SER

SOCIEDAD ESPAÑOLA DE REUMATOLOGÍAMANUALSER1ª EDICIÓNManual SER de diagnóstico ytratamiento de las enfermedadesreumáticas autoinmunes sistémicasEDITOR JEFEIÑIGO RÚA-FIGUEROA FERNÁNDEZ DE LARRINOAEDITORESJAIME CALVO ALÉNMARÍA JOSÉ CUADRADO LOZANOMARÍA MERCEDES FREIRE GONZÁLEZVÍCTOR M. MARTÍNEZ-TABOADASANTIAGO MUÑOZ FERNÁNDEZEDUARDO ÚCAR ANGULO

© 2014 Sociedad Española de Reumatología (SER).Marqués del Duero, 5 - 1ª. 28001 Madrid, España.© Editado por Elsevier España, S.L.Travesera de Gracia, 17-21. 08021 Barcelona, España.Fotocopiar es un delito (Art 270 C.P.)Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujante, correctores,impresores, editores…). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido.Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la “no” existencia denuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes.Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso fuera de los límitesestablecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a lareproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación de almacenaje de información.ISBN edición impresa: 978-84-9022-857-9ISBN edición electrónica: 978-84-9022-858-6Depósito legal edición impresa: B-11.928-2014Depósito legal edición electrónica: B-11.929-2014Composición y compaginación: Francisco ValeroAdvertenciaLa medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar,a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducircambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicenlos últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar las dosis recomendadas, lavía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad del médico prescribir el tratamientoy las dosis más indicadas para cada paciente. Así mismo, la enfermera debe realizar una correcta administracióna cada paciente. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudierangenerarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra.El Editor

IIIPRÓLOGOEl manejo de las enfermedades reumáticas autoinmunessistémicas es uno de los retos más apasionantesa los que se enfrenta el especialista en su práctica diaria.Su abordaje requiere aprendizaje durante el períodoformativo y una puesta al día constante. Si esto es válidopara todas las enfermedades, tanto o más lo es paraeste grupo de patologías debido a la afectación sistémicade las mismas.El objetivo de este Manual es ayudar a dar confianzaa los clínicos para resolver los problemas causados porestas enfermedades de una forma efectiva y segura ysembrar inquietud para su actualización. Los distintoscapítulos han sido escritos por reumatólogos, colaborandotambién con otros especialistas, buscando siempre laexperiencia del autor y transmitiendo una visión global,práctica y actualizada de cada una de las enfermedades ysituaciones descritas. En cada capítulo se ha contempladoel cuadro clínico, el diagnóstico diferencial, el enfoquediagnóstico y su manejo clínico, de forma que facilitela revisión de sus aspectos fundamentales.Queremos agradecer a todos los autores y editores sucolaboración para la publicación de este Manual, impulsadodesde la Sociedad Española de Reumatología (SER),desde la que hemos realizado un gran esfuerzo para queesta obra vea, por fin, la luz. Estamos convencidos de queaparece en un momento muy oportuno, ya que otrosmanuales similares, escritos previamente, pueden considerarseya desactualizados debido a la gran cantidadde nuevos datos, especialmente relacionados con la terapéutica,que han aparecido en la última década.Esperamos que los objetivos del Manual se hayancumplido y que sea de utilidad para los lectores.SANTIAGO MUÑOZ FERNÁNDEZEDUARDO ÚCAR ANGULO

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VÍNDICE DE AUTORESM. ÁNGELES AGUIRRE ZAMORANOServicio de Reumatología, Hospital UniversitarioReina Sofía, Córdoba.GRACIELA S. ALARCÓNDepartment of Medicine, Division of Clinical,Immunology and Rheumatology, School ofMedicine, The University of Alabama at Birmingham,Birmingham, Alabama (EE. UU.).JUAN JOSÉ ALEGRE SANCHOServicio de Reumatología, Hospital UniversitarioDr. Peset, Valencia.MERCEDES ALPERI LÓPEZSección de Reumatología, Hospital UniversitarioCentral de Asturias, Oviedo.JOSÉ LUIS ANDREU SÁNCHEZServicio de Reumatología, Sección de EnfermedadesAutoinmunes Sistémicas, Hospital UniversitarioPuerta de Hierro Majadahonda, Majadahonda,Madrid.JUAN I. ARÓSTEGUI GOROSPEServicio de Inmunología, Hospital Clínic,Barcelona.VICENTE BARRIO LUCÍAServicio de Nefrología, Hospital Universitario InfantaSofía, San Sebastián de los Reyes, Madrid.SILVIA BELLANDO-RANDONEDepartamento de Investigación MédicaExperimental y Clínica, División deReumatología, AOUC (Azienda OspedalieroUniversitaria Careggi), Universidad de Florencia,Florencia (Italia).MARÍA ISABEL BIELSA MARSOLServicio de Dermatología, Hospital UniversitariGermans Trias i Pujol, Barcelona.RICARDO BLANCO ALONSOServicio de Reumatología, Hospital UniversitarioMarqués de Valdecilla, Santander.RAFAEL CÁLIZ CÁLIZServicio de Reumatología, Hospital UniversitarioVirgen de las Nieves, Granada.JAIME CALVO ALÉNSección de Reumatología, Hospital UniversitarioSierrallana, Torrelavega, Cantabria.JORDI CARBONELL ABELLÓServicio de Reumatología, Hospital Parcde Salut Mar, Barcelona.PATRICIA E. CARREIRA DELGADOServicio de Reumatología, Hospital Universitario12 de Octubre, Madrid.LUIS CARREÑO PÉREZServicio de Reumatología, Hospital GeneralUniversitario Gregorio Marañón, Madrid.RICARD CERVERA SEGURAServicio de Enfermedades Autoinmunes, HospitalClínic, Barcelona.TATIANA COBO IBÁÑEZSección de Reumatología, Hospital UniversitarioInfanta Sofía, San Sebastián de los Reyes, Madrid.MARÍA DEL PILAR CRUZ DOMÍNGUEZDivisión de Investigación, Hospital de EspecialidadesDr. Antonio Fraga Mouret, Centro Médico NacionalLa Raza, Instituto Mexicano del Seguro Social(lMSS), Ciudad de México (México).MARÍA JOSÉ CUADRADO LOZANOLouise Coote Lupus Unit, Guy’s and St Thomas’NHS Foundation Trust, St Thomas’ Hospital,Londres (Gran Bretaña).

VIESMERALDA DELGADO-FRÍASServicio de Reumatología, Hospital Universitariode Canarias, La Laguna, Santa Cruz de Tenerife.FEDERICO DÍAZ-GONZÁLEZServicio de Reumatología, Hospital Universitariode Canarias, La Laguna, Santa Cruz de Tenerife.MÓNICA FERNÁNDEZ CASTROSección de Reumatología, HospitalUniversitario Infanta Sofía, San Sebastiánde los Reyes, Madrid.ANTONIO FERNÁNDEZ-NEBROServicio de Reumatología, Hospital RegionalUniversitario de Málaga, Málaga.MARÍA MERCEDES FREIRE GONZÁLEZServicio de Reumatología, Complexo HospitalarioUniversitario da Coruña, A Coruña.MARÍA GALINDO IZQUIERDOServicio de Reumatología, Hospital Universitario12 de Octubre, Madrid.MARÍA LUZ GÁMIR GÁMIRServicio de Reumatología, Hospital UniversitarioRamón y Cajal, Madrid.ROSARIO GARCÍA DE VICUÑAServicio de Reumatología, Hospital Universitariode la Princesa, Madrid.JOSÉ FRANCISCO GARCÍA LLORENTEServicio de Reumatología, Hospital Universitariode Basurto, Bilbao.JOSÉ ALFREDO GÓMEZ PUERTADivision of Rheumatolgy. Brigham and Women’sHospital. Boston (EE. UU.).M. CARMEN GONZÁLEZ VELAServicio de Anatomía Patológica, HospitalUniversitario Marqués de Valdecilla, Santander.MIGUEL ÁNGEL GONZÁLEZ-GAY MANTECÓNServicio de Reumatología, Hospital UniversitarioMarqués de Valdecilla, Santander.JENARO GRAÑA GILServicio de Reumatología, Complexo HospitalarioUniversitario da Coruña, A Coruña.SERENA GUIDUCCIDepartamento de Investigación Médica Experimentaly Clínica, División de Reumatología, AOUC(Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi),Universidad de Florencia, Florencia (Italia).ANTONIO GUILABERT VIDALServicio de Dermatología, Fundació Hospital Asilde Granollers, Granollers, Barcelona.GERARDO GUTIÉRREZ GUTIÉRREZSección de Neurología, Hospital UniversitarioInfanta Sofía, San Sebastián de los Reyes, Madrid.BLANCA ESTELA HERNÁNDEZ CRUZServicio de Reumatología, Hospital UniversitarioVirgen Macarena, Sevilla.ISABEL ILLA SENDRAServicio de Neurología, Hospital de Sant Pau,Barcelona.LUIS JAVIER JARA QUEZADAEducación e Investigación, Hospital de EspecialidadesDr. Antonio Fraga Mouret, Ciudad de México. CentroMédico Nacional La Raza, Instituto Mexicano delSeguro Social (lMSS), Ciudad de México (México).JUAN JIMÉNEZ-ALONSOServicio de Medicina Interna, Unidad de EnfermedadesAutoinmunes Sistémicas, Hospital UniversitarioVirgen de las Nieves, Granada.JUAN ÁNGEL JOVER JOVERServicio de Reumatología, Hospital ClínicoUniversitario San Carlos, Madrid.ANTONIO JULIÀGrup de Recerca de Reumatologia, Institut de RecercaVall d´Hebron, Hospital Vall d´Hebron, Barcelona.GABRIEL JULIÁ-SERDÁServicio de Neumología, Hospital Universitario de GranCanaria Doctor Negrín, Las Palmas de Gran Canaria.FRANCISCO JAVIER LÓPEZ LONGOServicio de Reumatología, Hospital GeneralUniversitario Gregorio Marañón, Madrid.JOSÉ LUIS MARENCO DE LA FUENTEServicio de Reumatología, Hospital Universitariode Valme, Sevilla.

VIICARLOS MARRAS FERNÁNDEZ-CIDServicio de Reumatología, Hospital UniversitarioVirgen de la Arrixaca, Murcia.SARA MARSAL BARRILGrup de Recerca de Reumatologia, Institutde Recerca Vall d´Hebron, Hospital Vall d´Hebron,Barcelona.EMILIO MARTÍN MOLAServicio de Reumatología, Hospital UniversitarioLa Paz, Madrid.VÍCTOR M. MARTÍNEZ-TABOADAServicio de Reumatología, Hospital UniversitarioMarqués de Valdecilla, Santander.MARCO MATUCCI-CERINICDepartamento de Investigación Médica Experimentaly Clínica, División de Reumatología, AOUC(Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi),Universidad de Florencia, Florencia (Italia).EUGENIO DE MIGUEL MENDIETAServicio de Reumatología, Hospital UniversitarioLa Paz, Madrid.CONSUELO MODESTO CABALLEROServicio de Reumatología, Hospital UniversitarioVall d´Hebrón, Barcelona.INDALECIO MONTEAGUDO SÁEZServicio de Reumatología, Hospital GeneralUniversitario Gregorio Marañón, Madrid.JUAN MULERO MENDOZAServicio de Reumatología, Hospital UniversitarioPuerta de Hierro Majadahonda, Majadahonda,Madrid.SANTIAGO MUÑOZ FERNÁNDEZSección de Reumatología, Hospital UniversitarioInfanta Sofía, San Sebastián de los Reyes, Madrid.FRANCISCO JAVIER NARVÁEZ GARCÍAServicio de Reumatología, Hospital Universitariode Bellvitge, L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona.SOLEDAD OJEDA BRUNOServicio de Reumatología, Hospital Universitariode Gran Canaria Dr. Negrín, Las Palmasde Gran Canaria.ALEJANDRO OLIVÉ MARQUÉSServicio de Reumatología, Hospital UniversitariGermans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona.VERA ORTIZ-SANTAMARÍAUnidad de Reumatología, Hospital Generalde Granollers, Granollers, Barcelona.TERESA OTÓN SÁNCHEZServicio de Reumatología, Hospital Universitariode Torrejón, Torrejón de Ardoz, Madrid.ESPERANZA PATO COURServicio de Reumatología, Hospital ClínicoUniversitario San Carlos, Madrid.JOSÉ MARÍA PEGO REIGOSAUnidad de Reumatología, Hospital do Meixoeiro,Vigo, Pontevedra.JOSÉ JAVIER PÉREZ VENEGASUGC Reumatología, Hospital de Jerez,Jerez, Cádiz.TRINITARIO PINA MURCIAServicio de Reumatología, Hospital de Torrevieja,Torrevieja, Alicante.BERNARDO A. PONS-ESTELServicio de Reumatología y EnfermedadesAutoinmunes, Instituto Cardiovascularde Rosario, Rosario (Argentina).GUILLERMO J. PONS-ESTELServicio de Enfermedades Autoinmunes,Hospital Clínic, Barcelona.JOSÉ MANUEL PORCEL PÉREZServicio de Medicina Interna, Hospital UniversitarioArnau de Vilanova, Lleida.ELENA RIERA ALONSOServicio de Reumatología, Hospital UniversitariMútuaTerrrasa, Terrassa, Barcelona.BEATRIZ RODRÍGUEZ LOZANOServicio de Reumatología, Hospital Universitariode Canarias, La Laguna, Santa Cruz de Tenerife.JOSÉ A. ROMÁN IVORRAServicio de Reumatología, Hospital Universitarioy Politécnico La Fe, Valencia.

IXÍNDICESECCIÓN 1TÉCNICAS DIAGNÓSTICASEN LAS ENFERMEDADESREUMÁTICAS AUTOINMUNESSISTÉMICAS ................................................ 11 UTILIDAD DE LA GENÉTICA EN ELDIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DELAS ENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICAS .................. 3A. JULIÀ y S. MARSAL BARRIL2 SIGNIFICADO CLÍNICODE LOS AUTOANTICUERPOSEN LAS ENFERMEDADESREUMÁTICAS SISTÉMICAS ..................... 9F.J. LÓPEZ LONGO3 VALOR DE LA BIOPSIAE IMPORTANCIA DEL PATÓLOGOEN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICAS ................ 17M.C. GONZÁLEZ VELA4 CAPILAROSCOPIA................................ 25S. OJEDA BRUNO5 TÉCNICAS DE IMAGENEN EL DIAGNÓSTICO DELAS VASCULITIS SISTÉMICAS ................ 31E. DE MIGUEL MENDIETASECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICADEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICAS .................. 376 EVALUACIÓN DEL PACIENTECON FIEBRE, LESIONESCUTÁNEAS Y ARTRALGIAS .................... 39M.M. FREIRE GONZÁLEZ7 PÚRPURA ............................................ 45C. MARRAS FERNÁNDEZ-CID8 UVEÍTIS ............................................... 51E. PATO COUR9 MONONEURITIS MÚLTIPLE ................. 57R. GARCÍA DE VICUÑA10 ENFERMEDAD INTERSTICIALPULMONAR ........................................ 63G. JULIÁ-SERDÁ11 SEROSITIS ........................................... 67J.M. PORCEL PÉREZ12 SÍNDROME RENOPULMONAR ............. 71J. JIMÉNEZ-ALONSO13 ARTRITIS COMO INICIODE UNA ENFERMEDADAUTOINMUNE SISTÉMICA ................... 77M. ALPERI LÓPEZ14 DEBILIDAD MUSCULAR ....................... 83G. GUTIÉRREZ GUTIÉRREZ15 SÍNDROME POLIMIÁLGICO ................. 87Z. ROSALES ROSADO Y J.A. JOVER JOVER16 PANICULITIS ........................................ 93M.I. BIELSA MARSOLSECCIÓN 3LUPUS ERITEMATOSOSISTÉMICO: MANEJO DELAS PRINCIPALESMANIFESTACIONES CLÍNICAS ................ 9917 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTODE LAS MANIFESTACIONESCUTÁNEAS DEL LUPUSERITEMATOSO .................................. 101A. GUILABERT VIDAL

X18 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIÓNARTICULAR DEL LUPUSERITEMATOSO SISTÉMICO ................ 107M.F. UGARTE-GIL Y G.S. ALARCÓN19 TRATAMIENTO DE LASCITOPENIAS ASOCIADAS AL LUPUSERITEMATOSO SISTÉMICO ................ 113M. GALINDO IZQUIERDO20 TRATAMIENTO DE LAAFECTACIÓN RENAL .......................... 119I. SANZ21 TRATAMIENTO DELAS MANIFESTACIONESCARDIOPULMONARESEN EL LUPUS ..................................... 125J. CALVO ALÉN22 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTODE LA AFECTACIÓNNEUROPSIQUIÁTRICA ....................... 131J.L. MARENCO DE LA FUENTESECCIÓN 4SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO ............ 13923 DIAGNÓSTICO Y MONITORIZACIÓNDEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO ... 141R. CÁLIZ CÁLIZ24 TROMBOPROFILAXIS PRIMARIAEN PACIENTES CONANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS ... 147M.A. AGUIRRE ZAMORANO25 TRATAMIENTO DE LASMANIFESTACIONESTROMBÓTICAS DEL SÍNDROMEANTIFOSFOLÍPIDO ............................ 151M.J. CUADRADO LOZANO26 TRATAMIENTO DE LASMANIFESTACIONES OBSTÉTRICASDEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO ... 155E. ÚCAR ANGULOSECCIÓN 5SÍNDROME DE SJÖGREN ...................... 16127 TRATAMIENTODEL SÍNDROME SECO ...................... 163M. FERNÁNDEZ CASTRO28 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LASMANIFESTACIONES EXTRAGLANDULARESDEL SÍNDROME DE SJÖGREN ............ 171J.L. ANDREU SÁNCHEZ29 SÍNDROME DE SJÖGRENY LINFOMA ....................................... 177A. SALAR SILVESTRESECCIÓN 6ESCLERODERMIA .................................. 18330 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTODEL FENÓMENO DE RAYNAUD ......... 185J.J. ALEGRE SANCHO31 DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓNDE LA ESCLEROSIS SISTÉMICA(ESCLERODERMIA) ........................... 191S. BELLANDO-RANDONE, S. GUIDUCCI y M. MATUCCI-CERINIC32 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTODE LA AFECTACIÓN VISCERALEN LA ESCLERODERMIA ................... 197P.E. CARREIRA DELGADOSECCIÓN 7MIOPATÍAS INFLAMATORIAS ................ 20333 MIOPATÍAS INFLAMATORIAS:PRUEBAS DIAGNÓSTICAS ................. 205I. ILLA SENDRA34 MIOPATÍAS INFLAMATORIAS:TRATAMIENTO ................................. 211J.C. ROSAS GÓMEZ DE SALAZARSECCIÓN 8CONECTIVOPATÍAINDIFERENCIADA Y ENFERMEDADMIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO ........... 21535 CONECTIVOPATÍAINDIFERENCIADA Y ENFERMEDADMIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO ........ 217B. RODRÍGUEZ LOZANOSECCIÓN 9VASCULITIS ............................................ 22336 VASCULITIS NECROSANTES SISTÉMICAS:DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ............ 225F.J. NARVÁEZ GARCÍA

XI37 TRATAMIENTO DE LASVASCULITIS NECROSANTES ............... 231J.A. GÓMEZ PUERTA38 VASCULITIS DE VASO GRANDE.ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTES .... 239V.M. MARTÍNEZ-TABOADA39 VASCULITIS AISLADA DELSISTEMA NERVIOSO CENTRAL .......... 245B.A. PONS-ESTEL Y G.J. PONS-ESTEL40 VASCULITIS LEUCOCITOCLÁSTICA .... 251R. BLANCO ALONSO Y T. PINA MURCIA41 SÍNDROMES SEUDOVASCULÍTICOS ... 257L.J. JARA QUEZADA Y M.P. CRUZ DOMÍNGUEZSECCIÓN 10OTRAS ENFERMEDADESREUMÁTICAS SISTÉMICAS .................... 26142 ENFERMEDAD DE BEHÇET ................ 263J. GRAÑA GIL43 ENFERMEDAD DE STILLDEL ADULTO .................................... 271E. RIERA ALONSO y A. OLÍVÉ MARQUÉS44 POLICONDRITISRECIDIVANTE ................................... 277J.A. ROMÁN IVORRA45 ENFERMEDAD RELACIONADACON IgG4 (ER-IgG4) Y FIBROSISRETROPERITONEAL .......................... 283J. MULERO MENDOZA46 SÍNDROMES AUTOINFLAMATORIOS ... 289J.I. ARÓSTEGUI GOROSPE47 SARCOIDOSIS ................................... 297J.F. GARCÍA LLORENTESECCIÓN 11MANEJO PRÁCTICO DELOS TRATAMIENTOS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICAS ................ 30348 CORTICOIDES .................................. 305J. CARBONELL ABELLÓ49 ANTIPALÚDICOS .............................. 311G. RUIZ IRASTORZA50 INMUNOSUPRESORES ...................... 315T. COBO IBÁÑEZ51 TERAPIA BIOLÓGICA ........................ 325A. FERNÁNDEZ-NEBRO52 INMUNOGLOBULINAS ..................... 333B.E. HERNÁNDEZ CRUZ53 PLASMAFÉRESIS .................................. 339V. BARRIO LUCÍA54 OTRAS TERAPIAS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES ................................ 345E. MARTÍN MOLASECCIÓN 12MANEJO DE LA COMORBILIDAD ENLAS ENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICAS ................ 34955 RIESGO CARDIOVASCULAR Y PREVENCIÓNDE EVENTOS EN PACIENTES CONENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICAS ............. 351M.A. GONZÁLEZ-GAY MANTECÓN y J. RUEDA GOTOR56 PREVENCIÓN DE LASCOMPLICACIONES INFECCIOSASEN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICAS ............. 359S. MUÑOZ FERNÁNDEZ57 FIEBRE EN EL PACIENTEINMUNOCOMPROMETIDO:¿INFECCIÓN O REACTIVACIÓNDE LA ENFERMEDAD? ....................... 365R. CERVERA SEGURA58 CÁNCER Y ENFERMEDADESREUMÁTICAS AUTOINMUNESSISTÉMICAS ...................................... 373J.J. PÉREZ VENEGASSECCIÓN 13MANEJO DE LAS ENFERMEDADESREUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASEN SITUACIONES CLÍNICAS ESPECIALES . 38159 EMBARAZO Y ENFERMEDADESREUMÁTICAS AUTOINMUNESSISTÉMICAS ...................................... 383P. VELA CASASEMPERE

XII60 ENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICASEN EL ANCIANO: PECULIARIDADESCLÍNICAS Y DEL TRATAMIENTO ......... 387J.I. VILLA BLANCO61 ENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICASINDUCIDAS POR FÁRMACOS ............ 391L. CARREÑO PÉREZ y L. VALORSECCIÓN 14MANEJO DE LAS COMPLICACIONESCLÍNICAS PECULIARES DE LASENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICAS ............... 39762 CALCINOSIS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICAS ............. 399V. ORTIZ-SANTAMARÍA63 HIPERTENSIÓN PULMONAR ENLAS ENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICAS ............. 403C.P. SIMEÓN AZNAR64 SÍNDROME DE ACTIVACIÓNMACROFÁGICA Y ENFERMEDADESREUMÁTICAS AUTOINMUNESSISTÉMICAS ..................................... 411I. MONTEAGUDO SÁEZ65 AMILOIDOSIS SECUNDARIA AENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICAS ............. 415A.I. SÁNCHEZ ATRIOSECCIÓN 15PECULIARIDADES DE LASENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICASEN LA INFANCIA .................................... 41966 PECULIARIDADES DELAS CONECTIVOPATÍASEN LA INFANCIA ............................... 421M.L. GÁMIR GÁMIR67 PECULIARIDADES DE LASVASCULITIS EN LA INFANCIA ............. 429C. MODESTO CABALLEROSECCIÓN 16OTROS ASPECTOS DELAS ENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICAS ................ 43568 ELEMENTOS DE EVALUACIÓN DELAS ENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICAS ............. 437T. OTÓN SÁNCHEZ y J.M. PEGO REIGOSA69 GESTIÓN CLÍNICA DE LASENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICAS: DE LACONSULTA MONOGRÁFICA A LASUNIDADES MULTIDISCIPLINARES ...... 445I. RÚA-FIGUEROA FERNÁNDEZ DE LARRINOA70 CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN ......... 449L. SILVA FERNÁNDEZ71 RECURSOS EN ENFERMEDADESREUMÁTICAS AUTOINMUNESSISTÉMICAS ...................................... 461E. DELGADO-FRÍAS y F. DÍAZ-GONZÁLEZ

Sección 1TÉCNICAS DIAGNÓSTICASEN LAS ENFERMEDADESREUMÁTICAS AUTOINMUNESSISTÉMICASEDITORA – M. MERCEDES FREIRE GONZÁLEZCAPÍTULOS1 UTILIDAD DE LA GENÉTICA EN EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTODE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS2 SIGNIFICADO CLÍNICO DE LOS AUTOANTICUERPOS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS3 VALOR DE LA BIOPSIA E IMPORTANCIA DEL PATÓLOGO EN LASENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS4 CAPILAROSCOPIA5 TÉCNICAS DE IMAGEN EN EL DIAGNÓSTICO DE LAS VASCULITIS SISTÉMICAS

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1UTILIDAD DE LA GENÉTICA EN ELDIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DELAS ENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICASA. JULIÀ S. MARSAL BARRILCONTENIDOINTRODUCCIÓNBASES GENÉTICAS DE LAS ENFERMEDADESREUMÁTICAS AUTOINMUNESEstudios de asociación de genoma completoEra postasociación de genoma completoFARMACOGENÉTICA EN LAS ENFERMEDADESREUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASFUTURO DE LA GENÉTICA EN LASENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNESSISTÉMICASBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLas enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas(ERAS) se caracterizan por la inflamación crónica delas articulaciones y de otros tejidos del cuerpo. En losúltimos años ha habido un gran progreso en la caracterizaciónde las bases genéticas que predisponen a desarrollareste grupo de enfermedades. En el presente Capítulorevisaremos la base genética de las ERAS, entendidas ensentido amplio, más prevalentes y con mayor impactosocioeconómico: la artritis reumatoide (AR), el lupuseritematoso sistémico (LES), la espondilitis anquilosante(EA) y la artritis psoriásica (AP). En la última sección delCapítulo revisaremos los avances genéticos más recientesen la respuesta a fármacos (farmacogenética).BASES GENÉTICAS DE LASENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNESEl estudio de la herencia en las ERAS, como en la mayoríade las enfermedades humanas, es muy reciente. Aunquelas bases de la herencia se establecieron a finales del sigloXIX por Mendel, no fue hasta la caracterización químicade la molécula de ADN en 1953 por James Watson yFrancis Crick que se tuvo la capacidad real de analizar lavariación genética en relación con el riesgo de desarrollaruna determinada enfermedad. El propio Francis Crickjunto a otros investigadores estableció en 1970 el dogmacentral de la biología molecular sobre el que se asienta elflujo de información genética. En él se describe cómo lassecuencias de ADN que forman los genes son el molde delas cadenas de ARN, cuyas secuencias son posteriormentedescodificadas para generar los elementos funcionalesde las células: las proteínas. Por tanto, la variación en lasecuencia de ADN es la primera etapa clave en la variabilidadfenotípica de los individuos, incluyendo la susceptibilidada desarrollar enfermedades como las ERAS yvariables clínicas como la respuesta a fármacos.Las ERAS pertenecen al grupo de enfermedades quese caracterizan por la producción de autoanticuerpos y ladestrucción de tejidos por el propio sistema inmune delindividuo. Caracterizadas por una presentación altamenteheterogénea, las enfermedades reumáticas autoinmunesse caracterizan por una tendencia a agregarse en familias.

CAPÍTULO 1UTILIDAD DE LA GENÉTICA EN EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTODE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 5Un avance teórico crucial para el estudio de las enfermedadescomplejas fue la hipótesis de la variación común-enfermedadcomún (p. ej., common disease-commonvariant hipothesis o CDCV). En el marco teóricode la CDCV, las enfermedades comunes en la población,como las ERAS, no se originan por variaciones raras delADN (p. ej., mutaciones), sino por variaciones que estánpresentes en una frecuencia considerable (> 5% dela población). Las variaciones comunes asociadas a enfermedadescomunes son mucho más fáciles de detectar,ya que no es necesario analizarlas directamente. Laexistencia de correlación entre los marcadores genéticoscercanos en un mismo cromosoma, o desequilibriode ligamiento, permite detectar asociaciones genéticas,aunque no se haya analizado el polimorfismo causalexacto. La conjunción de estos 2 aspectos teóricos, juntocon una revolución biotecnológica iniciada a finalesdel siglo XX, es lo que dio lugar a los estudios de asociaciónde genoma completo (genome-wide associationstudies o GWAS).En los estudios GWAS se utilizan marcadores genéticosrepartidos por todos los cromosomas, de formaque, gracias al desequilibrio de ligamiento, se puedecapturar la mayoría de la información genética comúnpresente en el genoma humano. Utilizando dispositivosde miniaturización, llamados microarrays, basadosen el principio de complementariedad de la cadenade ADN, los investigadores genéticos pueden analizarmás de 500.000 polimorfismos de ADN diferentes porcada individuo en tan solo unos pocos días. Empleandograndes cohortes de pacientes y controles se puedencomparar las frecuencias alélicas de estos miles de mar-FIGURA 1.1 Mapa cromosómico de las asociaciones genómicas con las enfermedades comunes incluyendo las reumáticasautoinmunes sistémicas (ERAS). Cada uno de los círculos representa una asociación significativa de un rasgo o enfermedad a escalagenómica (significación, p < 5e-8) en el conjunto de los 22 cromosomas autosómicos y los 2 cromosomas sexuales X e Y. En laactualidad más de un 5% de las asociaciones genéticas identificadas mediante los estudios GWAS se deben a genes de riesgo para lasERAS. (Imagen adaptada del National Human Genome Research Institute [www.genome.gov/gwastudies]).

6 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 1cadores e identificar aquellas regiones estadísticamenteasociadas al riesgo de desarrollar ERAS. Una de lasgrandes ventajas de esta estrategia genética es que noes necesaria una evidencia biológica a priori, ya que secriba toda la variación común presente en el genoma.El primer GWAS para el estudio de una ERAS fue enel año 2007, concretamente en la AR. Desde entonces,y en un corto espacio de tiempo, se han llevado a cabomúltiples estudios GWAS que han permitido la identificaciónde un gran número de genes de riesgo para AR,AP, EA y LES. En la figura 1.1 se presenta el mapa actualde las asociaciones genéticas identificadas mediante laestrategia GWAS para todas las enfermedades comunes,incluyendo las ERAS.El gran número de genes de riesgo identificados mediantela estrategia GWAS ha confirmado la hipótesisCDCV. En muchos casos se han identificado genes cuyavinculación fisiopatológica con la enfermedad era deltodo desconocida hasta ese momento. Además, cadauno de estos nuevos descubrimientos genéticos contieneel potencial de dar lugar a una nueva aproximaciónterapéutica más efectiva o, incluso, de mejorar el diagnósticode los pacientes.Otro medida de éxito de los estudios GWAS ha sidola identificación de una base genética compartida entrelas ERAS, y entre las ERAS y otras enfermedades de tipoautoinmune (fig. 1.1). Este resultado tiene una gran implicaciónen el diagnóstico, seguimiento y tratamientode estas enfermedades. La existencia de vías comunes,como la señalización por citocinas, las moléculas coestimuladoraso la señalización por factores de transcripcióncomo el factor nuclear Kappa B (NF-κB), van a permitiracelerar el desarrollo de nuevas dianas terapéuticascomunes para distintas ERAS, tal como ha supuesto elbloqueo del factor de necrosis tumoral (TNF).Era postasociación de genoma completoA pesar del gran número de loci de riesgo que han podidoser identificados para las ERAS mediante la estrategiaGWAS, una gran parte de la heredabilidad en estas enfermedadestodavía no se ha caracterizado. Para muchosinvestigadores, esto se debe al agotamiento de la hipótesisCDCV en favor de un retorno a la hipótesis inicial enla que las variantes raras estarían asociadas al riesgo dedesarrollar la enfermedad (p. ej., common disease – rarevariant hypothesis). La identificación de estas variantesraras va a ser uno de los principales retos de la genéticapara los próximos años. Tecnológicamente, la recienteaparición de las tecnologías de secuenciación de nuevageneración (en inglés next-generation sequencing) estásuponiendo una revolución en la capacidad de obtenerinformación genética de cada individuo. En la actualidadhay varias plataformas que permiten llevar a cabo estasecuenciación masiva (p. ej., plataforma 454 de Roche ® ,SOLiD de Life Sciences ® , RS de Pacific Biosciences ® osistema Hi-Seq de Illumina ® ); todas ellas se caracterizanpor ser capaces de secuenciar de forma muy rápida —yproporcionalmente menos costosa— grandes cantidadesde ADN. Sirva como ejemplo el hecho de que para generarla primera secuencia del genoma humano fueronnecesarios 10 años de trabajo (1993 a 2003) de múltiplescentros internacionales, mientras que con la tecnologíade secuenciación actualmente disponible, un técnico delaboratorio puede secuenciar completamente un genomahumano en tan solo unos días.En los próximos años, el uso de estas tecnologías desecuenciación masiva sobre cohortes de pacientes y controlesmuy bien caracterizadas epidemiológica y clínicamentepermitirá completar la caracterización de la basegenética de las ERAS.FARMACOGENÉTICA EN LASENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICASEn los últimos 15 años, el pronóstico de las ERAS ha mejoradonotablemente con la introducción de las terapiasbiológicas. No obstante, la experiencia con estos fármacosha permitido constatar que para cualquier fármacosiempre existe un subgrupo de pacientes que no respondede forma efectiva. Dado el alto coste sociosanitariode estas nuevas terapias y el impacto sobre la calidad devida de los pacientes, ahora más que nunca es necesariala identificación de biomarcadores que ayuden al especialistaclínico a determinar qué tratamiento será el másadecuado para cada paciente.Desde el punto de vista genético, la búsqueda de biomarcadoresen las ERAS se inició con el estudio de genescandidatos pertenecientes a las vías biológicas en lasque interviene el fármaco. Una de las vías más estudiadasha sido la de los genes de la vía biológica del ácidofólico en relación con la respuesta al metotrexato. Estavía ha sido estudiada principalmente en la AR y, hasta lafecha, los resultados han sido muy poco consistentes yreplicables. En el único estudio realizado exclusivamenteen AP, el gen de la dihidrofolato reductasa (DHFR) seasoció con la respuesta al metotrexato, aunque de formadébil (p = 0,02). Una de las razones por las que no sehan encontrado resultados concluyentes podría ser elconocimiento incompleto de la vía del folato y, por tanto,por la posibilidad de que genes importantes en estavía aún no hayan sido analizados. Sin embargo, la causamás probable de la falta de replicación de los resultados

CAPÍTULO 1UTILIDAD DE LA GENÉTICA EN EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTODE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 7100FIGURA 1.2 El poder estadísticoes función de diferentes parámetrosgenéticos. Para un polimorfismobialélico como un polimorfismo deun solo nucleótido (SNP), el poderestadístico aumenta en función deltamaño muestral (N), la frecuenciadel alelo menor (MAF), el tamañodel efecto genético (OR: odds ratio).Fijando los demás parámetros sepuede observar como cada parámetroalcanza el poder estadístico necesario(p. ej., 80%, línea discontinua) en unpunto determinado.Poder estadístico (1-β)806040200NMAFOR50 75 125 175 225 275 325 375 425 4750,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 0,35 0,4 0,45 0,51,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9 2 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 2,9 3de respuesta al metotrexato puede ser la falta de poderestadístico. El poder estadístico se define como laprobabilidad de identificar una asociación siendo estaverdadera (fig. 1.2). A su vez, la heterogeneidad de lascohortes de pacientes (diferencias en la edad, pauta detratamiento, genotipo HLA, etc.) puede ser también unfactor que enmascare las asociaciones genéticas.Solo en la AR se han realizado estudios GWAS de respuestaa tratamientos biológicos, sobre todo anti-TNF.En ninguno de estos estudios se alcanzó el nivel de significacióngenómico (p. ej., p < 5e-8) y, por tanto, no sepuede concluir que se hayan identificado loci asociadosa respuesta a anti-TNF. Muy recientemente, sin embargo,investigadores españoles del consorcio IMID han conseguidovalidar de forma satisfactoria la asociación dela región PDE3A-SLCO1C1 (cromosoma 12p12) con larespuesta a anti-TNF identificada originariamente en unGWAS en población danesa. Combinando la evidenciaestadística de los 2 estudios genéticos, esta región genéticase convierte en el primer biomarcador genético derespuesta a anti-TNF en la AR. Uno de los hallazgos másrelevantes del estudio en población española ha sido laidentificación de una asociación diferencial entre losdiferentes fármacos anti-TNF: la asociación genética esmáxima combinando infliximab y etanercept, mientrasque no hay asociación de la región PDE3A-SLCO1C1cuando se analizan pacientes tratados con adalimumab.Este resultado añade un nuevo factor de complejidad alestudio farmacogenético de los anti-TNF, implicandoque no deben tratarse como un grupo homogéneo deterapias a pesar de compartir el mismo mecanismo deacción. Su funcionalidad, por tanto, puede diferenciarsea nivel genético. En un futuro próximo, estas diferenciasse podrían utilizar como herramientas para mejorar ladecisión terapéutica por parte del especialista clínico.Los estudios de riesgo GWAS han aportado tambiénnuevas vías biológicas que pueden ser clave para el desarrollode mejores tratamientos farmacológicos. La víaIL12B e IL23R, por ejemplo, no estaba previamente asociadaa la etiología de la EA y los estudios GWAS hanpermitido relacionar esta vía con la enfermedad. Segúnesta evidencia, se han iniciado estudios clínicos que estudianel efecto del bloqueo de la interleucina 17, un elementoclave de esta vía biológica, y cuyos resultados estánresultando muy prometedores en el tratamiento de laEA. Otra aproximación más novedosa que explota el conocimientogenético para mejorar el tratamiento ha sidoel estudio de la funcionalidad del gen de riesgo CD40,identificado mediante GWAS en la AR. Tras identificarla ruta de señalización de este receptor de linfocitos B,se llevó a cabo un cribado con compuestos químicos yaaprobados por la Food and Drug Administration para

8 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 1identificar aquellos fármacos que fueran capaces de inhibiresta ruta de señalización. Mediante esta estrategiase lograron identificar 2 compuestos con alta capacidadinhibitoria de esta vía. Los estudios clínicos permitiránconfirmar si estos nuevos compuestos son tan o máseficientes que las terapias anti-TNF en el control de lainflamación crónica en la AR.FUTURO DE LA GENÉTICA EN LASENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICASEn los últimos años, la capacidad de caracterizaciónde la secuencia del genoma humano ha evolucionadomuy rápidamente. El coste asociado a las tecnologías desecuenciación va a seguir reduciéndose hasta ser finalmenteaccesibles como herramientas en el entorno clínico.Como cualquier tipo de herramienta diagnósticao pronóstica, la genética tiene sus limitaciones, y solocon la integración con otras fuentes de informaciónmolecular y clínica se logrará una mejora en el controlde los pacientes con ERAS. En este punto será clave laformación e incorporación, por parte del especialistaclínico, de este nuevo tipo de información. En un futurocada vez más cercano, la genética será una herramientaclave para el manejo de los pacientes por partedel especialista clínico.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADACirulli ET, Goldstein DB. Uncovering the roles of rare variants in commondisease through whole-genome sequencing. Nat Rev Genet2010;11:415-425.Cotsapas C, Voight BF, Rossin E, Lage K, Neale BM, Wallace C, et al.Pervasive sharing of genetic effects in autoimmune disease. PLoSGenet 2011; 7: e1002254.Julià A, Marsal S. The genetic architecture of rheumatoid arthritis:from susceptibility to clinical subphenotype associations. Curr TopMed Chem 2013; 13: 720-31.Lander ES. The new genomics: global views of biology. Science 1996;274: 536-9.Marsal S, Julià A. Rheumatoid arthritis pharmacogenomics. Pharmacogenomics2010; 11: 617-9.McDermott M, Kastner DL, Holloman JD, Schmidt-Wolf G, LundbergAS, Sinha AA, et al. The role of T cell receptor beta chain genes in susceptibilityto rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995; 38: 91-5.

2SIGNIFICADO CLÍNICODE LOS AUTOANTICUERPOSEN LAS ENFERMEDADESREUMÁTICAS SISTÉMICASF.J. LÓPEZ LONGOCONTENIDOINTRODUCCIÓNFACTORES REUMATOIDESANTICUERPOS FRENTE A PROTEÍNASCITRULINADASANTICUERPOS ANTINUCLEARESAnticuerpos antinucleosomas y anticromatinaAnticuerpos anti-Sm y anti-U1RNPAnticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-BOtros anticuerpos antirribonucleoproteínasAnticuerpos antisintetasas y otros anticuerposespecíficos de miositisAnticuerpos antinucleolaresANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOSANTICUERPOS ANTICITOPLASMADE NEUTRÓFILOBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLas enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas(ERAS) se caracterizan por la formación de autoanticuerposque pueden detectarse mediante inmunofluorescenciaindirecta (IFI), immunoblotting (IB), enzyme-linkedimmunosorbent assay (ELISA) u otros enzimoinmunoanálisis(EIA). Para evaluar su utilidad diagnóstica se calculala sensibilidad (positivos verdaderos), la especificidad(negativos verdaderos), el valor predictivo positivo (VPP)(probabilidad de enfermedad si es positivo), el valor predictivonegativo (VPN) (probabilidad de no padecer laenfermedad si es negativo) y, en especial, la probabilidaddel diagnóstico (likehood ratio o LR).Los factores reumatoides (FR) reconocen epítopes localizadosen el fragmento Fc de la inmunoglobulina (Ig) G.Suelen ser de clase IgM (FR-IgM) y se detectan por nefelometríao ELISA en un 70-90% de los pacientes con artritisreumatoide (AR) grave, aunque en las unidades deasistencia primaria la sensibilidad es menor (20-36%). Laespecificidad oscila entre el 75 y el 90%. Pueden detectarseen el síndrome de Sjögren (SS) y otras ERAS, infecciones,neoplasias, otras enfermedades inflamatorias y hasta en un8% de sanos, en especial por encima de los 60 años de edad.La negatividad del FR no excluye la AR. El VPP del FR-IgMoscila entre el 57 y el 98% pero, aceptando que la AR afectaal 1% de la población general, el VPP sería muy bajo, por loque es poco útil en el cribado de AR en la población general.El FR se asocia con una enfermedad articular erosivagrave y un mayor riesgo de manifestaciones extraarticulares,menor capacidad funcional y peor pronóstico.FACTORES REUMATOIDESANTICUERPOS FRENTEA PROTEÍNAS CITRULINADASLos anticuerpos frente a proteínas citrulinadas reaccionancon otras proteínas citrulinadas como vimentina, coláge-

10 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 1TABLA 2.1Clasificación de los anticuerpos antinuclearesEstructurasMembrana y matriz nuclearNucleosomas (proteínas asociadas a ADN)Proteínas asociadas a ARNNucleolos y ribosomasOtrosAnticuerpos dirigidos frente aAntiláminas A/B/CAntiporos nuclearesAntirreceptor lámina BAnti-ADN nativo (antihistonas)Antitopoisomerasa I (Scl70)Antitopoisomerasa IIAnti-PCNA/ciclinaAnti-U1 RNP 70KD/A/CAnti-Sm BB’/DAnti-La/SSBAnti-RNA polimerasa I, II, IIIAnti-U3 RNP/fibrilarinaAnti-Pm-SclAnti-SRPAntirribosomas P0/P1/P2Anti-ARNsa PAnti-SuAnti-MeAntimatriz nuclearAnti-A1 hnRNPAnti-A2 hnRNP/RA33Anti-ADN monocatenarioAnti-MMG y anti-LMGAnticentrómero A/B/CAnti-Ku/Ki/SLAnti-U2 RNP A´/B´´Anti-Ro/SSA (60/52)Anti-ARN sintetasas (Jo1)Anti-Th/ToAnti-NOR90Anti-B23/nucleoplasminaAnti-MASAnti-ARNAnti-ADP ribosa polimerasaAnti-MaAnti-Mi1 y anti-Mi2no tipo II, fibrina, fibrinógeno, proteína básica de la mielina,α-enolasa y proteínas nucleares del virus Epstein-Barro el péptido citrulinado cíclico. Son característicos de AR(sensibilidad 70-80%, especificidad 94-99%, VPP 87% yLR positivo de 12,9). Su detección, no su concentración, serelaciona con enfermedad articular grave y manifestacionesextraarticulares. Pueden aparecer en otras ERAS.EnfermedadTABLA 2.2Autoanticuerpos en las enfermedadesreumáticas autoinmunes sistémicasArtritis reumatoideAutoanticuerpoFactor reumatoideAnticuerpos frente a proteínas citrulinadasAntipéptido citrulinado cíclicoANTICUERPOS ANTINUCLEARESLos anticuerpos antinucleares (ANA) son anticuerposdirigidos contra autoantígenos localizados en los núcleoscelulares. Pueden clasificarse de acuerdo con la estructurareconocida (tabla 2.1) o las enfermedades asociadas(tabla 2.2).La mayoría de los ANA y de los anticuerpos anticitoplasmáticosse detectan conjuntamente mediante IFIsobre células epiteliales humanas de carcinoma laríngeo(HEp-2). Los falsos negativos son poco frecuentes(< 1%), por lo que no están justificadas otras técnicasen sueros negativos. Son significativos los títulos superioresa 1:40 en adultos y a 1:20 en niños. La detecciónde ANA no es útil en pacientes sin signos o síntomas deERAS. En otras enfermedades y en el 30% de los individuossanos pueden aparecer títulos bajos y el porcentajeaumenta con la edad.Lupus eritematososistémicoPolimiositis/dermatomiositisEsclerosis sistémica(esclerodermia)Enfermedad mixtadel tejido conjuntivoSíndromede SjögrenVasculitis necrosantessistémicasSíndromeantifosfolípidoAnti-ADN nativo, anti-Sm, antifosfolípidosAnti-U1RNP, anti-Ro/SS-A 60 kD y 52 kDAnti-La/SS-BAntisintetasas, anticuerposasociados a neoplasias y otrosespecíficos de polimiositisAntitopoisomerasa I (Scl 70)Anticentrómero, antinucleolaresAnti-U1RNPAnti-Ro/SS-A 60 kD y 52 kD, anti-La/SS-BFactor reumatoideAnticitoplasma de neutrófilo humanoAntimieloperoxidasa, antiproteinasa 3Anticardiolipina, anti-β-glicoproteína 1Anticoagulante lúpico

12 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 1Anticuerpos anti-ADNLos anticuerpos anti-ADN nativo reconocen epítopescomunes en los grupos fosfatodesoxirribosa del ADNbicatenario y monocatenario. Las técnicas más sensiblesson el radioinmunoanálisis (RIA) con polietilenglicol,que detecta anticuerpos de alta avidez, y el ELISA, quedetecta los de alta y baja avidez (sensibilidad 70% y especificidad84% en LES). Las técnicas más específicas paradetectar los anticuerpos anti-ADN nativo son el RIAclásico (prueba de Farr) y la IFI sobre hemoflagelados,Crithidia luciliae, que permite identificar los anticuerpospor su unión al ADN nativo del quinetoplasto (sensibilidad62% y especificidad 99% en LES).Los anticuerpos anti-ADN nativo de alta avidez seconsideran patognomónicos de LES. Se detectan en el60-70% de los casos y hasta en un 90% con enfermedadactiva. Se han relacionado con nefropatía y manifestacionesdel sistema nervioso central. Pueden aparecer oaumentar antes de las exacerbaciones, pero pueden verseconcentraciones estables, altas o bajas.Anticuerpos antihistonasPueden reaccionar con las fracciones aisladas (H1, H2A,H2B, H3 y H4), con el complejo ADN-histona (fenómenoLE) o con el octámero formado por los dímeros H2A-H2By H3-H4. Son característicos del lupus inducido por fármacos,en particular por procainamida (anti-H1 y H2A-H2B), hidralazina (anti-H3-H4) e isoniazida. Se detectanmediante IB o ELISA en más de la mitad de los pacientescon LES sin correlación clínica (anti-H1 y H2A-H2B), enAR, AIJ y otras ERAS, y en individuos sanos.Anticuerpos anti-Scl 70Los anticuerpos anti-Scl 70 reaccionan con la enzimaADN-topoisomerasa 1. Son específicos de la ES y se detectanpor ELISA hasta en un 70% en las formas difusasy un 10-15% en las limitadas. Se asocian significativamentecon enfermedad intersticial pulmonar, isquemiadigital, insuficiencia renal, enfermedad cardíaca grave ymanifestaciones neurológicas. Pueden detectarse en algunospacientes con LES, relacionados con hipertensiónpulmonar y nefropatía.Los anticuerpos antitopoisomerasa II-α, identificadosen fibrosis pulmonar idiopática, se detectan en el22% de los pacientes con ES.Anticuerpos anticentrómeroReconocen proteínas laminares del quinetocore cromosómico(CENP), sobre todo la proteína centromérica B (19kD). Se detectan mediante IFI, IB o ELISA en ES limitada(70-85%), ES difusa (10-30%) y en otras ERAS (< 5%).Se asocian con una mayor frecuencia de fenómeno deRaynaud (fR), esclerodactilia, calcinosis, telangiectasias,artralgias, hipomotilidad esofágica e isquemia periféricagrave con úlceras digitales. En SS pueden detectarse anticuerposanti-CENP-B y C (3-15%). Se asocian a baja prevalenciade complicaciones oculares y mayor frecuenciade fR y disfagia. No suelen desarrollar ES.Anticuerpos frente a otras proteínasno histonas asociadas al ADNLos anticuerpos antiláminas se detectan en algunos pacientescon hepatopatías autoinmunes, LES o esclerodermialineal. Los anticuerpos anti-HMG (high-mobilitygroup) aparecen en LES (30%), SS, AR y AIJ. Los anticuerposanti-HMG 17 se asocian a nefropatía y mayor actividadclínica del LES. Los ANA de 14 kD o NA14 puedenser útiles para diferenciar el SS primario (14%) delsecundario y otras ERAS (< 5%). Los anticuerpos anti-Ku(Ki/SL) se detectan en el 10-20% de los pacientes con LES,ES limitada o PM. En la ES, los anticuerpos anti-p53 serelacionan con mayor duración de la enfermedad y menosfibrosis cutánea y pulmonar y los anti-ATF (activatingtranscription factor)-2 con más fibrosis pulmonar.Anticuerpos anti-Sm y anti-U1RNPReaccionan con partículas ribonucleoproteicas nuclearesde pequeño tamaño (snRNP). Los anticuerpos anti-Smprecipitan varios tipos de ARN (U1, U4, U5 y U6-RNA)y reconocen los polipéptidos BB’ (28/29 kD) y D (14 kD).Los anticuerpos anti-U1RNP precipitan U1-RNA y reaccionancon el polipéptido de 70 kD de la matriz nuclear ycon las proteínas A (33 kD) y C (22 kD) U1snRNP. Suelendetectarse, como el resto de los ENA (extractable nuclearantigens), por ELISA o EIA.Los anticuerpos anti-Sm son específicos de LES, especialmentefrente al polipéptido D. La frecuencia esvariable, entre el 5 y el 60%. Son menos frecuentes encaucasianos que en asiáticos o afroamericanos. En Europase detectan en el 5-15% de los pacientes (especificidad99,7% y VPP 96,5% en LES). Se han relacionado con unamayor prevalencia de fR, erupción malar o lupus discoide,adenopatías y fiebre, vasculitis, miositis, serositis,neumonitis, enfermedad intersticial pulmonar, leucopenia,trombosis, nefropatía y manifestaciones neurológicas,pero no siempre se ha confirmado.Los anticuerpos anti-U1RNP son característicos dela EMTC y necesarios para su diagnóstico, pero no sonespecíficos. Se detectan en LES (30-50%) y otras ERAS.El ELISA anti-RNP es sensible (96,1%) y específico(82,2%) en el diagnóstico de EMTC, pero el VPP es bajo(21,5%). Se asocian a menos nefropatía y más artritis, fR,edema de manos, miositis, esclerodactilia, hipomotilidadesofágica, serositis y FR.

CAPÍTULO 2SIGNIFICADO CLÍNICO DE LOS AUTOANTICUERPOS ENLAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 13Anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-BReconocen complejos ribonucleoproteicos de pequeñotamaño nucleares o citoplasmáticos (scRNP). Losanticuerpos anti-Ro precipitan varios ARN humanos(hY 1-5) y reconocen isoformas de 2 proteínas, de 52 y60 kD. Los anticuerpos anti-Ro60 suelen detectarse porELISA en SS primario (60-70%), LES (30-40%) y otrasERAS. Son característicos del lupus neonatal, del lupuscutáneo subagudo, del lupus ANA-negativo y del lupusasociado a déficit congénito de complemento. En LESse asocian con lesiones cutáneas fotosensibles, trombocitopenia,FR, manifestaciones pulmonares, arritmias,vasculitis cutánea y SS secundario. En el SS primariose relacionan con manifestaciones extraglandulares, citopenias,FR, crioglobulinemia y disminución de complemento.Los anticuerpos anti-Ro52 se detectan porEIA o IB. Son más frecuentes en SS que en LES o enel lupus cutáneo subagudo. Se detectan en PM (55%),dermatomiositis (DM) (22%) y solapamientos PM-ES(33%), y se relacionan con el desarrollo de enfermedadintersticial pulmonar.Los anticuerpos anti-La precipitan los hY 1-5 Ro-RNA y otros ARN de origen humano y viral, y reconocenuna proteína de 40-50 kD. Se detectan en SS primario(50-60%), LES (10-15%) y otras ERAS. Suelen aparecerjunto a los anticuerpos anti-Ro y en LES se asocian conbaja frecuencia de nefropatía.Otros anticuerpos antirribonucleoproteínasEntre un 20 y un 40% de los pacientes diagnosticados deAR, LES o EMTC presentan anticuerpos anti-RA 33, quereaccionan con una proteína del espliceosoma ligada alRNP heteronuclear (hnRNP-A2). Se detectan anticuerposanti-U11/U12RNP en ES (3%), asociados a manifestacionesgastrointestinales y fibrosis pulmonar.Anticuerpos antisintetasas y otrosanticuerpos específicos de miositisLos anticuerpos antisintetasas más frecuentes son losdirigidos frente a la enzima histidil-t-RNA sintetasa de50 kD (Jo1). Son específicos de PM y se detectan en el20-30% de los pacientes. Los demás anticuerpos antisintetasasaparecen en menos de un 5% de pacientes(PL-7/treonil-tRNA, PL-12/alanil-tRNA, EJ/glicil-tR-NA, OJ/isoleucil-tRNA, JS, KS, ZO, YRS). Se asocian conenfermedad intersticial pulmonar, artritis, fR, SS y anticuerposanti-Ro52.Los anticuerpos frente a la proteína CADM (cancer associateddermatomyositis)-140 reconocen la proteína 1 deldominio C de la helicasa ARN codificada por el gen 5 asociadoa la diferenciación del melanoma (MDA5). Estosanticuerpos se detectan en pacientes con DM (7-30%) yse han relacionado con DM amiopática, poliartritis similara la AR, enfermedad intersticial pulmonar, calcinosis yen formas juveniles.Se detectan anticuerpos anti-SRP (signal recognitionparticle) en PM-DM (2-8%), pero no son específicos. Seasocian con miopatía grave y mala respuesta a glucocorticoides.Otros anticuerpos específicos de miositis sonlos anticuerpos anti-Mi-2, anti-PMScl, anti-MJ (NXP-2), anti-SAE (small ubiquitin-like modifier activating enzyme)y anti-p155/p140-Τγ (transcription intermediaryfactor 1-gamma). Los anticuerpos anti-Mi2 son exclusi-TABLA 2.4Anticuerpos antifosfolípidos y sus antígenosAnticuerposAnticuerpos relacionadoscon falsos positivos en laspruebas de sífilis (reaginas)Anticuerpos que inhibenin vitro las pruebas decoagulación dependientesde fosfolípidos(anticoagulante lúpico)AnticardiolipinaAnticuerpos dirigidosfrente a otros fosfolípidosde carga negativaAnticuerpos antifosfolípidosde carga neutraAnticuerposantilipoproteínasde baja densidadAnticuerpos dirigidosfrente a proteínas delsistema de coagulaciónAnticuerpos dirigidosfrente a proteínas delsistema de complementoAnticuerpos antianexinasAntígenosLecitinaColesterol (antígeno VDRL)CardiolipinaFosfolípidos aniónicosCardiolipinaBeta-2 glucoproteína 1FosfatidilserinaFosfatidilcolinaÁcido fosfatídico fosfatidilglicerolfosfatidilinositolFosfatidiletanolaminaLipoproteínas de baja densidadoxidadasApolipoproteína B100modificadaTromboplastinaProtrombinaTrombomodulinaProteína SProteína CFactor XIFactor XIIFactor activador plasminógenoPrecalicreínaQuininógenosComponente C4Factor HAnexina VAnexina XI (asociadaa calciclina 56 kD)

14 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 1vos de la DM, pero aparecen únicamente en el 11-18%de los pacientes. Los anticuerpos anti-p155/p140-TIF1γaparecen en PM (21%), DM juvenil (29-33%), DMparaneoplásica (75%), DM (16-21%) y PM asociada aotras ERAS (15%). Son útiles en el diagnóstico del 40%de los pacientes con DM que desarrollan cáncer (especificidad89%, sensibilidad 78%, VPP 58% y VPN 95% yLR positiva 6,8).Anticuerpos antinucleolaresLos anticuerpos anti-PM-Scl se detectan en pacientescon solapamiento PM-ES (17-50%), PM (8%) o ES(12-20%) y se asocian con debilidad muscular, fibrosispulmonar, fR y manos de mecánico. Los anticuerpos anti-RNApolimerasa III se detectan en un 5-20% de pacientescon ES difusa y se asocian con crisis renal esclerodérmica.Los anticuerpos anti-U3-RNP o antifibrilarinason más frecuentes en afroamericanos con ES (18%) yse asocian con inicio precoz de la enfermedad, úlcerasdigitales, diarrea y pericarditis. Los pacientes con anticuerposanti-Th/To (< 3%) tienen con frecuencia esclerodactilia,pericarditis e hipertensión pulmonar. Los anticuerposanti-PCNA (proliferating cell nuclear antigen)se detectan por ELISA en menos del 5% de LES. Los anticuerposanti-P ribosomal reconocen 3 fosfoproteínasribosómicas de 17, 19 y 38 kD. Se detectan en el 10-20%de los pacientes con LES y se ha sugerido su asociacióncon manifestaciones neuropsiquiátricas, en particularpsicosis, y anticuerpos anti-Sm.ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOSLos anticuerpos antifosfolípidos (AAF) se unen a complejosproteína-fosfolípido (tabla 2.4). Los anticoagulanteslúpicos (AL) se detectan mediante pruebas coagulométricas.Los anticuerpos anticardiolipina/β2-glucoproteína1 (CL/β2GP1) de clase IgG e IgM se detectan por ELISA.Los anticuerpos anti-β2GP1 son más específicos del síndromeantifosfolipídico (SAF), pero mucho menos sensiblesque la detección de anticuerpos anti-CL. Los AAF detectadosen infecciones pueden unirse a la cardiolipina enausencia de β2GPI. La detección de AL y anti-CL/β2GP1es el principal criterio de laboratorio para el diagnósticode SAF.ANTICUERPOS ANTICITOPLASMADE NEUTRÓFILOLos anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA)son anticuerpos dirigidos frente a antígenos localizadosTABLA 2.5Enfermedades relacionadas con anticuerposanticitoplasma de neutrófiloAsociación Enfermedad % C-ANCA% P-ANCADemostrada Granulomatosis Wegener 50-90 1-30Poliarteritis nodosa15-50 50-80microscópicaPoliangeítis 40-50 10-20Glomerulonefritis rápidamente 15-50 45-70progresivaEnfermedad de Churg-Strauss 2-25 50-70Vasculitis inducida* < 10 < 10Posible Preeclampsia y eclampsia < 5 80Fibrosis quística con infecciones 60 < 5Virus de la inmunodeficiencia 40 33humanaPoliarteritis nodosa clásica 2-25 10-20Vasculitis de hipersensibilidad < 5 < 5Púrpura de Schönlein-Henoch < 5 < 5Nefropatía IgA < 5 < 5Enfermedad de Kawasaki < 5 < 5Vasculitis de células gigantes < 5 < 5Enfermedad de Takayasu < 5 < 5Granulomatosis linfomatoide < 5 < 5Policondritis < 5 < 5Lupus eritematoso sistémico < 5 7-50Síndrome de Sjögren < 5 5-10Artritis reumatoide < 5 10-50Artritis idiopática juvenil < 5 10-35Colitis ulcerosa 14 40-75Enfermedad de Crohn < 5 7-40Colangitis esclerosante primaria < 5 4-5Hepatitis autoinmune de tipo I < 5 30-70Neumonías < 5 < 5Lepra lepromatosa < 5 < 5Enfermedad de Lyme < 5 < 5Malaria aguda < 5 < 5Leptospirosis < 5 < 5Aspergilosis < 5 < 5Cromomicosis < 5 < 5Amebiasis < 5 < 5Neoplasias < 5 < 5Hemodiálisis periódica < 5 15Individuos sanos 2 6*Hidralazina, tionamidas (propiltiouracilo, carbimazol), carbamacepina,minociclina, metimazol, d-penicilamina, alopurinol, sílice.ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo.

CAPÍTULO 2SIGNIFICADO CLÍNICO DE LOS AUTOANTICUERPOS ENLAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 15en los gránulos citoplasmáticos de los leucocitos polimorfonuclearesneutrófilos y los monocitos humanos,como proteinasa 3 (PR3), mieloperoxidasa (MPO), lactoferrinay otras proteasas. Mediante IFI sobre neutrófiloshumanos fijados con etanol se diferencian patronescitoplasmáticos (C-ANCA), perinucleares (P-ANCA) ymixtos o atípicos (A-ANCA). La técnica de ELISA permiteidentificar anticuerpos anti-PR3 y anti-MPO. El80-90% de los sueros C-ANCA reconoce la enzima PR3,aunque algunos contienen solo anticuerpos anti-MPO.Entre un 40 y un 70% de los sueros P-ANCA contienenanticuerpos anti-MPO.Los ANCA se asocian significativamente con el desarrollode vasculitis o glomerulonefritis necrosantes, perose detectan en otras enfermedades (tabla 2.5). La combinaciónde los anticuerpos C-ANCA/anti-PR3 y P-ANCA/anti-MPO tiene una sensibilidad del 72% y una especificidaddel 98% en el diagnóstico de pacientes con sospechaclínica de vasculitis asociada a ANCA o glomerulonefritispauciinmune. La concentración de anticuerposanti-PR3 o anti-MPO puede relacionarse con la actividadclínica en algunos pacientes, aunque la utilidad de estosanticuerpos para predecir o prevenir las recidivas aún noha sido establecida.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAGarcía-Castro M, López-Longo FJ, Casas MD, Díez-Merchán I, CarpenaM, Carreño L. ¿Cuándo solicitar los anticuerpos anticitoplasmade neutrófilo? Seminarios de la Fundación Española deReumatología 2008; 9: 235-9.López-Longo FJ, Carreño L. Pruebas serológicas en las enfermedadesautoinmunes. Medicine 2013; 11: 2084-92.Mammen AL. Autoimmune myopathies: autoantibodies, phenotypesand pathogenesis. Nat Rev Neurol 2011; 7: 343-54.Villalta D, Imbastaro T, Di Giovanni S, Lauriti C, Gabini M, TuriMC, et al. Diagnostic accuracy and predictive value of extendedautoantibody profile in systemic sclerosis. Autoimmun Rev 2012;12: 114-20.

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18 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 1AABBFIGURA 3.1 A: Arteria con un infiltrado inflamatoriotransmural formado por abundantes neutrófilos y con necrosisfibrinoide (PAS, ×400). B: Arteria con una inflamaciónformada por linfocitos e histiocitos que afecta a la capa mediay a la adventicia con proliferación subintimal (H&E, ×65).FIGURA 3.2 A: Piel con vasculitis de pequeños vasos endermis superior con infiltración de neutrófilos y leucocitoclasia(H&E, ×100). B: Vasculitis de vasos de pequeño calibre conabundantes eosinófilos en la pared vascular y en el colágenodérmico (H&E, ×100).La arteritis de Takayasu y la arteritis de células gigantesson indistinguibles histológicamente y ambas sonpredominantemente granulomatosas.Vaso medianoArterias viscerales principales y sus ramas iniciales y susanálogas venosas. Vasos > 300 μ de diámetro.Las principales variantes son la poliarteritis nodosa(PAN) y la enfermedad de Kawasaki; en ambos tipos, lainflamación es de tipo necrosante aguda. La PAN es unavasculitis necrosante de arterias de mediano y pequeñocalibres, sin existencia de glomerulonefritis (GN), ni vasculitisen arteriolas, capilares ni vénulas.Vaso pequeñoArterias intraparenquimatosas < 300 μ, arteriolas, capilaresy vénulas.La lesión histológica común a todas las formas de vasculitisde vasos pequeños es la necrosis fibrinoide con infiltraciónde células inflamatorias, predominantementede neutrófilos con leucocitoclasia (fig. 3.2A).Estas vasculitis afectan no solamente a vasos de calibrepequeño, sino también a arterias de tamaño mediano.En este grupo de vasculitis hay que diferenciar a lasque se asocian a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos(ANCA) y a las que se asocian a inmunocomplejos(IC). Las vasculitis asociadas a ANCA son: poliangeítismicroscópica (PAM), poliangeítis con granulomatosis(granulomatosis de Wegener) y la granulomatosis eosinofílicacon poliangeítis (síndrome de Churg-Strauss).Las vasculitis asociadas a IC son: enfermedad antimembranabasal glomerular (EAMBG), vasculitis crioglobulinémica(VC), vasculitis IgA y vasculitis urticarial (VU).LA BIOPSIA CUTÁNEA ENLAS VASCULITIS SISTÉMICASLa biopsia cutánea resulta fundamental en el abordajedel paciente con sospecha de vasculitis; sin embargo,el diagnóstico se basa en la correlación de los hallazgosclínicos, analíticos, radiológicos e histopatológi-

CAPÍTULO 3VALOR DE LA BIOPSIA E MPORTANCIA DEL PATÓLOGO ENLAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 19cos. No hay unos marcadores específicos que permitandiferenciar las vasculitis limitadas a la piel y lasvasculitis sistémicas.Es importante tener en cuenta que las biopsias tipopunch o por “afeitado” solo permiten estudiar los vasosde calibre pequeño de la piel, mientras que en una biopsiaque se extienda al panículo adiposo se pueden estudiartambién vasos de mediano calibre. Para el estudioy clasificación de las vasculitis cutáneas es aconsejableenviar la biopsia en fresco, para así poder hacer estudiosde inmunofluorescencia directa (IFD).En el estudio histológico de las vasculitis cutáneas esimportante determinar el calibre de los vasos dañados,el tipo de infiltrado inflamatorio que predomina y loshallazgos de IFD (cuadro 3.1). La lesión vascular es lamisma y solo hay algunos datos histológicos que puedanorientar a un tipo de agente. Así, en las vasculitis sépticasel infiltrado es de predominio neutrofílico y sueleasociarse con pústula subepidérmica e intraepidérmica.En la poliangeítis con granulomatosis, en algunos casos,además de la vasculitis hay un infiltrado inflamatoriogranulomatoso que rodea áreas necróticas. La granulomatosiseosinofílica con poliangeítis puede mostrar eosinofiliatisular y un infiltrado granulomatoso extravascularcon predominio de eosinófilos y sus productos dedegradación (“granulomas rojos“) (fig. 3.2B).En la fase activa de la PAN las lesiones histológicasse caracterizan por necrosis fibrinoide segmentaria coninfiltración leucocitaria en todo el espesor de la pared;puede haber trombosis y seudoaneurismas. Las lesionesagudas evolucionan hacia la esclerosis con fibrosis de lapared arterial, organización del tejido lesionado y recanalizaciónde trombos. Hay una forma localizada dePAN que afecta de forma predominante a la piel denominadaPAN cutánea.BIOPSIA RENAL EN LASVASCULITIS SISTÉMICASCualquier vasculitis sistémica puede afectar al riñón, aunquees excepcional en las vasculitis de vaso grande. Lasvasculitis de vaso medio (PAN) pueden afectar a las arteriasintrarrenales, pero no producen, por definición, GNni vasculitis en arteriolas, capilares, ni vénulas. Las vasculitisde vaso pequeño son las que más frecuentemente causandisfunción renal debido sobre todo a GN.Vasculitis renales de vaso pequeño asociadasa anticuerpos antinucleares de neutrófiloLa inflamación de los capilares glomerulares originaGN necrosante con semilunas. Las lesiones crónicas seCUADRO 3.1CLASIFICACIÓN DE LAS VASCULITISCUTÁNEASVASCULITIS CUTÁNEA DEVASO PEQUEÑO NEUTROFÍLICAVasculitis de hipersensibilidadVasculitis asociada a enfermedades deltejido conectivo, poliangeítis microscópica,enfermedad inflamatoria intestinal,crioglobulinemias, neoplasias, sustancias, etc.Púrpura Schönlein-Henoch (IgA)Vasculitis urticarialVASCULITIS CUTÁNEA DE VASOPEQUEÑO CON EOSINÓFILOSVasculitis de hipersesibilidadVasculitis asociada a enfermedades del tejidoconectivo, sustancias, parásitos, etc.Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis(síndrome de Churg-Strauss)VASCULITIS CUTÁNEA DE VASOPEQUEÑO CON LINFOCITOSVasculitis asociada a infección viral, rickettsias,sustanciasPerniosisVASCULITIS CUTÁNEA DE VASOSPEQUEÑOS Y MEDIANOS NEUTROFÍLICAVasculitis asociada a síndromes sistémicoscomo en lupus (vasculitis lúpica), artritisreumatoide (vasculitis reumatoide), vasculitiscrioglobulinémica, granulomatosis conpoliangeítis, granulomatosis eosinofílica conpoliangeítisVasculitis cutáneas por sepsis, por sustancias,virus (hepatitis B y C), etc.Enfermedad de BehçetEnfermedad de DegosVASCULITIS CUTÁNEA DE VASOSPEQUEÑOS Y MEDIANOS CON LINFOCITOSVasculitis asociada a enfermedades del tejidoconjuntivo (vasculitis lúpica)Enfermedad de BehçetEnfermedad de DegosVASCULITIS CUTÁNEA DEVASOS MEDIANOS NEUTROFÍLICAPanarteritis nodosaVasculitis nodular (eritema indurado de Bazin)VASCULITIS CUTÁNEA DEVASOS MEDIANOS GRANULOMATOSAVasculitis nodular (eritema indurado de Bazin)Arteritis de la temporalVASCULITIS CUTÁNEA DEVASOS MEDIANOS CON LINFOCITOSSíndrome de Sneddon, enfermedad de DegosArteritis macular (arteritis trombofílicalinfocitaria)

20 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 1AABBFIGURA 3.3 A: Glomerulonefritis membranoproliferativacon depósitos de inmunocomplejos (H&E, ×400).B: Inmunofluorescencia directa con depósitos de IgA en elmesangio.FIGURA 3.4 A: Tejido muscular con infiltradosperivasculares y perifasciculares y atrofia perifascicular(H&E, ×100). B: Polimiositis con infiltrados intersticiales,fibras necróticas y fibras regeneradas (H&E, ×400).caracterizan por semilunas fibrosas y nefritis intersticialcrónica. La PAM, la poliangeítis con granulomatosis y lagranulomatosis eosinofílica con poliangeítis presentanlesiones similares y pauciinmunes.Vasculitis renales mediadaspor inmunocomplejosEl tipo de vasculitis tiene una expresión morfológicamuy variable. En general, la GN muestra característicasproliferativas o membranoproliferativas (fig. 3.3A), másque las lesiones necrosantes de las vasculitis pauciinmunes.En la púrpura de Schönlein-Henoch, la vasculitisnecrosante es poco habitual y las lesiones glomerularessuelen mostrar proliferación endocapilar, menos frecuentementesemilunas y se detecta IgA en el mesangio(fig. 3.3B).NEFRITIS LÚPICALa nefritis lúpica (NL) es una entidad compleja, conmanifestaciones clínicas y patológicas polimorfas y cambiantes.Dentro de una misma biopsia, el tipo y distribuciónde las lesiones pueden variar entre distintos glomérulose incluso dentro de un mismo glomérulo. Aunqueel patólogo debe tipificar el estadio de la enfermedad esimprescindible la colaboración patólogo-clínico.La NL se clasifica según los tipos histológicos definidosen 2003 por la International Society of Nephrology(ISN) y la Renal Pathology Society (RPS) (cuadro 3.2).En ella se diferencian 6 clases según el estudio con microscopioóptico, IFD y microscopio electrónico. La NLes el prototipo de enfermedad por depósitos de IC con elglomérulo como diana principal, por eso debe enviarseen fresco para hacer IFD.BIOPSIA MUSCULARLas indicaciones de la biopsia muscular son, entre otras,las miopatías y las enfermedades sistémicas, como lasvasculitis. La muestra se debe enviar en fresco y transportadalo antes posible al servicio de anatomía patológica.La muestra se divide en varios fragmentos: se

CAPÍTULO 3VALOR DE LA BIOPSIA E MPORTANCIA DEL PATÓLOGO ENLAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 21congelan 2 (uno para histología e inmunohistoquímicay otro para estudio de genética y bioquímica), otro seincluye en formol (histología e inmunohistoquímica) yun cuarto se incluye en glutaraldehido (para microscopioelectrónico).Miopatías inflamatoriasDermatomiositisSe observan infiltrados perivasculares y perifasciculares,principalmente de linfocitos B y células plasmáticas,junto a necrosis (microinfartos) y atrofia perifascicular(fig. 3.4A). Hay vacuolización de fibras con ATPasas.PolimiositisPresenta infiltrados endomisiales formados por linfocitosT (CD8), macrófagos y polimorfonucleares, juntoa necrosis parcheada y fagocitosis por macrófagos. Lasfibras se fragmentan y se desarrolla una degeneracióngranular y vacuolar y regeneración (fig. 3.4B). Hay vacuolizaciónde fibras con ATPasas.Miositis por cuerpos de inclusiónHistológicamente muy parecida a la polimiositis, salvoque presenta inclusiones citoplamáticas eosinófilas, vacuolasfestoneadas y fibras rojas rotas.Miopatía mitocondrialLas miopatías mitocondriales se producen por defectosde los complejos I-IV de la cadena respiratoria.Con las técnicas de tricrómico de Gomori y con enzimasoxidativas (NADH, SDH y COX) se observanfibras anormales: fibras rojas rotas (ragged-red). Conmicroscopio electrónico se observan mitocondriasabundantes, en posición preferentemente subsarcolémicacon crestas anormales y cristaloides en la matrizmitocondrial.CUADRO 3.2CLASIFICACIÓN DE LA NEFRITIS LÚPICA SEGÚN LA INTERNATIONAL SOCIETYOF NEPHROLOGY Y LA RENAL PATHOLOGY SOCIETY (ISN/RPS) (2003)CLASE I. NEFRITIS LÚPICA MESANGIAL MÍNIMAGlomérulos normales con microscopia óptica, pero mínimos depósitos mesangiales en inmunofluorescenciaCLASE II. NEFRITIS LÚPICA PROLIFERATIVA MESANGIALHipercelularidad y expansión mesangial leve, en la microscopia óptica, con depósitos mesangiales en la inmunofluorescencia;puede haber depósitos subepiteliales o subendoteliales en inmunofluorescencia o en micoscopia electrónicaCLASE III. NEFRITIS LÚPICA FOCALLesiones en < 50% de los glomérulos con lesiones de tipo endocapilar o extracapilar, con depósitos subendoteliales, con o sinafectación del mesangio. Pueden haber lesiones activas (A) o crónicas (C), por lo que se subdividen en:Clase III (A): lesiones activas (nefritis lúpica proliferativa focal)Clase III (A/C): lesiones activas y crónicas (nefritis lúpica proliferativa focal y esclerosante)Clase III (C): lesiones crónicas inactivas con cicatrices (nefritis lúpica esclerosante focal)CLASE IV. NEFRITIS LÚPICA DIFUSALesiones en 50% de los glomérulos, con depósitos difusos subendoteliales, con o sin alteraciones mesangialesPueden tener lesiones A o C. Además, las lesiones pueden ser segmentarias (S: cuando 50% de los glomérulos afectadostienen menos de la mitad del ovillo con lesiones) o globales (G: cuando 50% de los glomérulos afectados tienen más de lamitad del ovillo con lesiones)En esta clase se incluyen los depósitos “en asas de alambre”. Se subdivide en:Clase IV-S (A): lesiones segmentarias activas (nefritis lúpica proliferativa segmentaria difusa)Clase IV-G (A): lesiones globales activas (nefritis lúpica proliferativa global difusa)Clase IV-S (A/C): lesiones segmentarias activas y crónicas (nefritis lúpica esclerosante y proliferativa segmentariadifusa)Clase IV-G (A/C): lesiones globales activas y crónicas (nefritis lúpica esclerosante y proliferativa global difusa)Clase IV-S (C): lesiones segmentarias crónicas (nefritis lúpica esclerosante segmentaria difusa)Clase IV-G (C): lesiones globales crónicas (nefritis lúpica esclerosante global difusa)CLASE V. NEFRITIS LÚPICA MEMBRANOSAEngrosamiento de la membrana basal glomerular con depósitos inmunes de forma global o segmentaria en la vertiente subepitelialde la membrana basal; se puede asociar con expansión mesangial. Puede aparecer en combinación con las clases III o IVTambién puede tener un avanzado grado de esclerosis. Muy similar a las formas idiopáticas en las fases inicialesCLASE VI. NEFRITIS LÚPICA ESCLEROSADACon afectación de más del 90% de los glomérulos, sin actividad residual

22 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 1Miopatías de patrón de atrofia neurogénicaEn la biopsia muscular se observa atrofia angulosa depequeños grupos; se puede ver en neuropatías hereditarias,neuropatía diabética, alcohólica, porfírica, de origentóxico y también en la mononeuritis múltiple (p. ej., enla causada por PAN se observa también una vasculitisnecrosante del vaso nervorum).BIOPSIA NEURALLa biopsia de nervio periférico constituye el métododiagnóstico por excelencia en las neuropatías vasculíticas.Para la biopsia del nervio se puede extraer un fragmentoque englobe la totalidad del nervio (para estudiode vasculitis). Una vez obtenida la muestra se divide en3 fragmentos, que serán procesados para diferentes técnicas:congelación (histología e inmunohistoquímica),formol (histología e inmunohistoquímica) y glutaraldehído(microscopio electrónico).Hay varios patrones de daño neuronal: axonal, de fibrasmielínicas, inflamatorio, con inclusiones anómalasy alteraciones del tejido conjuntivo.Los hallazgos característicos en nervio periférico enlas neuropatías vasculíticas incluyen la presencia de infiltradoinflamatorio en la pared del vaso sanguíneo, connecrosis de esta. El infiltrado es predominantemente decélulas T y macrófagos; puede haber abundantes eosinófilosen la poliangeítis con granulomatosis y en la granulomatosiseosinofílica con poliangeítis. La presencia deinmunoglobulinas y depósitos de complemento puededemostrarse en el 80% de los casos. Los cambios ocurren,típicamente, en el epineuro y perineuro, respetandolos vasos del endoneuro. Se encuentran grados variablesde pérdida de fibras, con asimetría de los fascículos individuales.Los hallazgos patológicos no son característicos,o muestran solo algunas de las alteraciones descritasy es necesaria la correlación clinicopatológica.BIOPSIA CUTÁNEA EN LASENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICASHistopatología del lupus eritematoso cutáneoEl lupus eritematoso (LE) presenta varios subtipos clínicos,entre ellos el LE discoide (LED) localizado o generalizado,el LE subagudo, el LE profundo, el LE bulloso, elLE neonatal, el LE verrucoso, el LE túmidus y el LE sistémico(LES). Los rasgos histopatológicos de la mayoríade los subtipos de LE son muy parecidos, salvo en el LEprofundo y el LE bulloso.Lupus eritematosos discoideEn las lesiones en fase aguda del LED se observa unadermatitis de interfase y engrosamiento de la membranabasal. También se observa hiperqueratosis y taponescórneos foliculares. En la dermis superficial y profundaexiste un infiltrado perivascular y perianexial que sueleacompañarse de depósitos intersticiales variables de mucinaácida en dermis profunda. En el LE túmidus estosdepósitos son abundantes.En el LE ampolloso se observa una ampolla subepidérmica,con neutrófilos y el LE profundo es una paniculitispreferentemente lobulillar, con un infiltrado delinfocitos y células plasmáticas en el lobulillo y nóduloslinfoides salpicando los septos.La lesiones de LED pueden observarse hasta en un20% de los pacientes con LES.Lupus eritematoso sistémicoLas lesiones cutáneas del LES muestran atrofia epidérmicacon prominente degeneración vacuolar y, a veces, neutrófilosalineados a lo largo de la unión dermoepidérmica.Sin embargo, el infiltrado dérmico es más escaso que enel LED y el engrosamiento de la membrana basal no estan marcado. El diagnostico de LES se basa en una seriede datos clínicos, analíticos e histopatológicos, ya que loshallazgos histológicos que aparecen se pueden presentaren muchas otras patologías (erupción medicamentosa,eritema multiforme, liquen plano, dermatomiositis, etc.).El estudio de IFD es muy útil en el diagnóstico de LE.Por eso es importante que las biopsias de piel de pacientescon sospecha de LE se manden en fresco al patólogo.La denominada banda lúpica positiva consiste en un depósitolineal de IgG, IgM, IgA y C3 a lo largo de la unióndermoepidérmica. A veces se observa un depósito granularen lesiones iniciales o en piel sana.Histopatología de la esclerodermiaEn la esclerodermia sistémica en estadios iniciales puedehaber un leve infiltrado linfoide. Solo lesiones muydesarrolladas muestran fibrosis dérmica prominentecolagenizada, muy similar a la observada en la morfea.Puede observarse herniación del tejido adiposo en dermis.La fibrosis comprime y atrofia progresivamente losanejos cutáneos. Se pueden observar lesiones en arterias,especialmente en las digitales, mostrando hinchazón endotelial,engrosamiento de la íntima e hipertrofia de lamedia. Más tarde pueden llegar a hialinizarse; a veces seacompaña de fibrosis perineural.Histopatologia de la dermatomiositisMicroscópicamente, las lesiones cutáneas específicas de ladermatomiositis (exantema heliotropo, pápulas de Got-

CAPÍTULO 3VALOR DE LA BIOPSIA E MPORTANCIA DEL PATÓLOGO ENLAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 23lesiones histológicas de vasculitis linfocítica o necrosantees variable. Cuando la reacción inflamatoria afecta al tejidosubcutáneo, imita al eritema nodoso. La afectaciónes septal y perilobulillar y se puede observar una vasculitisnecrosante de vasos del tejido celular subcutáneo contrombosis. Otros hallazgos inespecíficos son la presenciade un infiltrado dérmico neutrofílico, con o sin formaciónde abscesos.FIGURA 3.5 Hiperqueratosis, degeneración vacuolar de lacapa basal e infliltrado inflamatorio mononuclear perivascular(H&E, x200).tron) se caracterizan por una hiperqueratosis variable, conacantosis (en pápulas de Gottron) o con atrofia epidérmicay degeneración vacuolar de la capa basal (fig. 3.5). En ladermis se observa ectasia vascular, infiltrado inflamatoriomononuclear perivascular y aumento de mucinas ácidas.En el tejido subcutáneo puede haber áreas de paniculitis ofocos de calcificación (en lesiones antiguas).Histopatología del síndrome de BeçhetLa histopatología de la enfermedad de Behçet es inespecíficay poco puede aportar el patólogo. La frecuencia deBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADABerden AE, Ferrario F, Hagen EC, Jayne DR, Jennette JC, Joh K et al.Histopathologic classification of ANCA-associated glomerulonephritis.J Am Soc Nephrol 2010; 21: 1628-36.Blanco R, Martínez-Taboada VM, Rodríguez-Valverde V, García-FuentesM. Cutaneous vasculitis in children and adults. Associated diseasesand etiologic factors in 303 patients. Medicine (Baltimore)1998; 77: 403-18.Carlson JA. The histological assessment of cutaneous vasculitis. Histopathology2010; 56: 3-23.Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F el al. 2012Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclatureof Vasculitides. Arthritis Reum 2013; 65: 1-11.Seshan SV, Jennette JC. Renal disease in systemic lupus erythematosuswith emphasis on classification of lupus glomerulonephritis advancesand implications. Arch Pathol Lab Med 2009; 133: 233-48.Weening JJ, D’Agati VD. The Classification of glomerulonephritis insystemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 2004;15: 241-50.

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4CAPILAROSCOPIAS. OJEDA BRUNOCONTENIDOINTRODUCCIÓNINDICACIONESPROTOCOLO DE ESTUDIO DEL LECHO UNGUEALPosición del pacienteMétodo de exploraciónELEMENTOS DE ESTUDIOMorfologíaDensidadÁrea pericapilarCAPILAROSCOPIA NORMAL Y PATOLÓGICAFenómeno de RaynaudPatrón de esclerosis sistémicaOtras enfermedadesEL INFORMEVALOR DE LA CAPILAROSCOPIAEN LA PRÁCTICA CLÍNICABIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLa capilaroscopia (Cp) es una técnica utilizada para elestudio de los capilares de la dermis papilar in vivo através de la microscopia óptica. Es un método incruento,sencillo y económico. No tiene contraindicaciones ydebe ser realizada por un reumatólogo entrenado.Hasta hace unos años era una técnica cualitativa y semicuantitativa.Con la aparición de nuevos modelos devideocapilaroscopio con soporte informático, que permitenel estudio dinámico de la microcirculación, podemosalmacenar, procesar y comparar imágenes, por lo que seha convertido en un instrumento de medida cuantitativo.Recoger esta información resultará muy útil para realizarestudios evolutivos de los pacientes. La Cp cuantitativarequiere más tiempo de observación e instrumentos máscomplejos, por lo que hoy solo se utiliza en investigación.INDICACIONESLa Cp es un buen método para el análisis de las alteracionesmicrovasculares. Su utilidad principal es el estudiodel fenómeno de Raynaud (fR) y de su diferenciaciónentre fR primario o secundario a una enfermedad reumáticaautoinmune sistémica, aportando un diagnósticomuy precoz de esclerosis sistémica (ES) (cuadro 4.1).Además, nos ayuda en el diagnóstico diferencial de otrasenfermedades relacionadas con la ES.En otras patologías, que pueden producir alteracionesde la microcirculación, como la acrocianosis, la diabetesmellitus, la anemia o la tromboangeítis obliterante, seaprecian cambios inespecíficos.PROTOCOLO DE ESTUDIODEL LECHO UNGUEALPosición del pacientePara realizar la prueba, el paciente debe estar en unapostura cómoda, con las uñas sin pintar, apoyandoel antebrazo sobre la mesa de exploración para evitaroscilaciones o temblor y los dedos sobre la platina delmicroscopio. El observador debe sujetar cada dedo aexplorar sin presionar para no interferir en el rellenocapilar. La habitación debe estar a una temperatura cá-

26 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 1lida (20-22º), con lo que evitaremos cambios en el lechoungueal secundarios al frío.La hiperqueratosis dificulta la visualización, por loque es necesario realizar previamente una abrasión mecánica,pegando y despegando un trozo de papel adhesivoen la zona a examinar, o aplicar vaselina salicilada(5%) 2 veces al día 7 días antes. También dificultan laexploración la piel oscura, las lesiones traumáticas, realizartrabajos manuales, la manicura y la onicofagia. Elpaciente no debe fumar en las 2 h previas a la realizaciónde la prueba.FIGURA 4.1 Videocapilaroscopio; estereomicroscopioóptico, iluminador bifurcado de luz fría, videocámara y soporteinformático.Método de exploraciónLa Cp se realiza en la piel del borde ungueal de los dedosde las manos. Se utiliza un estereomicroscopio óptico(fig. 4.1) de 20 a 200 aumentos con una fuente externa deluz fría, que es un iluminador bifurcado de fibra ópticacon epiiluminación a 45º, para evitar la vasodilatación.Al hacer el estudio hay que comenzar observando ellecho ungueal a pequeños aumentos, lo que nos permiteobtener una superficie amplia y una idea general de laorganización. Con aumentos mayores podemos estudiarlos detalles. Se evalúa de forma independiente delsegundo al quinto dedo de ambas manos, excluyendo elprimero por la peor visualización capilar y aportandomás información el 4º y 5º por la mayor transparenciade la piel. Se aplica previamente unas gotas de aceite deinmersión sobre el dedo para mejorar la visualización.Podemos repetir la prueba con la frecuencia deseaday tener la posibilidad de estudiar los cambios que se producenen un paciente. Esto resulta de interés en los casoscon fR, sin otra clínica de conectivopatía, que presentanalteraciones leves pero sospechosas de un fR secundario.ELEMENTOS DE ESTUDIOEl estudio protocolizado de los hallazgos facilita la recogidade las alteraciones, aunque una de las limitacionesde la técnica es la falta de criterios de normalidad. Hayque valorar las anomalías de las asas capilares y el entornotisular para definir las alteraciones capilaroscópicasque ayudan al diagnóstico.MorfologíaLos capilares normales tienen forma de horquilla de200 a 500 μm de longitud, constituida por una ramaaferente arterial (6 a 19 μm), una zona en forma de bucley una rama eferente venosa más gruesa (8 a 20 μm).Hay de 1 a 3 asas por papila dérmica. Los capilares sesitúan en 2 o 3 filas paralelas entre sí y a la superficiecutánea, en un número de 9 a 13 asas/mm en los adultosy menor en niños y adolescentes (5 a 9 asas/mm). Elnúmero de capilares por milímetro se puede medir (dela última fila capilar) si se dispone de un ocular milimetrado.En ciertas patologías se produce una desorganizacióndel lecho ungueal y los capilares se disponen deforma anárquica.La forma del capilar puede variar desde la normal enhorquilla o en “U” invertida (“peine capilar”) hasta formasanómalas como los capilares tortuosos o ramificados.Estas anomalías morfológicas aisladas se pueden veren sujetos sanos.La tortuosidad capilar consiste en 1 o más cruzamientosdentro de las 2 ramas del capilar. Lo normal es de 0 a2. Los cruzamientos pueden ser simples, en “S” o en “8”, ocomplejos como en “clave de sol”, “sacacorchos”, “trébol”,“asta de ciervo” o “glomérulo”. En el sujeto sano la presenciade tortuosidades complejas debe ser inferior al 20%.Los capilares ramificados tienen aspecto variable yrepresentan una neoangiogénesis que se relaciona conpatologías autoinmunes. Aparecen 4 o más capilares porpapila dérmica, son muy largos y de un capilar salen múltiplesramas interconectadas. Según su forma se denominan“bushy” (“arbusto”), “ramo” o “candelabro”.Dentro de las alteraciones del tamaño destacan loscapilares dilatados. Se pueden clasificar de forma semicuantitativaen 3 grados (Maricq, 1983): grado 1 onormal, grado 2 o dilatación moderada (de 2 a 4 vecesel grosor normal) y grado 3 (superior a 5 veces). Estosúltimos serían los denominados capilares gigantes o megacapilares,muy característicos de la ES. En la clasifica-

CAPÍTULO 4 CAPILAROSCOPIA 27TABLA 4.1Diferencias entre fenómenos de Raynaud(fR) primario y secundariofR primarioSexo (M:V) 20:1 4:1fR secundarioEdad < 30 años > 30 añosDistribución Simétrica Simétrica/asimétricaFrecuencia +++ ++Gravedad + +++Manifestaciones isquémicas Ausentes FrecuentesCapilaroscopiaSinalteracionesFrecuentementepatológicaAutoanticuerpos Raro FrecuentesTratamiento Ocasional FrecuenteRespuesta terapéutica +++ +M: mujer; V: varón.ción cuantitativa (Cutolo, 2010), el capilar se consideranormal cuando mide menos de 35 μm, dilatación ligeraentre 50 y 70 μm, dilatación moderada entre 70 y 100 μmy megacapilar cuando es mayor de 100 μm. Estos últimospueden presentar una dilatación homogénea y simétricao con microaneurismas. Se valora como patológica lapresencia de 2 o más megacapilares por dedo.Las hemorragias se ven en el vértice del capilar enel que se han producido. Si son recientes se adhieren alborde del bucle y tienen el color de la sangre capilar. Posteriormentemigran en dirección al reborde epidérmicoy se vuelven marrón oscuro hasta que desaparecen. Puedenser traumáticas y no estar organizadas o presentarseen relación con lesión vascular en el contexto de unaconectivopatía. Estas últimas son difusas y bilaterales,asociadas a megacapilares o a pérdida capilar, y tienenforma de gotas o semilunas.Con la Cp podemos contemplar los tejidos circundantesy visualizar la coloración del fondo, que puedeoscilar entre normal, pálido en los casos de fR en fasesincopal y en la ES, o violáceo en los casos de estasis venosocomo en la acrocianosis. La presencia de halos en laregión del bucle se relaciona con edema pericapilar.CAPILAROSCOPIA NORMALY PATOLÓGICAEn el adulto sano, las asas capilares están organizadasen forma de horquillas paralelas, sin pérdida capilar nianomalías morfológicas (fig. 4.2). El PVSP puede ser ono visible, pero las venas tienen un calibre normal y nohay hemorragias. Hay una gran variabilidad individualDensidadEs el número de asas capilares por milímetro. Se denominaárea avascular a la pérdida de 2 o más asas consecutivaso bien menos de 6 capilares/mm, y representadaño endotelial.Las zonas avasculares se gradúan según la ausencia decapilares en grado 0 (no existen áreas avasculares), grado1 o leve (1 o 2 áreas avasculares), grado 2 o moderado(más de 2 áreas avasculares) y grado 3 o grave (áreasavasculares extensas y confluentes).Área pericapilarEl plexo venoso subpapilar (PVSP) se sitúa perpendiculara los capilares y más alejado del borde ungueal, y tienemorfología en “candelabro”. Puede visualizarse hasta enel 30% de las personas sanas y se ve con mayor frecuenciaen niños y ancianos. La visualización del PVSP se gradúade 0 a 4 (escala de Maricq): grado 0, no visible; grado 1,visible de forma aislada; grado 2, visible por zonas; grado3, visible en todo el dedo sin extensión proximal, y grado4, en todo el dedo con extensión proximal.FIGURA 4.2 Capilaroscopia normal del adulto sano quepresenta asas capilares organizadas en forma de horquillasparalelas, sin pérdida capilar ni anomalías morfológicas.

28 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 1FIGURA 4.3 Patrón activo (s) de esclerodermiacaracterizado por la pérdida capilar moderada, megacapilaresy hemorragias con ausencia de capilares ramificados.FIGURA 4.4 Capilaroscopia de un paciente condermatomiositis caracterizada por pérdida de capilares,hemorragias y capilares muy ramificados.de los hallazgos capilaroscópicos, por lo que se puedenencontrar alteraciones aisladas.En el niño, los capilares son visibles a los 6 meses deedad, el asa es corta y se alarga hasta su tamaño normalen la adolescencia. En el anciano, los capilares presentanun aumento de la tortuosidad y el PVSP es muy visible.Fenómeno de RaynaudPuede presentar una Cp normal o con alteraciones inespecíficascomo una disminución discreta del número deasas capilares o alteraciones del tamaño o de la morfología(tabla 4.1). Múltiples estudios han confirmado la utilidadde la prueba para demostrar la progresión del fR primarioa una enfermedad del tejido conectivo. Del 15 al 20% delos pacientes con fR, alteraciones en la Cp y autoanticuerposdesarrollan una conectivopatía en los siguientes 10años. Son factores predictores de esta evolución la edadmayor de 30 años, el fR trifásico y la presencia de capilaresdilatados, desorganizados o las áreas avasculares.Patrón de esclerosis sistémicaLas alteraciones en la Cp aparecen en más del 95% de lospacientes con ES. El patrón de ES tiene una sensibilidaddel 85%, especificidad del 95%, un valor predictivo positivodel 69% y negativo del 98%. Los hallazgos capilaroscópicosforman parte de los nuevos criterios de estaenfermedad.El patrón de ES se define por la presencia de desorganizacióndel lecho capilar, megacapilares y capilaresramificados, áreas avasculares extensas, palidez del fondoy hemorragias (fig. 4.3). Este patrón nos ayuda en eldiagnóstico de pacientes con fR sin otra manifestaciónclínica. Sin embargo, estas alteraciones no son patognomónicas,aunque su presencia casi siempre está relacio-CUADRO 4.1FENÓMENO DE RAYNAUD SECUNDARIO:DIAGNÓSTICO DIFERENCIALInmunomediado. ES, EMTC, SS 1.º, LES,PM-DM, síndrome solapamiento, AR, CBP,crioglobulinemia, SAF, vasculitisOcupacional. Factores físicos (frío, vibración,etc.), tóxicos (cloruro de polivinilo, solventesorgánicos, etc.)Neoplasias sólidas. Síndrome carcinoide,feocromocitoma, otras neoplasiasFármacos/drogas. Ergóticos y otrosantimigrañosos, bloqueadores beta, citotóxicos,metisergida, ciclosporina, bromocriptina,clonidina, interferón α y β, cocaína, efedrina,fenilefrina, anfetaminas, nicotina, etc.Infecciones. Hepatopatías crónicas por VHB yVHC, CMV, PVB19, VIH, Helicobater pyloriPatologías hematológicas. Paraproteinemias,policitemia, trombocitemia, síndromehipereosinofílico, leucemias, trombofilias,enfermedad por crioaglutininasEnfermedad vascular obstructiva.Arteriosclerosis, microembolias, tromboangeítisobliterante, microangiopatía diabética,síndromes de desfiladero torácico (unilateral)Miscelánea. Enfermedades vasoespásticas(prinzmetal, migraña, etc.), síndrome POEMS,síndrome del túnel carpiano, síndrome de dolorregional complejo tipo IAR: artritis reumatoide; CBP: cirrosis biliar primaria;CMV: citomegalovirus; EMTC: enfermedad mixta del tejidoconectivo; ES: esclerosis sistémica; LES: lupus eritematososistémico; PM-DM: polimiositis-dermatomiositis; PVB19:parvovirus B19; SAF: síndrome antifosfolipídico; SS 1.º:síndrome de Sjögren 1.º; VHB: virus de la hepatitis B;VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de lainmunodeficiencia humana.

CAPÍTULO 4 CAPILAROSCOPIA 29FIGURA 4.5 Modelo de informe dela capilaroscopia.nada con una patología del tejido conectivo como la dermatomiositis(DM), la polimiositis (PM), la enfermedadmixta del tejido conectivo (EMTC) y los síndromes desuperposición.El patrón de ES se ha clasificado por Cutolo et al en elaño 2000. Los autores definen un patrón precoz (early)por una distribución capilar relativamente bien preservada,no hay pérdida de capilares y los megacapilares ylas hemorragias son escasos. Un patrón activo (active)por la desorganización y la pérdida capilar moderada,hay numerosos megacapilares y hemorragias con ausenciao escasez de capilares ramificados. Y un patrón tardío(late) por la presencia de desorganización y grandesáreas avasculares, ausencia o escasez de megacapilares yhemorragias con numerosos capilares ramificados.Muchos otros autores han relacionado los hallazgoscapilaroscópicos, la gravedad clínica y los marcadores dela ES. Así, la presencia de áreas avasculares se ha asociadoa una afectación cutánea más extensa, úlceras digitales,hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonarintersticial, afectación cardíaca y esofágica, concentracionesmás elevadas de endotelina 1 y de anticuerposanticélula endotelial.Hay una serie de índices, desarrollados con el uso dela Cp cuantitativa y que no están consensuados, parapredecir la evolución clínica de la ES como la escala deSulli, el índice PRINCE (prognostic index for nailfold capillaroscopicexamination) o la escala de Sebastiani.Otras enfermedadesLas alteraciones observadas en otras enfermedades,como la DM, la PM o la EMTC, las podríamos definircomo un “patrón similar al de la ES”. La DM (fig. 4.4) yla PM incluye 2 o más de los siguientes hallazgos: pérdidade capilares, desorganización de su distribución, megacapilaresy capilares muy ramificados denominadosen “arbusto”. Es frecuente la presencia de hemorragias.Las alteraciones son más frecuentes y severas en los pacientescon DM. En la EMTC aparece el patrón de EShasta en el 62% de los casos.En otras enfermedades se han descrito hallazgos inespecíficossin un patrón característico. En el lupus eritematososistémico, la mitad de los pacientes presentan alteracionescomo densidad capilar disminuida, aumentode la longitud capilar con dilatación de las 2 ramas, capilarestortuosos o serpenteantes y un PVSP muy visible. Elsíndrome de Sjögren con fR presenta capilares tortuosos,un PVSP muy visible y hemorragias. En la artritis reumatoidepodemos encontrar capilares largos, delgados,tortuosos, ramificados y un PVSP muy visible. El síndromeantifosfolipídico presenta hemorragias abundantes ydepósitos de hemosiderina.

30 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 1La fascitis eosinofílica no presenta alteraciones en laCp, lo que nos ayuda en el diagnóstico diferencial conla ES. La artritis psoriásica y la enfermedad de Behçetpresentan alteraciones poco específicas. En la primerapodemos ver disminución del calibre y la longitud capilarcon PVSP visibles. Y en la segunda capilares dilatadosy pérdida de capilares. La acrocianosis presenta capilaresdilatados en la rama eferente, tortuosos y un PVSP muyvisible.EL INFORMEPara mejorar el análisis de los hallazgos observados sedebe realizar un estudio protocolizado de las alteraciones.Se recomienda la recogida de los datos personales yclínicos del paciente, incluyendo otras patologías y tratamientos,la presencia de fR y sus características (tiempode evolución, fases, localización y simetría). En un segundoapartado haremos la recogida sistemática de loshallazgos capilaroscópicos, la morfología capilar y lascaracterísticas del entorno pericapilar.Una vez analizados estos factores se puede aportar undiagnóstico capilaroscópico (fig. 4.5). En muchas ocasionesel paciente no se ajusta a un patrón concreto eneste caso describiremos las alteraciones y, si es posible,estableceremos una orientación diagnóstica. Si se detectancambios en el estudio basal se puede recomendar larealización seriada de la prueba.VALOR DE LA CAPILAROSCOPIAEN LA PRÁCTICA CLÍNICALa Cp realizada por personal entrenado es una exploraciónimprescindible en reumatología. Constituye el examen deprimera línea en los pacientes con fR, para el diagnósticodiferencial de los fR primario y secundario, el diagnósticoprecoz de la ES y enfermedades relacionadas.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADACutolo M, Smith V. State of art on nailfold capillaroscopy: a reliablediagnostic tool and putative biomarker in rheumatology? Rheumatology(Oxford) 2013; 52(11): 1933-40.Cutolo M. Atlas of capillaroscopy in rheumatic diseases. Milán, Elsevier,2010.De Angelis R , Grassi W , Cutolo M. A growing need for capillaroscopyin rheumatology. Arthritis Care Res 2009; 61:405-10.Grassi W, Del Medico P. Atlas of capillroscopy. Milán, EDRA, 2004.Herrick AL, Cutolo M. Clinical Implications from capillaroscopicanalysis in patients with Raynaud’s phenomenon and systemicsclerosis. Arthritis Rheum 2010; 62: 2595-604.Olivé A. Actualización en capilaroscopia. Semin Fund Esp Reumatol2010; 11 (Supl 1): 1-41.

5TÉCNICAS DE IMAGENEN EL DIAGNÓSTICODE LAS VASCULITIS SISTÉMICASE. DE MIGUEL MENDIETACONTENIDOINTRODUCCIÓNPrincipales técnicas de imagen para el estudiode las vasculitisCARACTERÍSTICAS Y VENTAJASDE LAS DIVERSAS TÉCNICAS DE IMAGENEN LOS DISTINTOS TIPOS DE VASCULITISVasculitis de grandes vasosVasculitis de vasos medianosVasculitis de pequeños vasosRESUMENBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNHasta ahora, el diagnóstico final en la mayor parte de lasvasculitis se basa en el estudio histológico de los tejidosafectados. Este tipo de abordaje ha dotado al estudio delas vasculitis de una gran precisión y solidez. No obstante,hoy las técnicas de imagen consiguen visualizar la realidadanatomoclínica del paciente de una forma bastantefidedigna, facilitando tanto su diagnóstico como su seguimiento.Estos avances se están consiguiendo gracias atécnicas como la arteriografía convencional, la ecografía,la tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética(RM) y la tomografía por emisión de positrones(PET), a los que continuamente se están añadiendo nuevastécnicas. En este Capítulo vamos a tratar de describirlas características de estas técnicas aplicadas a las vasculitis,sus indicaciones y hallazgos más comunes, así comosu utilidad en el diagnóstico y en la detección de actividady respuesta al tratamiento. Además, los hallazgos deimagen han sido incluidos en los criterios diagnósticosde algunas enfermedades, como la poliarteritis nodosa(PAN), la enfermedad de Kawasaki y la arteritis de Takayasuy, muy probablemente, se incorporarán a otras enun futuro próximo.Principales técnicas de imagenpara el estudio de las vasculitisLos principales métodos de imagen que se pueden utilizaractualmente en el estudio de las vasculitis sistémicasaparecen a continuación (tablas 5.1 y 5.2).Ecografía y ecografía DopplerDe fácil acceso, con la mayor resolución espacial en zonassuperficiales y con un coste eficiente. Es una técnicaóptima en el estudio de los vasos grandes periféricos,ya que no solo es capaz de detectar las estenosis sinotambién las alteraciones inflamatorias precoces en lavasculitis de vasos grandes. Sus limitaciones se deben ala variabilidad interobservador y a un campo de estudiolimitado al no poder acceder a vasos intracranealeso profundos.Tomografía computarizadaPermite el estudio de la afectación de prácticamentecualquier órgano o sistema. Es de elección en el estudiode las alteraciones pulmonares. Con la llegada de las TCmulticorte es posible obtener adquisiciones angiográficasposcontraste de gran resolución de cualquier partedel sistema vascular, incluidas las arterias coronarias.

32 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 1TABLA 5.1Características de las distintas técnicas de imagen en las vasculitisCoste Radiación Efectos adversos UtilidadVasculitis de vasograndeVasculitis de vasomedianoVasculitis de vasopequeñoEcografía + – – ++ + –TC ++ +++ + + ++ +RM ++ – + ++ ++ +++Angiografía ++ +++ +++ + +++ ++PET +++ +++ + ++ + +Angio-RM ++ - ++ ++Angio-TC ++ +++ ++PET: tomografía por emisión de positrones; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada.También puede detectar las alteraciones inflamatoriasparietales vasculares. Su principal limitación radica en laradiación ionizante que conlleva y la posible nefrotoxicidadde los contrastes utilizados.TABLA 5.2Utilidad de las técnicas de imagen en las vasculitissistémicas según el tipo de órgano afectadoTC RM Angiografía EcografíaCorazón ++ ++ ++ +++Abdomen +++ + +++ +Pulmón +++SNC + +++ ++RM: resonancia magnética; SNC: sistema nervioso central;TC: tomografía computarizada.Resonancia magnéticaPermite estudiar, con gran resolución, distintos aspectosde las manifestaciones de la vasculitis, prácticamente encualquier territorio excepto las alteraciones parenquimatosaspulmonares. Es la mejor técnica para detectary monitorizar el edema vascular en vasos de gran calibrey compite con la ecografía en los de mediano calibre.Permite realizar estudios angiográficos de alta resoluciónespacial o temporal con contraste, estudiar la pared vasculary cuantificar el flujo. Es de elección en el estudio delas alteraciones del sistema nervioso central (SNC) secundariasa vasculitis. Sus principales limitaciones son:a) la visualización de afectaciones de la pared vascularsubmilimétricas, donde es superada por la capacidad deresolución de la ecografía si el vaso es superficial; b) ladetección de calcificaciones vasculares, y c) el uso de gadolinio,que puede inducir fibrosis sistémica nefrogénicaen pacientes con insuficiencia renal entre moderada ygrave.AngiografíaLa angiografía de sustracción digital, cuyo uso ha disminuidoen los últimos años, permite el estudio de laluz vascular, pero no de la pared, lo que puede dificultarconocer si la estenosis es vascular o por una compresiónexterna. Puede ser difícil de realizar cuando hay segmentosestenóticos largos, presenta riesgo de complicacionesisquémicas, usa altas dosis de contraste y radiación ionizante.En la actualidad se sigue utilizando habitualmenteen el diagnóstico de la vasculitis del SNC y para realizartratamientos como colocación de endoprótesis vascularo angioplastias.Tomografía por emisión de positronesLa experiencia disponible es todavía limitada, pero estádemostrando su validez en la vasculitis de vasos grandes;no obstante puede presentar un alto número de falsospositivos. Es capaz de diferenciar entre vasculitis y aterosclerosiscon alta especificidad. La falta de resoluciónespacial de la PET ha mejorado con la implantación dela PET-TC. Presenta la limitación de su radiación y altocoste económico.

CAPÍTULO 5 TÉCNICAS DE IMAGEN EN EL DIAGNÓSTICO DE LAS VASCULITIS SISTÉMICAS 33CARACTERÍSTICAS Y VENTAJASDE LAS DIVERSAS TÉCNICASDE IMAGEN EN LOS DISTINTOSTIPOS DE VASCULITISFIGURA 5.1 Enfermedad de Takayasu. Corte longitudinalde la arteria carótida antes de la bifurcación. Nótese elengrosamiento de la pared visible tanto en escala de grisescomo con Doppler.Vasculitis de grandes vasosArteritis de TakayasuPresenta típicamente oclusión o estenosis proximal delas arterias subclavias, las carótidas comunes, la paredarterial de la aorta y las arterias renales y mesentéricas.Hasta en un 33% de los pacientes presenta aneurismasaórticos, que raramente se rompen. Durante décadas, laarteriografía se consideró el procedimiento de elección,hoy su uso se está reduciendo por ser una técnica invasivaque expone al paciente a altas dosis de radiación,al tiempo que requiere contrastes yodados. No obstantepresenta una serie de ventajas adicionales, como laobjetivación de reoclusiones, la determinación de gradientesde presión en las estenosis vasculares, permitirla angioplastia y conseguir una mejor planificación de laintervención quirúrgica. Con frecuencia, la angiografíaconvencional es normal en las formas de inicio, lo quehace que no se establezca el diagnóstico hasta que se producenlas estenosis en la fase oclusiva. Las alteracionesinflamatorias en la pared de los vasos afectados son unsigno precoz que se puede detectar mediante otras técnicas,como ecografía, TC, RM y PET.Hoy se tiende a dar prioridad a estudios no invasivoscomo la RM, que permite una excelente visualizaciónde las alteraciones arteriales; en este sentido se han publicadosensibilidades y especificidades de la angio-RMpróximas al 100%. Recientemente se ha demostradoque la RM permite valorar la pared vascular, con secuenciasT2, detectando edema o fluido en su interior,lo que reflejaría el grado de inflamación o actividad,pero estos estudios están todavía en fase de validación.La ecografía muestra imágenes hiperecoicas y engrosamientode la pared, el llamado “signo de Macaroni” (fig.5.1). Ofrece mayor resolución que la TC y que la RMen arterias carotídeas, axilares, braquiales y femorales,pero no tiene buena resolución en las arterias abdominaleso segmentos vasculares profundos. Por ello, estatécnica se puede emplear como procedimiento de cribadoen pacientes jóvenes que tengan comprometidaslas arterias carótidas y la subclavia, donde es posible detectarcambios incluso antes de que aparezcan estenosisvasculares relevantes. La PET ayuda también a hacer undiagnóstico temprano de arteritis y a medir el gradode inflamación. Sin embargo, es una técnica limitadaa la aorta y a los troncos y su definición de la paredarterial no es óptima. Con la TC helicoidal se obtienenimágenes de alta calidad y, además, permite excluir lesionesvasculares extrínsecas a las áreas estenóticas; noobstante, su utilidad se reduce a la aorta, siendo menoren vasos periféricos. Con la gammagrafía de leucocitosmarcados con indio-111 se ha intentado monitorizar laactividad de la enfermedad, pero estas mediciones hanresultado de poca fiabilidad.Arteritis de células gigantesAfecta principalmente a las ramas craneales del arcoaórtico, particularmente a las arterias temporales, peropodemos ver afectación en cualquier otra localización.En la evaluación de la arteritis de la arteria temporal, laecografía Doppler ha demostrado sensibilidades en tornoal 85 o al 90% y especificidades superiores al 95%,lo que la acerca en especificidad a la biopsia de la arteriatemporal, dotándola de una sensibilidad mayor. Suvalidez ha sido recogida en 4 metaanálisis, además esútil en la monitorización de la enfermedad y en caso derecidiva. Las lesiones ecográficas características de estaenfermedad son: a) pared arterial hipoecoica, “signodel halo”, debida a la presencia de edema en esta (fig.5.2); b) aumento de la velocidad de flujo en las áreasestenóticas, y c) ausencia de color, en la oclusión aguda,aunque el vaso aparezca bien delineado; no obstante,el halo es la lesión más específica pues dada la edad delos pacientes se pueden encontrar con frecuencia signosde estenosis u oclusión secundarios a arteriosclerosis.Otros vasos, como la subclavia o las arterias axilares, sepueden evaluar por ecografía con gran validez y utilidad.La RM también puede evaluar las arterias temporalesy occipitales con resultados similares a los de laecografía, pero solo cuando el edema de la pared arte-

34 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 1FIGURA 5.2 Arteritis de célulasgigantes. Corte longitudinal en escalade grises izquierda y Doppler derecha,en la que se observa el signo del halo.Nótese como en escala de grisestambién puede verse el engrosamientode la pared arterial. Signo del halo,corte transversal a la derecha abajo.rial sea de más de 1 mm, condición que no se cumple enla mayoría de los pacientes. Se puede observar tambiénrealce de contraste con gadolinio en segmentos perivascularesde la arteria temporal, troncos supraaórticosy en cualquier otro vaso afectado, que indicaríanla presencia de un proceso inflamatorio, pero siempreen afectaciones supramilimétricas. Con la PET se hanobjetivado lesiones inflamatorias activas en la aorta, eltronco braquiocefálico, la subclavia y las carótidas. Laangiografía puede localizar segmentos estenóticos y serútil también para realizar angioplastias en estos.Vasculitis de vasos medianos o pequeñosGranulomatosis de WegenerEn la granulomatosis con poliangeítis (previamente granulomatosisde Wegener), las técnicas de imagen facilitanenormemente el diagnóstico al detectar la afecciónrinoorbitaria y pulmonar. Para la evaluación rinoorbitariahan demostrado ser útiles la TC y la RM. La TCevidencia la destrucción ósea en el septo nasal, la paredorbitaria y la pared internasosinusal, mientras que la RMmuestra el engrosamiento de la mucosa de los senos. Enla vasculitis del SNC, que acontece en un 8%, la RM yla angiografía muestran infartos cerebrales y engrosamientoy realce de las meninges, particularmente paquimeningitis,por infiltración granulomatosa. También esposible la aparición de microaneurismas renales.No obstante, los hallazgos más prominentes estánen el pulmón. La radiografía de tórax muestra nódulosque tienden a cavitarse. La TC es la técnica de elecciónen la exploración pulmonar, mostrando nódulos en el50-90% de los casos. Son nódulos bilaterales, múltiples,con o sin cavitación y de tamaño variable, de unos milímetrosa 10 cm. La presencia de nódulos bien conformadoscoincide con fases inflamatorias y activas de laenfermedad, mientras que la presencia de nódulos cicatrizalesy retráctiles nos orienta a que se trate de una faseresidual. Se puede observar la presencia de fibrosis en laevolución de la enfermedad. En las fases activas apareceun patrón en vidrio deslustrado. Otras posibles alteracionesen la TC son la consolidación parenquimatosapor hemorragia alveolar difusa, el engrosamiento de lapared traqueobronquial con atelectasias y, con menorfrecuencia, neumotórax o fístula bronco-pleural.Síndrome de Churg-StraussEn la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (osíndrome de Churg-Strauss) se observan nódulos pequeñosen el 63% de los casos, infiltrados en vidrio deslustradoen el 53%, consolidaciones en el 42%, engrosamientoseptal interlobulillar en el 42%, opacidadesen árbol en brote en el 37% de los casos y hemorragiaalveolar difusa en menos del 30%. La presencia de infiltradospulmonares migratorios forma parte de loscriterios diagnósticos.Poliarteritis nodosaEn la poliarteritis nodosa, la angiografía en sus distintasvariedades tiene una gran relevancia, ya que detectaalteraciones arteriales tales como microaneurismas,oclusiones arteriales y alteración del flujo vascular. Losmicroaneurismas son excéntricos, típicamente saculares,suelen tener distribución segmentaria y miden entre2 y 4 mm, se asientan predominantemente en las arteriasrenales, generalmente en las arterias interlobaresy arcuatas, y con menor frecuencia en la arteria hepática,las pancreaticoduodenales, mesentéricas, cerebrales,coronarias y musculoesqueléticas. Se observan, además,irregularidades vasculares y lesiones oclusivas que correspondencon trombosis o destrucción inflamatoriade la pared arterial, cuya localización es similar a la delos microaneurismas. Los aneurismas y las trombosistienden a aparecer en las bifurcaciones vasculares. Laalteración del flujo vascular ocurre sobre todo en el riñón,con áreas corticales radiolucentes indicativas deinfartos parenquimatosos. Por otra parte, la arteriogra-

CAPÍTULO 5 TÉCNICAS DE IMAGEN EN EL DIAGNÓSTICO DE LAS VASCULITIS SISTÉMICAS 35fía puede mostrar la regresión de los microaneurismastras el tratamiento, por lo que se piensa que son lesionesde la fase aguda, mientras que en las fases crónicasse observa el aumento de resistencias vasculares y las alteracionesdel flujo visceral. Ocasionalmente se rompeun microaneurisma renal, produciendo un hematomaperirrenal que puede ser detectable mediante TC o ecografía.Asimismo, es posible que se produzcan fístulasarteriovenosas. Los microaneurismas son la lesión máscaracterística, aunque no específica, porque se puedenadvertir en otras enfermedades, como el lupus eritematososistémico, la enfermedad de Churg-Strauss, lavasculitis reumatoide, etc.Enfermedad de KawasakiEn la enfermedad de Kawasaki la lesión vascular másprominente y de mayor riesgo es la aparición de aneurismasen las arterias coronarias, que producen disfunciónventricular y cardiopatía isquémica. Las técnicas deimagen más útiles son la ecocardiografía transtorácica,la angiografía coronaria, la RM coronaria con angiografíay la PET. La ecocardiografía es útil en la fase agudade la enfermedad, poniendo de manifiesto la disfunciónventricular, junto a la presencia de dilatación de la luzcoronaria, que suele progresar a aneurismas aproximadamenteen el 25% de los pacientes no tratados. Lasensibilidad y la especificidad de la ecocardiografía enla detección de aneurismas es del 95 y el 99%, respectivamente.Hay que tener presente que la visualizaciónde estos aneurismas se torna progresivamente más dificultosaconforme la edad y la complexión del pacienteaumentan. La angiografía coronaria permite visualizarcon mayor nitidez los aneurismas y sus complicaciones,pero queda reservada para los casos con sospecha de isquemiamiocárdica. En los últimos años se preconiza laangiorresonancia coronaria, que ha demostrado ser unabuena alternativa, equivalente a la coronariografía en ladetección de los aneurismas. Esta técnica es además útilpara el seguimiento del paciente, ya que informa sobre latransformación de aneurismas en estenosis.Vasculitis de pequeños vasosLa vasculitis de vasos pequeños afecta principalmentea las vénulas poscapilares y a las arteriolas. Las técnicasangiográficas en sus distintas modalidades no suelen sermuy útiles en su detección por el pequeño tamaño delos vasos afectados y la facilidad para realizar biopsiasen tejidos superficiales. Donde son mas útiles las técnicasde imagen es en las vasculitis aisladas del SNC. LaRM se considera una técnica de cribado excelente parael diagnóstico de las vasculitis del SNC. Los estudios deRM suelen demostrar lesiones multifocales en sustanciablanca y gris debidas a isquemia, infarto o ambas. Seconsidera que estas lesiones evidencian vasculitis si sepresentan en varios territorios vasculares, una vez descartadasotras causas y en especial un origen embólico,y en casos de ictus isquémico en pacientes jóvenes conausencia de factores de riesgo cardiovascular. En el estudiode la isquemia cerebral, la difusión permite diferenciarlas distintas fases de los infartos y diferenciar entreel edema vasogénico y el edema citotóxico. Los estudiosdinámicos poscontraste de perfusión son capaces de detectaráreas hipoperfundidas no infartadas, lo que aumentala sensibilidad de la RM. Los estudios de RM soninfrecuentemente negativos, no obstante, se han descritoalteraciones angiográficas típicas de vasculitis con estudiosde RM normales. También se dispone de estudiosde RM típicos de vasculitis, incluso con biopsia positivay sin alteraciones angiográficas evidentes. Los hallazgostípicos de vasculitis en la angiografía cerebral son áreasde estenosis que se alternan con segmentos dilatados.Signos adicionales son la rectificación e improntas en laluz vascular producidas por el engrosamiento parietaly la presencia de microaneurismas. El estudio con angiografíapor RM ha demostrado ser útil y con buenacorrelación con la angiografía convencional, pero no escapaz de analizar los segmentos vasculares distales. Esútil la adición de secuencias de RM poscontraste de cortefino y preferentemente con saturación grasa para elestudio de la inflamación parietal vascular, que aparecencomo áreas de engrosamiento y realce. Por tanto, anteuna sospecha clínica de vasculitis cerebral debe realizarsecomo estudio de imagen inicial una RM completa. Sila vasculitis no resulta diagnosticada debe realizarse unaangiografía convencional para excluir alteraciones inflamatoriasde vasos de mediano calibre.RESUMENEn la actualidad, las técnicas de imagen como la TC, laRM, angiografía, la ecografía y la PET son importantesen el diagnóstico y monitorización de las vasculitis. Algunasde estas técnicas de imagen ya se han incorporadoa los criterios de clasificación y el resto muy probablementese incorporarán en el futuro. La ecografía esla técnica con mejor resolución en arterias superficialesde vasculitis de vaso grande, siendo de utilidad en laafectación cardíaca de la enfermedad de Kawasaki. LaTC es de elección en las lesiones pulmonares. La RMes la técnica con mayor eficacia en las vasculitis de pequeñovaso del SNC y muestra una gran resolución, enel diagnóstico y monitorización de distintos aspectosde las manifestaciones de la vasculitis, prácticamen-

36 TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 1te en cualquier territorio excepto las alteraciones parenquimatosaspulmonares. La angiografía, técnica deprimera elección en el diagnóstico de vasculitis hastahace unos años, está siendo sustituida por otras técnicas,restringiéndose su uso en la actualidad a la vasculitisdel SNC y para realizar angioplastias y endoprótesisvasculares. La PET cuenta con una experiencia todavíalimitada, pero está demostrando su validez en la vasculitisde vasos grandes.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAArida A, Kyprianou N, Kanakis M, Sfikakis PP. The diagnostic valueof ultrasonography-derived edema of the temporal artery wall ingiant cell arteritis: a second meta-analysis. BMC MusculoskeletalDisorders 2010; 11: 44.Blockmans D, Bley T, Schmidt W. Imaging for large-vessel vasculitis.Curr Opin Rheumatol 2009; 21: 19-28.Caniego JL. Técnicas de imagen útiles en el diagnóstico y seguimientode las vasculitis de grandes vasos: eco-Doppler, angio-TC, angio-RM.Reumatol Clin 2010; 6(S2): 16-20.Karassa FB, Matsagas MI, Schmidt WA, Ioannidis JP. Meta-analysis:Test performance of ultrasonography for giant-cell arteritis. AnnIntern Med 2005; 142: 359-69.Pipitone N, Versari A, Hunder GG, Salvarani C. Role of imaging in thediagnosis of large and medium-sized vessel vasculitis. Rheum DisClin North Am 2013; 39: 593-608.Schmidt WA, Wagner AD. Role of imaging in diagnosis of and differentiationbetween vasculitides. Future Rheumatol 2006; 1: 627-34.Schmidt WA. Imaging in vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol2013; 27: 107-18.

Sección 2EVALUACIÓN SINDRÓMICADEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICASEDITOR – JAIME CALVO ALÉNCAPÍTULOS6 EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON FIEBRE,LESIONES CUTÁNEAS Y ARTRALGIAS7 PÚRPURA8 UVEÍTIS9 MONONEURITIS MÚLTIPLE10 ENFERMEDAD INTERSTICIAL PULMONAR11 SEROSITIS12 SÍNDROME RENOPULMONAR13 ARTRITIS COMO DEBUT DE UNA ENFERMEDADREUMÁTICA AUTOINMUNE SISTÉMICA14 DEBILIDAD MUSCULAR15 SÍNDROME POLIMIÁLGICO16 PANICULITIS

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6EVALUACIÓN DEL PACIENTECON FIEBRE, LESIONESCUTÁNEAS Y ARTRALGIASM.M. FREIRE GONZÁLEZCONTENIDOINTRODUCCIÓNEVALUACIÓN CLÍNICA INICIALHistoria clínicaExploración físicaClasificación de las lesiones cutáneasDIAGNÓSTICOPruebas complementariasDIAGNÓSTICO DIFERENCIALEnfermedades infecciosasEnfermedades autoinmunesTRATAMIENTOBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLos cuadros febriles acompañados de lesiones cutáneasy artralgias son un motivo frecuente de consulta y nosobligan a realizar un diagnóstico diferencial muy amplio.Aunque las enfermedades infecciosas son la causa másfrecuente debemos contemplar otras posibilidades, desdeprocesos banales a entidades que amenazan la vida delpaciente. Es fundamental realizar un diagnóstico precozy establecer un tratamiento inmediato de estas últimascausas para salvar la vida del paciente. Una aproximaciónsistematizada es la mejor herramienta para alcanzar estosobjetivos, por lo que debe valorarse la estabilidad clínica,la necesidad de un tratamiento antibiótico inmediato, elaislamiento del paciente y datos sugestivos de actividadde una enfermedad subyacente.EVALUACIÓN CLÍNICA INICIALHistoria clínicaDebe recoger los factores epidemiológicos más relevantes.Nos interesará conocer los siguientes aspectos: edad,situación inmunológica basal, relación de fármacos,prácticas de riesgo de enfermedades de transmisión sexual,lugar de residencia (rural/urbana), viajes a zonasendémicas, profilaxis realizadas, contacto habitual conanimales y exposición solarSon de especial relevancia los antecedentes inmediatosal episodio, como una infección urinaria, diarrea ouna picadura, y toda la sintomatología concomitantecomo presencia de rigidez matutina o de otros síntomaspropios de enfermedades del tejido conectivo como son:presencia de fenómeno Raynaud, fotosensibilidad, alopecia,aftas orales y genitales, xerostomía, xeroftalmia, debilidadmuscular, disfagia, disfonía y dolor o inflamaciónen nariz y pabellones auriculares.Exploración físicaSe deben recoger los hallazgos en relación con: constantesvitales, estado general, signos de toxicidad, de irritaciónmeníngea o afectación neurológica; estado de las mucosas(oral, genital y conjuntival); presencia de adenopatías,hepatoesplenomegalia o de artritis.La fiebre suele ser mantenida o remitente, pero en ocasioneses intermitente. El patrón diario intermitente inclu-

40 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASARTRITISAguda (< 6 semanas)Crónica (> 6 semanas)Simétrica Asimétrica Simétrica AsimétricaSerología (+)Artritis viralClínica, analíticay biopsia (+)Granulomatosisde WegenerClínica y biopsia (+)NeoplasiasClínica e Inmunología (+)LESCriterios clínicosy analíticosARCriterios clínicosFiebre mediterráneafamiliarFiebre alta y clínicacompatibleEnfermedad de StillClínica, adenopatíashiliares y biopsia (+)Sarcoidosis agudaHemocultivo (+) y clínicacompatibleEndocarditis agudaArtritis sépticaClínica y Neisseria (+)Artritis gonocócicaCriterios clínicosFiebre reumáticaClínica y serología (+)Enfermedad de LymeClínica y biopsia (+)Poliarteritis nodosaClínica, cultivo,serología (+)Artritis reactivaCultivo o biopsia sinovialArtritis por hongosy micobacteriasCriterios clínicos, analíticosy radiológicos (+)ARClínica y lesionescutáneasArtritis psoriásicaClínica + inmunologíaLESClínica, inmunologíay biopsia (+)Síndrome de SjögrenCultivo o biopsia sinovialArtritis por hongoso micobacteriasClínica y serología (+)Artritis reactivaClínica y lesiones cutáneasArtritis psoriásicaClínica y radiologíacompatibleEAFIGURA 6.1 Algoritmo diagnóstico de un paciente con fiebre y artritis. AR: artritis reumatoide; EA: espondilitis anquilosante;LES: lupus eritematoso sistémico.ye elevación diaria al anochecer, que suele estar precedidade temblores y seguida de sudoración, con un retorno ala temperatura normal durante la noche. Este patrón essugestivo de infección bacteriana y de enfermedad de Still,pero puede ocurrir también en otras condiciones.Es importante comprobar la existencia de artritis.Registrar la forma de comienzo, curso y distribución(fig. 6.1), así como las características distintivas de laartritis que incluyen: rigidez matutina, simetría en laafectación articular, artritis de grandes o pequeñas articulaciones,aditiva o migratoria y gravedad del dolore inflamación, que nos pueden sugerir determinadaspatologías (cuadro 6.1).Respecto al exantema cutáneo, nos centraremos en laforma de presentación y sus características: descripciónde su morfología, distribución y evolución; relacióntemporal de la erupción con la fiebre; progresión anatómicade las lesiones; existencia o no de pródromos;evolución en el tiempo y si el paciente ha iniciado algúntratamiento.Clasificación de las lesiones cutáneasDebemos clasificarlas en varios tipos. Según la propuestade Kaye et al son:1. Erupciones maculopapulosas de distribución central.Son las más frecuentes.Enfermedades exantemáticas de la infancia.Fármacos: cualquier fármaco puede producir dermatosis.Esta suele afectar a cara y tronco. Suele serafebril, pruriginosa y eritematosa. Si se acompañade fiebre y afectación del estado general, sospecharun síndrome de Stevens Johnson.Enfermedades del colágeno cuyo prototipo es el lupuseritematoso sistémico (LES), que presenta eritemamalar en alas de mariposa y la enfermedad deStill con una erupción fugaz asalmonada en tronco,que coincide con los picos febriles.Otras: mononucleosis infecciosa, infección primariapor VIH y enfermedad de Lyme.2. Erupciones maculopapulosas de distribución periférica.Más intensas en zonas acras y progresan

6 EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON FIEBRE, LESIONES CUTÁNEAS Y ARTRALGIAS 41CUADRO 6.1DATOS PARA LA APROXIMACIÓNDIAGNÓSTICA DE UN PACIENTECON FIEBRE, EXANTEMA Y POLIARTRITISTEMPERATURA > 40ºEnfermedad de StillArtritis bacterianaLESFIEBRE QUE PRECEDE A LA ARTRITISArtritis viralEnfermedad de LymeArtritis reactivaEnfermedad de StillEndocarditis bacterianaARTRITIS MIGRATORIAFiebre reumáticaGonococemiaMeningococemiaArtritis viralLESLeucemia agudaEnfermedad de WhippleDESPROPORCIÓN ENTRE EL GRADODE TUMEFACCIÓN Y DOLORArtritis tuberculosaEndocarditis bacterianaEnfermedad inflamatoria intestinalArteritis de células gigantesEnfermedad de LymeFiebre reumáticaFiebre mediterránea familiarLeucemia agudaSidaRIGIDEZ MATUTINAArtritis reumatoidePolimialgia reumáticaEnfermedad de StillAlgunas artritis virales y reactivasARTRITIS RECURRENTEEnfermedad de LymeArtritis inducida por cristalesArtritis de enfermedad inflamatoria intestinalEnfermedad de WhippleFiebre reumáticaFiebre mediterráneaEnfermedad de StillLESLES: lupus eritematoso sistémico.centrípetamente, como sífilis secundaria o eritemamultiforme, que afecta a palmas y plantas y en suforma más grave a mucosas.3. Exantemas confluentes con descamación.Los más frecuentes son los mediados por toxinas:Staphylococcus aureus y estreptococo del grupo A.Enfermedad de Kawasaki: cursa con conjuntivitis,linfoadenopatias y en algunas ocasiones con afectacióncardíaca.4. Erupciones vesiculoampollosas.Enfermedades virales como varicela y herpes. Laslesiones están en diferentes estadios evolutivos.Otras enfermedades a descartar ante un exantemapustuloso que se acompaña de artralgias son:ectima gangrenoso, gonococemia, meningococemiacrónica, endocarditis bacteriana subaguda yenfermedad de Behçet.5. Erupciones urticarianas. Si se acompañan de fiebre,las etiologías más frecuentes son: enfermedad delsuero (debida a fármacos), enfermedades del tejidoconectivo (LES y síndrome de Sjögren), infecciones(virus, parásitos) y neoplasias malignas.6. Erupciones nodulares.Candidemia en pacientes inmunodeprimidos.Eritema nodoso.Síndrome de Sweet o dermatosis febril neutrofílica.7. Erupciones purpúricas. Típicas de:Sepsis, meningococemia aguda y crónica y gonococemia.Otras: púrpura trombótica trombocitopénica yvasculitis, cuya lesión característica es la púrpurapalpable (véase Cap. 7).DIAGNÓSTICOUna vez se ha clasificado al paciente en uno de los grupos,y basándonos en nuestra presunción diagnósticainicial, pasaremos a realizar las pruebas complementariasnecesarias para llegar al diagnóstico etiológico decerteza siguiendo para ello el algoritmo diagnóstico dela figura 6.2.Pruebas complementariasEn las pruebas rutinarias hay que incluir: hemogramacompleto con recuento y fórmula leucocitaria, bioquímicacompleta, velocidad de sedimentación globular(VSG), proteína C reactiva (PCR), factor reumatoide,anticuerpos antinucleares, proteinograma, serologías dehepatitis B y C, parvovirus, así como análisis elementalde orina.Los estudios con mayor prioridad y con mayor valordiagnóstico son los cultivos, por lo que deben extraersehemocultivos en medios específicos para bacterias yhongos. Si es posible se realizarán antes del inicio del tratamientoantibiótico, aunque su extracción no debe posponerel inicio del tratamiento cuando el paciente estáinestable clínicamente.

42 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASDe acuerdo con la situación clínica puede ser de interésla realización de pruebas microbiológicas rápidas, comotinción de Gram e inmunofluorescencia, del contenido devesículas y lesiones, así como determinadas pruebas serológicasespecíficas. En ocasiones es necesario hacer técnicasde biología molecular sobre muestras biológicas.En caso de no obtener resultados consideraremos larealización de una biopsia cutánea, que enviaremos paraestudio anatomopatológico y microbiológico, e incluiremosque se procese en medios de cultivo para bacterias,hongos y micobacterias. En el caso de pacientes inmunodeprimidos,la biopsia se debe realizar inicialmente,ya que en estos pacientes la causa de fiebre y exantemapuede ser una enfermedad o una infección grave, perocon manifestaciones clínicas poco relevantes.DIAGNÓSTICO DIFERENCIALEl diagnóstico diferencial de un paciente con fiebre ylesiones cutáneas incluye un grupo heterogéneo de enfermedadesque van desde infecciones hasta enfermedadesneoplásicas, pasando por enfermedades autoinmunes.Algunos hallazgos clínicos y analíticos puedenser útiles para realizar un diagnóstico diferencial, comopodemos observar en el cuadro 6.2, pero en la mayoríade los casos no son específicos de ninguna enfermedadconcreta.Enfermedades infecciosasArtritis infecciosa. Las artritis bacterianas suelenser monoarticulares. El germen más frecuentementeimplicado es S. aureus, que se detecta en ellíquido sinovial en un 50-75% y en hemocultivosen un 90%, por lo que la artrocentesis tempranaes esencial y el estudio del líquido nos facilita eldiagnóstico.Artritis por endocarditis bacteriana. Los síntomasmusculoesqueléticos como las artralgias y el dolorlumbar se presentan hasta en el 44% de los pacientes,y la artritis en un 14%, en muchos casos loscultivos son negativos.FIEBRE Y EXANTEMAConsiderar afectación del pacienteGraveConsiderarSepsisEndocarditisMeningococemiaShock tóxicoViriasis hemorrágicasRickettsiosisNecrólisis epidémica tóxicaInstaurar tratamientoempírico inmediato ymedidas de soportenecesariasMacularEstableHistoria clínica completa, con especial atención a situación inmunológicay características epidemiológicasExploración física: distribución y morfología del exantemaDiagnóstico clínico y epidemiológicoPruebas serológicasOtras: inmunoflorescenciaGram de las lesionesVesicularPúrpuraAproximación diagnóstica:hemocultivos, serologías ytoma de muestra de lesionesSíTratamientoNoBiopsia cutánea con estudioanatomopatológico y microbiológico completoTratamiento específicoFIGURA 6.2Algoritmo diagnóstico de un paciente con fiebre y exantema.

6 EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON FIEBRE, LESIONES CUTÁNEAS Y ARTRALGIAS 43CUADRO 6.2DATOS ANALÍTICOS QUE ORIENTANEN EL DIAGNÓSTICO DE UN PACIENTECON FIEBRE Y POLIARTRITISFACTOR REUMATOIDE POSITIVOArtritis reumatoideArtritis viralArtritis tuberculosaEndocarditis bacterianaLESSarcoidosisVasculitis sistémicaLEUCOCITOSIS > 15.000/μlArtritis bacterianaEndocarditis bacterianaEnfermedad de StillVasculitis sistémicaLeucemia agudaLEUCOPENIALESArtritis viralLES: lupus eritematoso sistémico.El cuadro clínico puede simular una vasculitisporque se acompaña de fiebre, síndrome generaly fenómenos isquémicos por embolias sépticas.Las manifestaciones típicas son la esplenomegalia,las petequias en mucosas y las hemorragiasungueales.En otras enfermedades infecciosas, como enfermedadde Lyme, artritis por micobacterias, hongoso virales o las artritis reactivas, nos ayudaríanen el diagnóstico el antecedente epidemiológicode picadura de garrapata, el lugar de residenciao el estado de inmunosupresión del paciente; laconfirmación diagnóstica sería por estudio serológicoy biopsia.Enfermedades autoinmunesLa fiebre se observa como síntoma inicial o forma depresentación del LES en el 35-40% de los pacientes. Enestos pacientes hay una predisposición a las infecciones,ya que existe una alteración, tanto de la inmunidadcelular, alteración del sistema del complemento y de lafunción de los linfocitos, como un déficit de inmunoglobulinas.Además están sometidos a tratamientos confármacos citotóxicos y corticoides durante períodos prolongados,lo que conduce a una mayor inmunosupresióny un aumento del riesgo de infecciones. La presencia denefropatía e insuficiencia renal es otro factor predisponentea tener en cuenta.Hay 2 situaciones que siempre deberán analizarse: lapresencia de una infección y la existencia de un brote dela enfermedad. En ocasiones es difícil diferenciar la infecciónde un brote de actividad de la enfermedad. Lapresencia de artritis, lesiones cutáneas u otra manifestacióncaracterística de la enfermedad nos hará pensar enactividad de la enfermedad.Se ha descrito la utilidad de la PCR como parámetroválido para diferenciar ambas situaciones, de forma quela elevación de la PCR en un paciente con LES y fiebreapoyaría la etiología infecciosa, mientras que en el casode brote de actividad suele presentar un aumento moderadocon respecto a la VSG, que normalmente está muyelevada. Sin embargo, esta relación no es constante y nodebemos tomar decisiones clínicas únicamente basándonosen este parámetro, pues situaciones como puedeser el tratamiento con corticoides, pueden condicionarvalores normales de PCR en presencia de una infección.La presencia de leucocitosis con desviación izquierdapuede orientar a infección, mientras que la leucopeniay la positividad o la elevación de determinados anticuerpos,como anti-ADN, acompañado de consumode complemento, pueden ser orientativos de brote de laenfermedad. Sin embargo, suelen ser datos que no estándisponibles con la rapidez que la situación clínica del pacienterequiere.Pueden ser necesarias, además, otras exploracionescomplementarias, tales como radiografía de tórax, ecografíaabdominal, tomografía computarizada toracoabdominal,ecocardiograma o gammagrafía con leucocitosmarcados.Excepto en las situaciones en las que de forma clarapodamos confirmar la existencia de actividad de la enfermedadcomo causa de la fiebre, en el resto, la experiencianos ha enseñado que es necesario descartar unainfección subyacente.La infección más frecuente es la urinaria seguida de lacutánea y puede estar causada tanto por microorganismoshabituales como por oportunistas. La infección pormúltiples microorganismos es frecuente. Hay que tenerpresente siempre la posibilidad de una infección tuberculosa,por ser una entidad frecuente en nuestro medio ydifícil de identificar en muchos casos.TRATAMIENTOAnte un paciente con fiebre, exantema y artralgias actuaremosen función de la sospecha clínica. El tratamientosintomático será: antitérmicos mientras tenga fiebre, antiinflamatoriosno esteroideos si hay artritis, antihistamínicossi presenta prurito y mantendremos una obser-

44 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASvación de la evolución clínica.Si se sospecha alguna etiología o patología específicadebemos tratarla de forma pautada.Si sospechamos como causa de la fiebre y el exantemala toma de algún medicamento, debemos retirarlo.La gravedad de estas enfermedades puede variar desdeentidades leves a otras que ponen en peligro la vidadel paciente, por lo que se debe considerar la hospitalización,el aislamiento y el tratamiento empírico en algunosde estos pacientes.Iniciaremos tratamiento empírico con antibióticos ycorticoides en los pacientes con una enfermedad autoinmune,inestables hemodinámicamente, con manifestacionesdel SNC, por la posibilidad de meningococemia,o si se sospecha una enfermedad gonocócica diseminada.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAGonzález Hombrado L, Mateo Bernardo I. Protocolo diagnóstico delpaciente con fiebre y poliartritis/poliartralgias. Medicine 2005;9(31): 2059-63.Harry D, Mckinnon JR, Maj MC. Evaluating the febrile patient with arash. Am Fam Physician 2000; 15; 62(4): 804-16.Kaye ET, Kaye KM. Fever and rash. En: Fauci AS et al, editors. Harrison’sPrinciples of internal medicine, 14th ed. McGraw-Hill, HealthProfessions Division, 1998.López A, Sanders CV. Fever and rasd in the immunocompetent patien.UpToDate version 9.2. Abril 2001.Sánchez Conde M. Protocolo del paciente con fiebre y rash cutáneo.Medicine 2010; 10(58): 3997-9.Weber DJ, Cohen MS. The acutelly ill patient with fever and rash. En:Mandell G, Bennet JE, Dolin R, editors. Principles and Practice ofInfectious diseases, 5th ed. Philadelphia, Churchill Linvingstone,2000; 633-50.

7PÚRPURAC. MARRAS FERNANDEZ-CIDCONTENIDOINTRODUCCIÓNPÚRPURA NO PALPABLEPÚRPURA PALPABLEVasculitis primariaCausas de vasculitis secundariaENFOQUE DIAGNÓSTICODEL PACIENTE CON PÚRPURABASES GENERALES DEL TRATAMIENTOBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNPúrpura es el término utilizado para describir la extravasaciónde sangre en la piel o mucosas. Se presenta comomáculas con un característico color marronáceo-rojizoo “purpurino”, de unos cuantos milímetros a varios centímetrosde diámetro. La púrpura se diferencia clásicamentedel eritema, porque la presión digital realizadasobre la lesión enrojecida no consigue blanquearla (diascopia,vitropresión).La púrpura puede producirse por alteraciones decualquiera de los 3 componentes de la hemostasia:1. Coagulación: situaciones de híper o hipocoagulabilidad.2. Plaquetas.3. Disfunción vascular.El tipo de lesión purpúrica suele ser indicativo de lapatogénesis:Púrpura no palpable (plana o macular): suele serno inflamatoria.Púrpura palpable: es un signo de inflamación vascular(vasculitis).Durante la evolución de las lesiones purpúricas seproducen una serie de cambios de coloración que varíanentre el púrpura, naranja y marrón, e incluso azul y verde.Algunas lesiones purpúricas tienen denominacionesespecíficas como las lesiones petequiales y/o equimóticas.Las petequias son máculas superficiales, del tamañode una cabeza de alfiler (< 3 mm), circulares, hemorrágicas,de un rojo brillante al principio y después se vuelvenmarrones (aspecto oxidado). Aparecen con mayor frecuenciaen zonas declives, son evanescentes, suelen estaragrupadas, desaparecen en unos días y suelen indicaruna enfermedad plaquetaria o de la pared vascular másque una alteración de la coagulación. Por su parte, losdefectos de los factores de la coagulación suelen dar lugara equimosis o hematomas en lugar de petequias. Lasequimosis, más conocidas como contusiones (“moratones”),corresponden a una extravasación sanguínea másprofunda y extensa, que forma un parche plano, irregular,de color azulado-purpúrico; estos parches se vuelvenamarillentos y posteriormente se desvanecen.PÚRPURA NO PALPABLEEn este grupo se incluirán lesiones que histológicamenteno presentan daño en la pared vascular (cuadro 7.1).En los defectos de la coagulación la lesión cutáneapredominante es la equimosis, suele precederse de untrauma y se incluyen enfermedades como: hemofilia,tratamientos anticoagulantes, déficit de vitamina K o enfermedadeshepáticas.

46 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASCUADRO 7.1CAUSAS DE PÚRPURA NO PALPABLEDEFECTOS DE LA COAGULACIÓNHemofiliaTratamientos anticoagulantesDéficit de vitamina KEnfermedades hepáticasFRAGILIDAD CAPILARPúrpura senilTerapia con corticoidesEscorbutoAmiloidosis sistémicaSíndrome de Ehlers-DanlosPseudoxantoma elásticoPÚRPURA RETICULAR (OCLUSIÓN VASCULAR)Crioglobulinemia (tipo I)CriofibrinogenemiaCIDPúrpura fulminanteDeficiencias de proteínas C/SNecrosis inducida por warfarinaNecrosis por heparinaÉmbolos de colesterolObstrucción por cristales de oxalatoSíndrome antifosfolípidoALTERACIONES PLAQUETARIASPúrpura trombocitopénica idiopáticaPúrpura trombocitopénica secundaria:– Fármacos– Químicos– Infecciones– Enfermedades de médula ósea– Esplenomegalia– Hemangiomas– Síndrome de Wiskott-Aldrich– Púrpura trombocitopénica trombótica– Factores físicosENFERMEDADES VASCULARESCON AFECTACIÓN EXCLUSIVAMENTEDERMATOLÓGICAEnfermedad de SchambergPúrpura pigmentada de Doucas y KapetanakisLiquen aureusPúrpura anular telangiectoideCID: coagulación intravascular diseminada.La fragilidad capilar también puede ser causa de púrpurano palpable, se suele localizar en las zonas de rocey puede aparecer en casos de púrpura senil, terapia concorticoides, escorbuto, amiloidosis sistémica, síndromede Ehler-Danlos o seudoxantoma elástico.En las enfermedades primariamente protrombóticas,la lesión característica es la púrpura “reticular” opúrpura asociada con lívedo reticularis (LR); este patrónde hemorragia cutánea en forma de red refleja laanatomía de los vasos subyacentes en la dermis y tejidossubcutáneos. La púrpura reticular aparece cuando hayuna oclusión vascular, con hemorragia secundaria a unperíodo de isquemia.La LR es una alteración de la coloración de la piel quese caracteriza por la aparición de una pigmentación cutáneaviolácea o moteada, distribuida en forma de red oen anillos regulares. Está causada por una reducción generalizadadel flujo arteriolar a la dermis y tejidos subcutáneos.La LR puede ocurrir por espasmo vascular, inflamaciónde la pared arteriolar u obstrucción vascular y seasocia a trastornos funcionales. La livedo racemosa, sinembargo, está causada por una reducción más irregulardel flujo sanguíneo, asociándose con un patrón reticularformado por anillos rotos o incompletos. Puede apareceren el tronco además de las extremidades y, a diferencia dela LR, tiene en ocasiones áreas de necrosis focales.La púrpura reticular se diferenciaría de la LR y de lalivedo racemosa en la aparición de lesiones purpúricascon un patrón serpiginoso o estrellado, acompañado denecrosis cutánea en forma de red. Este grupo de púrpurasconstituye un reto diagnóstico, que incluye enfermedadesen las que la fibrina, las crioglobulinas u otromaterial obstruye los vasos sanguíneos. Causas representativasserían la crioglobulinemia (fundamentalmente latipo I), la criofibrinogenemia, la coagulación intravasculardiseminada, la púrpura fulminante, las deficienciasde proteínas C/S, la necrosis inducida por warfarina, lanecrosis por heparina, los émbolos de colesterol, la obstrucciónpor cristales de oxalato y el síndrome antifosfolipídico.Otras enfermedades causantes de púrpura son lasalteraciones plaquetarias, tanto cuantitativas como cualitativas.Las lesiones que se producen por alteracionesplaquetarias suelen ser petequiales y en el caso de serpurpúricas no son palpables ni dolorosas. La púrpuratrombocitopénica puede ser primaria (idiopática). Lapúrpura trombocitopénica idiopática se produce principalmentepor la destrucción inmune de las plaquetas y,en la mayoría de los casos, se asocia con la aparición deanticuerpos antiplaquetarios.La púrpura trombocitopénica secundaria puede serproducida por una gran variedad de factores externos ointernos.Fármacos: la mayoría de los casos se producen porantibióticos como ampicilina, penicilina, cloranfenicol,rifampicina, sulfonamidas, trimetropim.Analgésicos como ácido acetilsalicílico, fenilbutazona,y otros como quinidina, tiazidas, halopurinol,lidocaína, etc.Químicos: benzol, veneno de serpiente.

7 PÚRPURA 47Infecciones: septicemia, fiebre tifoidea, vacunas,escarlatina, gripe, rickettsiosis, infecciones virales yendocarditis subaguda. La púrpura puede aparecertambién en los pródromos de muchas infecciones,como en el caso del sarampión, donde puede serun signo de infección muy grave. En el curso deinfecciones por cándidas pueden aparecer erupcionespurpúricas.Enfermedades de la médula ósea: leucemia, anemiaaplásica y anemia perniciosa.Esplenomegalia.Hemangiomas.Síndrome de Wiskott-Aldrich (trombocitopenia,eccema e infecciones).Púrpura trombocitopénica trombótica.Factores físicos: golpe de calor.Hay un grupo de enfermedades vasculares con afectaciónexclusivamente dermatológica, de etiología desconociday que comparten hallazgos histopatológicoscomunes. Dentro de este grupo se incluirían:Enfermedad de Schamberg. Es una forma de púrpurapigmentosa crónica, una capilaritis linfocíticade etiología desconocida y patogenia oscura. Afectaa niños varones y tiene una incidencia familiar. Laenfermedad es asintomática, la erupción es crónica,persiste durante varios años y desaparece espontáneamente.Púrpura pigmentada de Doucas y Kapetanakis(similar a púrpura eccematosa). Son lesiones cutáneasde tipo eccematoso que también presentanpetequias y tienden a extenderse periféricamente.Liquen aureus (liquen purpúrico). Es una lesióncutánea que se caracteriza por la aparición repentinade una o varias placas de color dorado.Púrpura anular telangiectoide (enfermedad deMajocchi). La erupción cutánea se presenta conplacas anulares pequeñas, telangiectasias y depósitosde hemosiderina. Estas placas anulares de coloramarillo o marrón pueden contener petequias ensu interior. Tiene tendencia familiar y afecta a jóvenesde ambos sexos.PÚRPURA PALPABLELa púrpura palpable es el resultado de la inflamación delos vasos sanguíneos subyacentes o vasculitis. La vasculitisse clasifica típicamente por el tamaño del vaso afectado(pequeño, medio, mixto o grande). La vasculitis, además,puede ser primaria o secundaria a fármacos, infecciones,neoplasias o enfermedades inflamatorias sistémicas.FIGURA 7.1 Imagen de púrpura vesicular en paciente convasculitis leucocitoclástica.Clínicamente, la vasculitis cutánea puede presentarsecon un gran abanico de morfologías que abarcan desdeurticaria, púrpura, vesículas hemorrágicas, nódulos, úlceras,livedo reticularis/racemosa, infartos y/o gangrenadigital. Pero la púrpura palpable es la manifestación másfrecuente de la vasculitis cutánea (fig. 7.1).Esta variedad de morfologías son un reflejo directodel tamaño del vaso afectado y de la extensión del lechovascular en el que se desarrollan. Por lo tanto, la biopsiacutánea realizada hasta la subdermis, y tomada de las lesionespurpúricas menos evolucionadas y mas sintomáticas,es crucial para obtener un diagnóstico preciso deltipo de vasculitis.Así pues, esta información histológica esencial, completadacon inmunofluorescencia directa de la piezabiopsiada, los datos clínicos del paciente y algunos parámetrosde laboratorio (p. ej., los anticuerpos anticitoplasmade neutrófilo), posibilita un diagnóstico másseguro y preciso de los síndromes vasculíticos asociadoscon la púrpura.Una parte fundamental del diagnóstico de la púrpurapalpable consiste en diferenciar las vasculitis primariasde las que son secundarias a otros procesos.Vasculitis primariaAunque la clasificación, características y peculiaridades delas vasculitis forman parte de otros capítulos de este libro,los síndromes vasculíticos primarios que pueden presentarcuadros purpúricos son los que afectan a los vasosde calibre pequeño, que incluyen capilares, vénulas poscapilaresy arteriolas no musculares (tamaño < 50 μm).Dentro de este grupo de vasculitis se incluyen la panarteritismicroscópica, la granulomatosis con poliangeítis(antigua granulomatosis de Wegener) y las vasculitis quecon más frecuencia se presentan como púrpuras cutáneas,

48 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASpúrpura de Schönlein-Henoch, crioglobulinemia mixta ylas vasculitis por hipersensibilidad. Estas 3 últimas entidadesestán mediadas patogénicamente por el depósito deinmunocomplejos, histológicamente se caracterizan poruna vasculitis leucocitoclástica y clínicamente varían dela afectación exclusivamente cutánea de la vasculitis porhipersensibilidad a la potencial afectación multisistémicade las otras 2 (especialmente la crioglobulinemia). Lavasculitis urticarial es otra vasculitis de pequeño vaso queproduce lesiones cutáneas características que generalmenteson lesiones urticariformes más que purpúricas, peroque en ocasiones puede plantear dudas diagnósticas. Lasvasculitis de vasos de mediano calibre (fundamentalmentepanarteritis nodosa clásica y granulomatosis con poliangeítiseosinofílica —síndrome de Churg-Strauss—),aunque caracterizadas por un cuadro más general y multisistémico,también pueden producir lesiones cutáneas decarácter purpúrico, si bien de forma más infrecuente y conmorfología más heterogénea. Los vasos de tamaño medio(diámetro entre 50 y 150 μm) tienen pared muscular y anivel cutáneo están localizados principalmente en la dermisreticular profunda, cercana al tejido celular subcutáneo.Clínicamente se manifiesta con nódulos subcutáneos,úlceras, LR, infartos digitales y pápulas ulceronecróticas.Causas de vasculitis secundariaInfecciones. Múltiples agentes infecciosos se hanasociado con el desarrollo de vasculitis (virus,bacterias, hongos, protozoos y helmintos). Cuadrosinfecciosos graves como la endocarditis bacterianasubaguda y/o la meningocócica puedenpresentar cuadros de vasculitis leucocitoclásticade pequeños vasos producida típicamente porinmunocomplejos. La infección por el virus dela hepatitis C puede presentar brotes de púrpurapalpable asociados a la presencia de crioglobulinemiamixta.Neoplasias. Especialmente las de tipo hematológico,aunque también los tumores sólidos, se acompañande afectación severa sistémica.Enfermedades inflamatorias sistémicas. Ocurrencon más frecuencia en el lupus eritematoso, Sjögreny artritis reumatoide, pero pueden ser unamanifestación de actividad de la enfermedad encualquier tipo de enfermedad inflamatoria sistémica.Se caracteriza por presentar los datos clínicossugestivos de la conectivopatía y en la biopsiapuede haber afectación mixta de vasos cutáneospequeños y musculares.PÚRPURAHistoria clínica y exploraciónEtiología claraTraumatismo, infección,hemangioma, neoplasiaSíEtiología desconocidaHemograma completo y coagulaciónTrombocitopeniaNoProtrombina y PTT alargadoProtrombina y PTT alargadoSíSepsis, CIDNoPTI, síndrome hemolítico,urémico, PTT, LESDeficiencia factorescoagulaciónSíNoNormalTiemposangradoProlongadoPúrpuravascularDisfunciónplaquetariaFIGURA 7.2 Algoritmo diagnóstico de púrpura. CID: coagulación intravascular diseminada; LES: lupus eritematoso sistémico;PTI: púrpura trombocitopénica idiopática; PTT: púrpura trombótica trombocitopénica o tiempo de tromboplastina.

7 PÚRPURA 49PÚRPURA PALPABLEHistoria clínica.ExploraciónHemograma completo,perfil hepático y renal, orinaBIOPSIA CUTÁNEADescartar vasculitis secundariaRecurrenciasCurso crónicoAFECTACIÓN SISTÉMICASin afectación sistémicaANA, ANCA, FR,complemento, crioglobulinas,anticardiolipinas, biopsias, etc.TratamientoTratamientoFIGURA 7.3 Algoritmo de manejo de la púrpura palpable (vasculitis). ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerposanticitoplasma del neutrófilo; FR: fenómeno de Raynaud o factor reumatoide.ENFOQUE DIAGNÓSTICODEL PACIENTE CON PÚRPURAEn primer lugar se debe tener en cuenta la posible implicaciónde procesos no vasculíticos. Hay que descartarenfermedades que pueden ser descartadas a través de lahistoria clínica y la exploración física, como la fragilidadcapilar, la toma de corticoides, las infecciones asociadas,etc. También deberemos excluir la presencia de anomalíasen la coagulación y en las plaquetas como causas depúrpura no palpable (fig. 7.2).Cuando nos enfrentamos a una púrpura palpabledebemos evaluar la presencia y/o extensión de una enfermedadsistémica coexistente. Este paso incluirá unahistoria clínica cuidadosa, determinando si se trata deuna enfermedad aguda o crónica, buscar desencadenantesdel cuadro como fármacos, infecciones previasy malignidad, identificando cualquier etiología tratablecomo fármacos e infección; el estudio se debe completarcon un examen físico riguroso y con un estudio analíticocompleto.Ante la presencia de vasculitis, la biopsia cutánea constituyeel paso fundamental para realizar una aproximacióndiagnóstica adecuada. Con objeto de conseguir la máximarentabilidad, la elección de la mejor muestra a biopsiar escrucial, esta se debe realizar en las lesiones más “inflamadas”(con un tiempo de evolución óptima de menos de48 h), incluyendo subdermis, y debemos realizar un estudiohistológico con las técnicas de tinción habituales yde inmunofluorescencia directa; en muchas ocasiones noconseguiremos un diagnóstico definitivo, pero nos puedepermitir descartar la presencia de lesiones que no sonvasculitis y orientar sobre los pasos que debemos seguir.Una vez que tenemos el diagnóstico histopatológico dela vasculitis debemos evaluar la extensión de la enfermedad,con el objetivo de descartar afectación sistémica; elprimer paso sería obtener una historia clínica completa yuna exploración física exhaustiva. Dentro de las pruebasiniciales se incluirían una determinación analítica rutinaria(hemograma, reactantes de fase aguda, función renaly hepática, sedimento urinario), un electrocardiograma yuna radiografía de tórax.En casos de recurrencia del cuadro, o cuando laafectación sistémica es probable, debemos intensificarnuestras investigaciones a la presencia de anticuerposantinucleares, ANCA —anticuerpos anticitoplasma delneutrófilo—, factor reumatoide, crioglobulinas, complementosérico, anticuerpos antiestreptococo e inclusoproteinograma e inmunoelectroforesis; en casospuntuales puede ser necesario realizar procedimientosdiagnósticos adicionales para determinar la afectaciónde órganos concretos (biopsia renal, nervio y músculo,angiografías) (fig. 7.3).BASES GENERALESDEL TRATAMIENTOEl tratamiento de la púrpura palpable dependerá fundamentalmentedel tipo de vasculitis ante el que nos encontremos.En las formas con afectación exclusivamentecutánea, la enfermedad suele estar restringida, en la mayoríade los casos, a un episodio autolimitado de púrpura.En esta situación, el tratamiento debe ser conservador,

50 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASlas medidas posturales y el reposo pueden ser suficientespara la resolución del cuadro; en algunos casos se precisantratamientos sintomáticos para el alivio de síntomaslocales, como el dolor o quemazón en las piernas. Si laenfermedad persiste, empeora o se hace más sintomática,se pueden utilizar esteroides a dosis bajas. También seutilizan otro tipo de fármacos, como colchicina, dapsonay pentoxifilina, pero los datos de eficacia de estos tratamientosson controvertidos.Cuando aparecen lesiones cutáneas extensas, recurrentes,persistentes, vesículas, nódulos, úlceras, síntomasintratables o vasculitis con afectación sistémica,puede ser necesaria la iniciación de tratamiento esteroideo,combinado o no con agentes inmunosupresores,como metotrexato, azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida,o biológicos, como rituximab, de acuerdo con lagravedad de la situación clínica.En los casos de vasculitis secundaria a otros procesos,como infecciones o neoplasias, el tratamiento dela enfermedad causal suele resolver las manifestacionescutáneas.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADABlanco Alonso R, Martínez-Taboada VM. Evaluación del paciente conpúrpura. Tratado de Reumatología, vol. 1. Madrid, EdicionesAran, 1998; 849-53.Chen KR, Carlson JA. Clinical approach to cutaneous vasculitis. Am JClin Dermatol 2008; 9(2): 71-92.Kluger N, Francès C. Cutaneous vasculitis and their differential diagnosis.Clin Exp Rheumatol 2009; 27 (Suppl 52): S124-38.Pina T, Blanco R, González-Gay MA. Cutaneous vasculitis: A rheumatologistperspective. Curr Allergy Asthma Rep 2013; 13: 545-54.Wysong A, Venkatesan P. An approach to the patient with retiform purpura.Dermatologic Therapy 2011; 24: 151-72.

8UVEÍTISE. PATO COURCONTENIDODEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓNENFOQUE DIAGNÓSTICO:APROXIMACIÓN A MEDIDAPROTOCOLO DE ESTUDIO. ALGORITMOSMANEJO CLÍNICO INICIALBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADADEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓNLa patología inflamatoria ocular, sobre todo la uveítis,es una de las principales causas de pérdida de agudezavisual y de morbilidad ocular. Uveítis es un término genéricopara denominar la inflamación de las estructurasintraoculares, y aunque en la mayoría de las ocasiones elproceso inflamatorio se inicia en el tracto uveal (la capamedia del ojo), las estructuras adyacentes como retina,vítreo o papila se pueden ver afectadas.Las uveítis, y las otras formas de inflamación ocular,deben entenderse como la expresión sintomática de diferentesenfermedades, tanto oftalmológicas como sistémicas,más que como una entidad aislada. Su etiología esmuy variada y en un alto porcentaje de casos tienen unsustrato autoinmune (cuadro 8.1).En los estudios epidemiológicos, la incidencia de lauveítis se estima en 52,4 casos por 100.000 habitantes/añoy la prevalencia en el 0,1%. El pico máximo de incidenciaes entre 20-44 años, con una incidencia más baja en edadpediátrica y más alta a partir de los 65 años.La clasificación de las uveítis se basa en la localizaciónanatómica del tracto uveal afectado (tabla 8.1). Sedenominan uveítis anteriores cuando afectan al iris oa la porción anterior del cuerpo ciliar (iritis o iridociclitis);intermedias cuando afectan a la pars plana (parsplanitis); posteriores cuando afectan a la coroides y, enocasiones, por extensión a la retina (coroiditis, coriorretinitis,vasculitis retiniana), o panuveítis cuando afectana la totalidad de la úvea. La localización anterior es laforma de presentación más frecuente (hasta un 60%),seguida de las panuveítis (20%), las uveítis posteriores(15%) y las uveítis intermedias (5%). Además hay otrosdatos clínicos que ayudan a clasificar las uveítis como elcurso evolutivo, la lateralidad o datos morfológicos dela afectación uveal. En la tabla 8.1 se definen las principalescaracterísticas de las uveítis basadas en la normalizaciónde la nomenclatura realizada por el grupo SUN(Standardization of Uveitis Nomenclature). Con estascaracterísticas y determinados datos morfológicos de laexploración se han de definido 12 patrones de afectaciónocular que ayudan a delimitar el diagnóstico, al relacionarsecon las distintas etiologías, y que se han consideradodiscriminativos.Descartar cada una de las etiologías en cada caso es,además de una aproximación poco práctica, económicamenteinviable en la práctica diaria. Esto supone unreto para el diagnóstico y el tratamiento de esta patologíaque justifica una consulta con un abordaje multidisciplinar.La consulta de inflamación ocular es unespacio asistencial compartido por oftalmólogos y reumatólogoso internistas, cuyo objetivo es unificar todoslos cuidados asistenciales, diagnósticos y terapéuticosque puedan necesitar los pacientes con inflamaciónocular para conseguir el mejor resultado en salud yprestarlos con el máximo nivel de calidad cientifico-técnica,comodidad para el paciente y con una adecuadarelación coste/beneficio. Para llevar a cabo este trabajose requieren oftalmólogos expertos en el área de la inflamaciónocular y reumatólogos/internistas formados

52 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASCUADRO 8.1DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS UVEÍTISIDIOPÁTICASENFERMEDADES AUTOINMUNESO AUTOINFLAMATORIASEspondiloartropatías:– Espondilitis anquilosante– Síndrome de Reiter– Artritis psoriásicaEnfermedad inflamatoria intestinal:– Enfermedad de Crohn– Colitis ulcerosaVasculitis:– Enfermedad de Behçet– Enfermedad de Kawasaki– Otras vasculitis necrosantesArtritis crónica juvenilPolicondritis recidivanteSarcoidosisSíndrome de nefritis tubulointersticial y uveítisSíndrome de SjögrenLupus eritematoso sistémicoSíndrome de Vogt-Koyanagi-HaradaUveítis en relación con fármacos (sulfonamidas,rifabutina, etc.)INFECCIONESVirales:– Virus de la inmunodeficiencia humana– Herpes simple– Herpes zóster– CitomegalovirusBacterias, micobacterias y espiroquetas:– Tuberculosis– Lepra– Sífilis– Enfermedad de Lyme– Enfermedad de WhippleParásitos:– Toxoplasma– Toxocara– Hongos– Candidiasis– HistoplasmosisSÍNDROMES PRIMARIAMENTE OCULARESUveítis anteriores oftalmológicas:– Ciclitis heterocrómica de Fuchs– Crisis glaucomatociclíticas– Uveítis facogénicas o facoanafilácticasPars planitisRetinocoroidopatías oftalmológicas:– Coroidopatía en perdigonada– Epiteliopatía pigmentaria placoide aguda multifocal– Síndrome ocular de presunta histoplasmosis– Coroidopatía serpinginosa– Coroiditis multifocal con panuveítis– Coroidopatía interna punctataNecrosis retiniana agudaOftalmía simpáticaSÍNDROMES DE ENMASCARAMIENTONeoplasias: linfoma, leucemia, retinoblastoma,metástasisVasculopatías: enfermedad venooclusivaen este campo y en el manejo de terapias antiinflamatoriase inmunosupresoras. El trabajo conjunto combinala experiencia de ambos especialistas y facilita el entendimiento,utilizando un lenguaje común y un abordajecoordinado del paciente.Para definir bien todos los elementos que clasificanlas uveítis y definen los patrones se requiere una perfectacomunicación entre el oftalmólogo y el especialista nooftalmólogo, ya que tras la exploración oftalmológica yuna cuidadosa anamnesis se puede clasificar cualquiercaso de uveítis en un determinado tipo de afectación queva a orientar el diagnóstico.ENFOQUE DIAGNÓSTICO:APROXIMACIÓN A MEDIDALa inflamación ocular tiene 2 vertientes distintas, aunquecomplementarias: a) el paciente con patología sistémicaconocida que presenta o puede presentar unproblema ocular, y b) el paciente con patología oftalmológicaen el que se pretende establecer el diagnósticoy, en su caso, el tratamiento de un proceso sistémico.En ocasiones será precisamente la sintomatología oftalmológicala que llevará al diagnóstico del cuadro sistémicoque puede haber pasado desapercibido hasta estemomento.Se considera que la inflamación ocular no constituyeen sí misma una entidad diagnóstica aislada, sino quesuele ser la expresión de distintas enfermedades. La evaluacióndel paciente con uveítis, para descartar cada unade las etiologías en cada caso de uveítis, puede conllevarla realización de baterías de pruebas no orientadasen función de la afectación ocular, en muchas ocasionesinespecíficas, que en un buen número de casos solo contribuyena generar confusión y/o retraso en el diagnósticoy en el tratamiento.En las uveítis, cada enfermedad suele afectar al tractouveal de una forma muy específica, tanto en la localizaciónanatómica como en sus características morfológicaso curso evolutivo. Como ya se ha dicho antes, lospatrones de afectación de las uveítis se relacionan conlas diferentes etiologías, y una caracterización morfológicalo más perfecta posible permite limitar al máximo eldiagnóstico diferencial y poder minimizar el número deexploraciones complementarias necesarias para alcanzarun diagnóstico etiológico. Esto constituye, en esencia, labase de la “aproximación a medida”. El diagnóstico diferencialde la uveítis es muy extenso y se incluyen tantoenfermedades propiamente oftalmológicas (o limitadasexclusivamente a las estructuras oculares) como enfermedadessistémicas (en su mayoría enfermedades au-

8 UVEÍTIS 53Tipo de uveítisUveítis anteriorUveítis intermediaUveítis posteriorPanuveítisCursoAgudoRecidivanteCrónicoGrado de actividadZona anatómicaTABLA 8.1Caracterización de las uveítis y patrones de afectaciónClasificación anatómica según grupo SUNCámara anterior: iritis, iridociclitis, ciclitis anteriorVítreo: pars planitis, ciclitis posteriorCoroides y retina: coroiditis, coriorretinitis, retinocoroiditis, retinitis, neurorretinitisCámara anterior, vítreo y coroides y/o retinaCurso evolutivo según grupo SUNDescripciónInicio brusco y duración limitadaNuevo episodio tras recuperación completa del previo con inactividad clínica durante más de 3 mesesInflamación más de 3 meses o nuevo episodio en menos de 3 meses tras las suspensión del tratamiento delepisodio previoGrado de inflamación en cámara anterior según grupo SUNDescripción0 No inflamación1+ Débil2+ Moderada (iris y cristalino claros)3+ Importante (iris y cristalino borrosos)4+ Intensa (depósito de fibrina)Grado de inflamación en vítreo (escala de Nussenblatt)Grado de actividad Descripción0 No hay inflamación1+ Inflamación leve, se visualizan bien vasos retinianos y nervio óptico2+ Se ven los vasos retinianos3+ Se ve el nervio óptico pero los bordes se ven muy borrosos4+ No se ve el nervio ópticoPatrones de presentación de las uveítisUveítis anteriores Aguda unilateral recidivanteAguda unilateral no recidivanteAguda bilateralCrónicaUveítis posteriores Coriorretinitis unilateralCoriorretinitis bilateralVasculitis retinianaUveítis intermediasPanuveítisCon coriorretinitisCon vasculitis retinianaCon desprendimiento exudativoCon vitritisSUN: Standardization of Uveitis Nomenclature.

54 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAStoinmunes); es importante intentar orientar, desde elinicio, las posibilidades diagnósticas e iniciar un tratamientoadecuado que evite complicaciones futuras. Unode los motivos del interés de los reumatólogos en la uveítises que un porcentaje relativamente alto de pacientesque presentan como síntoma inicial una uveítis terminadiagnosticado de una patología sistémica. A modo deejemplo, más del 50% de las espondiloartritis que se venen estas consultas se diagnostican después del primerbrote de uveítis.Para realizar este proceso diagnóstico, en muchas unidadesse sigue un algoritmo de aproximación al diagnósticoque se detalla a continuación.PROTOCOLO DE ESTUDIO.ALGORITMOSEl protocolo de estudio y algoritmo de aproximaciónal diagnóstico (fig. 8.1) se basa en la historia clínicaoftalmológica y general, la exploración ocular y los patronesde afectación oftalmológica. La mayoría de laspruebas complementarias solicitadas se hacen de formadirigida según los datos obtenidos en anamnesis yexploración.La anamnesis y exploración oftalmológicas, ademásde caracterizar el patrón, localizar y determinar la causade la alteración de la agudeza visual (inflamación de poloanterior, catarata, edema macular, inflamación de poloposterior, etc.), permite establecer el diagnóstico de lossíndromes primariamente oculares, en los que no sueleser necesario realizar otras pruebas y que rara vez lleganal reumatólogo salvo para consultas terapéuticas. Laexploración oftalmológica sistemática (de ambos ojos)para la valoración de un cuadro de uveítis incluye lossiguientes actos: a) anamnesis oftalmológica, b) determinaciónde la agudeza visual, c) exploración del poloanterior del ojo (iris, córnea y cámara anterior), d) tomade la presión intraocular, e) dilatación de la pupila y exploracióndel fondo del ojo (pars plana, coroides, humorvítreo y retina). Algunas de las técnicas oftalmológicasque se han hecho de uso rutinario e imprescindibles parauna correcta evaluación del paciente con uveítis son: latomografía de coherencia óptica (OCT) para evaluar eledema macular y la angiofluoresceingrafía (AFG) paravalorar la vasculitis del fondo de ojo o el campo visual.En los casos en que no hay diagnóstico oftalmológicopor la exploración se debe realizar una anamnesis dirigida—en muchas ocasiones, la exploración física sueleaportar poca información si no hay datos positivos en lahistoria clínica—, un hemograma, bioquímica y análisisde orina, así como radiografía de tórax y serología luética.Estas 2 últimas pruebas son necesarias en la rutinade los pacientes con uveítis porque tanto la sarcoidosiscomo la lúes pueden producir cualquier patrón de uveítisy acompañarse de una anamnesis negativa. El resto delas exploraciones complementarias (analíticas generales,pruebas inmunológicas, serologías, radiología, etc.) sesolicitan de forma dirigida según la afectación ocular yla sospecha clínica.CONSULTA MULTIDISCIPLINARIA DE UVEÍTISAnamnesis general y exploración oftalmológicaCaracterización del patrón de presentación oftalmológicoDescartar los síndromes primariamente ocularesDiagnósticoSÍDiagnósticoNOAnamnesis y exploración general, analítica básica,radiografía tórax y serología luéticaDiagnósticoSÍDiagnósticoNOIndicar las exploraciones complementariasadecuadas para cada patrón de uveítisFIGURA 8.1Aproximación al diagnóstico etiológico del paciente con uveítis.

8 UVEÍTIS 55MANEJO CLÍNICO INICIALEn la visita inicial del paciente con uveítis se debe determinarel patrón de afectación ocular, el grado de inflamación,obtener datos de la anamnesis que orientenel diagnóstico, pedir las pruebas complementarias pertinentesy pautar el tratamiento oftalmológico y sistémicoque sea necesario.Una vez realizada la aproximación diagnóstica comose ha comentado, el tratamiento también se debe realizarde forma multidisciplinar y es otro de los motivos principalespara realizar una consulta conjunta. Muchos pacientesvan a requerir únicamente un tratamiento tópicoocular con colirios oftálmicos o inyecciones perioculares,pero hay un subgrupo de pacientes que requieren tratamientosistémico. Un porcentaje de pacientes con uveítispresenta un serio riesgo de desarrollar disminución permanentede agudeza visual o incluso ceguera completasi no se lleva a cabo un tratamiento adecuado, y hastaun 10% de los pacientes necesita el uso de corticoides einmunosupresores sistémicos. Por otro lado, hay uveítisde origen infeccioso que se debe intentar descartar desdeel inicio para poder utilizar corticoides e inmunosupresoressistémicos con seguridad, pudiendo requerir tratamientocon antibióticos por vía sistémica.Desde la primera consulta es importante definir laafectación ocular y el grado de inflamación para decidirel tratamiento y la urgencia en iniciarlo, su retraso puedellevar a complicaciones oculares que impidan la recuperaciónde la agudeza visual.El manejo terapéutico de la uveítis se puede dividiren 2 partes: uveítis anteriores y uveítis posteriores. Por logeneral, las uveítis anteriores requieren tratamiento tópicomientras que las uveítis con afectación del polo posteriorpueden requerir tratamiento sistémico. Las uveítisintermedias pueden ser tratadas con tratamiento tópicoo inyecciones perioculares y, a veces, también requierentratamiento sistémico.La uveítis anterior es un proceso que, en general, tienebuen pronóstico con excelente respuesta al tratamientotópico, que inicialmente debe ser intenso y agresivo concorticoides tópicos, midriáticos o ciclopléjicos, porquela uveítis anterior es una verdadera urgencia médica yno debe diferirse el tratamiento por la posibilidad decomplicaciones si no se realiza correctamente. Los coliriosmidiátricos/ciclopléjicos en combinación con loscorticoides previenen la formación de sinequias y disminuyenel dolor secundario al espasmo de la musculaturaciliar. El retraso y/o la administración de dosis bajasrespecto a las óptimas pueden suponer un retraso en larecuperación del proceso y hacer que se considere erróneamentecomo uveítis resistente al tratamiento. Ante lamejoría de los síntomas oculares, el tratamiento tópicopuede reducirse de forma progresiva. No se aconseja suspenderel tratamiento en el curso del primer mes, porquelas recidivas dentro de un mismo brote son frecuentes sila pauta de tratamiento es insuficiente. Ocasionalmenteson necesarias las infiltraciones perioculares de corticoides“depot” para controlar algún proceso inflamatorioespecialmente intenso. Hay un número reducido de pacientesque presentan un problema importante por lascontinuas recidivas de su uveítis anterior. Aunque el pronósticode cada brote sea bueno, si estos son muy repetidos,la visión no es normal mientras dura el tratamientocon midriáticos o mientras persiste el problema inflamatorio.Además, los corticoides tópicos presentan tambiénefectos secundarios. En estos casos se puede plantear untratamiento “de fondo” con sulfasalazina o metotrexato,que han demostrado en pequeños estudios disminuir elnúmero de recidivas en pacientes con uveítis anterioraguda recidivante idiopática, tanto asociada a HLA-B27como a espondiloartropatías. De manera arbitraria se haestablecido que este tratamiento “de fondo” merecería lapena si el paciente tiene más de 3 brotes en 1 año.Las uveítis posteriores e intermedias son cuadros másgraves, con posibilidad de ceguera si no se tratan conpremura. Generalmente, tras descartar una causa infecciosao maligna, se inicia el tratamiento con corticoidessistémicos orales en dosis equivalentes a 1 mg/kg/día deprednisona, con reducción gradual al controlar el brote.Es importante señalar que el tratamiento puede serprolongado, por lo que es imprescindible recordar quees obligado realizar estudios para valorar contacto contuberculosis, una correcta prevención de osteoporosis yvigilancia de efectos secundarios. En determinadas ocasionesde urgencia de tratamiento, sobre todo en casosde desprendimiento exudativo de retina, se indican bolosde corticoides intravenosos en dosis de 500-1.000 mg/díadurante 3 días. En casos refractarios, de intolerancia adosis altas de corticoides o efectos secundarios importantes,se añaden los inmunosupresores con el fin de ahorrarcorticoides y controlar la enfermedad. En la enfermedadde Behçet que comienza con vasculitis retiniana o enuveítis posteriores con criterios de gravedad desde el inicio,se recomienda pautar corticoides e inmunosupresoreslo antes posible. El único inmunosupresor que tieneindicación para el tratamiento en la uveítis autoinmuneen España, y que podríamos considerar de elección, esla ciclosporina A. La dosis habitual es de 5 mg/kg/díafraccionada en 2 dosis. Tras el control del proceso se comienzaa bajar la dosis de corticoides y, posteriormente,se ajusta la de ciclosporina gradualmente hasta llegar ala mínima que controla el proceso. Hay otros inmunosupresorescomo azatioprina, metotrexato, micofenolato

56 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASmofetilo, tacrolimus, ciclofosfamida y clorambucil, quese utilizan habitualmente en esta patología con probadaeficacia. Los corticoides, junto con los inmunosupresores,en monoterapia o en combinación, suelen controlara la mayoría de los pacientes. No obstante hay unporcentaje de pacientes refractarios a los tratamientosseñalados. En estos casos, los nuevos fármacos biológicos,en especial los tratamientos que bloquean el factorde necrosis tumoral α (TNF-α) han demostrado eficaciaen multitud de series publicadas. Los anti-TNF-α que hademostrado eficacia en uveítis autoinmunes son los anticuerposmonoclonales —infliximab, adalimumab y golimumab—;etanercept no parece eficaz en el tratamientode la uveítis posterior. Hay otros fármacos biológicos —tocilizumab, abatacept y rituximab— que también hancomenzado a utilizarse en algunos pacientes refractariosa anti-TNF-α con buenos resultados. En general, estostratamientos biológicos se administrarían a pacientes enlos que hayan fracasado los corticoides y, al menos, 2 inmunosupresores.Aunque, hoy por hoy, aún no son unaopción de primera elección, hay algunos expertos queproponen, en casos aislados de uveítis con criterios degravedad y mal pronóstico, utilizar anti-TNF-α de iniciopara controlar la inflamación lo antes posible y preservarla función y las estructuras oculares.Como resumen, algunos puntos básicos para realizarun enfoque práctico de la evaluación del paciente quese presenta con una uveítis, desde el punto de vista delreumatólogo serían:Estar familiarizado con la terminología sobre inflamaciónocular y mantener un estrecho contactocon un oftalmólogo especialista en este campo.Realizar una exploración oftalmológica sistemáticadesde la visita inicial para definir el patrón de presentación,valorar el grado de inflamación y orientarel diagnóstico.Solicitar las pruebas complementarias dirigidaspor la historia clínica y el patrón oftalmológico.Pautar el tratamiento desde el inicio de forma conjuntasegún el tipo de afectación y el grado de inflamación,intentando descartar los cuadros infecciosos.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADABañares A, Jover JA, Fernández-Gutiérrez B, Benítez del Castillo JM,García J, Vargas E et al. Patterns of uveitis as a guide in makingrheumatologic and immunologic diagnoses. Arthritis Rheum1997; 40: 358-70.Benítez del Castillo JM, García-Sánchez J, Iradier MT, Bañares A. Sulfasalazinein the prevention of anterior uveitis associated withankylosing spondylitis. Eye 2000; 14: 340-3.Gritz DC, Wong IG. Incidence and prevalence of uveitis in NorthernCalifornia; the Northern California Epidemiology of UveitisStudy. Ophthalmology 2004; 111: 491-500.Jabs DA, Nussenblatt RB, Rosenbaum JT. Standardization of UveitisNomenclature (SUN) Working Group. Standardization of uveitisnomenclature for reporting clinical data. Results of the First InternationalWorkshop. Am J Ophthalmol 2005; 140: 509-16.Muñoz Fernández S, García-Aparicio AM, Hidalgo MV, Platero M,Schlincker A, Bascones ML et al. Methotrexate: an option for preventingthe recurrence of acute anterior uveitis. Eye 2009; 23: 1130-3.Pato E, Muñoz-Fernández S, Francisco F, Abad MA, Maese J, Ortiz A, etal; Uveitis Working Group from Spanish Society of Rheumatology.Systematic review on the effectiveness of immunosuppressantsand biological therapies in the treatment of autoimmune posterioruveitis. Semin Arthritis Rheum 2011; 40: 314-23.

9MONONEURITIS MÚLTIPLER. GARCÍA DE VICUÑACONTENIDODESCRIPCIÓN CLÍNICA DE LA MONONEURITISMÚLTIPLE Y CLASIFICACIÓNConcepto y clasificaciónManifestaciones clínicasEXPLORACIÓN CLÍNICAY HALLAZGOS ELECTROFISIOLÓGICOSExploración neurológicaEstudio electrofisiológicoDIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:CLAVES PARA PENSAREN PATOLOGÍA REUMATOLÓGICAMENSAJE CLAVEBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADADESCRIPCIÓN CLÍNICADE LA MONONEURITIS MÚLTIPLEY CLASIFICACIÓNConcepto y clasificaciónEl término mononeuritis múltiple (MM) hace alusióna una presentación clínica diferencial de déficits motoresy sensitivos que se instauran de forma progresiva,simultánea o secuencialmente, en la distribución de almenos 2 nervios periféricos diferentes. Como refleja elcuadro 9.1, su clasificación obedece a diferentes mecanismosde lesión del nervio, que pueden presentarse enun grupo muy heterogéneo de enfermedades. Las causasmás frecuentes obedecen a isquemia por afectación delos vasa nervorum, bien por vasculitis primaria (sistémicao localizada) o secundaria (infecciones, tumores), opor vasculopatía inflamatoria en la diabetes mellitus. Enuna minoría, el mecanismo es infiltrativo o compresivo,como en la lepra, la neurofibromatosis o en los infiltradosde la leucemia linfática crónica y otras neoplasias.Como veremos más adelante, el estudio electrofisiológicoserá fundamental para distinguir entre una afectaciónaxonal, la más frecuente y casi siempre isquémica,de la desmielinizante, en menos de un tercio de loscasos, y que orientará hacia alteraciones genéticas (sihay una historia familiar) o hacia neuropatías multifocalesmotoras o sensitivomotoras y polirradiculoneuritis(cuadro 9.1). Merece una mención especial la infecciónpor el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), yaque las neuropatías más frecuentes son polineuropatíasdesmielinizantes, pero ocasionalmente puede presentaruna MM con neuropatía axonal multifocal que afecta anervios craneales o periféricos, y se corresponde con inflamación,vasculitis o inclusiones por citomegalovirusen la biopsia neural.Dada la gran complejidad de las enfermedades causalesy para el objetivo de este Capítulo, los contenidosde los diferentes epígrafes se focalizarán en la MM originadapor las enfermedades autoinmunes o inflamatoriasque nos ocupan.Manifestaciones clínicasLa MM se presenta de forma aguda o subaguda (de horasa días) como una neuropatía periférica dolorosa, conafectación típicamente motora y sensitiva que, de formaasimétrica y asíncrona, afecta al menos a 2 territoriosnerviosos separados (radial, ulnar, peroneal, etc.). Puedeafectar de forma parcheada a múltiples áreas nerviosasde la anatomía, con distribución proximal o distal. Amedida que la enfermedad avanza, la incorporación denuevas ramas nerviosas dañadas la convierten en un síndromemenos multifocal y más simétrico, por lo que, en

58 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASISQUÉMICASNeuropatías vasculíticas (cuadro 9.2)Diabetes mellitusCUADRO 9.1CLASIFICACIÓN DE LAS MONONEURITIS MÚLTIPLESMEDIADAS POR INMUNIDAD O INFLAMACIÓNSarcoidosisNeuropatía desmielinizante multifocalsensitivomotora (síndrome de Lewis-Summer)Neuropatía multifocal motora, con o sin bloqueosde conducciónVariantes multifocales del síndrome de GuillainBarréPlexopatía idiopática braquial o lumbosacraNeuropatía asociada a enfermedades eosinofílicasNeuropatía asociada a enteropatías (Crohn,colitis ulcerosa, enfermedad celíaca)Enfermedad injerto contra huéspedParaneoplásicas (discrasia de células plasmáticas,pulmón, próstata, mama)Tiroiditis de HashimotoINFECCIOSASLepraEnfermedad de LymeVirus (HIV, HTLV-1, VVZ, CMV)Bacterias, hongos y parásitos que afectan anervios periféricosINDUCIDAS POR FÁRMACOSSulfonamidas, propiltiouracilo, hidralazina,D-penicilamina, allopurinol, fenitoína, isotretionina,metotrexato, inhibidores de leukotrienosMinociclina, quinolonasAntagonistas del TNF, factores estimuladoresde colonias, interferonesGENÉTICASNeuropatía hereditaria con predisposicióna la parálisis por presiónHemofiliaOtras: porfiria, otras enfermedades de depósitoMECÁNICASLesiones periféricas múltiples, atrapamientosmultifocales no asociados a enfermedades genéticasLesiones multifocales por compresión extrínseca(neurofibromatosis tipo 2)SECUNDARIAS A MALIGNIDADInfiltración directaGranulomatosis linfomatoide, linfoma intravascularMeningitis neoplásicaAmiloidosis sistémicaMISCELÁNEASíndrome de embolización múltiple por colesterolMixoma auricularPúrpura trombocitopénica idiopáticaCMV: citomegalovirus; HTLV-1: virus linfotrópico de células T humanas; TNF: factor de necrosis tumoral; VHB: virus hepatitis B;VHC: virus hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VVZ: virus varicela-zóster.Modificada de Collins MP, Kiessel JT. Neuropathies with systemic vasculitis. En: Dyck PJ, Thomas PK, eds. Peripheral neuropathy,4ª ed. Vol.2. Filadelfia: Elsevier-Saunders; 2005. p.2335-404.estadios más avanzados, la afectación bilateral aditiva yconfluente puede desembocar en una polineuropatía simétricadistal. Debido a los cambios evolutivos descritos,la historia clínica detallada es crucial para intentar clasificarla afectación nerviosa como MM en contraposicióna otras neuropatías periféricas.Uno de los síntomas cruciales es el dolor, con componenteneuropático y profundo en las regiones de hipoestesiade la extremidad afectada, y puede venir acompañadode punzadas lancinantes, más severas durante eldescanso nocturno. Otros síntomas incluyen hormigueo,adormecimiento, sensación disestésica o urente y debilidadbrusca o incluso paresia de un miembro. Ocasionalmentepuede presentarse sin dolor, en especial si lacausa es una vasculitis. Suele comenzar de forma severay unilateral en la región proximal de un miembro y seextiende distalmente, con instauración rápida de debilidady atrofia muscular secundarias. Como la causamás frecuente de MM son las vasculitis y la longitud delos nervios influye en la frecuencia de afectación por lavasculitis, los más afectados son el ciático y el peroneal,seguidos por el cubital y el radial en el miembro superior.Es muy frecuente la presentación del paciente con “piecaído” o “mano caída” junto con déficits sensitivos en ladistribución de uno o más nervios distales.EXPLORACIÓN CLÍNICA YHALLAZGOS ELECTROFISIOLÓGICOSExploración neurológicaLa exploración neurológica debe focalizarse en identificarla distribución de la debilidad muscular, la pérdidasensorial y los reflejos osteotendinosos (ROT), en elterritorio de uno o varios nervios periféricos determinados.En cuanto a la afectación motora, la exploracióndiferencial entre el origen neuropático o miopático no esel objetivo de este Capítulo (véase Cap. 14), pero convie-

9 MONONEURITIS MÚLTIPLE 59CUADRO 9.2CAUSAS PRINCIPALES DE NEUROPATÍA POR VASCULITISVASCULITIS POR INFECCIÓN DIRECTABacteriana: estreptococo grupo A betahemolítico, endocarditis, enfermedad de LymeViral: VIH, CMV, HTLV-1, VVZ, parvovirus B19VASCULITIS POR MECANISMOS INMUNOLÓGICOSVasculitis necrosantes sistémicas:– PAN clásica y asociada a VHB– Asociadas a ANCA: granulomatosis con poliangeítis (Wegener), granulomatosis alérgica con poliangeítis(Churg-Strauss), PAM– Asociadas a conectivopatías (AR, LES, síndrome de Sjögren, EMCT, esclerosis sistémica, policondritis recidivante)– Crioglobulinemias (incluida mixta asociada a VHC a )– NeoplasiasVasculitis por hipersensibilidad:– Púrpura de Schönlein-Henoch– Inducidas por fármacos– Asociadas a VIH y HTLV-1 b– Neoplasias (linfomas, carcinoma de pulmón, próstata)– Radiculoplexopatía lumbosacra asociada a DM e idiopáticaArteritis de células gigantesEnfermedad de BehçetVasculitis no sistémicas (restringidas a nervios periféricos)a Puede haber patrones de lesión inflamatoria perivascular sin vasculitis necrosante. b Pueden producir vasculitis necrosante.ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; AR: artritis reumatoide; CMV: citomegalovirus; DM: diabetes mellitus;EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; LES: lupus eritematoso sistémico; HTLV-1: virus linfotrópico de células T humanas;PAM: poliarteritis microscópica; PAN: poliarteritis nodosa; VHB: virus hepatitis B; VHC: virus hepatitis C; VIH: virus de lainmunodeficiencia humana; VVZ: virus varicela-zosterne recordar que las fasciculaciones, la debilidad francao incluso la parálisis y la atrofia musculares de rápidainstauración nos orientan a una afectación neuropáticamotora grave. La ausencia de ROT también sugiere unalesión neuropática que afecta a fibras motoras y sensitivas.El cuadro puede comenzar con hipoestesia en un territorionervioso único, demostrativo de neuropatía poratrapamiento, pero la aparición de hipoestesia/disestesiaparcheadas, en territorios de nervios en diferentesextremidades, sugiere con fuerza la presencia de MM.La afectación sensitiva predominante con hipoestesiasimétrica “en guante y calcetín” es característica de laspolineuropatías axonales, pero como ya hemos apuntado,algunos pacientes pueden presentarse con cuadrosevolucionados, en los que las lesiones aditivas conducena una afectación más simétrica y distal. Cuando, en fasesprecoces, el dolor, la debilidad o la alteración sensitivaafecten predominantemente a una extremidad, habráque determinar si la lesión tiene la distribución de unaraíz nerviosa (dermatoma), de la región correspondientea un plexo nervioso o del territorio de un nervio periférico.Esta identificación requiere un amplio conocimientode la anatomía y la exploración puede complicarsecuando lesiones múltiples coinciden en un miembro,por lo que es aconsejable recabar la opinión de unneurólogo para orientar el diagnóstico diferencial conotros cuadros neurológicos. No obstante, el estudioelectrofisiológico será fundamental para diferenciar laMM de otros cuadros como polineuropatías, polirradiculoneuritis,plexitis y la coincidencia de neuropatíaspor atrapamiento y radiculopatías.Estudio electrofisiológicoEs uno de los pilares para el diagnóstico y su rentabilidadaumenta si se aporta la información clínica detallada.Cuando solicitemos el electromiograma (EMG) yel estudio de conducción nerviosa, debemos indicar losmiembros afectados y el territorio nervioso que se sospechalesionado, así como especificar la sospecha de MMy los datos clínicos de una posible enfermedad sistémicade base. Los hallazgos típicos son disminución de laamplitud o ausencia de potenciales de acción muscularcompuestos en el nervio explorado y de los potencialesde acción nerviosa sensitiva. Su sensibilidad diagnósticaes alta si es capaz de detectar asimetrías en los potencialesde acción motora o sensitiva de los nervios afectadosrespecto a los contralaterales, estén afectados o no.Como ya apuntamos previamente, el estudio electrofisiológico(EEF), mediante los estudios de velocidad de

60 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASconducción, puede diferenciar entre afectación axonal ydesmielinizante, un dato de interés para orientar la enfermedadcausal. En este sentido, los hallazgos típicosen una vasculitis primaria o secundaria son los de unaneuropatía axonal, activa, asimétrica o multifocal, conpredominio distal y afectación sensitivomotora. El EEFpuede diferenciar la MM causada por una vasculits, unainfección o una neoplasia, de las neuropatías desmielinizantespor atrapamiento múltiple, de la neuropatíamultifocal motora desmielinizante o de un síndrome deGuillain-Barré. Por último, el EMG puede ayudar a seleccionartambién el nervio o músculo a biopsiar cuandoplanteemos la necesidad de una biopsia diagnóstica.DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:CLAVES PARA PENSAR ENPATOLOGÍA REUMATOLÓGICALa MM es un síndrome clínico poco frecuente y su incidenciay prevalencia no son bien conocidas, pero sísabemos que la etiología más frecuente es el grupo deneuropatías conocidas como vasculíticas (cuadro 9.2).Según datos de múltiples revisiones y series publicadas,las vasculitis sistémicas son la causa más frecuente tras lavasculitis confinada a nervios periféricos (cuadro 9.2) yse han descrito en:Un 65% de pacientes con neuropatía por vasculitisno sistémica.Hasta un 60% de pacientes con panarteritis nodosa(PAN).Un 25% de pacientes con Churg-Strauss o panarteritismicroscópica (PAM).Un 13% de pacientes con granulomatosis con poliangeítis(Wegener).Un 8% de pacientes con Sjögren.Un 1% de pacientes con lupus eritematoso sistémico(LES) y un 9% de los LES con evidencia devasculitis.Un 8% de pacientes no tratados derivados para tratamientode hepatitis C.De un 40 a un 50% de pacientes con vasculitis reumatoide.Un 17% de pacientes con neurosarcoidosis (< 1%de todos los pacientes con sarcoidosis).Una pequeña proporción de pacientes con arteritisde células gigantes y púrpura de Schönlein-Henoch.Usualmente, la MM suele aparecer en estadios precoces,a menudo cuando la enfermedad causal no estádiagnosticada. Por este motivo, una vez identificadala MM, la orientación diagnóstica de la enfermedadcausal descansará en la búsqueda de signos, síntomaso exploraciones complementarias que orienten a unavasculitis, más frecuentemente primaria, pero sin olvidarlas asociadas a otras enfermedades autoinmunes,sarcoidosis, infecciones o neoplasias. De forma inversa,cuando en una enfermedad autoinmune o inflamatoriaya diagnosticada se presente un cuadro compatiblecon MM deberemos pensar en una vasculitis asociada.Aunque la presencia de síntomas sistémicos es lanorma en las vasculitis sistémicas, no debemos olvidarque casi un 20% de las vasculitis puramente neuropáticasse acompañan de pérdida ponderal y hasta un5% de fiebre. Los síntomas generales y la hipertensiónpueden ser la única manifestación de una PAN pero,junto a las constantes vitales, la exploración física debebuscar alteraciones en piel, ojos, boca, nariz, faringe,pulmón, abdomen, genitales, articulaciones, músculosy nervios. Asimismo debemos descartar adeno y visceromegalias,junto a posibles aumentos de glándulassalivales.Algunos síndromes clínicos son altamente demostrativosde vasculitis sistémica, sobre todo si aparecen deforma simultánea o aditiva los siguientes cuadros: púrpura,fiebre, pérdida ponderal, artralgias/itis y mialgias,úlceras cutáneas y mucosas, sinusitis, asma, insuficienciarenal rápidamente progresiva, hemorragia pulmonar,disnea con infiltrados pulmonares difusos o nodulares,cuadros abdominales agudos con o sin hemorragia digestiva,hipertensión arterial reciente o de difícil controlo eosinofilia periférica marcada. Otros síntomas seránderivados de enfermedades autoinmunes o inflamatoriasposiblemente asociadas: exantema malar, hipertensiónmaligna, síndrome nefrótico, citopenias marcadas,coagulopatías, etc.La investigación de laboratorio debe incluir reactantesde fase aguda, generalmente elevados, junto a recuentosde células sanguíneas, glucemia, función renal y hepática,sistemático y sedimento de orina, proteinogramae inmunoelectroforesis, coagulación, serologías (virusde la hepatitis C, virus de la hepatitis B, VIH), crioglobulinasy complemento, anticuerpos antinucleares, anti-ADN,anti-ENA y anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo(ANCA). En función del cuadro clínico puede serútil el factor reumatoide y otros autoanticuerpos, comoanti-scl70 o anticentrómero, y la determinación de anticuerposanti-Hu será útil si sospechamos un origen paraneoplásicoo carcinoma pulmonar de células pequeñas.Otras exploraciones complementarias, como examen dellíquido cefalorraquídeo o serologías como Borrelia, dependeránde sospechas más específicas. La realizaciónde técnicas de imagen (tomografía computarizada [TC]

9 MONONEURITIS MÚLTIPLE 61ABFIGURA 9.1 Biopsia de músculo (A) y nervio sural (B) en un paciente con mononeuritis múltiple y granulomatosisalérgica con poliangeítis (tinción hematoxilina-eosina). A) Infiltrados linfoplasmocitarios perifasciculares y en pequeñasarterias musculares sin evidencia de necrosis fibrinoide. Se aprecia un eosinófilo en la pared de un pequeño vaso (flechablanca). Necrosis franca de fibras musculares (asteriscos). B) Un infiltrado linfoplasmocitario afecta a la pared de un pequeñovaso en el epineuro del nervio con compromiso de la luz vascular (flecha negra). Eosinófilo en la luz vascular de otro vaso conmucha menor afectación (flecha blanca).torácica, abdominal, angiorresonancia o angiografía,PET-TC [TC por emisión de positrones]) puede venirguiada por el cuadro clínico y sospechas concretas comola PAN, Churg-Strauss, Wegener, PAM o sarcoidosis, ocontribuir a la búsqueda de una neoplasia oculta.Puede haber ocasiones en las que la MM asociada alas situaciones típicas descritas junto a determinacionesanalíticas, como por ejemplo ANCA o crioglobulinas,sean suficientes para hacer el diagnóstico, pero en otrasocasiones debemos recurrir a la biopsia como patrónoro para el diagnóstico de entidades concretas. La biopsiacutánea o de mucosa nasal puede ser muy accesiblepara diagnosticar vasculits, pero en otras ocasiones deberemosrecurrir a la biopsia de músculo y nervio. Aunqueel nervio sural y gemelo interno son las áreas másbiopsiadas, por su fácil abordaje y frecuencia de afectación(fig. 9.1), el EMG puede orientarnos sobre la regiónanatómica más adecuada. Las arterias de medianocalibre están restringidas al epineuro y perineuro, por loque los hallazgos anatomopatológicos típicos de vasculitisnecrosante los encontraremos en vasos del epineuromás que entre fascículos nerviosos individuales; la biopsiadebe incluir el nervio en todo su grosor. Con ciertafrecuencia podemos encontrar infiltrados peri o intravascularessin cambios necrosantes, pero otros hallazgospueden confirmar el origen angiopático de la neuropatía:a) degeneración walleriana y pérdida de fibras, sobretodo si es centrofascicular; b) necrosis sectorial del perineuro,y c) formación de nuevos vasos en el epineuro operineuro. Es reseñable que la biopsia de músculo puedeaportar el diagnóstico en casi el 40% de los casos, por loque el abordaje conjunto de músculo y nervio es lo másrecomendable.Otras biopsias deberán ir dirigidas al órgano diana.La biopsia de médula ósea puede ser imperativa en neoplasiashematológicas, sarcoidosis o parasitosis. Tampocodebemos olvidar que un 9% de las neuropatías paraneoplásicasse manifiestan como MM, especialmentelas discrasias de células plasmáticas y algunos carcinomascomo el pulmonar de células pequeñas, próstata omama.MENSAJE CLAVEEntre los desafíos clínicos en las enfermedades autoinmunes,pocas manifestaciones tienen un valor tan concluyentecomo síntoma guía para orientar el diagnósticode una vasculitis como la MM. Tal vez quien mejor hailustrado esta situación es J.H. Stone, un reconocido expertoen estas patologías, cuando acuñó una de sus famosas“perlas”: “La aparición de mononeuritis múltipleen ausencia de diabetes mellitus o de lesiones compresivasmúltiples prueban fuertemente la presencia de vasculitis”.En gran parte de los casos, la MM puede ser laprimera manifestación. Por lo tanto, su reconocimientoclínico temprano, basado en la historia clínica y el EEF,es fundamental para reducir el espectro diagnóstico ypermitir la intervención precoz en enfermedades potencialmentefatales.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADABurns TM, Schaublin GA, Dyck PJ. Vasculitic neuropathies. NeurolClin 2007; 25: 89-113.

62 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASCattaneo L, Chierici E, Pavone L, Grasselli C, Manganelli P, Buzio C,et al. Peripheral neuropathy in Wegener’s granulomatosis, Churg-Strauss syndrome and microscopic polyangiitis. J Neurol NeurosurgPsychiatr 2007; 78: 1119-23.Griffin JW. Vasculitis neuropathies. Rheum Dis Clin North Am 2001;27(4): 751-60.Hughes R. Investigation of peripheral neuropathy. BMJ 2010; 341: c6100.Pagnoux C, Guillevin L. Peripheral neuropathy in systemic vasculitides.Curr Opin Rheumatol 2005; 17: 41.Rudnicki SA, Dalmau J. Paraneoplastic syndromes of the peripheralnerves. Curr Opin Neurol 2005; 18: 598-603.

10ENFERMEDADINTERSTICIAL PULMONARG. JULIÁ-SERDÁCONTENIDOINTRODUCCIÓNLA ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIALDIFUSA EN LAS ENFERMEDADES DEL TEJIDOCONECTIVOManifestaciones clínicas de enfermedadpulmonar intersticial difusa en lasenfermedades del tejido conectivoPruebas de función respiratoriaSerologíaTécnicas de imagenPatrones histológicos en la enfermedadpulmonar intersticial difusa asociadaa enfermedad reumatológicaFibrobroncoscopia: lavado bronquioloalveolary biopsia transbronquialBiopsia pulmonarBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLa enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) abarcaun amplio espectro de entidades clínicas que son ocasionadaspor diversas causas, algunas de ellas conocidas(sustancias inorgánicas u orgánicas inhaladas del medioambiente, gérmenes, fármacos, radioterapia) y otras en lasque se desconoce el agente causante. Sin embargo, algunascaracterísticas histológicas, radiológicas y de función respiratoriapermiten agruparlas bajo el epígrafe común deEPID. Desde la vertiente histológica, estas enfermedadesafectan principalmente al intersticio pulmonar que incluyeel epitelio alveolar y el endotelio vascular, y a la vía aéreaperiférica, desde el bronquíolo terminal al bronquíolo respiratorio.La radiología, en especial la tomografía computarizadade alta resolución (TACAR) de tórax, es de granayuda en el estudio de estas entidades; es característica lapresencia de infiltrados difusos, en ocasiones reticulados(que sugieren inflamación intersticial), que afectan a ambospulmones. Hay otros patrones radiológicos más específicos(panal de abeja, nódulos, adenopatías mediastínicas)que nos orientan hacia determinadas enfermedadesintersticiales. Las pruebas de función respiratoria suelenmostrar un patrón restrictivo caracterizado por una disminuciónde los volúmenes pulmonares (capacidad pulmonartotal, capacidad vital, capacidad residual funcionaly volumen residual). Asimismo, la difusión de CO, que esun reflejo de la integridad de la membrana alveolocapilar,suele estar disminuida. Con menos frecuencia, la funciónpulmonar muestra un patrón obstructivo o incluso unpatrón mixto (combinación de obstrucción y restricción).Los síntomas clínicos suelen ser inespecíficos, la disnea deesfuerzo y la tos son los más frecuentes. En la exploraciónfísica, la existencia de crepitantes inspiratorios es típica demuchas de estas enfermedades. El abordaje diagnósticose basa principalmente en la realización de una detalladahistoria clínica y una exploración física completa. Enel proceso diagnóstico, junto a la TACAR y a los tests defunción pulmonar, los datos analíticos son útiles, especialmenteen las EPID con base autoinmune. En ocasioneshará falta obtener muestras histológicas; la biopsia transbronquialmediante fibrobroncospia permite la obtenciónde muestras de tejidos y es especialmente útil en las EPIDque forman granulomas. Asimismo, durante la práctica dela fibrobroncoscopia, es conveniente recoger una muestrade las células en alvéolos y bronquíolos mediante la técni-

64 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASca del lavado bronquioloalveolar (BAL). La celularidad delBAL es de ayuda en el diagnóstico y en ocasiones tiene valorpronóstico y, además, puede ser útil para monitorizarla respuesta al tratamiento. Finalmente, la biopsia pulmonar(normalmente vía videotoracoscopia) se reserva paralos casos de EPID en los que las muestras histológicas sonindispensables para el diagnóstico.LA ENFERMEDAD PULMONARINTERSTICIAL DIFUSAEN LAS ENFERMEDADESDEL TEJIDO CONECTIVOLa participación del sistema respiratorio en las enfermedadesdel tejido conectivo es frecuente y afecta a cualquierade sus estructuras (vía aérea, vasos, parénquima,pleura, caja torácica y músculos de la respiración). En elconjunto general de la EPID, aproximadamente el 25%se relaciona con entidades reumatológicas. Además, laEPID es una de las manifestaciones que con mayor frecuenciase observa en las enfermedades del tejido conectivo,aunque esto último dependerá de la entidad queconsideremos. Por ejemplo, en la esclerosis sistémica(ES) hasta un 60% de los pacientes puede presentar afectaciónintersticial, mientras que en la espondilitis anquilopoyéticaes una manifestación infrecuente.Manifestaciones clínicas de enfermedadpulmonar intersticial difusa en lasenfermedades del tejido conectivoLa disnea de esfuerzo progresiva y la tos son los síntomasmás frecuentes, comunes a otras enfermedades intersticiales.Generalmente, los síntomas articulares o de otraspartes del organismo anteceden a los de la EPID, aunquede forma infrecuente, como por ejemplo en algunoscasos de artritis reumatoide (AR), la disnea secundariaa la enfermedad intersticial puede ser el síntoma inicialdel cuadro clínico. En ocasiones, la afectación intersticialcursa de forma asintomática y su diagnóstico se debe alhallazgo de alteraciones en la radiografía de tórax o enla TACAR.La exploración física puede mostrar crepitantes tipo“velcro” en las bases pulmonares; en las fases avanzadasde la enfermedad, cuando existe fibrosis pulmonar, podemosobservar acropaquia en manos y pies. Especialmenteen los casos de EPID en que la asociación con unaentidad del tejido conectivo no sea explícita, es importantebuscar signos indicativos de enfermedad reumatológicaen otras partes del organismo (fenómeno deRaynaud, esclerodactilia, erupciones cutáneas, sinovitis,deformidades articulares, etc.).Pruebas de función respiratoriaLos tests de función respiratoria muestran, por lo general,una disminución de los volúmenes pulmonares (restricción)y de la difusión de CO. La espirometría simplees la primera prueba que nos orienta hacia una posiblerestricción aunque, para confirmarla, es siempre aconsejablela medición de los volúmenes pulmonares mediantepletismografía corporal o la técnica de dilución de gases(menos utilizada). La disminución de la capacidad pulmonartotal es la variable que nos permite diagnosticarrestricción y clasificar su gravedad. La reducción de la difusiónde CO refleja una alteración en la transferencia degases en la membrana alveolocapilar. Es también frecuenteobservar cierto grado de hipoxemia en estadios no muyevolucionados de la EPID; sin embargo, la presencia dehipercapnia supone generalmente una fase avanzada de laenfermedad. Las pruebas de ejercicio que evalúan la saturaciónde la hemoglobina (y, en ocasiones, la presión parcialde oxígeno) pueden ser útiles para poner de manifiestoalteraciones intersticiales no visibles en la radiología detórax. Por la sencillez de su realización, el test de la marchade los 6 min es de gran utilidad para evaluar la capacidadde estos pacientes en el ejercicio, la evolución en el tiempode la EPID y la respuesta al tratamiento.SerologíaEn el proceso diagnóstico general de las EPID es importanteel estudio de la autoinmunidad, pues es útil paraorientarnos hacia enfermedades del ámbito reumatológico.Así, la determinación de anticuerpos antinucleares(ANA), de factor reumatoide (FR) y anticuerpos contrael péptido cíclico citrulinado está justificada en el procesodiagnóstico de una EPID. La determinación de anticuerposy marcadores más específicos, como anticuerposantisintetasa (p. ej., Jo-1), creatincinasa y aldolasa,anticuerpos de la enfermedad de Sjögren (Ro, La) y dela ES (Scl-70, PM-1) solo debe realizarse en casos seleccionados.La positividad de los ANA se presenta en lamayoría de pacientes con EPID asociada a enfermedadreumatológica, oscilando entre el 30% de los pacientescon AR y el 95% en aquellos con lupus eritematoso sistémico(LES) o ES. La presencia de ANA no significa quela causa de la EPID sea una entidad reumatológica, puesen la fibrosis pulmonar idiopática entre el 15 y el 35%de los casos presenta elevación de estos anticuerpos. Deforma parecida, el FR también puede encontrarse aumentadoen determinadas formas de EPID no asociadasa enfermedad reumatológica, en un porcentaje que oscilaentre el 13 y el 50% de los pacientes. En los pacientescon sospecha de fibrosis pulmonar idiopática y elevaciónde ANA o FR se debe investigar la presencia de signosy síntomas relacionados con enfermedad del colágeno

10 ENFERMEDAD INTERSTICIAL PULMONAR 65(fenómeno de Raynaud, artritis, lesiones cutáneas) y, sies necesario, realizar pruebas serológicas más específicas.Técnicas de imagenLa primera sospecha de enfermedad intersticial se suele establecergracias a la radiología simple de tórax. La presenciade afectación intersticial se caracteriza por un patrón reticularque afecta principalmente a las bases de ambos pulmones;en ocasiones se pueden observar nódulos e imágenesquísticas. En un porcentaje bajo de casos, la radiologíade tórax puede ser normal. La TACAR de tórax es la técnicade imagen que mayor sensibilidad tiene para el estudiode la EPID. Los diferentes patrones radiológicos traducenlas alteraciones histológicas ocasionadas por las diferentesentidades (tabla 10.1). Es frecuente el hallazgo del patrón“vidrio deslustrado” (áreas de parénquima pulmonar aumentadasde densidad), aunque es poco específico y traducela existencia de ocupación de los alvéolos por célulasinflamatorias, engrosamiento del intersticio y/o aumentodel contenido de sangre en los capilares pulmonares. Tambiénes habitual observar un patrón reticular, que reflejael engrosamiento de los septos intra e interlobulillares yprincipalmente suele afectar a los lóbulos inferiores, y sueleestar en relación con fibrosis. El patrón en mosaico se caracterizapor áreas del pulmón con aumento de densidadque contrastan con otras adyacentes de menor densidad;es consecuencia de la afectación de la vía aérea periférica(p. ej., bronquiolitis obliterante en la AR) y es secundarioa atrapamiento aéreo; para poner de manifiesto este signoson útiles los cortes del TACAR realizados durante la espiración.Además de observarse en la afectación de la víaaérea periférica, el patrón en mosaico puede verse en casosde afectación vascular, como sucede en la ES. El patrón enpanal de abeja (AR, ES) se caracteriza por la presencia deengrosamiento de los septos, bronquiectasias de traccióny quistes de predominio basal, subpleural y periférico. Enocasiones se aprecian condensaciones varias asociadas alpatrón de vidrio deslustrado, bilaterales, de predomino periféricoy peribronquial, que pueden corresponder a focosde neumonía organizada (AR, poli-dermatomiositis).Patrones histológicos en la enfermedadpulmonar intersticial difusa asociadaa enfermedad reumatológicaLa afectación intersticial pulmonar en las enfermedadesdel tejido conectivo se corresponde con diferentes patroneshistológicos (tabla 10.1) que pueden presentarse deforma exclusiva, aunque en ocasiones podemos observarmás de uno de ellos en la misma muestra de tejido. Losprincipales son la neumonía intersticial usual (NIU), laneumonía intersticial no específica (NINE), la neumoníaintersticial linfocítica (NIL) y la neumonía organizada(NO). La NIU consiste en un infiltrado heterogéneo decélulas mononucleares y fibroblastos en el intersticio delpulmón. A medida que va progresando, el colágeno sintetizadopor los fibroblastos ocasiona una fibrosis del tejidocon destrucción de la arquitectura pulmonar y apariciónde quistes de 2 a 3 mm, que constituyen el patrónen panal de abeja. Esta afectación histológica comportaun mal pronóstico y es más frecuente de la AR, aunquetambién puede observarse en el LES, la ES o la polidermatomiositis.La NINE se caracteriza por la presencia deun infiltrado linfoplasmocitario y depósito de colágenoen el intersticio. Hay 2 tipos de NINE: celular y fibrótico.TABLA 10.1Patrones histológicos y radiológicos (tomografía computarizada de alta resolución de tórax)observados en las enfermedades reumatológicasPatrón histológico Patrón radiológico Enfermedad reumatológicaNeumonía intersticial usualNeumonía intersticial no específicaPanal de abeja, bronquiectasias de tracción,engrosamiento de septos interlobulillaresVidrio deslustrado, engrosamiento de septosinterlobulillares, bronquiectasias de tracciónArtritis reumatoide, esclerosis sistémica,LESEsclerosis sistémica, artritis reumatoide,polimiositis-dermatomiositisNeumonía organizada Infiltrados periféricos Artritis reumatoide, polimiositis-dermatomiositisNeumonía intersticial linfocíticaVidrio deslustrado, nódulos centrololubulillares,engrosamiento de septos interlobulillares, quistesSíndrome de SjögrenBronquiolitis obliterante Patrón en mosaico Artritis reumatoideDaño alveolar difuso Vidrio deslustrado, infiltrados alveolares LES, polimiositis-dermatomiositisHemorragia alveolar Infiltrados alveolares LES, polimiositis-dermatomiositisLES: lupus eritematoso sistémico.

66 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASEn el primero predomina el infiltrado mononuclear y enel segundo el depósito de colágeno. El pronóstico de laNINE es mejor que el de la NIU (especialmente la formacelular), pues responde al tratamiento con esteroides yse presenta en la AR, la polimiositis-dermatomiositis y laES. La NIL es la afectación característica del síndrome deSjögren primario, aunque con menor frecuencia puedeobservarse en el síndrome de Sjögren secundario y la AR.Se caracteriza por un infiltrado intersticial de linfocitosmaduros que tienden a formar centros germinales en elmismo intersticio y muestran una distribución angiocéntrica.La NO se caracteriza por la existencia de unaproliferación fibroblástica en los alvéolos y conductosalveolares, con formación de pólipos a estos niveles y porun infiltrado linfoplasmocitario del intersticio. Aunquepuede observarse en cualquier enfermedad reumatológica,la AR y la polimiositis-dermatomiositis son las entidadesque con mayor frecuencia la presentan. En general,la NO se asocia a un buen pronóstico y responde bien altratamiento con esteroides.Fibrobroncoscopia: lavadobronquioloalveolar y biopsia transbronquialLa fibrobroncoscopia es una técnica que con frecuenciase realiza en la EPID asociada a enfermedad del colágeno,pues nos permite recoger muestras de citología(BAL) y de biopsia transbronquial. El BAL se realizamediante la instilación de suero salino a través del fibrobroncoscopio,que se ha enclavado en un bronquiosubsegmentario, y su posterior aspiración. El BAL puedeorientarnos hacia un determinado tipo histológico deafectación intersticial (tabla 10.2). También es útil en elaislamiento de gérmenes en los casos de complicacionesinfecciosas, en el diagnóstico de hemorragia alveolaro de la eosinofilia pulmonar que puede observarse enreacciones a fármacos utilizados en las enfermedadesreumatológicas. Los neutrófilos son las células del BALque con mayor frecuencia se encuentran aumentadas enla EPID secundaria a enfermedad del tejido conectivo.Hay estudios que demuestran una débil correlación entrelas células presentes en el BAL y la función pulmonaren algunas entidades reumatológicas (p. ej., ES); sinembargo, la citología del BAL no parece ser útil en eldiagnóstico de certeza, ni se relaciona con el pronósticoni con la respuesta al tratamiento de estas enfermedades.Diversos marcadores presentes en el BAL han sidoanalizados como posibles factores pronósticos, pero estosestudios se han realizado en series pequeñas que nohan podido ser verificadas cuando se ha utilizado unamuestra mayor. En resumen, el BAL es una técnica útilpara caracterizar el perfil celular de la EPID asociada aenfermedad reumatológica, aunque no está indicado suTABLA 10.2Características citológicas del lavadobronquioloalveolar en la enfermedad pulmonarintersticial difusa asociada a diferentesentidades reumatológicasEnfermedad tejido conectivoCélulas BALLESNeutrófilos, linfocitosArtritis reumatoideNeutrófilos, linfocitosEsclerosis sistémicaNeutrófilos, eosinófilosSíndrome de SjögrenNeutrófilos, linfocitos (CD8)Miopatías inflamatorias idiopáticas NeutrófilosEnfermedad mixta del tejido conectivo NeutrófilosBAL: lavado bronquioloalveolar; LES: lupus eritematoso sistémico.uso de forma rutinaria. Posiblemente, su papel principalse encuentre en el diagnóstico de los procesos quepueden complicar a la EPID (infecciones, toxicidad porfármacos, hemorragia alveolar).En el proceso diagnóstico de la EPID, la biopsiatransbronquial no es, por lo general, de utilidad. Lasmuestras que proporciona son pequeñas y no permitendiagnosticar los patrones histológicos observados en laEPID asociada a enfermedad reumatológica. Sin embargopuede ayudar a establecer el diagnóstico diferencial,pues la rentabilidad para determinar la presencia de enfermedadgranulomatosa o infiltrados por eosinófilos esbuena.Biopsia pulmonarLa clínica, la exploración, la función pulmonar, las técnicasde imagen y, en ocasiones, el BAL, son las herramientasque nos permiten generalmente realizar el diagnósticode la EPID. La biopsia pulmonar rara vez es necesariay solo se recurre a ella en casos muy determinados. Unejemplo de la conveniencia de la biopsia pulmonar seríael caso de la neumonitis lúpica aguda, en donde la urgenciade iniciar un tratamiento inmunosupresor agresivo oantibiótico es crítica.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAAntin-Ozerkis D, Rubinowitz A, Evans J, Homer RJ, Matthay RA. Interstitiallung disease in the connective tissue diseases. En: KingTE, Collard HR, Richeldi L, editors. Interstitial lung diseases. Clinicsin Chest Medicine. Philadelphia, Saunders, 2012; 123-49.Antoniou KM, Margaritopoulos G, Economidou F, Siafakas NM. Pivotalclinical dilemmas in collagen vascular diseases associated withinterstitial lung involvement. Eur Respir J 2009; 33: 882-96.Corte TJ, Du Bois RM, Wells AU. The lungs and connective tissue diseases.En: Mason RJ, Broaddus VC, Martin TR, King TE, ShraufnagelDE, Murray JF et al. Murray and Nadel’ Textbook of RespiratoryMedicine. Philadelphia, Saunders, 2010; 1398-426.

11SEROSITISJ.M. PORCEL PÉREZCONTENIDOCUADROS CLÍNICOSPRINCIPALES ENTIDADES AUTOINMUNESSISTÉMICAS A CONSIDERAR:CLAVES DIAGNÓSTICASLupus eritematoso sistémicoArtritis reumatoideEsclerodermiaOtras enfermedades reumáticassistémicasENFOQUE DIAGNÓSTICO:PRUEBAS COMPLEMENTARIASPleuritis y/o derrame pleuralPericarditis y/o derrame pericárdicoPeritonitis y/o ascitisCOMPLICACIONES QUE REQUIERENATENCIÓN URGENTE Y SU MANEJOBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADACUADROS CLÍNICOSLas cavidades pleural, pericárdica y peritoneal contienenuna pequeña cantidad de líquido entre las capasvisceral y parietal, que actúa de lubricante para prevenirlos fenómenos de fricción. Cualquier acumulaciónde líquido en estas serosas (derrame) tiene la consideraciónde patológico.Todas las enfermedades reumáticas autoinmunessistémicas (ERAS) se pueden asociar con serositis, peroúnicamente son responsables de un porcentaje muy bajode los derrames pleurales —DP— (< 1%) y pericarditis(< 5%) que se diagnostican en la práctica clínica.El mecanismo de formación del derrame en los pacientescon ERAS es un aumento de la permeabilidadcapilar secundario al proceso inflamatorio.Desde el punto de vista bioquímico se trata, porconsiguiente, de exudados, en contraposición a lostrasudados que resultan de un desequilibrio entre lasfuerzas hidrostáticas y oncóticas endocapilares y cuyoexponente más común es la insuficiencia cardíaca.Dado el carácter sistémico de las enfermedades reumáticasautoinmunes sistémicas, la afectación simultáneao secuencial de más de una serosa (pleuritis, pericarditis,peritonitis) es algo relativamente frecuente.PRINCIPALES ENTIDADESREUMATOLÓGICAS A CONSIDERAR:CLAVES DIAGNÓSTICASEl lupus eritematoso sistémico (LES), la artritis reumatoide(AR) y la esclerodermia son las ERAS que con mayorfrecuencia se acompañan de serositis.Lupus eritematoso sistémicoLa serositis, en forma de pleuritis o pericarditis, constituyeuno de los 11 criterios establecidos para la clasificacióndel LES. En series autópsicas, la afectación pleural,pericárdica y peritoneal se describe en el 80, 60 y 50%de los LES, respectivamente. Sin embargo, solo un terciode los pacientes desarrollará serositis clínica a lo largode la evolución de su enfermedad, cifra que se reduce al10-15% en el momento del diagnóstico.La pleuritis, con o sin DP asociado, se manifiesta condolor torácico, tos seca o disnea. Es más común en el LESque en cualquier otra ERAS y afecta al 25% de los pacientes.El DP es de tamaño pequeño o moderado en el90% de ocasiones y puede ser uni o bilateral. La mitad delos pacientes tiene fiebre, y los reactantes de fase aguda,como la proteína C reactiva, se elevan en dos tercios delos casos, lo que plantea el diagnóstico diferencial con

68 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASuna infección. Solo en un 5% de sujetos, la pleuritis precedeal desarrollo de cualquier otro síntoma de LES. Lapresencia de anticuerpos anti-Sm se ha relacionado conuna mayor prevalencia de serositis.En el 40% de pacientes con LES se detectan pequeñosderrames pericárdicos asintomáticos por ecocardiografía.La pericarditis sintomática se describe solo en el15% de los casos y el taponamiento cardíaco en el 1-2%.Entre un tercio y la mitad de sujetos con pericarditis tienesimultáneamente pleuritis y viceversa. Finalmente, laprevalencia de serositis abdominal, que se manifiesta condolor abdominal o ascitis, es del 1-10%.Artritis reumatoideLos estudios necrópsicos identifican enfermedad pleuralen el 50-75% de pacientes con AR, la tomografía computarizada(TC) detecta DP en un 7-10% y engrosamientopleural hasta en un 45%, pero la pleuritis sintomáticasolo ocurre en un 4% de los casos a lo largo de la evoluciónde la enfermedad. Los pacientes sintomáticos tienendolor pleuritico, fiebre (un tercio) y disnea proporcionala la cantidad de líquido pleural. La pleuritis reumatoidees más prevalente en varones (75-80%) con una historiaprolongada de la enfermedad (> 10 años). Raras veces elDP precede a la artritis (5%) o aparece simultáneamentea esta (10%). Alrededor de un 50-80% de pacientescon pleuritis reumatoide tiene nódulos subcutáneos, yla práctica totalidad (95%) factor reumatoide positivoen suero. Los DP son pequeños o moderados, unilaterales(75%) y, en ocasiones, loculados. Pueden ser transitorios,migratorios, recurrentes o, más comúnmente,crónicos (80%). En un tercio de los sujetos hay lesionespulmonares asociadas (nódulos o enfermedad pulmonarintersticial).El 20% de los pacientes con AR desarrolla derramepericárdico, pero es sintomático en menos de la mitadde los casos. Como en el caso de la pleuritis, la mayoríatiene enfermedad reumática activa y factor reumatoidepositivo.EsclerodermiaAlrededor del 7% de sujetos con esclerodermia desarrollanDP exudativos, pero en el 45% de las esclerodermiascon hipertensión arterial pulmonar se forman pequeñosDP trasudativos por insuficiencia cardíaca derecha. Lapericarditis sintomática se ha descrito en el 7-20% de lospacientes, aunque la evidencia patológica de afectaciónpericárdica en las necropsias es del 70-80%.Otras enfermedades reumáticas sistémicasLa enfermedad de Still del adulto, el síndrome de Sjögren,las miopatías inflamatorias idiopáticas, la enfermedadmixta del tejido conectivo y vasculitis como las asociadasa anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo, arteritis de célulasgigantes y enfermedad de Behçet, pueden asociarse aderrames pleuropericárdicos. En general, los DP son rarosen estas entidades ( 1%), excepto en la granulomatosiscon poliangeítis o enfermedad de Wegener (10-20%). Enel caso de la enfermedad de Behçet se debe considerar laposibilidad de que el DP sea secundario a obstrucción dela vena cava superior o bien un quilotórax.ENFOQUE DIAGNÓSTICO:PRUEBAS COMPLEMENTARIASPleuritis y/o derrame pleuralEl DP lúpico es un diagnóstico de exclusión y debe diferenciarsede otros derrames que pueden darse en elcontexto del LES: infecciosos, embolia pulmonar (anticuerposantifosfolípido), síndrome nefrótico (nefropatíalúpica), uremia, insuficiencia cardíaca (aterosclerosisacelerada) o neoplasias (linfomas). Por ello, siempre sedebe realizar una toracocentesis diagnóstica, guiada porecografía, si la cuantía del DP lo permite (fig. 11.1). Enla pleuritis lúpica, los hallazgos de la toracocentesis soninespecíficos (tabla 11.1). Se trata de exudados, generalmentede predominio linfocitario, con concentracionesde glucosa y pH normales, y presencia de anticuerposantinucleares (ANA). La determinación de ANA en líquidopleural no añade ninguna información a la mediciónsérica. Sin embargo, en un paciente con LES conocidoque desarrolla un DP de causa incierta, la demostraciónde títulos bajos o negativos de ANA en el líquido pleurales un argumento fuerte en contra de una pleuritis lúpicay obliga a buscar explicaciones alternativas.El líquido pleural en la AR es un exudado con concentracionesbajas de pH y glucosa, valores de factor reumatoideiguales o superiores a los del suero, y presenciade macrófagos en “renacuajo” sobre un fondo granularamorfo (tabla 11.1). El diagnóstico diferencial se debeplantear fundamentalmente con la infección bacteriana.Otros diagnósticos a considerar son la tuberculosispleural (uso de anti-TNF-α), pleuritis inducida por metotrexato,trasudados por amiloidosis cardíaca o pulmónno expansible, y derrames ricos en colesterol (seudoquilotórax).En el pulmón no expansible, la formaciónde una capa fibrosa sobre la pleura visceral, secuela delproceso inflamatorio reumatoide, impide la normal aposiciónentre las membranas pleurales. Esto crea una presiónintrapleural negativa que da lugar a la formaciónde un DP que no se puede drenar por la aparición dedolor torácico. El seudoquilotórax representa una raracomplicación del DP reumatoide crónico, asociado ge-

11 SEROSITIS 69¿DERRAME PLEURAL 2-2,5 cm en US o TC?SíToracocentesis guiada por USNoObservación¿Proteínas LP/S > 0,5 o LDH LP/S > 0,6 o LDH LP > 320 U/Iª?NoSíTrasudadoExudadoNt-proBNP > 1.500pg/ml en LP o suero Insuficiencia cardíaca b Neumonía/empiema Cultivos/TCAscitis Cirrosis Embolia pulmonar Angio-TCProteinuria Síndrome nefrótico Tuberculosis ADA > 35 U/I en LPEcocardiograma HTP Neoplasias Citología LPManometría pleural Pulmón atrapado Uremia Por exclusiónFIGURA 11.1 Algoritmo de actuación ante un derrame pleural en un paciente con enfermedad reumática autoinmunesistémica. ADA: adenosina desaminasa; ANA: anticuerpos antinucleares; AR: artritis reumatoide; FR: factor reumatoide; HTP:hipertensión pulmonar; LDH: lactato deshidrogenasa; LES: lupus eritematoso sistémico; LP: líquido pleural; LP/S: cociente entreel valor del líquido pleural y del suero; NT-proBNP: fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral; TC: tomografíacomputarizada; US: ultrasonografía. a 320 U/l representa 2/3 del límite superior de la LDH sérica (480 U/l). b El 25% de lasinsuficiencias cardíacas cumplen criterios de exudado por un estrecho margen. En estos casos, un gradiente (resta) entre laalbúmina sérica y del líquido pleural > 1,2 g/dl o un valor de NT-proBNP en líquido pleural > 1.500 pg/ml certifica la naturalezatrasudativa del derrame. c La presencia de anti-dsADN o anti-ENA en el líquido pleural es diagnóstico de LES.Datos dellíquido pleuralCriterios de exudado(fig. 11.1)Linfocitos > 50%pH < 7,20 y/o glucosa< 60 mg/dlTABLA 11.1Características del líquido pleural en diferentes enfermedadesPleuritisreumatoidePleuritislúpicaDerrameparaneumónicoTuberculosis Neoplasia Insuficienciacardíaca100% 100% 100% 100% 98% 25%Variable, según laagudeza del proceso80% (derramescrónicos)65% 15% 90% 80% 88%10% 50% 10-25% 6-8% 0%LDH > 1.000 U/l a Común Infrecuente 60% 40% 22% 0%ADA > 35 U/l Ocasionalmente Ocasionalmente 40% (70% enempiemas b )93% 5-10% (60%en linfomas)Factor reumatoide Positivo Negativo Negativo Negativo Negativo NegativoANA 1:160 No estudiado (~15%) 100% 0% 3% 10% 5%Datos citológicosCélulas en renacuajo(60%)Cultivo positivo 0% 0% 30% (65% enempiemas b )Células Neutrofilia Linfocitosis Células malignasLE (80%) c (60%)0%Irrelevantes20% 0% 0%a Esta cifra se corresponde aproximadamente con 2 veces el límite superior de la LDH sérica normal.b El empiema se define como la presencia de pus macroscópico en la cavidad pleural.c Se trata de polimorfonucleares o macrófagos que han fagocitado material nuclear de otras células. Rara vez se realiza esta prueba por el largo tiempode preparación que precisa.ADA: adenosina desaminasa; ANA: anticuerpos antinucleares; LDH: lactato deshidrogenasa.

70 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASneralmente, aunque no siempre, a engrosamiento pleural.Se caracteriza por la presencia de un líquido de colorlechoso que contiene cristales de colesterol (patognomónico)y concentraciones de colesterol > 200 mg/dl. Latuberculosis es otra causa de seudoquilotórax. Cuandose sospecha DP reumatoide, la biopsia pleural solo estaríaindicada en casos atípicos, como pacientes sin artritiso líquidos con concentraciones normales de glucosa yausencia de células en “renacuajo”. Serviría, sobre todo,para descartar otras enfermedades como tuberculosis ocáncer, ya que en el caso de la AR mostraría datos inespecíficosde inflamación crónica y fibrosis.Pericarditis y/o derrame pericárdicoAnte un proceso sugestivo de pericarditis aguda (dolortorácico típico, roce pericárdico, alteraciones electrocardiográficascaracterísticas), no es estrictamente necesariorealizar un ecocardiograma, ya que la ausenciade derrame pericárdico no excluye el diagnóstico. Lasexcepciones serían la sospecha de complicaciones comotaponamiento cardíaco (disnea, pulso paradójico > 10mmHg, taquicardia, hipotensión, elevación de la presiónvenosa yugular, cardiomegalia radiológica), pericarditisconstrictiva o insuficiencia cardíaca por miopericarditis.La pericarditis en el LES puede deberse a causas ajenasa este: infecciones (virus, tuberculosis), afectación deestructuras adyacentes al pericardio (infarto agudo demiocardio), alteraciones metabólicas (hipotiroidismo,uremia) o neoplasias, entre otras. La pericardiocentesisestaría indicada si se sospechan causas potencialmentegraves (pus, tuberculosis, cáncer), no hay respuesta altratamiento convencional del LES o existen signos detaponamiento.Peritonitis y/o ascitisLa peritonitis lúpica se debe sospechar en el paciente condolor abdominal, aunque el diagnóstico diferencial esamplio e incluye la peritonitis secundaria a infección operforación y la vasculitis mesentérica. Si las pruebas deimagen (ecografía, TC) muestran líquido peritoneal suficientese debe realizar una paracentesis diagnóstica. Lapresencia de ascitis también puede deberse a insuficienciacardíaca o síndrome nefrótico (hipoalbuminemia).COMPLICACIONES QUE REQUIERENATENCIÓN URGENTE Y SU MANEJOLa serositis sintomática se trata con antiinflamatoriosno esteroideos. Los corticoides (prednisona 0,5-1 mg/kg/día) se reservan para los casos refractarios. En elcaso de la pericarditis es recomendable asociar colchicinapara reducir el riesgo de recurrencias. Menos del25% de sujetos con DP lúpico requerirá una toracocentesisterapéutica para conseguir una mejoría sintomática.Las recurrencias, que ocurren en el 20% delos casos, se tratan de la misma forma que el episodioinicial. Rara vez se han descrito DP masivos que hanrequerido terapias inmunosupresoras y/o pleurodesisquímica.Más de dos tercios de DP reumatoides se resuelven espontáneamenteen 1-4 meses. Sin embargo, en un 20% depacientes son persistentes (incluso años) o recidivantes,lo que puede conllevar secuelas del tipo engrosamientopleural o pulmón atrapado. Los DP de gran tamaño puedenrequerir toracocentesis terapéutica y, posiblemente,instilación intrapleural de corticoides (metilprednisolona125 mg). Excepcionalmente se puede plantear unapleurodesis en DP refractarios o una decorticación encasos de engrosamiento pleural sintomático.Los pacientes con ERAS están más predispuestos apresentar infecciones, sobre todo si están recibiendocorticoides, terapias inmunosupresoras o terapias biológicas.Los sujetos con AR que presentan DP neutrofílicosy acídicos se deben tratar con antibióticos y, si estosocupan la mitad o más del hemitórax, drenarlos hastaque no se descarte una etiología infecciosa. Todos los DPparaneumónicos o infecciosos que cumplan alguna delas siguientes condiciones se deben drenar con un catéterendopleural de pequeño calibre ( 14F): líquido pleuralde aspecto purulento (empiema), pH del líquido pleural< 7,20 o glucosa < 60 mg/dl, presencia de bacterias enla tinción de Gram o cultivo del líquido, DP que ocupa medio hemitórax o DP loculado. El tratamiento dela tuberculosis pleural o pericárdica no se diferencia deltratamiento establecido para la tuberculosis pulmonar.El tratamiento del taponamiento cardíaco en el contextode una ERAS consiste en pericardiocentesis percutáneaurgente bajo guía ecocardiográfica o de TC, junto ala administración de dosis altas de corticoides. En derramespericárdicos multiloculados, hemopericardias o ensujetos donde la pericardiocentesis ha sido infructuosa,se debe indicar drenaje quirúrgico.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAFerreiro L, Álvarez-Dobaño JM, Valdés L. Enfermedades sistémicas ypleura. Arch Bronconeumol 2011; 47: 361-70.Imazio M. Pericardial involvement in systemic inflammatory diseases.Heart 2011; 97: 1882-92.Light RW. Pleural Diseases. 6th ed. Philadelphia, Lippincott Williams& Wilkins, 2013.

12SÍNDROME RENOPULMONARJ. JIMÉNEZ-ALONSOCONTENIDOCONCEPTOCAUSASDIAGNÓSTICOHemorragia alveolarFracaso renalVasculitis asociadas a anticuerposanticitoplasma del neutrófiloEnfermedad por anticuerpos anti-MBG(síndrome de Goodpasture)Otras causas de síndrome renopulmonarDiagnóstico diferencial del síndrome renopulmonarTRATAMIENTOTratamiento generalVasculitis asociadas a anticuerposanticitoplasma del neutrófiloEnfermedad por anticuerpos anti-MBG(síndrome de Goodpasture)BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADACONCEPTOEl término síndrome renopulmonar (SRP), descritoinicialmente por Goodpasture en 1919, describela asociación de fallos renal y respiratorio causadospor una glomerulonefritis rápidamente progresiva(GNRP) y hemorragia alveolar (HA), respectivamente,como manifestaciones de enfermedad de base inmunológica.Las causas son diversas, por lo que implicaa numerosas especialidades médicas; generalmente esmuy grave y requiere una actitud diagnóstica y terapéuticaurgente.CAUSASLas causas más frecuentes de SRP en adultos son lasvasculitis asociadas a anticuerpos anticitoplasma delneutrófilo (ANCA) (~65% de los casos): granulomatosiscon poliangeítis (anteriormente granulomatosisde Wegener) (GPA), poliangeítis microscópica (MPA)y granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (anteriormentesíndrome de Churg-Strauss) y la enfermedadpor anticuerpos antimembrana basal glomerular(EAMBG) (síndrome de Goodpasture) (~15%). El resto,lo constituye una miscelánea variada de enfermedades,que raramente cursan con SRP, siendo las másfrecuentes el lupus eritematoso sistémico (LES) y lapúrpura de Schönlein-Henoch (cuadro 12.1).DIAGNÓSTICODebe ser lo más precoz posible, para lo que es necesarioun alto grado de sospecha clínica. Una vez diagnosticado,basándose en la afectación pulmonar y renal, sedeben recoger datos de la historia clínica y examen físico,con especial interés en articulaciones, piel, ojos yvías respiratorias altas. Asimismo se realizarán pruebascomplementarias, para intentar definir la enfermedadcausal, que incluyan analítica general de sangre y orina,gasometría arterial, estudio de coagulación, monitorizaciónde electrolitos y función renal, y determinaciónde factor reumatoide, fracciones de complemento, anticuerposantinucleares, anti-ADNn, anti-Sm, Anti-Ro(SS-A), anti-La (SS-B), anticentrómero, anti-Scl-70,anti-RNP, anti-Jo1, anticardiolipina IgG e IgM, anticoagulantelúpico, ANCA y anti-MBG.

72 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASCUADRO 12.1CAUSAS DE SÍNDROMERENOPULMONARVasculitis asociada a ANCA:– Granulomatosis con poliangeítis(granulomatosis de Wegener)– Poliangeítis microscópica– Granulomatosis eosinofílica con poliangeítis(síndrome de Churg-Strauss)Enfermedad por anticuerpos antimembranabasal glomerular (Goodpasture)Miscelánea:– Vasculitis lúpica– Enfermedad mixta del tejido conectivo– Síndrome antifosfolípido– Vasculitis IgA (púrpura de Schönlein-Henoch)– Crioglobulinemia– Vasculitis reumatoide– Enfermedad de Behçet– Esclerosis sistémica– Miopatías inflamatorias autoinmunes(DM y PM)– Glomerulonefritis postestreptocócica– Fármacos: ácido retinoico, alopurinol,antitiroideos, hidralazina, penicilaminaANCA: anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo;DM: dermatomiositis; PM: polimiositis.Dependiendo de la historia clínica y examen físico,procederán además estudios microbiológicos, de crioglobulinas,etc.Hemorragia alveolarLa presencia de hemoptisis (implica gravedad, pero puedeno aparecer) y disnea, en un paciente con anemia(descenso brusco de la hemoglobina) e hipoxemia, y unaradiografía de tórax (o tomografía computarizada, parauna mejor definición del intersticio) con infiltrados bilaterales/cambiantes,sugiere una HA (fig. 12.1). La broncoscopiacon lavado broncoalvelolar permitirá demostrarla presencia de sangrado reciente o, en las formas subagudas,macrófagos cargados de hemosiderina, si bien hayun porcentaje de casos con resultados falsos negativos. Sedebe completar el estudio con pruebas de función respiratoria,pues el aumento en la difusión de CO inhalado(técnicamente complicado en pacientes muy graves) y unretraso en el aclaramiento del isótopo C15O, es prueba derestricción pulmonar por sangrado intraalveolar reciente.La difusión pulmonar de CO estaría disminuida en casosde neumonía o edema pulmonar. Ocasionalmente seindican estudios isotópicos con hematíes marcados y angiografía,que permitirían localizar la zona de sangrado, yopcional trombosis terapéutica.Fracaso renalLos síntomas del fracaso renal agudo, en el SRP, son inespecíficos:oliguria, edemas e hipertensión. En el análisisde sedimento urinario hay presencia de sangre, con o sincilindros hemáticos o hematíes anormales y proteinuria,indicativos de glomerulonefritis activa.Vasculitis asociadas a anticuerposanticitoplasma del neutrófiloLa incidencia de vasculitis asociadas a ANCA es muy baja(aproximadamente entre 2 y 10 casos/millón habitantes/año), pero se deben investigar siempre en pacientes conSRP. Son síntomas de sospecha clínica las artromialgias/artritis, escleritis, fiebre, síntomas constitucionales, epistaxis,destrucción del cartílago nasal, sintomatología devías respiratorias altas, ronquera, púrpura, asma, sintomatologíade polineuropatía y alteraciones analíticascomo anemia, eosinofilia, aumento de la velocidad desedimentación globular y de reactantes de fase aguda. Endeterminadas circunstancias, el diagnóstico es difícil, yse puede realizar biopsia para demostrar capilaritis, queaparece en aproximadamente un 60% de los casos. En lasvasculitis asociadas a ANCA, la complicación hemorrágicaalveolar sucede entre un 10 y un 35% de los casos.En la GPA se puede observar inflamación granulomatosay focos de necrosis, y son de gran ayuda la determinaciónde C-ANCA (patrón citoplasmático sobre IFI). LosANCA son positivos hasta en un 95% de los pacientesque tienen hematuria y en el 80% de los que presentanproteinuria. Los C-ANCA dirigidos contra proteinasa 3FIGURA 12. 1 Tomografía computarizada de tórax demujer de 70 años con hemorragia alveolar por granulomatosiscon poliangeítis (granulomatosis de Wegener).

12 SÍNDROME RENOPULMONAR 73se asocian más con GPA, y los P-ANCA (patrón perinuclearen IFI) dirigidos frente a mieloperoxidasa (MPO)se detectan más frecuentemente en MPA.Se debe contemplar la posibilidad de ANCA atípicopositivo en los sujetos expuestos a sílice, consumidoresde cocaína y en pacientes tratados con propiltiouraciloo hidralacina.Hay indicación de biopsia renal en caso de proteinuriamasiva, fallo renal agudo de causa no aclarada osospecha de enfermedad autoinmunitaria, Los hallazgosson los de una glomerulonefritis necrosante focal ysegmentaria, con presencia de semilunas y pocos depósitosde anticuerpos en las vasculitis asociadas a ANCA(pauciinmune) y depósitos lineales de IgG en la membranabasal en los casos de EAMBG. En el resto de otrasafecciones causantes de SRP se observarán los rasgoscaracterísticos de estas.Enfermedad por anticuerpos anti-MBG(síndrome de Goodpasture)La incidencia anual de EAMBG es, aproximadamente,de 1 caso cada millón de habitantes/año, y suelen darse2 picos, uno en la tercera y otro en la séptima décadas dela vida. Es más frecuente en fumadores (principalmentecuando hay hemorragia pulmonar) y en sujetos conHLA-DR15 o DR4. La mayoría de las veces producen unSRP completo, entre un 20-40% de los casos solo presentanfracaso renal y en menos del 10% de los casossolo hemorragia pulmonar. Aproximadamente, un 20%de los casos de fracaso renal por GNRP se deben a laEAMBG. La forma de presentación clínica más usual esla hemoptisis, y otros síntomas habituales son tos, disnea,dolor torácico, hematuria y fiebre. No suelen presentarmanifestaciones reumatológicas. El sedimentourinario muestra hematuria, cilindros hemáticos y proteinuria.Se detectan anticuerpos antiMBG circulantesen el 90% de los enfermos (ELISA) y son raros los falsospositivos y negativos (fig. 12.2). El antígeno diana paraestos anticuerpos es el dominio no colágeno-NC1alfa3de la cadena de colágeno tipo IV. La biopsia renal revelaráuna glomerulonefritis con depósitos lineales deanticuerpos IgG anti-MBG, que denotan su carácter patogénicodirecto.Aproximadamente un 35% de pacientes con anticuerposanti-MBG tienen ANCA positivos (generalmenteMPO) y un 10% de enfermos con ANCA positivostienen anticuerpos anti-MBG (enfermedad “doble positiva”).Los pacientes con doble anticuerpo comparten lascaracterísticas de los enfermos con vasculitis asociada aANCA y a EAMBG, todos presentan fracaso renal y entreel 40 y el 80% tienen participación pulmonar.FIGURA 12.2 Anticuerpo antiMBG (IFI) en una mujerde 61 años con enfermedad por anticuerpos antiMBG(síndrome de Goodpasture). Cortesía de la Dra. Laura Jáimez,Laboratorio de Autoinmunidad, Granada.Otras causas de síndrome renopulmonarLa HA se presenta en menos de 5% de los pacientes conLES y, generalmente, al inicio de la enfermedad, y la asociacióna nefritis conlleva una mortalidad elevada. Menosfrecuente es un SRP por enfermedad mixta del tejidoconectivo.Aproximadamente, un 10% de pacientes con síndromeantifosfolipídico (SAF), principalmente la forma “catastrófica”,tienen HA y afectación renal, por microtrombosisvascular.En la vasculitis IgA (púrpura de Schönlein-Henoch),la afectación renal en adultos puede ir asociada a HA,constituyendo un verdadero SRP. Es, junto con el LES, delas causas más frecuentes de SRP, tras las vasculitis asociadasa ANCA y EAMBG.También ocurren HA en aproximadamente un 3%de pacientes con vasculitis crioglobulinémica, asociandoglomerulonefritis en aproximadamente un 90% de loscasos. Se debe sospechar en pacientes con fiebre, púrpura,artritis y neuropatía, y es clínicamente muy similar alas vasculitis asociadas a ANCA.La HA es rara en la vasculitis reumatoide y ocasionalmentese asocia a glomerulonefritis o amiloidosis renal.Aunque los aneurismas pulmonares son la causa másfrecuente de afectación pulmonar en la enfermedad deBehçet, en ocasiones puede haber HA, excepcionalmenteasociada a glomerulonefritis.También es infrecuente el SRP en la esclerosis sistémica(ES), explicable a veces por su asociación con vasculitisasociada a MPO-ANCA, y debido a microangiopatía trombóticao por los efectos secundarios de la penicilamina.Las miopatías inflamatorias raramente cursan conHA, y la posible asociación con afectación renal se debe ala rabdomiólisis/mioglobinuria.

74 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASLa glomerulonefritis postestreptocócica es una entidadfrecuente, pero su presentación como SRP, aproximadamentea los 10-14 días después de la infección, esmuy rara.Numerosos fármacos pueden ser, por mecanismo inmunopatológico,causa de SRP, incluyendo glomerulonefritiscon presencia de semilunas y HA. Se han descritocon el ácido retinoico, alopurinol, antitiroideos, hidralacinay penicilamina, pudiendo, en ocasiones, cursar tambiéncon ANCA positivos, principalmente antielastasa.Diagnóstico diferencialdel síndrome renopulmonarDiversas enfermedades pueden cursar con manifestacionesclínicas similares al SRP y, dada la trascendenciapronóstica y terapéutica, se deben tener en cuentaen el planteamiento de los estudios complementarios(cuadro 12.2). La insuficiencia cardíaca, con hipoperfusiónrenal y edema pulmonar, por cualquiera de susmúltiples etiologías, es muy frecuente y, a veces, puedeplantear un diagnóstico diferencial con los SRP. Igualsucede con la hipertensión arterial grave/maligna concardiopatía hipertensiva, y diversas enfermedades infecciosas,como sepsis, leptospirosis, paludismo y legionelosis.Otros procesos que pueden cursar de formasimilar a los SRP son neumonías, coagulopatías, emboliasde colesterol o grasas, neoplasias (mixomas, cáncerde pulmón, etc.), postrasplante renal, intoxicaciones(cocaína, cannabis, etc.) y efectos secundarios de diversosfármacos (citostáticos). Por ello, en no pocas ocasiones,será necesario, ante la sospecha de SRP, realizartambién estudios cardiovasculares, microbiológicos,pruebas de imagen, etc.CUADRO 12.2DIAGNÓSTICO DIFERENCIALDEL SÍNDROME RENOPULMONARInsuficiencia cardíaca de cualquier etiologíaHipertensión arterial malignaEmbolismo de colesterol o grasoEnfermedades infecciosas:– Sepsis– Neumonías– Paludismo– Legionelosis– LeptospirosisTrastornos de la coagulaciónEnfermedades neoplásicas:– Cáncer de pulmón– MixomasPostrasplante renalIntoxicaciones por cocaína, cannabisIatrogenia: citostáticosTRATAMIENTOTratamiento generalEl tratamiento se debe iniciar de forma inmediata encentros donde se disponga de plasmaféresis y por equiposmultidisciplinares con experiencia en el manejode inmunosupresores. Tienen peor pronóstico los pacientescon HA extensas y los que tienen mala funciónrenal o requieren diálisis o ventilación mecánica desdeel inicio. Además de las medidas de soporte vital, oxigenoterapiay tratamiento antibiótico empírico, una vezextraídos cultivos y ante evidencia de sobreinfección,etc., es muy importante diagnosticar el proceso causal,para hacer los tratamientos más específicos de cada entidad(suspensión de fármacos desencadenantes, evitarglucocorticoides en los enfermos con ES y microangiopatíatrombótica, anticoagulación, una vez controladaslas hemorragias, en el SAF, etc.).Los fármacos fundamentales son los glucocorticoides(prednisona vía oral [v.o.], 1 mg/kg/día, o equivalenteintravenoso [i.v.]), o pulsos de metilprednisolonay la ciclofosfamida (2-3 mg/kg/día v.o. o 500-1.000 mgen pulsos i.v. quincenales/mensuales). Son tambiénmuy usados la plasmaféresis y las inmunoglobulinasi.v. (400 mg/kg/día durante 5 días). Otros fármacosmuy útiles, en determinadas situaciones evolutivas ode refractariedad, son rituximab, micofenolato y azatioprina.A continuación vamos a comentar el tratamientode las causas más frecuentes de SRP, las vasculitisasociadas a ANCA y la EAMBG (síndrome deGoodpasture).Vasculitis asociadas a anticuerposanticitoplasma del neutrófiloTratamiento de inducciónAsociación de glucocorticoides (prednisona v.o. o pulsosde metilprednisolona) y ciclofosfamida i.v. Una alternativa,similar en eficacia a ciclofosfamida, es rituximab.La asociación de plasmaféresis mejora el pronóstico yla recuperación renal (más que la HA) sin impacto enla mortalidad, si bien aún no conocemos los resultadosdel estudio multicéntrico PEXIVAS. En situaciones muygraves de HA y valores de creatinina sérica > 2 mg/dlse puede intuir que se produzca refractariedad al tratamientoconvencional y se han ensayado, sin estudioscontrolados y con diferentes resultados, inmunoglobulinasi.v., plasmaféresis, rituximab, infliximab y otros anticuerposmonoclonales.Tratamiento de mantenimientoEl tratamiento de mantenimiento de las vasculitis asociadasa ANCA se trata en el Capítulo 37.

12 SÍNDROME RENOPULMONAR 75Enfermedad por anticuerpos anti-MBG(síndrome de Goodpasture)Tratamiento de inducciónAsociación de plasmaféresis (ciclos de 14 días y/o hastareducción significativa/desaparición de los anticuerposanti-MBG), glucocorticoides (prednisona v.o. opulsos de metilprednisolona) y ciclofosfamida (v.o. oi.v.). También se debe administrar plasma fresco mientrasla hemorragia está activa. En los casos sin respuestase han descrito buenos resultados, en estudios nocontrolados, con rituximab, micofenolato y ciclosporinaA.Tratamiento de mantenimientoLa EAMBG recidiva menos que las vasculitis asociadasa ANCA, por lo que la terapia de mantenimiento conprednisona se prolonga aproximadamente 6-9 meses y2-3 meses la de ciclofosfamida. En caso de mala toleranciaa ciclofosfamida puede ser eficaz azatioprina o rituximab.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAJennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al. 2012revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclatureof Vasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65: 1-11.Jiménez-Alonso J, Hidalgo-Tenorio C, Sabio-Sánchez JM, Jaimez GámizL. Manual de enfermedades sistémicas. Ergón, 2007.Kambham N. Crescentic glomerulonephritis: an update on pauci-immuneand anti-GBM diseases. Adv Anat Pathol 2012; 19: 111-24.Lee RW, D’Cruz DP. Pulmonary renal vasculitis syndromes. AutoimmunRev 2010; 9: 657-60.Ravindran V, Watts RA. Pulmonary haemorrhage in ANCA-associatedvasculitis. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: 1410-2.West SC, Arulkumaran N, Ind PW, Pusey CD. Pulmonary-renal syndrome:a life threatening but treatable condition. Postgrad MedJ 2013; 89: 274-83.

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13ARTRITIS COMO INICIODE UNA ENFERMEDADAUTOINMUNE SISTÉMICAM. ALPERI LÓPEZCONTENIDOESCENARIOS CLÍNICOSPoliartritis crónica simétricaPoliartritis agudaMonoartritis agudaMonoartritis crónicaPatrón de afectación articular intermitente(“palindrómico”)Patrón polimiálgicoPatrón de inflamación de partes blandasCUÁNDO SOSPECHAR ENFERMEDADREUMÁTICA AUTOINMUNE SISTÉMICAEN UN PACIENTE CON ARTRITIS DE INICIOPRINCIPALES ENTIDADES REUMATOLÓGICASA CONSIDERAR: CLAVES DIAGNÓSTICASConectivopatíasEspondiloartropatíasVasculitisOtras enfermedades reumáticas sistémicasArtropatías cristalinasMisceláneaENFOQUE DIAGNÓSTICOAnamnesisExploración físicaPruebas complementariasBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAESCENARIOS CLÍNICOSLas artralgias y/o artritis son manifestaciones muy comunesen las enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas(ERAS) y frecuentemente pueden ser la formade presentación de estas patologías, precediendo a otrasmanifestaciones sistémicas. Sin embargo, establecer undiagnóstico de certeza entre las diversas ERAS que puedencursar con artritis, en las fases precoces de la enfermedad,entraña gran dificultad.La localización y características del dolor y/o inflamaciónarticular configuran patrones de afectación articularque pueden ser de utilidad en la orientación diagnóstica.No obstante, estos patrones no son diagnósticos per se yse deben valorar junto a otras características del paciente(edad, sexo, historia familiar, etc.) y la presencia o ausenciade determinados síntomas de enfermedad extraarticular.La artritis de inicio en las ERAS puede mostrar lospatrones clínicos que aparecen a continuación.Poliartritis crónica simétricaAfecta preferentemente a las pequeñas articulacionesde las manos. La afectación bilateral y simétrica degrandes y pequeñas articulaciones es característica dela artritis reumatoide (AR). Asimismo, muchos casosde lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome deSjögren (SS) y esclerosis sistémica (ES) pueden presentarsecon este patrón, pero a diferencia de la AR, laartritis no es erosiva. Por otra parte, los pacientes conenfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) desarrollanuna poliartritis tipo AR que frecuentemente eserosiva. La enfermedad de Still del adulto, asimismo,suele cursar con un cuadro poliarticular y simétrico,pudiendo afectar también a las articulaciones interfa-

78 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASlángicas distales y ser destructiva o remitir sin secuelas.La artritis en las miopatías inflamatorias, si ocurre,aparece precozmente en el curso de la enfermedad ysu distribución es similar a la de la AR, siendo usualmenteno erosiva. Finalmente, en la poliarteritis nodosa(PAN), granulomatosis con poliangeítis (Wegener),sarcoidosis, fiebre mediterránea familiar (FMF)y amiloidosis se pueden observar diferentes patronesde afectación articular, entre ellos poliartritis que sepuede confundir con la AR.Poliartritis agudaPuede ser la forma de presentación de diversas ERAS,como el LES, la AR, las vasculitis, la ES y la polimiositis(PM). La artritis aguda sarcoidea, generalmente asociadaa eritema nodoso, es más frecuentemente oligoarticulary simétrica, y afecta a tobillos y rodillas. Su curso sueleser autolimitado, si bien puede persistir durante variosmeses o ser recidivante.Monoartritis agudaPropia del reumatismo palindrómico, se caracteriza porla presencia de artritis de instauración brusca, curso brevey recidivante a intervalos variables, durante los cualesel paciente permanece libre de síntomas. Asimismo, laartritis de la FMF suele ser monoarticular (afectandotobillos o rodillas) y de corta duración, aunque puededarse el caso de que sea poliarticular y persistente. Enel LES, la presencia de un cuadro monoarticular agudoobliga a descartar necrosis avascular o infección. En todamonoartritis aguda se debe pensar y descartar un procesoinfeccioso con independencia de si hay una ERASdiagnosticada o no.Monoartritis crónicaA pesar de que puede ser la forma de presentación decualquier artropatía inflamatoria, en las ERAS esto soloocurre excepcionalmente.Patrón de afectación articularintermitente (“palindrómico”)Es la forma de presentación más frecuente en la enfermedadde Behçet. También la FMF y otras enfermedades autoinflamatoriasse manifiestan en forma de brotes monou oligoarticulares agudos, que afectan preferentementea los tobillos o rodillas y que evolucionan en forma decrisis recidivantes de ritmo irregular. La policondritisrecidivante (PR) cursa con oligoartritis o poliartritis asimétrica,intermitente y episódica de grandes y pequeñasarticulaciones y que no es erosiva ni deformante. Unapoliartritis episódica, de predominio en grandes articulacionesde las extremidades inferiores y no deformante,es la forma de presentación articular más frecuente en laPAN y la granulomatosis con poliangeítis. Por último, lospacientes con LES, AR, SS, enfermedad de Still del adultoy sarcoidosis también pueden presentar un curso agudoy policíclico.Patrón polimiálgicoPuede ser la expresión de una arteritis de células gigantes,de la PM/dermatomiositis (PM/DM) y de la amiloidosis,así como de la AR y el LES en el anciano. El paciente conPAN también puede presentar, precozmente, un síndromesimilar a la polimialgia reumática.Patrón de inflamación de partes blandasLas tendinitis y tenosinovitis pueden observase como formade presentación en pacientes con AR, LES, EMTC yotras enfermedades autoinmunes. Una de las formas máscomunes de presentación en la sarcoidosis es la periartritisaguda de tobillos, que puede confundirse con una verdaderaartritis. El edema bilateral de manos puede observarseen las fases precoces de la ES y EMTC. Asimismo, loscambios progresivos en la piel que se producen en la ESpueden ocasionar precozmente contracturas en flexión.Un síndrome que puede poner en duda el diagnóstico deuna poliartritis es el llamado síndrome de túnel carpiano,frecuente en la fase edematosa precoz de la ES difusa, en laAR de inicio y en la amiloidosis. Por último, la fibromialgia,muy prevalente en las enfermedades autoinmunes,puede añadir dificultad al diagnóstico de artritis.CUÁNDO SOSPECHAR ENFERMEDADREUMÁTICA AUTOINMUNESISTÉMICA EN UN PACIENTECON ARTRITIS DE INICIOLas enfermedades autoinmunes sistémicas son un grupoheterogéneo asociado a una sustancial morbilidad ymortalidad, de ahí la importancia de establecer un diagnósticotemprano. Asimismo presentan un espectro clínicomuy variado, que se caracteriza por la existencia demanifestaciones extraarticulares que pueden precederal inicio de la sinovitis. Muchos de estos síntomas precoces,aunque frecuentes, son inespecíficos. Entre estos,el síndrome constitucional, la febrícula/fiebre, las artromialgias,el exantema, las adenopatías y manifestacionesespecíficas del órgano, como el síndrome seco o el fenómenode Raynaud (fR), pueden ser la forma de presentaciónde múltiples enfermedades. Muchos pacientes seestudian al principio para descartar procesos infecciososo neoplásicos, antes de tenerse en consideración el diagnósticode una ERAS.

13 ARTRITIS COMO DEBUT DE UNA ENFERMEDAD REUMÁTICA AUTOINMUNE SISTÉMICA 79Sin embargo, otros síntomas también frecuentes enel inicio de este tipo de enfermedades, como la vasculitiscutánea y otras manifestaciones dermatológicas específicascomo el eritema malar, uveítis y aftas orales y/ogenitales, son más específicos y característicos de una enfermedadautoinmunitaria.Por otro lado, aunque el laboratorio general puedeestar ampliamente alterado (elevación de reactantes defase aguda, citopenias, hipocomplementemia, hipergammaglobulinemiapoliclonal, etc.), determinados hallazgos,como anemia hemolítica, trombopenia o proteinuria,son una prueba elevada de proceso autoinmune.En ausencia de otra causa que las justifique, es la sumade los hallazgos clínicos característicos y de las alteracionesde laboratorio lo que establece la base de la sospechaclínica inicial (cuadro 13.1).PRINCIPALES ENTIDADESREUMATOLÓGICAS A CONSIDERAR:CLAVES DIAGNÓSTICASA pesar de que las diferentes enfermedades reumáticaspueden mostrar presentaciones clínicas similares, eldiagnóstico diferencial entre ellas es crucial debido a susdistintos pronósticos y tratamientos.El diagnóstico diferencial de la poliartritis del adultose refleja en la figura 13.1.ConectivopatíasLa AR es el prototipo de enfermedad que cursa con poliartritisy, en su forma precoz, puede ser indistinguiblede otras ERAS. Debemos sospecharla en mujeres deedad media que comienzan con un cuadro poliarticular,crónico (al menos 6 semanas de duración), aditivoy simétrico, que afecta a pequeñas articulaciones de lasmanos y pies y con positividad del factor reumatoide(FR) a título elevado y/o del anticuerpo antipéptido citrulinado(ACPA). La artritis puede ser erosiva en losprimeros meses del inicio de la enfermedad. Sin embargo,las manifestaciones extraarticulares propias de laAR (nódulos, síndrome de Felty, enfermedad pulmonarintersticial, vasculitis, etc.) suelen producirse de formatardía, por lo que, en general, no son útiles en el diagnósticoprecoz de la enfermedad.Sospecharemos LES en una mujer joven que presentasíntomas generales, exantema cutáneo fotosensible,alopecia, poliartritis simétrica no erosiva, fR, serositis,nefritis o síndrome nefrótico y síntomas neurológicos.La presencia de anticuerpos antinucleares (ANA), citopeniase hipocomplementemia son otros hallazgos quedemuestran LES.Las manifestaciones iniciales en el SS primario pororden de prevalencia son sequedad ocular, xerostomía,artralgias/artritis, tumefacción parotídea y fR.Los rasgos más prominentes a la hora de descartarES son afectación cutánea edematosa y contracturasprecoces, así como fR, ANA positivo y alteraciones en lacapilaroscopia.La EMTC es un síndrome caracterizado por fR, edemade manos, poliartritis simétrica (que puede ser erosiva),acroesclerosis, miositis y títulos elevados de anticuerposanti-RNP. El fR es el síntoma más precoz y seencuentra presente en prácticamente la totalidad de lospacientes; en caso contrario deberíamos reconsiderar eldiagnóstico.CUADRO 13.1MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DE LABORATORIO INDICATIVAS DE UNA ENFERMEDADAUTOINMUNE SISTÉMICA EN UN PACIENTE CON ARTRITIS DE INICIOSIGNOS Y/O SÍNTOMASFiebre o febrículaSíntomas constitucionalesExantema fotosensibleAlopeciaXerostomía/xeroftalmiaFenómeno de RaynaudAdenopatíasVasculitis cutáneaUveítisÚlceras orales y/o genitalesDisfagia/disfoníaPérdida de fuerza muscularLABORATORIOElevación de reactantes de fase agudaAlteraciones hematológicas:– Leucopenia– Linfopenia– Trombopenia– Anemia de trastornos crónicos– Anemia hemolíticaHipocomplementemiaHipergammaglobulinemia policlonalAlteración de la función renalHematuria/proteinuriaAlteración de la función hepática

80 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASARTRITISAutolimitada (< 6 semanas)IntermitenteCrónica (> 6 semanas)Artritis viralesChlamydiaMicrocristalinasArtritis reactivasERAS (inicio)PalindrómicoBehçetPolicondritis recidivanteEnfermedad de StillFMFMono/oligoartritisEAArtritispsoriásicaArtritisenteropáticaVasculitisSarcoidosisACG/PMRAmiloidosisPoliartritisARLESSíndromede SjögrenEsclerodermiaEMTCPM/DMVasculitisEnfermedadde StillFIGURA 13.1 Diagnóstico diferencial de la poliartritis del adulto según patrón de afectación articular. ACG: arteritis decélulas gigantes; AR: artritis reumatoide; DM: dermatomiositis; EA: espondilitis anquilosante; EMTC: enfermedad mixta del tejidoconectivo; ERAS: enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas; FMF: fiebre mediterránea familiar; LES: lupus eritematososistémico; PM: polimiositis; PMR: polimialgia reumática.La PM/DM se presenta en forma de debilidad muscularproximal de inicio generalmente insidioso, junto a unaumento de enzimas musculares. La artritis, que puedesimular una AR, aparece precozmente en el curso de la enfermedad.El exantema cutáneo de la DM puede ser clínicae histopatológicamente idéntico al del LES. Sin embargo,otras manifestaciones cutáneas (pápulas de Gottron yeritema en heliotropo) se consideran patognomónicas.EspondiloartropatíasLa espondilitis anquilosante (más frecuente en varonesjóvenes), artritis psoriásica (AP), artritis asociada a enfermedadinflamatoria intestinal y artritis reactiva se caracterizanpor una oligoartritis asimétrica, de predominioen extremidades inferiores, lumbalgia inflamatoria,sacroileítis, síntomas o signos de entesopatía y HLA-B27positivo. La afectación de articulaciones interfalángicasdistales y la dactilitis son rasgos muy evidentes de la AP.Pueden existir claves extraarticulares para el diagnóstico,como uveítis, uretritis, diarrea, piqueteado ungueal oexantema psoriasiforme.VasculitisSe sospechará vasculitis ante la presencia de clínica sistémicacomo fiebre de origen desconocido, síntomasconstitucionales o manifestaciones multiorgánicas comomononeuritis múltiple, infiltrados pulmonares fugaces,glomerulonefritis, síntomas otorrinolaringológicos o unapúrpura cutánea palpable.Otras enfermedades autoinmunes sistémicasLa base de la sospecha de la enfermedad de Behçet laconstituyen las lesiones mucocutáneas (úlceras orales,genitales, eritema nodoso, etc.), oftálmicas (uveítis bilateralanterior, posterior o panuveítis) y un cuadro deoligoartritis intermitente.La condritis de los pabellones auriculares es la manifestaciónclínica más frecuente y la forma de inicio enmás de la mitad de los casos de PR. La artritis intermitentey la condritis nasal y laringotraqueal son otros rasgospropios de la enfermedad.La enfermedad de Still del adulto es una combinaciónde manifestaciones sistémicas que típicamente incluye fiebreen agujas, hepatoesplenomegalia, exantema cutáneocon frecuencia fugaz, artritis o artralgias y odinofagia.La FMF y otros síndromes hereditarios de fiebre periódicase caracterizan por episodios inflamatorios recurrentesautolimitados que cursan con fiebre alta, poliserositis,sinovitis y manifestaciones cutáneas.El diagnóstico de sarcoidosis se basa en la presencia deoligoartritis de tobillos y rodillas y otras manifestacionescomo adenopatías hiliares bilaterales, uveítis anterior,parotiditis, parálisis facial periférica y eritema nodoso.En la artropatía amiloide, la afectación bilateral delos hombros puede producir el agrandamiento articularconocido como “signo de las hombreras”. Este hallazgo,en especial si se asocia con síndrome de túnel carpiano ycon púrpura en los pliegues cutáneos, debería hacer sospecharesta entidad.

13 ARTRITIS COMO DEBUT DE UNA ENFERMEDAD REUMÁTICA AUTOINMUNE SISTÉMICA 81Otras enfermedades sistémicas no autoinmunesDebido a la afectación de múltiples sistemas orgánicos ya la falta de especificidad de los síntomas y/o signos, muchasenfermedades (infecciosas, neoplásicas, etc.) puedensimular una ERAS. Entre ellas, las artritis virales puedencausar cuadros de poliartritis, generalmente autolimitados,desde días a semanas y que raramente superan los 6meses. El parvovirus B19 es el prototipo de virus causal deestas artropatías, pero se han descrito síntomas similarescon citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, hepatitis B oC, virus de la inmunodeficiencia humana y otros. Entre lasneoplasias, particularmente el linfoma no-hodgkinianoOLIGO/POLIARTRITIS CON AFECTACIÓN SISTÉMICASíntomas < 6 semanasArtritisviralesHemogramaPFR, PFHSerologías de virusInicioERASPersistenciade los síntomasSíntomas > 6 semanasHemogramaVSG, PCRPFRUrinoanálisisFR, ACPA y/oANAComplementoRadiografía de tóraxRadiografía de pelvis, manos, piesPoliartritissimétrica, FR+y/o ACPA+ y/oerosionesOligoartritisasimétrica,psoriasis, EII,sacroileítis,HLA-B27+ANA positivosSospecha deconectivopatíaANA negativosFR negativoSíntomassistémicosSospechade vasculitisnecrosanteARSPASolicitarANCAEstudio de anticuerpossegún sospecha clínicaDescartar otras ERAS: vasculitis, FMF,Behçet, Still, sarcoidosis, etc.AfectacióncutáneaAnti-SmAnti-ADNnAnti-RO/SS-AXerostomíaXeroftalmiaAnti-RO/SS-AAnti-La/SS-BFenómenode RaynaudEsclerodactiliaMiositisDisfagiaAfectación pulmonarCapilaroscopiaLESSíndromede SjögrenAnti-scl70AnticentrómeroAnti-U1 RNPAnti-tARNsintetasa(anti-Jo-1, etc.)Esclerosis sistémicaEMTCPM/DMFIGURA 13.2 Algoritmo diagnóstico en artritis de inicio y sospecha de enfermedad reumática autoinmune sistémica.ANA: anticuerpos antinucleares; ACPA: anticuerpo antipéptido citrulinado; ANCA: anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo;AR: artritis reumatoide; DM: dermatomiositis; EII: enfermedad inflamatoria intestinal; EMTC: enfermedad mixta del tejidoconectivo; ERAS: enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas; FMF: fiebre mediterránea familiar; FR: factor reumatoide;LES: lupus eritematoso sistémico; PCR: proteína C reactiva; PFH: pruebas de función hepática; PFR: pruebas de función renal;PM: polimiositis; SPA: espondiloartropatía; VSG: velocidad de sedimentación globular.

82 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASpuede manifestarse con síntomas constitucionales, dolorarticular o artritis, citopenias, linfadenopatía, exantema yANA positivos, simulando una ERAS.ENFOQUE DIAGNÓSTICOEl proceso diagnóstico se basa en una anamnesis y exploraciónfísica sistemáticas y una utilización adecuada yracional de las pruebas complementarias.AnamnesisLa edad, el sexo y la historia familiar de los pacientes sonimportantes en el proceso diagnóstico. En general, lasenfermedades reumáticas sistémicas afectan preferentementea mujeres jóvenes y de mediana edad, las vasculitisa ambos sexos entre los 30-60 años y los síndromesperiódicos a pacientes durante la infancia o adolescencia.Por otra parte, ciertas enfermedades reumáticas sistémicasson más prevalentes (AR, SS, LES) y se deberían considerarantes que aquellas que se presentan raramente(vasculitis, amiloidosis, etc.).Al evaluar pacientes con artritis de inicio debemos conocerlas características del comienzo del cuadro articular(brusco o insidioso), la evolución (patrón progresivo, intermitenteo aditivo), la duración (carácter autolimitadoo persistente) y si el paciente ha sufrido con anterioridadepisodios similares. Asimismo, las claves diagnósticas puedenestar en los síntomas extraarticulares, por lo que sedebe realizar una anamnesis dirigida a detectar afectaciónsistémica.Exploración físicaLa exploración del aparato locomotor permite confirmarla presencia de artritis y determinar el patrón articularque puede ser orientativo. Es preciso realizar auscultacióncardiopulmonar, palpación abdominal en busca de visceromegalias,exploración oftalmológica, neurológica y evaluaciónde la fuerza muscular. El examen de la piel puederevelarnos lesiones cutáneas prácticamente diagnósticascomo el eritema malar, el eritema en heliotropo y la púrpurapalpable u otras más inespecíficas, pero que evaluadasen un contexto global tienen utilidad diagnóstica(exantema, alopecia, telangiectasias, eritema nodoso, etc.).Pruebas complementariasEstudio analítico básicoEste estudio aporta información inespecífica, pero útil.La velocidad de sedimentación globular estará, por logeneral, aumentada.Sugieren enfermedad reumática autoinmune la presenciade citopenias en el hemograma, así como alteraciónde la función renal, hepática o el hallazgo de hematuriay/o proteinuria microscópica en el sedimento deorina.Estudio de autoinmunidadA pesar de que la determinación de los autoanticuerposse utiliza habitualmente para la clasificación de lasenfermedades autoinmunes, su estudio solo debe realizarsetras una sospecha inicial de proceso autoinmune.En toda artritis crónica, en especial si el cuadro clínicoes compatible, está indicada la determinación del FR. Supresencia a títulos altos es sugestiva de AR. El ACPA esaltamente específico para AR y particularmente útil enpacientes FR negativo en la fase precoz.Los ANA se observan en numerosas enfermedadesinflamatorias, infecciosas o neoplásicas, y también enindividuos sanos con frecuencias variables. Por tanto,su hallazgo aislado, especialmente a título bajo, no tienesignificado clínico. No obstante, aunque la mayor partede sus especificidades antigénicas son comunes a lasdiferentes enfermedades autoinmunes, algunas de ellastienen una clara asociación con una enfermedad concretay pueden ser de gran ayuda para la clasificación del paciente(véase Cap. 2: “Significado clínico de los autoanticuerposen las enfermedades reumáticas sistémicas”).Los ANCA son marcadores serológicos útiles en eldiagnóstico y clasificación de determinadas formas devasculitis sistémicas necrosantes.Estudios de imagenLa radiología convencional aportará escasa informaciónen una artritis de inicio. La ecografía y la resonancia magnéticason más útiles para detectar sinovitis o erosionesde forma precoz. La capilaroscopia es una técnica con altasensibilidad para el diagnóstico precoz de ES en pacientescon fR. Queda fuera de los objetivos de este Capítuloanalizar las técnicas de imagen a utilizar en manifestacionesviscerales concretas, que se tratarán en el Capítulo correspondiente.En la figura 13.2 se propone un algoritmodiagnóstico en artritis de inicio y sospecha de ERAS.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADADe Sèze S, Ryckewaert A. El diagnóstico en Reumatología. Barcelona,Toray-Masson, 1980.Firestein GS. Kelley’s textbook of Rheumatology. Philadelphia, Elsevier,2013.Goldblatt F, O’Neill SG. Clinical aspects of autoimmune rheumatic diseases.Lancet 2013; 382: 797-808.Hochberg MC. Rheumatology. Philadelphia, Elsevier, 2011.Ramos Casals M. Enfermedades autoinmunes sistémicas y reumatológicas.Barcelona, Masson, 2005.

14DEBILIDAD MUSCULARG. GUTIÉRREZ GUTIÉRREZCONTENIDOINTRODUCCIÓNEVALUACIÓN CLÍNICATOPOGRAFÍA DE LA DEBILIDAD MUSCULARERRORES COMUNESY SITUACIONES ESPECIALESBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLa fuerza muscular indica la capacidad del sistema neuromuscularde desarrollar adecuadamente su función. Lapérdida de esta función puede manifestarse en forma dedebilidad parcial o paresia, o de debilidad total o plejia.La debilidad muscular también puede ser expresada porel paciente en forma de fatigabilidad, pérdida de destrezao torpeza.EVALUACIÓN CLÍNICALa finalidad de la exploración de la fuerza musculares, en primer lugar, determinar si hay o no pérdida defuerza y en qué grado. En segundo lugar, establecer ladistribución de la debilidad; es decir, a qué estructuradel sistema neuromuscular afecta (diagnóstico topográfico).Y, en tercer lugar, si es posible, orientar el diagnósticoetiológico o nosológico. Además, la cuantificaciónde la fuerza resulta útil en la evaluación evolutiva de unaenfermedad.La exploración del sistema motor es semicuantitativa.Hay cierto grado de variabilidad inter e intraobservadory depende en gran medida de la experiencia y lahabilidad del clínico. Uno de los principales factores deconfusión tiene que ver con que la fuerza generalmentese ejerce de forma voluntaria. La incapacidad o la falta devoluntad de colaborar por parte del paciente puede darfalsos positivos de debilidad.La fuerza debe explorarse idealmente contra la del clínico.Hay variación individual en la fuerza dependiendode las características del paciente, fundamentalmente elsexo, la actividad física y la edad. Como habitualmente laexploración la hace un clínico, las características de estetambién influyen.La exploración realmente empieza haciendo entrar alpaciente en la consulta, viendo cómo se levanta de la sillay camina. La exploración del sistema motor sigue con lainspección. La presencia de atrofia o hipertrofia musculareso movimientos anormales del músculo, como fasciculacioneso calambres, puede orientar el cuadro clínicode un paciente desde el primer momento. La palpacióndel músculo puede dar información sobre el tono muscular.Las lesiones de primera motoneurona, propias delsistema nervioso central, suelen acompañarse de elevacióndel tono muscular y de los reflejos de estiramientotendinoso, excepto en la fase aguda, en la que estarándisminuidos. En las lesiones de segunda motoneurona ode nervio periférico, el músculo es hipotónico, se atrofiay los reflejos tienden a estar normales o reducidos.Cuando la debilidad se debe a una miopatía, no deberíahaber ningún otro signo de alteración del sistema nerviosomás que la fuerza, aunque con el paso del tiempoaparecerá atrofia muscular. Se suele reservar el términoamiotrofia para la atrofia muscular de origen neurógeno.

84 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASCUADRO 14.1ESCALA DE FUERZA DEL MEDICALRESEARCH COUNCIL (MRC)0: ausencia de contracción1: contracción muscular visiblesin movimiento articular2: movimiento sin gravedad3: movimiento contra gravedad4–: fuerza leve contra resistencia4: fuerza moderada contra resistencia4+: fuerza intensa contra resistencia5: fuerza normalEn las miopatías, los reflejos suelen estar disminuidos demanera proporcional a la debilidad.La exploración de la fuerza tiene que ir dirigida a cadamúsculo, aunque hay algunas maniobras que permitenvalorar un conjunto de músculos que realizan una función.Al levantarse de una silla, el paciente necesita contraerprácticamente todos los músculos de la cadera y dela rodilla, tanto extensores como flexores.El músculo siempre debe explorarse contra una resistencia.La escala de fuerza más utilizada es la del Medical ResearchCouncil (MRC). Consta de 6 grados, en los que sesuele extender el grado 4 en 3 subtipos utilizando paraello + y – (cuadro 14.1).La fuerza puede explorarse en cada uno de los músculos(tabla 14.1), aunque hay algunos movimientos enlos que participa más de un músculo donde puede resultardifícil determinar cuál es el débil.TOPOGRAFÍA DE LADEBILIDAD MUSCULARLa distribución de la debilidad permite establecer un patrónde afectación que, junto a otros hallazgos de la exploración,sugiere qué parte del sistema neuromuscularse encuentra alterado (tabla 14.2). Por tanto, el reumatólogodebe saber explorar no solo la fuerza sino tambiénla sensibilidad y los reflejos.Las miopatías inflamatorias y tóxicas suelen afectarinicialmente al músculo de manera generalmente simétricay proximal. Los pacientes se quejarán de dificultadpara mantener los brazos por encima de la cabeza, al peinarse,o al secarse el pelo, y para subir escaleras o levantarsede una silla. Una excepción a esta regla es la miositiscon cuerpos de inclusión, que puede ser asimétrica y conafectación proximal y distal y típicamente de los flexoresde los dedos. No hay que olvidar que también la mayoríade las miopatías hereditarias se manifiesta con debilidadsimétrica y proximal.Un grupo muscular poco estudiado, pero que da graninformación en las miopatías inflamatorias, es el de losflexores del cuello. La debilidad de estos músculos suelecorresponderse bien con la de los músculos respiratoriosy permite monitorizar el riesgo de fallo respiratorio.La miastenia gravis también puede presentarse con elmismo patrón (debilidad proximal y para la flexión delcuello. En esta enfermedad existe un fenómeno característico:la fatigabilidad. Se trata de la aparición o aumentode la debilidad con el ejercicio repetido, por lo que elpaciente presenta una fuerza fluctuante.En ocasiones es imposible atribuir la debilidad a ladisfunción de una parte u otra del sistema neuromusculary se debe recurrir a pruebas complementarias funcionales,como el electroneuromiograma, o de imagen(tomografía computarizada o resonancia).La exploración de los reflejos tendinosos o miotáticospuede aportar información valiosísima sobre el estadodel sistema nervioso (tabla 14.2).ERRORES COMUNESY SITUACIONES ESPECIALESLa exploración de la fuerza requiere experiencia y unapráctica continua.No se pueden explorar todos los músculos por cuestionesde tiempo y debe priorizarse, por tanto, según lasospecha clínica.En las miopatías inflamatorias es recomendable exploraral paciente en ropa interior.Registrar en vídeo la fuerza de un paciente puede resultarinteresante para valoraciones evolutivas o cuandoel patrón de debilidad es raro. De la misma manera, lasatrofias o hipertrofias pueden fotografiarse. Siempre sedebe obtener el consentimiento del paciente o de su representantelegal.El dolor impide valorar adecuadamente la fuerza. Enesos casos se suele decir que existe impotencia funcionaly es preferible plantear las dudas en el informe.Intentar demostrar debilidad en un músculo muyfuerte es imposible si no se ejerce una fuerza muy intensa.Por ejemplo, es prácticamente inútil explorar lafuerza del tríceps sural manualmente. En muchas ocasiones,solo se podrá mostrar debilidad cuando se le pidaal paciente que salte a la pata coja de puntillas sobre lapierna evaluada.Los pacientes con debilidad por histeria o simulaciónsuelen tener un trofismo y tono musculares conserva-

14 DEBILIDAD MUSCULAR 85TABLA 14.1Acción e inervación de los principales músculosAcción Músculo Nervio Segmento espinalExtremidad superiorElevación y abducción del brazo:fijación de la escápulaTrapecioEspinal o accesorio(XI nervio craneal)C1-C4Empujar hacia delante con el brazo:fijación de la escápulaSerrato anterior Torácico largo C5-7Adducción del brazo Pectoral mayor, dorsal ancho PectoralesToracodorsalC6-7C6-8Abducción del brazo0-30º: supraespinoso30-180º: deltoidesSupraescapularAxilarC5-6Rotación externa brazo Infraespinoso Supraescapular C5-6Flexión del codoEn supinación: bíceps y braquialEn pronación: supinador largoMusculocutáneoRadialC5-6Extensión del codo Tríceps Radial C6-7Pronación Pronadores redondo y cuadrado Mediano C6-7Extensión de la muñeca Extensores del carpo (radial y ulnar) Radial C6-7Flexión de la muñeca Palmares mayor y menor Mediano C7-T1Extensión de los dedos Extensor común de los dedos Radial C7-8Flexión de los dedos Flexores comunes de los dedos MedianoCubitalC7-T1Abducción del 2.º dedo Primer interóseo dorsal Cubital C8-T1Abducción del 5.º dedo Abductor del 5.º dedo Cubital C8-T1Abducción del pulgar con dorsoen superficie planaAbductor corto del pulgar Mediano C8-T1Extremidad inferiorFlexión de la caderaIliopsoasTensor fascia lataFemoralGlúteo superiorL1-3L4-S1Extensión de la caderaGlúteo mayorIsquiotibialesGlúteo inferiorL5-S2Adducción de la cadera Adductores Obturador L2-4Abducción de la cadera Glúteos medio y menor, tensor fascia lata Glúteo superior L4-5*-S1Extensión de la rodilla Cuádriceps Femoral L2-4Flexión de la rodillaSemimembranosoSemitendinosoBíceps (cabeza corta)Bíceps (cabeza larga)TibialPeroneoTibialL5-S2L4-S1Dorsiflexión (extensión) del pie Tibial anterior Peroneo profundo L4-5*Flexión del pie Gemelos, sóleo Tibial S1*-2Inversión del pie Tibial posterior Tibial L5Eversión del pie Peroneos Peroneo superficial L5-S1*Inervación preferentemente dependiente de esa raíz.

86 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASTABLA 14.2Diagnóstico topográfico según los patrones de debilidadLocalización de la lesión Distribución de la debilidad Pérdida sensitiva Reflejo miotático Otros signosEncéfaloHemicuerpo contralateral, al menos2 de cara, es y ei no entiendoHemicuerpocontralateralAumentado (exceptoen fase aguda)Funciones superiorescerebralesNervio espinal Miotoma Dermatoma Disminuido Dolor irradiadoPlexoCompleja, puede ser completao incompletaGeneralmente sí Disminuido Dolor frecuenteTronco nervioso Músculos inervados Generalmente sí Disminuido Dolor frecuentePolineuropatía Distal > proximal En guantey calcetínGeneralmentedisminuidosTrastornos tróficosen piel y fanerasUnión neuromuscularBulbar, ocular, proximal.Puede ser cualquieraNoNo (salvopresinápticos)Síntomas fluctuantesMiopatía Proximal No Proporcionalesa la debilidadDermatológicasen dermatomiositisdos, así como los reflejos. Aunque hay muchas formasde detectar una falsa debilidad, hay 2 pruebas clásicas:una es el test de Hoover, para las debilidades asimétricasde extremidades inferiores, que consiste en valorar lafuerza de un paciente en decúbito supino pidiéndole quelevante una extremidad. En un paciente con debilidad,al intentar levantar una extremidad extenderá la otrahaciendo fuerza contra la mano del explorador. En unpaciente simulador o histérico esta presión no se notará.Otra prueba ingeniosa para detectar la debilidad en unamano o una extremidad superior es pedirle al pacienteque cruce los dedos de una mano. Se le pedirá que levanterápidamente el dedo que el explorador señale. Para elpaciente histérico o simulador será difícil saber cuál es eldedo falsamente parético.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADACampbell WW. Motor Strengh and Power. DeJong’s The NeurologicalExamination. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins,2005.Obrien MD. Aids to the Examination of the Peripheral Nervous System,5st ed. London, Saunders, 2010.Schünke M. Prometheus. Texto y atlas de anatomía. Madrid, EditorialMédica Panamericana, 2007.

15SÍNDROME POLIMIÁLGICOZ. ROSALES ROSADO J.A. JOVER JOVERCONTENIDOINTRODUCCIÓNEPIDEMIOLOGÍAETIOPATOGENIAMANIFESTACIONES CLÍNICASRESULTADOS DE LABORATORIOCRITERIOS DIAGNÓSTICOSDIAGNÓSTICO DIFERENCIALPRUEBAS DE IMAGENPLANTEAMIENTO TERAPÉUTICO GENERALCorticoidesFármacos ahorradores de corticoidesPrevención de los efectos adversosde los corticoidesOtros tratamientosPRONÓSTICOBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLa polimialgia reumática (PMR) es una enfermedad reumáticainflamatoria, de etiología desconocida, que afectaprincipalmente a individuos mayores de 50 años y queocasiona dolor e impotencia funcional en cintura escapulary pelviana.Se asocia a arteritis de células gigantes (ACG) conmayor frecuencia de lo que cabría esperar solo por azar.La PMR aparece en el 40-50% de los pacientes con ACGdemostrada por biopsia, mientras que entre el 15-30%de los pacientes con PMR, en algún momento de su evolución,desarrolla ACG. Esta relación clínica sugiere quepuedan ser distintas manifestaciones de una misma enfermedad.EPIDEMIOLOGÍALa PMR es relativamente frecuente en individuos mayoresde 50 años y aumenta progresivamente con la edad.La edad media se encuentra situada alrededor de los 70años y su prevalencia es de 2 a 3 veces mayor en mujeresque en varones.La incidencia anual varía geográficamente. Es mayoren individuos de ascendencia escandinava (113/100.000pacientes año en Noruega; 52,5/100.000 en OlmstedCounty, Minnesota, donde la población tiene ascendenciaescandinava) y mucho menor en el sur de Europa(13/100.000 en Italia, 20/100.000 en Lugo). La incidenciaen Japón es aún más baja que en Europa (< 2/100.000pacientes mayores de 50 años).ETIOPATOGENIALa etiología de la PMR es desconocida. Se ha descritoagregación familiar en algunas series, lo que apunta a unabase genética de la enfermedad. Algunos estudios hansugerido una incidencia cíclica con variación estacional,lo que podría indicar un desencadenante infeccioso oambiental. Pero los resultados de múltiples estudios sobrediferentes agentes virales como desencadenantes nohan sido concluyentes.En biopsias sinoviales de hombro y de otras articulacionesafectadas en pacientes con PMR se han encontradomacrófagos y células T, fundamentalmente CD4+,infiltrando la membrana sinovial. Estos hallazgos son

88 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASsimilares a los encontrados en pacientes con ACG, perode menor intensidad.MANIFESTACIONES CLÍNICASLa PMR se caracteriza típicamente por dolor, rigidezmatutina e impotencia funcional en cintura escapular,cintura pelviana y cuello, con una distribución habitualmentesimétrica. El dolor presenta un ritmo inflamatorio,lo que dificulta el descanso nocturno, y afecta conmayor frecuencia a la cintura escapular al inicio del cuadro(70-95% de los pacientes). La rigidez matutina es de,al menos, 30 min, aunque suele prolongarse varias horas.Se acompaña de impotencia funcional de cinturas; elpaciente refiere dificultad para el aseo (p. ej., abrocharseel sujetador, subirse los calcetines, peinarse o afeitarse)e incluso para levantarse de la cama o darse la vuelta enella. Sin embargo, durante la exploración física la movilizaciónpasiva de ambas cinturas está conservada. Esta limitacióndel movimiento está condicionada por el dolory, en ocasiones, por atrofia muscular secundaria al desusosi el cuadro clínico es más prolongado en el tiempo.En ocasiones hay dolor a la palpación muscular.Puede aparecer el síndrome del túnel del carpo, asícomo artritis en rodillas, carpos y metacarpofalángicas.La artritis no es erosiva, su distribución puede ser asimétricay habitualmente se resuelve con corticoides.Algunos pacientes desarrollan una tumefacción endorso de las manos, carpos, tobillos y tarsos que se denominapitting edema. Se suele acompañar de otros síntomasde la PMR, aunque puede ser el síntoma inicial y secorresponde con la presencia de sinovitis y tenosinovitisen dichas regiones.Hasta un 40% de los pacientes presenta sintomatologíasistémica, que incluye malestar general, cansancio,depresión, anorexia, pérdida de peso y febrícula.RESULTADOS DE LABORATORIOCUADRO 15.1CRITERIOS DIAGNÓSTICOS FUNDAMENTALESDE POLIMIALGIA REUMÁTICAEdad > de 50 añosDolor y/o rigidez en cintura escapular,pelviana o ambasRigidez matutinaElevación de reactantes de fase aguda (VSG y/o PCR)Exclusión de otros diagnósticosDuración de los síntomas de al menos 2 semanasPCR: proteína C reactiva; VSG: velocidad de sedimentaciónglobular.El hallazgo más constante es la elevación de los reactantesde fase aguda. Lo más característico es una velocidadde sedimentación globular (VSG) en la primera horapor encima de 40 mm y, en algunos casos, por encima de100 mm. Puede aparecer una PMR con valores de VSGinferiores a 40 mm, que suele suceder en pacientes conun síndrome menos grave y menos síntomas sistémicos,o en los que ya reciben corticoides o antiinflamatoriosno esteroideos. La proteína C reactiva (PCR) se elevatambién por encima de los límites normales. Se ha demostradola correlación de la elevación de la interleucina6 con la actividad de la enfermedad. Su determinaciónpodría ser útil para el diagnóstico y pronóstico dela enfermedad, pero en la mayoría de los laboratorios noestá disponible y no se ha establecido su utilidad en lapráctica clínica habitual.Puede haber anemia normocítica junto con un recuentonormal de leucocitos y plaquetas, aunque en ocasionesse observa trombocitosis como parte de la repuesta inflamatoriasistémica. Algunos pacientes presentan elevaciónde enzimas hepáticas, especialmente la fosfatasa alcalina,aunque es más frecuente en pacientes con ACG.Las pruebas inmunológicas (anticuerpos antinucleares,factor reumatoide y anticuerpos antipéptido citrulinado(anti-CCP) son típicamente negativas.CRITERIOS DIAGNÓSTICOSHay varios grupos de criterios diagnósticos para PMR, peroninguno de ellos ha sido validado completamente. Todosincluyen elevación de reactantes de fase aguda y síntomasclínicos, aunque definidos de manera ligeramente diferente.En el cuadro 15.1 se muestra una selección de los criteriosdiagnósticos fundamentales, comunes a casi todos losgrupos propuestos. Podríamos añadir la rápida respuesta acorticoides, aunque no está presente en todos ellos.En 2013 se publicaron los nuevos criterios EULAR/ACR de PMR, en los que, por primera vez, se incluyen unresultado inmunológico negativo y hallazgos ecográficos(bursitis o tenosinovitis en hombros y/o caderas uni obilateralmente), aunque su utilidad en la práctica clínicaestá aún por demostrar.DIAGNÓSTICO DIFERENCIALDiversas patologías reumatológicas y no reumatológicaspueden presentarse con una sintomatología similar a la

15 SÍNDROME POLIMIÁLGICO 89de una PMR primaria (síndrome polimiálgico). Dada lafrecuencia de su asociación, en primer lugar hay que descartarla presencia de ACG. Los pacientes con PMR purano presentan los hallazgos clásicos de la ACG, como porejemplo la cefalea, el engrosamiento de la arteria temporal,la claudicación mandibular o la pérdida súbita devisión. Por tanto, en general, en pacientes sin síntomascraneales o sistémicos compatibles con ACG no se recomiendarealizar biopsia de arteria temporal. Ademásde la ACG es preciso excluir otros diagnósticos antes deestablecer el de PMR de forma definitiva, especialmenteen pacientes menores de 50 años (cuadro 15.2).Las artritis reumatoides (AR), especialmente las deinicio tardío, también pueden simular una PMR durantesus fases iniciales (AR de inicio polimiálgico). En estoscasos, inicialmente predominan el dolor y la claudicaciónde las cinturas cervical, escapular y pelviana para,posteriormente, desarrollarse una poliartritis simétricaen pequeñas articulaciones de manos y pies, típica deesta patología. Puede resultar útil la determinación de losanticuerpos anti-CCP y del factor reumatoide, habitualmentenegativos en la RMR aislada, así como la respuestaal tratamiento con corticoides (más rápida y completa enCUADRO 15.2DIAGNÓSTICO DIFERENCIALDE POLIMIALGIA REUMÁTICAEnfermedades reumáticas inflamatorias:– AR de inicio en el anciano– ACG– S3RPE– Espondiloartropatía de inicio tardío– Condrocalcinosis– Otras vasculitis distintas de la ACG– Enfermedades del tejido conectivo de iniciotardío– Miositis (inflamatorias o por fármacos)Enfermedades reumáticas no inflamatorias:– Bursitis, tendinitis– FibromialgiaEnfermedades endocrinológicas:– Hipotiroidismo– HiperparatiroidismoEnfermedades infecciosas:– Virales– Endocarditis infecciosa– TuberculosisDepresiónTumores:– Sólidos– HematológicosEnfermedad de ParkinsonACG: arteritis de células gigantes; AR: artritis reumatoide.la PMR), para enfocar el diagnóstico.El síndrome RS 3 PE (remitting symetrical seronegativesynovitis with pitting edema) es una poliartritis con edematizaciónde las manos que está a caballo entre la PMRy la AR del anciano. Los pacientes suelen comenzar conun síndrome polimiálgico, pero en su evaluación inicialse suele evidenciar la presencia de artritis de pequeñasarticulaciones de las manos con el característico edemadifuso de estas, así como tenosinovitis de los flexores.En pacientes con espondiloartropatía de inicio tardíotambién pueden aparecer síntomas proximales similaresa los de la PMR junto con elevación de la VSG. Se diferencianpor la presencia de otros hallazgos típicos de laespondiloartropatía (entesitis, dactilitis, uveítis anterior,sacroileítis radiológica o HLA-B27).La artropatía por depósito de cristales de pirofosfatocálcico dihidratado puede presentarse con una clínicademostrativa de PMR en determinados casos. La presenciade cristales de pirofosfato cálcico en líquido sinovial(si es posible obtenerlo), junto con hallazgos radiológicoscaracterísticos (condrocalcinosis), puede ayudar aenfocar el diagnóstico.Se podría plantear el diagnóstico diferencial conafectaciones periarticulateres del hombro (bursitis,tendinopatías, capsulitis). En la PMR, el dolor es menosintenso mientras que en la bursitis o tendinitis noestán presentes los síntomas constitucionales, ni lasalteraciones de laboratorio y la afectación suele serunilateral.En las miopatías inflamatorias hay debilidad proximalcon menor dolor que en la PMR. El diagnóstico loestablecen la elevación de las enzimas de destrucciónmuscular, el electromiograma alterado y la evidencia demiositis en la biopsia muscular.En la fibromialgia hay dolor muscular, rigidez y cansancio.Son pacientes más jóvenes, con exploración físicanormal (salvo el dolor en puntos gatillo) y sin alteracionesanalíticas.Los pacientes con hipotiroidismo pueden presentardolor, rigidez y artralgias. La disminución de los reflejostendinosos, la T4 baja en sangre y la elevación de TSH(hormona estimulante de la tiroides) son propios del hipotiroidismoy no de la PMR. En el hiperparatiroidismopueden aparecer rigidez y dolor proximal en ancianos,pero con elevación de PTH (hormona paratiroidea) ehipercalcemia.No hay asociación demostrada entre PMR y tumores,pero en algunos pacientes con neoplasias (p. ej., mielomamúltiple) puede aparecer un síndrome paraneoplásicocon dolor muscular difuso y artralgias que simula unaPMR. Estos pacientes no responden a corticoides, pero síal tratamiento del tumor.

90 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASCUADRO 15.3CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN EULAR/ACRPARA POLIMIALGIA REUMÁTICA (PMR)Rigidez matutina > 45 min (2 puntos)Dolor o limitación de movilidad de la cadera(1 punto)Factor reumatoide y/o anti-CCP negativos(2 puntos)Ausencia de dolor articular periférico (1 punto)Hallazgos ecográficos: al menos un hombro conbursitis subdeltoidea y/o tenosinovitis del bícepsy/o sinovitis glenohumeral (ya sea posterior oaxilar) y, al menos, una cadera con sinovitis y/obursitis trocantérea (1 punto); ambos hombroscon bursitis subdeltoidea, tenosinovitis delbíceps o sinovitis glenohumeral (1 punto)Un paciente con una puntuación 4 ( 5 si se tienen encuenta los hallazgos ecográficos) puede clasificarse con eldiagnóstico de PMR.PRUEBAS DE IMAGENLa radiografía simple raramente muestra alguna alteraciónen pacientes con PMR y, en comparación con otrastécnicas de imagen, tiene poca utilidad.En la ecografía, los hallazgos más frecuentes son labursitis subacromio/subdeltoidea y la bursitis trocantéreade distribución bilateral, aunque no son específicosde la PMR. La ecografía ha demostrado similares sensibilidady especificidad que la resonancia magnética paradetectar estas alteraciones. Aunque no son patognomónicasde PMR, sí resultan muy demostrativas y útiles,especialmente cuando existen dudas diagnósticas. Dehecho, como hemos reseñado previamente, en EULAR/ACR se han añadido como criterios ecográficos para eldiagnóstico de la PMR (cuadro 15.3). También se handescrito bursitis en apófisis espinosas y sinovitis de articulacionesesternoclaviculares.En la resonancia magnética se identifican similareshallazgos que en la ecografía.Finalmente, la tomografía por emisión de positronespuede resultar útil para la identificación de vasculitis subyacente,en casos etiquetados de PMR con mala respuestaal tratamiento. En estos casos se detecta un aumento decaptación en vasos de gran calibre (fundamentalmenteaorta y sus ramas proximales), aunque las implicacionesclínicas no estén aún claras en todos los casos.PLANTEAMIENTOTERAPÉUTICO GENERALLa PMR se caracteriza por una rápida respuesta a dosismedias-bajas de corticoides, normalmente antes de 72h. El objetivo terapéutico principal es el alivio de lasintomatología. El tratamiento no ha demostrado mejorarel pronóstico ni la prevención de la aparición deACG.CorticoidesLa dosis de inicio debe estar entre 10 y 20 mg de prednisona(o equivalente) por vía oral al día, en dosis únicapor la mañana. Dependerá del peso del paciente, lagravedad de la clínica y la presencia de comorbilidadesasociadas (diabetes mellitus, hipertensión arterial o insuficienciacardíaca) que puedan verse afectados por eluso de corticoides.Posteriormente hay que mantener la dosis de prednisonacon la que el paciente se encuentra asintomáticoentre 2 y 4 semanas antes de iniciar el descenso. El descensodebe ser lento y según la tolerancia del pacientehasta la dosis mínima necesaria para que permanezcaasintomático. Pauta sugerida de bajada:Dosis > 15 mg/día: bajar 5 mg diarios cada 2-4 semanas.Dosis entre 10 y 15 mg/día: bajar 2,5 mg diarioscada 2-4 semanas.Dosis < 10 mg/día: bajar más lentamente, lo mássencillo es alternar dosis (p. ej., 10 y 7,5 mg a díasalternos) cada 4-6 semanas.Si no hay recidivas, el tratamiento durará, al menos,1 año, aunque en casos especiales se puede intentar unapauta más corta.En los pacientes refractarios tras 1 semana de tratamientohay varias posibilidades:Aumentar 5 mg la dosis de prednisona semanalmentehasta mejoría o hasta un máximo de 30 mg/día; muy pocos pacientes requieren dosis mayores.Administrar metilprednisolona (40-120 mg) intramuscular,cada 3-4 semanas.Realización de infiltraciones intraarticulares concorticoides.Repartir la dosis de corticoides al paciente en 2 o 3tomas diarias.Si no hay respuesta a pesar de recibir dosis superioresa 30 mg/día de prednisona, habría que considerar la posibilidadde que exista otra patología subyacente o de quese trate de una PMR refractaria de inicio.La recidiva se define como incremento del dolor y larigidez matutina secundaria a la enfermedad y puedeaparecer en el 25-50% de los pacientes. Puede sucederdurante el período de mantenimiento, durante el de ba-

15 SÍNDROME POLIMIÁLGICO 91jada de dosis, especialmente cuando la dosis se baja demasiadorápido, o en pacientes que ya no están tomandocorticoides. La pauta para seguir depende del momentode la evolución de la enfermedad:Si aparece tras la suspensión de los corticoides yse acompaña de aumento de los reactantes de faseaguda, se recomienda retomar la dosis que controlóla enfermedad la primera vez. Si la clínica no es tangrave como en el primer brote se puede intentarcontrolar con una dosis menor.En pacientes que recidivan durante el tratamientocon corticoides suele ser suficiente con aumentar ladosis a la mínima que les mantiene controlados.Se pueden tratar las recidivas con una única inyecciónintramuscular de metilprednisolona (40-120 mg).Resultados analíticos alterados sin clínica, esto es, incrementosen la VSG y/o PCR por encima del límite normalen un paciente asintomático, no suelen considerarseactividad de la enfermedad y no requieren modificacionesdel tratamiento.Fármacos ahorradores de corticoidesSe han empleado distintos fármacos inmunosupresorespara el tratamiento de la PMR por varios motivos:pacientes refractarios de inicio, pacientes que necesitandosis medias de prednisona durante un largo período detiempo, pacientes con una o más recidivas, o necesidadde disminuir la dosis de prednisona y evitar así efectosadversos. El fármaco con el que se tiene una mayor experienciaen estos casos y que ha demostrado eficacia esel metotrexato a dosis de 10-20 mg semanales. Podríanemplearse también fármacos antipalúdicos, azatioprinao incluso anti-TNF. Hay varios estudios con infliximaby etanercept con resultados contradictorios sobre su utilidaden la PMR. Los anti-TNF parecen ser más eficacesen la enfermedad de larga evolución que en PMR de recientecomienzo.adversos de los corticoidesSe recomienda tomar las medidas oportunas para prevenirla osteoporosis corticoidea, así como la aparición oel descontrol de diabetes mellitus, hipercolesterolemia ohipertensión arterial. Valorar la realización de Mantouxy recomendar vacunación antigripal y antineumocócica.PRONÓSTICOEn la mayoría de los pacientes la PMR tiene un cursolimitado, siendo posible la suspensión de los corticoidesen algún momento del seguimiento. Sin embargo, muchospacientes requieren tratamiento corticoideo prolongado(2-3 años), a veces a dosis inferiores a 5 mg/día.En torno al 10% de los pacientes recaerá a los 10 años determinar el tratamiento del brote inicial.No hay evidencia de aumento de mortalidad en laPMR por la propia enfermedad, aunque sí de aumentode morbilidad secundaria al tratamiento prolongadocon corticoides. Por eso es tan importante prevenir losefectos adversos de estos.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAGonzález-Gay MA, Vázquez-Rodríguez TR, López-Díaz MJ, Miranda-FilloyJA, González-Juanatey C, Martín J, et al. Epidemiologyof giant cell arteritis and polymyalgia rheumatica. ArthritisRheum 2009; 61(10): 1454-61.Matteson EL; EULAR/ACR Study Group for Development of ClassificationCriteria for Polymyalgia Rheumatica. L15. EULAR/ACR2012 classification criteria for polymyalgia rheumatica. PresseMed 2013; 42 (4 Pt 2): 543-6.Salvarini C, Cantina F, Hunder GG. Polymyalgia rheumatica andgiant-cell arteritis. Lancet 2008; 372: 234-45.Salvarini C, Rueda J, González-Gay MA. Polymyalgia rheumatica. EU-LAR Textbook on Rheumatic Diseases, 2012; 665-88.Prevención de los efectos

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16PANICULITISM.I. BIELSA MARSOLCONTENIDOCONCEPTO Y CLASIFICACIÓNMANIFESTACIONES CLÍNICASY SU CORRELACIÓN MICROSCÓPICATRATAMIENTOBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADACONCEPTO Y CLASIFICACIÓNLas paniculitis constituyen un grupo heterogéneo de enfermedadesen las que el proceso inflamatorio se centraen el panículo o tejido graso subcutáneo. El estudio delas paniculitis resulta siempre una tarea compleja, tantopara el clínico como para el patólogo, en gran medidadebido a la escasa expresividad clínica y microscópicade los variados procesos que pueden involucrar al tejidograso. En la clínica, enfermedades de muy diverso origen,que tienen como diana esta estructura, presentanuna manifestación común en forma de placas o nódulosinflamatorios, muchas veces dolorosos, que involucranla piel suprayacente de manera variable. Algunos datosclínicos, siempre sutiles, permiten a veces apuntarel origen de la paniculitis que casi siempre precisa deestudio microscópico. El patólogo, que agradece recibiruna muestra generosa del tejido graso afectado (eneste sentido es siempre preferible remitir una biopsia enhuso, en lugar de una biopsia en sacabocado), tambiéndebe ser minucioso a la hora de interpretar los cambiosmicroscópicos, casi siempre poco expresivos, de laspaniculitis. Así pues, la correlación clinicopatológica,siempre importante en el estudio de las enfermedadesinflamatorias de la piel, es, en el caso de las paniculitis,imprescindible. A lo largo de este Capítulo se irán dandolas pistas, fundamentalmente clínicas, que nos puedenayudar en la identificación del tipo de paniculitis yla enfermedad causante de esta.La mayor parte de las clasificaciones propuestas paraordenar las paniculitis se basan en criterios histopatológicos.En esta revisión se recoge con alguna modificación lapropuesta por Requena L et al de 2001 (tabla 16.1). Se reconocen2 grandes grupos: por un lado, las de predominioseptal y, por otro, las de predominio lobulillar. Debemoscomprender que en las paniculitis el infiltrado inflamatorioinvolucra, en la mayor parte de las ocasiones, a las 2principales estructuras del tejido graso, esto es, los septosde tejido conectivo que rodean los lóbulos de adipocitos(lobulillos). Sin embargo, suele predominar en una de estas2 estructuras, por lo que el diagnóstico de predominioseptal o predominio lobulillar no suele ofrecer muchasdificultades en un primer paso de la evaluación microscópica.En un segundo paso se debe determinar la presenciao ausencia de vasculitis, así como el tamaño del vaso afectadoy la naturaleza de esta afectación. Finalmente, identificarla naturaleza del infiltrado inflamatorio y algunosotros datos microscópicos adicionales permite ordenar losdiferentes procesos que afectan al tejido graso subcutáneo.Aunque los criterios microscópicos priman, como vemos,en la clasificación de las paniculitis no siempre estos cambiosson tan evidentes en la pieza de biopsia, por lo que,en la práctica, es imprescindible la pericia del clínico paraayudar a establecer el diagnóstico definitivo.MANIFESTACIONES CLÍNICASY SU CORRELACIÓN MICROSCÓPICAComo ya se ha comentado, la lesión elemental a travésde la cual se expresan en la piel los diferentes tipos depaniculitis, es el nódulo. A partir de aquí, ciertas carac-

94 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASTABLA 16.1Clasificación histopatológica de las paniculitisDe predominio septalCon vasculitisVasos pequeñosVénulasVasos grandesVenasArteriasSin vasculitisLinfocitos y plasmáticas (sobre todo)Con granulomas en septosSin granulomas en septosHistiocitos (sobre todo)Con mucinaCon fibrinaColágeno degeneradoe histiocitos espumososGranulomas radiales en septoCon vasculitisVasos pequeñosVénulasVasos grandesArteriasSin vasculitisPocas o sin células inflamatoriasNecrosis en el centro lóbuloCon calcificación vasosCon cristales en adipocitosDe predominio linfocitarioCon infiltrado perivascularen la dermisCon folículos linfoidesy polvo nuclear de linfocitosDe predominio lobulillarDe predominio netrofílicoCon extensa necrosisy saponificaciónCon neutrófilos entre los haces decolágeno de la dermis profundaCon bacterias, hongosy protozoosCon cuerpos extrañosDe predominio histiocitario(granulomatoso)Sin cristales en los adipocitosCon cristales en histiocitoso adipocitosCon histiocitos citofágicosCon esclerosis de los septosRN: recién nacido.Vasculitis leucocitoclásticaTromboflebitis superficialPoliarteritis nodosa cutáneaNecrobiosis lipioidicaEsclerodermiaGranuloma anular subcutáneoNódulo reumatoideXantogranuloma necrobióticoEritema nodosoEritema nodoso leprosoFenómeno de LucioPaniculitis netrofílicaEritema indurado de BazinEnfermedad de CrohnPaniculitis esclerosanteCalcifilaxisOxalosisEscleredema neonatorumPaniculitis por fríoPaniculitis lúpicaPaniculitis pancreáticaDéficit de a1-antitripsinaPaniculitis infecciosaPaniculitis facticiaSarcoidosis subcutáneaPaniculitis traumáticaLipoatrofiaNecrosis grasa del RNPaniculitis postesteroideaPaniculitis gotosaPaniculitis histiocíticacitofágicaPaniculitis postirradiaciónterísticas clínicas como su localización, distribución(fig. 16.1), cambios en la piel suprayacente o bien lapresencia de otras lesiones cutáneas acompañantes osíntomas sistémicos asociados, acabarán configurandoel cuadro clínico que nos permitirá establecer unaorientación diagnóstica.La observación de nódulos dolorosos, que han aparecidoen forma de un brote agudo-subagudo, localizadosde forma bilateral y simétrica en la zona pretibial,obliga a pensar, como primera opción diagnóstica, en uneritema nodoso. Constituye la paniculitis más común ymejor caracterizada, siendo desde el punto de vista microscópicoel prototipo de paniculitis de predominioseptal. Puede ocurrir a cualquier edad y afecta a ambossexos. Puede acompañarse de fiebre, artralgias y mal estadogeneral; además se asocia a una amplia variedadde enfermedades sistémicas (tabla 16.2). Cuando curan,las lesiones adquieren una apariencia tipo hematoma yno suelen ulcerarse. Una variante de eritema nodoso, decurso más crónico, es la llamada paniculitis subaguda,nodular, migratoria, en la que los nódulos, casi siemprede distribución unilateral, progresan en dirección centrífugadejando un centro claro.Cuando los nódulos inflamatorios se asientan en lacara posterior del tercio inferior de las piernas, el diagnósticomás probable es el de eritema indurado (de Bazin).En este caso, los nódulos y, muchas veces tambiénplacas, siguen un curso tórpido y tienen tendencia a confluiry ulcerarse. De forma característica afecta a las mujeresde mediana edad. En la microscopia correspondea una paniculitis de predominio lobulillar con vasculitisque afecta a arterias o venas. El termino “vasculitis nodular”se considera en la actualidad sinónimo al de eritemaindurado, ya que ambos hacen referencia a la misma entidadclinicopatológica que puede tener diversas causas,entre ellas la tuberculosis. En algunos pacientes se hademostrado la presencia de ADN de Mycobacterium tuberculosisen las lesiones, lo que aclara, en estos casos, suorigen tuberculoso. Pero, en más de la mitad de los casos,no es posible identificarlo, siendo entonces idiopático obien inducido por otros agentes infecciosos o fármacos.Episodios de eritema e inflamación en la cara laterointernadel tercio inferior de las piernas, asociados aendurecimiento e hiperpigmentación de la piel, resultancaracterísticos de la paniculitis esclerosante, tambiénllamada lipodermatoesclerosis, que usualmente se asociaa insuficiencia venosa crónica. Esta es una paniculitisfrecuente en la práctica clínica, en cuyas fases más inicialespredominan el dolor y la inflamación, por lo quees, en estos momentos, cuando el diagnóstico diferencialcon otras paniculitis resulta más difícil. Su localización,curso crónico y, sobre todo, su evolución hacia el endu-

16 PANICULITIS 95EritemanodosoEritemainduradoPaniculitislúpicaPanuculitis por déficitde α 1 -antitripsinaPaniculitisesclerosanteFIGURA 16.1 Distribución de las lesiones en las paniculitis más frecuentes. Tomada de Patterson JW. Paniculitis. En:Dermatology. Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, eds. Mosby (Elsevier), 2008. pp. 1515-51.recimiento y la esclerosis progresiva de la piel, a la vezque esta se pigmenta como consecuencia del depósitode hemosiderina, constituyen las claves para sospecharel diagnóstico. En la microscopia se puede observar unacombinación de paniculitis mixta (septal y lobulillar),necrosis del lobulillo, fibrosis de los septos, congestióncapilar, trombosis, esclerosis hialina y formación, ya enlas fases más tardías, de cambios lipomembranosos queresultan muy característicos, aunque no son exclusivosde esta entidad. Algunos autores han propuesto que laobservación de este tipo de paniculitis esclerosante enpacientes con esclerosis sistémica podría ser un marcadorde riesgo para desarrollar hipertensión pulmonar.Sin embargo, no se han publicado otros estudios quepermitan refrendar dicha afirmación.Otra paniculitis, menos frecuente, que también puedepresentarse en forma de nódulos inflamatorios en laspiernas es la paniculitis pancreática. Pueden ser únicoso múltiples y, a veces, también asientan en el abdomen,el tórax, los brazos o el cuero cabelludo. En ocasionesse acompañan de fiebre, artritis o dolor abdominal, ypueden preceder a la enfermedad pancreática con laque se asocian (pancreatitis aguda o crónica, carcinomapancreático) entre 1 y 7 meses. A veces fluctúan y se ulcerandrenando un líquido oleoso. A diferencia del restode paniculitis, los cambios microscópicos son, en estecaso, sumamente característicos, por lo que la biopsiaes diagnóstica casi siempre. Es una paniculitis de predominiolobulillar, con inflamación rica en neutrófilos,necrosis de la grasa y depósito de un material homogéneoy basófilo debido a la saponificación de la grasa porsales de calcio.Cuando los nódulos inflamatorios sugestivos en laclínica de una paniculitis asientan fuera de las piernasse debe pensar fundamentalmente en el diagnóstico depaniculitis lúpica. También llamada lupus eritematoso(LE) profundo, constituye una manifestación cutánea específicade LE muy poco frecuente y se incluye dentro delgrupo de lesiones definidas como LE cutáneo crónico, yaque, como es común a todas ellas, tiene una evolucióntórpida y deja cicatriz, en este caso una depresión muycaracterística de la piel que, a veces, puede constituir laclave del diagnóstico. Como también es propio de estesubgrupo de LE cutáneo, la mayor parte de los pacientescon una paniculitis lúpica tienen enfermedad limitada ala piel y solo algunos de ellos presentarán otras complicacionesviscerales y cumplirán criterios de LE sistémico.Se ha descrito con más frecuencia en las mujeres en la

96 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASTABLA 16.2Causas de eritema nodosoIncidencia Causa ComentarioMás frecuente Idiopático 30-50% de los casosConstituye el grupo más amplioInfrecuenteRaroInfección estreptocócica, sobre todo, del tracto respiratorioOtras infecciones:Gastroenteritis bacteriana (Yersinia, Salmonella, Campylobacter)Infecciones virales del tracto respiratorio superiorCoccidioidomicosisFármacosSarcoidosis (síndrome de Löfgren)Enfermedad inflamatoria intestinalInfecciones menos frecuentes:BrucelosisChlamydia pneumoniae o trachomatisMycoplasma neunomiaeTuberculosisHepatitis B*HistoplasmosisDermatosis neutrofílicaEnfermedad de BehçetSíndrome de SweetEmbarazoInfecciones raras:GonocociaMeningococemiaEscherichia coliPertusisSífilisEnfermedad por arañazo de gatoInfección por VIHBlastomicosisGiardiasisNeoplasias, en especial, leucemia mieloide aguda,enfermedad de HodgkinLa causa infecciosa más frecuenteLa infección representa en conjunto un tercioo más de los casosEn la coccidioidomicosis, el eritema nodoso se asocia auna más baja incidencia de enfermedad diseminadaSobre todo estrógenos y anticonceptivos oralesTambién sulfonamidas, penicilina, bromurosy compuestos yodados10-20% de los casos, según algunas seriesEnfermedad de Crohn > colitis ulcerosaEl eritema nodoso en la enfermedad de Behçet es mássimilar al eritema induradoEl eritema nodoso leproso es una enfermedad distintaque se caracteriza por una vasculitis de pequeño vasoPuede compartir semejanzas con el síndrome de Sweet*También se ha asociado el eritema nodoso a la vacuna de la hepatitis B.Tomada de Patterson JW. Paniculitis. En: Dermatology. Bolognia JL, JorizzoJL, Rapini RP, eds. Mosby (Elsevier), 2008. pp. 1515-51. VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.edad media de la vida y un dato clásico es el desarrollo oagravamiento de este tipo paniculitis tras un traumatismo.Como ya se ha comentado, además de la depresiónque deja al curar, es peculiar de este tipo de paniculitis sulocalización. Las lesiones tienen predilección por la regiónproximal de las extremidades, los hombros, las nalgas,la cara y, con menos frecuencia, el tronco y el cuerocabelludo. Muy inusual resulta la afectación de territorioscomo la mama y la región orbicular. Si asienta en lamama, la clínica puede inducir a pensar en un procesoneoplásico y si afecta a la región orbicular se manifiestaen forma de un edema palpebral persistente de difícil y

16 PANICULITIS 97amplio diagnóstico diferencial. En la piel suprayacenteal nódulo se puede ver un leve eritema, lesiones de LEdiscoide u, ocasionalmente, necrosis y ulceración. Loshallazgos microscópicos son bastante característicos,aunque no específicos. Es una paniculitis lobulillar conun infiltrado inflamatorio de predominio linfocitario,el cual puede formar verdaderos folículos linfoides concentros germinales y células plasmáticas en la periferia.Otros hallazgos, también bastante característicos peroinfrecuentes, son la presencia de polvo nuclear entre elinfiltrado linfocitario, la hialinización (esclerosis o excesivaformación de colágeno) alrededor de los adipocitos,los septos y, a veces, los vasos, las calcificaciones e, incluso,abundantes eosinófilos en el infiltrado. El linfoma Tsubcutáneo tipo paniculitis, un tipo de linfoma cutáneode células T muy infrecuente, puede compartir muchosde estos cambios, lo que puede complicar su distinción.En los casos de difícil interpretación puede resultar deayuda el hallazgo de depósitos de mucina entre los hacesde colágeno, la observación de cambios inflamatorios enla epidermis y dermis propios de LE o bien la demostracióndel depósito de inmunoglobulinas en la unióndermoepidérmica mediante IFD.Una paniculitis similar en la clínica y microscopia a laque acabamos de describir puede verse de forma excepcionalen el contexto de una dermatomiositis. Sin embargoresulta mucho más frecuente en esta enfermedadla paniculitis asociada a calcificaciones en el músculo ylos tejidos blandos profundos.Por extensión, es frecuente que la grasa participe en eltrastorno escleroso propio de la esclerodermia, tanto enla forma sistémica como en la localizada en sus diferentesvariantes (morfea generalizada, morfea lineal, fascitiseosinofílica, morfea panesclerótica de la infancia). Deforma primaria y exclusiva, el tejido adiposo se afecta enla llamada morfea subcutánea, que en la clínica se manifiesta,muchas veces, a modo de una lesión única, confrecuencia localizada en la parte alta del tronco junto ala columna vertebral. La piel suprayacente puede tenerun aspecto normal o bien ser atrófica o estar endurecida,pero casi siempre se mostrará deprimida y adherida a losplanos profundos. Desde el punto de vista microscópico,cuando la esclerodermia afecta a la grasa ocasiona unapaniculitis septal con una importante fibrosis y engrosamientode los septos, que se disponen de forma paralelaa la epidermis y, en las lesiones más activas, agregados decélulas inflamatorias en la unión de los septos con el lobulillo,constituidos por linfocitos y células plasmáticas.La observación de nódulos inflamatorios en las piernasjunto a una livedo reticularis y ulceraciones es propiade la poliarteritis nodosa cutánea. Esta variante devasculitis cutánea, que afecta a las arterias y arteriolasde los septos del tejido adiposo, debe distinguirse de laslesiones cutáneas que pueden aparecer en el 10-15% delos pacientes con una poliarteritis nodosa sistémica, casisiempre en forma de pápulas purpúricas de vasculitisleucocitoclástica que afecta a la dermis alta o ulceracionesen las extremidades inferiores. En la poliarteritisnodosa cutánea puede haber síntomas constitucionalesacompañantes como fiebre baja, artralgias, mialgias y fatiga,pero es característica la ausencia de complicacionessistémicas. En algunos pacientes, no obstante, se ha descritoel desarrollo de afectación renal leve, crioglobulinemia,neuropatía periférica o la evidencia serológica deinfección por el virus de la hepatitis B.En los niños y en el contexto de un descenso rápidode glucocorticoides sistémicos, ya sea prednisona oral,dexametasona o metilprednisolona intravenosa, puedenaparecer lesiones nodulares en las mejillas, los brazos y eltronco debidos a una paniculitis postesteroidea. Se tratade una paniculitis lobulillar con linfocitos, macrófagosy células gigantes multinucleadas, y es característica laobservación de cristales en los adipocitos y las célulasmultinucleadas.Otras paniculitis más infrecuentes son la paniculitispor déficit de α 1 -antitripsina y la neutrofílica. En lapaniculitis por déficit de α 1 -antitripsina, los nódulos,muchas veces de tinte purpúrico, se ulceran y drenan.Pueden asentarse en cualquier zona de la piel, pero lohacen sobre todo en la porción proximal de las extremidadesy el tronco. En la microscopia traducen unapaniculitis lobulillar o mixta en la que los septos y ladermis muestran de forma característica una necrosislicuefaciente. La paniculitis neutrofílica, que para algunosautores debería denominarse síndrome de Sweetsubcutáneo, es una paniculitis de predominio lobulillarcuyo infiltrado inflamatorio es rico en neutrófilos, quese ha descrito sobre todo en el contexto de trastornosmieloides (leucemia mieloide, síndromes mielodisplásicos),y con menos frecuencia en artritis reumatoidey en pacientes con melanoma tratados con inhibidoresdel BRAF. Debería distinguirse de una paniculitis infecciosay, en el caso de asociarse a un trastorno mieloide,de una leucemia cutis (leucémide).Finalmente, la gota puede de forma excepcional presentarsecomo una paniculitis inflamatoria, sola o juntoa artritis, que se desencadena tras el depósito de loscristales de ácido úrico en el tejido adiposo, dando lugara una paniculitis de tipo lobulillar con una reacción granulomatosaalrededor de los cristales de urato.TRATAMIENTO

98 SECCIÓN 2EVALUACIÓN SINDRÓMICA DEL PACIENTE CONENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASCUADRO 16.1USO DEL YODURO POTÁSICOSOLUCIÓN SATURADA DE YODURO POTÁSICO1.000 mg/mlEl cuentagotas debe calibrarse para:– 0,3 ml (300 mg)*– 0,6 ml (600 mg)En adultos y niños mayores, dosis habitual300 mg 3 veces al día(se puede dar una dosis de inicio inferiordurante 2-3 días)En niños pequeños, dosis habitual 150 mg3 veces al díaLa solución de yodo puede mezclarse con zumoo agua para suavizar el intenso sabor amargoPuede cristalizar a temperaturas frías, perolos cristales se disuelven fácilmente agitandoel frasco. Desechar si adquiere una tonalidadamarronadaEFECTOS SECUNDARIOS DEL YODURO POTÁSICOAgudos: náuseas, eructos amargos, salivaciónexcesiva, urticaria, angioedema, vasculitisde pequeño vasoCrónicos: aumento de tamaño de las glándulassalivales y lagrimales, erupción acneiforme,yododerma, hipotiroidismo, hipercalcemia,hipertiroidismo ocasionalmente*0,3 ml = 10 gotas del cuentagotas calibrado.Dependerá, en esencia, del origen de la paniculitis. Si lapaniculitis se desarrolla en el contexto de una pancreatitis,un déficit de α 1 -antitripsina, una dermatomiositis ouna poliarteritis nodosa cutánea, el tratamiento será elde la enfermedad de base. La paniculitis lúpica se tratacomo el resto de las manifestaciones cutáneas específicasde LE y los antipalúdicos son los fármacos de primeraelección. El eritema nodoso, el eritema indurado (noasociado a tuberculosis) y en la fase mas inflamatoria dela paniculitis esclerosante, el tratamiento más eficaz es elyoduro potásico (cuadro 16.1), si bien también se hanutilizado los salicilatos y los antiinflamatorios no esteroideos.En caso de que la causa del eritema indurado seaM. tuberculosis debería plantearse la posibilidad de terapiaantituberculosa. La paniculitis neutrofílica responderápidamente a los glucocorticoides orales.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADACohen PR. Subcutaneous Sweet’s syndrome: a variant of acute febrileneutrophilic dermatosis that is included in the histopathologic differentialdiagnosis of neutrophilic panniculitis. J Am Acad Dermatol2005; 52: 927-8.Jinnin M, Ihn H, Asano Y, Yamane K, Yazawa N, Tamaki K. Sclerosingpanniculitis is associated with pulmonary hypertension in systemicsclerosis. Br J Dermatol 2005; 153: 579-83.Martens PB, Moder KG, Ahmed I. Lupus panniculitis: clinical perspectivesfrom a case series. J Rheumatol 1999; 26: 68-72.Requena L, Sánchez Yus E. Panniculitis. Part I. Mostly septal panniculitis.J Am Acad Dermatol 2001; 45: 163-83.Requena L, Sánchez Yus E. Panniculitis. Part II. Mostly lobular panniculitis.J Am Acad Dermatol 2001; 45: 325-61.Walsh SN, Santa Cruz DJ. Lipodermatosclerosis: a clinicopathologicalstudy of 25 cases. J Am Acad Dermatol 2010; 62: 1005-12.

Sección 3LUPUS ERITEMATOSOSISTÉMICO: MANEJO DELAS PRINCIPALESMANIFESTACIONES CLÍNICASEDITORA – M. JOSÉ CUADRADO LOZANOCAPÍTULOS17 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONESCUTÁNEAS DEL LUPUS ERITEMATOSO18 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIÓN ARTICULARDEL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO19 TRATAMIENTO DE LAS CITOPENIAS ASOCIADASAL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO20 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIÓN RENAL21 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONESCARDIOPULMONARES EN EL LUPUS22 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIÓNNEUROPSIQUIÁTRICA

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17DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DELAS MANIFESTACIONES CUTÁNEASDEL LUPUS ERITEMATOSOA. GUILABERT VIDALCONTENIDONOMENCLATURA Y CLASIFICACIÓNLESIONES CUTÁNEAS ESPECÍFICAS DEL LUPUSERITEMATOSOLupus eritematoso cutáneo agudoLupus eritematoso cutáneo subagudoLupus eritematoso cutáneo crónicoDIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS LESIONESESPECÍFICAS DEL LUPUS ERITEMATOSOTRATAMIENTO DEL LUPUS ERITEMATOSOCUTÁNEOAGRADECIMIENTOSBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADANOMENCLATURA Y CLASIFICACIÓNLa piel es uno de los órganos más frecuentemente afectadosen el lupus eritematoso sistémico (LES). Hasta un75% de los pacientes presentará algún tipo de manifestacióncutánea a lo largo de su enfermedad. El diagnósticocorrecto de dichas lesiones es de crucial importancia, nosolo porque puede facilitar el diagnóstico de LES —frentea otras dermatosis sin repercusión sistémica— sinoporque, además, proporciona una valiosa informaciónacerca del pronostico del paciente. Las lesiones cutáneasdel LES son un problema en sí mismo, ya que, ademásde generar sintomatología, pueden producir cicatricesinaceptables que producen un impacto psicológico importanteen el paciente que no se debe subestimar.Las lesiones y entidades dermatológicas que puedenaparecer en el LES son innumerables (cuadro 17.1). Noobstante, desde un punto de vista académico —aunquesin duda también práctico— podemos clasificarlas en2 grandes grupos: lesiones específicas y lesiones inespecíficas.El criterio general para clasificar a una lesión cutáneacomo específica radica en su sustrato histopatológico. Deeste modo, las lesiones clínicamente compatibles, generalmentefotosensibles, que presentan una dermatitis de interfaseen la histología se consideran lesiones específicas.Además presentan positividad variable en la inmunofluorescenciadirecta. Las lesiones específicas son englobadasdentro del concepto de lupus eritematoso cutáneo (LEC).Cabe recordar que el LEC precede al diagnóstico de LESen un 25% de los casos. Por tanto, el reconocimiento de laslesiones específicas desde el punto de vista clinicopatológicoes fundamental en la práctica clínica, ya que, como secomentará más adelante, el diagnóstico diferencial dermatológicoes amplio. Las lesiones inespecíficas, por su parte,no son exclusivas del LES y pueden observarse en otrosprocesos, fundamentalmente autoinmunitarios. Generalmente,su presencia traduce actividad del LES y, por tanto,obliga al especialista a revaluar activamente al paciente enbusca de datos clínicos de afectación en otro órganos.LESIONES CUTÁNEAS ESPECÍFICASDEL LUPUS ERITEMATOSOLupus eritematoso cutáneo agudoClínicamente, LEC agudo (LECA) significa LES en el100% de los casos (tabla 17.1). Puede ser localizado ogeneralizado. El clásico ejemplo de LECA localizado es

102 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS SECCIÓN 3CUADRO 17.1CLASIFICACIÓN DE LAS LESIONES CUTÁNEAS DEL LUPUS ERITEMATOSOLESIONES ESPECÍFICASLupus eritematoso cutáneo agudoLocalizadoGeneralizadoAmpolloso (tipo necrolisis epidérmica tóxica)Lupus eritematoso cutáneo subagudoAnularPsoriasiformeAmpolloso (síndrome de Rowell)No clasificableLupus eritematoso cutáneo crónicoLupus discoide– “Clásico” localizado– “Clásico” generalizado– Hipertrófico o verrucoso– De mucosas– Palmoplantar– LiquenoidePaniculitis lúpicaPerniosis lúpica aLupus eritematoso cutáneo intermitenteLupus tumidus bLESIONES INESPECÍFICASVascularesVasculitis– De pequeño vaso– De mediano vasoVasculopatía cutánea microtrombótica(generalmente asociada a síndrome antifosfolipídico)No vascularesAlopecia no cicatricialEsclerodactiliaCalcinosis cutisUrticariaMucinosis papulonodularPustulosis amicrobiana de los plieguesUrticariaLupus eritematoso sistémico ampolloso cAcantosis nigricansa El autor incluye a la perniosis lúpica en el grupo de las lesiones específicas dado que es una lesión exclusiva del lupus eritematoso,aunque la presencia de dermatitis de interfase no es constante.b El autor incluye al lupus tumidus dentro de las lesiones específicas del lupus recogiendo la tendencia académica actual, aunque laslesiones del lupus tumidus carecen de dermatitis de interfase en la inmensa mayoría de los casos y virtualmente no existe asociación conlupus eritematoso sistémico. El lupus tumidus se incluye dentro del espectro del lupus eritematoso cutáneo debido a su fotosensibilidad,similitudes histopatológicas e inmunopatológicas y su excelente respuesta a los antipalúdicos.c El lupus eritematoso sistémico ampolloso no presenta dermatitis de interfase en la histología, pero su asociación a lupus eritematososistémico es del 100%.TABLA 17.1Características inmunológicas y asociación a lupus eritematoso sistémicode las variantes de lupus eritematoso cutáneo (LEC)ANA (%) Anti-Ro (%) HLA-DR3 (%) 4 criterios ACR (%)LECC 19 8 20 11LECS 50 80 80 50LECA 100 15 20 100ANA: anticuerpos antinucleares; LECA: lupus eritematoso cutáneo agudo; LECC: lupus eritematoso cutáneo crónico;LECS: lupus eritematoso cutáneo subagudo.el famoso eritema “en alas de mariposa”, que se puedellegar a observar hasta en un 50% de todos los pacientescon LES, especialmente en pacientes jóvenes (fig. 17.1).Esta lesión tan icónica del LES consiste en una erupciónextremadamente fotosensible consistente en máculas oplacas infiltradas que confluyen sobre las mejillas y eldorso de la nariz y que, característicamente, respeta lossurcos nasolabiales. En ocasiones, la erupción se extiendehacia la frente o el escote. La forma generalizada esmenos frecuente y consiste en un exantema fotosensiblemaculourticarial que afecta primariamente a zonasfotoexpuestas, pero que puede llegar a extenderse a lapráctica totalidad del tegumento. Esta forma clínica seve acompañada no solo de mal estado general y afectaciónde otros órganos, sino frecuentemente también porlesiones cutáneas inespecíficas, como por ejemplo alopeciano cicatricial, úlceras orales o púrpura. En rarasocasiones, el daño cutáneo es masivo y se produce necrosiscutánea extensa del tipo necrólisis epidérmica tóxica(LECA ampolloso).

CAPÍTULO 17 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CUTÁNEAS DEL LUPUS ERITEMATOSO 103Lupus eritematoso cutáneo subagudoEl LEC subagudo (LECS) se caracteriza por brotes delesiones simétricas en áreas fotoexpuestas (el escote, laparte alta de la espalda, los hombros o las caras extensorasde los brazos y manos) que no dejan cicatriz. A diferenciadel LECA y el lupus discoide, el LECS no afectavirtualmente nunca a la cara. Hay casos de afectación deprácticamente todo el tegumento. Como es obvio, lospacientes tienden a presentar brotes de LECS fundamentalmenteen primavera y verano. Clásicamente se describen2 patrones: el anular, consistente en placas anulareseritematodescamativas (fig. 17.2), y el psoriasiforme. Sinembargo, en la experiencia del autor, multitud de casosde LECS no encajan en ninguna de estas 2 descripcionesclínicas. Ocasionalmente se observan erosiones, vesículaso ampollas en las lesiones anulares del LECS, lo quecorresponde al llamado síndrome de Rowell (fig. 17.3). ElLECS se puede desencadenar por fármacos, como porejemplo la terbinafina, la hidroclorotiazida, inhibidoresde la enzima de conversión de la angiotensina, antagonistasdel calcio, inhibidores de la bomba de protoneso fármacos anti-TNF, entre otros. Por tanto, ante unpaciente afectado de LECS, lo primero que se deberíadescartar es la introducción reciente de alguno de estosfármacos, ya que el tratamiento en estos casos radica enla retirada del medicamento sospechoso.Los pacientes con LECS presentan alteraciones inmunológicascomo hipocomplementemia (20%), anticuerposantinucleares (ANA) (60-80%) y presencia característicade anticuerpos anti-Ro (también en los casosdesencadenados por fármacos). Aproximadamente el50% de los pacientes con LECS cumplirá formalmentecriterios de LES. Sin embargo, la mayoría de estos pacientesnunca desarrollará una enfermedad sistémica grave.En el sentido inverso, el 10-15% de los pacientes con LESpresentará lesiones de LECS. Los síntomas extracutáneosmás reportados en el LECS son las artralgias (10-36%).También son frecuentes las alteraciones hematológicasleves, en especial la linfopenia (41%). Inusualmente puedendesarrollarse manifestaciones renales (9%) o serositis(12,5%). En un 20% de casos, un mismo pacientecon LECS también puede presentar otras formas de LECFIGURA 17.1 Eritema en “alas demariposa” en una paciente con unbrote de lupus eritematoso sistémico.Obsérvese la ausencia de afectación delos surcos nasolabiales.FIGURA 17.2 Forma anular dellupus eritematoso cutáneo subagudo.

104 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS SECCIÓN 3FIGURA 17.3 Lesiones anularescon vesiculación y erosiones propiasdel lupus eritematoso cutáneosubagudo ”ampolloso” o síndromede Rowell.en la evolución clínica (p. ej., lupus discoide o perniosislúpica). En cuanto a asociaciones del LECS con otras enfermedadesautoinmunitarias, cabe resaltar fundamentalmenteel síndrome de Sjögren, con el cual compartelos anticuerpos anti-Ro como marcador serológico.Lupus eritematoso cutáneo crónicoEl concepto de LEC crónico (LECC) comprende una seriede lesiones específicas del LES que se caracterizan por uncurso crónico y tendencia a la atrofia cutánea y cicatriz, encontraposición al LECA y LECS que se resuelven sin dejarcicatrización residual. El lupus discoide clásico localizadoes la forma de LEC más frecuente en la práctica clínicadermatológica. Se trata de placas eritematosas ovaladas oredondeadas con hiperqueratosis central (escama) adherenteque se introduce mediante espículas en los folículospilosos dilatados (fig. 17.4). Generalmente afectan a lacara (frente, cejas, nariz, labios y pabellones auriculares).Estas lesiones se resuelven dejando cicatriz, atrófica o hipertrófica,hipo o hiperpigmentación y telangiectasias. Dehecho, el termino lupus (lobo) eritematoso procede delcarácter mutilante de estas lesiones en la región facial (fig.17.5). En ocasiones interesa el cuero cabelludo produciendoalopecia cicatricial irreversible. Las áreas cicatricialescrónicas pueden ser lugar de aparición de carcinomasescamosos agresivos. Cuando las lesiones se extienden aáreas fotoexpuestas por debajo del cuello hablamos de lupusdiscoide clásico generalizado. El lupus discoide puedeafectar también a mucosas, especialmente la mucosa oral.Otras variantes raras, sin significación pronóstica definida,son el lupus discoide palmoplantar, hipertrófico o verrucosoy liquenoide. La mayoría de pacientes con lupusdiscoide localizado (> 95%) no presentará nunca criteriosde LES. Únicamente los pacientes con lupus discoide generalizadoparecen tener más riesgo de desarrollar enfermedadsistémica (20%). Hasta un 25% de los pacientescon LES presenta lupus discoide.La paniculitis lúpica consiste en nódulos subcutáneosdolorosos que se resuelven dejando cambios atróficosque se manifiestan clínicamente como áreas lipoatróficas(fig. 17.6). La piel suprayacente puede presentar datosque evidencien lupus discoide. La existencia concomitantede lesiones de lupus discoide genuinas en otras localizacioneses frecuente (70%). Las lesiones exhiben uncarácter asimétrico y afectan a la cara, la región extensorade los brazos, las mamas, los muslos o los glúteos. Hastaun 30% de estos pacientes presenta criterios de LES, perola afectación sistémica relevante es rara. La incidencia dela paniculitis lúpica en el LES es del 3%.FIGURA 17.4localizado.Paciente afectada de lupus discoide “clásico”

CAPÍTULO 17 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CUTÁNEAS DEL LUPUS ERITEMATOSO 105FIGURA 17.6Lesiones de paniculitis lúpica evolucionada.FIGURA 17.5 Representación pictórica del lupus discoide“clasico”. Obsérvese el carácter mutilante del lupus discoide enla historia natural de la enfermedad, lo que llevo a los primerosmédicos que lo describieron en el siglo xix a compararlo conel lupus vulgar (tuberculosis cutánea). En ambos procesos ladestrucción de tejidos faciales hace que el paciente se asemeje aun lobo.FIGURA 17.7manos.Perniosis lúpica que afecta a los dedos de lasLa perniosis lúpica se caracteriza por la persistencia,a diferencia de la perniosis convencional o “sabañones”,de pápulas y placas eritematovioláceas sobre piel acra expuestaal frío (dedos de manos y pies, plantas, pabellonesauriculares, punta nasal, rodillas o codos) (fig. 17.7). Laslesiones evolucionan hacia placas atróficas con cicatrizacióny telangiectasias, de ahí su inclusión en el grupodel LECC. Frecuentemente se fisuran, provocando dolory dificultades en las actividades diarias. Hasta un 20% depacientes con perniosis lúpica desarrollan LES, en especialaquellos con lupus discoide clásico concomitante. Laperniosis lúpica presenta también una importante asociacióncon el LECS (25%), por lo que no es infrecuenteque un mismo paciente presente LECS en la época estivaly perniosis lúpica en las temporadas de frío.DIAGNÓSTICO DIFERENCIALDE LAS LESIONES ESPECÍFICASDEL LUPUS ERITEMATOSOEl eritema en “alas de mariposa” se confunde frecuentementecon la dermatitis seborreica —que afecta a plieguesnasolabiales—, la rosácea —presenta pápulas y pústulas—,dermatitis de contacto de la cara —eccema pruriginoso—,erisipela o tiña de la cara. Erupciones fotoalérgicaso fototóxicas por fármacos también pueden remedaral LECA localizado. La infección por parvovirus B19puede presentarse en mujeres como un síndrome similara lupus con fiebre, afectación articular y lesiones fotodistribuidas.Otros agentes infecciosos o fármacos puedenproducir erupciones maculopapulares similares al LECAgeneralizado.El exantema cutáneo de la dermatomiositis puedeconfundirse con la afectación generalizada del LECA ocon la forma psoriasiforme de LECS. En algunas ocasiones,el diagnóstico certero es difícil, ya que la histologíae inmunofluorescencia directa de ambos procesos esprácticamente indistinguible y un número no despreciablede casos de dermatomiositis presentan ANA positivose incluso positividad para anti-Ro. La ausenciade afectación en los nudillos en el LECA/LECS, frente alclásico signo de Gottron de la dermatomiositis, puedesuponer una pista en estos casos de solapamiento clínico,así como la presencia o no de afectación muscular,clínica o subclínica. La forma anular del LECS presenta

106 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS SECCIÓN 3diagnóstico diferencial con otros procesos dermatológicosde morfología anular, como la tiña del cuerpo,el eccema seborreico, el eritema anular centrifugo y eleritema gyratum repens. El eritema multiforme puedeser prácticamente indistinguible de la forma ampollosade LECS. La presencia de anticuerpos anti-Ro puededecantar el diagnóstico hacia el LECS. Por su parte,la forma psoriasiforme puede confundirse, además decon la dermatomiositis, con el liquen plano, la psoriasis,la micosis fungoide y la pitiriasis rubra pilaris. Enestos casos, el diagnóstico se realiza mediante la biopsiacutánea. La erupción polimorfa lumínica (EPL) esun cuadro fotoinducido muy frecuente que afecta a unperfil similar de pacientes que el LES (mujeres jóvenes).Estas pacientes experimentan, de manera recurrente,una erupción de morfología variable (pápulas, placas,vesículas e incluso púrpura) que afecta al escote, brazos,dorso de manos y piernas, respetando característicamentela cara en las primeras exposiciones solaresdel año, y tras pocas horas de la exposición. En la EPL,la inmunología sérica suele ser negativa y la histologíageneralmente carece de dermatitis de interfase.Las lesiones crónicas hiperqueratósicas del lupus discoidepueden imitar a la queratosis actínica (especialmentesi no se realizan biopsias profundas que muestrenel infiltrado inflamatorio dérmico) o el liquen plano hipertrófico.Por su lado, las lesiones más iniciales e inflamatoriaspueden recordar al lupus vulgar (tuberculosiscutánea), la leishmaniasis o incluso la sarcoidosis.TRATAMIENTO DEL LUPUSERITEMATOSO CUTÁNEOAfortunadamente, una gran parte de pacientes conLEC puede ser tratada con éxito con terapias tópicas encombinación o no con antipalúdicos orales. Desde elpunto de vista de la terapia tópica, no se deben olvidarlas medidas de fotoprotección estricta mediante fotoprotectoresque bloqueen los espectros de luz visible,UVA y UVB. La primera línea de tratamiento tópicoson los corticoides tópicos de potencia media-alta. Enlesiones hipertróficas o especialmente rebeldes son deutilidad los corticoides intralesionales. Se debe evitar eluso prolongado de corticoides tópicos debido al riesgode empeorar la atrofia inherente al lupus discoide. Paraello se pueden utilizar los inhibidores de la calcineurinatópicos (tacrolimus y pimecrolimus) o incluso los retinoidestópicos (ácido retinoico o tazaroteno). En casosde mal control con tratamiento tópico se debe añadirun tratamiento sistémico, siendo de elección los antipalúdicos(cloroquina o hidroxicloroquina). Dada laimportante inhibición de la nicotina sobre la eficaciade estos agentes se debe instar al paciente al abandonodel hábito tabáquico. Además, el tabaquismo empeoraper se el LEC. El porcentaje de pacientes que no respondena antipalúdicos se maneja con diferentes agentesque no presentan evidencia científica consolidada. Elmetotrexato, la azatioprina y el micofenolato de mofetiloson los inmunosupresores más ampliamente utilizados.Suelen emplearse idealmente en monoterapia—con tasas variables de respuesta— evitando así el usode corticoides orales. La talidomida es un tratamientoespecialmente eficaz en el LEC, con tasas de éxitodel 90%. Desafortunadamente, la somnolencia, la polineuropatíay la teratogenia son factores que limitannotablemente su uso. Los retinoides orales como isotretinoinao acitretino pueden ser eficaces, especialmenteen formas de LEC hipertrófico o cuando hay afectaciónpalmoplantar. Otros tratamientos menos utilizados sonla dapsona, la sulfasalazina, la clofazimina y las sales deoro. Finalmente, la terapia biológica no presenta actualmenteun papel central en el tratamiento del LEC.Los fármacos anti-TNF no se recomiendan, ya que existendescripciones de LEC y LES por dichos agentes. Noobstante se han descrito casos aislados de buena respuestaa inmunoglobulinas intravenosas o rituximaben pacientes con formas refractarias de LEC.AGRADECIMIENTOSA la Dra. Herrero, por la cesión del material fotográficopara la elaboración de este Capítulo.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADACallen JP. Cutaneous lupus erythematosus: A personal approach tomanagement. Australas J Dermatol 2006; 47: 15-27.Kuhn A, Ruland V, Bonsmann G. Cutaneous lupus erythematosus updateof therapeutic options part I. J Am Acad Dermatol 2011; 65: e179-93.Kuhn A, Ruland V, Bonsmann G. Cutaneous lupus erythematosus updateof therapeutic options part II. J Am Acad Dermatol 2011;65: e195-213.Obermoser G, Sontheimer RD, Zelger B. Overview of common, rareand atypical manifestations of cutaneous lupus erythematosusand histopathological correlatos. Lupus 2010; 19: 1050-70.Vera-Recabarren MA, García-Carrasco M, Ramos-Casals M, Herrero C.Comparative analysis of subacute cutaneous lupus erythematosusand chronic cutaneous lupus erythematosus: clinical and immunologicalstudy of 270 patients. Br J Dermatol 2010; 162: 91-101.

18TRATAMIENTO DE LA AFECTACIÓNARTICULAR DEL LUPUSERITEMATOSO SISTÉMICOM.F. UGARTE-GILG.S. ALARCÓNCONTENIDOFORMAS DE AFECTACIÓN ARTICULARY PERIARTICULAR DEL LUPUSERITEMATOSO SISTÉMICOAfectación articularCompromiso periarticularVALORACIÓN DE LA SITUACIÓNDE LA ENFERMEDADEscalas de valoración de la situaciónde la enfermedadMétodos de imágenes en artritis por lupuseritematoso sistémicoOSTEONECROSISEpidemiología y factores de riesgoDiagnósticoManejoTRATAMIENTO DE LA ARTRITIS LÚPICAAntiinflamatorios no esteroideosGlucocorticoidesAntimaláricosMetotrexatoOtros inmunosupresores no biológicosAgentes inmunosupresores biológicosCONCLUSIONESBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAFORMAS DE AFECTACIÓNARTICULAR Y PERIARTICULAR DELLUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICOLa afectación articular aparece en aproximadamente el90% de pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES)en algún momento de la enfermedad; la forma de presentaciónmás frecuente es una artropatía no erosiva,intermitente, que compromete principalmente manos,muñecas y rodillas. La afectación articular comprende4 formas de presentación: artropatía no deformante, artropatíadeformante leve, artropatía de Jaccoud y artropatíaerosiva (fig. 18.1).Afectación articularArtropatía no deformanteSe caracteriza por artralgias transitorias, persistentes ymigratorias, sin definición objetiva de sinovitis y es laforma más común de afectación articular en el LES. Lasartralgias pueden asociarse a efusión articular clínica oultrasonográfica, con presencia de osteopenia periarticularevidente radiográficamente, pero sin disminucióndel espacio articular o presencia de erosiones.Artropatía deformante leveEsta es una artropatía no erosiva, en la cual se computanmenos de 5 puntos en el índice de artropatía de Jaccoud(tabla 18.1). Las deformaciones más frecuentes son desviacióncubital, dedo en cuello de cisne, dedo en ojal,dedo en z, hallux valgus, dedos en martillo y subluxaciónde metacarpofalángicas y metatarsofalángicas.Artropatía de JaccoudEsta es una artropatía deformante no erosiva, con 5 omás puntos en el índice de artropatía de Jaccoud. Suprevalencia está entre el 2 y el 5%. Habitualmente, las

108 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS SECCIÓN 3DESVIACIÓN DEL EJE METACARPO-DEDOSNoArtropatía no deformanteSíErosionesSíArtropatía erosivaIAJ > 5NoArtropatía deformante leveSíArtropatía de JaccoudFIGURA 18.1 Clasificación de la afectación articular en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES). IAJ: índice deartropatía de Jaccoud. Tomada y modificada de van Vugt RM, Derksen RH, Kater L, Bijlsma JW. Deforming arthropathy or lupusand rhupus hands in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 1998; 5: 540-4.deformaciones son reversibles; no obstante, con el cursode los años pueden volverse fijas.Artropatía erosivaEsta artropatía es poco frecuente en el LES y ocurre enmenos del 2% de los pacientes. No hay consenso si estaforma de artropatía es una sobreposición entre artritisreumatoide (AR) y LES o un subgrupo especial de LES.Las deformaciones en la artropatía erosiva por LES, a diferenciade la AR, en donde ocurren debido al efecto destructivode la sinovitis, se deben a laxitud ligamentaria ydesbalance muscular.Además de la afectación articular propia del LES esimportante considerar, particularmente en los pacientesIAJTABLA 18.1Índice de artropatía de Jaccoud (IAJ)Número dededos afectadosPuntosDesviación cubital (> 20°) 1-4 25-8 3Deformaciones en cuello de cisne 1-4 25-8 3Deformaciones en ojal 1-4 15-8 2Deformidad en Z 1 22 3Tomada y modificada de van Vugt RM, Derksen RH, Kater L, BijlsmaJW. Deforming arthropathy or lupus and rhupus hands in systemiclupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 1998;57:540-4.que presentan monoartritis, la posibilidad de una artritisinfecciosa. Cuando hay aparente compromiso de caderase debe también considerar la posibilidad de osteonecrosisavascular.Compromiso periarticularEste se caracteriza principalmente por tenosinovitis yruptura de tendones. La tenosinovitis se presenta en el40% de los pacientes cuando se evalúa por ecografía. Laruptura espontánea de tendones se reporta con más frecuenciaen tendones que soportan peso (patelar y Aquiles)y está relacionada con el uso de esteroides y con laartropatía de Jaccoud.VALORACIÓN DE LA SITUACIÓNDE LA ENFERMEDADEscalas de valoración de la situaciónde la enfermedadA diferencia de la AR, en el lupus no hay una escala devaloración propia para evaluar la afectación articular;se pueden utilizar las varias escalas de medición de actividadexistentes para el LES, sean de valoración globalcomo el European consensus lupus activity measure(ECLAM), el Systemic lupus activity measure (SLAM)o el Systemic lupus erythematosus disease activity index(SLEDAI) y sus modificaciones, o de valoración porsistema como el British Isles lupus assessment group index(BILAG) y sus modificaciones (véase Cap. 68); cabeanotar que solo el SLAM y el BILAG permiten dar unapuntuación diferente a las artralgias y a la artritis. El

CAPÍTULO 18 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIÓN ARTICULAR DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO 109daño articular producido por LES se evalúa con el índicede daño de SLICC/ACR (Systemic Lupus InternationalColaborating Clinics/American College of RheumatologyDamage Index) y dentro del sistema musculosqueléticose incluyen las artropatías erosiva y de Jaccoud, así comoosteonecrosis avascular.Métodos de imágenes en artritispor lupus eritematoso sistémicoLa radiografía convencional puede ser normal en pacientescon LES; aunque se puede visualizar aumentode volumen de partes blandas, osteopenia periarticular,subluxaciones articulares, quistes óseos y erosiones,estas últimas son de predominio del lado radial de lasmetacarpofalángicas y tienen un borde esclerótico. Laexistencia de nuevas técnicas de imagen ha permitidodetectar afectación musculosquelética en pacientes conLES que no presentan evidencia clínica de sinovitis; laultrasonografía permite detectar efusión articular en el80% de pacientes con LES y erosiones en aproximadamenteel 20% de estos, tanto en aquellos con artropatíano deformante como en los que tienen una artropatíade Jaccoud.La resonancia magnética (RM) permite definir la presenciade derrame articular, proliferación sinovial, erosiones,tenosinovitis y edema de médula ósea. Con estamodalidad se encuentran erosiones hasta en un 50% depacientes con LES con artropatía de Jaccoud.OSTEONECROSISEpidemiología y factores de riesgoLas zonas más frecuentemente comprometidas son lacabeza femoral, el fémur distal, el húmero proximal, eltalón y la columna vertebral (T12 y L1). La osteonecrosissintomática se encuentra con una prevalencia deentre el 2,1 y el 30%; esta se incrementa al 44% cuandose utiliza RM, pero este porcentaje incluye también pacientesasintomáticos. El factor de riesgo más importantees el uso de glucocorticoides; otros factores que sehan asociado a osteonecrosis son las trombofilias (incluyendoanticuerpos antifosfolípidos), el fenómeno deRaynaud, las vasculitis, el uso de inmunosupresores y elconsumo de tabaco.DiagnósticoLa radiografía convencional puede ser normal en estadiostempranos; si la sospecha clínica es considerable sedebe proceder con un examen por RM, que es más sensibley específico que la radiografía convencional, especialmenteen estos casos tempranos.ManejoEl objetivo del tratamiento es preservar la integridadarticular evitando el colapso óseo. Las lesiones pequeñasy asintomáticas pueden resolverse sin tratamientoo permanecer estables sin generar un daño importanteen la articulación. No obstante, las lesiones sintomáticasrequieren tratamiento analgésico, terapia físicay uso de ortésicos. En estadios avanzados se indica laartroplastia.TRATAMIENTO DELA ARTRITIS LÚPICAEl LES es una enfermedad multisistémica, por lo que lasdecisiones terapéuticas deben tomarse analizando la enfermedaden su conjunto. No obstante, si el compromisoprincipal es el articular se recomienda el algoritmo presentadoen la figura 18.2.Antiinflamatorios no esteroideosLos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se puedenutilizar en cuadros de síntomas articulares intermitentes,de preferencia en pacientes sin afectación renal ni comorbilidadescardiovasculares.GlucocorticoidesNo hay estudios aleatorizados controlados para evaluarla eficacia de los glucocorticoides en la afectaciónarticular del LES; no obstante, se utilizan habitualmenteen dosis no mayores a 10 mg/día de prednisonao equivalente. Si no hubiese respuesta adecuada a estadosis, o no se pudiese disminuirla, deberá emplearsealgún otro inmunomodulador. Debe tenerse encuenta que, incluso a dosis bajas, los glucocorticoidestienen efectos negativos en el paciente con LES. Otraopción, si las articulaciones afectadas son pocas y accesibles,es el uso de infiltraciones intraarticulares conglucocorticoides.AntimaláricosDeberían de usarse en todos los pacientes con LES, a menosque presenten alguna contraindicación. En el manejode la afectación articular, el único estudio aleatorizadodoble ciego solo demostró efecto en disminución del dolor.No obstante, el estudio incluyó pocos pacientes y nose examinaron otros parámetros de importancia, comolos índices de actividad y daño, debido a la época en queeste estudio se llevó a cabo. La experiencia actual con eluso de antimaláricos en el índice de artropatía de JaccoudLES permite recomendarlos para el manejo de laafectación articular.

110 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS SECCIÓN 3DIAGNÓSTICO DE LESIniciar tratamientocon antimaláricosAfectaciónpredominantementearticularNoTratar la enfermedaden conjuntoSíArtritis leve, intermitenteNoArtritis persistenteSíCompromiso CV o renalSíDosis baja de GCNoRespuesta favorableNoAINESíDisminuir GCEmpeoramientoSíMetotrexatoNoOtros inmunosupresoresno biológicosContinuardisminuyendo GCOtros inmunosupresoresbiológicosFIGURA. 18.2 Algoritmo de manejo de la afectación articular en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES). CV:cardiovascular; GC: glucocorticoides.MetotrexatoEn un estudio aleatorizado, controlado y doble ciego, elmetotrexato (15-20 mg/semana) disminuyó los síntomasarticulares; además ha demostrado reducir la actividaddel lupus en general y reducir el uso de glucocorticoidesen pacientes con actividad de enfermedad moderada. Porello, el metotrexato sería la principal opción en pacientescon afectación articular refractaria a glucocorticoides.Otros inmunosupresores no biológicosLa azatioprina, el micofenolato de mofetilo, la ciclosporina,el tacrolimus, la leflunomida y la dehidroepiandrosteronahan demostrado efectividad en reducción deactividad del LES, por lo que se podrían utilizar dependiendode las características de cada paciente y las otrasafectaciones que presente.Agentes inmunosupresores biológicosEl belimumab ha demostrado efectividad en el manejodel LES sin afectación renal; en un estudio post-hoc de susestudios cardinales se encontró efectividad en el manejode la afectación articular. El rituximab no ha demostradoeficacia en los estudios aleatorizados controlados, peroen estudios abiertos ha demostrado efectividad en con-

CAPÍTULO 18 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIÓN ARTICULAR DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO 111trolar la actividad articular. El abatacept no ha demostradoeficacia en los estudio aleatorizados controlados, noobstante en el análisis post-hoc de la afectación articularsí se obtuvo una respuesta significativa. Otros biológicosque podrían utilizarse serían tocilizumab y anti-TNF, noobstante su uso sería más limitado por seguridad.CONCLUSIONESLa afectación articular es frecuente en pacientes con LESy habitualmente se presenta como artropatía no erosiva.No hay un índice de evaluación propio de esta afectaciónarticular. Se puede utilizar la ultrasonografía para definirel diagnóstico y evaluar la actividad y la respuesta altratamiento.El manejo de todo paciente con LES debe incluir antimaláricos,salvo contraindicación. La afectación articularsuele presentarse en presencia de alteraciones deotros órganos/sistemas, en cuyo caso el manejo debe serconjunto. Si el paciente solo presenta afectación articularpueden utilizarse AINE, salvo contraindicación, o glucocorticoidesa dosis baja. Si la respuesta a glucocorticoideses insuficiente deberá agregarse metotrexato ,y en casode fracaso se podrán utilizar otros inmunosupresoresclásicos o biológicos.La osteonecrosis es una complicación frecuente enpacientes con LES, y tiene como principal factor de riesgoel uso de glucocorticoides. La RM es útil para el diagnósticotemprano. El manejo implica preservar la funciónde la articulación, y en estadios avanzados se debeconsiderar el reemplazo articular.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAArtifoni M, Puechal X. How to treat refractory arthritis in lupus? JointBone Spine 2012; 79: 347-50.Ball EM, Bell AL. Lupus arthritis–do we have a clinically useful classification?Rheumatology (Oxford) 2012; 51: 771-9.Caramaschi P, Biasi D, Dal Forno I, Adami S. Osteonecrosis in systemiclupus erythematosus: an early, frequent, and not always symptomaticcomplication. Autoimmune Dis 2012; 2012: 725249.Delle Sedie A, Riente L, Scire CA, Iagnocco A, Filippucci E, Meenagh G,et al. Ultrasound imaging for the rheumatologist. XXIV. Sonographicevaluation of wrist and hand joint and tendon involvementin systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol 2009; 27:897-901.Gabba A, Piga M, Vacca A, Porru G, Garau P, Cauli A, et al. Joint andtendon involvement in systemic lupus erythematosus: an ultrasoundstudy of hands and wrists in 108 patients. Rheumatology(Oxford) 2012; 51: 2278-85.Karantanas AH. Accuracy and limitations of diagnostic methods foravascular necrosis of the hip. Expert Opin Med Diagn 2013; 7:179-87.Manzi S, Sánchez-Guerrero J, Merrill JT, Furie R, Gladman D, NavarraSV, et al. Effects of belimumab, a B lymphocyte stimulator-specificinhibitor, on disease activity across multiple organ domains in patientswith systemic lupus erythematosus: combined results fromtwo phase III trials. Ann Rheum Dis 2012; 71: 1833-8.Sa Ribeiro D, Galvao V, Luiz Fernandes J, De Araujo Neto C, D’AlmeidaF, Santiago M. Magnetic resonance imaging of Jaccoud’s arthropathyin systemic lupus erythematosus. Joint Bone Spine 2010;77: 241-5.Van Vugt RM, Derksen RH, Kater L, Bijlsma JW. Deforming arthropathyor lupus and rhupus hands in systemic lupus erythematosus.Ann Rheum Dis 1998; 57: 540-4.

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19TRATAMIENTO DE LASCITOPENIAS ASOCIADAS AL LUPUSERITEMATOSO SISTÉMICOM. GALINDO IZQUIERDOCONTENIDOINTRODUCCIÓNANEMIALEUCOPENIATROMBOPENIAPANCITOPENIAMANEJO DE LAS CITOPENIASTerapia de soporteBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLas citopenias son una de las manifestaciones más habitualesen el lupus eritematoso sistémico (LES) y, confrecuencia, constituyen una forma de inicio de la enfermedad.Los criterios ACR de clasificación de LESdefinen la afectación hematológica como: a) anemiahemolítica con reticulocitosis, b) leucopenia inferior a4.000/μl, c) linfopenia inferior a 1.500/μl, y d) trombopeniainferior a 100.000/μl, en ausencia de fármacosmielotóxicos. Cualquier descenso significativo en unade las series hematológicas previamente estables, debeser considerado como un signo potencial de actividadde la enfermedad y, por tanto, requiere evaluación ymonitorización estrecha. En general, los pacientes quetienen alguna citopenia grave presentan un riesgo mayorde desarrollar afectación sistémica, renal, y del sistemanervioso central (SNC).ANEMIAAproximadamente, el 50% de los pacientes con LESpresenta anemia a lo largo de su evolución, que puedetener su origen en múltiples etiologías, tanto inmunescomo no inmunes. Entre las causas más frecuentes noinmunes se incluyen la anemia asociada a trastorno crónico,la secundaria a insuficiencia renal crónica (IRC),la ferropénica o la inducida por fármacos. La anemiade trastorno crónico se caracteriza por ser normocíticanormocrómica y por tener un número disminuido dereticulocitos, depósitos normales de hierro en médulaósea y valores séricos de ferritina normales o elevados.Su fisiopatología es multifactorial e incluye una síntesisaumentada de hepcidina en hígado, con disminuciónen la absorción duodenal de hierro, bloqueo dela liberación de hierro por los macrófagos y supresiónde la proliferación y diferenciación de los precursoreseritroides en presencia de citocinas inflamatorias. Laanemia por IRC es normocítica, normocrómica y cursacon valores reducidos de eritropoyetina. La anemia ferropénica,sin embargo, es microcítica hipocroma, convalores reducidos de hierro y ferritina y una capacidadde unión al hierro aumentada.La causa más frecuente de anemia de origen inmunees la anemia hemolítica autoinmune (AHA), que puedeverse en el 5-10% de los pacientes, con o sin síndrome deEvans asociado. La AHA se caracteriza por un recuentoaumentado de reticulocitos, valores bajos de haptoglobina,concentración de bilirrubina indirecta aumentada

114 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS SECCIÓN 3y test de Coombs positivo. Cabe destacar que el 18-65%de los pacientes con LES puede presentar un test deCoombs positivo en ausencia de hemólisis obvia. Otrasformas de anemia inmune son la aplasia pura de célulasrojas (APCR), la anemia aplásica y un síndrome similar ala púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) adquirida,con los 5 criterios clásicos (fiebre, anemia hemolítica,trombopenia, fallo renal y manifestaciones neurológicas)o con una forma más limitada de síntomas, parecidaal síndrome hemolítico urémico.En la AHA se produce daño de los hematíes a travésde anticuerpos antieritrocitarios por mecanismosdependientes o no de complemento. En el caso del síndromede Evans, la AHA aparece junto con trombopeniainmune y, si además hay neutropenia, se denomina pancitopeniainmune. El síndrome de Evans puede antecederel diagnóstico de la enfermedad y suele asociarse conun curso crónico y recurrente y mal pronóstico.Excepcionalmente se debe considerar la posibilidadde realizar una electroforesis de hemoglobina para descartarla posibilidad de anemia falciforme o talasemia enpacientes con unas historias familiar y clínica sugerentesy con los rasgos típicos en el estudio de sangre periférica.LEUCOPENIALa leucopenia aparece en torno a la mitad de los pacientes,suele ser uno de los signos de inicio de la enfermedady, en general, aparece en momentos de actividadjunto con el exantema malar, la positividad delos anticuerpos anti-dsADN y la hipocomplementemia.Al igual que los otros tipos de citopenias, puede ser deorigen inmune y no inmune. Las causas más frecuentesde leucopenia no inmune son la toxicidad farmacológicay determinadas infecciones virales y bacterianas.Los principales fármacos utilizados en el manejo delLES que pueden provocar leucopenia son azatioprina,ciclofosfamida y metotrexato. Además de los fármacos,pueden aparecer neutropenia y/o linfopenia en caso deinfecciones poco frecuentes como enteritis por Shigella,fiebre tifoidea o tuberculosis. La infección por parvovirusB19, citomegalovirus o virus de la hepatitis puedecausar neutropenia y linfopenia graves, a veces asociadasa anemia aplásica. La leucopenia inmune podría sersecundaria a la presencia de anticuerpos citotóxicos y,aunque se ha descrito la presencia de anticuerpos linfotóxicosen un número elevado de pacientes (30-90%),se desconoce realmente cuál es su implicación patogénica.Otros posibles mecanismos patogénicos son unincremento en la apoptosis de estas células secundarioa una expresión aumentada de Fas en las células T,una expresión disminuida en la superficie de las célulasimplicadas de CD55 y CD59, lo que les hace más susceptiblesde sufrir lisis mediada por complemento, y lapotencial implicación de IFN tipo 1.TROMBOPENIALa trombopenia, definida como una cifra de plaquetas< 100.000 μl, aparece en un 10-25% de los pacientes,aunque la trombopenia grave (< 50.000/μl) es menosfrecuente (~10% de los pacientes). Puede presentarsede forma aguda y extremadamente grave y tiende aresponder a los glucocorticoides (GC). Estos pacientespresentan con mayor frecuencia afectación sistémica,en particular renal o hematológica, valores más elevadosen los índices de actividad y mayor mortalidad.Otra forma de presentarse es crónica, menos relacionadacon la actividad de la enfermedad y con peor respuestaa los GC.La trombopenia puede producirse por destrucciónperiférica, hipoproliferación o secuestro esplénico delas plaquetas. Determinados fármacos pueden causartrombopenia por destrucción periférica o por supresiónde la médula ósea, como azatioprina, ciclofosfamida,metotrexato y otros fármacos no inmunosupresorescomo antiinflamatorios no esteroideos, estatinas, inhibidoresde la enzima de conversión de angiotensina,inhibidores de la bomba de protones y antibióticos. Elprincipal mecanismo implicado en la trombopenia deorigen inmune es la fagocitosis de plaquetas con anticuerposantiplaquetarios por parte de los macrófagosesplénicos, tal y como ocurre en la púrpura trombocitopénicaidiopática (PTI). Los anticuerpos suelen irdirigidos frente a glucoproteínas de membrana comoGP IIb/IIIa y GP Ib/IX. Otros posibles ligandos para losanticuerpos son la trombopoyetina o su receptor c-Mply CD40 ligando. En un 15% de los casos, el diagnósticode PTI puede anteceder al de LES.En los pacientes con LES podemos encontrar ademáscasos de trombopenia por PTT, que también secaracteriza por la presencia de anemia hemolítica conesquistocitos y está causada por una disfunción de laproteasa del factor Von Willebrand ADAMTS-13. Otraposible causa de trombopenia es la presencia de anticuerposantifosfolípido o los casos inducidos por heparinadebidos a la presencia de anticuerpos frente alcomplejo formado por heparina y factor 4 plaquetario,que suele ocurrir a los 5-10 días después de haber comenzadoel tratamiento con heparina. A diferencia dela AHA, no se ha demostrado la asociación con anticuerposanti-dsADN.

CAPÍTULO 19 TRATAMIENTO DE LAS CITOPENIAS ASOCIADAS AL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO 115PANCITOPENIAEntre las principales causas de pancitopenia están latoxicidad medular por fármacos, las leucemias agudas,los síndromes mielodisplásicos, la infiltración tumoralo la fibrosis medular, la hemoglobinuria paroxísticanocturna o determinadas infecciones. Menos frecuenteson los casos de hemofagocitosis o síndrome de activaciónmacrofágica.El síndrome hemofagocítico se caracteriza por la infiltraciónde histiocitos hemofagocíticos en médula óseay otros órganos como ganglios linfáticos, hígado y bazo.Los pacientes presentan generalmente fiebre, pancitopenia,hepatoesplenomegalia, hipertransaminasemia yvalores aumentados de triglicéridos y ferritina. Puedeacompañarse de coagulopatía y afectación del SNC, ymás raramente, daño pulmonar y cardíaco. Se debe sospecharsiempre en un paciente con LES y citopenia febril.Puede ser una manifestación en pacientes con LESactivo o consecuencia de un proceso infeccioso en pacientesinmunodeprimidos.MANEJO DE LAS CITOPENIASLa evaluación de las citopenias debe comenzar confirmandosu presencia y realizando una buena anamnesissobre los fármacos recibidos. En general, las citopeniasaisladas significan destrucción periférica, mientras que lapancitopenia suele ser resultado de una médula ósea insuficiente.En ambos casos, la evaluación diagnóstica debeiniciarse con un análisis de sangre periférica. En el casode los hematíes debe tenerse en cuenta su tamaño, color,madurez y morfología. Se debe analizar la morfología delos leucocitos para descartar malignidad. En pacientes contrombopenia se debe descartar la presencia de agregadosplaquetarios que den lugar a una seudotrombopenia. Porúltimo, en los pacientes con pancitopenia se debe descartarque exista una alteración funcional de la médula ósea yconsiderar la sospecha diagnóstica de síndrome hemofagocíticoen citopenias que se desarrollan de forma brusca,sobre todo en los pacientes con LES juvenil.En la práctica clínica existen dudas sobre la utilidadde determinar la presencia de anticuerpos antiplaquetarios,antineutrófilos, antilinfocitos, antifactor estimuladorde colonias de granulocitos y antirreceptorde trombopoyetina debido a su difícil disponibilidad,coste elevado y significado clínico incierto como predictoresde gravedad o como biomarcadores de respuestaal tratamiento.En determinadas circunstancias es necesario realizarun estudio de la médula ósea, como en los casos de citopeniasgraves o en las pancitopenias, particularmente silos pacientes están recibiendo tratamiento mielotóxicoo cuando se sospecha malignidad o un síndrome hemofagocítico.Será necesario cultivar la médula ósea en elcaso de que los pacientes con LES e inmunodeprimidosdesarrollen fiebre de origen desconocido. No existen lesioneshistológicas específicas o patognomónicas de laafectación lúpica. Los hallazgos más frecuentes son lapresencia de hipocelularidad, diseritropoyesis, atipiasmegacariocíticas, aumento de reticulina, plasmocitosis,presencia de agregados ALIP (de abnormal localizationof immature precursors) y necrosis de la médula ósea conalteraciones estromales.Generalmente, no es necesario tratar las citopeniasleves, pero se deben monitorizar de forma estrecha alos pacientes con anemia asintomática y/o insuficienciarenal, leucopenia inferior a 2.000/μl, neutropenia entre1.000-1.500/μl y trombopenia estable con cifras superioresa 50.000/μl. En el caso de las citopenias moderadashay que considerar la posibilidad de reducir las dosis defármacos potencialmente implicados en estas alteracioneshematológicas (tabla 19.1).En los pacientes con anemia ferropénica hay quedescartar si existe una fuente activa de sangrado e iniciartratamiento con suplementos orales o intravenosos(i.v.) de hierro. La anemia asociada a trastorno crónicono tiene un tratamiento específico y no suele necesitarlosalvo cuando produce síntomas. De ser así, se puedeiniciar tratamiento con agentes promotores de la eritropoiesiscomo la epoetina alfa o eritropoyetina humanarecombinante o darbepoetina alfa, con los que se observauna buena respuesta en aproximadamente el 58% delos pacientes. En los que no respondan y continúen conactividad inflamatoria se puede pautar tratamiento conGC a dosis altas (prednisona 1 mg/kg/día). Los agentespromotores de la eritropoyesis también son útiles en laanemia secundaria a IRC.Debido a su rápido inicio de acción, los GC suelen serla terapia inicial en las citopenias de origen inmune, sobretodo en la APCR, AHA y trombopenia. La respuestasuele ser rápida, pero no existe apenas información enla bibliografía sobre cuál es la pauta óptima, la dosis, laduración y el patrón de descenso de dosis. En general, encasos graves se suelen usar pulsos i.v. de dosis elevadas(metilprednisolona 500-1.000 mg, 1-3 días) seguidos dedosis moderadas o altas por vía oral (0,5-1 mg/kg/día).Ocasionalmente es necesario añadir otros fármacos queactúen como ahorradores de esteroides o potencien lainmunosupresión, como antipalúdicos, o azatioprina ymicofenolato mofetil. La administración de bolos mensualesde ciclofosfamida i.v. (0,75-1 g/m 2 superficie o10-15 mg/kg) durante, al menos, 4-6 meses puede ser

116 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS SECCIÓN 3TABLA 19.1Manejo terapéutico de las citopeniasCitopenias levesAnemia asintomática y/o insuficiencia renalLeucopenia < 2.000/μlNeutropenia 1.000-1.500/μlTrombopenia estable < 50.000/μlCitopenias moderadasCitopenias gravesAPCR, AHA, trombopeniaSolo vigilarDescartar origen farmacológicoTratar si producen síntomasGlucocorticoides:Pulsos de metilprednisolona 500-1000 mg, x 3 días en casos graves.Dosis moderadas-altas (0,5-1 mg/kg/día)Fármacos ahorradores de glucocorticoides:Antipalúdicos, azatioprina, micofenolato mofetilBolos mensuales i.v. de ciclofosfamida o pauta Eurolupus:(500 mg cada 15 días, i.v., x 6 dosis) para casos más gravesAHA, trombopeniaAHA, trombopenia, PTTAHA, trombopenia, PTTTrombopenia graveNeutropenia febrilAHA y trombopenia gravesOtros (en casos de refractariedad a glucocorticoides):Danazol, 200-1.200 mg/díaIVIG (0,4 g/kg/día durante 5 días o 1 g/kg/día, durante 1-2 días)Terapias anticélula B (rituximab, belimumab, epratuzumab)Recambio plasmáticoAgonistas del receptor de la trombopoyetina (romiplostim, eltrombopag)Abatacept, IL-11Terapia de soporte:Aislamiento del pacienteCobertura antibiótica de amplio espectroFactor estimulante de granulocitos humanoTransfusión de concentrado de hematíes o plaquetas, solo si es estrictamente necesario(muy sintomáticas, previo a procedimientos invasivos o cirugías)EsplenectomíaAHA: anemia hemolítica autoimmune; APCR: aplasia pura de células rojas; i.v.: intravenoso; PTT: púrpura trombótica trombocitopénica.útil para controlar las citopenias graves. Sin embargo,hacer el balance de riesgo y beneficio con esta pautapuede ser complicado en el caso de, por ejemplo, neutropeniasgraves. Una alternativa menos tóxica sería laadministración de la pauta Eurolupus (500 mg cada 15días i.v. durante 3 meses). La ciclofosfamida es tambiénuna alternativa terapéutica a tener en cuenta en el casode la PTT asociada a LES.En casos más refractarios y graves se podría optarpor un tratamiento inmunosupresor a altas dosis consoporte de células madre hematopoyéticas autólogas.Estas células se movilizan con elevadas dosis de ciclofosfamiday factor estimulante de colonias granulocíticas.El injerto se enriquece con células CD34+ y se reinfundetras acondicionar con ciclofosfamida, metilprednisolonay globulina antitimocito. Como contrapartida hay quevigilar la reaparición de autoinmunidad con la perfusiónde nuevo de células efectoras autorreactivas.Otras alternativas terapéuticas en pacientes que norespondan a GC son el danazol, la administración de inmunoglobulinasi.v. (IVIG), y los fármacos anticélula B.El danazol, utilizado a dosis entre 200-1.200 mg al día,es una opción tanto para la AHA como para la trombopenia,aunque su mecanismo de acción no está plenamentedefinido. Actúa como ahorrador de esteroides,es un fármaco seguro y bien tolerado, que además puedemantenerse en caso de embarazo, al igual que las IVIG.Las IVIG tienen varios mecanismos de acción, comobloqueo del receptor Fc-gamma, control de la producciónde autoanticuerpos, neutralización de los autoan-

CAPÍTULO 19 TRATAMIENTO DE LAS CITOPENIAS ASOCIADAS AL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO 117ticuerpos patogénicos por anticuerpos antiidiotipo einmunomodulación del complemento y de las células T.Su uso está bien probado en la PTI, mientras que en lospacientes con LES queda reservado para trombopeniasgraves o inestables refractarias a los GC, o en casos deAHA refractaria o PTT. La dosis terapéutica de IVIG enestos casos es 2 g/kg, dando habitualmente 400 mg diariosdurante 5 días consecutivos. El mantenimiento de laremisión a veces requiere dosis repetidas de IVIG.El recambio plasmático está reservado para el tratamientode la PTT, así como para otros trastornos microangiopáticos.Otros fármacos como los agonistas delreceptor de la TPO, romiplostim y eltrombopag, actúande forma similar a la trombopoyetina, favoreciendo laformación de nuevas plaquetas. Estos fármacos estánaprobados para el tratamiento de la PTI, pero no para elLES, específicamente.El tratamiento con rituximab, un anticuerpo monoclonalespecífico frente al receptor CD20 de los linfocitosB, en series pequeñas o ensayos clínicos abiertos, hademostrado ser útil en pacientes con afectación hematológicatipo AHA, trombopenia y PTT. Los resultadosde los ensayos clínicos realizados con belimumab, anticuerpomonoclonal anti-Blys, muestran indirectamenteun efecto positivo sobre la afectación hematológica alreducir su incidencia, aunque son necesarios más estudios.El efecto de epratuzumab, anticuerpo monoclonalfrente a CD22, sobre las citopenias en los pacientes conLES es aún desconocido. Posibles opciones terapéuticasen un futuro serán abatacept e IL-11. Abatacept bloqueala coestimulación de células B y T y se ha estudiado enun estudio fase IIB para manifestaciones no graves deLES, pero no sobre citopenias. La IL-11 es un factor decrecimiento trombopoyético que induce la proliferacióny maduración de progenitores megacariocíticos y estáaprobada para el tratamiento de la trombopenia secundariaa quimioterapia. Un posible efecto secundario es elriesgo teórico de estimular el sistema inmune al inducirla activación de células progenitoras.En los pacientes en los que la trombopenia no hayarespondido a las opciones previas se puede realizar unaesplenectomía. De acuerdo con la bibliografía publicada,más de la mitad de los pacientes que se someten aesplenectomía tiene una respuesta completa o parcial dela trombopenia después de 6 años de seguimiento. Entrelos que no responden, la mayoría presenta buena respuestaa los inmunosupresores tras la esplenectomía. Esimprescindible vacunar a los pacientes frente a gérmenesencapsulados (neumococo, Haemophilus influenzaetipo B y meningococo) 2 semanas antes de la cirugía sies posible, o si no, como alternativa, en las 2 semanasdespués de la intervención.Terapia de soporteEn la neutropenia febril es necesario realizar aislamientodel paciente e iniciar cobertura antibiótica de amplioespectro, generalmente tazobactam y gentamicina, teniendoen cuenta las guías locales de los pacientes conneutropenia secundaria a quimioterapia. Si la neutropeniaes muy grave, inferior a 500/μl, se debe iniciar tratamientocon factor estimulante de granulocitos recombinantehumano. De esta manera se obtiene un rápidoincremento en la cifra de neutrófilos, pero se ha descritoreaparición posterior de actividad de la enfermedad hastaen un tercio de los pacientes.Potencialmente, los autoanticuerpos podrían enmascararla presencia de aloanticuerpos y dificultar asíla identificación de la compatibilidad de los concentradosde hematíes. Sin embargo, en ocasiones es necesarioenfrentarse a casos de AHA grave que precisantransfundir sangre. Se recomienda que el ritmo de latransfusión sea lento.Las transfusiones de plaquetas intentan evitarse en latrombopenia de origen inmune, pero pueden ser necesariasinmediatamente antes de un procedimiento invasivoo cirugía si la cifra de plaquetas es < 10 x 10 9 /l.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAHepburn AL, Narat S, Mason JC. The management of peripheral bloodcytopenias in systemic lupus erythematosus. Rheumatology 2010;49: 2243-54.Lambotte O, Khellaf M, Harmouche H, Bader-Meunier B, ManceronV, Goujard C, et al. Characteristics and long-term outcome of 15episodes of systemic lupus erythematosus-associated hemophagocyticsíndrome. Medicine 2006; 85: 169-82.Levine AB, Erkan D. Clinical assessment and management of cytopeniasin lupus patients. Curr Rheumatol Rep 2011; 13: 291-9.Newman K, Owlia MB, El-Hemaidi I, Akhtari M. Management of immunecytopenias in patients with systemic lupus erythematosus— Old and new. Autoimmunity Rev 2013; 12: 784-91.Papageorgiou A, Ziakas PD, Tzioufas AG, Voulgarelis M. Indicationsfor bone marrow examination in autoinmune disorders with concurrenthaematologic alterations. Clin Exp Rheumatol 2013; 31:76-83.Sultan SM, Begum S, Isenberg DA. Prevalence, patterns of disease andoutcome in patients with systemic lupus erythematosus who developsevere haematological problems. Rheumatology 2003; 42:230-4.

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20TRATAMIENTO DELA AFECTACIÓN RENALI. SANZCONTENIDOCLASIFICACIÓN DE LA NEFROPATÍA LÚPICA(OMS E ISN/RPS-2003)RECOMENDACIONES DEL COLEGIO AMERICANODE REUMATOLOGÍA PARA EL CRIBADO, MANEJOY TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LÚPICADefinición operativa de nefritis lúpicaBiopsia renal e histologíaConsideraciones terapéuticas generalesTratamientos adjuntosRecomendaciones para los tratamientosde inducción en pacientess con nefritislúpica de clase ISN III/IVRecomendaciones para la inducción de mejoríaen pacientes con nefritis lúpica de clase IVo IV/V más semilunas celularesRecomendaciones para la inducción de mejoríaen pacientes con nefritis lúpica de clase VRecomendaciones para el mantenimientode mejoría en pacientes que respondena la terapia de inducciónRecomendaciones para modificar el tratamientoen pacientes que no responden adecuadamentea la terapia de inducciónAfectación vascular en lupus eritematoso sistémicocon alteraciones renalesTratamiento de la nefritis lúpica duranteel embarazoMONITORIZACIÓN DE LA ACTIVIDADDE LA NEFRITIS LÚPICABIBLIOGRAFÍA RECOMENDADACLASIFICACIÓN DE LA NEFROPATÍALÚPICA (OMS E ISN/RPS-2003)La nefropatía lúpica (NL) es una entidad muy heterogéneaque comprende desde anormalidades urinariasasintomáticas, como proteinuria leve, y alteracioneshistológicas subclínicas hasta el fallo renal terminal. LaNL puede ser glomerular, tubulointersticial o vascular,a menudo en combinación. Aproximadamente, el 35%de pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES)presenta manifestaciones de NL y esta entidad se manifiestaen > 60% de los pacientes durante los primeros10 años de la enfermedad. El pronóstico y tratamientodependen, en gran medida, del tipo histológico y, por lotanto, es importante obtener una biopsia renal antes deiniciar el tratamiento. La biopsia también mide actividady cronicidad (aunque estas variables no determinan eltratamiento de forma específica) y es útil también paradeterminar la existencia de microangiopatía trombótica,bien en el contexto de anticuerpos antifosfolípidos o,más raramente, secundario a púrpura trombótica trombocitopénica.Histológicamente, partiendo de la clasificación dela Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1974,la categorización de la NF ha estado completamentebasada en la patología glomerular. La clasificaciónmás reciente, de 2004, de la International Society ofNephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS 2003)está basada en microscopia óptica e inmunofluorescenciay excluye la microscopia electrónica debido ala falta de disponibilidad en el ámbito mundial. Estaclasificación elimina las biopsias “normales”, dadoque raramente ocurren, y las subcategorías de nefritismembranosa de clase V con componentes proliferati-

120 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS SECCIÓN 3TABLA 20.1Clasificación de nefritis lúpica de la InternationalSociety of Nephrology/Renal Pathology Society(ISN/RPS 2003)Clase IClase IIClase IIIClase IVClase VClase VIMesangial mínimaMesangial proliferativaFocal* (< 50% de los glomérulos)III (A): lesiones activasIII (A/C): lesiones activas y crónicasIII (C): lesiones crónicasDifusa ( 50% de los glomérulos)Difusa segmentaria (IV-S) o global (IV-G)IV (A): lesiones activasIV (A/C): lesiones activas y crónicasIV (C): lesiones crónicasMembranosaEsclerosante avanzada( 90% de glomérulos esclerosadosglobalmente, sin actividad residual)*El informe patológico debe incluir el porcentaje de gloméruloscon lesiones activas y escleróticas y, en concreto, el porcentaje deglomérulos con necrosis fibrinoide y semilunas celulares. La inclusiónde esta información es deseable, se proporcione o no el índice NIHformal de actividad y cronicidad. Se debe indicar el grado de atrofiatubular, inflamación y fibrosis intersticial (leve, moderada y severa),severidad de aterosclerosis y otras lesiones vasculares. La clase Vpuede ocurrir en combinación con clase III o IV, en cuyo caso ambasse deben diagnosticar.vos, que son reemplazadas por NL de clase IV y V paradisminuir la posibilidad de malentendidos y ponermás énfasis en el componente proliferativo. Tambiénconsidera los glomérulos escleróticos que representanNL crónica. Por último, la clase IV se divide en 2 subcategorías,dependiendo de la extensión de la afectaciónendocapilar: clase IV-S (afectación segmentaria)y clase IV-G (afectación global). Esta clasificación estaresumida en la tabla 20.1.RECOMENDACIONES DEL COLEGIOAMERICANO DE REUMATOLOGÍAPARA EL RASTREO, MANEJO YTRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LÚPICALas recomendaciones del American College of Rheumatology(ACR) representan patrones generales de prácticaclínica sin dictar el tratamiento específico de pacientesconcretos. El ACR considera que la adherencia a estasrecomendaciones es voluntaria, de forma que las decisionesfinales deben ser tomadas por el médico responsabledel paciente según sus circunstancias individuales.Las recomendaciones están encaminadas a facilitar undesenlace favorable, pero no garantizan respuestas determinadas.Sin embargo, aunque ni pueden ni debenreemplazar el juicio clínico, las recomendaciones proporcionanconsejo experto al médico que trata a pacientescon NL. Las guías y recomendaciones del ACR estánsujetas a revisiones periódicas según la evolución delconocimiento médico, de la tecnología y de la prácticaclínica. Las recomendaciones discutidas a continuaciónse aplican a pacientes adultos con NL e incluyen intervencionesdisponibles en Estados Unidos en febrero de2012. El nivel de evidencia que respalda estas guías sedeterminó con metodología establecida por el ColegioAmericano de Cardiología: nivel A, datos procedentes deensayos clínicos aleatorizados (ECA) múltiples o metaanálisis;nivel B, datos procedentes de un único ECA o deestudios no aleatorizados; nivel C, datos generados porconsenso, opinión experta o series de casos clínicos.Definición operativa de nefritis lúpicaLa LN se define como manifestaciones clínicas y analíticasque satisfacen los criterios ACR de proteinuria persistentede > 0,5 g/día o proteína > 3+ usando una tira reactiva y/ocilindros celulares, bien sean de hematíes, hemoglobina,granulares, tubulares o mixtos. Los valores de proteinuriamedidos en 24 h pueden ser sustituidos por cocientespuntuales de proteína/creatinina > 0,5, y la presencia decilindros celulares puede ser sustituida por la presencia deun sedimento urinario activo (> 5 hematíes/campo, > 5leucocitos/campo en ausencia de infección o cilindros celulareshemáticos o leucocitarios aislados). Sin embargo, espreferible una biopsia renal que demuestre glomerulonefritismediada por inmunocomplejos compatible con NL.Biopsia renal e histologíaTodos los pacientes con evidencia clínica de NL y sintratamiento previo deben ser biopsiados a menos quehayan contraindicaciones mayores, para clasificar la enfermedadde acuerdo a las definiciones ISN/RPS actuales(evidencia de nivel C). De esta manera se puede tambiénevaluar actividad y cronicidad y estimar cambios tubularesy vasculares. Las indicaciones de biopsia incluyen:1. Aumento progresivo de la creatinina sérica sincausas alternativas.2. Proteinuria > 1 g/24 h.3. Cualquiera de las combinaciones siguientes confirmadasal menos en 2 ocasiones en un corto períodoy en ausencia de explicaciones alternativas:Proteinuria > 0,5 g/24 h más hematuria (> 5 hematíes/campo).Proteinuria > 0,5 g/24 h más cilindros celulares.

CAPÍTULO 20 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIÓN RENAL 121Consideraciones terapéuticas generalesLas NL de clase I (depósitos inmunes mesangiales mínimospor inmunofluorescencia con microscopia deluz normal) y clase II (hipercelularidad mesangial oexpansión de matriz por microscopia de luz con depósitosinmunes limitados al mesangio), no requierentratamiento inmunosupresor (evidencia de nivel C). Laclase III (depósitos subendoteliales con cambios proliferativosen < 50% de los glomérulos) y la clase IV(depósitos subendoteliales con cambios proliferativosen > 50% de los glomérulos), requieren tratamientoagresivo con glucocorticoides (GC) y agentes inmunosupresores.La clase V (depósitos inmunes subepitelialesy engrosamiento de la membrana basal de loscapilares glomerulares), en presencia de clase III/IV, sedebe tratar igual que las clases III o IV puras. La claseV aislada (NL membranosa pura), usualmente necesitatratamiento inmunosupresor si hay síndrome nefróticoo creatina elevada o en aumento progresivo. La claseVI (esclerosis > 90% de los glomérulos) se asocia, engeneral, a fallo renal terminal actual o futuro y no sebeneficia del tratamiento inmunosupresor.Tratamientos adjuntosTodos los pacientes con NL deben ser tratados con hidroxicloroquina(HCQ) en ausencia de contraindicaciones(evidencia C). La HCQ reduce los brotes lúpicos,disminuye el daño acumulativo (incluyendo el renal) yreduce el riesgo de tromboembolia. Todos los pacientescon proteinuria 0,5 g/24 h deben ser tratados con inhibidoresde la enzima de conversión de la angiotensina(IECA) o con bloqueadores del receptor de la angiotensinaII (BRA). Estas medicaciones están contraindicadasdurante el embarazo. La hipertensión debe ser controladade forma estricta con un objetivo de 130/80 mmHg(nivel A). Deben utilizarse estatinas en pacientes con valoresde LDL > 100 mg/dl (nivel C).Recomendaciones para los tratamientosde inducción en pacientes con nefritislúpica de clase ISN III/IVLos tratamientos recomendados incluyen el micofelonatomofetil (MMF) a dosis de 2-3 g/día por vía oral o ciclofosfamida(CYC) con GC (evidencia A). Los estudiosdisponibles demuestran una eficacia similar de ambosregímenes, aunque hay menos datos con respecto a losresultados a largo plazo con MMF. El MMF tiene unaeficacia similar en todas las razas estudiadas hasta el momento,pero tiene una probabilidad más alta de producirmejoría en afroamericanos e hispanos. El grupo de trabajode la ACR decidió que, en comparación con otrasrazas, los pacientes asiáticos pueden requerir dosis másbajas de MMF y, por lo tanto, estos pacientes deben recibirhasta 2 g de MMF/día en vez de 3 g/día como otrosgrupos étnicos o raciales. En general, los casos más severosde NL, aquellos con semilunas y aumento recientede creatinina, deben recibir 3 g/día. Sin embargo, estasdosis producen, con frecuencia, síntomas gastrointestinalescomo náusea y diarrea, que puede ser grave. Aunquese ha propuesto que tanto el ácido micofenólico(MPA) como las preparaciones de micofenolato sódicocon cubierta entérica podrían producir manifestacionesgastrointestinales más leves, la evidencia no es definitivay se necesitan nuevos estudios que están actualmenteen marcha. El Panel Experto Central determinó que elMMF (2-3 g/día) y el MPA (1.400-2.160 mg/día) tienenla misma probabilidad de inducir mejoría en la NL. Actualmente,no hay evidencia para recomendar la monitorizaciónde los valores séricos de MPA, el metabolitoactivo del MMF.Con respecto a la CYC se han recomendo 2 pautasdiferentes. La pauta Euro-Lupus consiste en dosis bajasde 500 mg intravenosos (i.v.) cada 2 semanas, con un totalde 6 dosis seguida por terapia de mantenimiento conazatioprina (AZA) o MMF, ambos diariamente y por víaoral (nivel B). La segunda pauta es la establecida por elNational Institute of Health (NIH) de Estados Unidos,con dosis altas de CYC i.v. administrada a dosis de 500-1.000 mg/m 2 mensualmente durante 6 meses con terapiaposterior de mantenimiento con MMF o AZA (nivelA). El régimen Euro-Lupus se recomienda, en principio,para pacientes blancos de origen étnico/racial de Europadel sur o del oeste. Sin embargo, datos preliminares obtenidosen el ensayo ACCESSS (financiado por el ImmuneTolerance Network; investigadores principales: DavidWofsy y Betty Diamond), en el cual se comparó la eficaciadel Euro-Lupus aislado o combinado con Abatacept,demuestran una respuesta renal completa > 30% de lospacientes tratados en ambos grupos integrados por enfermosracialmente diversos de Norteamérica. A pesarde que este estudio no incluye una comparación directaentre la pauta Euro-Lupus y las dosis altas de CYC, estegrado de respuesta renal es históricamente comparable,si no superior, a las tasas de respuestas obtenidas tantocon CYC NIH como con MMF.El panel del ACR también recomienda la administracióninicial de pulsos de GC i.v. (500-1.000 mg demetilprednisolona diariamente durante 3 días) coincidiendocon la iniciación de los tratamientos inmunosupresores.Estos pulsos son seguidos por GC orales(0,5-1 mg/kg/día) con disminución gradual hasta alcanzarla cantidad mínima necesaria para controlar laenfermedad (nivel C). Esta recomendación está basadaen opinión experta consensuada con algunos estudios

122 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS SECCIÓN 3recientes empleando pulsos iniciales y otros no. Dadala variabilidad de la NL y de las manifestaciones extrarrenales,no hay evidencia suficiente para recomendarpautas específicas de disminución de GC. Tampoco hayconsenso con respecto al uso mensual de pulsos i.v. deGC, a pesar del beneficio sugerido en un estudio aisladocomparado con CYC i.v. sola.Se recomienda también el mantenimiento de laCYC o del MMF durante 6 meses, a partir de la fechade inicio del tratamiento de inducción, con las mismosfármacos antes de introducir cambios substanciales,con la excepción de la disminución progresiva de GC.Excepciones a esta regla incluyen el empeoramientofranco después de 3 meses de tratamiento manifestadocomo un incremento > 50% en los valores de proteinuriao creatinina sérica (nivel A).El MMF debe recibir prioridad con respecto a laCYC en pacientes (tanto mujeres como varones) interesadosen preservar su fertilidad (nivel A). El grupo detrabajo del ACR no alcanzó un consenso en cuanto aluso de leuprolide como una medida para preservar lafertilidad femenina. Dada su clasificación como agenteteratógeno de clase D, el MMF no debe usarse duranteel embarazo o en mujeres enfermas que estén planeandoel embarazo y debe ser suspendido al menos 6 semanasantes de la concepción.Recomendaciones para la inducciónde mejoría en pacientes con nefritis lúpicade clase IV o IV/V más semilunas celularesCon un nivel de evidencia C se recomienda bien la CYCo el MMF junto con pulsos i.v. de GC e iniciación deGC orales (1 mg/kg/día). Es este contexto, la presenciade cualquier nivel de semilunas en la biopsia renal essuficiente para la clasificación como NL crescéntica.Recomendaciones para la inducciónde mejoría en pacientes con nefritislúpica de clase VEstas recomendaciones están dirigidas a la NL membranosapura, o NL de clase V con proteinuria de rangonefrótico, e incluyen tratamiento con prednisona (0,5mg/kg/día) más MMF 2-3 g/día (evidencia A). No hayconsenso con respecto a otros tratamientos posibles.Este tratamiento también se recomienda en pacientescon elevaciones iniciales o progresivas de creatininasérica. Ciertos especialistas, sobre todo en nefrología,prefieren reservar el tratamiento inmunosupresor parapacientes en los que la proteinuria de nivel nefrótico (>3,5 g/24 h) persiste a pesar del tratamiento con inhibidoresdel ACE o BRA. Las recomendaciones ACR sonconsistentes con las desarrolladas conjuntamente porla EULAR (European League Against Rheumatism) yla ERA-EDTA (European Renal Association-EuropeanDialysis and Transplant Association), pero difieren delas sugeridas por el grupo de trabajo KDIGO (KidneyDisease Improving Global Outcomes), el cual da prioridadal tratamiento con CYC i.v. a dosis de 0,5-1 g/m 2cada 2 meses durante 1 año (6 dosis), o con ciclosporinaoral a dosis de 5 mg/kg/día también durante 1 año.Las recomendaciones del grupo KDIGO están basadasen la eficacia similar del MMF y la CYC i.v. demostradapor el ensayo ALMS en el subgrupo de pacientes conNL de tipo V puro. La preferencia del KDIGO por laCYC o ciclosporina está basada en la falta de datos alargo plazo con MMF.Recomendaciones para el mantenimientode mejoría en pacientes que respondena la terapia de inducciónLa terapia de mantenimiento consiste en AZA o enMMF (evidencia A). Sin embargo, los resultados delestudio ALMS, comparando MMF con AZA como terapiade mantenimiento en pacientes que experimentanremisión, indican superioridad del MMF a lo largode 36 meses. No hay datos hasta la fecha que dicten laduración del período de mantenimiento con estos fármacos.Muchos reumatólogos intentar disminuir, y si esclínicamente posible suspender, el tratamiento despuésde 2-3 años de mantenimiento.Recomendaciones para modificarel tratamiento en pacientes queno responden adecuadamentea la terapia de inducciónEn pacientes que no experimenten mejoría clínica satisfactoriacon el tratamiento inicial, el agente inmunosupresorse debe cambiar de CYC a MMF, o de MMF aCYC. También se puede añadir 3 días de pulsos i.v. deGC (evidencia C). En pacientes de raza blanca, la CYCse puede usar en dosis altas (NIH) o bajas (Euro-Lupus),pero la evidencia para el uso de CYC después delfallo de MMF no es tan fuerte como para la inducción.En algunos casos, rituximab puede ser eficaz en pacientescon NL refractaria a los tratamientos convencionalesy hay evidencia circunstancial de que la eficacia puedeaumentar con el uso concomitante de 750 mg de CYCi.v. Aunque también hay evidencia del beneficio de losinhibidores de la calcineurina, tanto para la induccióncomo para la NL refractaria, no existe consenso encuanto a su utilización.En caso de que la NL empeore después de 3 mesesde GC más CYC o MMF, se puede utilizar cualquierade los tratamientos alternativos discutidos en el párra-

CAPÍTULO 20 TRATAMIENTO DE LA AFECTACIÓN RENAL 123fo anterior (nivel C). No hay evidencia suficiente pararecomendar otras combinaciones que están siendo estudiadas,como MMF + inhibidores de la calcineurina;rituximab + MMF; rituximab + Euro-Lupus CYC; o rituximab+ belimumab.Afectación vascular en lupus eritematososistémico con alteraciones renalesEn el LES, el tejido renal puede exhibir alteracionesvasculares que incluyen vasculitis, necrosis fibrinoidecon estrechamiento de arterias de pequeño tamaño/arteriolas (vasculopatía blanda asociada con hipertensión),microangiopatía trombótica (a menudo asociadacon anticuerpos antifosfolípidos y, en algunos estudios,asociada primariamente con el anticoagulante lúdico)y trombosis de la arteria renal. El grupo de trabajoACR recomienda que la microangiopatía trombóticasin otras manifestaciones de NL (rara) sea tratada primariamentecon recambio plasmático. Sin embargo, enpacientes con NL y un componente renal significativode oclusión vascular no inflamatoria en presencia deanticuerpos antifosfolípidos se debe considerar la anticoagulaciónañadida al tratamiento convencional dela NL.Tratamiento de la nefritislúpica durante el embarazoTodas las recomendaciones en este apartado son de nivelC. Enfermas con NL previa, pero sin evidencia de actividad,no requieren tratamiento, aunque muchos expertosmantienen tratamiento con HCQ, sobre todo si existeactividad sistémica leve. Si hay evidencia de NL activa oexiste actividad extrarrenal significativa, se recomiendael uso de GC a dosis suficientes para controlar la enfermedad,a costa de un aumento del riesgo de hipertensióny diabetes. Se puede añadir AZA si es necesario adosis no superiores a los 2 mg/kg/día dado que, a pesarde su clasificación como agente teratógeno de categoríaD, el riesgo de alteraciones fetales es bajo. Sin embargo,dada su alta teratogenicidad, no se deben usar ni CYC niMMF. Se debe considerar la inducción de un parto tempranodespués de 28 semanas o tan pronto como existaun feto viable en enfermas con NL persistente de claseIII/IV crescéntica.MONITORIZACIÓN DE LA ACTIVIDADDE LA NEFRITIS LÚPICALa actividad de la NL puede determinarse con seguimientoclínico sistemático con mediciones de presión arterial,análisis de orina, cociente de proteína/creatinina urinaria(preferible en orina de 24 h debido a la variabilidad queexiste en muestras puntuales) y creatinina sérica. Los valoresséricos de C3/C4 y de anticuerpos frente al ADN nativo(dsADN), también contribuyen a evaluar la actividaddel LES en general y de la NL. Sin embargo, estos análisisinmunológicos no juegan un papel importante en las decisionesclínicas para el tratamiento de la NL. La frecuenciade monitorización depende del nivel inicial de actividad.En pacientes con nefritis activa, la presión arterial, las variablesrenales y el C3/C4 y anti-dsADN se deben medir cada2-3 meses. Los pacientes con historia de NL se deben evaluarde forma similar cada 3 meses. Durante el embarazo,enfermas con NL activa o historia previa de NL deben serevaluadas mensualmente. Enfermos sin evidencia previa oactual de NL deben monitorizar su presión arterial cada 3meses y las medidas analíticas al menos cada 6 meses.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAContreras G, Pardo V, Leclercq B, Lenz O, Tozman E, O’Nan P, et al.Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. New Engl JMed 2004: 350: 971-80.Dooley MA, Jayne D, Ginzler EM, Isenberg D, Olsen NJ, Wofsy D, et al.Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy forlupus nephritis. New Engl J Med 2011; 365: 1886-95.Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, Wallace WD, Daikh DI, FitzGeraldJD, et al. American College of Rheumatology guidelinesfor screening, treatment, and management of lupus nephritis. ArthritisCare & Research 2012; 64: 797-808.Houssiau FA, Vasconcelos C, D’Cruz D, Sebastiani GD, De RamónGarrido E, Danieli MG, et al. The 10-year follow-up data of theEuro-Lupus Nephritis Trial comparing low-dose and high-doseintravenous cyclophosphamide. Ann Rheum Dis 2010; 69: 61-4.Morris HK, Canetta PA, Appel GB. Impact of the ALMS and MAIN-TAIN trials on the management of lupus nephritis. NephrologyDialysis Transplantation 2013; 28: 1371-6.Weening JJ, D’Agati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, AppelGB, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupuserythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 241-50.

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21TRATAMIENTO DE LASMANIFESTACIONESCARDIOPULMONARES EN EL LUPUSJ. CALVO ALÉNCONTENIDOINTRODUCCIÓNMANIFESTACIONES PULMONARESPleuritisNeumonitisHemorragia pulmonarEnfermedad pulmonar intersticial difusaAfectación vascular pulmonarOtras manifestacionesMANIFESTACIONES CARDÍACASPericarditisMiocarditisEndocarditisSITUACIÓN CLÍNICA:DISNEA EN UN PACIENTE CON LUPUSERITEMATOSO SISTÉMICOBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNTanto el pulmón como el corazón pueden verse afectadosen el lupus eritematoso sistémico (LES) de formavariada. En ambos casos, las manifestaciones másfrecuentes no comportan generalmente una excesivagravedad y, habitualmente, responden de manera adecuadaal tratamiento. Sin embargo, con una frecuenciarelativamente baja también, podemos encontrar manifestacionesgraves con un posible desenlace fatal. Estetipo de manifestaciones requieren tratamientos máscomplejos y con una respuesta clínica menos predecible.Estas pautas terapéuticas se basan más en el empirismoque en la evidencia científica, dada la dificultadde acumular experiencia en el manejo de este tipo demanifestaciones.En el presente Capítulo se repasarán las principalesmanifestaciones cardiopulmonares del LES, analizandoen cada una de ellas los principios fundamentales de sumanejo terapéutico.MANIFESTACIONES PULMONARESPleuritisLa afectación pleural es la manifestación pulmonar másfrecuente del LES. La incidencia de esta manifestaciónse ha reportado entre un 36 y un 56%, aunque estudiosen autopsias han observado signos de afectación pleuralen hasta un 93% de los casos. En población española, lafrecuencia de esta manifestación se ha estimado en un34%. Los pacientes refieren dolor torácico de característicaspleuríticas y en la radiografía de tórax es comúnobservar un derrame pleural unilateral o bilateral, aunqueen ocasiones puede producirse inflamación pleuralsin derrame. El examen del líquido pleural muestraun exudado de predominio linfocitario y con glucosanormal. La presencia de anticuerpos antinucleares, anticuerposanti-ADN y valores bajos de complemento enel líquido pleural son altamente probatorios de la etiologíalúpica. Resulta esencial descartar otras etiologías,fundamentalmente procesos infecciosos o la posibilidadde una tromboembolia pulmonar (TEP), siendo

126 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS SECCIÓN 3para ello fundamental el análisis del líquido pleural y,en algunos casos, la realización de técnicas de imagencomo una angiografía mediante tomografía computarizada(angio-TC).El tratamiento de la pleuritis lúpica generalmente descansaen la utilización de antiinflamatorios no esteroideos(AINE) y corticoides a dosis bajas (10-20 mg/24 h). Seha recomendado la utilización de antipalúdicos e inclusoazatioprina en casos de evolución prolongada o casosrecidivantes con la intención de ahorrar corticoides. Esexcepcional que se requiera la utilización de tubos de drenajetorácico o técnicas de pleurodesis.NeumonitisLa neumonitis aguda es una manifestación infrecuentedel LES. Su frecuencia se ha estimado entre el 1 y el 14%.En población española se ha reportado una frecuenciaentre el 3 y el 4% en el momento del diagnóstico de laenfermedad. El cuadro clínico es de instauración rápiday los pacientes generalmente se presentan con tos,disnea, fiebre o febrícula, taquipnea, taquicardia e hipoxemia.El cuadro requiere un abordaje rápido ya quepuede conducir a fallo respiratorio y, potencialmente,a la muerte.La radiografía de tórax y la tomografía computarizadade alta resolución (TACAR) torácica suelen mostrarinfiltrados alveolares, parcheados de predominio basal.Este patrón no es específico, pudiéndose observar en diversostipos de infecciones, por lo que es habitual tenerque recurrir a técnicas invasivas como el lavado bronquioalveolar,la biopsia transbronquial o la biopsia pulmonarabierta para la toma de muestras y completar eldiagnóstico diferencial, que resulta esencial en estas circunstancias.El tratamiento se basa en el uso de corticoides a dosisaltas (1 mg/kg de peso), pudiéndose utilizar inicialmentepulsos intravenosos (i.v.) de metilprednisolona de 0,5-1g. Es relativamente común tener que asociar inmunosupresorescomo azatioprina o ciclofosfamida (oral o enbolos i.v.) por falta de repuesta o incapacidad para reducirla dosis de corticoides. En caso de fallo respiratorio sepuede requerir soporte ventilatorio.Hemorragia pulmonarLa hemorragia pulmonar es un evento bastante infrecuenteen el LES, pero especialmente grave por el altoíndice de mortalidad que comporta. No existen datosfiables de su prevalencia real en el LES, aunque se ha comunicadoque puede representar entre el 11 y el 14% delas causas de muerte en esta enfermedad. No hay datosespecíficos en población española a este respecto. El cuadroclínico es similar al descrito para la neumonitis agudacon importante insuficiencia respiratoria y hemoptisis,aunque este signo puede faltar en casi la mitad delos pacientes. Las pruebas de imagen también muestraninfiltrados similares a los observados en las neumonitis.El lavado bronquioloalveolar suele ser diagnóstico mostrandonumerosos hematíes y macrófagos cargados dehemosiderina. Otros hallazgos que son muy probatoriosde esta patología son la caída súbita e inexplicada delhematocrito y el aumento de la difusión de CO en laspruebas de función respiratoria.El tratamiento de esta complicación debe ser precoz yagresivo debido a su mal pronóstico. Requiere la utilizaciónde corticoides a dosis altas (se puede comenzar conla administración de bolos i.v. de metilprednisolona) yciclofosfamida i.v., generalmente en combinación consesiones de recambio plasmático, que ha mostrado mejorarel pronóstico de esta manifestación clínica.Enfermedad pulmonar intersticial difusaA diferencia de otras enfermedades autoinmunes sistémicascomo la esclerodermia o la artritis reumatoide, laenfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) es unacomplicación rara en el LES; al menos en su forma sintomática.La máxima prevalencia comunicada ha sidodel 3%, aunque tampoco dispongamos de datos específicosde pacientes españoles. A nivel clínico, los pacientespresentan diversos grados de disnea progresiva y tosno productiva. La instauración del cuadro es insidiosay el grado de progresión variable. El diagnóstico se basaen las pruebas de imagen (radiografía y TACAR) quemostrarán infiltrados más o menos extensos con unpatrón fundamentalmente intersticial, pudiendo, segúnlos casos, combinarse con imágenes más evolucionadasde áreas de panalización y destrucción de parénquimapulmonar. La presencia en la TACAR de imágenes deexudación alveolar que producen el llamado patrón en“vidrio deslustrado” se correlaciona con la presencia deinflamación activa y, por tanto, potencialmente reversiblecon tratamiento. Las pruebas de función respiratoriaque presentan un patrón restrictivo con hipoxemia yun aumento de la diferencia alveoloarterial se describenen el Capítulo 10. La biopsia pulmonar permite definirmejor el tipo histológico exacto de EPID, siendo laneumonía intersticial no específica la forma más común.No obstante, solo es necesaria en caso de dudasdiagnósticas razonables que obliguen a descartar otrasposibles etiologías.Respecto al tratamiento, el más recomendado esla utilización de corticoides (0,5-1 mg/kg de peso) encombinación con ciclofosfamida. La utilidad real de loscorticoides en este contexto es discutible y podría sertanto mayor cuanto más evidencia de inflamación ac-

CAPÍTULO 21 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CARDIOPULMONARES EN EL LUPUS 127tiva pulmonar exista. En cualquier caso, su utilizacióndebe ser siempre adecuadamente valorada y sopesadacon los posibles perjuicios que pueden producir (infecciones,osteoporosis, etc.). La ciclofosfamida habitualmentees el inmunosupresor de elección, especialmenteen pacientes graves, por la experiencia acumulada en laesclerodermia. También se ha utilizado la azatioprinay últimamente, además, el mofetil micofenolato, aunquela falta de estudios controlados impide poder hacerrecomendaciones definitivas. Finalmente, decir que sesuele recomendar la utilización combinada de un antioxidante(N-acetilcisteína) que ayuda a preservar lafunción pulmonar.Afectación vascular pulmonarSe pueden observar dos tipos de manifestaciones: la hipertensiónarterial pulmonar (HAP) y la TEP.La HAP en el LES es una manifestación poco frecuente.Se han reportado prevalencias entre el 0,5 y el14%. Los pacientes presentan disnea progresiva y, enfases más avanzadas, signos de fallo derecho. La pruebadiagnóstica inicial en caso de sospecha es la ecocardiografíay la confirmación se hará mediante estudio hemodinámico.El tratamiento fundamental de la HAP enel LES no se diferenciará de lo que se realiza en la HAPprimaria. En caso de respuesta positiva a los antagonistasdel calcio en el estudio hemodinámico se probarácon nifedipino a dosis altas. En caso de prueba negativao fallo en la respuesta se utilizarán inhibidores de laendotelina 1 (bosentán o ambrisentán) y/o los inhibidoresde la fosfodiesterasa 5 (sildenafilo o tadalafilo) y,en fases más avanzadas, los análogos de las prostaglandinas(epoprostenol en perfusión continua, iloprostinhalado, treprostinil subcutáneo o beraprost oral). Lautilización de los nuevos estimuladores y activadores dela guanilato ciclasa (riociguat o cinaciguat), con buenasperspectivas en la HAP primaria y la secundaria aenfermedad tromboembólica, no cuenta con ningunaexperiencia en LES actualmente. Además del uso de terapiasespecíficas para la HAP, en el LES (especialmentesi hay datos de actividad) estaría justificado utilizarcorticoides y ciclofosfamida, que en algunos pacientespuede ayudar a mejorar el cuadro vascular pulmonar.La anticoagulación no parece justificarse salvo en aquelloscasos en que se demuestre que la HAP es secundariaa tromboembolias de repetición.Respecto a la TEP, es una manifestación que se asociaa los pacientes que presentan un síndrome antifosfolípidoasociado. Su manejo no se diferencia de la TEP enpacientes no lúpicos y requiere anticoagulación, que serátemporal o continua según las características clínicas delos pacientes.Otras manifestacionesEl síndrome del pulmón encogido es una manifestacióninfrecuente que se caracteriza por disnea en pacientessin afectación pulmonar parenquimatosa y que en laradiografía de tórax muestran volúmenes pulmonaresdisminuidos, elevación diafragmática y atelectasias basales.Funcionalmente se observa un patrón restrictivo.La causa de este síndrome no está establecida. Se haespeculado con una disfunción del diafragma, pero nosiempre se ha demostrado. En cualquier caso, ante susospecha se requiere una evaluación de posible patologíaneuromuscular en estos pacientes. El cuadro puedeno ser progresivo y no requerir tratamiento. Si lo precisase utilizan agentes betamiméticos inhalados, teofilina ycorticoides (dosis entre 0,5-0,75 mg/kg) y, en casos refractarios,inmunosupresores.Se han descrito casos de hipoxemia aguda reversibleen pacientes lúpicos que presentan cuadros de disneaaguda con hipoxemia, hipocapnia y elevación del gradientealveoloarterial sin alteraciones relevantes en laspruebas de imagen pulmonar. El cuadro parece que sedebe a una activación del complemento y del endoteliovascular de la circulación pulmonar, que conduce a fenómenosde leucoagregación intravascular en dicho árbolvascular, conduciendo a una alteración de la difusión.Generalmente el cuadro se normaliza con oxigenoterapiay utilización de corticoides.Finalmente, se han descrito de forma aislada casosde obstrucción de vías respiratorias de pequeño calibre,fundamentalmente en forma de bronquiolitisobliterante con neumonía organizada (BONO). Estoscuadros producen imágenes de infiltrados parcheadosy a veces pueden ser difíciles de diferenciar de una neumonitiso de infecciones. Suelen responder bien a loscorticoides.MANIFESTACIONES CARDÍACASPericarditisLa afectación pericárdica es la más frecuente de lasmanifestaciones cardíacas. Se han comunicado prevalenciasmuy variables de esta manifestación. En poblaciónespañola, la frecuencia de pericarditis clínica se havisto en torno al 26% de los pacientes. Clínicamente,se caracteriza por dolor subesternal que puede o noacompañarse de disnea y/o fiebre. No es frecuente queproduzca deterioro hemodinámico grave ni afectaciónconstrictiva crónica. El electrocardiograma (ECG) suelemostrar alteraciones más o menos típicas de la repolarización,pero la prueba fundamental para el diagnósticoes la ecocardiografía.

128 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS SECCIÓN 3El tratamiento es semejante al expuesto para la pleuritis,de hecho ambas manifestaciones suelen presentarsede forma simultánea. Los AINE son la primera línea detratamiento, aunque con frecuencia se necesitan corticoidesa dosis medias (0,5 mg/kg). Los antipalúdicospueden ser especialmente importantes en casos recidivantes.En casos graves se pueden necesitar corticoides adosis altas, y en los casos excepcionales que se presentendatos de taponamiento cardíaco se requerirá pericardiocentesisde urgencia.MiocarditisLa miocarditis como manifestación clínica es infrecuente,aunque estudios ecocardiográficos y autópsicoshan mostrado que la frecuencia de la afectación inflamatoriadel miocardio a nivel subclínico es bastantemás alta, pudiendo llegar al 50% de los casos. Los pacientespueden presentar taquicardia, signos de insuficienciacardíaca y ocasionalmente fiebre. En el laboratorio,además de los posibles datos de actividad lúpica,suele observarse un aumento de la isoenzima miocárdicade la creatincinasa (CK-MB).De cara al tratamiento es importante descartar otrasposibles etiologías como problemas tiroideos, cuadrossépticos, toxicidad medicamentosa (p. ej., cardiomiopatíapor cloroquina) o miocarditis de origen viral. Eldiagnóstico se basará en el contexto clínico y analítico yen pruebas complementarias como el estudio ecocardiográficoo la gammagrafía miocárdica con galio. En rarasocasiones puede ser necesaria una biopsia endomiocárdica.El tratamiento se basa en los corticoides a dosis altas(1 mg/kg de peso), con la posibilidad de utilizaciónde pulsos de metilprednisolona al inicio. Como en otrassituaciones, se utilizarán inmunosupresores en casos refractarios.En algunos casos se ha comunicado el beneficiode la utilización de plasmaféresis.EndocarditisLa afectación del endocardio valvular no es infrecuenteen el LES, pero su incidencia real es difícil de establecerporque muchas veces cursa de forma subclínica.Parece que existe una asociación con la presencia deun síndrome antifosfolípido secundario. La forma másclásica es la denominada endocarditis de Libman-Sacksque produce verrugas fibroinflamatorias. Tambiénpuede verse afectación valvular en forma de engrosamientodifuso de los velos valvulares. La válvula másfrecuentemente afectada es la mitral, seguida de la válvulaaórtica. Desde el punto de vista clínico, predominala insuficiencia valvular sobre la estenosis, se puedenproducir fenómenos cardioembólicos y predispone a lasobreinfección valvular.El tratamiento dependerá de la situación clínica delpaciente. Si se trata solo de un hallazgo ecocardiográficono precisará tratamiento. En caso de repercusiónclínica en el contexto de un paciente con LES activo,puede ser que el tratamiento de la propia enfermedadde base mejore la valvulopatía y que esta no requieratratamiento específico. En aquellos casos con sintomatologíavalvular mantenida e independiente de lapropia actividad de la enfermedad se requerirá un tratamientocardiológico específico con diuréticos y fármacosvasoactivos y, en ocasiones, se podrá plantearla necesidad de cirugía valvular. Finalmente, señalarque los pacientes con endocarditis lúpica requeriránprofilaxis antibiótica en procedimientos que puedanproducir bacteriemias.SITUACIÓN CLÍNICA: DISNEAEN UN PACIENTE CON LUPUSERITEMATOSO SISTÉMICOAnte un paciente con disnea en un paciente lúpicohay que considerar bastantes y variadas situaciones(fig. 21.1). En primer lugar habrá que discriminar siel origen es cardiológico o pulmonar y, en cada caso,diferenciar si es algo relacionado con la enfermedad,si es una complicación infecciosa o tóxica o si se tratade una comorbilidad. Inicialmente y tras la evaluaciónclínica del paciente, las pruebas que dispondremos seránel ECG, la radiografía de tórax, la gasometría y laspruebas analíticas. Con ello sabremos el tipo de afectaciónpulmonar, el grado de repercusión gasométricay si analíticamente hay datos que sugieran actividadlúpica (anti-DNA y complemento bajo), infección (hemogramay fórmula, PCR, procalcitonina) o afectacióncardíaca (péptido natriurético cerebral, CK-MB). Eneste momento es probable que podamos diferenciar siel problema es de origen cardíaco o pulmonar.En el primer caso, el siguiente paso será un estudioecocardiográfico que, junto a los datos clínicos y analíticosprevios, nos ayudará a decidir si el problema esrelacionable o no con la enfermedad de base. Así podremosencontrar afectación pericárdica, miocárdica(miocarditis o miocardiopatía y disfunción ventricularde diferente grado) o endocarditis. Cualquiera de estassituaciones pueden ser debidas al LES o a una comorbilidad(p. ej., miocardiopatía dilatada de otro origen,valvulopatía reumática o degenerativa, endocarditisinfecciosa, etc.), por lo que es posible que se requieranpruebas adicionales para completar el diagnóstico(examen del líquido, serologías virales, hemocultivos,etc.). Un caso especial es la detección de datos que su-

CAPÍTULO 21 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES CARDIOPULMONARES EN EL LUPUS 129DISNEAClínica + LabsRadiografía + ECG + GSACardíacoEcocardiografíaPulmonarTACAR/angio-TCPericarditis/miocarditis/endocarditisCultivos/biopsiaTEPLúpicoNo lúpicoInfecciónLúpicoSospecha HAPCateterismoTRATAMIENTO ESPECÍFICOFIGURA 21.1 Algoritmo de decisión en el estudio de un paciente con lupus eritematoso sistémico (LES) que se presentacon disnea. Angio-TC: angiografía mediante tomografía computarizada; ECG: electrocardiograma; GSA: gasometría arterial;HAP: hipertensión arterial pulmonar; Labs: pruebas de laboratorio; TACAR: tomografía computarizada de alta resolución; TEP:tromboembolia pulmonar.gieran HAP. Estos pacientes probablemente requeriríanuna angio-TC para descartar TEP y, en caso negativo,estudio hemodinámico.En el caso de un origen pulmonar del problema, lasiguiente prueba diagnóstica será habitualmente unaTACAR (± angio-TC), salvo que la radiografía simplehaya mostrado claramente que se trata de una pleuritis,con lo cual se actuará en consecuencia. Esto nos permitiráuna mejor definición de las imágenes pulmonares.Si se confirma una TEP se procederá a anticoagular alpaciente. En caso de sospecha de infección habrá quesolicitar diversas pruebas adicionales como: cultivo deesputo, hemocultivos, lavados bronquioalveolares continciones especiales para determinados microorganismos(Pneumocystis jiroveci, micobacterias, etc.). Si finalmentese define alguna complicación específica delLES (neumonitis, hemorragia pulmonar, BONO, EPID,pulmón encogido, etc.), se llevará a cabo el tratamientooportuno.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADACervera A, Font J, Pare C, Azqueta M, Pérez-Villa F, López-Soto A, etal. Cardiac disease in systemic lupus erythematosus: prospectivestudy of 70 patients. Ann Rheum Dis 1992; 51: 156-9.D’Cruz D, Khamashta M, Hughes G, Manzi S. Pulmonary manifestationsof systemic lupus erythematosus. En: Wallace DJ, Hahn BH,editors Dubois’ Lupus Erythematosus. 6.ª ed. Philadelphia, LippincottWilliams & Wilkins, 2002; 645-83.Galve E, Candell-Riera J, Pigrau C, Permanyer-Miralda G, Garcia-Del-CastilloH, Soler-Soler J. Prevalence, morphologic typesand evolution of cardiac valvular disease in systemic lupus erythematosus.N Eng J Med 1988; 319: 817-23.Khamashta M, Vilardell M. Lupus Eritematoso Sistémico. 3.ª ed. CaduceoMultimedia, Barcelona, 2009.Maksimowicz-McKimmon, Manzi S. Heart. En: Lahita RG, Tsokos G,Buyon J, Koike T, editors. Systemic Lupus Erythematosus. 5.ª ed.London, Elsevier, 2011; 833-44.Murin S, Wiedemann HP, Matthay RA. Pulmonary manifestations ofsystemic lupus erythematosus. Clin Chest Med 1998; 19: 641-65.

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22DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTODE LA AFECTACIÓNNEUROPSIQUIÁTRICAJ.L. MARENCO DE LA FUENTECONTENIDOINTRODUCCIÓN. COMENTARIOSA LA CLASIFICACIÓNPATOGENIACLÍNICADIAGNÓSTICOTRATAMIENTOPRONÓSTICO DEL PACIENTE CONLUPUS CON MANIFESTACIONESNEUROPSIQUIÁTRICASASPECTOS QUE HAY QUE TENER PRESENTESBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓN. COMENTARIOSA LA CLASIFICACIÓNLas manifestaciones neuropsiquiátricas (NP) constituyenuno de los aspectos que más condicionan el pronósticode los pacientes con lupus, conjuntamente conlas renales. Cuando analizamos las series de diferentesautores, encontramos notables variaciones de la frecuencia,tanto como 10-90%, obviamente en función delo que definamos como tal. En los criterios diagnósticosde lupus del Colegio Americano de Reumatología(ACR) se contempla exclusivamente la presencia deconvulsiones y psicosis, aunque en la versión inicial seincluyeron déficits neurológicos focales. Se han realizadonumerosas clasificaciones de las manifestaciones NPasociadas a lupus, según las características clínicas y laasociación a determinados anticuerpos. En 1999, el ACRestablece 19 síndromes NP relacionados con lupus, delos cuales 7 son referidos al sistema nervioso periférico(SNP). Muchas de estas manifestaciones son frecuentesen lupus y en la población general, como el caso de lascefaleas, las alteraciones de ánimo o los déficits cognitivosmenores. Estas manifestaciones fueron comparadascon la población general en un estudio referido a unapoblación de 440.000 sujetos en Finlandia; alguno de los19 síndromes NP estaban presentes en el 91% de pacientesdiagnosticados de lupus, pero también en el 56%de la población sana, lo cual habla de una especificidadmuy baja (0,46). Tras eliminar manifestaciones menorescomo cefalea, déficit cognitivo o depresión leves y polineuropatíasin cambios electromiográficos, la especificidadmejora hasta 0,93.Con criterios aún más restrictivos, un estudio prospectivoen 370 pacientes diagnosticados de lupus, seguidosdurante 3 años, encuentra 16 pacientes con manifestaciones“mayores” del sistema nervioso central (SNC)(ictus, convulsiones, psicosis, crisis comiciales, desmielinización,mielitis transversa, corea, meningitis aséptica ysíndrome confusional agudo), una proporción de 4,3%,cifra muy alejada del 90% que refleja alguna serie. Losautores no encuentran ningún paciente con un déficitcognitivo severo, definido como un test de mini-mentalstate inferior a 25 (normal de 27 a 30).La afectación del SNC en lupus confiere mal pronósticoa la enfermedad, por ello es importante diferenciar manifestacionesmayores y menores. Si bien es cierto que los

132 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS SECCIÓN 3criterios ACR reconocen 19 síndromes asociados a lupus,algunos de ellos como cefaleas, cambios de ánimo, polineuropatíaso déficits de atención, requieren una actitudde especial prudencia antes de considerarlas secundariasa lupus y su gravedad a efectos terapéuticos. La relacióncon el lupus puede ser confusa en algunos cuadros comocefalea, depresión o déficits cognitivos leves. Al evaluar unlupus NP, debemos diferenciar manifestaciones mayores omenores, primarias o secundarias y su posible relación contrombosis. Es fundamental el cribado de causas secundarias,metabólicas, por fármacos, hipertensión o infecciones,y determinar los posibles mecanismos patogénicosinvolucrados para establecer un abordaje terapéutico.Las manifestaciones NP mayores con mayor frecuencia(5-15%) son las convulsiones y los cuadros vasculares,en su mayoría trombosis; y los déficits cognitivosgraves, las psicosis y la polineuropatía son más infrecuentes(1-5%) y el resto son raros (< 1%).PATOGENIALos mecanismos patogénicos incluyen daño vascular oneuronal mediado por anticuerpos, producción intratecalde citocinas inflamatorias, alteración de la barrerahematoencefálica y aterosclerosis acelerada.Los déficits focales se asocian a mecanismos detrombosis y, por tanto, a anticuerpos antifosfolípidos(AAF), en tanto que las formas difusas se asocian ala presencia de anticuerpos antineuronales. Si bien elcomplejo AAF (anticardiolipina [aCL], anti-β2 glucoproteínaI [β 2 -GPI] o anticoagulante lúpico (AL) o elsíndrome antifosfolípido (SAF) están presentes en unporcentaje alto de lupus NP, tanto difusos como focales,se han relacionado con crisis comiciales, déficits cognitivos,alteraciones del movimiento, mielitis y, especialmente,accidentes cerebrovasculares. Los anti-Ro y SSAparecen tener una menor relación con manifestacionesNP, un efecto protector difícil de explicar a la vista deuna mayor presencia de complicaciones del SNC en pacientescon síndrome de Sjögren y anti-Ro positivo. Engeneral hay una mayor actividad inflamatoria del lupusen pacientes con cuadros NP.Las formas difusas, especialmente la psicosis, se asociana la presencia de anticuerpos antineuronales, anti-Pribosomal y antilinfocitarios, con afinidad cruzada conantígenos neuronales. Se ha descrito afinidad de anticuerposanti-ADN por el receptor NR2 de glutamato capazde inducir ruptura de la barrera hematoencefálica ycitotoxicidad neuronal.La presencia de vasculitis cerebral es rara, pese a que,generalmente, las manifestaciones NP aparecen con signosde actividad inflamatoria; en un estudio de 50 necropsiasde pacientes con lupus, el 74% tenía clínica NP,la mitad tenía lesiones en SNC, no se encontró vasculitisactiva en ningún paciente, refiriéndose infarto embólicoen 10 pacientes, 5 de ellos con endocarditis de Libman-Sacks,signos de valvulitis en 2 y trombos en corazónizquierdo en 2 pacientes. En 14 pacientes se describeclínica de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT)y 8 pacientes tenían signos de infección del SNC.CLÍNICALa mayoría de las manifestaciones NP aparecen en elprimer año de la enfermedad, en el curso de un brotede actividad inflamatoria en otros órganos o de formaaislada. Los cuadros mayores más comunes son accidentescerebrovasculares, psicosis y crisis comiciales; se handescrito todos los tipos, generalizadas, parciales, complejas.El caso más habitual es la aparición de crisis convulsivasgeneralizadas en pacientes con brote inflamatoriode la enfermedad. Ocasionalmente hay una historia deconvulsiones en pacientes que desarrollan síntomas ocambios analíticos de lupus, que podrían ser lupus nodiagnosticados. Las convulsiones pueden evolucionar aestatus convulsivo, asociado a un pronóstico fatal en unporcentaje importante de pacientes y deben considerarseuna manifestación grave, que requiere tratamiento agresivodel lupus junto al tratamiento sintomático.Los cuadros vasculares, ya sea cerebrales o mielitistransversa, habitualmente se presentan en pacientes conSAF, con enfermedad activa o de forma aislada. El déficitpuede ser estable o reversible, en forma de ataquesisquémicos transitorios o amaurosis fugaz. La apariciónal inicio de la enfermedad habla de un origen primario,en tanto que pacientes con larga enfermedad, altas dosisacumuladas de glucocorticoides y otros factores de riesgo,como hipertensión, sugieren la posibilidad de origenarteriosclerótico.Es frecuente, entre los pacientes con lupus, fallos dememoria reciente, incapacidad para concentrarse o “despistes”;los déficits cognitivos graves son raros, todo elloenglobado como síndrome orgánico cerebral, términoactualmente en desuso. La psicosis, otra manifestacióntradicionalmente relacionada con actividad inflamatorialúpica, ocasionalmente puede ser la manifestación inicial.Los pacientes presentan nivel disminuido de conciencia,a veces acompañado de delirios o conducta inapropiada.No debemos considerar como lupus NP loscuadros depresivos menores, que pueden relacionarsecon un diagnóstico de enfermedad crónica potencialmentegrave y sin posibilidad de cura definitiva.

CAPÍTULO 22 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIÓN NEUROPSIQUIÁTRICA 133Entre las alteraciones del movimiento, la corea es lamás común y suele constituir un cuadro aislado. Lospacientes experimentan movimientos involuntarios,irregulares, rápidos, que afectan a extremidades y quedesaparecen durante el sueño. Habitualmente no encontramoslesiones en estudios de imagen. En pacientesjóvenes, el lupus debe considerarse como primeraopción diagnóstica, al estar prácticamente desaparecidaen nuestro medio la fiebre reumática. Suele ocurriren el seno de un brote de actividad y, ocasionalmente,puede tener un único episodio, que mejora con el tratamiento,sin recidivas.La aparición de síndrome confusional agudo puederelacionarse con isquemia cerebral, pero obliga a descartarcuadros secundarios, fundamentalmente metabólicos,infecciosos o medicamentosos. Podemos encontrardeterioro cognitivo grave en pacientes con elevada actividadinflamatoria; los cuadros cerebrovasculares repetidospueden originar demencia.Las neuropatías craneales habitualmente afectan a losnervios oculomotores (III, IV y VI), al VIII y más raramentea V y VII. La aparición de pares más bajos obligaa descartar lesiones de puente y meningitis basales.La neuritis óptica puede asociarse a AAF, pero dado elgrupo de pacientes, en general mujeres jóvenes, obliga adescartar esclerosis múltiple.Las manifestaciones del SNP deben considerarse relacionadascon lupus cuando hay cambios electrofisiológicosy actividad inflamatoria, generalmente en forma de polineuropatíay, menos común, mononeuritis; también puedenverse cuadros seudo Guillain-Barré o miastenia gravis.DIAGNÓSTICOEn general, los cuadros NP mayores son muy llamativos;la aparición de convulsiones, déficits focales o alteracionesdel comportamiento crean alarma importante en elpaciente y el clínico. La actitud diagnóstica inicial es establecersu relación con lupus y definir la posible lesióndel sistema nervioso. Más difícil resulta interpretar déficitscognitivos, cambios de carácter, depresión o psicosis.En general, la afectación NP primaria aparece prontoen el curso del lupus, a menudo en el primer año y, aveces, como primer síntoma de la enfermedad; en la evaluaciónde un ictus en un paciente joven, siempre debetenerse en mente lupus y SAF. En pacientes con largaevolución y factores de riesgo, hipertensión, tratamientoprolongado con glucocorticoides o nefropatía, podemossospechar una patogenia secundaria. El tratamiento conprednisona puede justificar cambios de comportamiento,incluso psicosis, en general con dosis altas; sin embargohay una susceptibilidad individual y hemos observadoreacciones adversas con dosis menores e incluso estándescritas con pautas a días alternos. Deben descartarseinfecciones, ya sean sistémicas o directamente del SNC.Exceptuando los déficits cognitivos severos, que soninfrecuentes, resulta difícil evaluar mediante tests psicológicos,especialmente si no disponemos de registros basalesen los pacientes. El ACR sugiere una batería de testde 1 h de duración, que raramente se realiza en la clínicahabitual. El test de mini-mental state es fácil y rápido derealizar, sensible para detectar déficits notables (< 25).A efectos del tratamiento se debe evaluar el grado deactividad inflamatoria y la posible participación de unmecanismo de trombosis. La existencia de citopenias, especialmentetrombopenia, test de Coombs directo positivo,disminución de cifras de complemento o alteracionesdel sedimento urinario, permiten establecer el grado deactividad inflamatoria, al igual que los índices compuestosde actividad (SLEDAI, BILAG, etc.). La presencia de(AAF, AL, aCL o anti-B2 GPI) orientará la necesidad detratamiento antitrombótico. El tratamiento de base dela enfermedad puede estar basado en inmunosupresión,antiagregación-anticoagulación o una combinación deambas estrategias, en función de los resultados descritos.Los estudios de líquido cefalorraquídeo son obligatoriosen pacientes con clínica de SNC o SNP. La principalutilidad es el cribado de causas secundarias; además de loscultivos se debe incluir estudio de herpes simple y virusJC. En las formas primarias podemos encontrar cambiosinespecíficos, alteraciones citológicas, síntesis intratecal deinmunoglobulinas, citocinas y determinados anticuerpos,en general como parte de estudios de investigación.Los trazados del electroencefalograma (EEG) normalmenteson patológicos en pacientes con crisis comiciales;en déficit cognitivos graves o psicosis podemosencontrar enlentecimiento generalizado. La sensibilidadpuede aumentar con privación de sueño y técnicas cuantitativasde EEG.Los estudios de imagen son un poco decepcionantesen cuanto a sensibilidad y especificidad. La TC tiene suutilidad fundamental en el cribado de infartos o hemorragias,por su rapidez y disponibilidad. Es una técnicapoco sensible en la evaluación de formas difusas. Los pacientesde larga evolución, tratados con glucocorticoides,pueden presentar signos de atrofia cerebral, en forma decircunvoluciones más marcadas.La resonancia magnética (RM) se considera el goldstandard de las pruebas de imagen en lupus NP, aumentala sensibilidad en la detección de lesiones, especialmenteen formas focales, pero también en difusas. Algunaslesiones pueden observarse en pacientes asintomáticoso con otras enfermedades. En un estudio de RM en 74

134 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS SECCIÓN 3pacientes con lupus NP (6 tenían SAF), casi la mitad teníauna RM normal. Los autores diferencian 4 tipos dehallazgos, con protocolos T1, T2, FLAIR.Lesiones focales hiperintensas de la sustanciablanca o gris. Las más comunes, 49% de los pacientes,afectan solo a la sustancia blanca y en un5% también a la sustancia gris. En general, no captangadolinio y probablemente reflejan vasculitis ovasculopatía.Zonas con agregados de lesiones hiperintensas dela sustancia blanca, habitualmente periventriculares,se supone que son secundarias a una anoxiacrónica.Lesiones corticales difusas, en un 12% de los pacientes,se suponen secundarias a un daño neuronal inducidopor anticuerpos o cambios poscomiciales.RM normal, un 42% de todos los pacientes conclínica NP.La RM es un método poco sensible de detección delesiones en lupus NP, con escasa relación clinicolesional.En las formas difusas, las lesiones más comunes selocalizan en la sustancia blanca, puntiformes hiperintensas,aisladas o agrupadas, y son muy inespecíficas;podemos verlas en pacientes con lupus sin manifestacionesNP, hipertensos, incluso población normal. Enpacientes con déficits focales es posible encontrar lesionesen RM, coincidentes con la zona clínicamenteafectada, potencialmente reversibles, especialmente sino observamos lesión en tomografía computarizada. Sepuede observar mejoría o desaparición de las lesionescon el tratamiento. Las secuencias DTI (diffuse tensorimaging) y DWI (diffusion weighted imaging) de la RMpueden permitir diferenciar lesiones agudas o crónicas.Algunas técnicas pueden aumentar la sensibilidad de laRM, como la espectroscopia o estudios de difusión, quepueden revelar lesiones no detectadas por RM convencional.La PET (tomografía por emisión de positrones) midela actividad metabólica del tejido cerebral utilizandofluoro-desoxiglucosa. Se describe un metabolismo aumentadoen la sustancia blanca en fases más precoces, yen fases más avanzadas se encuentran zonas de hipometabolismoen el lóbulo frontal, occipital o parietal, quepodrían reflejar zonas de apoptosis cerebral. Recientementese ha descrito un aumento del metabolismo enla sustancia blanca, que se correlaciona con el grado deactividad inflamatoria en pacientes con lupus incluso sinenfermedad NP.La SPECT (tomografía computarizada de emisión defotón único) permite observar zonas de hipoperfusión,sobre todo en lóbulos frontal y temporal, en pacientescon lupus NP, que no están presentes en población normal,y pacientes con lupus sin enfermedad NP activa. Setrata de una técnica sensible, con escasa correlación clinicolesional,útil en formas difusas.Raramente se precisa recurrir a la arteriografía, salvoen casos con sospecha de trombosis de grandes vasos oaneurismas.En las figuras 22.1 a 22.5 se presentan varios casosque han sido observados en nuestra clínica con los hallazgosradiológicos.FIGURA 22.1 Paciente 1. Mujer de 45 años que ingresa por pérdida de conciencia, hemiplejia derecha, fiebre, anemia hemolíticay nefritis. Diagnosticada de síndrome antifosfolípido catastrófico. En la TC se aprecian múltiples infartos en diferente estadioevolutivo. La arteriografía muestra obstrucción de la arteria cerebral media.

CAPÍTULO 22 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIÓN NEUROPSIQUIÁTRICA 135FIGURA 22.2 Paciente 2. Niña de 12 años diagnosticadade lupus y síndrome antifosfolípido. Desarrolla ictus conhemiplejia derecha. La arteriografía muestra obstrucción de lacarótida interna izquierda. En la ecocardiografía se aprecia untrombo sésil, adherido a válvula mitral.FIGURA 22.3 Paciente 3. Mujer de 13 años, con lupusactivo con fiebre, artritis, vasculitis, desarrolla convulsionesgeneralizadas seguidas de hemiparesia izquierda. La resonanciamagnética (RM) muestra lesiones en cápsula interna.Tomografía computarizada normal. Recuperación clínica y RMdespués de tratamiento inmunosupresor.FIGURA 22.4 Paciente 4. Paciente de 31 años, lupus aCL+, 2 abortos previos, gestante (tercer trimestre), tratada conheparina de bajo peso molecular. Ingresa por cefalea, vómitos, hipertensión severa. Desarrolla hemiparesia derecha y disartria.En la resonancia magnética (RM) se aprecia infarto parietal izquierdo. La angiografía muestra disección de ambas carótidas, conformación de seudoaneurisma sacular.

136 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS SECCIÓN 3FIGURA 22.5 Paciente 5. Paciente de 50 años diagnosticado de lupus. Desarrolla ceguera de ojo izquierdo por trombosis dearteria central de la retina en el contexto de síndrome antifosfolípido e inicia anticoagulación. A los 6 meses ingresa por cefaleaintensa, bajo nivel de conciencia y hemiparesia derecha. La RMa muestra hematoma intraventricular. La angiografía revela aneurismaparaoftálmico bilalateral.TRATAMIENTOEn primer lugar se debe descartar una causa secundaria,diferente o relacionada con lupus, como hipertensión,uremia, infecciones y, sobre todo, fármacos (fig. 22.6).Los glucocorticoides pueden provocar síntomas de difícildistinción con cuadros primarios, especialmente encuadros difusos, cefalea, déficits de atención o concentración,cambios de comportamiento, incluso psicosis.Una vez descartadas estas causas secundarias tenemosque plantear el tratamiento de los síntomas y el abordajede la enfermedad de base, ya sea en el sentido de inmunosupresión,en el de anticoagulación o ambos.Las manifestaciones NP pueden requerir tratamientosintomático, que habitualmente no difiere de los síndromesno relacionados con lupus, con anticomiciales, antidepresivoso antipsicóticos. En un cuadro convulsivo único,ocurrido durante un brote inflamatorio sin recidivas,no es preciso iniciar un tratamiento anticomicial; en casode repetir se debe valorar mantener el tratamiento duranteunos meses; ocasionalmente se precisa tratamientocontinuado, sobre todo cuando hay secuelas de un cuadrovascular. Pese a la existencia de lupus inducido por numerososfármacos anticomiciales, no es necesario evitarlos.En pacientes que presentan una gran actividad clínicao analítica, anemia, otras citopenias o cambios delFIGURA 22.6 Algoritmodiagnóstico terapéutico. Evaluarla gravedad del caso. Tratamientosintomático cuando se requiera,independiente de su relacióncon lupus. Establecer la relacióncon lupus. Diferenciar si hayactividad inflamatoria (tratamientoinmunosupresor) o mecanismode trombosis (antiagregación/anticoagulación).LES: lupus eritematoso sistémico;NP: neuropsiquiátrica.MANIFESTACIÓN NPMAYOR/MENORTratamiento sintomáticoActividad inflamatoriaInmunosupresiónDescartar origen 2.ºTratamiento específicoRelación con LESMecanismo trombóticoAntiagregación/anticoagulación

CAPÍTULO 22 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIÓN NEUROPSIQUIÁTRICA 137sedimento urinario, debemos realizar un enfoque terapéuticode inmunosupresión con dosis altas de prednisona,incluso dosis intravenosa (i.v.) de 1 g/día durante2-3 días, en general acompañado de inmunosupresores,de forma similar a un brote de nefritis. En mielitistransversa, una de las complicaciones más graves, inclusoen presencia de AAF, el tratamiento con ciclofosfamidai.v. obtiene mejores resultados que el abordajeantitrombótico.Cuando sospechamos que hay un mecanismo detrombosis implicado, presencia de AAF, trombopenia,clínica de trombosis previa o endocarditis de Libman-Sacks,debemos asociar tratamiento antitrombóticocon anticoagulación oral. Ocasionalmente optamospor la antiagregación cuando existen menos argumentoso contraindicaciones. Hay controversia sobre la necesidadde realizar una anticoagulación intensa frentea la convencional (cociente internacional normalizado,alrededor de 2,5). Existe alguna evidencia favorable altratamiento preventivo con ácido acetilsalicílico en pacientescon AAF, en cuanto a la preservación de la funcióncognitiva, y puede justificarse su uso, incluso enausencia de SAF.En el manejo de lupus NP existen experiencias favorablescon rituximab como fármaco de rescate en falloal tratamiento inmunosupresor convencional. Se hadescrito la aparición de leucoencefalopatía multifocalen pacientes tratados con rituximab, por lo que algunosautores desaconsejan su uso en pacientes NP. Belimumabestá autorizado para su uso en pacientes conlupus, excepto manifestaciones renales y del SNC; nohay referencias sobre su uso en estudios abiertos paraestas indicaciones.PRONÓSTICO DELPACIENTE CON LUPUSCON MANIFESTACIONESNEUROPSIQUIÁTRICASLa presencia de manifestaciones NP mayores ensombreceel pronóstico; las convulsiones son frecuentes en pacientespreterminales. El uso juicioso del tratamiento inmunosupresory antitrombótico consigue remisiones enun número significativo de pacientes, cuando se inicia deforma precoz. Ocasionalmente observamos un pacienteque comienza con un ictus que afecta a un territoriomuy sintomático, resultando en una secuela importantedesde el primer ataque, pero en general, al ser pacientesjóvenes, es esperable una recuperación parcial y es fundamentaliniciar un tratamiento antitrombótico paraevitar nuevos déficits.ASPECTOS QUE HAYQUE TENER PRESENTESJunto a los mecanismos primarios de lesión vascularo neuronal inducida por autoanticuerposhay causas secundarias infecciosas, metabólicas ofármacos que hay que descartar para establecer eltratamiento.Los ictus son frecuentes en hasta un 20% de pacientes,generalmente asociados a AAF, con unmecanismo trombótico arterial, venoso o relacionadocon valvulopatía y excepcionalmente a vasculitis.La anticoagulación está indicada en estospacientes, dado el alto porcentaje de recidivas. Eluso preventivo de ácido acetilsalicílico puede tenerefectos beneficiosos a largo plazo en pacientescon AAF.Las convulsiones son frecuentes (10-20%), generalmenteasociadas a actividad inflamatoria dela enfermedad, pero más frecuentes en pacientescon AAF. Deben considerarse un episodio serio,generalmente requieren tratamiento inmunosupresory, en caso de repetición, asociar anticomiciales.Alrededor del 10% presenta polineuropatía periféricacon cambios evidenciables, producida porlesión de los vasa nervorum y debe tratarse con inmunosupresiónintensa, una vez descartadas otrascausas, especialmente diabetes.En general, la inmunosupresión en cuadros gravesrequiere dosis altas de glucocorticoides, incluidala vía i.v., en caso de no obtener mejoría en unassemana estaría indicado asociar ciclofosfamida i.v.,especialmente en mielitis transversa o convulsionescon gran actividad inflamatoria en cuadros graves.Hay multitud de cuadros NP infrecuentes, que hayque abordar de forma individualizada, pero siemprecon el esquema manifestación mayor/menor,primaria/secundaria, tratamiento sintomático/inmunosupresión/anticoagulación.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADABertsias GK, Boumpas DT. Pathogenesis, diagnosis and managementof neuropsychiatric SLE manifestations. Nat Rev Rheumatol2010; 6: 358–67.Bertsias GK, Ioannidis JP, Aringer M, Bollen E, Bombardieri S, BruceIN, et al. EULAR recommendations for the management of systemiclupus erythematosus with neuropsychiatric manifestations:report of a task force of the EULAR standing committee for clinicalaffairs. Ann Rheum Dis 2010; 69: 2074-82.Fanouriakis A, Boumpas DT, Bertsias GK. Pathogenesis and treatmentof CNS lupus. Curr Opin Rheumatol 2013; 25: 577-83.

138 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO: MANEJO DE LAS PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS SECCIÓN 3Hanly JG, Su L, Farewell V, McCurdy G, Fougere L, Thompson K. Prospectivestudy of neuropsychiatric events in systemic lupus erythematosus.J Rheumatol 2009; 36: 1449-59.Kampylafka EI, Alexopoulos H, Kosmidis ML, Panagiotakos DB, VlachoyiannopoulosPG, Dalakas MC, et al. Incidence and prevalenceof major central nervous system involvement in systemic lupuserythematosus: a 3-year prospective study of 370 patients. PLoSONE 2013;8:e55843.Sanna G, Bertolaccini ML, Cuadrado MJ, Laing H, Khamashta MA,Mathieu A, et al. Neuropsychiatric manifestations in systemiclupus erythematosus: prevalence and association with antiphospholipidantibodies. J Rheumatol 2003; 30: 985-92.The American College of Rheumatology. Nomenclature and case definitionsfor neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum1999; 42: 599-608.

Sección 4SÍNDROMEANTIFOSFOLÍPIDOEDITOR – ÍÑIGO RÚA-FIGUEROA FERNÁNDEZ DE LARRINOACAPÍTULOS23 DIAGNÓSTICO Y MONITORIZACIÓN DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO24 TROMBOPROFILAXIS PRIMARIA EN PACIENTESCON ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS25 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES TROMBÓTICASDEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO26 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES OBSTÉTRICASDEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO

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23DIAGNÓSTICO YMONITORIZACIÓN DELSÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOR. CÁLIZ CÁLIZCONTENIDOINTRODUCCIÓNMANIFESTACIONES CLÍNICASSospecha clínicaManifestaciones trombóticasManifestaciones no trombóticasSíndrome antifosfolípido catastróficoManifestaciones obstétricasSíndrome antifosfolípido seronegativoTEST DE LABORATORIO DIAGNÓSTICO:ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOSTécnicas de laboratorioValoración e interpretación de los resultadosDetección de laboratorio en pacientes sometidosa anticoagulaciónCRITERIOS DIAGNÓSTICOSDE CLASIFICACIÓNCriterios actualesLimitaciones de los criterios de clasificaciónpara el diagnóstico del síndromeantifosfolípidoDiagnóstico diferencialMONITORIZACIÓN Y SEGUIMIENTODEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOSeguimiento en consultaEmbarazoBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNEl síndrome antifosfolípido (SAF) se caracteriza por laaparición de trombosis, tanto venosas como arteriales,complicaciones durante el embarazo (fundamentalmenteabortos de repetición y partos prematuros), juntocon la presencia de anticuerpos que van dirigidos frentea fosfolípidos aniónicos denominados anticuerpos antifosfolípidos(AAF). Los AAF más importantes son elanticoagulante lúpico (AL), los anticuerpos anticardiolipina(ACA) y anti-beta-2-glucoproteína I (anti-β 2 -GPI),porque son los que se utilizan, junto a las manifestacionesclínicas, para hacer el diagnóstico de SAF. Raramentepueden aparecer varias manifestaciones trombóticas simultáneamente.Cuando esto ocurre se denomina SAFcatastrófico (SAFC), que se caracteriza por su alta mortalidad.En la mitad de los casos se asocia a otras enfermedadesautoinmunes, sobre todo al lupus eritematososistémico (LES), y no hay diferencias en cuanto a las manifestacionesclínicas y el pronóstico cuando se comparacon el SAF sin enfermedad asociada.MANIFESTACIONES CLÍNICASSospecha clínicaLas manifestaciones clínicas del SAF son muy amplias yvariadas, por lo que se requiere una alta sospecha paradiagnosticarlo, como la aparición de trombosis o tromboemboliasrecurrentes en pacientes jóvenes, sin factoresde riesgo conocidos y en localizaciones poco habituales.También cuando aparezcan complicaciones relacionadas

142 SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO SECCIÓN 4con el embarazo sin causa definida, o ante una trombocitopeniainexplicable con alteraciones de las pruebasde coagulación, como por ejemplo el tiempo parcial detromboplastina activada.Para hacer el diagnóstico diferencial, se deben considerarotros factores asociados a trombosis y que noestán relacionados con el SAF, como son edad avanzada,antecedentes de intervención quirúrgica o inmovilizaciónprolongada debido a traumatismo o fracturareciente, hipertensión arterial, hiperlipemia, diabetes ytoma de determinados medicamentos como los anticonceptivosorales.Manifestaciones trombóticasLas trombosis, junto con los abortos de repetición, sonlas manifestaciones clínicas más características del SAF(tabla 23.1). Las trombosis venosas son más frecuentesque las arteriales, y las más frecuentes son las trombosisvenosas de miembros inferiores. Las trombosis arterialesse producen más frecuentemente en los vasos cerebrales.Los pacientes con SAF pueden presentar manifestacionesclínicas como consecuencia de microangiopatíastrombóticas, que incluyen la púrpura trombocitopénicatrombótica y el síndrome hemolítico-urémico (másfrecuente en niños). Estos cuadros clínicos se caracterizanpor la aparición de anemia microangiopática, convulsiones,insuficiencia renal aguda y petequias. En ellaboratorio destaca anemia, esquitocitosis, trombopeniay elevación de bilirrubina, enzimas hepáticas y factoresplasmáticos de degradación. Hay que tener en cuentaque estos mismos cuadros clínicos pueden aparecer enotras enfermedades, pero en estas situaciones hay ausenciade AAF.Manifestaciones no trombóticasManifestaciones clínicas “no diagnósticas”Son manifestaciones clínicas que no están incluidas enlos criterios diagnósticos actuales, pero deben tenerse encuenta, ya que a estos pacientes se les puede clasificarcomo probable SAF. Entre ellas se encuentran trombocitopenia,livedo reticularis, anomalías de las válvulascardíacas, nefropatía y manifestaciones neurológicas(tabla 23.2).Otras manifestaciones clínicas no trombóticasSon muy diversas y pueden afectar a cualquier órgano.En muchas de estas manifestaciones clínicas, la asociacióncon el SAF es poco frecuente (tabla 23.2).Paradójicamente, en el SAF pueden presentarse, muyocasionalmente, episodios hemorrágicos además detrombóticos; en estos pacientes debería sospecharse lapresencia de anticuerpos antiprotombina.CerebralCardiovascularPulmonarCutáneaOcularRenalEndocrinológicaTABLA 23.1Manifestaciones clínicas y trombóticasdel síndrome antifosfolípidoAccidente vascular cerebral transitorio,accidente vascular cerebral, trombosis venosacerebral, síndrome de Sneddon, microinfartoscerebralesOclusión coronaria trombótica o embólica,trombos valvulares, trombos intracardíacos,trombosis aórtica, trombosis mesentéricavenosa o arterial, infarto por trombosiscardíaca microangiopática, miocardiopatíaisquémica por microtrombosisEmbolia pulmonar, hipertensión arterialpulmonar, hemorragia alveolar por capilaritispulmonar, trombosis venosa y/o arterialpulmonar, distrés pulmonar pospartoTrombosis venosa superficial, úlcerascutáneas isquémicas, livedo reticularis,gangrena superficial, púrpura, equimosisObstrucción de la vena o arteria retiniana,amaurosis fugazTrombosis de la vena y/o arteria renal, infartorenal, insuficiencia renal aguda, proteinuria,hematuria, hipertensión, síndrome nefróticoy deterioro progresivo de la función renal,microangiopatía trombóticaInfarto hipofisario con fallo hipofisario,hematoma suprarrenal con insuficienciasuprarrenal si es bilateral, infarto testicular,prostáticoGastrointestinales Síndrome de Budd-Chiari por oclusión desuprahepáticas, infarto hepático, vesicular,intestinal o esplénico por trombosis,microinfartos hepáticos y esplénicosintestinalesPlacentariaHematológicaSuprarrenalAAF: anticuerpos antifosfolípidos.Abortos, pérdidas fetales, nacimientosprematurosAnemia y plaquetopenia microangiopática,coagulación intravascular diseminada en elcurso de síndrome catastrófico por AAFMicrotrombosis y hematomas suprarrenalesSíndrome antifosfolípido catastróficoEs un modo de definir una forma grave y rápidamenteprogresiva del SAF, con afectación simultánea de 3 o másórganos. Los más frecuentemente afectados son riñón,pulmón, sistema nervioso central (SNC), corazón y piel.Para el diagnóstico definitivo del SAFC se utilizan losnuevos criterios validados, donde debe haber trombosis

CAPÍTULO 23 DIAGNÓSTICO Y MONITORIZACIÓN DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO 143TABLA 23.2Otras manifestaciones clínicas no trombóticasque se relacionan con el síndrome antifosfolípidoSistema nerviosocentralDéficit cognitivo*Lesiones de sustancia blancaEpilepsiaPsicosis*Corea y hemibalismoMielitis transversaHipotensión ortostáticaMigrañaSordera neurosensorialCardiovascular Enfermedad valvular*: engrosamientovalvular, nódulos en la válvula mitral,vegetaciones no bacterianasPulmonar Síndrome de distrés respiratorio del adultoAlveolitis fibrosante, hemorragia alveolarCutánea Livedo reticularis*, síndrome de SneddonÚlceras posflebitisPúpura trombocitopénicaSeudovasculitisHemorragia ungueal en astillaAnetodermiaGastrointestinalesCirrosisOtros OsteonecrosisTrombocitopeniaProteinuria*Manifestaciones clínicas no trombóticas con asociación frecuente alsíndrome antifosfolípido.en más de 3 órganos, desarrollándose simultáneamenteo en menos de 1 semana, positividad de AFF y confirmaciónde microtrombos mediante biopsia.Manifestaciones obstétricasLas complicaciones durante el embarazo son otra de lascaracterísticas clínicas del SAF. Los abortos de repeticiónson las manifestaciones obstétricas más comunes.Los abortos antes de la décima semana de gestación sonmás frecuentes, aunque los que ocurren después son másespecíficos. Otras complicaciones obstétricas son lospartos prematuros antes de la semana 34 debido a insuficienciaplacentaria. Como complicaciones maternasdurante el embarazo destacan la eclampsia y preeclampsiay el síndrome de HELLP (hemólisis, aumento de enzimashepáticas y plaquetas bajas).Síndrome antifosfolípido seronegativoLos pacientes con clínica de SAF pero con determinaciónde AAF negativos en los que se han descartadootras causas de trombosis y/o abortos se podrían clasificarcomo SAF seronegativos. Estas situaciones seatribuyen, probablemente, al papel patogénico de otroscomplejos de proteínas-fosfolípidos, que todavía no estánaceptados como criterios de laboratorio para la clasificacióndel SAF.TEST DE LABORATORIODIAGNÓSTICO: ANTICUERPOSANTIFOSFOLÍPIDOTécnicas de laboratorioLos resultados de estos autoanticuerpos pueden variardependiendo del test utilizado y de la experiencia dellaboratorio en el que se determine. Se están realizandocontinuas actualizaciones sobre las técnicas para homogeneizartanto la determinación como la cuantificaciónde los resultados. Este punto es muy importante dada latrascendencia que tiene el considerarlos positivos e incluirloscomo un criterio diagnóstico del SAF.El AL se identifica en plasma mediante pruebas coagulométricas.Para su determinación se requiere utilizar lasrecomendaciones específicas de la International Societyon Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Tanto los ACAcomo los anticuerpos anti-β 2 -GPI se determinan mediantetécnicas de enzimoinmunoanálisis (ELISA), tantoen plasma como en suero, debiendo utilizarse siemprecomo cofactor la β 2 -GPI.Valoración e interpretaciónde los resultadosPara ser aceptados como criterios diagnósticos se requiereque el AL sea positivo (utilizando las normas dela ISTH), los ACA, isotipos IgG e IgM, tengan títulosmedios o altos, normalmente más de 40 GPL o MPL(lo que supone estar por encima del percentil 99 dela población general), y los anticuerpos anti-β 2 -GPI,isotipos IgG e IgM, superen el percentil 99 de la poblacióngeneral.Los AAF utilizados como criterios de laboratoriodiagnósticos del SAF, al ser tests globales que incluyendiferentes anticuerpos y que pueden tener elevacionestransitorias en otras situaciones, suelen tener una bajasensibilidad. Los ACA son algo más sensibles, sin embargoel AL y los anticuerpos anti-B2 son mas específicos,siendo su valor predictivo bajo. Por ello, para asegurarnosde su valor diagnóstico, hay que tener en cuentalas siguientes consideraciones: a) la persistencia, ya queel aumento transitorio puede ocurrir en infecciones,neoplasias o en la toma de ciertos medicamentos; poreste motivo, deben tener 2 determinaciones positivasen plasma o suero en 2 o más ocasiones, separadas al

144 SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO SECCIÓN 4TrombosisvenosaTrombosisarterialTrombosisvenosay arterialTABLA 23.3Diagnóstico diferencial del síndromeantifosfolípidoTrombofilias adquiridasAlteraciones de la coagulación (Déficit deproteína C y S, déficit factor V Leiden)NeoplasiasEnfermedades mieloproliferativasSíndrome nefróticoAterosclerosisEnfermedades embólicas: fibrilación auricular,mixoma auricular; disfunción marcada delventrículo izquierdo, endocarditis, embolia porcolesterol, embolia paradójicaPúrpura trombocitopénica trombótica,síndrome urémico hemolíticoVasculitisTrombocitopenia inducida por el embarazoDéficit de lisis del coágulo por disfibrinogenemiao déficit del activador de plasminógenoHomocisteinemiaEnfermedades mieloproliferativasPolicitemia vera, hemoglobinuria paroxísticanocturnaMacroglobulinemia de Waldeström, enfermedadde células falciformesVasculitis asociadas con anticuerposanticitoplasma de neutrófiloEmbolia paradójicamenos de 12 semanas; b) el AL y los isotipos IgG de losACA son los que están más asociados a las trombosis y alas complicaciones obstétricas; c) los ACA con cofactorβ 2 -GPI no suelen darse en otras situaciones distintas alSAF, y d) las titulaciones altas de los autoanticuerposy la positividad de los 3 tests diagnósticos (AL, ACA yanticuerpos anti-β 2 -GPI ) se asocian tanto a una mayorprobabilidad de diagnóstico del SAF como a la apariciónde trombosis.Detección de laboratorio en pacientessometidos a anticoagulaciónEn los pacientes que han iniciado la anticoagulación yrequieren la confirmación de los AAF se prefiere utilizarlos ACA o los anticuerpos anti-β 2 -GPI, ya que laanticoagulación oral, al igual que la utilización de heparina,pueden interferir con la determinación de AL.En el caso de que solo fuese positivo el AL y fuera necesariauna segunda determinación, podría ser detectadosi el cociente internacional normalizado es inferior a3,5 o diluyendo el plasma del paciente 1:2 con plasmanormal antes del test.CRITERIOS DIAGNÓSTICOSDE CLASIFICACIÓNCriterios actualesDe acuerdo con los criterios de Sapporo revisados (criteriosde Sidney) (véase Cap. 70), un paciente se diagnosticade forma definitiva de SAF si cumple 1 o masde los criterios clínicos (trombosis o complicacionesobstétricas) junto al menos 1 de los criterios de laboratorio.Dentro de los criterios clínicos, la trombosis debeconfirmarse mediante imagen y/o histología. La morbilidaddel embarazo se define por 1 o más pérdidasfetales de más de 10 semanas de gestación de un fetomorfológicamente normal o 1 o mas partos prematurosde menos de 34 semanas debidos a eclampsia, preeclampsia,insuficiencia placentaria o 3 o más pérdidasembrionarias antes de las 10 semanas. Como criteriosde laboratorio: la presencia de algunos de los siguientesAAF, con determinaciones positivas separadas al menospor 12 semanas (AL en plasma detectado según la normasde ISTH, ACA y anticuerpos anti-β 2 -GPI en plasmao suero por ELISA).Limitaciones de los criteriosde clasificación para el diagnósticodel síndrome antifosfolípidoSolo el 56% de los pacientes diagnosticados de SAF segúnlos criterios de Sapporo cumplirían los criterios revisadosde Sidney utilizados actualmente. Con los nuevoscriterios diagnósticos se pretende homogeneizar al máximoa los pacientes con SAF, pero estos criterios siguen teniendosus limitaciones debido a que muchas manifestacionesclínicas asociadas al SAF no están incluidas comocriterios diagnósticos También se necesitaría considerarotros AAF implicados en la patogenia del SAF y que permitiríanestablecer el diagnóstico en los casos con manifestacionessugerentes del SAF pero con AAF negativos.Diagnóstico diferencialHay otras enfermedades en las que se producen trombosiso tromboembolias sin que estén relacionados con elSAF (tabla 23.3). Además, la detección de AAF tambiénpuede coexistir con otras situaciones distintas al SAF(tabla 23.4).El SAF con manifestaciones cerebrales puede ser difícilde distinguir de otras causas con lesiones de sustanciablanca, como la esclerosis múltiple o la esclerosis múltiplesimilar a LES. La presencia de alteraciones característicasen el líquido cefalorraquídeo con AAF negativospuede ayudar al diagnóstico de esclerosis múltiple.Hay que hacer el diagnóstico diferencial con otrasenfermedades que produzcan abortos recurrentes, alte-

CAPÍTULO 23 DIAGNÓSTICO Y MONITORIZACIÓN DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO 145TABLA 23.4Presencia de anticuerpos antifosfolípidos enotras enfermedades y/o situacionesEnfermedadesinfecciosasEnfermedadesautoinmunesSífilis, fiebre Q, leptospirosis, tifus, micoplasma,clamidias, virus de las hepatitis A, B y C,citomegalovirus, virus de la inmunodeficienciahumana, virus de Epstein-Barr, parvovirus,adenovirusTuberculosisPaludismo, toxoplasmosisLupus eritematoso sistémicoArtritis reumatoideEsclerodermiaSíndrome de BehçetSíndrome de SjögrenEnfermedad mixta del tejido conjuntivoAnemia hemolítica autoinmuneNeoplasias Síndromes mieloproliferativosEnfermedad de WaldenströmLinfomasTimomasFármacosFenotiazinas, hidantoína, etosuximidaPenicilinas, estreptomicina, quininaBloqueadores beta, hidralazina, quinidina,procainamida, hidroclorotiazidaOtros Población normalCirrosisInsuficiencia renal terminalHemodiálisisIntoxicación etílicaEnfermedades inflamatorias del intestinoEspondiloartropatíaArtritis psoriásicaraciones de la fertilidad y/o malformaciones uterinas dela madre. También aquí, la negatividad de los AAF va aservirnos para la exclusión de SAF.MONITORIZACIÓN Y SEGUIMIENTODEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOSeguimiento en consultaEs muy importante que el seguimiento de los pacientescon SAF se lleve a cabo por un equipo multidisciplinarcon experiencia y que esté compuesto por reumatólogo/ay/o internista, hematológo/a y obstetra en el casodel seguimiento de pacientes embarazadas.Una vez que el paciente ha sido diagnosticado de SAFes muy importante que las primeras revisiones se haganal mes y, posteriormente, a los 3 y 6 meses, ya que la recurrenciade nuevas trombosis suele aparecer con másfrecuencia en este período. Posteriormente, las revisionesson aconsejables cada 6 meses.Se realizarán una historia y una exploración físicapara detectar nuevos signos de trombosis y de otrasenfermedades reumatológicas. Aunque no es frecuenteque el SAF sea la primera manifestación de otra enfermedadautoinmune como el LES, se deberán realizardeterminaciones de anticuerpos antinucleares y de proteínasen orina.La determinación periódica de AAF nos será útil a lahora de tomar decisiones en cuanto al ajuste del tratamientose refiere. La recurrencia de las trombosis estáasociada con la positividad mantenida de los AAF y contitulaciones altas. Se debe realizar a las 12 semanas y posteriormentecada 6 meses.EmbarazoLas revisiones, con controles clínicos y analíticos, se deberánllevar a cabo más estrechamente durante el embarazo.Se recomienda visitas cada 4 semanas hasta lassemanas 20-24, y a partir de ese momento, dependiendode la evolución, se realizarán cada 1 o 2 semanas. Se solicitaráuna analítica general en cada revisión, incluyendotambién los valores del complemento. Salvo una segundadeterminación de AAF para confirmar el diagnóstico, noes necesario realizar monitorización de AAF durante elembarazo. Los controles obstétricos consistirán en unaecografía en cada revisión y una eco-Doppler en las semanas20 y 24. Uno de los parámetros que se tendrá encuenta será la onda del pulso de la arteria uterina, quenos marcará la evolución y pronóstico del embarazo.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAErkan D, Espinosa G, Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syndrome:uptodate diagnostic algorithms. Autoimmun Rev 2010;10: 74.Erkan D, Salmon JE, Losckshin MD. Antiphospholipid syndrome. En:Firestein GS, Budd RC, Harris ED, McInnes IA, Ruddy S, SergentJS, editors. Kelly’s Saunders Textbook of Rheumatology. Philadelphia,WB Saunders, 2009; 1301-10.Giannakopoulos B, Passam F, Steven A. Krilis SA. How we diagnose theantiphospholipid syndrome. Blood 2009; 113: 985-94.Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R etal. International consensus statement on an update of the classificationcriteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). JThromb Haemost 2006; 4: 295-306.Pengo V, Rufatti A, Legnani C, Gresele P, Barcellona D, Erba N et al.Clinical course of high-risk patients diagnosed with antiphospholipidsyndrome. J Thromb Haemost 2010; 8: 237-42.Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W. Antiphospholipid syndrome.Lancet 2010; 376: 1498-509.

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24TROMBOPROFILAXIS PRIMARIAEN PACIENTES CON ANTICUERPOSANTIFOSFOLÍPIDOSM.A. AGUIRRE ZAMORANOCONTENIDOESTRATIFICACIÓN DEL RIESGODE TROMBOSIS ASOCIADO A LA PRESENCIADE ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOSPerfil de anticuerpos, título y persistenciaFactores de riesgo cardiovascularEnfermedad autoinmune coexistentePROFILAXIS PRIMARIA EN SEROPOSITIVOSCON Y SIN LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO:RECOMENDACIONES BASADAS EN LA EVIDENCIAProfilaxis primaria en seropositivos sin lupuseritematoso sistémicoProfilaxis primaria en seropositivos con lupuseritematoso sistémicoProfilaxis primaria en seropositivos en situacionesde alto riesgoBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAESTRATIFICACIÓN DEL RIESGODE TROMBOSIS ASOCIADO A LAPRESENCIA DE ANTICUERPOSANTIFOSFOLÍPIDOSLos factores que se asocian a riesgo de trombosis en presenciade anticuerpos antifosfolípidos (AAF) son los queaparecen a continuación.Perfil de anticuerpos, título y persistenciaLa triple positividad de anticuerpos, es decir, la presenciade anticoagulante lúpico (AL), anticuerpos anticardiolipina(aCL) y anti-beta-2-glucoproteína I (anti-β 2 -GPI) positivo,es el perfil que se asocia a mayor riesgo de trombosis.Entre los distintos anticuerpos, el AL es el que seasocia a mayor riesgo trombótico. También, la persistenciade aCL, IgG y/o IgM positivos a títulos medios/altos (> 40 U), definido como positividad de aCL en almenos dos tercios de las medidas seriadas de aCL, se haasociado a riesgo de trombosis en pacientes con LES.Factores de riesgo cardiovascularMás de la mitad de los pacientes con AAF que presentanepisodios vasculares en los diferentes estudios presentanfactores de riesgo trombóticos en el momento del episodio.Se asocian tanto factores de riesgo clásicos, comohipertensión, tabaco, obesidad etc., como factores deriesgo transitorios, que son conocidos desencadenantesde trombosis, como embarazo, toma de anticonceptivos,cirugía, reposo, etc. El manejo de los factores de riesgomodificables podría reducir el riesgo de episodios vascularesen estos pacientes.Enfermedad autoinmune coexistenteLa presencia de enfermedad autoinmune, en especiallupus eritematoso sistémico (LES), confiere un mayorriesgo de trombosis.Por todo ello, para determinar el riesgo trombóticode un portador de AAF se deben tener en cuenta estos3 factores. Para el cálculo de riesgo cardiovascular(CV) se sugiere la utilización de tablas de predicción

148 SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO SECCIÓN 4del riesgo CV calibradas para España (sistema SCO-RE) (véase Cap. 55).El sistema SCORE calcula el riesgo de un primer episodioaterotrombótico mortal a 10 años, ya sea infarto demiocardio, accidente cerebrovascular, aneurisma aórticou otro. El cálculo se realiza según los siguientes factores:sexo, edad, tabaquismo, presión sistólica y colesterol total.Hay que tener en cuenta que el riesgo total de episodiosCV, tanto mortales como no mortales, puede seraproximadamente 3 veces mayor que los valores dados.De acuerdo con el sistema SCORE se consideran lossiguientes niveles de riesgo:1. Riesgo muy alto. Sujetos con cualquiera de los siguientesfactores:Enfermedad CV documentada en pruebas invasivaso no invasivas (como angiografía coronaria,imagen nuclear, ecocardiografía de estrés, placacarotídea por ultrasonidos), infarto de miocardio,síndrome coronario agudo, revascularización coronariay otros procedimientos de revascularizaciónarterial, ictus isquémico, enfermedad arterialperiférica.Diabetes mellitus tipo 1 o 2, con uno o más factoresde riesgo CV o lesión de órgano diana (como microalbuminuria30-300 mg/24 h).Insuficiencia renal crónica grave (filtrado glomerular< 30 ml/min/1,73 m 2 ).Una estimación SCORE 10%.2. Alto riesgo. Sujetos con cualquiera de los siguientesfactores:Factores de riesgo específicos marcadamente elevados,como dislipemia familiar e hipertensión grave.Diabetes mellitus tipo 1 o 2, pero sin factores deriesgo CV ni lesión de órgano diana.Insuficiencia renal crónica moderada (filtrado glomerular:30-59 ml/min/1,73 m 2 ).Una estimación SCORE 5 y < 10% para el riesgoa 10 años de enfermedad CV mortal.3. Riesgo moderado. Se considera que un individuotiene un riesgo moderado cuando su estimaciónSCORE de riesgo a 10 años es 1 y < 5%. Numerosaspersonas de mediana edad entran en estacategoría.4. Bajo riesgo. La categoría de bajo riesgo se aplicaa sujetos con una estimación SCORE < 1% y enausencia de otros cualificadores que indiquen unriesgo moderado.En general, las personas con un riesgo de muerte CV 5% requieren consejo intensivo y pueden beneficiarsedel tratamiento farmacológico. En niveles de riesgo > 10%suele ser necesario el tratamiento farmacológico.PROFILAXIS PRIMARIA ENSEROPOSITIVOS CON Y SINLUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO:RECOMENDACIONES BASADASEN LA EVIDENCIAProfilaxis primaria en seropositivossin lupus eritematoso sistémicoSegún la mejor evidencia disponible, no se recomiendala utilización universal de profilaxis con ácido acetilsalicílico(AAS) en portadores asintomáticos de AAF, yaque el riesgo estimado de trombosis en casos no seleccionadoses del 1% por año (rango 0-2,8) y este nivel deriesgo de trombosis es equivalente al riesgo de hemorragiamayor asociado con el uso de AAS. En estos casoses necesario realizar un estricto control de los factoresde riesgo CV.En presencia de un perfil de anticuerpos de alto riesgo(p. ej., triple positividad) y factores de riesgo CV, puedeplantearse la profilaxis con AAS.No hay evidencias sobre el empleo de otros antiagregantesen pacientes con AAF.Profilaxis primaria en seropositivoscon lupus eritematoso sistémicoLa presencia de LES incrementa el riesgo de trombosis,en especial en los sujetos con triple positividad de anticuerpos,AL o aCL a títulos medios/altos. En estos casos,los expertos recomiendan, además del adecuado controlde los factores de riesgo CV, la profilaxis con hidroxicloroquinaasociada a AAS. En este sentido, una reciente revisiónsistemática encuentra evidencia de reducción delos episodios trombóticos en pacientes lúpicos tratadoscon hidroxicloroquina.Profilaxis primaria en seropositivosen situaciones de alto riesgoLos portadores de AAF, independientemente de la presenciao no de enfermedad autoinmune, deben recibirprofilaxis, habitualmente con heparina de bajo peso molecular,en situaciones de alto riesgo trombótico, comouna cirugía mayor, inmovilización prolongada o puerperio.No hay datos sobre el empleo de otros anticoagulantesen estos pacientes.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADABaigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, Peto R et al.Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease:collaborative meta-analysis of individual participant datafrom randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-60.Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M etal. Guía europea sobre prevención de la enfermedad cardiovas-

CAPÍTULO 24 TROMBOPROFILAXIS PRIMARIA EN PACIENTES CON ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS 149cular en la práctica clínica (versión 2012). Rev Esp Cardiol 2012;65: 937.e1-66.Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Khamashta MA.Clinical efficacy and side effects of antimalarials in systemic lupuserythematosus: a systematic review. Ann Rheum Dis 2010; 69: 20-8.Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza I, Brey R, Crowther M,Derksen R et al. Evidence-based recommendations for the preventionand long-term management of thrombosis in antiphospholipidantibody-positive patients: report of a task force at the13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies.Lupus 2011; 20: 206-18.Sans S, Fitzgerald AP, Royo D, Conroy R, Graham I. Calibración de latabla SCORE de riesgo cardiovascular para España. Rev Esp Cardiol2007; 60: 476-85.

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25TRATAMIENTO DE LASMANIFESTACIONES TROMBÓTICASDEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOM.J. CUADRADO LOZANOCONTENIDOINTRODUCCIÓNTRATAMIENTO ANTICOAGULANTECONVENCIONALPrevención de las recurrencias trombóticas venosasPrevención de las recurrencias trombóticas arterialesNUEVOS ANTICOAGULANTESPACIENTE REFRACTARIOIntensificación del tratamiento convencionalOtras alternativas terapéuticasSÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO CATASTRÓFICOBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLos pacientes con síndrome antifosfolípido (SAF) ytrombosis previa tienen un riesgo alto de presentarnuevas trombosis. La tasa de recurrencias descrita enlos diferentes estudios es variable dentro de un rangode 2 a 19 eventos trombóticos/100 pacientes/año. Elriesgo de recurrencias es mayor en pacientes no tratados.Otros factores pueden jugar también un papelimportante. Como en la población general, hay quedistinguir entre trombosis provocadas (con un clarofactor protrombótico asociado, como podría ser latoma de tratamiento anticonceptivo combinado) y espontáneas.Las trombosis espontáneas tendrían mayorriesgo de recurrencias. Factores de riesgo cardiovascularconvencionales asociados también pueden facilitarla recurrencia y, finalmente, el perfil de anticuerposantifosfolípidos (AAF). Varios anticuerpos positivos(triple positividad con anticardiolipina, anti-β2-glucoproteínaI, la presencia de anticoagulante lúpico [AL])y valores altos persistentes de los AAF parecen conferirtambién un mayor riesgo de recurrencia.TRATAMIENTO ANTICOAGULANTECONVENCIONALLa mayoría de los estudios coinciden en que, para prevenirlas recurrencias trombóticas, el tratamiento anticoagulantees superior al antiagregante, pero es en laintensidad y la duración de la anticoagulación dondetodavía hay diferentes opiniones. La recurrencia de latrombosis se produce, en la mayoría de pacientes conSAF, en el mismo territorio vascular que la primeratrombosis; es decir, las trombosis venosas recurren, porlo general, en territorio venoso y las arteriales en territorioarterial.Prevención de las recurrenciastrombóticas venosasLos pacientes con SAF definido (títulos medios/altospersistentemente positivos de AAF) y trombosis venosaprevia documentada deberían ser anticoagulados conantagonistas de la vitamina K orales con un cocienteinternacional normalizado (INR) diana entre 2,0 y 3,0.Una intensidad de coagulación más alta no ha sido más

152 SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO SECCIÓN 4eficaz en 2 estudios prospectivos, controlados y aleatorizados.La adición de ácido acetilsalicílico no parecedisminuir el riesgo de recurrencias e incrementa el riesgode hemorragia.Respecto a la duración de la anticoagulación, los datosactualmente disponibles sugieren que debería mantenersede por vida. Los resultados de 2 estudios recientes,prospectivos, que evalúan la duración de la anticoagulaciónoral en pacientes con trombosis venosa en la poblacióngeneral, sugieren que una anticoagulación prolongadaes superior a la práctica clásica de interrumpirla anticoagulación oral después de 6 meses del eventotrombótico.En los pacientes con SAF, la decisión de tratar con anticoagulaciónde por vida es la más recomendable, sobretodo en pacientes con trombosis no provocada, con emboliapulmonar, con títulos altos y persistentes de AAF ocon enfermedad autoinmune asociada.Prevención de las recurrenciastrombóticas arterialesLas trombosis arteriales más frecuentes en pacientescon SAF son los accidentes cerebrovasculares (ACV)y el infarto de miocardio. En la población general, lasrecomendaciones para prevenir recurrencias de ACVdependen de la presencia o no de patología cardíacatromboembólica. Los pacientes con fibrilación auricularreciben anticoagulación oral de por vida con INR dianaentre 2,0 y 3,0. La antiagregación es habitualmente usadadespués de ACV no embólicos o de accidentes isquémicostransitorios a pesar de que se ha demostrado que soloreduce el riesgo de recurrencias en un 13% de pacientes.Para los pacientes con SAF y trombosis arterial seaconseja tratamiento con anticoagulación oral, manteniendoun INR entre 3,0 y 4,0. Se puede añadir tratamientoantiagregante si el riesgo de recurrencia es alto yel de hemorragia bajo.Una revisión sistemática publicada en 2007, que incluyeestudios controlados y aleatorizados más estudiosobservacionales, concluye que los pacientes con trombosisarteriales, en el contexto del SAF, tienen alto riesgode recurrencias trombóticas, incluso si reciben tratamientocon anticoagulación oral con INR entre 2,0 y 3,0.Sin embargo, las recurrencias fueron muy pocas en lospacientes tratados con una intensidad de coagulaciónentre 3,0 y 4,0. Las muertes debidas a hemorragia eransignificativamente menores que las debidas a recurrenciastrombóticas.En un estudio prospectivo, incluyendo 1.000 pacienteseuropeos con SAF, el hecho de tener una trombosisarterial resultó un factor predictivo importante para teneruna recurrencia trombótica.Respecto al tratamiento antiagregante combinado conanticoagulantes orales, un único estudio prospectivo, incluyendosolo 20 pacientes, sugiere que la combinaciónde anticoagulación oral con un INR entre 2,0 y 3,0 másbajas dosis de ácido acetilsalicílico es mejor que ácido acetilsalicílicosolo. Aunque el número de pacientes incluidoen este estudio es pequeño, este régimen terapéutico podríaser otra alternativa para la prevención de recurrenciastrombóticas arteriales.Es muy importante cuantificar el riesgo de hemorragiade un paciente antes de iniciar un tratamientoanticoagulante. Factores como la edad (> 75 años), losantecedentes de hemorragia, el uso concomitante de numerososfármacos, y la presencia de neoplasia incrementanconsiderablemente el riesgo de hemorragia. Si unpaciente tiene un riesgo de hemorragia alto y ha tenidouna trombosis arterial con otros factores de riesgo concomitantesy reversibles, se podrían corregir esos otrosfactores de riesgo y tratar solo con antiagregación.NUEVOS ANTICOAGULANTESLos nuevos anticoagulantes incluyen un inhibidor directode la trombina (etexilato) e inhibidores directosdel factor Xa (rivaroxabán, apixabán y edoxabán). Estosfármacos tienen grandes ventajas sobre los tradicionalesantagonistas de la vitamina K. Entre estas ventajas se incluyenel que pocos fármacos afectan a la intensidad dela anticoagulación y el no tener interacción con la dietao el alcohol. Más importante aún es el hecho de que, conuna dosis fija la intensidad de la anticoagulación, es predecibley no hay que determinar el INR. Hay algunas excepcionesen las que puede ser necesario monitorizar laanticoagulación con estos fármacos. Las principales son:obesidad, falta de cumplimiento del tratamiento, insuficienciarenal o hepática, complicaciones hemorrágicas otrombóticas y cirugía planeada o urgente. En estos casos,la medida cuantitativa de anti-factor Xa nos informaráde la actividad concreta de la medicación. Su eficaciaha sido demostrada en estudios en fase III, incluyendoun número muy elevado de pacientes. Sin embargo, laexperiencia en la prevención de recurrencias trombóticasen el SAF es todavía escasa. Aunque no hay datosprovenientes de ningún estudio diseñado para pacientescon SAF, en un estudio comparando rivaroxabán frentea antagonistas de la vitamina K en el tratamiento detrombosis venosas y embolia pulmonar, la prevalenciade AAF fue del 11 al 16% en ambos grupos del estudio.Sin embargo, no se analizó este grupo específicamente y,por tanto, no tenemos datos que puedan generalizarse atodos los pacientes con SAF.

CAPÍTULO 25 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES TROMBÓTICAS DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO 153Hasta que tengamos datos de estudios prospectivos,los nuevos anticoagulantes orales solo podrían recomendarseen pacientes con SAF con trombosis venosassi hay alguna contraindicación para los anticoagulantestradicionales. No hay disponible ningún dato todavíapara recomendar estos fármacos en pacientes contrombosis arteriales.Al igual que los antagonistas de la vitamina K —al tenerinteracción con el tiempo de trombina, con el tiempode tromboplastina parcial activada y con el tiempode veneno de víbora Russel diluido— los nuevos anticoagulantespueden dar falsos positivos o negativos enla determinación del AL. No hay antídotos específicospara la actividad de ninguno de los nuevos anticoagulantes,aunque se han descrito casos en los que el uso deconcentrados del complejo protrombina ha revertido elefecto de rivaroxabán. Sin embargo, este complejo notiene ningún impacto en la actividad anticoagulante dedabigatrán.PACIENTE REFRACTARIOIntensificación del tratamiento convencionalEn los pacientes con trombosis venosas o tromboemboliapulmonar que tienen recurrencias trombóticas conun INR entre 2,0 y 3,0 debe aumentarse la anticoagulaciónpara conseguir un INR entre 3,0 y 4,0. En aquellospacientes con recurrencias arteriales a pesar de un INRentre 3,0 y 4,0 puede añadirse tratamiento antiagregantecon ácido acetilsalicílico o clopidogrel.Otras alternativas terapéuticasSi a pesar de los cambios mencionados en el tratamientoel paciente tiene recurrencias trombóticas, podrían añadirsefármacos que, aun no teniendo datos de su eficaciapara prevenir la trombosis, sabemos que tienen un impactoimportante en la regulación del estado protrombóticoprovocado por los AAF.La hidroxicloroquina ha demostrado reducir el riesgode trombosis en estudios clínicos y modelos animales deSAF. Estudios retrospectivos y prospectivos han encontradoun efecto beneficioso en la prevención primaria detrombosis en pacientes portadores de AAF.Las estatinas tienen, además de su efecto hipolipemiante,efectos antiinflamatorios e inmunorreguladores.En la población general, los ensayos clínicos han demostradosu eficacia en la prevención primaria y secundariade eventos cardiovasculares. En pacientes con AAF reducenla activación endotelial, la producción de citocinasproinflamatorias y la expresión del factor tisular, elmayor iniciador de la coagulación in vivo.CUADRO 25.1TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONESTROMBÓTICAS DEL SÍNDROMEANTIFOSFOLÍPIDONo cumplen criterios: bajo riesgo de trombosisrecurrentes, tratamiento similar a la poblacióngeneralSAF definido y primera trombosis venosa:INR entre 2,0 y 3,0SAF definido y trombosis arterialesy/o recurrentes: INR > 3,0Recurrencias con INR > 3,0: añadirantiagregaciónCasos refractarios: hidroxicloroquina, estatinas,rituximabINR: cociente internacional normalizado; SAF: síndromeantifosfolípido.El rituximab (RTX), un anticuerpo monoclonal quiméricoanti-CD20, ha demostrado su eficacia en pacientescon enfermedades autoinmunes sistémicas como ellupus eritematoso sistémico (LES). En cuanto al SAF, seha usado en el tratamiento del SAF catastrófico en casosde recurrencias trombóticas a pesar de una anticoagulacióncorrecta. Sin embargo, todavía no hay datos suficientesque demuestren su uso en la prevención secundariade la trombosis. Un estudio abierto no aleatorizadopara tratar manifestaciones del SAF que no forman partede los criterios clínicos (trombocitopenia, enfermedadvalvular cardíaca, microangiopatía trombótica, úlcerascutáneas) concluye que el RTX es útil para algunas manifestacionesdel SAF pero no para todas y que no modificólos valores de AAF.Las recomendaciones de tratamiento del SAF expuestasen este Capítulo se resumen en el cuadro 25.1.SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOCATASTRÓFICOUn número pequeño de pacientes (1%) pueden desarrollarun cuadro trombótico, rápidamente progresivoy que afecta a varios órganos en un corto intervalo detiempo, llamado SAF catastrófico. Este síndrome secaracteriza por una microvasculopatía trombótica difusaque afecta con predilección al riñón, el pulmón,el cerebro, el corazón, la piel y el tracto gastrointestinal.La mortalidad es de aproximadamente el 50% delos pacientes. El reconocimiento de este cuadro es devital importancia, pues la supervivencia depende fundamentalmentede la precocidad con que se establezca

154 SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO SECCIÓN 4CUADRO 25.2RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTODEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOCATASTRÓFICOTratar el factor desencadenante del cuadroclínico, si se puede identificarAnticoagulación inicialmente con heparinay después con anticoagulantes orales conun INR entre 2,0 y 3,0Pulsos de corticoides habitualmente 1 g i.v.de metilprednisolona durante 3 días parapasar después a tratamiento oral con una dosisequivalente a 1-2 mg/kg/día de prednisonaInmunoglobulinas i.v. (400 mg/kg/día durante5 días)PlasmaféresisINR: cociente internacional normalizado; i.v.: intravenoso.un tratamiento adecuado. Mediante la combinación dedosis altas de esteroides con anticoagulación, plasmaféresise inmunoglobulinas intravenosas, la supervivenciapuede llegar al 70%.Las recomendaciones para su tratamiento se resumenen el cuadro 25.2. La ciclofosfamida se recomienda soloen casos de pacientes con LES activo. Hay algunos casosdescritos en los que se ha añadido, con éxito, RTX al tratamientoanterior,BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAArachchillage DJ, Cohen H. Use of new oral anticoagulants in antiphospholipidsyndrome. Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 331.Cervera R. Update on the diagnosis, treatment, and prognosis of thecatastrophic antiphospholipid syndrome. Curr Rheumatol Rep2010; 12: 70-6.Ruiz-Irastorza G, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza I, Brey R, Crowther M,Derksen R et al. Evidence-based recommendations for the preventionand long-term management of thrombosis in antiphospholipidantibody-positive patients: report of a task force at the13th International Congress on antiphospholipid antibodies. Lupus2011; 20: 206-18.Scoble T, Wijetilleka S, Khamashta MA. Management of refractoryanti-phospholipid syndrome. Autoimmun Rev 2011; 10: 669-73.Wijetilleka S, Scoble T, Khamashta M. Novel insights into pathogenesis,diagnosis and treatment of antiphospholipid syndrome. CurrOpin Rheumatol 2012; 24: 473-81.

26TRATAMIENTO DE LASMANIFESTACIONES OBSTÉTRICASDEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOE. ÚCAR ANGULOCONTENIDOINTRODUCCIÓNMEDICACIÓN EMPLEADA EN EL MANEJODE LAS COMPLICACIONES OBSTÉTRICASÁcido acetilsalicílicoHeparinaWarfarina u otras cumarinasHidroxicloroquinaInmunoglobulina intravenosaPlasmaféresisGlucocorticoides e inmunosupresoresTRATAMIENTO DE LAS MADRES EMBARAZADASCON SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOSíndrome antifosfolípido con anticuerposantifosfolípidos y trombosis previaSíndrome antifosfolípido con anticuerposantifosfolípidos y antecedentes de unao más pérdidas fetales después de la décimasemana de gestaciónAbortos (menos de 10 semanas de gestación)recurrentes en pacientes portadoras deanticuerpos antifosfolípidosAntecedentes de otras complicaciones obstétricasatribuibles a anticuerpos antifosfolípidosPresencia de anticuerpos anticardiolipinao anticoagulante lúpico sin criterios clínicosde síndrome antifosfolípidoReproducción asistidaPospartoLactanciaCONSULTA MULTIDISCIPLINARLUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO NEONATAL:DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTOBloqueo cardíacoExantema cutáneoAfectación hepáticaAfectación hematológicaBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNEl síndrome antifosfolípido (SAF) se caracteriza portrombosis arteriales o venosas y complicaciones duranteel embarazo en pacientes portadoras de anticuerpos antifosfolípidos(AAF): anticoagulante lúpico (AL), anticuerposanticardiolipina (aCL) y, con menor frecuencia,anticuerpos anti β 2 -glucoproteína-I. Las complicacionesobstétricas incluyen: pérdida gestacional recurrente(abortos precoces y tardíos hasta la semana 22 y muertefetal 23 semanas), preeclampsia grave precoz, crecimientointrauterino retrasado (CIR), pérdida del bienestar fetal,desprendimiento precoz de placenta normoinserta yparto pretérmino (< 34 semanas) asociado a alguna de lascomplicaciones previas.MEDICACIÓN EMPLEADAEN EL MANEJO DE LASCOMPLICACIONES OBSTÉTRICASEl resultado perinatal mejora en un 80% si las gestantesreciben medicación antitrombótica, aunque las complicacionesobstétricas persisten hasta un 20-30% de resultadosadversos, a pesar del correcto tratamiento. Los fármacosmás utilizados en la prevención y tratamiento de

156 SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO SECCIÓN 4TABLA 26.1Tratamiento del embarazo con síndrome antifosfolípidoAAF Trombosis previa Complicacionesobstétricas por aPLPérdidas fetales Pérdidas embrionarias Heparina AAS+ Sí No Sí Sí/no+ Sí Sí Sí Sí+ Sí Sí Sí+ Sí Sí Sí+ No Sí Sí/no Sí+ No No Sí/no SíAAS: ácido acetilsalicílico; AAF: anticuerpos antifosfolípidos.las complicaciones obstétricas y trombóticas maternas serelacionan a continuación.Ácido acetilsalicílicoA dosis baja, entre 50 y 100 mg/día, tiene efectos antiplaquetariose inhibe la producción de interleucina-3 leucocitaria,que estimula el crecimiento trofoblástico y laexpresión hormonal. En algunos estudios, su administraciónen mujeres portadoras de AAF ha resultado eficaz enla prevención de pérdidas fetales. Algunos autores recomiendansuspender su administración de 7 a 10 días antesde la fecha prevista para el parto, debido al incrementodel sangrado en la cirugía. En los casos de antecedente detrombosis arteriales cerebrales o infartos miocárdicos, nose aconseja suspenderlo, ya que sus beneficios son mayoresque el pequeño riesgo de mayor sangrado en la cirugía.La utilización de ácido acetilsalicílico (AAS) a dosis bajano se asocia a cierre prematuro del ductus arteriosus o aincremento de la hemorragia posparto.HeparinaLa heparina de bajo peso molecular (HBPM), enoxaparina,a dosis profiláctica —20 a 40 mg/día (2.000 a 4.000 U/día)— o a dosis anticoagulante —1 a 1,5 mg/kg/día (100a 150 U/kg/día)— o bien bemiparina o dalteparina, tienemenor efecto sobre la trombina que la no fraccionada, porlo que no prolonga el tiempo de tromboplastina parcialactivado. La HBPM, en relación con la no fraccionada, esmás cara, pero tiene la ventaja de administrarse en una soladosis diaria y tiene menor riesgo de hemorragia, trombopeniay osteoporosis, por lo que se utiliza en la mayoríade las series publicadas. La heparina no fraccionada (5.000a 7.500 UI/12 h) es una alternativa a la HBPM. Se asumeque la efectividad de ambas heparinas es similar en el SAF.Si la heparina está indicada se recomienda emplearla desdeel primer trimestre y hasta 6 semanas después del parto.Debe suspenderse 12 o 24 h antes del parto y restablecerse12 o 24 h después de este o de la anestesia epidural o amniocentesis,si estaba con dosis profilácticas o terapéuticas,respectivamente. La osteoporosis secundaria a heparinasuele remitir al suspenderla después del embarazo y se recomiendautilizar 1 g de Ca, 800 UI de vitamina D al día yejercicio físico durante su tiempo de administración.La utilización de heparina junto a AAS a dosis baja reducelas pérdidas fetales (riesgo relativo [RR]: 0,46), las pérdidasfetales en el primer trimestre (odds ratio: 0,39) e incrementala tasa de nacimientos (RR: 1,3) en mujeres con SAF.Warfarina u otras cumarinasPuede utilizarse durante el embarazo como una alternativaa la heparina después de completada la organogénesis,esto es, no deberá emplearse entre las semanas 6 a la 12. Sesuspenderá en la semana 36 o 2 semanas antes de la fechaprogramada del parto. En pacientes con SAF y una trombosisvenosa previa se procurará mantener un cocienteinternacional normalizado (INR) entre 2 y 3 y en caso detrombosis arterial o episodios recurrentes, un INR de 3 a 4.HidroxicloroquinaA dosis de 200 a 400 mg al día, su efectividad está comprobadaen las mujeres embarazadas con lupus eritematososistémico (LES) y se recomienda también en elSAF, como tromboprofilaxis primaria, por su efecto antitrombótico.Inmunoglobulina intravenosaLos estudios publicados acerca de la inmunoglobulinaintravenosa (IGIV) recogen pocos casos y los resultadosno son convincentes.PlasmaféresisSe han publicado distintas frecuencias de aféresis, conpocos casos (18 en la serie mayor) y unos resultadosaceptables.

CAPÍTULO 26 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES OBSTÉTRICAS DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO 157Glucocorticoides e inmunosupresoresNo se ha demostrado beneficio de estos fármacos en elSAF y, por otro lado, los glucocorticoides tienen efectosadversos: favorecen la rotura prematura de membranas,la hipertensión arterial, la preeclampsia, el síndromeHELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low plateletcount), los partos pretérmino, el CIR, las infecciones, ladiabetes gestacional, la osteoporosis y la necrosis avascularen la madre.TRATAMIENTO DE LAS MADRESEMBARAZADAS CON SÍNDROMEANTIFOSFOLÍPIDO (tabla 26.1)Síndrome antifosfolípido con anticuerposantifosfolípidos y trombosis previaLas madres deben recibir HBPM a dosis profiláctica oterapéutica durante el embarazo y puerperio, en funcióndel título de AAF y clínica previa, por su alto riesgode recurrencia de trombosis y aborto. Si además hanpresentado complicaciones en embarazos previos, se lastrata con HBPM, junto a AAS a dosis baja, durante elembarazo. En pacientes que toman acenocumarol (Sintrom® ) y que planean un próximo embarazo, se cambiaráa HBPM cuando se confirme este. Para ello se realizaránfrecuentes tests de embarazo.Síndrome antifosfolípido con anticuerposantifosfolípidos y antecedentes de una omás pérdidas fetales después de la décimasemana de gestaciónUtilizar AAS a dosis bajas y HBPM a dosis profiláctica,tan pronto como se confirme el embarazo (latido cardíacofetal). De esta forma se reduce en un 50% el riesgo depérdida fetal.Abortos (menos de 10 semanas degestación) recurrentes en pacientesportadoras de anticuerpos antifosfolípidosEstá muy discutido su tratamiento, no obstante recomendamostratar a partir de la tercera pérdida del embrióncon AAS a dosis baja desde el momento en quese planea el embarazo y HBPM a lo largo de toda lagestación.Antecedentes de otras complicacionesobstétricas atribuibles a anticuerposantifosfolípidosUtilizar AAS a dosis baja desde el final del primer trimestrey hasta el final del embarazo. En caso de haberfallado previamente este tratamiento o presentar alteracionesplacentarias, vasculopatía o trombosis, se utilizaHBPM a dosis tromboprofiláctica y AAS a dosis baja.Presencia de anticuerpos anticardiolipinao anticoagulante lúpico sin criterios clínicosde síndrome antifosfolípidoDado que un 50% de los embarazos llegará a términosin complicaciones, las opciones terapéuticas deberánindividualizarse. En las pacientes con AL persistentementepositivo o con aCL a títulos altos se recomiendautilizar HBPM a dosis profiláctica, asociado a AAS adosis baja.Reproducción asistidaSe discute acerca de la administración de tratamientoprofiláctico a las pacientes portadoras de AAF, sin clínicade SAF, durante el proceso de fertilización in vitro. Nohay estudios concluyentes en este caso.PospartoA las pacientes en tratamiento antitrombótico, duranteel embarazo y con antecedentes de pérdidas fetales oabortos, se les administra heparina a partir de 6 h despuésdel parto vaginal o 12 h después del parto por cesárea,si no hay hemorragia significativa. El tratamientocon heparina o acenocumarol, así como AAS a dosisbaja, se mantiene durante 6 semanas después del parto.Las pacientes con SAF, con complicaciones obstétricas,pero sin episodios trombóticos, tienen más riesgo detrombosis venosa profunda en el posparto, por lo que sedeben tratar durante el puerperio. Las mujeres con AAF,sin antecedentes de trombosis o complicaciones obstétricas,no parecen tener mayor riesgo de trombosis, porlo que no precisan profilaxis, salvo en los casos de ALpersistentemente positivo o aCL a títulos altos.LactanciaDurante la lactancia puede continuarse el tratamientocon acenocumarol, heparina o AAS a dosis baja. No serecomienda el uso de inhibidores de la trombina oral(dabigatrán) o de anti-Xa (rivaroxabán, apixabán) duranteel embarazo y lactancia.CONSULTA MULTIDISCIPLINAREstructura, aspectosorganizativos y de gestiónAl igual que en otras circunstancias de las enfermedadesreumáticas autoinmunes sistémicas se recomienda estableceruna consulta conjunta con el obstetra. Según laexperiencia en unidades multidisciplinares se exponen

158 SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO SECCIÓN 4las siguientes recomendaciones: las pacientes son informadasde la conveniencia de aplazar el embarazo hastapasados al menos 6 meses del último episodio trombótico,que no tengan hipertensión arterial no controladay que no precisen medicación potencialmente teratógenao corticoides a dosis superiores a 10 mg/día; laspacientes son citadas en esta consulta tan pronto comoconozcan su embarazo. Normalmente son citadas enla consulta cada 4 semanas, los 2 primeros trimestres ycada 1 o 2 semanas a continuación, en función de suevolución; las pacientes son informadas y educadas sobresu enfermedad y embarazo. Tanto el reumatólogocomo el obstetra utilizan una hoja de recogida de unconjunto mínimo de datos clínicos, analíticos e índicesde actividad para la evaluación de los resultados.En la primera consulta se establecen conjuntamentelas exploraciones complementarias necesarias. Desdeel punto de vista obstétrico se recomienda solicitar allaboratorio la presencia de AAF en los circunstanciasindicadas en el cuadro 26.1. En los casos de nacimientosprematuros, morfológicamente normales, antes dela semana 34, debidos a eclampsia o a insuficiencia placentaria,no hay evidencia del beneficio de realizar testde AAF, dado que, independientemente de la presenciao no de estos anticuerpos, estas pacientes son tratadascon AAS a dosis baja, desde la semana 12 hasta el finaldel embarazo. En los casos de presencia o antecedentesde AAF y clínica de SAF, se solicitan estos anticuerpos,junto a una rutina; la paciente es informada sobre el embarazoy los síntomas de las posibles complicaciones. Elobstetra sigue el protocolo habitual de los embarazos deriesgo, que incluye control de presión arterial, ecografíaobstétrica en cada visita y flujometría Doppler, tanto delas arterias uterinas como de la unidad fetoplacentaria,a partir de la semana 20 a 24, dependiendo de la historiaobstétrica previa y de la evolución clínica del embarazo.La flujometría Doppler es útil para el diagnóstico precozde la restricción del flujo umbilical y crecimiento fetal,CUADRO 26.1INDICACIONES DE SOLICITUD DEANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOSMuerte fetal sin anomalías morfológicas,de 10 o más semanas de gestaciónTres o más abortos consecutivos, antesde la décima semana de gestación,sin anomalías de los padresCIR de causa desconocidaPreeclampsia grave y precozTrombosis materna, relacionada con el embarazoCIR: crecimiento intrauterino retrasado.FIGURA 26.1Ecocardiografía fetal.lo que permite adecuar inmediatamente el tratamiento.Si la madre presenta o tuvo anticuerpos anti-SSA/Ro y/oanti SSB/La o si hay trastornos del ritmo cardíaco fetal,se realiza ecocardiografía fetal (fig. 26.1) bisemanal, dela semana 18 hasta la 32, para descartar bloqueo auriculoventricularfetal. Se establece conjuntamente la fechaidónea del parto, en caso de complicaciones obstétricaso trombóticas. En las pacientes que reciben tratamientoanticoagulante o antiagregante se programa el partoentre las semanas 39 y 40, de cara a pautarlo, como seha descrito previamente. Está discutida la necesidad deretirar la AAS a dosis baja antes del parto. No hay inconvenienteen administrar anestesia epidural en el parto.Las pacientes con SAF y pérdidas fetales previas alcanzanen la consulta multidisciplinar un índice de alrededordel 80 al 90% de nacidos sanos.LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICONEONATAL: DIAGNÓSTICOY TRATAMIENTOEl lupus neonatal (LN) se produce por el paso de anticuerposanti-SSA/Ro y/o anti-SSB/La al feto, a travésde la placenta. En la bibliografía se citan otros factores,que podrían estar implicados en su patogenia. Las manifestacionesclínicas son: exantema, afectación cardíaca,hepática y/o hematológica.Bloqueo cardíacoEs la afectación más severa del LN. Ocurre en el 1-2%de los niños nacidos de madres con enfermedades autoinmunessistémicas, LES, síndrome de Sjögren o portadorasde dichos anticuerpos. Se diagnostica medianteecocardiografía fetal. La manifestación clínica más gravees el bloqueo cardíaco completo, que ocurre en el 2%de los recién nacidos de madres portadoras de anticuerposanti-SSA/Ro y/o anti-SSB/La. Este riesgo se multiplicapor 5-10 en los casos de embarazadas que hayantenido previamente hijos afectados por LN. La mortalidadde estos niños se cifra en un 20-30%. El 67% de lossupervivientes necesitará un marcapasos antes de llegar

CAPÍTULO 26 TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES OBSTÉTRICAS DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO 159TABLA 26.2Bloqueo cardíaco fetalBloqueo cardíaco Corticoide HidroxicloroquinaGrado I Individualizar SíGrado II Sí SíGrado III No Sía adultos. El 10% de estos niños tiene o desarrollará unamiocardiopatía, que se puede desarrollar intraútero ohasta los 9 años de edad. Los bloqueos de primer gradopueden revertir espontáneamente a ritmo sinusal, porlo que inicialmente se recomienda una vigilancia frecuentey, en caso de persistir o agravarse, utilizar corticoterapiamaterna. Los de segundo grado pueden responderal tratamiento corticoide materno, pero no asílos de tercer grado, que requerirán normalmente marcapasos(tabla 26.2). De la revisión de datos de registrosde varios países se ha observado que la hidroxicloroquinapuede reducir la tasa de recurrencia de LN cardíaco.En consecuencia, para iniciar a tiempo el tratamiento esimportante la detección precoz de la prolongación delintervalo PR en el electrocardiograma, (más de 150 ms,correspondiente a bloqueo de primer o segundo grado),de regurgitación tricuspídea, de ecodensidades atriales,secundarias estas últimas a fibroelastosis endocárdica,disfunción ventricular y/o bloqueo nodal auriculoventricular.El intervalo PR se mide mediante eco-Dopplerpulsada (flujometría). En el tratamiento se utilizan corticoidesfluorados resistentes a las enzimas placentarias,habitualmente dexametasona 4 mg/día o bien betametasona3 mg/día, hasta el final del embarazo o 1 semanadespués de haber evolucionado a tercer grado. No serecomienda el uso preventivo de corticoides en madresportadoras de aRo/La, incluso en madres que tuvieronpreviamente un feto afectado. Tampoco se recomiendael tratamiento con IGIV. En caso de que el feto presentebloqueo cardíaco, requerirá vigilancia estrecha desdeel nacimiento, aunque este hubiera remitido. Los niñosdiagnosticados de LN al nacimiento, con presencia deanticuerpos pero sin evidencia de bloqueo cardíaco enel electrocardiograma, tienen muy bajo riesgo de desarrollarlomás adelante. También hay que tener en cuentalos posibles riesgos de estos corticoides, tales comohipertensión arterial, intolerancia a la glucosa, infecciones,osteopenia y cataratas para la madre y oligohidramnios,CIR o lesiones del sistema nervioso centralpara los fetos.Se han descrito otras manifestaciones cardíacas comolesiones valvulares, fallo cardíaco congestivo o miocarditis,pero normalmente sin relevancia clínica.Exantema cutáneoConsiste en lesiones anulares eritematosas o máculas,con ligera atrofia central y márgenes más activos, quese localizan fundamentalmente en el cuero cabelludo oen la región periorbitaria. Puede estar presente desde elnacimiento, pero habitualmente se desarrolla a partir dela exposición solar. Normalmente es autolimitado y seresuelve siempre a la edad de 6 a 8 meses, dado que lavida media de los anticuerpos implicados es de 21 a 25días. Su histopatología es similar a la del lupus cutáneosubagudo.Afectación hepáticaIncluye elevación de enzimas hepáticos, hepatoesplenomegaliamoderada, colestasis o hepatitis asintomáticas.Evoluciona de forma autolimitada.Afectación hematológicaSe manifiesta por anemia, neutropenia, trombopenia o,raramente, anemia aplásica. Suele remitir espontáneamente.Se han descrito casos aislados de otras afectaciones,pero su relación con el LN es incierta.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADABates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, VandvikPO. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy and pregnancy:Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed:American College of Chest Physicians Evidence-Based ClinicalPractice Guidelines. Chest 2012; 141: e691S-e736S.Committee on Practice Bulletins-Obstetrics, American College of Obstetriciansand Gynecologists. Practice Bulletin No.132: Antiphospholipidsyndrome. Obstet Gynecol 2012; 120: 1514-21.Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott JR. Recurrent pregnancy losswith antiphospholipid antibody: a systematic review of therapeutictrials. Obstet Gynecol 2002;99:135-44.Friedman DM, Kim MY, Copel JA, Davis C, Phoon CK, MPhil, et al.Utility of Cardiac Monitoring in Fetuses ar Risk for CongenitalHeart Block: The PR Interval and Dexamethasone Evaluation(PRIDE) Prospective Study. Circulation 2008; 117: 485-93.Mak A, Cheung MW, Cheak AA, Ho RC. Combination of heparin andaspirin is superior to aspirin alone in enhancing live births in patientswith recurrent pregnancy loss and positive anti-phospholipidantibodies: a meta-analysis of randomized controlled trialsand meta-regression. Rheumatology (Oxford) 2010; 49: 281-8.Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, etal. International consensus statement on an update of the classificationcriteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). JThromb Haemost 2006; 4: 295-306.Ucar E, Oraa G, Grande MP, Marco F, Imaz M, López Valverde M, et al.Manejo del lupus eritematoso sistémico durante el embarazo. RevEsp Reumatol 2005; 32: 91-8.

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Sección 5SÍNDROMEDE SJÖGRENEDITORA – M. MERCEDES FREIRE GONZÁLEZCAPÍTULOS27 TRATAMIENTO DEL SÍNDROME SECO28 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONESEXTRAGLANDULARES DEL SÍNDROME DE SJÖGREN29 SÍNDROME DE SJÖGREN Y LINFOMA

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27TRATAMIENTO DEL SÍNDROME SECOM. FERNÁNDEZ CASTROCONTENIDOINTRODUCCIÓNDIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO DIFERENCIALTRATAMIENTOTratamiento de la xeroftalmiaTratamiento de la xerostomíaTratamiento de la sequedadde otras mucosasTratamiento sistémicoVALORACIÓN DE LA RESPUESTABIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNEl síndrome de Sjögren primario (SSp) es una enfermedadsistémica, crónica, autoinmune, que se caracterizapor la infiltración linfocítica de las glándulas exocrinascon la consiguiente sequedad de las mucosas, principalmenteoral (xerostomía) y ocular (xeroftalmia).DIAGNÓSTICOEl diagnóstico del SSp se basa en la demostración objetivade queratoconjuntivitis seca (QCS) y/o hiposecreciónsalival en el contexto de una enfermedad autoinmune.No existen criterios de clasificación universalmente aceptados,aunque los más extendidos son los de consensoEuropeo-Americano publicados en 2002. Recientementese han desarrollado unos criterios de clasificación nuevospropuestos por el grupo SICCA (Sjögren InternacionalCollaborative Clinical Alliance) y adoptados por el AmericanCollege of Rheumatology (fig. 27.1).DIAGNÓSTICO DIFERENCIALLa xerostomía puede deberse a hiposalivación o a cambiosen la composición de la saliva. La ausencia congénitade las glándulas salivales (GS) es rara. En la mayoría delos casos, la disfunción glandular es adquirida o iatrogénicay la causa más frecuente es el uso de medicamentos,entre ellos los citotóxicos, los anticolinérgicos (atropina,inhibidores de la bomba de protones, antidepresivos tricíclicos,inhibidores selectivos de serotonina, litio, fenotiacinas,benzodiacepinas, opiáceos, antihistamínicos,bupropion), los simpaticomiméticos (efedrina, antihipertensivosalfa 1 y alfa 2 agonistas, bloqueadores beta)y los diuréticos. La sequedad oral puede desarrollarse encaso de radioterapia de cabeza y cuello, en los estados dedeshidratación (la diabetes mellitus, la diabetes insípida,las alteraciones de tiroides y paratiroides, la insuficienciarenal, los estados febriles), en la ansiedad, la edad avanzaday los trastornos respiratorios.El ojo seco puede deberse a una deficiencia en la producciónacuosa o a un aumento de la evaporación. Enel primer grupo se incluyen los pacientes con SSp y elsubgrupo de ojo seco no asociado a SSp, como es la deficienciaprimaria o secundaria de la glándula lagrimal,la obstrucción de la glándula lagrimal, la ausencia de reflejoy el uso de fármacos sistémicos que disminuyen laproducción de lágrima al igual que la de saliva. En el ojoseco evaporativo debemos diferenciar el intrínseco, quese produce por disfunción en las glándulas de Meibomio,trastorno de apertura de los párpados, baja frecuencia deparpadeo, o por la acción de fármacos sistémicos (iso-

164 SÍNDROME DE SJÖGREN SECCIÓN 5EUROPEO-AMERICANOSSICCA-ACRSíntomas ocularesSíntomas oralesAfectaciónglándula salival:Flujo salival noestimuladoSialografía parotídeaGammagrafía salivalSignos ocularesEuropeo-americanoSchirmer/Rosa de Bengala u otrométodo de evaluación de sequedad ocularSICCAOSS (verde lisamina/fluoresceína)HistologíaSialoadenitis linfocítica focalAutoanticuerposEuropeo-americanoAnti-Ro, anti-La o ambosSICCAAnti-Ro y/o anti-Lao (FR y ANA 1/320)Individuos consospecha de SSpExcluidos si utilizangotas para glaucomao intervenidos en los5 años previos decórnea o párpadoPresencia de 4 de los 6 ítems, siempreque sea positivo el histopatológicoo los autoanticuerposPresencia de 3 de los 4 criterios objetivosCriterios de clasificaciónAl menos 2 de los 3 ítemsRadioterapia de cabeza y/o cuello, VHC,VIH, linfoma preexistente, sarcoidosis,enfermedad injerto contra huésped, usode fármacos anticolinérgicosCriterios de exclusiónRadioterapia de cabeza y/o cuello,VHC, VIH, sarcoidosis, enfermedadinjerto contra huésped,amiloidosis, enfermedad IgG4FIGURA 27.1 Criterios de clasificación de síndrome de Sjögren (SS) primario Europeo-Americanos de 2002 y de SICCA-ACR de2012. ACR: American College of Rheumatology; ANA: anticuerpos antinucleares; FR: factor reumatoide; Ig: inmunoglobulina; OSS:ocular staining score; QCS: queratoconjuntivitis seca; SICCA: Sjögren International Collaborative Clinical Alliance Cohort; VHC: virusde la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.tretinoína), del extrínseco, que se produce por déficit devitamina A, conservantes de fármacos tópicos, uso delentes de contacto o por enfermedades de la superficieocular.TRATAMIENTONo hay un tratamiento curativo del SSp, por lo que es fundamentalel tratamiento integral del paciente: educacióne información, prevención, diagnóstico y tratamientotempranos, vigilancia de las complicaciones, sustitucióndel déficit, estimulación glandular e inmunointervención.Como primera línea de tratamiento son imprescindiblesmedidas ambientales y hábitos de vida correctos,como mantener una buena hidratación oral, un ambientehúmedo con el uso de humidificadores, evitar el aireacondicionado, las corrientes de aire, la respiración oral,la exposición a polvo e irritantes, las bebidas con cafeína,las comidas pastosas y secas, el consumo de tabaco y alcoholy los fármacos con acción anticolinérgica.Tratamiento de la xeroftalmiaEn 2007, el subcomité de tratamiento del DEWS (DryEye Workshop), tras una amplia revisión de la literaturacientífica y un debate entre expertos, estableció unasrecomendaciones para el tratamiento del ojo seco, que acontinuación se exponen, basándose en la gravedad de laenfermedad (tabla 27.1).Las lágrimas artificiales (LA) o lubricantes son el tratamientodel ojo seco más extendido. Son soluciones tampónhipotónicas o isotónicas que contienen electrólitos,surfactantes y agentes viscosizantes. El lubricante artificialideal debe contener potasio, bicarbonato y otros electrólitos,y tener un sistema polimérico para incrementar sutiempo de retención; sus propiedades físicas deben incluirun pH neutro o ligeramente alcalino y su osmolaridad hade ser baja. El objetivo principal de su uso es mejorar elbienestar ocular y la calidad de vida del paciente, ya queno consiguen devolver la superficie ocular y la películalagrimal a su estado homeostático normal y, por lo tanto,la enfermedad de ojo seco persiste a pesar de su uso (tabla27.2).

CAPÍTULO 27 TRATAMIENTO DEL SÍNDROME SECO 165Aunque ciertas LA han demostrado más éxito queotras en reducir los síntomas o en reducir la tinción dela superficie ocular, no hay evidencia de que algún productosea mejor que otro. Por lo tanto, la elección dela LA se decide en función de la respuesta del paciente.Para conseguir un mejor cumplimiento, la viscosidadde la LA debe coincidir al máximo con la gravedad delos síntomas. Según estas premisas, se recomienda eluso de LA de menor densidad por el día y en síntomasleves, debido a su efecto más reducido en el tiempo; estasson, por ejemplo, las compuestas de hipromelosa ypolividona. A mayor necesidad será preferible utilizarLA de mayor viscosidad, por ejemplo, las compuestasde carmelosa, hialuronato o carbómero. Las de mayordensidad o de tipo gel se reservan para pacientes másgraves y por la noche, ya que ofrecen un mayor períodode bienestar, pero producen visión borrosa tras la instilacióny residuo en las pestañas.Entre los agentes de viscosidad de la lágrima, el hialuronatosódico se presenta como especialmente atractivo.Sus propiedades reológicas viscoelásticas le permiten esparcirseal parpadear, pero también permanecer viscosoentre parpadeos, imitando a la película lagrimal natural.Sus propiedades mucoadhesivas favorecen una retenciónprolongada en la superficie ocular y su excelente capacidadpara unirse y retener agua contribuye a la hidratación dela córnea. Tiene una importante función en el desarrollocelular, en el control de inflamación y en la cicatrización.Es recomendable usar LA sin conservantes, en formade monodosis, lo que encarece el producto, o en formade multidosis en envase tipo ABAK con filtro. Los conservantesprevienen la contaminación de los colirios,pero son inductores de irritación e inflamación y puedenempeorar los síntomas, especialmente el cloruro debenzalconio y el quelante EDTA. El desarrollo de nuevosconservantes con menor toxicidad, como polyquad, cloritosódico y perborato sódico, ha propiciado una mejortolerancia a los lubricantes. Los 2 últimos se degradan insitu cuando se exponen a la luz tras la instilación.En la QCS grave puede estar indicado el suero autólogo,que contiene sustancias beneficiosas para el epiteliode la superficie como vitamina A, fibronectina, factoresde crecimiento y factores plaquetarios. La preparaciónrequiere la extracción de sangre del propio paciente y suspropiedades se mantienen durante varias semanas a unatemperatura de 4 ºC.Para el control rápido de la inflamación en las exacerbacionespodemos utilizar, de forma puntual, corticoidesoftálmicos tópicos 3-4 veces al día durante 2-3semanas. No obstante, se deben utilizar con precaucióndado que pueden aumentar la presión intraocular yproducir cataratas.GravedadTABLA 27.1Estrategias terapéuticasen función de la gravedadRecomendaciones terapéuticasMuy leve Educación y prevención: medidas ambientalesy hábitos de vida correctosEvitar: cafeína, tabaco, alcohol y fármacosanticolinérgicosLágrimas o lubricantes artificialesHigiene adecuada de los párpadosAcidos grasos Omega-3LeveModeradaSeveraAdemás de lo anterior:Antiinflamatorios oftálmicos(NO si defectos del epitelio corneal)Secretagogos: pilocarina(NO si tiene contraindicación)Oclusión temporal de los puntos lagrimalesGafas con cámara de humedadTetraciclinas (si meibonitis)Además de lo anterior:Corticoides oftálmicos(en exacerbaciones y de forma puntual)Suero autólogoLentes de contacto terapéuticasOclusión permanente de los puntos lagrimalesAdemás de lo anterior:Ciclosporina-A oftálmicaTarsorrafia lateral o medial, inyección de toxinabotulínica, transplante de membrana mucosa,glándula salival, membrana amnióticaLos antiinflamatorios no esteroideos oftálmicos tópicosson de segunda línea y pueden emplearse para resolversíntomas de malestar ocular, pero no deben prescribirseen caso de defectos en el epitelio corneal, ya que sedesarrollan y empeoran con estos.Las formulaciones oftálmicas de ciclosporina-A (encolirio al 0,05-0,1%) se pueden emplear en los casosmás graves. Produce una significativa mejoría de lossíntomas, menor tinción corneoconjuntival, reducciónde la presencia de IL-6 en el tejido conjuntival, incrementode células caliciformes, menor descamación epitelial,ausencia de efectos adversos, menor necesidad deinstilaciones, mejoría de la calidad visual y una menornecesidad de consultas. Entre sus desventajas, su elevadocoste y entre sus efectos secundarios, quemazón, enrojecimiento,dolor, picor, sensación de cuerpo extrañoy visión borrosa.Las tetraciclinas se reservan para las meibomitis. Puedeser necesario el masaje para la expresión del conte-

166 SÍNDROME DE SJÖGREN SECCIÓN 5TABLA 27.2Lágrimas y lubricantes oculares artificialesLubricante Nombre PresentaciónAlcohol polivinílico Liquifilm Lágrimas ®Vistil ®Sol 1,4% (fras 15 ml)Sol 1,4% (fras 10 ml)Polividona Oculotect ® Colir 5% (fras10 ml)Monodosis 5% 0,4 ml (env 20)Alcohol polivinílico/polividona Liquifresh ® Unidosis 0,4 mlHipromelosa Artific ®Carmelosa (carboximetilcelulosa) Cellufresh ®Acuolens ®Colircusi Humectante ®Dacrolux ®Tears Humectante ®Optava ®Viscofresh ® 0.5%Viscofresh ® 1%Hialuronato Aquoral ®GenTeal HA ®Lubristil ®Hyabak ®Hyabak Protector ®Vismed ®Vismed Multi ®Vismed Gel ®Hylo-Comod ®Hylo-Gel ®Brudy Al ®Navitae ®Vitadrop ®Artelac Rebalance ®Artelac Splash Mult ®Artelac Splash Unid ®Colir (fras 10 ml)Colir monodos 0,5 ml (env 30)Colir monodos 0,5 ml (env 30)Colir (fras 15 ml)Colir (fras 10 ml)Sol (fras 15 ml)Colir monodos 0,5% 0,4 ml (30 unid)Colir 0,5% (fras 10 ml)Colir monodos 2 mg/0,4 ml (env 10 o 30)Colir monodos 4 mg/0,4 ml (env 10 o 30)Env monodos 0,4 mg/0,5 ml (20 unid)Env 1 mg/ml (fras 10 ml)Env 0,5 mg/0,3 ml (env 20 monodos)Env 15 mg/10 ml (fras 10 ml)Env 15 mg/ml (fras 10 ml)Colir monodos 0,18% (env 20 unid)Sol 0,18% (fras 10 ml)Hidrogel 0,3% monodos (20 unid)Sol 1mg/ml (fras 10 ml)Colir 2 mg/mlSol 0,10 % (0,4 x 20 unid)Sol 0,15 % (fras 15 ml)Sol 0,15 % (fras 10 ml)Sol 0,15 % (fras 10 ml)Sol 0,24 % (fras 10 ml)Sol 0,20 % (0,5 x 30 unid)Hialuronato + carmelosa Optava FusionTM ® Sol 0,1 %/0,5 % (fras 10 ml)Hialuronato + heparina sódica Hylo-Parin ® Sol 1 mg/ml-1.300 UI/mlHialuronato + dexpantenol Bepanthol ® ColirioVisionlux ®Colir 0,15 %/2% (10 monodos)Sol 0,30 % (fras10ml)Gel 0,3 % (tubo 10 g)Carbómero Lacryvisc ®Recugel ® Gel oft (tubo 10 g)Ofarsin ®Gel oft 0,2 % (10 g) (30 unidos)Gel oft 0,2 % (tubo 10 g)Siccafluid ®Gel oft 2,5 mg/g (tubo 10g)Gel oft monodos 2,5 mg/g (env 30 o 60)Viscotears ®Lipolac gel oftálmico ®Gel 0,2 % (tubo 10 g)Gel 0,2 % (tubo 10 g)TS-Polisacárico Visine Intensive ® Vial monodos 0,5 ml (env 10)Trehalosa 3% Thealoz ® Colir 3 % (fras 10 ml)Vaselina Lacrilube ®Pom oft (tubo 3,5 g)Lubrifilm ® Pom (tubo 5 g)Colir: colirio; Env: envase; Fras: frasco; monodos: monodosis; oft: oftálmico/a; Pom: pomada; Sol: solución; Unid: unidades; Unidos: unidosis.

CAPÍTULO 27 TRATAMIENTO DEL SÍNDROME SECO 167nido con la ayuda de compresas húmedas calientes. Esfundamental no olvidar que la base del tratamiento dela inflamación del borde libre del párpado es la higienelocal. Para ello hay varios productos de limpieza de párpados,estériles, y de un solo uso.La conservación de la lágrima incluye medidas no intervencionistascomo el uso de gafas que cierran en loposible el espacio alrededor del ojo, creando una cámaraque reduce la evaporación. Aunque las lentes de contactoson un estímulo reconocido de ojo seco, en el ojo secograve pueden ser de ayuda las lentes de contacto terapéuticaspara proteger e hidratar la córnea. Las medidasintervencionistas como la oclusión temporal de los puntoslagrimales con tapones de silicona, absorbibles o no,puede considerarse en el ojo seco moderado-grave. Paraello debemos seleccionar al paciente y tener en cuentaque la enfermedad palpebral es una contraindicaciónporque aumenta el riesgo de infección y que estas medidasestán indicadas en los pacientes con una deficienciaacuosa demostrable. Sus beneficios son inmediatos.Cuando la QCS se complica con úlceras corneales persistenteso se acompaña de un evidente defecto del parpadeo,puede estar indicada la tarsorrafia lateral o medialpara reducir la exposición de la hendidura palpebral quese traducirá en una menor necesidad de lágrima. La inyecciónde toxina botulínica en el elevador del párpadosuperior provoca una ptosis de varias semanas, eficazpara la curación de defectos epiteliales que no respondena otros tratamientos.El consumo oral de ácidos grasos omega-3 se haasociado con una disminución de la evaporación de lalágrima, una mejoría de los síntomas y aumento de lasecreción lagrimal.Tratamiento de la xerostomíaNo hay un protocolo único en el tratamiento de la bocaseca, por lo que a continuación se expondrán algunosproductos y métodos de los que se dispone. El objetivoprincipal del paciente con boca seca es la hidratación dela mucosa oral. Esta puede conseguirse bebiendo sorbosde agua o líquidos no azucarados, como la leche,durante todo el dia y la noche. Los sustitutos de salivao saliva artificial son útiles porque facilitan las funcionesorales, sin embargo su efecto es muy corto, noconsiguen completamente las propiedades de la salivay no son antibacterianos. Para solventar los déficits dela saliva artificial se han desarrollado otros productosque contienen los componentes naturales de la saliva,completan el sistema inmune de la boca y reemplazanla actividad enzimática ausente. Algunas pastas dedientes basadas en sistemas enzimáticos tienen el inconvenientede tener un pH ácido y ser potencialmenteerosivas. Hay geles hidratantes que han demostradomejorar la sintomatología de la boca seca sin favorecerla aparición de infecciones y disminuyendo el recuentobacteriano. En el mercado podemos encontrar lineascompletas diseñadas para la xerostomía que no contienendetergentes, por lo que no irritan las mucosas niproducen descamación, tienen un pH neutro y las podemosencontrar en forma de pasta, colutorio, espray,comprimido para chupar, gel humectante, chicles y sustitutosalival.Para conseguir un aumento del flujo salival podemosemplear chicles y caramelos sin azúcar, mantener en laboca sustancias inertes (huesos de aceituna o cereza), oingerir a lo largo del día alimentos que requieran unamasticación vigorosa, como el apio o la zanahoria, unatécnica que resulta eficaz en individuos que conservancierta función salival. Los alimentos que contiene ácidosorgánicos (ascórbico, málico o cítrico) aumentan lasalivación, pero pueden contribuir a la pérdida de la integridaddel esmalte y ser irritantes para la mucosa oral.La estimulación del parénquima salival puede realizarsetambién con neuroelectroestimuladores, similaresa una férula de descarga, adaptada a la arcada inferiordel paciente y removible; llevan un dispositivo electrónicoen miniatura situado en la mucosa del cordal inferiorpara estimular el nervio lingual. El resultado esuna estimulación de todas las GS regulado por el propiopaciente mediante un control remoto. Para utilizarloes fundamental el estado dental y periodontal óptimo.También hay dispositivos en miniatura adaptados a unimplante dental.La prevención y tratamiento de la caries es una tareaprimordial. La correcta higiene oral y el mantenimientode un pH oral adecuado (en la superficie del esmalte de4,5-5,5 y en la raíz expuesta de 6,2-6,4) es imprescindiblepara no favorecer la desmineralización y la caries. Paraconseguir desviar el pH intraoral a un ambiente no ácidopodemos utilizar xilitol, que presenta un papel indirectoen la reducción de la población bacteriana, en lainhibición de la desmineralización, en la facilitación dela remineralización y en la inhibición de la formación dela placa. Se recomienda el uso de chicles o caramelos conxilitol 4-5 veces al día, después de las comidas, duranteunos 5 min. En la promoción de la remineralización sepuede emplear flúor tópico en forma de colutorios o enjuagues,geles, barnices y dentífricos, que favorece la remineralizacióninhibiendo la desmineralización e inhibela placa bacteriana.El fosfato de calcio amorfo, clasificado como “materialinteligente”, es un sistema ideal de suministro deiones de calcio y fosfato libremente disponibles, queayuda a mantener un estado de sobresaturación con

168 SÍNDROME DE SJÖGREN SECCIÓN 5respecto a la desmineralización del esmalte por los ataquesácidos y aumenta la remineralización posterior;por lo tanto puede tener la capacidad de realzar el mecanismonatural de la reparación de los dientes. Se puedeencontrar en dentífricos, ionómeros de vidrio, resinasfotopolimerizables, geles de blanqueamiento, salivaartificial, pastas tópicas, enjuagues bucales y como suplementoalimenticio en chicles.La odontología mínimamente invasiva emplea materialesde nuevo desarrollo, que permiten colocar empastesmás pequeños y conservadores para preservar laestructura del diente y reparar los empastes existentescon materiales que liberan fluoruro, en vez de reemplazarlospor algo mayor que puede conducir a empastescada vez mayores, fractura dental, endodoncia y finalmenteextracción dental.Ante una candidiasis oral establecida, el régimen terapéuticoclásico consiste en miconazol bucal al 2% enforma de gel, en ayunas 3-4 veces al día, en contacto conla lesión 15 min y luego tragar, además de nistatina bucalen forma de suspensión oral, según el caso, 3-4 vecesal día, en contacto con la lesión 15 min y luego ingerir,durante 7-14 días. Si persiste o hay afectación esofágicase puede emplear fluconazol oral, 50-100 mg/día durante7-14 días. En casos graves se puede valorar anfotericinaB. Si el paciente es portador de prótesis dentales fundamental su retirada nocturna y su limpieza conchlorhexidina al 2%.La pilocarpina es un agente agonista colinérgicomuscarínico que estimula los receptores M2 y M3 delas glándulas de secreción exocrina; en dosis de 20 mgal día produce un alivio significativo de la xerostomíay la xeroftalmia, efecto que aparece durante la primerahora y suele durar 3 h. Aumenta el flujo salival, perodebe haber una cierta capacidad excretora residual. Losefectos secundarios, entre el 30 y el 64%, son una delas limitaciones de su uso (sudoración, náuseas, escalofríos).Sus contraindicaciones son el asma, la enfermedadpulmonar obstructiva crónica no controlada, lauveítis activa, el glaucoma y las enfermedades cardíacasno controladas.Tratamiento de otras mucosasLas medidas generales en el tratamiento de la xerodermiaincluyen evitar el uso de agua como hidratante localdebido a su rápida evaporación, aplicar los cosméticos almenos 5 o 10 min después del producto hidratante, evitarel uso de jabón tradicional debido a que el detergentearrastra y disuelve la grasa protectora superficial, emplearjabón sobregraso y emolientes, sustituir la duchapor el baño de aceite, evitar el uso de jabones y cremascon perfumes que contengan alcohol, y evitar la exposiciónsolar prolongada. No olvidar la hidratación labial.Las medidas generales en el tratamiento de la sequedadnasal incluyen evitar la obstrucción, mantener limpia lavía nasal mediante el uso de lavados con suero fisiológicoo preparados de agua de mar, utilizar humificadoresy emplear hidratantes y lubricantes. El retinol nasal sepuede utilizar para el alivio sintomático de la irritaciónnasal. En el tratamiento de la sequedad vaginal se recomiendael uso de lubricantes solubles en agua, ya que loslubricantes a base de aceites o grasas alteran el mecanismofisiológico de limpieza vaginal.Tratamiento sistémicoNo hay una terapia sistémica eficaz aprobada para lasmanifestaciones glandulares del SSp. El tratamiento dela enfermedad primaria no siempre mejora el síndromeseco. Hay escasa evidencia que apoye el uso de glucocorticoideso hidroxicloroquina en el tratamiento de ladisfunción glandular. El metotrexato, la D-penicilaminay la leflunomida presentan, en estudios abiertos, resultadosinsuficientes. La azatioprina y la ciclosporina-A oraltampoco logran una mejoría significativa en el síndromeseco. El interferón alfa consigue, en estudios aleatorizadosdoble ciego frente a placebo (EAC), mejoría del flujosalival no estimulado y de algunas escalas analógicas visualesque valoran la sequedad oral. Sin embargo, su usoqueda limitado por sus efectos adversos.En el momento actual, ningún fármaco biológicoestá aprobado en el tratamiento del SSp. No obstantese ha estudiado el potencial efecto terapéutico de distintasmoléculas. Los fármacos anti-TNF no consiguenmejorar las manifestaciones exocrinas y extraglandularesen EAC. Se han publicado varios ensayos abiertosy EAC sobre el uso de anti-CD20 (rituximab) en SSp.En estudios no controlados, rituximab es efectivo en elcontrol de manifestaciones extraglandulares, aunquemuestra una modesta mejoría en el síndrome seco. Enun EAC reciente, rituximab consigue mejorar de formasignificativa el flujo salival estimulado (FSE), ademásde otros parámetros como el flujo salival no estimulado(FSNE), la función de la glándula lagrimal, lossíntomas de sequedad, la fatiga, la calidad de vida y lasmanifestaciones extraglandulares. A pesar de estos prometedoresresultados, un reciente estudio muestra queel tratamiento con rituximab no modifica la expansiónclonal en la glándula parótida de pacientes con SSp. Lapresencia de células productoras de inmunoglobulinasde estirpe clonal, antes y después de rituximab, sugiereque estas poblaciones celulares persisten en las glándulassalivares de pacientes con SSP a pesar de la depleciónde células B y pueden relacionarse con la recidivatras el tratamiento.

CAPÍTULO 27 TRATAMIENTO DEL SÍNDROME SECO 169VALORACIÓN DE LA RESPUESTANo hay unanimidad en el uso de criterios de respuesta altratamiento del síndrome seco, no obstante, en la mayoríade los ensayos clínicos y estudios de distinta índole, seemplean la mejoría significativa en la secreción de salivaobjetiva, bien del FSE y/o FSNE; la mejoría significativaen la función de la glándula lagrimal objetiva medida pordiferentes herramientas (test de Schirmer, y/o tiempo deruptura lagrimal, y/o Rosa de Bengala, y/o verde lisamina,y/o fluoresceína) y la mejoría significativa en la escalavisual analógica (EVA) que valora sequedad. Se ha desarrolladoun índice combinado de valoración de síntomas,el ESSPRI (eular Sjögren syndrome patient reported index),que evalúa la sequedad, el dolor y la fatiga en 3 EVA,respectivamente, sencillo de aplicar y que podría ser útilpara monitorizar la respuesta a los distintos tratamientos.Hay varios cuestionarios de ojo seco que evalúan lossíntomas de sequedad como el OSDI (ocular surface diseaseindex), DEQ (dry eye questionnaire), McMonnies dryeye questionnaire, SESoD (subjective evaluation of symptomof dryness) y el SPEED (standard patient evaluationof eye dryness) que, aunque su uso más extendido es enel diagnóstico y clasificación de la gravedad del ojo seco,también podrían ser útiles en la monitorización terapéutica.También se puede medir la respuesta al tratamientovalorando la mejoría significativa en la citología de impresión,osmolaridad lagrimal, OCT (optical coherence tomography)de la lágrima y en el menisco lagrimal, biopsiade glándula salival menor, alteraciones serológicas, manifestacionesextraglandulares y ESSDAI (eular Sjögrensyndrome disease activity index).BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAAlves M, Fonseca EC, Alves MF, Malki LT, Arruda GV, Reinach PS et al.Dry eye disease treatment: a systematic review of published trialsand critical appraisal of therapeutic strategies. Ocul Surf 2013; 11:181-92.Antoranz A, Casado L, Corral C, Cerero R, López P. Pacientes con xerostomía:un reto terapéutico para el odontoestomatólogo. CientDent 2011; 8: 213-7.Fernández Castro M, Silva L, Otón T, Andreu JL. Tratamiento de fondodel síndrome seco. ¿Qué puede aportar el reumatólogo? ReumatolClin 2010; 6(S2): 1-5.International Dry Eye WorkShop (DEWS). Ocul Surf 2007; 5(2).Ramos-Casals M, Tzioufas AG, Siso A, Bosch X. Treatment of primarySjögren syndrome. A systematic review. JAMA 2010; 304:452-60.Scully C, Felix DH. Oral Medicine-update for the dental practitioner:dry mouth and disorders of salivation. Br Dent J 2005; 199: 423-7.

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28DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTODE LAS MANIFESTACIONESEXTRAGLANDULARESDEL SÍNDROME DE SJÖGRENJ.L. ANDREU SÁNCHEZCONTENIDOINTRODUCCIÓNMANIFESTACIONES MUSCULOESQUELÉTICASMANIFESTACIONES VASCULARESMANIFESTACIONES NEUROLÓGICASMANIFESTACIONES DIGESTIVAS,HEPATOBILIARES Y PANCREÁTICASMANIFESTACIONES PULMONARESMANIFESTACIONES RENALESMANIFESTACIONES CUTÁNEASMANIFESTACIONES ENDOCRINOLÓGICASBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNEl síndrome de Sjögren primario (SSp) es una enfermedadautoinmune sistémica que frecuentemente afecta aórganos o sistemas extraglandulares, como las articulaciones,los vasos sanguíneos, la piel, el sistema nervioso,el riñón o el pulmón, entre otros (cuadro 28.1). Un 5%de los pacientes desarrollará un linfoma a lo largo de laevolución de la enfermedad.MANIFESTACIONESMUSCULOESQUELÉTICASLa mitad de los pacientes con SSp presenta artritis y/oartralgias a lo largo de su evolución. La afectación articularpuede manifestarse como artralgias, rigidez articularmatutina, sinovitis transitoria o franca, poliartritis crónicaque afecta principalmente a manos y rodillas. No esfrecuente la presencia de erosiones radiológicas, aunquepuede existir un discreto estrechamiento del espacio articular.Ocasionalmente se producen deformidades articularesreductibles similares a la artropatía de Jaccoud.El factor reumatoide puede ser positivo, incluso a altasconcentraciones en el caso de crioglobulinemia coincidente.Los anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinadosson habitualmente negativos y su presencia sugiere unsíndrome de Sjögren asociado a artritis reumatoide.Un 15% de los pacientes con SSp cumple los criteriospara la clasificación de fibromialgia del American Collegeof Rheumatology de 1990.Se han descrito casos de miopatía inflamatoria, dermatomiositisy fascitis con eosinofilia. La biopsia muscularpuede poner de manifiesto un infiltrado mononuclearendomisial, un infiltrado linfocítico perivascular ouna miositis con cuerpos de inclusión. La acidosis tubularrenal puede conducir a una hipopotasemia grave quecomience como una parálisis hipopotasémica, inclusocon rabdomiólisis masiva.Habitualmente, el cuadro articular se controla con eluso de antiinflamatorios no esteroideos o cursos cortosde prednisona a dosis bajas. En los casos de poliartritis

172 SÍNDROME DE SJÖGREN SECCIÓN 5CUADRO 28.1MANIFESTACIONES EXTRAGLANDULARES DEL SÍNDROME DE SJÖGREN PRIMARIOMANIFESTACIONES MUSCULOESQUELÉTICAS1. Artralgias2. Artritis3. Miopatía inflamatoria4. Rabdomiólisis hipopotasémica5. Fascitis con eosinofilia6. FibromialgiaMANIFESTACIONES VASCULARES1. Fenómeno de Raynaud2. Vasculitis leucocitoclástica3. Vasculitis tipo PAN4. Endarteritis obliteranteMANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS1. Sistema nervioso centralDéficits focales– Hipostesia– Convulsiones– Síndromes cerebelososMeningitis aséptica subagudaMielitis transversaMielopatía crónicaParkinsonismoSíndrome de Brown-SequardVejiga neurógenaEncefalopatía difusa– Deterioro cognitivo– Demencia2. Sistema nervioso periféricoAfectación de pares cranealesAtaxia sensitivaNeuropatía sensitiva dolorosaMononeuritis múltipleRadiculoneuropatíaNeuropatía autonómicaPolineuropatía de fibra pequeñaMANIFESTACIONES DIGESTIVAS1. Dismotilidad esofágica2. Acalasia3. Gastritis crónica atrófica4. Hepatitis crónica activa5. Cirrosis biliar primaria6. Hiperplasia nodular regenerativa7. Pancreatitis8. CelíacaMALT: linfoma asociado a tejido linfoide de mucosas; PAN: poliarteritis nodosa.MANIFESTACIONES PULMONARES1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica2. Fibrosis pulmonar3. Neumopatía intersticial no usual linfocítica4. Vasculitis pulmonar5. Atelectasias6. Hipertensión pulmonar7. Seudolinfoma endobronquial8. Bullas9. AmiloidosisMANIFESTACIONES RENALES1. Acidosis tubular2. Nefritis intersticial3. GlomerulonefritisMembranosaMembranoproliferativaMANIFESTACIONES CUTÁNEAS1. Xerosis2. Eritema anular3. Fotosensibilidad4. Púrpura hipergammaglobulinémica5. Vasculitis tipo PAN6. Vasculitis urticariana7. Liquen plano8. Úlceras digitales9. Eritema multiforme10. Eritema persistans11. Eritema nodoso12. Nódulos subcutáneos13. Vitíligo14. Amiloidosis cutánea15. Granuloma anular16. Queilitis angular17. EscleredemaMANIFESTACIONES ENDOCRINOLÓGICAS1. Tiroiditis2. HipotiroidismoLINFOPROLIFERACIÓN1. Seudolinfoma2. LinfomaLinfoma MALTLinfoma de células grandes difusoLinfoma de células centrofolicularespersistente, la utilización de hidroxicloroquina, sola oasociada a metotrexato semanal, puede ser de utilidad.En casos graves o asociados a otras manifestacionesextraglandulares de relevancia y refractarias al tratamientoconvencional es de utilidad el uso de rituximab,con la posología habitualmente utilizada en la artritisreumatoide.La miopatía inflamatoria o la dermatomiositis asociadase trata con prednisona a dosis de 1 mg/kg/día,pudiéndose utilizar metotrexato, azatioprina o micofenolatocomo agente ahorrador de esteroide.El síndrome fibromiálgico asociado al SSp se tratarámediante un abordaje multidisciplinario consistenteen higiene del sueño, acondicionamiento físico aeróbi-

CAPÍTULO 28DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONESEXTRAGLANDULARES DEL SÍNDROME DE SJÖGREN 173co, técnicas de relajación y terapia cognitivoconductual.Debe evitarse el uso de antidepresivos tricíclicos, ya queempeoran la xerostomía.MANIFESTACIONES VASCULARESEntre un 25 y un 35% de los pacientes con SSp presentaun fenómeno de Raynaud que, típicamente, no se acompañade ulceraciones en los dedos o alteraciones tróficasrelevantes. Ocasionalmente pueden aparecer calcificacionessubcutáneas sin necesariamente estar presenteuna esclerosis sistémica o una dermatomiositis asociada.En el SSp pueden aparecer 3 tipos de vasculitis: a) unavasculitis de pequeño vaso con una fase inicial de infiltradoneutrofílico con leucocitoclastia, seguida de unasegunda fase con infiltrado linfocítico; b) una vasculitisnecrosante de arterias musculares de mediano y pequeñocalibre similar a la poliarteritis nodosa (PAN) clásica,pero sin acompañarse de la formación de microaneurismas,y c) una endarteritis obliterante que aparece en pacientescon SSp de larga evolución. La triada de púrpura,crioglobulinemia e hipocomplementemia se asocia a unmayor riesgo de desarrollar linfoma y otras complicacionesextraglandulares.La vasculitis cutánea de pequeño vaso suele controlarsecon dosis medias de prednisona, mientras que lavasculitis tipo PAN requiere dosis elevadas de prednisonay, dependiendo de la afectación de otros órganos,ciclofosfamida.MANIFESTACIONES NEUROLÓGICASHay controversia con respecto a la frecuencia y naturalezade las manifestaciones neurológicas en el SSp. Se hancomunicado múltiples manifestaciones del sistema nerviosocentral (SNC), como lesiones focales que puedentraducirse clínicamente en áreas de hipostesia, convulsioneso síndromes cerebelosos; meningitis aséptica subaguda;mielitis transversa; mielopatía progresiva; neuromielitisóptica; corea; afectación cerebral difusa, conmanifestaciones clínicas variables, desde deterioro cognitivoleve con déficit de atención y memoria hasta francademencia; parkinsonismo, síndrome de Brown-Sequardy vejiga neurogénica.Asimismo se han comunicado la afectación de parescraneales y del sistema nervioso periférico (SNP). Laneuropatía craneal afecta generalmente a un único par,siendo el V par el más frecuentemente afectado. La afectacióndel SNP puede manifestarse como ataxia sensitiva,neuropatía sensitiva dolorosa, neuropatía trigeminalpura, mononeuritis múltiple, neuropatía craneal múltiple,radiculoneuropatía, neuropatía autonómica y polineuropatíade fibra pequeña.Los estudios neurofisiológicos ayudan a caracterizarla afectación del SNP, pero no muestran alteraciones enel caso de la polineuropatía de fibra pequeña, que puedediagnosticarse mediante biopsia cutánea y tinción de lasfibras nerviosas intraepidérmicas. La resonancia magnéticaes de utilidad en caso de afectación medular o encefálica,aunque en ocasiones es difícil establecer la relevanciaclínica de las lesiones hiperintensas subcorticales.El estudio del líquido cefalorraquídeo es imprescindiblepara descartar etiología infecciosa o diferenciar ciertoscuadros neurológicos del SSp de la esclerosis múltiple,aunque ocasionalmente es posible identificar bandas oligoclonalesen el SSp.Las manifestaciones neurológicas graves como lamononeuritis múltiple o la afectación difusa del SNCrequieren el uso de dosis altas de glucocorticoides e inmunosupresores,como la ciclofosfamida o el micofenolato.La polineuropatía sensitiva y la ataxia sensitivasuelen responder mal a los regímenes con dosis alta deglucocorticoides, mientras que el uso de inmunoglobulinasintravenosas a altas dosis puede ser de utilidad. Eldolor neuropático puede controlarse con gabapentina,pregabalina o venlafaxina, mientras que los antidepresivostricíclicos deben evitarse al empeorar los síntomas desequedad. En casos de afectación grave del SNC o SNPrefractaria a la terapia convencional con dosis altas deglucocorticoides e inmunosupresores, puede ser de utilidadel uso de rituximab, que parece ser más eficaz enel control de las manifestaciones del SNP que del SNC.MANIFESTACIONES DIGESTIVAS,HEPATOBILIARES Y PANCREÁTICASUn tercio de los pacientes con SSp presenta disfunciónde la motilidad esofágica en los estudios manométricos,sin presentar uniformemente un patrón característico.Puede aparecer ausencia de peristalsis, contracciones trifásicasterciarías, contracciones no peristálticas frecuenteso contracciones de amplitud reducida. Se han descritopacientes en los que el SSp coincidía con una acalasia.Los pacientes con SSp pueden presentar una gastritisatrófica crónica con infiltrado linfocitario de la mucosagástrica, hipopepsinogenemia, valores elevados de gastrinay valores reducidos de vitamina B12 sérica.El SSp se asocia frecuentemente a enfermedades hepáticas.Casi la mitad de los pacientes con cirrosis biliarprimaria presenta datos que sugieren SSp, como xerostomía,xeroftalmia y alteraciones pancreáticas. Una mi-

174 SÍNDROME DE SJÖGREN SECCIÓN 5noría de pacientes con SSp presenta cirrosis biliar, unahepatitis crónica activa o una hiperplasia nodular regenerativa.El 6% de los pacientes con SSp presenta anticuerposantimitocondriales y, de estos, un tercio muestrauna colangitis crónica en la biopsia hepática, compatiblecon un estadio inicial de cirrosis biliar primaria.El curso del SSp puede complicarse ocasionalmentecon episodios de pancreatitis aguda o con una pancreatitiscrónica. Un 25% de los pacientes presenta valoreselevados de amilasa, aunque atribuir esta elevación alpáncreas y no a la afectación de las glándulas salivalespuede ser problemático.Los pacientes con SSp presentan una incidencia deceliaquía 10 veces mayor que la población general, porlo que se recomienda la determinación de anticuerposespecíficos de enfermedad celiaca.Los estudios de manometría esofágica ayudan a caracterizarla dismotilidad esofágica. La endoscopia digestivaestará indicada en los pacientes con dispepsia, saciadofácil y molestias epigástricas persistentes. En estos pacientesse debe descartar la presencia de gastritis crónicaatrófica grave o de un linfoma asociado a tejido linfoidede mucosas (MALT). La determinación de anticuerposanti-LKM, antimúsculo liso y antimitocondriales, asícomo la biopsia hepática son de ayuda para caracterizarla afectación hepática asociada.MANIFESTACIONES PULMONARESEl SSp puede asociarse a enfermedad pulmonar obstructivacrónica, fibrosis pulmonar, neumonitis intersticialno específica linfocítica, vasculitis pulmonar, atelectasias,hipertensión pulmonar, síndrome del lóbulo medio,seudolinfoma endobronquial, bullas múltiples y amiloidosispulmonar. Hasta un 60% de los pacientes con SSppresenta hiperreactividad del árbol bronquial al estímulocon metacolina.El desarrollo de un derrame pleural es infrecuenteen el SSp y su aparición debe hacer sospechar que elsíndrome de Sjögren es secundario a otra enfermedadautoinmune sistémica como el lupus eritematoso sistémicoo la artritis reumatoide. Se ha comunicado la asociaciónde SSp, anticuerpos antifosfolipídicos e hipertensiónpulmonar.Ante un paciente con SSp que desarrolla nódulos enel parénquima pulmonar o adenopatías hiliares o mediastínicasse debe descartar la evolución a seudolinfomao franco linfoma, si bien la afectación pulmonar por linfomaes extremadamente infrecuente.La evaluación de la afectación pulmonar en el SSp requierede la realización de una radiografía de tórax, pruebasfuncionales respiratorias completas con difusión deCO y una tomografía computarizada de alta resolución(TCAR). La TCAR es especialmente útil para decidir eltratamiento, ya que la presencia de imágenes en vidriodeslustrado sugiere que habrá respuesta a los glucocorticoidesa dosis altas e inmunosupresores. La broncoscopia,el lavado broncoalveolar y la biopsia transbronquialestán indicadas ante la sospecha de una infecciónintercurrente, de un seudolinfoma o de un linfoma. Elpredominio linfocítico frente al neutrofílico en el lavadobroncoalveolar es un indicador de respuesta favorable ala terapia inmunosupresora. La ecocardiografía está indicadaen la evaluación inicial de una potencial hipertensiónpulmonar, que se sospechará ante una difusión deCO reducida con una capacidad vital normal.La fibrosis pulmonar no responde a las dosis altas deglucocorticoides o a los inmunosupresores. La neumonitisintersticial no usual linfocítica puede responder alos glucocorticoides, pudiéndose utilizar un inmunosupresorcomo la ciclofosfamida o el micofenolato. Elseudolinfoma pulmonar responde a dosis altas de glucocorticoides.MANIFESTACIONES RENALESUn 35% de los pacientes con SSp presenta cierto deterioroen la capacidad de acidificar la orina. La lesiónhistológica renal típica del SSp es una nefritis tubulointersticiallinfocítica que se manifiesta clínica y funcionalmentecomo una acidosis tubular distal con hipostenuria,hipercloremia e hipopotasemia. Solo en unaminoría de los pacientes, esta acidosis tubular producemanifestaciones clínicas, consistentes en litiasis renal,nefrocalcinosis y deterioro progresivo de la función renal.Más raramente puede aparecer una acidosis tubularproximal con síndrome de Fanconi. La tubulopatíacrónica puede, ocasionalmente, conducir a una diabetesinsípida nefrogénica secundaria. Una minoría depacientes presenta una glomerulonefritis membranosao membranoproliferativa, habitualmente asociada a lapresencia de crioglobulinemia.La nefritis tubulointersticial se manifiesta como unaorina matutina escasamente concentrada, con un pH alcalinoy exceso de eliminación de fósforo y potasio. Sihay un síndrome de Fanconi asociado aparecerá aminoaciduriay glucosuria acompañante. La presencia demicrohematuria, cilindruria o proteinuria significativasugiere daño glomerular y debería realizarse una biopsiarenal y descartar la presencia de crioglobulinemia.La nefritis intersticial no requiere tratamiento inmunosupresory se controla reponiendo los iones perdidos

CAPÍTULO 28DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONESEXTRAGLANDULARES DEL SÍNDROME DE SJÖGREN 175con el uso de potasio y bicarbonato sódico. La glomerulonefritismembranosa y la membranoproliferativa setratan con dosis altas de glucocorticoides y agentes inmunosupresores,como micofenolato o ciclofosfamida,siendo asimismo de utilidad la adición de un inhibidorde la enzima de conversión de angiotensina como agenteantiproteinúrico.MANIFESTACIONES CUTÁNEASLa manifestación cutánea más frecuente del SSp es la xerosiscutánea, que se manifiesta clínicamente como prurito,piel seca y lesiones de rascado.El eritema anular y la fotosensibilidad se asocian a lapresencia de anticuerpos anti-Ro(SSA) y anti-La(SSB) yson indistinguibles de las lesiones cutáneas subagudasanular-policíclicas del lupus eritematoso sistémico.También se han comunicado en el SSp púrpura porvasculitis leucocitoclástica, vasculitis urticariana, liquenplano, úlceras digitales, eritema multiforme, eritemapersistans, eritema nodoso, máculas eritematosas, nódulossubcutáneos, vitíligo, amiloidosis cutánea, granulomaanular, queilitis angular y escleredema.El tratamiento del eritema anular consiste en la utilizaciónde antipalúdicos y fotoprotección. En casosrefractarios se puede utilizar dosis medias de glucocorticoidese inmunosupresores, como metotrexato omicofenolato.La vasculitis cutánea se tratará de acuerdo a su gravedady a la presencia de manifestaciones vasculíticas aotros niveles con dosis medias y altas de glucocorticoidese inmunosupresores, como la ciclofosfamida o elmicofenolato.MANIFESTACIONESENDOCRINOLÓGICASNo es infrecuente la asociación de SSp con determinadosprocesos de las glándulas tiroides, como tiroiditis subclínica,hipotiroidismo, hiperplasia tiroidea o tiroiditis autoinmune.Hasta un 50% de los pacientes con SSp puedepresentar un hipotiroidismo subclínico, con valores elevadosde TSH. No está indicado tratamiento inmunosupresorsino terapia hormonal sustitutiva.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAGoules A, Masouridi S, Tzioufas AG, Ioannidis JP, Skopouli FN, MoutsopoulosHM. Clinically significant and biopsy-documented renalinvolvement in primary Sjögren syndrome. Medicine (Baltimore)2000; 79: 241-9.Kittridge A, Routhouska SB, Korman NJ. Dermatologic manifestationsof Sjögren syndrome. J Cutan Med Surg 2011; 15: 8-14.Kokosi M, Riemer EC, Highland KB. Pulmonary involvement in Sjögrensyndrome. Clin Chest Med 2010; 31: 489-500.Méndez C, Sangüesa C, Fernández Castro M, Andréu JL. Manifestacionesneurológicas del síndrome de Sjögren primario. Sem FundEsp Reumatol 2013; 14: 80-5.Tsokos M, Lazarou SA, Moutsopoulos HM. Vasculitis in primary Sjögren’ssyndrome. Histologic classification and clinical presentation.Am J Clin Pathol 1987; 88: 26-31.

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29SÍNDROME DE SJÖGRENY LINFOMAA. SALAR SILVESTRECONTENIDODEFINICIÓN DEL PROBLEMA CLÍNICORiesgo de linfoma en el síndrome de SjögrenTipos de linfoma y localizacionesmás frecuentesFactores de riesgo para desarrollar linfomaPatogeniaENFOQUE CLÍNICOCaracterísticas a la presentaciónDiagnóstico, estudio de extensión del linfomay del síndrome de SjögrenTRATAMIENTOEVOLUCIÓNBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADADEFINICIÓN DEL PROBLEMA CLÍNICOEl síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad reumáticaautoinmune crónica con una frecuencia aproximadaen la población adulta del 0,5%, asociada a laproducción de autoanticuerpos y que se caracteriza clínicamentepor la presencia de xerostomía y queratoconjuntivitisseca. El SS puede presentarse solo (primario,SSp) o bien asociado a otras enfermedades reumáticasautoinmunes sistémicas, principalmente la artritis reumatoide(secundario, SSs).Riesgo de linfoma en el síndrome de SjögrenEl riesgo de desarrollar un linfoma no hodgkiniano(LNH) está claramente aumentado en el SS. El primerpaciente con linfoma y SS fue descrito por Bunim en1963. La observación de un mayor riesgo de LNH enSS fue comunicada por primera vez por Tala en 1964y, posteriormente, se ha confirmado extensamente enla bibliografía. Sin embargo, el riesgo de LNH en SS hasido magnificado debido, sobre todo, a que en la mayoríade los primeros estudios había un sesgo de selecciónde casos, ya que estos estudios se habían llevado a caboen hospitales de referencia. Actualmente se dispone deestudios realizados con una mejor metodología, algunosde ellos prospectivos y otros basados en registrospoblacionales, que son probablemente más representativosde una población general de pacientes con SS y,por tanto, reflejan más exactamente la incidencia realde LNH en SS.Los pacientes con SSp tienen un riesgo (razón de incidenciaestandarizada, RIE) entre 6 y 14 veces superior ala población general de padecer un LNH, y este riesgo esincluso superior en los SSs. El elevado riesgo de LNH enSS contrasta con el moderado o bajo riesgo en otros procesosautoinmunes como el lupus eritematoso sistémico(RIE, 3-7) o la artritis reumatoide (RIE, 1,5-4). El uso deantiinflamatorios no-esteroideos, corticoides sistémicos oinmunosupresores no se asocia con un riesgo añadido depadecer LNH en SS, pero sí en pacientes con artritis reumatoide(hasta unas 5 veces con tratamiento citotóxico y11 veces con tratamientos biológicos). Otra observaciónimportante es que el riesgo de LNH aumenta con el tiempoy se mantiene a largo plazo. La incidencia acumuladade LNH en SS se estima en el 0,7% dentro de los primeros5 años, del 1,2% en 10 años y del 7,4% en 20 años.

178 SÍNDROME DE SJÖGREN SECCIÓN 5El SS se relaciona con un aumento del riesgo de LNHde células B y no de linfoma de Hodgkin o linfoma decélulas T. En cuanto al riesgo por subtipo de LNH sedescribe un aumento de 30 veces para el grupo de linfomade la zona marginal (MALT y marginal nodal oesplénico), 9 veces el linfomas difuso de células grandesB (LDCGB) y 4 veces el linfoma folicular. En cuanto ala localización anatómica, el riesgo de LNH de glándulaparótida es 260 veces mayor y de linfoma MALT de glándulaparótida de 1.000 veces mayor. El riesgo también seincrementa en unas 5 veces para los LNH ganglionares.Tipos de linfoma y localizacionesmás frecuentesLa proporción de pacientes con SS que desarrollan LNHde células B oscila entre un 4 y un 8% y se han descritovarios subtipos histológicos, siendo el más frecuente ellinfoma MALT (de tejido linfoide asociado a mucosas) yla localización más frecuente la glándula parótida.En las primeras series de la bibliografía se describíaque la práctica totalidad de los pacientes con SS desarrollabaLNH indolentes (previamente denominados debajo grado) de tipo MALT o marginal y la aparición deLDCGB (previamente denominados de grado intermedioo alto) era excepcional. En la misma línea, las localizacionesmás frecuentes eran las glándulas salivares(tejido extraganglionar) acompañadas o no de afectaciónde los ganglios cervicales de drenaje local, a vecesen linfáticos distantes.Los estudios más recientes, que incluyen un mayornúmero de pacientes y con un mayor seguimiento obien son de grupos cooperativos, han mostrado diferenciasen la frecuencia de los diferentes subtipos deLNH en SS con respecto a las descripciones clásicas.Los linfomas de tipo MALT siguen siendo el subtipode LNH más frecuente y representan el 45-70% de loscasos. Otros linfomas indolentes, como los foliculareso linfomas linfoplasmacíticos, son poco frecuentes (

CAPÍTULO 29 SÍNDROME DE SJÖGREN Y LINFOMA 179denopatía y esplenomegalia se han identificado comopredictores independientes para desarrollar un LNHMALT, y la presencia de linfocitopenia para el desarrollode un LDCGB en SS. Además, varios grupos de investigadoreshan propuesto índices predictivos de riesgode LNH, entre los que destaca el modelo del grupode Voulgarelis. Estos autores identifican a 2 grupos depacientes con riesgo de desarrollo de LNH diferencial.Así, los pacientes que tienen al menos una variable deriesgo (neutropenia, crioglobulinemia, esplenomegalia,linfadenopatía, valores de C4 bajos) tienen 5,4 vecesmayor riesgo de desarrollar un LNH que los pacientesque no tienen ninguna de ellas.PatogeniaEl desarrollo de un LNH en el SS es el resultado de unproceso de múltiples fases que implica la interacción decélulas B y células T en los infiltrados glandulares. Laproducción local de autoanticuerpos (anti-SSA y anti-SSB)origina la estimulación crónica en los infiltradosde las glándulas salivales que resultan en la selección clonaly, eventualmente, en la expansión tumoral. Ademásse puede producir transformación local a tumores agresivos,así como la diseminación a los ganglios linfáticoslocorregionales o incluso hematógena. Se ha descrito latriple asociación entre SS, LNH y virus de hepatitis C,pero por el momento no se han implicado otros virus enla etiopatogenia (EBV, HHV8, etc.).Los mecanismos moleculares que subyacen a los episodiosoncogénicos en los LNH asociados a SS aún nose han identificado. En un reciente estudio de análisis debiología de sistemas (perfil de expresión de genes, proteómica,etc.) se han identificado genes y vías funcionalesdiferencialmente alteradas en la generación de LNHtipo MALT en SS con respecto a pacientes con SS que nodesarrollan linfoma (sobreexpresión de los genes: GRB2,ARHGDIB, CD40, PSMB9, ALDOA, PRDX5, PARC,PPIA). Por otra parte es importante recordar que la simpledetección de clonalidad de las células B mediante elestudio de reordenamiento de las cadenas pesadas o ligerasde las inmunoglobulinas no se puede usar como uncriterio para el diagnóstico de linfoma.ENFOQUE CLÍNICOCaracterísticas a la presentaciónEl intervalo mediano entre el diagnóstico de SS y la apariciónde un linfoma es aproximadamente de 7 años. Laevaluación de los pacientes con SS que pueden haberdesarrollado un linfoma no siempre es fácil, ya que escomplicado decidir si los síntomas o signos observadosdeben ser atribuidos a la actividad del linfoma o a lapropia actividad del SS. A nivel local, el agrandamientode la glándula parótida es frecuente en SS y varía en eltiempo, pero un aumento de tamaño significativo de lasglándulas salivales puede ser un signo clínico importanteque indique el posible desarrollo de linfoma MALTy, si el crecimiento es muy rápido, de un LDCGB. Enalgunos pacientes, la aparición o bien la progresión demanifestaciones extraglandulares de SS (p. ej., púrpurapalpable, vasculitis, etc.) debería levantar sospechas dela presencia de un LNH.Los LNH MALT en pacientes con SS a menudo se localizanen una o más glándulas salivales (generalmente laglándula parótida), pero también puede ocurrir en otrosórganos extraganglionares (estómago, pulmón, timo, hígado,etc.) o diseminarse en los ganglios linfáticos localeso distantes y, en ocasiones, en otras mucosas y en lamédula ósea. Los LDCGB se presentan en las glándulassalivales con mayor frecuencia, aunque también puedenaparecer en otros territorios extraganglionares (pulmón,hígado, etc.) o menos frecuentemente a nivel exclusivamenteganglionar.Diagnóstico, estudio de extensióndel linfoma y del síndrome de SjögrenLa realización de una biopsia del tejido afectado esnecesaria para la adecuada caracterización histopatológica,a ser posible por un hematopatólogo. De estamanera se posibilita la realización de los imprescindiblesestudios de morfología e inmunohistoquímica y,en muchos casos, la aplicación adicional de técnicas decitogenética y de biología molecular. Este diagnósticointegral es esencial para la correcta tipificación de loslinfomas, como se contempla actualmente en la clasificaciónde las neoplasias hematológicas de la OrganizaciónMundial de la Salud.En el estudio de los LNH asociados a SS se debenrealizar los procedimientos estándar del estudio inicialde los linfomas, ya que aportan información dela extensión y de factores pronóstico, pero también sedebe evaluar la actividad del SS (cuadro 29.2). Algunosautores no recomiendan la realización de una biopsiamedular, pues la afectación de la médula ósea es pocofrecuente, pero dado que es un procedimiento seguroy puede aportar información esencial para el posteriormanejo terapéutico, en nuestro medio sí que se recomienda.También es importante realizar la determinacióndel virus de la hepatitis C (VHC) por su asociacióna SS y LNH. El sistema de estadificación usado en LNHes el de Ann Arbor, con la modificación de la Conferenciade Costwold, aunque algunos grupos utilizan elsistema de Musshoff modificado.

180 SÍNDROME DE SJÖGREN SECCIÓN 5CUADRO 29.2ESTUDIO DE EXTENSIÓN DEL LINFOMA NOHODGKINIANO (LNH) Y DE LA ACTIVIDADDEL SÍNDROME DE SJÖGREN (SS)EXPLORACIONES INDISPENSABLES PARAEL ESTUDIO DE EXTENSIÓN DEL LNHHistoria clínica– Valoración de los síntomas B– Síntomas de afectación extraganglionar– Duración y ritmo de crecimiento de lasadenopatías– Antecedentes de inmunodeficiencias– Comorbilidades– Exposición a tóxicos– Antecedentes familiares de enfermedadeshematológicasExploración física– Estado general– Exploración de todos los territorios ganglionares– Exploración de orofaringe y piel– Valoración de visceromegalias y masasEstudios de laboratorio– Hemograma completo con morfologíade sangre periférica– VSG, LDH, β2-microglobulina– Serología de VHC, VHB y VIH– Función renal y hepática– Proteinograma y dosificaciónde inmunoglobulinasTécnicas de diagnóstico por la imagen– Radiografía de tórax posteroanterior y lateral– TC cervical, torácica, abdominal y pélvicaBiopsia de médula óseaEstudios adicionales opcionales dependiendodel paciente y del tipo de LNHEXPLORACIONES PARA LA EVALUACIÓNDE LA ACTIVIDAD DE SSExploración físicaHemograma completo con morfologíade sangre periféricaFactor reumatoide-IgMDeterminación valores del complemento(C4 y C3)CrioglobulinasProteinograma y dosificaciónde inmunoglobulinasLDH: lactatodeshidrogenasa; TC: tomografíacomputarizada; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus dela hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana;VSG: velocidad de sedimentación globular.TRATAMIENTOEn general, el tratamiento de los LNH es muy variable,pues depende del tipo histológico, de la extensión de laenfermedad, de los factores pronóstico específicos (tantoclínicos como biológicos) y de la presencia de comorbilidades.En los últimos años, la incorporación de rituximab(anticuerpo monoclonal anti-CD20) en el tratamientode pacientes con LNH de células B ha supuestoun gran avance en el manejo y evolución de los pacientescon LNH, acompañados o no de SS.El tratamiento de los LNH de células B en pacientescon SS es un reto clínico aún mayor debido a la confluenciade diversas características específicas, incluyendola edad de los pacientes, otros tratamientos, las característicasconcomitantes autoinmunes y, en ocasiones, dela presencia de enfermedad hepática relacionada con elVHC. Desafortunadamente, no hay estudios prospectivosque evalúen ninguna de las estrategias terapéuticas,por lo que la mayor parte de las decisiones terapéuticasse basan en series de pacientes tratados en centros de referencia/terciarioso en recomendaciones de expertos.En general, el tratamiento estándar de los LDCGB esla inmunoquimioterapia (esquemas tipo CHOP juntocon rituximab), asociado o no a radioterapia local. En elcontexto de SS, si la afectación primaria fuera una glándulasalival es recomendable no utilizar radioterapia sobreesta, ya que podría agravar la xerostomía.El manejo de los linfomas indolentes, tanto MALTcomo no-MALT, es más complejo. Se han descrito casosde regresión espontánea de LNH MALT asociadoa SS, por lo que la abstención terapéutica podría seruna estrategia adecuada bajo estricta supervisión porexpertos en el manejo de linfomas. En casos de MALTlocalizados se puede contemplar varias opciones detratamiento. El tratamiento con radioterapia convencional(de campo afectado) de las glándulas salivales(25-40 Gy) podría aumentar la xerostomía, por lo quees desaconsejable, aunque una alternativa podría ser lasdosis bajas (4-8 Gy) de radioterapia, que es eficaz en ellinfoma folicular, pero con escasos datos en MALT. Laadministración de monoterapia con rituximab es muyatractiva, ya que, además de tratar el linfoma, puedecontrolar la actividad del propio SS. Sin embargo hayque tener en cuenta que el LNH MALT de glándula salivalasociado a SS es más resistente a rituximab, probablementedebido a activación de BAFF, por lo que eltratamiento de inmunoquimioterapia puede ser unaestrategia más eficaz que las anteriores y sin aumentosignificativo de la toxicidad.Las opciones terapéuticas de los pacientes con linfomaindolente diseminado se basan en inmunoquimioterapia(alquilantes, análogos de purina, etc., junto a rituximab).Un reciente estudio aleatorizado en LNH MALT ha demostradoque la supervivencia libre de progresión coninmunoquimioterapia con rituximab y clorambucilo essignificativamente superior a la obtenida con rituximab

CAPÍTULO 29 SÍNDROME DE SJÖGREN Y LINFOMA 181o clorambucilo por separado. El grupo español de linfomasGELTAMO ha mostrado que la combinación de rituximabcon fludarabina o bendamustina es muy eficaz,aunque el perfil de toxicidad es más favorable con estaúltima combinación (respuestas completas en MALT nogástrico del 100% y supervivencia libre de progresión a2 años del 92%).El tratamiento antimicrobiano es el tratamiento deelección para linfomas MALT gástricos asociados a infecciónpor Helicobacter pylori (tratamiento erradicadortriple o secuencial), de anejos oculares asociados ainfección por Chlamydia psittaci (doxiciclina) y de loslinfomas en el contexto de infección por el VHC (interferónmás ribavirina, con o sin los nuevos inhibidores deproteasa).EVOLUCIÓNEn el contexto de SS está bien establecido que los linfomasson la causa contribuyente de la muerte en la mitadde los pacientes que fallecen durante el seguimiento.Incluso la supervivencia de pacientes con SS y LNHMALT es inferior a la de los pacientes con SS pero sinLNH MALT.La evolución y supervivencia de los LNH asociadosa SS varía considerablemente en las experiencias publicadas,ya que los estudios varían ampliamente con respectoa los subtipos histológicos, factores pronóstico dellinfoma y tratamientos realizados. En LNH MALT, lasupervivencia libre de progresión es aproximadamentedel 50-80% a los 3-5 años y la supervivencia global esdel 75-95% a los 3-5 años. La supervivencia es significativamenteinferior en los pacientes con LNH agresivos(LDCGB y otros). La incorporación del rituximab y denuevos fármacos (lenalidomida, bortezomib, ibrutinib,etc.) en el manejo de estos pacientes mejorará el pronósticoen los próximos años.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADABaimpa E, Dahabreh IJ, Voulgarelis M, Moutsopoulos HM. Hematologicmanifestations and predictors of lymphoma development inprimary Sjögren syndrome: clinical and pathophysiologic aspects.Medicine (Baltimore) 2009; 88: 284-93.Ekström K, Hjalgrim H, Askling J, Chang ET, Gregersen H, Porwit-Mac-Donald A et al. Autoimmune and chronic inflammatory disordersand risk of non-Hodgkin lymphoma by subtype. J Natl CancerInst 2006; 98: 51-60.Pollard RP, Pijpe J, Bootsma H, Spijkervet FK, Kluin PM, RoodenburgJL et al. Treatment of mucosa-associated lymphoid tissue lymphomain Sjögren’s syndrome: a retrospective clinical study. JRheumatol 2011; 38: 2198-208.Routsias JG, Goules JD, Charalampakis G, Tzima S, Papageorgiou A,Voulgarelis M. Malignant lymphoma in primary Sjögren’s syndrome:An update on the pathogenesis and treatment. Semin ArthritisRheum 2013; 43: 178-86.Salar A, Domingo-Domenech E, Estany C, Canales MA, Gallardo F,Servitje O et al. Combination therapy with rituximab and intravenousor oral fludarabine in the first-line, systemic treatmentof patients with extranodal marginal zone B-cell lymphoma ofthe mucosa-associated lymphoid tissue type. Cancer 2009; 115:5210-7.Solans-Laqué R, López-Hernández A, Bosch-Gil JA, Palacios A, CampilloM, Vilardell-Tarres M. Risk, predictors, and clinical characteristicsof lymphoma development in primary Sjögren’s syndrome.Semin Arthritis Rheum 2011; 41: 415-23.

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Sección 6ESCLERODERMIAEDITORA – M. MERCEDES FREIRE GONZÁLEZCAPÍTULOS30 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL FENÓMENO DE RAYNAUD31 DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓN DE LA ESCLEROSIS SISTÉMICA(ESCLERODERMIA)32 DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIÓNVISCERAL EN LA ESCLERODERMIA

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30DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTODEL FENÓMENO DE RAYNAUDJ.J. ALEGRE SANCHOCONTENIDOINTRODUCCIÓNDEFINICIÓNCLASIFICACIÓNCLÍNICAÚlceras digitalesIsquemia críticaDIAGNÓSTICOAbordaje del paciente conmanifestaciones isquémicasTRATAMIENTOMedidas generalesTratamiento farmacológicoOtras terapiasTRATAMIENTO DE LAS ÚLCERASDIGITALES ISQUÉMICASMedidas generalesTratamiento farmacológicoTerapias adyuvantesTRATAMIENTO DE LA ISQUEMIA CRÍTICATRATAMIENTOS QUIRÚRGICOSCONCLUSIONESBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNEl fenómeno de Raynaud (fR) es la manifestación clínicamás frecuente y precoz en pacientes con esclerosissistémica (ES). Afecta a un 5% de la población (30%en mujeres jóvenes), y solo en ocasiones se debe a unaenfermedad reumática autoinmune sistémica (ERAS).El diagnóstico diferencial precoz resulta, por lo tanto,crucial.DEFINICIÓNEl fR, descrito por primera vez por Maurice Raynaud en1862, consiste en fenómenos isquémicos transitorios queaparecen en zonas acras, bien espontáneamente o, generalmente,desencadenados por el frío y/o el estrés emocional.Forma parte de los denominados acrosíndromes,entre los que se incluye también la eritromelalgia. Se consideraun fenómeno clínico secundario a un trastornofuncional de la microcirculación. En la ES, así como enotras ERAS, se acompaña de una vasculopatía estructuralque compromete la luz vascular, lo que incrementa sugravedad y reduce la respuesta a cualquier tratamientofarmacológico. Cuando asocia lesiones isquémicas, se denominafR grave o complicado.CLASIFICACIÓNEl fR se clasifica en primario (cuando aparece aislado enun paciente sano) o secundario (si existe una patologíasubyacente). La distinción entre fR primario y secundarioes de gran relevancia clínica (tabla 30.1). El fR secundariose asocia frecuentemente a ERAS y suele tenerun curso clínico más agresivo, con lesiones isquémicas.

186 ESCLERODERMIA SECCIÓN 6TABLA 30.1Diferencias entre fenómeno de Raynaud (fR)primario y secundariofR primarioSexo (M:V) 20:1 4:1fR secundarioEdad < 30 años > 30 añosTrastorno asociado Ausente PresenteDistribución Simétrica Simétrica/asimétricaFrecuencia +++ ++Gravedad + +++Manifestaciones isquémicas Ausentes FrecuentesCapilaroscopia Sin alteraciones FrecuentementepatológicaAutoanticuerpos Raro FrecuentesTratamiento Ocasional FrecuenteRespuesta terapéutica +++ +Hasta un 90% de los pacientes con ES presentan un fR,en la mayoría de los casos como manifestación de inicio.El fR también es frecuente en la enfermedad mixta deltejido conectivo (85%), en el lupus eritematoso sistémico(40%), en la dermatomiositis (25%), en el síndromede Sjögren (33%) o en la artritis reumatoide (10%). Noobstante, en ocasiones puede ser una manifestación deun trastorno vasoespástico, neoplasias, trombofilias,síndromes de hiperviscosidad u otros (tabla 30.2). Sinembargo, no debemos delimitar estrictamente el diagnósticode fR primario a aquellos casos en que no existeinicialmente evidencia de patología asociada, ya quehasta un 12% de estos pacientes pueden desarrollar unapatología subyacente en su evolución.CLÍNICAClínicamente, el fR cursa con una fase isquémica, caracterizadapor palidez y/o cianosis de los dedos, seguidade una fase de hiperemia por reperfusión de los tejidos.La intensidad, duración y frecuencia de los episodios esvariable. Las fases isquémicas se asocian con frecuenciaa clínica sensitiva, y pueden acompañarse de dolor intensoy de lesiones isquémicas en caso de fR secundario.El dato clínico más fiable es la palidez, distal y biendelimitada (fig. 30.1). Sin embargo, en algunos casos defR secundario, puede predominar una cianosis intensaacompañada de dolor y de lesiones isquémicas.Úlceras digitalesLas úlceras digitales (UD) son lesiones dermoepidérmicasisquémico-necróticas, con pérdida de sustancia,que aparecen en los pulpejos de los dedos como complicacióndel fR grave (fig. 30.2). Afectan a la mitad delos pacientes con ES, y son más frecuentes en pacientesInmunomediadoOcupacionalNeoplasias sólidasFármacos/drogasInfeccionesPatologías hematológicasTABLA 30.2Fenómeno de Raynaud secundario: diagnóstico diferencialES, EMTC, SS primario, LES, PM-DM, síndrome de solapamiento, AR, CBP, crioglobulinemia, SAF, vasculitisFactores físicos (frío, vibración, etc.);tóxicos (cloruro de polivinilo, solventes orgánicos, etc.)Síndrome carcinoide, feocromocitoma,otras neoplasiasErgóticos y otros antimigrañosos, bloqueadores beta, citotóxicos, metisergida, ciclosporina, bromocriptina,clonidina, interferón α y β, cocaína, efedrina, fenilefrina, anfetaminas, nicotina, etc.Hepatopatías crónicas por VHB y VHC, CMV, PVB19, VIH, Helicobacter pyloriParaproteinemias, policitemia, trombocitemia, síndrome hipereosinofílico, leucemias, trombofilias,enfermedad por crioaglutininasEnfermedad vascular obstructiva Arteriosclerosis, microembolias, tromboangeítis obliterante, microangiopatía diabética, síndromesde desfiladero torácico (unilateral)MisceláneaEnfermedades vasoespásticas (Prinzmetal, migraña, etc.), síndrome POEMS, síndrome del túnel carpiano,síndrome de dolor regional complejo tipo IAR: artritis reumatoide; CBP: cirrosis biliar primaria; CMV: citomegalovirus; EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; ES: esclerosis sistémica;LES: lupus eritematoso sistémico; POEMS: polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios en la piel;PM-DM: polimiositis-dermatomiositis; PVB19: parvovirus B19; SAF: síndrome antifosfolípido; SS: síndrome de Sjögren; VHB: virus de la hepatitis B;VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

CAPÍTULO 30 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL FENÓMENO DE RAYNAUD 187Isquemia críticaSupone siempre una urgencia porque conduce irremediablementea la necrosis. En estos casos, el dolor dominala escena clínica. Este dolor es grave, a menudointolerable y predomina por la noche. La aparición deanestesia (y paresia en algunos casos) es signo inequívocode irreversibilidad y de gangrena distal, bien húmeda(con proliferación microbiana) o seca (momificación).DIAGNÓSTICOFIGURA 30.1 Fenómeno de Raynaud, fase de palidez, queafecta al cuarto dedo de la mano derecha.FIGURA 30.2 Úlceras digitales isquémicas en pulpejosen un paciente con un fenómeno de Raynaud grave.con afección cutánea difusa. Es una complicación precozy las formas recidivantes suelen presentar una recurrenciatemprana. Pueden ser extremadamente dolorosasy discapacitantes. Su curación suele ser lenta (entre3 y 15 meses), frecuentemente con atrofia y resorcióndigital. Las infecciones son frecuentes, siendo Staphylococcusaureus y Pseudomonas aeruginosa los gérmenesmás habituales.Sin embargo, no todas las UD en pacientes con ES sonexclusivamente isquémicas. Las UD asociadas a calcinosissubyacente, así como las localizadas en el dorso dearticulaciones interfalángicas en pacientes con afeccióncutánea difusa grave, tienen una patogenia más compleja,evolucionan de forma más tórpida, responden peor altratamiento y tienden más a la cronificación.El diagnóstico es fundamentalmente clínico. Como esinfrecuente presenciar el fR en la clínica, se considera suficientepara el diagnóstico una respuesta favorable delpaciente a las 3 preguntas clásicas: a) ¿sus dedos son especialmentesensibles al frío?; b) ¿cambian de color cuandose exponen al frío?, y c) ¿se vuelven blancos o azules?Ante la duda, siempre podemos solicitar fotografías. Através de la anamnesis y la exploración física debemosobtener información suficiente para poder cuantificar ycaracterizar los episodios, descartar factores desencadenantesy/o agravantes y detectar posibles patologías asociadas(tabla 30.2).En cualquier caso, el estudio debe completarse conuna capilaroscopia y una analítica que incluya anticuerposantinucleares, considerando la posibilidad deotras determinaciones y exploraciones según sospechadiagnóstica. Ambas técnicas tienen un enorme valordiagnóstico y pronóstico en la ES y son indispensablesen el diagnóstico precoz de la enfermedad. El uso deotras técnicas (termografía, láser Doppler, etc.) y deinstrumentos específicos de medida (Raynaud’s ConditionScore, etc.) debe limitarse al campo de la investigación.Abordaje del paciente conmanifestaciones isquémicasDebemos cuantificar y prestar atención al aspecto detoda lesión isquémica. En caso de isquemia extensa y/ocrítica, la exploración física debe extenderse en buscade oclusiones vasculares proximales. La angiografía esla técnica de imagen que aporta más información enestos casos. Puede ser necesario un estudio de trombofiliay, si se detectan soplos cardíacos y/o fiebre elevada,deberían practicarse hemocultivos y un estudio ecocardiográfico.Si hay infección local, tomaremos muestraspara cultivo. Ante la sospecha de extensión a planosprofundos, completaremos el estudio con otras técnicasde imagen (radiografía simple, ecografía o resonanciamagnética).

188 ESCLERODERMIA SECCIÓN 6TRATAMIENTOMedidas generalesEl fR leve puede mejorar con medidas no farmacológicas.Debe mantenerse una adecuada temperatura corporalante la exposición al frío y evitar el consumo detabaco y el uso de otras drogas o fármacos con acciónvasoconstrictora (tabla 30.2). Las técnicas de relajaciónpueden ayudar a manejar las situaciones de estrés en determinadospacientes.Tratamiento farmacológicoPara el control del fR se han empleado varios fármacosque actúan en diferentes puntos de la secuencia reguladorade la microcirculación y que permiten revertir, enmayor o menor medida, los cambios funcionales queocurren en estos pacientes. Las evidencias disponiblesson muchas veces débiles, además de que la mayoría delos estudios valoran conjuntamente pacientes con fR primarioy fR secundario. Ninguno de estos fármacos, sinembargo, resulta útil cuando existe un daño estructuraldel vaso, como ocurre en la ES y en otras patologías quecursan con fR grave.Antagonistas del calcioA día de hoy, siguen siendo el tratamiento de primeraelección en la práctica clínica. Los fármacos del grupode las dihidropiridinas (nifedipino, amlodipino, felodipino,isradipino) son los que acumulan mayoresevidencias y los que aportan más ventajas, debido a suselectividad por la musculatura vascular lisa y a sus reducidosefectos sobre la función cardíaca. En varios estudiosy en 2 metaanálisis se ha demostrado su capacidadde reducir la frecuencia y gravedad de los episodiosde fR, pero con peores respuestas en pacientes con ES.Nifedipino es el fármaco del grupo más experimentadoy el único con indicación en el tratamiento del fR. Lasdosis a utilizar pueden oscilar entre 30 y 120 mg/día,preferiblemente en forma de preparados retard. Amlodipino(a pesar de contar con menos evidencias) es sualternativa natural en caso de taquicardia refleja, por sucómoda posología.Antagonistas de los receptores de la angiotensina IILosartán (50 mg/día) redujo la frecuencia y gravedad delos ataques en pacientes con fR primario, frente a nifedipino,pero la mejora no se consideró significativa en pacientescon ES. Puede ser una alternativa a los antagonistas delcalcio o, incluso, plantearse un uso combinado de ambosfármacos en casos de fR no complicado cuya evolución nohaya sido suficientemente satisfactoria con el tratamientoen monoterapia.Inhibidores de la enzima deconversión de la angiotensinaCaptopril solo ha podido demostrar una leve mejora delflujo digital en fR primario. Enalapril y quinapril no semostraron eficaces en pacientes con fR secundario, incluidoslos pacientes con ES.Bloqueadores alfa-adrenérgicosEl fármaco más estudiado de este grupo es la prazosina.Su eficacia sobre el fR en pacientes con ES se havisto limitada, en la práctica, por su potente efecto hipotensor.Análogos de las prostaglandinas/prostanoidesSon fármacos con acción vasodilatadora, antiagregantesy antiproliferativa. El iloprost por vía intravenosa(i.v.) es el prostanoide con mayores evidencias. Unmetaanálisis confirmó su eficacia sobre el fR y sobre lacuración de las UD en pacientes con ES, al tiempo quehizo desestimar iloprost y cisaprost por vía oral (v.o.)en esta indicación. Iloprost es, a día de hoy, el únicofármaco aprobado para el tratamiento del fR grave.Dado que su efecto se prolonga más allá de la perfusióni.v., se administra de forma intermitente en perfusióni.v. continua (0,5-2,0 ng/kg/min) durante 5-7 días consecutivos,en caso de fracaso a antagonistas del calcioy/u otras alternativas v.o. (en general, durante los mesesde invierno). El alprostadil es una alternativa utilizadaen algunos centros por su menor coste, dado quesu eficacia parece ser similar a iloprost en términos defR y de UD.Otros prostanoides, como el epoprostenol i.v. y eltreprostinil subcutáneo, también fueron capaces de mejorarel fR y de disminuir la aparición de nuevas UD. Lamala tolerancia a treprostinil en el punto de inyecciónha limitado su uso en esta indicación. La administraciónde epoprostenol i.v. mediante bomba de perfusióncontínua debería reservarse a pacientes con hipertensiónarterial pulmonar (HAP) grave. El beraprost fracasóen un intento de demostrar su eficacia sobre las UDen pacientes con ES.Antagonistas de los receptores de la endotelinaLa endotelina (ET) es un potente vasoconstrictor y estimuladorde la proliferación de células musculares lisasque actúa sobre 2 tipos de receptores: ETA y ETB. Losantagonistas de los receptores de la ET son fármacos deadministración v.o. que actúan bloqueando solo el receptorETA (como el ambrisentán) o ambos (como elbosentán). Paradójicamente, a pesar de su eficacia en laprevención de UD en pacientes con ES, bosentán no hapodido demostrar una mejora del fR.

CAPÍTULO 30 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL FENÓMENO DE RAYNAUD 189Inhibidores de la fosfodiesterasa-5Los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 son fármacos indicadosen la disfunción eréctil y en la HAP que ejercensu acción evitando la degradación del monofosfato deguanosina cíclico, mediador de la acción vasodilatadoradel óxido nítrico (ON). El sildenafilo es el fármaco conmayor experiencia en este campo. Su eficacia en la disminuciónde la frecuencia y gravedad del fR, así como enla resolución de UD en pacientes con ES, ha sido comprobadaen diferentes estudios. En opinión de muchosexpertos, se trata del fármaco a utilizar en el manejo delfR grave o refractario y en la curación de las UD unavez agotadas las alternativas terapéuticas disponibles conindicación, y siempre considerando que se trata de unuso no incluido en la ficha técnica. El tadalafilo ofrece laventaja de tener una posología más cómoda y mejor tolerancia.Sus evidencias, sin embargo, son más limitadas.NitratosActúan como donantes de ON. Aplicados localmente, endiferentes preparados, han demostrado ser eficaces reduciendola gravedad del fR asociado a ES. Su mala toleranciaha limitado, hasta la fecha, su uso.Otros tratamientosFármacos antitrombóticos. Solo las heparinas debajo peso molecular (HBPM), y no las terapias antiagregantes,han demostrado cierta eficacia en el tratamientodel fR. A pesar de ello, el uso de bajas dosis deácido acetilsalicílico es una práctica común que aparececomo recomendación en muchas guías clínicas.Inhibidores de la serotonina. Reducen la potenteacción vasoconstrictora de la serotonina. La fluoxetinademostró su eficacia frente a nifedipino, sobretodo en pacientes con fR primario. Sin embargo,un metaanálisis de ketanserina, un antagonista dela serotonina, concluyó que no es útil en el tratamientodel fR asociado a ES.Estatinas. La atorvastatina, a dosis de 40 mg/día, fuecapaz de mejorar el fR y de prevenir el desarrollo denuevas UD en un único ensayo, aunque las evidenciasson insuficientes para recomendar ampliamente suuso en ausencia de un riesgo cardiovascular elevado.Otros. Ni la pentoxifilina ni el cilostazol son útilesen el manejo del fR. Tampoco el fasudil, un inhibidorde Rho-cinasas. Los datos con probucol, unantioxidante, son contradictorios, al igual que conlos extractos de gingko biloba. Mejores resultadosse han obtenido con N-acetilcisteína y suplementosde L-arginina, a altas dosis i.v., en pacientes con ESy fR grave. Otras alternativas forman parte, de momento,únicamente del campo de la investigación.Otras terapiasOtras modalidades terapéuticas —como la toxina botulínica,la estimulación espinal y la terapia láser de escasaenergía— se han utilizado por sus efectos vasodilatadores,con resultados variables.TRATAMIENTO DE LAS ÚLCERASDIGITALES ISQUÉMICASMedidas generalesAdemás de las recomendaciones generales, debemos minimizarel impacto del trauma local repetido sobre lasUD, especialmente en aquellas más expuestas. El uso decremas barrera, guantes y/o apósitos resulta útil en suprevención. Una vez aparecen, deben curarse con aguay jabón, suero fisiológico o antisépticos diluidos al 5%(povidona y clorhexidina preferentemente), para garantizaruna adecuada reepitelización. Esta no es posible sinunos aportes nutricionales adecuados y si no corregimostoda anemia que pueda darse. Las curas oclusivas conapósitos hidrocoloides pueden ser útiles excepto cuandoexista infección local. Es en estos pacientes donde cobraespecial importancia el abandono del tabaco, ya que sesabe que fumar cuadruplica el riesgo de UD.Tratamiento farmacológicoEn su tratamiento se utilizan los mismos fármacos quepara el manejo del fR, a pesar de que solo nifedipino,sildenafilo, tadalafilo, bosentán y las prostaglandinas parenteralestienen hasta la fecha evidencias de eficacia enla prevención y/o curación de las UD. Sin embargo, lamayoría de estos trabajos son comunicaciones de casostratados por fR resistente o ensayos con escasos pacientesy cuyo criterio de inclusión era el fR. Pocos fármacos disponende ensayos aleatorizados controlados cuya medidade desenlace primario sean las UD: bosentán, beraprost yquinapril; pero solo bosentán ha demostrado eficacia enesta indicación. En los estudios RAPIDS-1 y RAPIDS-2bosentán fue eficaz en la prevención de UD, mejorandola funcionalidad y la calidad de vida de los pacientes. Estefármaco es, de hecho, el único aprobado por la AgenciaEuropea del Medicamento para reducir el número de nuevasUD en pacientes con ES. El ambrisentán podría seruna alternativa en pacientes polimedicados y/o en caso dehepatotoxicidad por bosentán, pero sus evidencias a esterespecto son, hasta la fecha, anecdóticas.Si el objetivo es la curación de las UD, el tratamiento deelección es iloprost i.v. El sildenafilo sería el fármaco a utilizaren caso de refractariedad o en caso de úlceras activas,una vez completado el tratamiento con iloprost i.v. El tadalafiloha demostrado ser eficaz tras el fracaso del sildenafilo.

190 ESCLERODERMIA SECCIÓN 6Terapias adyuvantesNo debemos olvidar tratar intensamente el dolor, conopiáceos si es necesario. En caso de infección, el tratamientocon antibióticos debe ser más prolongado de lohabitual. Si la infección se limita a planos superficiales,se han recomendado las fluoroquinolonas v.o. como primeraalternativa. Si existe tejido necrótico, u olor fétido,se recomienda asociar clindamicina o metronidazol. Encaso de extensión a planos profundos, debería iniciarsetratamiento con antibióticos i.v.Se ha descrito la utilidad del tratamiento con infiltracionesde toxina botulínica y/o de anestésicos locales, sinagentes vasoconstrictores, en la base de los dedos afectados.Estos fármacos son capaces de inducir una simpatectomíaquímica de forma rápida, proporcionando un alivioimportante del dolor, así como cierto efecto vasodilatador.TRATAMIENTO DELA ISQUEMIA CRÍTICAConstituye una urgencia médica que requiere de ingresohospitalario para iniciar tratamiento con prostaglandinas(iloprost i.v. en dosis de 0,5 a 2,0 ng/kg/min) y anticoagulacióncon HBPM durante 24-72 h. Debemos asociaranalgésicos potentes para evitar la vasoconstricción reflejainducida por el dolor. Si ya hay tejido necrótico es preferibleiniciar cobertura antibiótica i.v. La clave para el éxitoterapéutico es realizar un tratamiento agresivo y precoz.Puede intentarse la administración de anestésicos localeso toxina botulínica en la base de los dedos. En casode mala evolución, solo cabe el tratamiento quirúrgico.TRATAMIENTOS QUIRÚRGICOSDeben reservarse para casos refractarios al tratamientomédico. Podemos hablar de 3 grandes técnicas quirúrgicas:a) la simpatectomía cervicodorsal toracoscópica,cuyos resultados suelen ser poco satisfactorios y transitorios;b) la simpatectomía selectiva de las arterias digitales,técnica mucho más eficaz a largo plazo en cuantoa mejora del dolor, curación y prevención de UD, peroque requiere de un cirujano experto, y c) la revascularizaciónquirúrgica de la mano con injerto venoso, usualmentedesde la arteria braquial hasta el arco superficialpalmar, en los casos en que se demuestre oclusión dela arteria cubital y/o radial. Cuando la necrosis digitales extensa y/o existe una gangrena húmeda, la amputaciónquirúrgica es la única solución. En cambio, cuandola gangrena sea seca y limitada distalmente, se recomiendala autoamputación, ya que permite una mayorpreservación de tejido.CONCLUSIONESLa clave en el diagnóstico del fR es la distinción del fRsecundario, lo que va a permitir diagnosticar patologíassubyacentes, en especial la ES y otras ERAS, e iniciar precozmentelas medidas terapéuticas más adecuadas. LasUD son complicaciones relativamente frecuentes, demanejo difícil y que requieren un abordaje multifactorialque contemple siempre la posibilidad de infección y/o deafección vascular proximal.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAAl-Allaf AW, Belch JJF. Raynaud’s phenomenon. En: Hochberg MC,Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, editors. PracticalRheumatology. Philadelphia, Mosby, 2004; 467-72.Goundry B, Bell L, Langtree M, Moorthy A. Diagnosis and managementof Raynaud’s phenomenon. BMJ 2012; 344: e289.Herrick AL. Management of Raynaud’s phenomenon and digital ischemia.Curr Rheumatol Rep 2013; 15: 303.Herrick AL. The pathogenesis, diagnosis and treatment of Raynaudphenomenon. Nat Rev Rheumatol 2012; 8: 469-79.Landry GJ. Current medical and surgical management of Raynaud’ssyndrome. J Vasc Surg 2013; 57: 1710-6.Porter SB, Murray PM. Raynaud Phenomenon. J Hand Surg 2013; 38:375-8.

31DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓNDE LA ESCLEROSIS SISTÉMICA(ESCLERODERMIA)S. BELLANDO-RANDONE S. GUIDUCCI M. MATUCCI-CERINICCONTENIDOINTRODUCCIÓNCRITERIOS DE CLASIFICACIÓNCriterios preliminares para la clasificaciónde la esclerosis sistémica del AmericanCollege of Rheumatology 1980Criterios de Le Roy y MedsgerDIAGNÓSTICO PRECOZDIAGNÓSTICO MUY PRECOZDE LA ESCLEROSIS SISTÉMICA“LA VENTANA DE OPORTUNIDAD”DIAGNÓSTICO DIFERENCIALDE LA ESCLEROSIS SISTÉMICACONCLUSIÓNBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLa esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad autoinmunecrónica, que se caracteriza por una importanteheterogeneidad clínica y va asociada a una alta morbilidady a la mayor tasa de mortalidad específica detodas las enfermedades autoinmunes del tejido conectivo.Esta enfermedad imprevisible aún representa undesafío para los reumatólogos puesto que, a pesar delos numerosos avances en la comprensión de la fisiopatogeniay del desarrollo de nuevas terapias dirigidas,el diagnóstico precoz sigue siendo un reto. De hecho,es fácil diagnosticar la ES cuando la enfermedad estáestablecida, con la presencia de fibrosis cutánea y unaimportante afectación de los órganos internos; sin embargoresulta más difícil diagnosticar la ES en su faseinicial, que se caracteriza por signos y síntomas no específicos,como el fenómeno de Raynaud (fR) y la tumefacciónedematosa de los dedos (puffy fingers), quetambién pueden estar presentes en otras enfermedadesdel tejido conectivo. La realización de un diagnósticoprecoz se complica todavía más debido a que los criteriosde clasificación que se han empleado hasta el momentotienen una elevada especificidad para identificara los pacientes con ES, pero baja sensibilidad, sobretodo para los pacientes en fase inicial y con formas limitadasde ES. Cada vez hay más datos que indican lanecesidad de llevar a cabo un diagnóstico precoz parapoder iniciar un tratamiento eficaz lo antes posible,con el fin de detener o, al menos, ralentizar la evoluciónnatural de la enfermedad. Estudios poblacionales hanmostrado que los casos leves-moderados de ES son másfrecuentes de lo que se sospechaba previamente y quepueden presentar afectación sistémica o de órganosinternos, ya en fases preclínicas de la enfermedad. Enconcreto, este último punto ha sentado las bases para laintroducción del concepto fundamental que diferenciala fase “muy inicial”, es decir, aquella sin afectación sistémicao de órganos internos, de la fase “inicial”, en laque es posible encontrar afectación sistémica o de losórganos internos a pesar de que el paciente pueda nopresentar síntomas clínicos. Comprender esta distinciónes crucial para elegir la estrategia de tratamientomás eficaz para los pacientes con ES. Además, el he-

192 ESCLERODERMIA SECCIÓN 6cho de estudiar y seguir pacientes en fases “iniciales” y“muy iniciales” de la enfermedad nos permitirá comprendermejor sus mecanismos fisiopatogénicos. Portanto sería importante diseñar un tratamiento tambiénpara la fase presintomática, conociendo y reconociendolos signos y síntomas iniciales de la ES antes de quese establezca un daño sistémico irreversible. La identificaciónde predictores de enfermedad y el desarrollo yvalidación de unos criterios que permitan realizar undiagnóstico muy precoz de la ES constituyen uno delos objetivos más ambiciosos para nuestra comunidadcientífica. Objetivos que, en un futuro cercano, deberíanofrecer un considerable avance en el manejo de lospacientes con ES.CRITERIOS DE CLASIFICACIÓNA lo largo de los años se han llevado a cabo varios intentosde clasificar la ES, pero ninguno ha resultadoser el más indicado para realizar un diagnóstico precozde la enfermedad, puesto que fueron diseñados, sobretodo, como criterios de “clasificación” y no como criterios“diagnósticos”. La diferencia entre “clasificación” y“diagnóstico” puede parecer poco relevante, pero en lapráctica clínica es fundamental, dado que muchos pacientescon formas precoces o leves de la enfermedad,así como algunos casos de ES limitada, resultan excluidosde la clasificación.Criterios preliminares para la clasificaciónde la esclerosis sistémica del AmericanCollege of Rheumatology 1980Estos primeros criterios de clasificación, publicados porel American College of Rheumatology (ACR) en 1980,son los que todavía se utilizan en la actualidad para eldiagnóstico de la ES y requieren la presencia de esclerodermiaproximal a las articulaciones metacarpofalángicaso metatarsofalángicas, o la presencia de 2 de los 3criterios menores (esclerodactilia, úlceras digitales enpulpejos o fibrosis pulmonar). Estos criterios permitenidentificar únicamente a los pacientes con enfermedadestablecida. De hecho, algunos pacientes (aproximadamenteun 10-20%) con una clínica clara de ES no cumpliríanlos criterios de clasificación del ACR y, por tanto,estarían en riesgo de no ser diagnosticados ni tratadoscomo tales.Criterios de LeRoy y MedsgerCon el fin de superar las limitaciones que plantean loscriterios del ACR se han desarrollado varios criterios declasificación en las últimas décadas, pero todos tienencomo requisito indispensable la presencia de fibrosis cutánea.Dos de las principales formas de la enfermedadfueron propuestas por LeRoy y Medsger en 1988: la EScutánea limitada (EScl) y la ES cutánea difusa (EScd).Estos 2 subgrupos se diferencian no solo en la extensiónde la afectación cutánea sino también en la presentaciónclínica, en la positividad de los autoanticuerpos, en laevolución y en el pronóstico.Esclerosis sistémica cutánea limitadaEl subgrupo de la EScl (antes conocida como síndromeCREST) se caracteriza porque la afectación cutánea esdistal a codos y rodillas, también puede afectar a la cara,mientras que en el subgrupo de la EScd, la afectacióncutánea incluye muslos, brazos y tronco, normalmentetiene un inicio insidioso y el fR puede preceder en variosaños al engrosamiento cutáneo y a otras manifestacionesclínicas. Los pacientes tienen un elevado riesgo de desarrollarhipertensión arterial pulmonar y úlceras digitalesen pulpejos, además es frecuente que presenten anticuerposanticentrómero (AAC) positivos.Esclerosis sistémica cutánea difusaLa EScd suele tener un inicio y una evolución de la enfermedadmás rápidos, así como un peor pronóstico,debido a la considerable morbilidad que otorga unaafectación cutánea extensa y a la mayor mortalidad relacionadacon la afectación pulmonar, cardíaca, renaly gastrointestinal grave. Los pacientes con EScd tienenmás probabilidades de presentar anticuerpos antitopoisomerasaI (anti SCL-70) o anti-ARN polimerasaIII. Se ha objetivado que la afectación grave de los órganostiene lugar durante los 3 primeros años desde elinicio de la enfermedad en el 70-80% de los pacientescon ES que desarrollan una grave afectación renal ycutánea. El tiempo de supervivencia de estos pacientescon afectación grave y precoz de los órganos internosse ha visto reducido de forma considerable (5 años enel 50%). Por este motivo debe hacerse un seguimientoriguroso de los pacientes, con el propósito de controlarla aparición de nuevas complicaciones mortales, comouna crisis renal esclerodérmica, sobre todo durante losprimeros años de la enfermedad, y posteriormente realizaruna determinación precisa del estadio de la afectaciónvisceral y un minucioso programa de seguimiento.Aunque la división de la ES en los subgrupos antesmencionados es útil en la práctica clínica, no sirve paradefinir ni para comprender de forma adecuada la enfermedaden su fase inicial, dado que exige nuevamenteel criterio de la afectación cutánea. Esta clasificaciónha conseguido destacar la utilidad e importancia deincluir en el diagnóstico de la ES la capilaroscopia del

CAPÍTULO 31 DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓN DE LA ESCLEROSIS SISTÉMICA (ESCLERODERMIA) 193pliegue ungueal (CPU), con las alteraciones microvasculares(megacapilares y/o áreas avasculares) y unperfil de anticuerpos específico. La CPU es una técnicade diagnóstico por imagen para el estudio de la microcirculacióny representa una de las herramientas másfiables y el método diagnóstico de referencia para laclasificación y el diagnóstico de la ES y otras enfermedadesrelacionadas.PreesclerodermiaCon el objetivo de mejorar la sensibilidad de los anteriorescriterios, en 1996 se acuñó el término preesclerodermiapara identificar a los pacientes con fR asociado alesiones isquémicas digitales y alteraciones típicas en lacapilaroscopia o la presencia de autoanticuerpos circulantesespecíficos de la enfermedad.Esclerosis sistémica precoz(esclerosis sistémica limitada)Se dio un paso más en 2001, cuando LeRoy y Medsgerpropusieron criterios para un subgrupo adicionalde ES, inicial o limitada (ESL), que complementaba laclasificación previa de la ES en EScl y EScd. Los pacientescon ESL presentan fR y anticuerpos selectivos específicoso un patrón de capilaroscopia característico deesclerodermia. Estos son criterios potenciales para undiagnóstico precoz de ES, aunque todavía no se hayanvalidado formalmente y no se utilicen de forma generalizada.Además, no mencionaron ni qué resultadosdecisivos eran necesarios para aclarar la afectación delos órganos internos en la ESL, ni cuáles eran los otrossíntomas/signos o resultados de pruebas de laboratoriodecisivos a tener en cuenta como criterios de exclusiónen el diagnóstico de la ESL.Esclerosis sistémica sin esclerodermiaA menudo se utiliza el término ES “sin esclerodermia”para los pacientes con ESL sin afectación cutánea perocon anomalías comunes a la ES en la CPU, anticuerposantinucleares específicos de la enfermedad y afectaciónvisceral, aunque ninguno de los registros publicadoshasta la fecha lo ha tenido en cuenta.DIAGNÓSTICO PRECOZEn los últimos años, conseguir un diagnóstico precozde la ES se ha convertido en una necesidad específica enla práctica clínica. Una de las dificultades principalespara los reumatólogos es el hecho de que las característicasiniciales de la ES (fR, presencia de anticuerpos específicosy patrón capilaroscópico característico) puedendarse también en otras enfermedades dentro delespectro de la esclerodermia, como la ‘‘preesclerodermia”,la enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo(EITC) o la enfermedad mixta del tejido conjuntivo,y puede no ser fácil predecir cuántos de estos pacientesevolucionarán a una ES establecida. Esto comporta queel médico pueda tomar la decisión de optar por un tratamientoagresivo, con el consiguiente riesgo de que elpaciente reciba tratamiento por exceso, o de esperar auna posible evolución favorable manteniendo un tratamientosintomático.DIAGNÓSTICO MUY PRECOZDE LA ESCLEROSIS SISTÉMICASe considera que el fR es el principal signo inicial quepermite identificar a los pacientes con un mayor riesgode desarrollar ES, a pesar de su falta de especificidad. Enun estudio prospectivo, Koenig et al describieron que lospacientes con fR que presentaban anticuerpos específicosde ES y/o alteraciones típicas en la capilaroscopia ysin ninguna otra manifestación clínica, tenían 60 vecesmás probabilidades de desarrollar una ES establecida(de acuerdo con los criterios preliminares del ACR) queotros pacientes con fR. EUSTAR, el grupo de investigaciónde la esclerodermia de EULAR (European LeagueAgainst Rheumatism), ha llevado a cabo un estudio multicéntricoen 3 rondas usando el método Delphi, en elque participaron 110 expertos en el campo de la ES parala identificación de potenciales predictores de enfermedadque ayuden al reumatólogo a realizar un diagnósticomuy precoz de la ES (VEDOSS, very early diagnosisof systemic sclerosis). La presencia de fR, la tumefacciónedematosa de los dedos que puede llevar asociada la faseinicial de una esclerodactilia y la positividad de los anticuerposantinucleares (ANA), son los 3 signos de alarma(”red flags”) que deberían alertar al médico de que se encuentraante una ES en fase muy inicial y de la necesidadde derivar al paciente a un especialista. Se consideró quepara confirmar el diagnóstico de una ES muy precoz eranecesario tener un patrón de capilaroscopia característicode ES y la presencia de anticuerpos específicos (AACo anticuerpos antitopoisomerasa I). Al compararlos conlos criterios de clasificación anteriores, los criterios VE-DOSS proponen la tumefacción edematosa de los dedoscomo un signo de alarma adicional para el diagnósticode la ES en fase muy precoz, lo que permitiría realizarun cribado de la afección sistémica en fase presintomática.Los pacientes que cumplen estos criterios han sidoel objetivo del programa VEDOSS, diseñado recientementepara diagnosticar la ES en fases muy iniciales y

194 ESCLERODERMIA SECCIÓN 6potencialmente reversibles, y evaluar si esto puede cambiarla evolución y el pronóstico de la enfermedad. Losresultados preliminares del estudio VEDOSS confirmanla relevancia de los signos de alarma establecidos porEUSTAR, además destacan la importancia de la tumefacciónedematosa de los dedos en la identificación depacientes con una predisposición a desarrollar ES muyprecoz. La tumefacción edematosa de los dedos tambiénse incluyó entre los criterios de clasificación de ES, revisadosrecientemente, propuestos por una iniciativa decolaboración conjunta internacional que cuenta con elapoyo del ACR y EULAR y que incluye otros signos patognomónicoscomo las telangiectasias y las úlceras digitalesen pulpejos. En el caso de que un paciente cumplalos criterios VEDOSS será obligatorio llevar a cabo máspruebas para evaluar la afectación de los órganos internos.En concreto se recomienda la realización de unamanometría esofágica, una ecocardiografía en modo By unas pruebas funcionales respiratorias para detectaralteraciones presintomáticas de los órganos internosen pacientes con ES. Valentini et al, en un estudio con115 pacientes con fR secundario divididos en 3 grupos(ES probable, ES en fase inicial y EITC) encontraron, enuna elevada proporción de pacientes, afectación de losórganos internos relacionada con ES, incluyendo afectacióncardíaca precoz (p. ej., inversión del cociente E’/A’en el Doppler de la válvula mitral), afectación pulmonarprecoz, tanto intersticial como vascular (capacidad dedifusión pulmonar del CO < 80% del valor predictivo)y afectación esofágica precoz (presión del esfínter esofágicoinferior < 15 mmHg). Se ha confirmado recientementela presencia de afectación esofágica y anorrectaldesde las fases más iniciales de la ES.“LA VENTANA DE OPORTUNIDAD”La importancia de un diagnóstico precoz de la ES estárespaldada por estudios del grupo EUSTAR, que informande que el período que transcurre entre el inicio delfR y el primer signo o síntoma diferente al fR en la ES esde 4,8 años de media en la EScl y de 1,9 años en la EScd.Este hecho pone de manifiesto que el diagnóstico, basadohasta el momento principalmente en la afectacióncutánea, se retrasa, con importantes consecuencias en lainstauración de un tratamiento precoz, que condicionala evolución y pronóstico de la enfermedad. Este intervalode tiempo entre el inicio de los signos y síntomas y eldiagnóstico definitivo de la enfermedad, principalmentebasado en la fibrosis cutánea o de los órganos internos,debería verse como una ventana de oportunidad para lospacientes con ES, mediante la cual, el reumatólogo puedaestablecer un tratamiento dirigido eficaz y selectivo, capazde modificar la evolución natural de la enfermedad.DIAGNÓSTICO DIFERENCIALDE LA ESCLEROSIS SISTÉMICAEl engrosamiento de la piel es la principal característicapatognomónica de la ES, pero es necesario distinguirlade otras enfermedades fibróticas e inflamatorias(cuadro 31.1), que se pueden presentar clínicamente demanera similar, pero que requieren una estrategia detratamiento diferente. Por ejemplo, en los pacientes conES la afectación cutánea normalmente es simétrica, estáasociada al fR, a alteraciones típicas en la capilaroscopiaperiungueal y a la presencia de ANA. De modo que, enlos casos en los que no estén presentes estos 3 últimossignos, es necesario buscar otras causas. Las enfermedadesque pueden imitar los signos de la esclerodermia sonla esclerodermia localizada (morfea), el escleredema, elescleromixedema (también conocido como mucinosispapulosa o liquen mixedematoso) y la fascitis eosinofílica.Sin embargo, el patrón y las características de laafectación cutánea, una anamnesis detallada que pongade manifiesto enfermedades subyacentes, el antecedentede exposición a sustancias químicas, la realización deuna biopsia cutánea (en busca de infiltración eosinofílica,un aumento en la mucina o depósitos de amiloide),la presencia de autoanticuerpos específicos de la ES ode paraproteínas en sangre, resultan útiles a la hora derealizar una aproximación diagnóstica en un pacienteque presenta engrosamiento cutáneo.CUADRO 31.1DIFERENTES ENFERMEDADES QUEPUEDEN SIMULAR ESCLERODERMIAEsclerodermia localizada (morfea)(circunscrita, lineal, generalizada,panesclerótica, formas mixtas)EscleredemaEscleromixedemaFascitis eosinofílicaDermopatía fibrosante nefrogénicaGenodermatosis esclerodermiforme(p. ej., progeria, síndrome de Werner)Acrodermatitis crónica atróficaEscleredema del adulto o de BuschkeEscleredema asociada a la diabetesQuiroartropatía diabéticaPorfiria cutánea tardíaEnfermedad injerto contra huéspedLesiones similares a la esclerodermiaen neoplasia maligna

CAPÍTULO 31 DIAGNÓSTICO Y CLASIFICACIÓN DE LA ESCLEROSIS SISTÉMICA (ESCLERODERMIA) 195CONCLUSIÓNConseguir un diagnóstico precoz es hoy en día el retomás importante en la lucha frente a la ES. Los numerososavances realizados en los últimos años, tanto en relacióncon el conocimiento de los mecanismos patogénicoscomo con el desarrollo de nuevos criterios de clasificación,han conseguido que el abordaje actual del pacientesea más adecuado a sus necesidades clínicas. La identificaciónde predictores de evolución de enfermedad y elhecho de poder establecer un tratamiento dirigido eficazy selectivo a través de la “ventana de oportunidad terapéutica”permitirán que se lleve a cabo una auténtica revoluciónen el manejo de los pacientes con ES con beneficiosreales, tanto desde el punto de vista del pronósticocomo de la calidad de vida.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAAvouac J, Fransen J, Walker UA, Riccieri V, Smith V, Muller C, et al. Preliminarycriteria for the very early diagnosis of systemic sclerosis:results of a Delphi Consensus Study from EULAR SclerodermaTrials and Research Group. Ann Rheum Dis 2011; 70: 476-81.LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R, Jablonska S, Krieg T, Medsger TA Jr,et al. Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets andpathogenesis. J Rheumatol 1988; 15: 202.Matucci-Cerinic M, Bellando-Randone S, Lepri G, Bruni C, GuiducciS. Very early versus early disease: the evolving definition ofthe many faces of Systemic Sclerosis. Ann Rheum Dis 2013; 72:319-21.Minier T, Guiducci S, Bellando-Randone S, Bruni C, Lepri G, CzirjákL, et al; and the EUSTAR co-workers. Preliminary analysis of theVery Early Diagnosis of Systemic Sclerosis (VEDOSS) EUSTARmulticentre study: evidence for puffy fingers as a pivotal sign forsuspicion of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2013 Aug 12; doi:10.1136/annrheumdis-2013-203716. [Epub ahead of print].Subcommittee for scleroderma criteria of the American RheumatismAssociation Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Preliminarycriteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma).Arthritis Rheum 1980; 23: 581-90.Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, Johnson SR, Baron M, TyndallA, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis:an American college of rheumatology/European league againstrheumatism collaborative Initiative. Ann Rheum Dis 2013; 72:1747-55.

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32DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTODE LA AFECTACIÓN VISCERALEN LA ESCLERODERMIAP.E. CARREIRA DELGADOCONTENIDODIAGNÓSTICO DE LAS MANIFESTACIONESVISCERALES EN LA ESCLERODERMIA:MÉTODOS DE CRIBADODIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAAFECTACIÓN INTERSTICIAL PULMONARDIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTODE LA AFECTACIÓN MIOCÁRDICADIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTODE LA HIPERTENSIÓN PULMONARDIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTODE LA AFECTACIÓN RENALDIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTODE LA AFECTACIÓN GASTROINTESTINALMANEJO PRÁCTICO DE SITUACIONESQUE REQUIEREN UNA ATENCIÓNURGENTEBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADADIAGNÓSTICO DE LASMANIFESTACIONES VISCERALESEN LA ESCLERODERMIA:MÉTODOS DE CRIBADOLa esclerosis sistémica o esclerodermia (ES) es una enfermedadcon las siguientes características:Multisistémica. Afecta a diferentes órganos y sistemasdel organismo.Compleja. Las manifestaciones de cada órganopueden ser el resultado de una afectación activa, otratarse de una alteración cicatricial e irreversiblede una afectación previa, pero inactiva en el momentode la evaluación.Dinámica. Es decir, evoluciona a lo largo del tiempo.Un órgano puede presentar una alteración incipienteen el momento de la evaluación, pero que essusceptible de agravarse a lo largo de la evolución.Heterogénea. Aunque hay fenotipos de enfermedaddiferenciados, cada paciente presenta una combinaciónúnica de manifestaciones que definen exactamenteel tipo de enfermedad que presenta.Por ello es esencial que, cuando a un paciente se lediagnostique ES, se evalúe la posibilidad de una afectaciónvisceral. Los órganos principalmente afectados son: tubodigestivo, pulmón, corazón y riñón. En el pulmón hay2 alteraciones diferentes, la afectación intersticial pulmonaro fibrosis pulmonar (FP), y la hipertensión arterialpulmonar (HAP).Aunque la fisiopatología de estas manifestaciones noestá clara, en todas ellas hay una combinación de alteracionesvasculares y fibróticas. En algunas, la alteración esprincipalmente fibrótica, como en el caso de la FP, y enotras, principalmente vascular, como la HAP o la crisisrenal esclerodérmica (CRE). Tanto la afectación cardíacacomo la del tubo digestivo pueden tener un componentemixto, con alteraciones vasculares y fibrosis. Los métodosde cribado para la evaluación inicial de la ES se describenen el cuadro 32.1.

198 ESCLERODERMIA SECCIÓN 6CUADRO 32.1MÉTODOS RECOMENDADOS PARAEL CRIBADO INICIAL DE AFECTACIÓNVISCERAL EN LA ESCLEROSIS SISTÉMICAAFECTACIÓN INTERSTICIAL PULMONARRadiografía simple de tóraxTC torácica de alta resoluciónPruebas de función respiratoria con difusión de COAFECTACIÓN CARDÍACA (MIOCÁRDICA)ECG, con tira de ritmoHolter en pacientes con alteraciones del ritmoEcocardiogramaHIPERTENSIÓN PULMONAREcocardiograma con DopplerPruebas de función respiratoria con difusión de COAFECTACIÓN RENALToma periódica de la presión arterialAnálisis de sangre y orina, para detectarelevación de creatinina, presencia de proteinuria,trombopenia o datos de hemólisisAFECTACIÓN GASTROINTESTINALEstudio esofágico con barioManometría esofágicaECG: electrocardiograma; TC: tomografía computarizada.DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTODE LA AFECTACIÓNINTERSTICIAL PULMONARLa FP aparece hasta en un 40% de los pacientes. Clínicamentese caracteriza por disnea progresiva, en generalacompañada de tos, con limitación funcional progresiva.Al inicio puede no producir ningún síntoma. Aunquees más frecuente en la ES con afectación difusa, puedeaparecer también en pacientes con enfermedad limitadao incluso sin afectación cutánea. Ni la extensión ni lagravedad de la afectación dérmica se correlacionan conla presencia o gravedad de la FP. Los anticuerpos másfrecuentemente asociados son los anti-Scl70, y es excepcionalen pacientes con anticuerpos anticentrómero(ACA). También puede aparecer en pacientes con anticuerposanti-ARN polimerasa III, U1-RNP, U3-RNP,Th-To y Pm/Scl.Para su diagnóstico deben realizarse:Radiografía simple de tórax. Aunque raramentenos va a ayudar al diagnóstico de una posible FP,siempre es conveniente para descartar otras posibleslesiones pulmonares (cicatrices, atelectasias,pérdida de volumen, etc.).Tomografía computarizada torácica de alta resolución(TACAR) o corte fino (1-3 mm). Consideradoel patrón oro por la mayoría de los expertos.El patrón radiológico más frecuente es el de neumoníaintersticial no específica (NINE), con áreasmás o menos extensas de opacificación en vidriodeslustrado, en general localizadas en campos inferiores.En algunos pacientes, también se observanáreas de afectación fibroquística (pulmón enpanal), características de la neumonía intersticialusual (NIU), más prevalente en la FP idiopática.Aunque se ha considerado durante años que la presenciade vidrio deslustrado correspondía a áreasde inflamación pulmonar, estudios histológicoshan demostrado que estas zonas traducen la presenciade fibrosis fina. A pesar de ello se consideraque el vidrio deslustrado identifica lesiones pulmonarespotencialmente reversibles con tratamiento.Lavado broncoalveolar (LBA). Durante años, algunosgrupos lo han utilizado como el métododiagnóstico más sensible para detectar alveolitis.La presencia en el LBA de más de un 4% de neutrófilos,o un 2% de eosinófilos, se considera característicade alveolitis activa. Sin embargo, la evaluacióncitológica del LBA requiere entrenamientoespecífico y no está disponible en muchos centros.Además, estudios recientes han demostrado que laTACAR es más sensible que el LBA para detectar alveolitisactiva (lesiones potencialmente reversibles)Biopsia pulmonar. La mayoría de expertos no laconsidera necesaria en pacientes con un cuadroclínico claro de ES. La alteración histológica másfrecuente es la de NINE, aunque algunos pacientespresentan histología característica de NIU. Otrostipos de afectación intersticial pulmonar son excepcionalesen la esclerodermia.Pruebas de función respiratoria con difusión deCO (DLCO). Pueden ser normales al inicio, perohabitualmente muestran un patrón restrictivo, condisminución de la capacidad vital forzada (CVF).También puede observarse, sobre todo en fasesprecoces, disminución aislada de la DLCO. Algunospacientes presentan alteración funcional respiratoriaen ausencia de disnea. En fases avanzadas, ladisminución de la CVF se correlaciona con el gradode disnea y de FP. El deterioro de la función pulmonarocurre con más frecuencia durantes los primeros4-5 años de la enfermedad, pero en algunospacientes el deterioro puede continuar progresandodespués. La primera medición en el momentodel diagnóstico nos servirá para ver la evolucióndel paciente y la respuesta a los tratamientos, por lo

CAPÍTULO 32 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIÓN VISCERAL EN LA ESCLERODERMIA 199que es imprescindible realizar pruebas de funciónrespiratoria de forma seriada.Test de la marcha durante 6 min. La desaturaciónde oxígeno con el ejercicio es el marcador más sensiblede afectación pulmonar. En pacientes con ES,a veces es difícil realizarlo debido al fenómeno deRaynaud. Suele utilizarse en pacientes con FP oHAP para evaluar respuesta al tratamiento.En cuanto al tratamiento, la ciclofosfamida es el únicofármaco que ha demostrado eficacia en la FP en la ES. ElScleroderma Lung Study (SLS), realizado en 168 pacientescon ES de menos de 7 años de evolución y FP, observómenor deterioro de la función pulmonar en los pacientestratados con ciclofosfamida oral (50-150 mg/día) durante1 año, que en los tratados con placebo. Aunque elestudio se realizó con ciclofosfamida oral, se ha sugeridola utilización de ciclofosfamida intravenosa mensual,con efectos adversos menores. En el SLS, los pacientesrecibieron 1 año de tratamiento, pero fueron evaluadosdurante 1 año más. El estudio demostró que la mejoríase mantenía durante 6 meses tras la suspensión de la ciclofosfamida,pero los pacientes volvían a empeorar, loque sugiere que es necesario un tratamiento de mantenimiento.Como mantenimiento se han utilizado azatioprinay micofenolato mofetil. Para los pacientes queno responden a ciclofosfamida, o en los que este fármacoestá contraindicado, también puede utilizarse micofenolatomofetil o azatioprina. Otros fármacos utilizados enla ES, como el metotrexato, no se han probado en la FP. Eltransplante autólogo de médula ósea también se ha utilizadoen pacientes con ES y FP, aunque esta técnica deberealizarse en centros especializados, y no está exenta deriesgos. Algunos estudios abiertos con rituximab muestranuna tendencia a la mejoría de la función pulmonaren pacientes con ES. El antagonista dual de la endotelina,bosentán, no ha demostrado eficacia ni en FP idiopáticani asociada a ES. El imatinib, un inhibidor de las tirosincinasas,ha sido eficaz en modelos animales, pero noha demostrado eficacia en humanos, y tiene numerososefectos adversos.DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTODE LA AFECTACIÓN MIOCÁRDICALa afectación miocárdica ocurre en alrededor de un15% de los pacientes. Al inicio se manifiesta clínicamentecomo arritmia, secundaria a fibrosis miocárdica.Cuando la lesión avanza produce una micoardiopatíadifusa, que con frecuencia afecta a ambos ventrículos.Se ha descrito asociación con la miopatía inflamatoria,por lo que debe sospecharse en pacientes con esta complicación.Aparece en pacientes con enfermedad difusade corta evolución, es más frecuente en varones y sueleacompañarse de FP. Los anticuerpos más frecuentes sonlos anti-Scl70. Para su diagnóstico deben utilizarse:Electrocardiograma (ECG) con tira de ritmo. Lasmanifestaciones más precoces de fibrosis miocárdicason las alteraciones del ritmo y los bloqueosfasciculares. Una arritmia o bloqueo de recienteaparición o un cambio de eje cardíaco en un pacientecon ES precoz pueden ser el primer signo deafectación miocárdica.Holter. No es imprescindible hacerlo en todos lospacientes, pero debe hacerse si hay alteraciones delritmo en el ECG o si aparecen episodios de taquicardia.Ecocardiograma. Ayuda a detectar alteracionesmorfológicas o funcionales de las cámaras cardíacas.Conviene recordar que la afectación miocárdicaen la ES frecuentemente compromete tantoal ventrículo derecho como al izquierdo. Las enfermedadesmiocárdicas más frecuentes en la poblacióngeneral, como la hipertensión arterial o laenfermedad coronaria, raramente afectan al ventrículoderechoResonancia magnética cardíaca. Sin duda es laprueba más sensible para detectar inflamación ofibrosis miocárdica. Sin embargo es de acceso limitado,por lo que se reserva para los pacientes conalto índice de sospecha de afectación miocárdica.El tratamiento de la afectación miocárdica cuentacon 2 vertientes: la primera es el tratamiento sintomático,puramente cardiológico, que se debe indicar porun cardiólogo experto, especialista en arritmias; la segundavertiente es el tratamiento de la enfermedad debase. Aunque no hay estudios que analicen la eficacia deningún tratamiento en la miocardiopatía, la mayoría deexpertos utiliza inmunosupresores, como en la afectaciónintersticial pulmonar. Se trata de una manifestacióngrave, que puede ocasionar lesiones irreversibles, por loque el tratamiento debe instaurarse cuanto antes.DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTODE LA HIPERTENSIÓN PULMONARLa hipertensión pulmonar (HP) puede aparecer en cualquierpaciente con ES. Puede ser primaria, como en elcaso de la HAP, o secundaria a afectación del ventrículoizquierdo, a FP avanzada, o más raramente a enfermedadtromboembólica asociada a anticuerpos antifosfolípidos.

200 ESCLERODERMIA SECCIÓN 6La forma de HP más frecuente en la ES, al igual que en lapoblación general, es la secundaria a afectación cardíacaizquierda. La HAP, que afecta al árbol vascular pulmonar,aparece en un 10% de los pacientes con ES, en general enpacientes con enfermedad limitada de larga evolución yACA. También puede aparecer en pacientes con anti-ThToy, en fases precoces, asociada a anti-U1RNP. Para detectarprecozmente la HP en la ES debe realizarse:Ecocardiograma con Doppler. Es la prueba decribado más ampliamente utilizada por todos losexpertos en ES. Es importante reseñar que el ecocardiogramano es capaz de diferenciar entre losdiferentes tipos de HP que pueden aparecer en laES y, por lo tanto, nunca puede utilizarse comodiagnóstico de certeza para iniciar el tratamiento.Cateterismo cardíaco derecho. Es la prueba definitivapara el diagnóstico de HP y, además, permiteaclarar su origen. Además de la presión media enla arteria pulmonar y de las resistencias vascularesperiféricas, nos proporciona datos sobre la presióncapilar pulmonar, siempre elevada en la cardiopatíaizquierda. El cateterismo es imprescindible parainiciar un tratamiento, ya que no todas las HP puedentratarse de la misma forma. En la HAP asociadaa ES no se realiza el test vasodilatador agudo, yaque raramente es positivo, y cuando lo es, el tratamientocon bloqueadores del calcio no es eficaz.Pruebas de función respiratoria. La disminuciónde la DLCO es el marcador más sensible para HPen ES. La disminución aislada de la DLCO con FVCconservada, especialmente si la razón FVC/DLCOes mayor de 1,8, ha demostrado predecir el desarrollode HP.Test de la marcha durante 6 min. Es la prueba dedesenlace que se ha utilizado y sigue utilizándose enlos ensayos clínicos dirigidos a la HAP, aunque comoya se ha dicho, en la ES no es demasiado fiable.Los tratamientos vasodilatadores específicos aprobadospara la HAP asociada a ES son los mismos que se utilizanpara la HAP primaria: prostanoides (prostaciclinaintravenosa o subcutánea), inhibidores de la endotelina(bosentán, ambrisentán, macitentán) e inhibidores dela fosfodiesterasa (sildenafilo, tadalafilo). La utilizaciónde estos vasodilatadores en los otros tipos de HP puedeconllevar riesgos, especialmente en el caso de FP, yaque pueden ocasionar desaturación rápida de oxígenoy muerte súbita. Por la dificultad que conlleva el tratamientode estos pacientes, tanto el diagnóstico definitivo,mediante cateterismo cardíaco derecho, como eltratamiento de la HAP, deben realizarse en unidades dereferencia especializadas. En cuanto al tratamiento de laenfermedad, según los escasos estudios realizados en unnúmero muy limitado de pacientes, el tratamiento concorticoides o inmunosupresores a corto plazo no ha demostradoeficacia. Sin embargo se desconoce si podríatener algún efecto a largo plazo asociado al tratamientovasodilatador específico.DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTODE LA AFECTACIÓN RENALLa CRE ocurre en alrededor de un 15% de los pacientes.Suele aparecer en fases precoces de la enfermedad, durantelos primeros 3-4 años de evolución. Afecta principalmentea pacientes con enfermedad difusa, rápidamenteprogresiva, en muchos casos con roces de fricción articulares.Los anticuerpos más frecuentemente asociadosson los anti-ARN polimerasa III, aunque también puedeaparecer en los anti-Scl70. Más raramente puede aparecerasociada a anti-ThTo y anti-U1RNP. Tanto la prednisona,a dosis mayores de 10 mg/día, como la ciclosporinapueden favorecer el desarrollo de CRE. Clínicamente sepresenta como una hipertensión arterial maligna de rápidainstauración, acompañada de proteinuria e insuficienciarenal rápidamente progresiva, anemia hemolíticamicroangiopática y trombopenia de consumo. Tambiénpuede presentar afectación neurológica e insuficienciacardíaca izquierda. En ocasiones, especialmente si el pacienterecibe tratamiento profiláctico con inhibidores dela enzima de conversión de la angiotensina (IECA), lacrisis renal puede ser normotensiva, lo que puede retrasarsu diagnóstico. Es imprescindible su detección temprana,ya que tiene una elevada morbimortalidad si nose trata precozmente. El diagnóstico de la CRE es clínico(cuadro 32.2). Los métodos para detectarla son sencillos:Toma periódica de la presión arterial (PA). Todoslos pacientes con enfermedad cutánea difusa, rápidamenteprogresiva, de menos de 3 años de evolución,deben tomarse la PA al menos una vez a lasemana, aunque estén asintomáticos.Análisis de sangre y orina. Al menos cada 3 meses,para detectar elevación de creatinina, presencia deproteinuria, trombopenia o datos de hemólisis.Biopsia renal. No se considera imprescindible parael diagnóstico, que se hace habitualmente con datosclínicos. La biopsia muestra esclerosis glomerular,engrosamiento de las paredes capilares, trombosisvascular, necrosis fibrinoide o las típicas lesionesvasculares en capas de cebolla. También se ha descritosobreexpresión de endotelina 1 en los glomérulosy las paredes arteriolares, lo que sugiere la participaciónde esta molécula en el desarrollo de CRE.

CAPÍTULO 32 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA AFECTACIÓN VISCERAL EN LA ESCLERODERMIA 201CUADRO 32.2CRITERIOS PROPUESTOS PARAEL DIAGNÓSTICO CLÍNICO DE CRISISRENAL ESCLERODÉRMICACRISIS RENAL HIPERTENSIVAAumento de la presión arterial confirmadapor uno de los siguientes:PAS > 140 mmHg oPAD > 90 mmHg oAumento en la PAS > 30 mmHg comparadacon la basal oAumento en la PAD > 30 mmHg comparadacon la basalY al menos uno de los siguientes hallazgos:Aumento de la creatinina sérica > 50% sobrela basal o creatinina sérica > 120% del límitenormal del laboratorioProteinuria > 2+ confirmada por una relaciónproteína/creatinina en orina > límite normalHematuria > 2+ o > 10 hematíes por campo(excluir menstruación)Trombopenia 100.000/μlHemólisis confirmada por extensión de sangreperiférica o aumento de reticulocitosEncefalopatía hipertensivaCRISIS RENAL NORMOTENSIVAAumento de la creatinina sérica > 50% sobre la basalo creatinina sérica > 120% del límite normal dellaboratorio y, al menos, uno de los siguientes hallazgos:Proteinuria > 2+ confirmada por una relaciónproteína/creatinina en orina > del límite normalHematuria >2+ o > 10 hematíes por campo(excluir menstruación)Trombopenia 100.000/μlHemólisis confirmada por extensión de sangreperiférica o aumento de reticulocitosEncefalopatía hipertensivaPAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica.El tratamiento de la CRE debe instaurarse rápidamente,con dosis progresivas de IECA, para controlar adecuadamentela PA. Los antagonistas de los receptores de la angiotensinaII son teóricamente útiles, pero la experienciacon ellos es mucho más limitada. Si la PA no se controla sepueden añadir otros antihipertensivos, como bloqueadoresdel calcio, nitratos u otros vasodilatadores. Si apareceinsuficiencia renal es necesaria la diálisis, que puede sertemporal. Hasta el 50% de los pacientes con CRE que requierendiálisis pueden abandonarla incluso hasta 2 añosdespués del inicio. Los inhibidores de la endotelina, comoel bosentán, se han utilizado con éxito en algunos pacientes.Ni la plasmaféresis ni los inmunosupresores han demostradoeficacia a corto plazo en esta complicación. Susefectos a largo plazo son desconocidos.DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DELA AFECTACIÓN GASTROINTESTINALEl tubo digestivo es el órgano más frecuentemente afectadoen la ES y puede estarlo en toda su longitud. Másde un 90% de los pacientes presenta afectación esofágicay entre el 30 y el 70% tiene afectación del esfínter anal.Menos frecuentemente se afectan el estómago, el intestinodelgado y el grueso.La afectación del esófago se localiza en el tercio inferiordel cuerpo esofágico y en el esfínter inferior. Ocasionadisfagia baja a sólidos y reflujo gastroesofágico. Parasu diagnóstico podemos utilizar:Estudio esofágico con bario. Puede detectar hipotoníadel esfínter esofágico inferior o disminucióndel peristaltismo en el cuerpo esofágico.Manometría esofágica. Detecta de forma precozlas alteraciones esofágicas. Sin embargo es unaprueba no accesible en todos los centros y no esnecesaria para el diagnóstico si se observan datospatológicos en el estudio esofágico con bario.El esfínter anal es la segunda zona más frecuentementeafectada. En muchos pacientes es asintomática, peropuede aparecer incontinencia anal secundaria hasta enun 20% de los pacientes con ES, tanto difusa como limitada.El diagnóstico se realiza mediante manometríaanorrectal, técnica no disponible en muchos centros.Fisiopatológicamente parece que la afectación se debe auna atrofia del esfínter anal interno, secundaria a disfunciónneurógena, por lo que el tratamiento más eficaz esla neuromodulación sacra, que también puede realizarsepor vía transcutánea (TENS).La afectación gástrica produce enlentecimiento delvaciamiento gástrico, con sensación de plenitud y regurgitaciones.Puede mejorar con procinéticos, como la metoclopramida,domperidona u octreótido subcutáneo.Otra complicación gástrica es la ectasia vascular antral,que aparece en 5-6% de los pacientes. Clínicamente debesospecharse en caso de anemia y su diagnóstico se realizamediante gastroscopia. Es más frecuente en pacientescon enfermedad difusa de corta evolución y anti-ARNpolimerasa III, y en pacientes con enfermedad limitadade larga evolución y ACA. El tratamiento es local, mediantecoagulación con argón o láser.La afectación del intestino, especialmente al iniciode la enfermedad, puede ocasionar pérdida importantede peso y malabsorción, acompañadas o no de diarrea.El tratamiento de la malnutrición secundaria debe sermultidisciplinar y, generalmente, requiere el apoyo de especialistasen nutrición. La afectación intestinal tambiénpuede presentarse con episodios de seudoobstrucción

202 ESCLERODERMIA SECCIÓN 6intestinal, generalmente alternando con despeños diarreicos.En estos casos, siempre hay que sospechar sobrecrecimientobacteriano. El tratamiento recomendado esun ciclo inicial de antibióticos durante 10-14 días, seguidode ciclos de 10 días al mes durante al menos 4 meses.Pueden intentarse los probióticos una vez suspendidoslos antibióticos, pero algunos pacientes requieren tratamientoantibiótico cíclico continuo. Cuando hay seudoobstrucciónen ausencia de sobrecrecimiento se utilizandiferentes laxantes, como la magnesia. Los pacientespueden beneficiarse también de procinéticos, como enla afectación gástrica.MANEJO PRÁCTICO DESITUACIONES QUE REQUIERENUNA ATENCIÓN URGENTELa CRE es una urgencia médica que requiere tratamientoinmediato con IECA a dosis elevadas. El diagnósticoes clínico, por lo que es esencial sospecharlo siempre enpacientes con ES difusa de corta evolución.Los pacientes con afectación miocárdica puedenpresentar episodios agudos de arritmia grave, que requierenuna atención cardiológica inmediata, con estudioelectrofisiológico y, si es necesario, ablación o colocaciónde desfibriladores.La ectasia vascular antral puede provocar hemorragiasdigestivas graves, que requieren un tratamiento urgente.El más eficaz ha demostrado ser la electrocoagulacióncon argón.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAAvouac J, Airò P, Meune C, Beretta L, Dieude P, Caramaschi P, et al.Prevalence of pulmonary hypertension in systemic sclerosis ineuropean caucasians and metaanalysis of 5 studies. J Rheumatol2010; 37: 2290-8.Guillevin L, Berezne A, Seror R, Teixeira L, Pourrat J, Mahr A, et al.Scleroderma renal crisis: a retrospective multicentre study of 91patients and 427 controls. Rheumatology 2012; 51: 460-7.Gyger G, Baron M. Gastrointestinal manifestations of scleroderma: recentprogress in evaluation, pathogenesis and management. CurrRheumatol Rep 2012; 14: 22-9.Steen VD. The many faces of scleroderma. Rheum Dis Clin N Am 2008;34: 1-15.Valentini G. The assessment of the patient with systemic sclerosis. AutoimmunityRev 2003; 2: 370-6.Walker KM, Pope J. Treatment of systemic sclerosis complications:what to use when first-line treatment fails. A consensus of systemicsclerosis experts. Semin Arthritis Rheum 2012; 42: 42-55.

Sección 7MIOPATÍASINFLAMATORIASEDITOR – VÍCTOR M. MARTÍNEZ-TABOADACAPÍTULOS33 MIOPATÍAS INFLAMATORIAS: PRUEBAS DIAGNÓSTICAS34 MIOPATÍAS INFLAMATORIAS: TRATAMIENTO

Página deliberadamente en blanco

33MIOPATÍAS INFLAMATORIAS:PRUEBAS DIAGNÓSTICASI. ILLA SENDRACONTENIDOINTRODUCCIÓNSOSPECHA DIAGNÓSTICA Y SIGNOSDIFERENCIALES ENTRE LAS MIOPATÍASINFLAMATORIASPRUEBAS COMPLEMENTARIAS DIAGNÓSTICASElectromiogramaBiopsia muscularAutoanticuerpos asociados a miositisSUBTIPOS CLÍNICOSDermatomiositisPolimiositisMiopatía con cuerpos de inclusiónMiopatía necrosante agudaDIAGNÓSTICO DIFERENCIALCON DISTROFIAS MUSCULARESBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓN (tabla 33.1)Las miopatías inflamatorias (MI) son un grupo heterogéneode enfermedades adquiridas de los músculos. Formanparte de las MI los siguientes subgrupos: dermatomiositis(DM), polimiositis (PM), miopatías por cuerpos deinclusión (MCI), síndromes antisintetasa y miopatía autoinmunenecrosante (MAN). Tienen en común que semanifiestan clínicamente por debilidad muscular de cursogeneralmente subagudo y por la presencia, en la biopsiamuscular, de infiltrados inflamatorios, necrosis y/o expresiónanómala de antígeno de histocompatibilidad declase I (MHC-I) en las fibras musculares (en menor gradoen MAN). La etiología de las MI es desconocida y en supatogenia se han implicado mecanismos de autoinmunidadcelular y humoral e infecciones virales del músculoesquelético. El diagnóstico preciso se basa, sobre todo, enla biopsia muscular, pero recientemente se han descritouna serie de autoanticuerpos en las DM y en las MAN quepueden tener valor diagnóstico, de asociación a otras patologíaso pronóstico. La incidencia de estas miopatías esde aproximadamente 1/100.000 habitantes, lo que las sitúaentre las enfermedades poco prevalentes o raras.SOSPECHA DIAGNÓSTICAY SIGNOS DIFERENCIALES ENTRELAS MIOPATÍAS INFLAMATORIASSe debe sospechar una MI cuando un paciente, sinantecedentes familiares o personales de enfermedadmuscular, presenta de forma subaguda debilidad muscularde predominio proximal, que se manifiesta pordificultad para levantarse de sillas o subir escaleras opor dificultad en levantar los brazos, siendo además frecuentela disfagia. Si en la exploración hay debilidad delos flexores del cuello, el diagnóstico de MI es probable.La exploración debe ir dirigida a buscar los signos quepuedan diferenciar cada una de las MI. Así, los cambioscutáneos, que pueden ser muy poco manifiestos, soncaracterísticos de DM. En los pacientes con MCI haydebilidad de los músculos flexores de los dedos de lasmanos. En la PM no se observará ningún rasgo específico.Diferenciar una MI de una miopatía metabólica ouna distrofia muscular puede ser complejo y requierereconocer fenotipos clínicos como la distrofia de Duchenne,la distrofia facioescapulohumeral (FEH) o lasdistrofias de cinturas tipo 2B, que pueden presentar in-

206 MIOPATÍAS INFLAMATORIAS SECCIÓN 7TABLA 33.1Características clínicas y pruebas diagnósticasDM PM MCI MAN Distrofia muscularDebilidad proximal +++ +++ ++ +++ +++Debilidad distal – – ++ – ++Inicio subagudo +++ ++ + +++/– –Lesiones cutáneas +++ – – – –Disfagia ++ + +++ + –CK ++ ++ +/- +++ ++/+++EMG miopático +++ +++ +++ +++ +++Autoanticuerpos MI2 – – SRP, HMGCR –Riesgo neoplasia TIF1γ (anti-p155/140) – – – –BX Atrofia perifascicular Fibras invadidaspor linfocitosFibras invadidaspor linfocitosNecrosis,regeneraciónNecrosis, fibrosisBX inflamación +/++ perifascicular ++/+++ endomisial ++/+++ endomisial +/0 +/++ endomisialBX MHC-I +++ perifascicular +++ difuso +++ difuso +/0 parcheado +/0 en fibras necróticasanti-SRP: anti signal recognition particle; BX: biopsia muscular; DM: dermatomiositis; HMGCR: hidroximetilglutarilcoenzima A reductasa;MAN: miopatía aguda necrosante; MCI: miopatía por cuerpos de inclusión; MHC-I: antígeno de histocompatibilidad de clase I; PM: polimiositis;TIF1γ: transcription intermediary factor 1 gamma.flamación muscular. En general, en el caso de las distrofias,la clínica es de evolución más lenta.PRUEBAS COMPLEMENTARIASDIAGNÓSTICASLos estudios complementarios incluyen, además de unaanalítica general, con enzimas musculares (CK), los siguientes:a) electromiograma (EMG); b) biopsia muscular,y c) autoanticuerpos específicos.ElectromiogramaEl estudio EMG es muy útil para el diagnóstico de miopatías,aunque no precisará de cuál de ellas se trata. ElEMG con aguja coaxial muestra un patrón que se denominamiopático (potenciales de amplitud y duracióndisminuidas, polifásicos) y reclutamiento precoz. Es característicala presencia de actividad espontánea en reposo(fibrilación/ondas positivas). Se ha descrito que losmúsculos paravertebrales y el psoas pueden ser patológicoscuando otros músculos no lo son.Biopsia muscularLa biopsia muscular es imprescindible en la mayoríade los casos. Se deben realizar técnicas histoquímicase inmunohistoquímicas, para lo cual, una parte de lamuestra debe estar congelada, no en parafina. La biopsiase debe hacer de un músculo clínicamente débil, querecientemente no haya sido objeto de estudio EMG conaguja. La resonancia magnética muscular, sobre todolas secuencias STIR, puede ayudar a definir el músculoa biopsiar en casos en los que haya dudas. La lecturade la biopsia muscular asegura no solo el diagnósticode MI sino que, además, descarta otros procesos comolos neurógenos, las distrofias musculares o la patologíametabólica.Hallazgos característicosEn la DM se objetivará un rasgo histológico patognomónico:la atrofia perifascicular. Es la clave para el diagnóstico,incluso en ausencia de infiltrados inflamatorios.En la PM y en la MCI es característica la presencia deinfiltrados inflamatorios que invaden fibras muscularesnormales, no necróticas (fig. 33.1). La inflamación estáformada por células CD8+ y macrófagos activados. En laMCI se pueden observar, además, vacuolas “ribeteadas”,inclusiones que contienen amiloide, fibras rojas-rotas, fibrasnegativas para citocromooxidasa y grupos de fibraspequeñas, anguladas o redondeadas. Se recomienda realizarsiempre una tinción para MHC-I, porque en las 3MI hay un aumento patológico de su expresión, tanto en

CAPÍTULO 33 MIOPATÍAS INFLAMATORIAS: PRUEBAS DIAGNÓSTICAS 207áreas con inflamación como en áreas sin otros cambiospatológicos. Precisamente, este hallazgo es clave paradiferenciar una MI de una miopatia tipo distrofia muscular,donde a veces puede observarse inflamación. Porúltimo, en la biopsia muscular de los pacientes con MANse observan simultáneamente fibras musculares necróticasy regenerantes. La inflamación es escasa o nula yformada por macrófagos. A diferencia del resto de MI,la expresión anómala de MHC-I en la membrana de lasfibras musculares puede tener un patrón parcheado, nohomogéneo o incluso no estar incrementada (fig. 33.2).Autoanticuerpos asociados a miositisLos anticuerpos asociados a miositis se dirigen mayoritariamentefrente a componentes citoplasmáticos y nucleares(tARN, etc.). Su función está relacionada con lasíntesis y procesos postraslacionales de proteínas, la traslocacióny la transcripción de genes. Se asocian a fenotiposclínicos específicos y pueden tener valor pronóstico.Anticuerpos antisintetasaEl más frecuente es el anti-Jo1 (histidil-tARN sintetasa),que está presente en un 20% de pacientes con MI.Hay 7 anticuerpos antisintetasa más: PL-7, PL12, EJ, OJ,KS, Ha y Zo. Estos autoanticuerpos definen el síndromeantisintetasa, que se caracteriza por miositis, patologíapulmonar intersticial, artritis no erosiva, fiebre y manosde mecánico. En niños es infrecuente, pero si ocurre esigual al de los adultos.Anticuerpos anti-SRP (anti signal recognition particle)Se consideran específicos de miositis, ya que los pacientesno presentan alteraciones cutáneas ni otras patologíasdel tejido conectivo. Se asocian, alrededor del 20%,con la MAN rápidamente progresiva, con disfagia y CKmuy elevadas. Se han descrito algunos casos asociados acardiopatía. Los anticuerpos anti-SRP pueden ayudar aldiagnóstico diferencial con una distrofia muscular, en laque estos anticuerpos son negativos.A B CFIGURA 33.1 Cortes transversales de músculo congelado y tinción de H&E. A) Atrofia perifascicular en paciente condermatomiositis. B) Infiltrado inflamatorio endomisial en paciente con polimiositis. C) Fibras necróticas en paciente con miopatíaaguda necrosante.A B CFIGURA 33.2 Patrón de expresión patológico de antígeno de histocompatibilidad de clase I (MHC-I) en las fibras musculares.A) Incremento difuso en paciente con polimiositis. B) Refuerzo perifascicular en paciente con dermatomiositis. C) Expresiónanómala en las fibras necróticas en paciente con miopatía aguda necrosante.

208 MIOPATÍAS INFLAMATORIAS SECCIÓN 7Anticuerpos anti-Mi2Se detectan en pacientes con DM. Los pacientes Mi2+tienen mejor pronóstico, buena respuesta al tratamientoy menor asociación a cáncer.Anticuerpos anti-MDA5(melanoma differentiation-associated protein 5)Antes, los anticuerpos anti-MDA5 se denominaban anti-CADM-140.Se asocian a riesgo de patología pulmonarintersticial y de lesiones cutáneas graves, con ulceraciones,dolor y/o artritis. La MI puede ser muy leve. Se hapropuesto el nombre de “síndrome dermatopulmonar”para los pacientes MDA5+.Anticuerpos anti-TIF1γ (anti-p155/140)Se describieron en pacientes con DM juvenil y también seobservan en un 15-20% de adultos con DM. Se asocian auna afectación cutánea grave y un mayor riesgo de cáncer.Hidroximetilglutarilcoenzima A reductasaLos anticuerpos frente a la hidroximetilglutarilcoenzimaA reductasa (HMGCR) son positivos en pacientescon MAN. Se asocian al desarrollo de MAN en pacientesen tratamiento con estatinas y se postula que distinguenla MAN inmunomediada de la miopatía tóxicapor estatinas.SUBTIPOS CLÍNICOSDermatomiositisEn la DM, la debilidad muscular afecta predominantementelas cinturas escapular y pelviana. La disfagiaes frecuente y la presentan hasta un 30-40% de los pacientesy el rasgo clínico característico es el exantemacutáneo, que puede preceder a la debilidad muscular.Las calcificaciones subcutáneas ocurren hasta en el 50%de los casos en las formas graves infantiles. Puede haberparticipación de otros tejidos como las articulaciones,el tracto gastrointestinal, la enfermedad intersticialpulmonar y las alteraciones de la conducción cardíacaasí como la miocardiopatía. Las enzimas muscularesestán muy elevadas. El EMG es patológico y en labiopsia muscular se observará atrofia perifascicular. Lapresencia de autoanticuerpos anti-Mi2 define un mejorpronóstico mientras que los anti-TIF1γ se asocian conmayor frecuencia a cáncer.Inmunopatogenia de la dermatomiositisLa respuesta inmunológica detectada en la DM se consideramediada por inmunidad humoral. La diana de larespuesta autoinmune no se conoce, pero se ha señaladoque podría ser el endotelio de los capilares situados en elendomisio de los músculos. La respuesta frente a este/osantígeno/s desencadenaría la activación de la cascada decomplemento, que acabaría en el depósito del complejode ataque de membrana sobre las células endoteliales ysu progresiva destrucción. La inflamación perivascular,la isquemia y la destrucción de las fibras muscularesserían una consecuencia de la isquemia, sobre todo enel área perifascicular. Además hay un incremento de laproducción local de citocinas y quemocinas, entre ellasdiversas moléculas de adhesión que facilitan el pasohacia el interior de los fascículos musculares de célulasinflamatorias, especialmente linfocitos TCD4 y linfocitosB y macrófagos. Recientemente se ha observado unaparticipación de la inmunidad innata en DM, lo que podríaconducir a cambios en el paradigma terapéutico enun futuro cercano.PolimiositisLa definición clínica de PM es de exclusión. Los pacientestienen debilidad muscular proximal e infiltradosinflamatorios en la biopsia muscular, pero no tienenlesiones cutáneas, debilidad de los músculos oculares ofaciales, historia familiar de una enfermedad neuromuscular,endocrinopatías, historia de exposición a fármacoso productos miotóxicos y en la biopsia muscular no hayatrofia perifascicular ni cuerpos de inclusión. La PM esla miopatía inflamatoria que con mayor frecuencia seasocia a enfermedades de tejido conectivo. Las enzimasmusculares están elevadas y en la biopsia se observanfibras normales invadidas por linfocitos CD8+. Se debediferenciar de una MCI y de distrofia muscularInmunopatogenia de la polimiositisEn la PM, la hipótesis predominante apunta a que larespuesta inmune es predominantemente una respuestade la inmunidad celular. Los linfocitos CD8+ invadiríany destruirían fibras musculares no necróticas. Lasfibras musculares sanas no expresan MHC-I en condicionesnormales, pero en las biopsias de pacientes conPM se observa que las fibras expresan MHC-I de formadifusa. A diferencia de las distrofias musculares, dondeúnicamente las fibras musculares patológicas expresanMHC-I, en la PM y en la MCI, este marcador se expresapor fibras de aspecto normal. Precisamente, estas fibrasserían las que presentarían antígenos a los linfocitosCD8+ a través de las moléculas MHC-I. Se sabe quela simple expresión anómala de MHC-I en el músculo,en un modelo animal, es capaz de producir una MI.Sin embargo, no se conoce ningún posible antígeno nitampoco por qué hay sobreexpresión de MHC-I en lasfibras musculares.

CAPÍTULO 33 MIOPATÍAS INFLAMATORIAS: PRUEBAS DIAGNÓSTICAS 209Miopatía con cuerpos de inclusiónLa MCI tiene algunas características diferenciales. Enprimer lugar afecta más a varones que mujeres y la edadde inicio es avanzada, en general, después de los 50 años.Los pacientes tienen debilidad proximal y distal en las extremidadesinferiores y es muy característica la presenciade debilidad en los músculos flexores de los dedos de lasmanos y de las muñecas. La debilidad y la atrofia muscularespueden ser asimétricas. Evolucionan de maneralenta y progresiva. La presencia de disfagia clínicamenterelevante es muy frecuente, superior al 60% de enfermos.Los valores de CK son poco elevados o incluso normales.El diagnóstico se debe sospechar en los pacientesdiagnosticados previamente de PM, que son resistentesal tratamiento inmunosupresor. La MCI puede simularuna esclerosis lateral amiotrófica. La biopsia tiene unosrasos característicos descritos en el apartado de biopsia.Inmunopatogenia de la miopatíacon cuerpos de inclusiónLa MCI se considera inmunomediada y neurodegenerativa.La patogenia inmune en la MCI se basa en la presenciade infiltrados de linfocitos CD8+ y en la de nódulosde células plasmáticas CD138 activas que produceny secretan inmunoglobulinas en el interior del músculo.Pero la existencia de vacuolas ribeteadas que contienenmaterial de degeneración mionuclear y el depósito dematerial amiloide en el citoplasma de las fibras muscularesapoya que, además, hay un proceso degenerativo dela enfermedad. La detección de depósitos de la proteínaTDP-43 en el citoplasma es altamente específico dela MCI y su presencia en la biopsia muscular apoya eldiagnóstico de la enfermedad.Miopatía necrosante agudaLa miopatía necrosante aguda se presenta normalmente enforma de debilidad muscular aguda, pero es importante saberque se describen, cada vez más, formas lentamente progresivasy, en este caso, se deben diferenciar de una distrofiamuscular de cinturas. Entre un 40 y un 60% tiene disfagiay patología pulmonar. Los valores de CK son más elevadosque en los pacientes con otros tipos de MI y suelen oscilarentre 6.000-15.000 UI/l. Las miopatias necrosantes puedenser autoinmunes o secundarias a fármacos o agentes tóxicos.Los pacientes pueden tener autoanticuerpos anti-SRPy también frente a HMGCR, sobre todo los tratados conestatinas. La presencia de estos autoanticuerpos permitesugerir que la necrosis muscular es autoinmune.Inmunopatogenia de la miopatía necrosante agudaNo se conoce la fisiopatología de esta miopatía de formacompleta. La hipótesis de la patogenia autoinmunese basa, en parte, en la buena respuesta a fármacos inmunosupresoresde algunos pacientes. Sin embargo, laexpresión de antígenos de histocompatiblidad de claseI no es frecuente y tampoco lo es la existencia de infiltradosde linfocitos T. En cambio, la demostración dedepósito de complemento en la pared de los vasos y lapresencia de macrófagos sugieren un origen de la respuestade tipo humoral.DIAGNÓSTICO DIFERENCIALCON DISTROFIAS MUSCULARESLas biopsias musculares de pacientes con debilidad musculardebida a alteraciones genéticas, como las distrofiasmusculares, pueden presentar infiltrados inflamatoriosa veces muy abundantes y de distintos tipos (células B,linfocitos TCD4, macrófagos, etc.). Entre estas distrofiascon inflamación, las más relevantes son la distrofia deDuchenne, la distrofia FEH y la distrofia de cinturas tipo2 B o disferlinopatía. Esta última no tiene característicasclínicas especiales y tiene una herencia recesiva, por loque no es infrecuente que los pacientes se diagnostiquende forma errónea como PM y posteriormente de PM resistentesal tratamiento. En estos casos, el diagnóstico sepuede realizar sin necesidad de hacer una nueva biopsiamuscular, midiendo los valores de expresión de disferlinaen los monocitos de sangre periférica. El fenotipopuede ser de ayuda, por ejemplo en el caso de una distrofiaFEH, pero no lo será en los pacientes con una distrofiade cinturas. Se debe sospechar el diagnóstico en lospacientes que, a pesar de tener inflamación en la biopsia,tienen un cuadro de evolución lentamente progresiva yen los enfermos que no responden al tratamiento inmunosupresor.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAAllenbach Y, Benveniste O. Acquired necrotizing myopathies. CurrOpin Neurol 2013; 26: 554-60.Dalakas M, Hohlfeld R. Polymiositis and dermatomyositis. Lancet2003; 362: 971-82.Engel AG, Hohlfeld R, Banker BQ. The polymyositis and dermatomyositissyndromes. En: Engel AG, Franzini-Armstrong C, editors. Myology.New York, McGraw-Hill, 1994; 1335-83.Ernste FC, Reed AM. Idiopathic inflammatory myopathies: currenttrends in pathogenesis, clinical features, and up-to-date treatmentrecommendations. Mayo Clin Proc 2013; 88: 83-105.Mohassel P, Mammen AL. The spectrum of statin myopathy. CurrOpin Rheumatol 2013; 25: 747-52.Stenzel W, Goebel HH, Aronica E. Review: Immune-mediated necrotizingmyopathies- a heterogeneous group of diseases with specific myopathologicalfeatures. Neuropathol Appl Neurobiol 2012; 38: 632-46.

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34MIOPATÍAS INFLAMATORIAS:TRATAMIENTOJ.C. ROSAS GÓMEZ DE SALAZARCONTENIDOINTRODUCCIÓNEVALUACIÓN Y SEGUIMIENTOTRATAMIENTOTratamiento inicialMiopatía refractariaOtras medidasTratamiento de la miopatía porcuerpos de inclusiónBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLas miopatías inflamatorias idiopáticas (MII) son un grupoheterogéneo de enfermedades reumáticas autoinmunesde causa desconocida, que se caracterizan clínicamentepor debilidad muscular proximal y simétrica progresiva,acompañada de disminución de la resistencia muscular yfatiga. Pueden presentarse de forma aislada o asociadas aotras enfermedades autoinmunes, neoplasias o, con escasafrecuencia, a infección. En la analítica se detecta de formavariable el aumento de enzimas musculares. La histopatologíamuscular demuestra necrosis de células muscularese infiltrado inflamatorio. Si bien el tratamiento se basa enel uso de corticoides y fármacos inmunosupresores, en losúltimos años ha habido avances en la evaluación diagnósticay en el manejo terapéutico de estas enfermedades.En este Capítulo se actualiza el tratamiento de este grupode enfermedades inflamatorias, que incluye a la polimiositis(PM) y dermatomiositis (DM). Al final del Capítulose revisa el tratamiento de la miopatía por cuerpos deinclusión (MCI).EVALUACIÓN Y SEGUIMIENTOLa evaluación de los pacientes con sospecha de MII precisade un estudio sistematizado, que incluye analíticageneral, con valores de creatincinasa (CK) y aldolasa,estudio de anticuerpos antinucleares, específicos demiositis y asociados a miositis, electrofisiología y biopsiamuscular. En más del 50%, el curso de la enfermedades crónico.TRATAMIENTOLos objetivos son el control de la inflamación muscular,mejorar la debilidad, evitar la incapacidad y las complicaciones.Se basa en la utilización de corticoides asociadosa inmunosupresores. Otras medidas incluyen:fisioterapia supervisada, protección solar en pacientescon DM, prevención de la osteoporosis con bifosfonatosy suplementos de calcio y vitamina D. Se aconsejaprofilaxis para la infección por Pneumocystis jiroveciicon trimetropim-sulfametoxazol en pacientes con linfopeniay corticoides si dosis 20 mg/día o asociados ainmunosupresores.Son predictores de mal pronóstico el retraso del tratamientode más de 6 meses desde el inicio de los síntomas,un inicio con debilidad intensa, la disfagia, la debilidadde musculatura respiratoria, la enfermedad pulmonarintersticial, la afectación cardíaca o una neoplasia asociaday los anticuerpos antisintetasa. El valor de elevaciónde la CK no predice ni el curso de la enfermedad

212 MIOPATÍAS INFLAMATORIAS SECCIÓN 7ni la respuesta al tratamiento. Aunque hay una elevaciónmáxima de la CK al inicio de la enfermedad, conforme seproduce el daño muscular el valor disminuye.Tratamiento inicialEl tratamiento inicial se basa en el uso de corticoides,con frecuencia combinados con fármacos inmunosupresores.La respuesta es variable, desde casos leves que respondencon rapidez al tratamiento a casos refractarios.CorticoidesEn general, en pacientes con DM y PM, el tratamientose inicia con prednisona a dosis de 1 mg/kg/día, con unmáximo de 80 mg, durante 4 a 6 semanas. Algunos autoresrecomiendan administrar previamente 3 pulsos de1 g de metilprednisolona intravenosos (i.v.) 3 días consecutivos.Posteriormente, la dosis se reduce de formaprogresiva hasta llegar a 10 mg/día. De 60 a 40 mg sereducen 10 mg cada semana; de 40 a 20 mg la reducciónes de 5 mg semanal; de 20 a 10 mg, es de 2,5 mg, y pordebajo de 10 mg la reducción es de 1 mg cada 2 semanas.Con esta pauta o similar se obtiene más del 80%de respuestas. Si se ha obtenido respuesta adecuada, eltratamiento se mantiene alrededor de 1 año.Se debe evaluar la respuesta al tratamiento a nivelesmuscular y/o cutáneo, teniendo en cuenta una respuestaindividual. Para evitar el sobretratamiento con corticoideses más fidedigna la respuesta de la fuerza muscular queel descenso de la CK. Dado el predominio de afectaciónproximal en PM y DM se deben seleccionar grupos muscularesde esas localizaciones para el seguimiento (deltoides,flexores cervicales, cuádriceps, flexores de la cadera).Si no se obtiene mejoría clínica se debe pensar enotras posibilidades: a) revisar el diagnóstico teniendoen cuenta el hipotiroidismo, la MCI e incluso la distrofiamuscular; b) la presencia de una miopatía esteroidea—suele ser una situación de difícil manejo diagnósticoy se aconseja una disminución rápida de los corticoidespara evaluar la respuesta; en estos casos, ni la biopsiamuscular suele ser de ayuda—, y c) la presencia de unaneoplasia oculta. Sin embargo, el 90% de los pacientescon DM y el 50% con PM, no responden solo a corticoidesy precisan de un fármaco inmunosupresor.InmunosupresoresEn general se asocian fármacos inmunosupresores a loscorticoides desde el inicio del tratamiento. Por un lado,para el control de la propia enfermedad y, por otro, comoahorradores de corticoides. Aunque no se dispone de estudioscontrolados en DM o en PM, en general se incluyeal metotrexato (MTX) y a la azatioprina (AZA) como laprimera línea.CUADRO 34.1RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTODE LAS MIOPATÍAS INFLAMATORIASIDIOPÁTICASEl tratamiento con corticoides, asociados ametotrexato o azatioprina, es el primer escalóndel tratamiento de las miopatías inflamatoriasRituximab parece ser de utilidad en pacientesrefractarios al tratamiento convencionalLa ciclosporina A, el tacrolimus y elmicofenolato mofetil son eficaces en casosrefractarios, especialmente en pacientes conafectación cutánea o enfermedad pulmonarintersticialLa ciclofosfamida suele ser de utilidad enpacientes con neumopatía intersticialMetotrexato. Estudios retrospectivos muestran tasasde respuesta con MTX de hasta el 80%. Se iniciavía oral o subcutánea, entre 10 y 15 mg/semana,hasta un máximo de 25 mg. Para intentar disminuirlos efectos secundarios, se añade una dosis de5 mg de ácido fólico al día siguiente. Entre los efectossecundarios predominan las náuseas, la diarrea,las aftas orales, la estomatitis, la alopecia y las alteracioneshematológicas, especialmente la macrocitosis.Se debe vigilar la aparición de pancitopenia,hepatopatía y neumonitis intersticial.Azatioprina. Se suele iniciar con 50 mg/día, conincrementos hasta un máximo de 150 mg/día,controlando el nivel de leucocitos en sangre. Sonfrecuentes las náuseas y los vómitos, pero la mielosupresiónes dependiente de la dosis. Puede aparecerocasionalmente hepatitis, pancreatitis, diarreaalopecia y reacciones de hipersensibilidad graves.Estudios aleatorizados muestran, a largo plazo, unefecto ahorrador de corticoides. Se prefiere AZAfrente a MTX en pacientes con hepatopatía o conneumopatía intersticial.Miopatía refractariaEn un número elevado de pacientes es difícil retirar eltratamiento, por presentar brotes de actividad al disminuiro retirar el tratamiento después de conseguir unbuen control. En estos casos se debe incrementar la dosisde corticoide y de MTX o AZA, e incluso combinarambos. Una vez controlado el brote de la enfermedad,la reducción de la dosis de corticoide debe ser más lenta.En algunos pacientes se mantiene una dosis baja porun tiempo prolongado.Al menos el 20% de los pacientes es refractario al tratamientocon corticoides, asociado a MTX o AZA. Se consi-

CAPÍTULO 34 MIOPATÍAS INFLAMATORIAS: TRATAMIENTO 213dera refractario cuando. a los 2 o 3 meses de iniciado, nose han normalizado las enzimas musculares ni la fuerzamuscular. En estos pacientes se valora tratamiento conrituximab (RTX), inmunoglobulinas i.v. (IGIV), micofenolatomofetil, ciclosporina A o tacrolimus (cuadro 34.1).Combinación de metotrexato y azatioprinaEs el primer paso hasta la dosis máxima de ambos, en laque se consiga el control de la enfermedad, evitando laaparición de efectos secundarios.Inmunoglobulinas intravenosasEn estudios abiertos y en un estudio controlado, las IGIVse han mostrado eficaces en el tratamiento de la PM y laDM refractaria a otros tratamientos. Los efectos secundariosmás frecuentes son el calor facial, las náuseas, losescalofríos, la sudoración, la cefalea y la hipotensión, aunquemejoran al disminuir o detener el ritmo de la perfusión.Antiinflamatorios y antihistamínicos se usan paralas reacciones leves o moderadas. En ocasiones es precisoañadir corticoides por vía i.v. Las reacciones más graves(meningitis aséptica, hemólisis, reacciones anafilácticas yfallo renal agudo) son raras y casi circunscritas a los pacientescon déficit de IgA. La dosis total es de 2 g/kg, bien400 mg/kg/día, durante 5 días, o de 1 g/kg/día en 2 días.Se administra un ciclo mensual durante 3 a 6 meses. Sueleutilizarse en situaciones de gravedad rápidamente progresivao como terapia puente hasta que hagan efecto losfármacos inmunosupresores. Pueden ser de utilidad en laenfermedad pulmonar intersticial y esofágica.Micofenolato mofetilEstudios retrospectivos señalan su utilidad en el tratamientode la MII refractaria, especialmente en pacientescon afectación cutánea o pulmonar. La dosis habitual esde entre 1 a 1,5 g/día en 2 dosis. Los efectos secundariosmás frecuentes son los gastrointestinales y las citopenias.Se ha comunicado una alta tasa de infecciones por microorganismosoportunistas.Ciclosporina A, tacrolimusPueden ser útiles en el tratamiento de las MII refractarias.Se ha comunicado eficacia en pacientes con afectaciónpulmonar intersticial y en las manifestacionescutáneas. La ciclosporina A se administra a una dosis de3 a 5 mg/kg/día en 2 dosis, y tacrolimus a 0,075 mg/kg/día repartido en 2 dosis.CiclofosfamidaSuele reservarse para pacientes refractarios, especialmentecon enfermedad pulmonar intersticial. En un estudioasociado a RTX se obtuvo mayor duración de la inmunosupresión.Otro estudio, no mostró diferencias enla tomografía computarizada de alta resolución al año, alcompararlo con ciclosporina A.Terapia biológicaRituximab. Series de casos y estudios abiertos señalansu utilidad en la MII, incluso en pacientes conenfermedad intersticial pulmonar. Sin embargo, elestudio RIM (Rituximab In Myositis) es hasta ahorael más importante; es un estudio de 44 semanas,aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo,en 200 pacientes con PM o DM, en edad infantil oadulta (en adultos, 2 dosis de 750 mg/m 2 hasta unmáximo de 1 g separadas 1 semana), donde se evalúala eficacia en 2 ramas, según se inicie RTX en lasemana 0 (precoz) o a partir de la semana 8 (tardía).Aunque no había diferencias en la semana 8,en la variable de eficacia principal, probablementeporque se sobrestimó la rapidez de acción del RTX(ambos grupos alcanzaron la definición de mejoríade media a las 20 semanas), a las 44 semanas se obtuvomejoría en el 83% de los pacientes y se redujo ladosis diaria de corticoides de 20,8 a 14,4 mg. Para algunosautores, RTX sería el tratamiento de elecciónen pacientes con MII refractaria. La respuesta parecesimilar a la pauta utilizada en el lupus eritematososistémico (375 mg/m 2 /semana durante 4 semanasconsecutivas) o en la artritis reumatoide (2dosis de 1 g separadas 2 semanas).Anti-TNF, tocilizumab. En un estudio con etanercept,aleatorizado, controlado con placebo, enpacientes con DM, se disminuyó la dosis de corticoide.Infliximab no ha demostrado respuesta clínica,incluso asociado a MTX. Se ha comunicadorespuesta a tocilizumab en pacientes en los que habíanfracasado otros tratamientos.Otros fármacosLa hidroxicloroquina, a dosis entre 200-400 mg/día esefectiva en el 75% de los pacientes con afectación cutánea,pero no mejora la afectación muscular. La plasmaféresisno ha mostrado datos claros de eficacia en MII.En personas sanas, la creatina puede mejorar la funciónmuscular. Un estudio aleatorizado llevado a caboen 37 pacientes muestra mejoría en pacientes con miopatíainflamatoria sin efectos secundarios relevantes.Otras medidasEjercicioNo hay estudios que indiquen que el ejercicio, adecuadoa la situación del paciente, pueda ser perjudicial. Losobjetivos del ejercicio son preservar y mejorar la función

214 MIOPATÍAS INFLAMATORIAS SECCIÓN 7muscular, prevenir la atrofia asociada a la inactividad yevitar las contracturas articulares. Estudios observacionalesaconsejan su inicio precoz, teniendo en cuenta lafase y repercusión de esta. El ejercicio resistido no provocaaumento de la inflamación ni de las enzimas musculares.Así, el calor, los masajes y la cinesiterapia pasivaestarían indicados en los pacientes con debilidad musculargrave, de inicio agudo. Solo cuando la fuerza esde 3/5 puede iniciarse un programa activo asistido conejercicios isotónicos e isométricos, y cuando se acercana la normalidad (4/5) se puede iniciar un programa conpesas. Se iniciará entrenamiento aeróbico al recuperar lafuerza.Fotoprotección solar y tratamiento del pruritoEn pacientes con DM se deben usar filtros solares de altaprotección. Para el prurito están indicados antihistamínicos,medidas tópicas e incluso de corticoides tópicos.Calcinosis cutisSe han empleado diversos métodos con escasos resultados:hidróxido de aluminio, colchicina o diltiazem. Enocasiones puede requerirse tratamiento quirúrgico.DisfagiaLos pacientes con afectación del músculo cricofaríngeopueden presentar disfagia y tienen riesgo de aspiración.Son necesarias algunas medidas generales: elevación dela cabecera de la cama, dieta blanda y uso de ranitidina ode inhibidores de la bomba de protones.Tratamiento de la miopatíapor cuerpos de inclusiónLa MCI se caracteriza por ser relativamente resistenteal tratamiento corticoide e inmunosupresor. A pesarde que se normalicen las cifras de CK, los pacientespueden presentar deterioro de la función muscular. Serecomienda el tratamiento con corticoides de forma similara la DM/PM. Si no hay respuesta en 2-3 meses seañade AZA o MTX. Si tras 6-9 meses no hay mejoría seaconseja su retirada gradual. En caso de respuesta clínicase continúan a la mínima dosis de mantenimiento.En algunos pacientes, las IGIV también han resultadoeficaces.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAAggarwal R, Oddis CV. Therapeutic advances in myositis. Curr OpinRheumatol 2012; 24: 635-41.Alemo Munters L, Dastmalchi M, Andgren V. Endurance exercise improveshealth and may reduce disease activity in patients with establishedpolymyositis and dermatomyositis. A multicenter randomizedcontrolled trial with a 1-year open extension follow-up.Arthritis Care Res (Hoboken). 2013; 65: 1959-68.Ivorra J, Quecedo-Estébanez E, Román Ivorra JA, et al. Miopatías inflamatorias.En: Belmonte MA, Castellano JA, Román JA, RosasJ, editores. Enfermedades reumáticas: actualización SVR. Madrid,Editorial Ibáñez y Plaza, 2013; 239-63.Oddis CV, Reed AM, Aggarwal R, Rider LG, Ascherman DP, LevesqueMC, et al; and the RIM Study Group. Rituximab in the treatmentof refractory adult and juvenile dermatomyositis and adultpolymyositis: a randomized, placebo-phase trial. Arthritis Rheum2013; 65: 314-24.Rider LG, Lachenbruch PA, Monroe JB; and IMACS Group. Damageextent and predictors in adult and juvenile dermatomyositis andpolymyositis as determined with the myositis damage index. ArthritisRheum 2009; 60: 3425-35.Whortmann RL. Inflammatory diseases of muscle and other myopathies.En: Harris ED, Budd RC, Genovese MC, Firestein GS, SargentJS, Sledge CB, et al, editors. Kellesy’s textbook of Rheumatology.Philadelphia, Elsevier-Saunders, 2005; 1309-35.

Sección 8CONECTIVOPATÍAINDIFERENCIADA Y ENFERMEDADMIXTA DEL TEJIDO CONECTIVOEDITOR – VÍCTOR M. MARTÍNEZ-TABOADACAPÍTULOS35 CONECTIVOPATÍA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDADMIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO

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35CONECTIVOPATÍAINDIFERENCIADA Y ENFERMEDADMIXTA DEL TEJIDO CONECTIVOB. RODRÍGUEZ LOZANOCONTENIDOCONCEPTO DE SÍNDROMESDE SUPERPOSICIÓN Y ENFERMEDADINDIFERENCIADA DEL TEJIDO CONECTIVOENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVOManifestaciones clínicasHallazgos de laboratorioEvolución y pronósticoTratamientoENFERMEDAD INDIFERENCIADADEL TEJIDO CONECTIVOManifestaciones clínicasHallazgos de autoinmunidadEvolución y pronósticoTratamientoBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADACONCEPTO DE SÍNDROMES DESUPERPOSICIÓN Y ENFERMEDADINDIFERENCIADA DEL TEJIDOCONECTIVODentro del grupo de las enfermedades reumáticas autoinmunessistémicas (ERAS) no es posible clasificar correctamentehasta un 25% de los pacientes: bien porque nocumplen el número mínimo de criterios “diagnósticos” ode “clasificación” de una enfermedad bien definida tipolupus eritematoso sistémico (LES), esclerosis sistémica(ES), artritis reumatoide (AR), miopatía inflamatoria(PM/DM) o síndrome de Sjögren (SS), y se habla en esoscasos de enfermedad indiferenciada del tejido conectivo(EITC); o bien porque el paciente reúne criterios de variasenfermedades y, entonces, se denomina síndrome desolapamiento o de superposición. Uno de estos síndromesde superposición es la enfermedad mixta del tejidoconectivo (EMTC), descrita por Sharp en 1972, que presentacaracterísticas clínicas de LES, ES y PM/DM, conun marcador serológico propio, el anticuerpo anti-U1snRNP. Ha existido gran controversia respecto a si es unaentidad clínica propia o si debería considerarse como unsíndrome indiferenciado o un subgrupo de alguna ERAS,ya que pueden evolucionar hacia otra conectivopatía biendefinida. Además, los anticuerpos anti-U1 RNP puedenencontrarse también en otras ERAS, como el LES o la ES,pero a títulos bajos o asociados a otros anticuerpos.ENFERMEDAD MIXTADEL TEJIDO CONECTIVOAfecta sobre todo a mujeres (9:1) en la tercera década dela vida, también a niños y ancianos. Se ha descrito algúncaso asociado a tratamiento con anti-TNF y a la exposicióna cloruro de vinilo o sílice, mientras que la luz solarno se considera factor desencadenante.Manifestaciones clínicasEl cuadro clínico típico incluye fenómeno de Raynaud(fR), tumefacción edematosa de manos, artritis, quepuede ser erosiva y deformante, nódulos subcutáneoso peritendinosos, riesgo elevado de hipertensión pul-

218 CONECTIVOPATÍA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO SECCIÓN 8monar (HTP) y rara afectación renal o del sistema nerviosocentral (SNC). La presentación clínica suele serel fR, edema de manos y manifestaciones articulares,junto con síntomas inespecíficos como malestar general,febrícula y astenia. Otras manifestaciones inicialesinfrecuentes son pericarditis, vasculitis cutánea, adenopatías,neuropatía del trigémino, fiebre prolongaday síndrome sicca. A medida que la enfermedad progresapuede presentar rasgos clínicos propios de LES, ES, ARo PM/DM, así como evolucionar de una fase inflamatoriaa una fase esclerótica.VascularesEl fR es la manifestación clínica más frecuente (> 80%)y puede preceder en años a otros síntomas. Puede ser severoy llegar a producir isquemia grave. La capilaroscopiamuestra alteraciones en más del 70% de los pacientes, conun patrón “lento” de ES (asas dilatadas, megacapilares,áreas avasculares y microhemorragias) en el 44% de lospacientes; también, hallazgos inespecíficos como tortuosidady penachos capilares. Estudios observacionales hanmostrado asociación entre el patrón capilaroscópico deES y positividad de anticuerpos anticardiolipina (ACA),anticélulas endoteliales (ACE) y HTP. La tumefacción difusade dedos y manos se observa en el 70% de los casos.MucocutáneasPueden observarse lesiones propias de ES como úlcerasacras y calcinosis en los dedos, esclerodactilia, hipo o hiperpigmentacióny telangiectasias, lesiones sugestivas deLES como exantema malar, lupus discoide o aftas bucales,o de DM, como pápulas de Gottron. Se ha descritosíndrome sicca en el 42% de los pacientes.MusculoesqueléticasLas artralgias son síntomas precoces que afectan a casitodos los pacientes, generalmente de curso más severoque en el LES, con artritis en el 60-85% de los casos yrigidez matutina. Afectan fundamentalmente a muñecas,metacarpofalángicas e interfalángicas proximalesde manos y, con menor frecuencia, a pies. Puede sererosiva (30%) y con deformaciones similares a la AR,con desarrollo de daño estructural a largo plazo, inclusoa 10-15 años después del inicio de la enfermedad.Pueden aparecer pequeños nódulos peritendinososlocalizados en codos, manos y pies hasta en un terciode los pacientes. Este subgrupo de pacientes suele tenerfactor reumatoide (70%) y antipéptido cíclico citrulinado(APCC) (50-88%) positivos. La presencia deotras manifestaciones extraarticulares como el fR y deanti-U1 snRNP positivos nos orienta en el diagnóstico.Puede haber compromiso muscular en el 80-90% de lospacientes de forma precoz, sobre todo mialgias y, conmenor frecuencia, debilidad muscular proximal similara la miositis de la PM/DM, con hallazgos histopatológicossuperponibles. La miositis, en general, presenta uncurso agudo en el contexto de enfermedad activa y puedeacompañarse de fiebre, aunque también puede tenerun comienzo insidioso y curso persistente.GastrointestinalesEstas manifestaciones afectan a un 66-74% de los pacientes.A menudo subclínicas, similares a las observadasen ES, y pueden afectar cualquier segmento del tubodigestivo. La hipomotilidad esofágica es el hallazgo másfrecuente, inicialmente asintomática, pero que puedellegar a producir disfagia y reflujo gastroesofágico, sobretodo en pacientes con rasgos de ES. Las alteracionesmanométricas no son tan severas como en ES ni se hanrelacionado con el compromiso cutáneo. Se han descritotambién pancreatitis aguda, hepatitis crónica activa, cirrosisbiliar primaria, hemoperitoneo, vasculitis mesentérica,seudodivertículos de colon, perforación colónicay enteropatía perdedora de proteínas.PleuropulmonaresAfectan a más del 85% de los pacientes. La mayoría decurso asintomático, detectadas por alteraciones en la capacidadde difusión de CO (DLCO). Se ha descrito neumopatíaintersticial (EPID) hasta en el 65% de los pacientesen el curso de la enfermedad, aunque en ocasiones puedeprecederla, con predominio histopatológico de neumoníaintersticial no específica (NINE). Puede evolucionar a fibrosispulmonar (26%).También puede observarse pleuritiscon o sin derrame pleural y neumonitis por aspiración.Pero es la HTP, expresión de enfermedad vascular pulmonar,con una prevalencia estimada del 14-24%, la causaprincipal de muerte. Se ha sugerido el posible papel de losanti-U1 snRNP y de los anticuerpos antifosfolípidos comofactores de riesgo. La histopatología de la vasculopatía en laEMTC es, en general, similar a la de la ES. Un registro norteamericanode HTP (REVEAL) mostró que los pacientescon EMTC y HTP tenían mejores parámetros hemodinámicosy ecocardiográficos del ventrículo derecho, aunquemayor prevalencia de derrame pericárdico. No obstante, lasupervivencia a 1 año fue menor que en la HTP asociada aLES, ES o AR. Se recomienda realizar anualmente cribadorutinario de HTP para su detección precoz mediante ecocardiogramatranstorácico y monitorización de la funcionalidadrespiratoria, con DLCO, anualmente en pacientesque presenten rasgos de esclerodermia y ante la presentaciónde datos clínicos indicativos, así como la cuantificacióndel fragmento N-terminal del péptido natriuréticocerebral (NT-pro-BNP) en estos casos.

CAPÍTULO 35 CONECTIVOPATÍA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO 219CardíacasAparecen entre el 11 y el 85% de los pacientes segúnel método diagnóstico empleado en su detección. Lapericarditis es la manifestación cardíaca más frecuente(10-29%) y suele ser leve. Otras manifestaciones son:alteraciones en el electrocardiograma (20%) como sobrecargaventricular derecha, dilatación de la aurículaderecha y alteraciones en la conducción (bloqueos);también miocarditis, disfunción diastólica de ventrículoizquierdo y prolapso de la válvula mitral (26%)detectados con ecocardiograma.NeurológicasManifestaciones, en general leves, hasta en el 25% depacientes. La neuropatía sensitiva del V par es la másfrecuente, incluso de modo precoz. También, pérdidaauditiva neurosensorial por afectación tanto de la cócleacomo del VIII par (50%) y su posible relación con ACApositivos, meningitis aséptica con mayores títulos de anticuerposanti U1-RNP en líquido cefalorraquídeo queen suero y valores elevados de interferón-gamma e IL-6,que se han correlacionado con enfermedad activa.RenalesAfectación infrecuente, aunque se ha descrito en 25-40%de los adultos, y suele ser asintomática. En cambio, lafrecuencia y severidad de la nefritis son superiores en laEMTC infantil. La glomerulonefritis (GNF) membranosay la mesangial son las formas más frecuentes; se hancomunicado casos aislados de GNF pauciinmune, conotros rasgos de vasculitis asociadas a ANCA, así comoalteraciones similares a la crisis renal de la ES.Hallazgos de laboratorioSon frecuentes la leucopenia y la anemia de enfermedadcrónica que, aunque inespecíficos, se correlacionan conenfermedad activa, así como hipergammaglobulinemiapoliclonal, factor reumatoide y prueba de Coombs directopositivos, sin datos de hemólisis asociada. Más raraes la trombocitopenia. La complementemia suele sernormal. Los anticuerpos antinucleares (ANA) son positivosa título alto con un patrón de inmunofluorescenciamoteado, con altos valores de anti-U1 RNP, preferentementedel isotipo IgG, como marcador serológico de laenfermedad. En la EMTC los anticuerpos más característicosson los dirigidos frente a polipéptidos 70 kD, A yC. Otros anticuerpos son: anti-SSA/Ro (33%), anti-SSB/La (4%), anti-ADN y anti-Sm (infrecuentes), ACE, ACA(15%) por lo general independiente de la ß2-glucoproteínay anticuerpo frente a la porción ARN de la partículaU1 RNP (anti-U1RNA), que parece ser un buen indicadorde actividad.Evolución y pronósticoUna proporción de pacientes con EMTC evoluciona conel tiempo (5-15 años) hacia otras ERAS clásicas: LES(9-15%), ES (17-21%) o AR (3-9%). No obstante, másdel 50% de pacientes mantiene los criterios diagnósticosiniciales de EMTC a los 5 años. Otros pacientes con anti-U1snRNP, sin cumplir criterios de EMTC, consideradoscomo EITC, evolucionaron en su mayoría a EMTCdefinida. Se ha relacionado, en parte, con determinadosalelos HLA-DR (tabla 35.1). Se ha sugerido también elpapel de la capilaroscopia como posible predictor deevolución a ES, sobre todo si hay neoangiogénesis (capilaresen penacho). También se pueden asociar en suevolución otras ERAS secundarias como SS (36,8%) o atiroiditis autoinmune (32%).Aunque la EMTC se consideraba inicialmente decurso benigno, con escasa afectación visceral y buenarespuesta a corticosteroides (CE), el seguimiento a largoplazo mostró una mortalidad del 16-28% a los 10-12 años, con peor pronóstico en los pacientes con másrasgos de ES y PM. La HTP, el fallo cardíaco congestivo ylas infecciones son las principales causas de muerte. Unestudio prospectivo mostró que la HTP causaba más dela mitad de las muertes, la mayoría tenía ACA-IgG positivos.Otro estudio de 201 pacientes evaluados durante 12años identificó 3 subpoblaciones clínicas con un perfil deautoanticuerpos que puede influenciar el curso clínico:a) una, con más afectación vascular y HTP y marcadoresserológicos de ACA y ACE, tenía el peor pronóstico; b)otra con predominio de EPID, hipomotilidad esofágicay miositis, de pronóstico intermedio, y c) una terceracon afectación musculoesquelética, tipo artritis erosivay APCC positivo, con el mejor pronóstico.TratamientoNo existen ensayos controlados de referencia sino que sebasa en su efectividad en cuadros similares en LES, ES oPM. Muchas manifestaciones en la EMTC son de cursointermitente y con buena respuesta a los CE a dosis de0,5-1 mg/kg/día, como la serositis, meningitis aséptica,miositis y miocarditis, a diferencia de otras que no suelenresponder a CE, como la acrosclerosis, HTP, fR, artropatíadeformante, síndrome nefrótico o neuropatíasperiféricas. Los pacientes con miocarditis moderada-severapueden requerir también inmunosupresores comoazatioprina, ciclofosfamida (CF) o inmunoglobulinasintravenosas. También han sido útiles las inmunoglobulinasen afectación severa del SNC, enfermedad cutánearefractaria y fascitis. El tratamiento específico de la HTPes similar a la ES, valorando inmunosupresores asociados(CE y CF), inhibidores de la enzima de conversiónde la angiotensina, anticoagulación y terapia para el fallo

220 CONECTIVOPATÍA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO SECCIÓN 8cardíaco si precisase. Respecto a la neuropatía del V parse observa pobre respuesta tanto a los CE como a la carbamacepina,sin eficacia en controlar las parestesias. Sepueden utilizar otros antiepilépticos, tipo gabapentina oantidepresivos tricíclicos, como amitriptilina o nortriptilina.La pérdida auditiva neurosensorial tiene pobrerespuesta al tratamiento con CE y CF. El tratamiento delas manifestaciones gastrointestinales es sintomático, similaral utilizado en ES, pero, a diferencia de esta, puedeser efectivo el uso de CE a dosis moderadas (20-30 mgprednisona/día) en el manejo de la afectación esofágicacon mejoría en la presión del esfínter esofágico inferior ycierta eficacia en las ondas peristálticas proximales. Hayque tener presente que altas dosis de CE pueden desencadenar,aunque infrecuentemente, crisis renal esclerodérmica.Ante el uso prolongado de CE se deben plantearfármacos ahorradores como la hidroxicloroquina(400 mg/día) o el metotrexato (7,5-15 mg/semana).ENFERMEDAD INDIFERENCIADADEL TEJIDO CONECTIVOTérmino propuesto por Leroy en 1980 para denominaruna situación clínica sugestiva de ERAS que no cumplecriterios de clasificación de una enfermedad clásica,generalmente de menos de 1 año de evolución, quepuede evolucionar a una ERAS definida, permanecerindiferenciada o incluso remitir. Otros términos utilizadoshan sido: LES “latente”, “incompleto” o “inicial”y enfermedad del tejido conjuntivo “precoz”. Observacionesposteriores mostraron que más del 70% de lospacientes permanecía años después con rasgos clinicoserológicosestables. Es esta situación a la que se denominaEITC o, con el reciente término, EITC “estable”. Alno haber unos criterios diagnósticos aceptados y validados,la prevalencia descrita oscila entre el 20 y el 52%con predominio de mujeres en la tercera y cuarta décadasde la vida. Mosca et al han propuesto unos criteriospreliminares: a) manifestaciones clínicas sugestivas deERAS, pero sin cumplir criterios de ninguna enfermedaddefinida; b) ANA positivos, y c) enfermedad de almenos 3 años de duración. Los pacientes con menostiempo de evolución deben clasificarse como EITC“precoz”, que engloba a muchos pacientes con formasiniciales de ERAS definidas. Estos autores describenuna prevalencia de EITC del 13%.Manifestaciones clínicasSon manifestaciones variadas y en general leves e inespecíficas(cuadro 35.1). Las más frecuentes son las articulares,fR, hematológicas y mucocutáneas. La capila-CUADRO 35.1MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y SEROLÓGICAS DE LA ENFERMEDAD INDIFERENCIADADEL TEJIDO CONJUNTIVO (EITC) Y DE LA ENFERMEDAD DEL TEJIDO CONECTIVOCON DOMINANCIA PULMONAR (% DE PACIENTES)MANIFESTACIONESCLINICOSEROLÓGICAS DE EITC a %ArtralgiasFenómeno de Raynaud (leve)Artritis no erosivaLeucopeniaXeroftalmiaXerostomíaFotosensibilidadAnemiaSerositisExantema malarAftas bucalesTrombocitopeniaEnfermedad tiroidea autoinmuneAnti-Ro/SSAAnti-RNP37-8033-7714-8611-417-4112-3610-2416-235-166-133-272-337-138-3010-30MANIFESTACIONES CLÍNICASSISTÉMICAS DE LA ENFERMEDADDEL TEJIDO CONECTIVOCON DOMINANCIA PULMONAR b %Artralgias/artritisFenómeno de Raynaud> 60Afectación esofágicaSíndrome sicca:– Fiebre inexplicada recurrente– Exantema cutáneo– Rigidez matutinaAcropaquia:– Aftas orales– Alopecia– Debilidad muscularPoco frecuente18-29%Modificada de: Mosca M. Undifferentiated connective tissue disease (UCTD): Simplified systemic autoinmune diseases. AutoimmunityRev 2011; 10: 256-8. Kinder BW, et al. Idiopathic nonspecific interstitial pneumoniae: lung manifestation of undifferentiated connectivetissue disease? Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 691-7.Rara

CAPÍTULO 35 CONECTIVOPATÍA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO 221TABLA 35.1Variables clínicas, serológicas y genéticas predictivas de evolución de la enfermedad mixtadel tejido conectivo (EMTC) y de la enfermedad indiferenciada del tejido conectivo (EITC)hacia otra conectivopatía clásicaFactores predisponentes de progresión de EMTC a otra conectivopatía clásicaEnfermedad Clínica Factor genético Factor serológico ConectivopatíaEMTC HLA-DR3 Anti-ADNdc LESEMTC EsclerodactiliaAfectación esofágicaCapilaroscopia con angiogénesisEMTCHLA-DR5HLA-DR4HLA-DR2ESEMTCVariables clínicas y seroIógicas predictivas de evolución de EITC hacia una conectivopatía clásicaSigno o síntoma Laboratorio Enfermedad definidaFiebreFotosensibilidadAlopeciaSerositisLupus discoideSexo femeninoArtritis de pequeñas articulacionesArtritis simétricaRigidez matutinaLeucopeniaANA positivoPatrón homogéneo aAnti-ADNdc aAnti-Sm aACA aMúltiples especificidades anticuerpos aMayor elevación VSG en el 1. er añoFR positivoAPCC positivo aLESAREITC Anti-RNPHLA-D4EMTCFenómeno de RaynaudEsclerodactiliaArtralgiasSíndrome siccaFenómeno de RaynaudANA positivoPatrón nucleolarAnti-Pm/SclValores bajos de LT reguladoresCapilaroscopia con patrón de esclerodermiaAnti-Ro52PreesclerodermiaESNo progresión ba Marcado valor predictivo. b No bien definido. ACA: anticardiolipina; ANA: anticuerpos antinucleares;Anti-RNP: antirribonucleoproteína; APCC: antipéptido citrulinado cíclico; AR: artritits reumatoide; ES: esclerosis sistémica;FR: factor reumatoide; LES: lupus eritematoso sistémico; LT: linfocitos T; VSG: velocidad de sedimentación globular.roscopia puede ser inespecífica, con hallazgos aisladoso combinados de capilares tortuosos, alargados o dilatados,mostrar patrón capilaroscópico de esclerodermia(13,8-38%) o ser normal (10%), con un valor predictivoen determinar evolución a una ERAS clásica aún no definido.La afectación mucocutánea muestra lesiones parecidasal LE cutáneo subagudo distribuidas en muslos,piernas, región proximal de brazos y superior de espalda.Aunque es infrecuente la afectación del SNC, renal y pulmonar,se ha descrito EPID, sobre todo del tipo NINE, enpacientes con EITC “estable” y puede ser el comienzo dela enfermedad, precediendo la tos y la disnea hasta unamedia de 3,5 años a las otras manifestaciones extrapulmonares.Recientemente se ha propuesto el término deenfermedad del tejido conectivo con “dominancia pulmonar”para describir la situación de predominio clínicopulmonar con histopatología característica (acúmulode colágeno perivascular difuso, acúmulos linfoides con

222 CONECTIVOPATÍA INDIFERENCIADA Y ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO SECCIÓN 8formación de centros germinales y/o infiltrados de célulasplasmáticas y compromiso pleural), escasos signosextrapulmonares y ANA u otros autoanticuerpos específicos(antisintetasas, Scl-70, antiRo o APCC) positivos,sin llegar a cumplir criterios de una ERAS definida. Hastaen una tercera parte de estos pacientes subyace unaEITC y, aunque los datos son aún limitados, podría tenermejor pronóstico y respuesta al tratamiento que la fibrosispulmonar idiopática. Un estudio prospectivo realizadopor Romagnoli et al mostró que hasta la mitad de lospacientes con NINE presentaba una ERAS en su seguimiento,con una prevalencia de EITC del 22%, e inclusodel 37% en otro estudio posterior. Los hallazgos clínicossistémicos de esta entidad se muestran en el cuadro 35.1.Hallazgos de autoinmunidadANA positivos (58-90%) con especificidades que suelenmostrar un patrón serológico único y estable en el tiempo,siendo las más frecuentes el anti-Ro/SS A (8-30%) yanti-RNP (10-30%). Respecto al anti-Ro/SS A, la especificidadmás frecuente es el anti-Ro 52 kD solo o asociadoa anti-Ro 60 kD.Evolución y pronósticoEl 30% de pacientes con EITC evoluciona hacia conectivopatíaclásica en los 5 primeros años, con descenso exponencialposterior, siendo raro después de 10 años; lamayoría progresa a LES, aunque también a ES, SS, EMTC,vasculitis sistémica, PM/DM y AR o, incluso, puede experimentarremisión completa a los 5 años (12,3%). Los factoresde riesgo de progresión se describen en tabla 35.1. Lamorbimortalidad dependerá de la gravedad de la afecciónvisceral. No hay datos valorables aún sobre evolución depacientes con EPID asociada a EITC a una conectivopatíadefinida ni tampoco sobre el valor predictivo de ciertospatrones de inmunofluorescencia, como el nucleolar.TratamientoNo hay estudios específicos en la EITC, de modo quese extrapolan tratamientos utilizados en otras ERAS.Dado que suelen ser manifestaciones clínicas inespecíficasy no severas, se tratan generalmente con antiinflamatoriosno esteroideos, bajas dosis de CE y antipalúdicosde síntesis, o incluso pueden no requerirtratamiento. Un estudio ratificó la importancia de suplementarcon vitamina D si hay deficiencia al mejorarla inmunorregulación e inhibir la evolución hacia unaERAS definida.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAAringer M, Smolen JS. Mixed connective tissue disease: what is behindthe curtain? Best Pract Res Clin Rheumatol 2007; 21: 1037-49.Cappelli S, Bellando Randone S, Martinovic D, Tamas MM, Pasalic K,Allanore Y, et al. “To be or not to be”, Ten years after: evidence formixed connective tissue disease as a distinct entity. Semin ArthritisRheum 2012; 41: 589-98.Mosca M, Tani C, Carli L, Bombardieri S. Undifferentiated CTD: Awide spectrum of autoinmune diseases. Best Pract Res Clin Rheumatol2012; 26: 73-7.Mosca M, Tani C, Talarico R, Bombardieri S. Undifferentiated connectivetissue disease (UCTD): Simplified systemic autoimmune diseases.Autoimmunity Reviews 2011; 10: 256-8.Ortega-Hernández OD, Shoenfeld Y. Mixed connective tissue disease:An overview of clinical manifestations, diagnosis and treatment.Best Pract Res Clin Rheumatol 2012; 26: 61-72.Szodoray P, Hajas A, Kardos L, Dezso B, Soos G, Zold E, et al. Distinctphenotypes in mixed connective tissue disease: subgroups andsurvival. Lupus 2012; 21: 1412-22.

Sección 9VASCULITISEDITOR – VÍCTOR M. MARTÍNEZ-TABOADACAPÍTULOS36 VASCULITIS NECROSANTES SISTÉMICAS: DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL37 TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS NECROSANTES38 VASCULITIS DE VASO GRANDE. ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTES39 VASCULITIS AISLADA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL40 VASCULITIS LEUCOCITOCLÁSTICA41 SÍNDROMES SEUDOVASCULÍTICOS

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36VASCULITIS NECROSANTESSISTÉMICAS: DIAGNÓSTICODIFERENCIALF.J. NARVÁEZ GARCÍACONTENIDOINTRODUCCIÓNDIAGNÓSTICO DIFERENCIALDE LAS VASCULITIS NECROSANTESSISTÉMICASCLAVES PARA DIFERENCIARLAS DISTINTAS VASCULITISNECROSANTES SISTÉMICASBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNDentro de las vasculitis necrosantes sistémicas (VNS) seincluyen 4 síndromes vasculíticos: la poliarteritis nudosa(PAN), la poliangeítis microscópica (PAM), la granulomatosiseosinofílica con poliangeítis o enfermedad de Churg-Strauss (ECS) y la granulomatosis de Wegener (GW), rebautizadarecientemente como granulomatosis con poliangeítis.Las 4 afectan a vasos de mediano y pequeño calibre y compartencaracterísticas clínicas e histológicas que incluyenuna afectación multisistémica, a veces grave y con compromisovital, y la presencia de necrosis fibrinoide extensa,mucho más intensa que la observada en otras vasculitis.Además, la PAM, la GW y el ECS se asocian a la presenciade anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA).El primer paso ante un paciente con sospecha deVNS es obtener un diagnóstico de certeza, preferiblementecon confirmación histológica, de la presencia devasculitis, ya que su diagnóstico diferencial es extenso.En un segundo término se intentará concretar el diagnósticodefinitivo del subtipo de VNS, lo cuál no siemprees fácil, a pesar de que entre estas entidades existenrasgos diferenciales clínicos e histológicos. Sin embargo,esta distinción no suele ser tan trascendental, puesto queel tratamiento en general se fundamenta en una inmunosupresiónmás o menos intensa que dependerá másdel grado de afectación sistémica y del pronóstico quedel subtipo vasculítico del que se trate.DIAGNÓSTICO DIFERENCIALDE LAS VASCULITISNECROSANTES SISTÉMICASLas VNS son entidades con un pronóstico vital potencialmentegrave, pero susceptibles de un tratamiento eficazcuyo éxito depende, en parte, de la precocidad conque este se instaura durante el curso evolutivo de la enfermedad.Su diagnóstico precoz requiere un alto gradode sospecha ante un paciente con síntomas sugestivos.La presencia de fiebre de origen desconocido, afecciónmultisistémica, mononeuritis múltiple, púrpura o lesionescutáneas necróticas, insuficiencia renal rápidamenteprogresiva, infiltrados pulmonares y hematuriamicroscópica, afección otorrinonaringológica destructiva,o la aparición de manifestaciones isquémicas encualquier localización, especialmente si son múltiplesu ocurren en personas jóvenes o sin factores de riesgovascular, son escenarios clínicos que nos deben alertarsobre la posible existencia de una VNS. Sin embargo, es

226 VASCULITIS SECCIÓN 9CUADRO 36.1PRINCIPALES SÍNDROMESSEUDOVASCULÍTICOSEmbolias por ateroma o colesterolEndocarditis bacterianaMixoma auricularSíndrome antifosfolípidoPúrpura trombótica trombocitopénicaSíndrome vascular acral paraneoplásicoAcrocianosisErgotismoVasospamo por cocaínaCalcifilaxis o arteriolopatía calcificante urémicaInfecciones: gangrena gaseosa, fascitisnecrosante, ectima gangrenoso, infeccióngonocócica diseminada, sífilis, meningococemiaaguda, enfermedad de WhippleCrioglobulinemiaNecrosis cutánea por cumarínicosEscorbutoAmiloidosis sistémicaNeoplasias: macroglobulinemia deWaldenström, linfomas, tricoleucemia,síndromes mieloproliferativos y algunoscarcinomas (pulmón, gástrico y pancreático)Enfermedades cutáneas: perniosis, enfermedadde Köhlmeier-Degos o papulosis atróficamaligna, síndrome de Sweet, paniculitis,dermatosis pigmentaria purpúricaDisplasia fibromuscularSíndrome del martillo hipotenarimprescindible tener en cuenta que otras enfermedadesde índole muy variada pueden ocasionar también manifestacionessimilares. Estos procesos, denominadossíndromes seudovasculíticos o seudovasculitis, pueden enciertas ocasiones simular una VNS no solo desde el puntode vista clínico sino también angiográfico, de ahí quesea recomendable obtener siempre que sea posible confirmaciónhistológica de la presencia de vasculitis. Losprincipales síndromes seudovasculíticos se encuentranresumidos en la cuadro 36.1.La mayoría son enfermedades poco prevalentes, conla excepción del síndrome antifosfolípido, la endocarditisbacteriana y los émbolos de colesterol. Por este motivo,en la mayor parte de las situaciones ante las que sesospecha una VNS, este seguirá siendo el diagnósticomás probable. Sin embargo, reconocer estas enfermedadesevita un diagnóstico erróneo, con las implicacionesterapéuticas que esto conlleva. Algunos de estos procesosson potencialmente graves y requieren un tratamientoespecífico distinto del tratamiento inmunosupresor.Otros son procesos benignos, en los que es importanteevitar un tratamiento agresivo innecesario que, ademásde comportar una importante morbilidad, puede empeorarel curso de la enfermedad.El diagnóstico diferencial en el caso de la granulomatosiseosinofílica con poliangeítis o ECS incluye tambiénotras enfermedades que cursan con eosinofilia y afecciónpulmonar, como la neumonía crónica eosinofílica, el síndromehipereosinofílico, la aspergilosis broncopulmonaralérgica y la enfermedad respiratoria exacerbada por ácidoacetilsalicílico. A su vez, en el diagnóstico diferencialde la granulomatosis con poliangeítis o GW, también sehan considerar otras enfermedades granulomatosas quepueden cursan con afección otorrinonaringológica y/opulmonar como la sarcoidosis, la granulomatosis linfomatoidey diferentes infecciones, incluyendo la tuberculosis,la lepra y algunas micosis profundas (histoplasmosis,paracoccidiomicosis y blastomicosis). Igualmentese han de descartar la policondritis recidivante y otrosprocesos que pueden producir lesiones destructivas dela línea media facial como la mucormicosis, la actinomicosis,la leishmaniasis mucocutánea, el rinoescleroma(producido por Klebsiella rhinoscleromatis), el granulo-CUADRO 36.2ENFERMEDADES DISTINTAS DE LAS VASCULITIS NECROSANTES SISTÉMICAS QUE PUEDENCURSAR CON PRESENCIA DE ANTICUERPOS ANTICITOPLASMA DE NEUTRÓFILOOtras vasculitis: arteritis de células gigantes, púrpura de Schönlein-Henoch, enfermedad de Takayasu, vasculitiscrioglobulinémica idiopáticaEnfermedades del tejido conjuntivo: artritis reumatoide, lupus, esclerodermiaEnfermedades gastrointestinales y hepáticas: colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, colangitis esclerosante, cirrosisbiliar primaria, hepatitis autoinmuneInfecciones: tuberculosis, lepra, infección por VIH, sífilis, endocarditis subagudaNeoplasias: carcinomas y neoplasias hematológicas (linfoproliferativas y mieloides)Fármacos: propiltiouracilo, metimazol, hidralacina, cocaína, minociclina, carbimazol, alopurinol, D-penicilamina,fenitoínaOtros: eritema elevatum diutinum, sarcoidosis, fibrosis retroperitoneal, síndrome de Sweet, enfermedad de GoodpastureVIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

CAPÍTULO 36 VASCULITIS NECROSANTES SISTÉMICAS: DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 227TABLA 36.1Principales aspectos clinicopatológicos distintivos de los subtipos de vasculitis necrosantes sistémicasPoliarteritis nodosaPoliangeítismicroscópicaGranulomatosis conpoliangeítis (Wegener)Enfermedad deChurg-StraussTamaño de losvasos afectadosArterias de tamaño medianoy pequeñoVasos pequeños (arteriolas, capilares y vénulas). Ocasionalmente arterias detamaño mediano y pequeñoAnatomíapatológicaNecrosis fibrinoideFase aguda: infiltración por PMNLesiones crónicas: predominiolinfocitos y macrófagos.Ausencia de granulomasLesiones de distribuciónsegmentaria en distintosestadios evolutivos y depredominio en zonas debifurcaciónFrecuente desarrollo demicroaneurismasNecrosis fibrinoideFase aguda:infiltración porPMNLesiones crónicas:predominiolinfocitos ymacrófagos.Ausencia degranulomasNecrosis fibrinoideInfiltracióngranulomatosaintramural y/o en laregión perivascularo extravascularNecrosis fibrinoideInfiltración granulomatosaextravascularInfiltración tisular poresosinófilosAfecciónpulmonarNo Hemorragiaalveolar (20-30%)Infiltrados pulmonaresNO migratoriosNódulos pulmonarescavitados en 1/3 partede los casosHemorragiaalveolar (8%)Historia de asma y atopiaInfiltrados pulmonaresmigratoriosNódulos pulmonaresno cavitadosDerrame pleuralHemorragia alveolar(muy infrecuente)Afección renal Afectación arterias arqueadase interlobares condicionandoestenosis (infartos renales) ymicroaneurismas (hematomaperirrenal por rotura)HTA e insuficiencia renalGlomerulonefritis necrosante con proliferación extracapilar y sin depósitossignificativos de inmunoglobulinas y complemento (imunonegativa opauciinmune). Frecuencia: PAM 100%, GW > 80%, SCS 30%Insuficiencia renal, proteinuria y sedimento inflamatorioAfección ORL No Menos frecuente(35%)OtrasmanifestacionesfrecuentesExploracionescomplementariasNeuropatía periférica (75%)Vasculitis mesentérica,artromialgias/artritis,afección cardíaca, orquitis/orquiepididimitis, afectaciónocular, afección SNC, púrpura,livedo reticularis, nódulos yúlceras/necrosis cutáneaANCA negativosPosible asociación a VHB y VHCArteriografía de tronco celíacoy arterias renales para visualizarmicroaneurismas (70%)Neuropatíaperiférica (10-20%)Púrpura, livedoreticularis, nódulosy úlceras/necrosiscutánea.Artromialgias/artritisVasculitismesentéricaANCA positivos50-70%60-85% casosp-ANCA/anti-MPO10-20% casosc-ANCA/anti-PR3Frecuente (90%) ydestructiva: sinusitis,rinitis, úlceras nasales,perforaciones del tabiquenasal, deformidad de lanariz en silla de montar,otitis media, estenosistraqueal subglóticaNeuropatía periférica(15%)Afección ocularincluyendo proptosis yceguera, afección delSNC (8%), artralgias,púrpura y necrosiscutáneaANCA positivos(c-ANCA/anti-PR3)90% formasgeneralizadas40-60% formaslocalizadasFrecuente (50%), pero nodestructiva: pólipos nasales,rinitis, sinusitis alérgicaNeuropatía periférica (70%)Miocardiopatíarestrictiva, afeccióngastrointestinal (60%),artritis, nódulos cutáneosy subcutáneos, púrpuray lesiones eritematosasmaculopapulosasANCA positivos 50-60%(70% casos p-ANCA/anti-MPO)Eosinofilia(> 10% o > 1.500/μl)Valores elevados de IgE (70%)ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; GW: granulomatosis de Wegener; HTA: hipertensión arterial; PAM: poliangeítis microscópica;PMN: polimorfonucleares; ECS: enfermedad de Churg-Strauss; SNC: sistema nervioso central; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.

228 VASCULITIS SECCIÓN 9ma de la línea media o linfoma nasal T/NK y las lesionesinducidas por consumo de cocaína (estos pacientes puedentener ANCA positivos dirigidos frente a la elastasa).Por último, en el caso de la PAM y de la GW, en eldiagnóstico diferencial se deben incluir otras causas desíndrome renopulmonar, especialmente el lupus eritematososistémico y la enfermedad de Goodpasture, quese caracteriza por la tríada de hemorragia pulmonar,glomerulonefritis con insuficiencia renal progresiva ypresencia de anticuerpos antimembrana basal glomerulary alveolar (Ac anti-MBG). Un 10-15% de los pacientescon enfermedad de Goodpasture tiene ANCA antimieloperoxidasa(anti-MPO) positivos y puede cursarcon una vasculitis sistémica asociada, lo que modifica supronóstico y tratamiento. Es importante tener en cuentaque los ANCA pueden ser positivos cuando se determinanmediante inmunofluorescencia indirecta en un grupoheterogéneo de enfermedades distintas de las VNS(cuadro 36.2), generalmente con una patrón perinuclear(p-ANCA). La gran mayoría de estas entidades tiene encomún la persistencia de un fenómeno inflamatorio crónico,aunque no siempre de causa autoinmune, y en ellaslos autoanticuerpos suelen dirigirse contra antígenos delos neutrófilos distintos de los 2 característicos de lasvasculitis asociadas a ANCA, como son la lactoferrina,la catepsina, la elastasa, la proteína incrementadora dela permeabilidad y de la actividad bactericida, la lisozimay la azurocidina. Por eso, cuando se sospecha unavasculitis asociada a ANCA, es imprescindible confirmarmediante técnicas de ELISA que estos van dirigidos a algunade las 2 especificidades clásicas asociadas a ellas, laproteinasa 3 (PR3) o la mieloperoxidasa (MPO).CLAVES PARA DIFERENCIARLAS DISTINTAS VASCULITISNECROSANTES SISTÉMICASEl diagnóstico del subtipo de VNS se sustenta en la conjunciónde datos clínicos e histológicos con el soportede las exploraciones complementarias, especialmente ladeterminación de los ANCA. Como ya se ha comentado,siempre que sea posible es deseable confirmar el diagnósticomediante biopsia de cualquier tejido afectado,puesto que la única prueba definitiva de la existencia deuna vasculitis es su evidencia histológica. La utilidad clínicade unos ANCA positivos en el diagnóstico inicialde una vasculitis es indiscutible pero limitada y siempremuy influenciada por el cuadro clínico del paciente. Porejemplo, en la GW el valor predictivo de unos c-ANCA/anti-PR3 positivos será muy alto (> 90%) en un pacienteque se presenta con sinusitis, compromiso pulmonar yglomerulonefritis, y sustancialmente menor si se presentaen un enfermo que solo tiene una afectación de víaaérea superior. Además, también se ha de tener en cuentaque los ANCA son negativos en un 40% de los pacientescon GW locorregional y en un 10% de los casos con enfermedadgeneralizada, en un 30% de los pacientes conPAM y en cerca de un 50% de los casos de ECS. Por lotanto, la negatividad de los ANCA no permite excluir laposibilidad de una VNS. Además, el estatus de los ANCApuede cambiar a lo largo del tiempo y en un paciente conGW en fase inicial locorregional pueden ser negativos ypositivizarse cuando la enfermedad se generaliza.De todas formas, en un paciente con un cuadro clínicocompatible y con compromiso vital, si han sidoadecuadamente descartadas otras posibilidades, la presenciade unos ANCA positivos con patrón anti-PR3 oanti-MPO son un argumento casi definitivo a favor dela presencia de una VNS, lo que nos ayuda en la decisiónde iniciar un tratamiento inmunosupresor enérgico y sindemoras, antes de realizar una biopsia o antes de obtenerel resultado, si es que esta ya se ha hecho.Los principales rasgos diferenciales clínicos, histológicosy analíticos que nos ayudan en el diagnóstico diferencialde los subtipos de VNS se recogen en la tabla36.1. El American College of Rheumatology (ACR) haelaborado unos criterios de clasificación de la PAN, GWy ECS (cuadro 36.3) que recogen sus aspectos clinicopatológicosmás distintivos.La PAN es relativamente fácil de diferenciar del restode VNS por la ausencia de afectación pulmonar y por lanegatividad de los ANCA. El patrón de afección renal estambién distinto, puesto que en la PAN los vasos pequeños(arteriolas, capilares y vénulas) se hallan preservados,a diferencia de lo que ocurre en las otras VNS. Así,en las vasculitis asociadas a ANCA, la afección renal escomún en todas ellas y consiste en una glomerulonefritisnecrosante con proliferación extracapilar. En cambio, enla PAN solo se afectan las arterias arqueadas e interlobaresde los riñones condicionando estenosis (infartosrenales) y microaneurismas (hematoma perirrenal porrotura) y no hay glomerulonefritis. Además de los síntomasgenerales (80%) y las artromialgias/artritis (70%),otros datos frecuentes son: a) la neuropatía periférica(75%), habitualmente en forma de mononeuritis múltipleo polineuropatía sensitivomotora; b) la afeccióngastrointestinal (50-60%), generalmente por isquemiamesentérica que cursa con dolor abdominal anginoso,trombosis mesentérica o ulceraciones intestinales quepueden dar lugar a hemorragia digestiva o perforación;c) la afectación cardíaca (30-50%) en forma de cardiopatíaisquémica por vasculitis de las ramas distales delas coronarias, arritmias, insuficiencia cardíaca y peri-

CAPÍTULO 36 VASCULITIS NECROSANTES SISTÉMICAS: DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 229CUADRO 36.3CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN DE COLEGIOAMERICANO DE REUMATOLOGIA (ACR) 1990POLIARTERITIS NODOSA aPérdida de peso 4 kg desde el comienzode la enfermedad no explicada por otra causaLivedo reticularisDolor o inflamación testicularMialgias, debilidad o inflamación muscularMononeuropatia o polineuropatiaPresión arterial diastólica > 90 mmHg deaparición recienteElevación de urea o de la creatinina sérica(> 1,5 mg/dl)Presencia del antígeno de superficie o deanticuerpos frente al VHBArteriografía demostrativa (microaneurismas otrombosis)Presencia de infiltración por polimorfonuclearesen la biopsia de arterias de mediano o pequeñotamañoGRANULOMATOSIS CON POLIANGEÍTIS(GRANULOMATOSIS DE WEGENER) bInflamación nasal u oral: úlceras oralesdolorosas o no o secreción nasal purulenta ohemorrágicaAlteraciones en la radiografía de tórax: nódulos,cavitación o infiltrados no migratorios ni fugacesSedimento urinario con microhematuria(> 5 hematíes/campo) o cilindros hemáticosPresencia de inflamación granulomatosa en labiopsia: inflamación granulomatosa dentro de lapared de una arteria o en la región perivascularo extravascular de una arteria o arteriolaVASCULITIS GRANULOMATOSA ALÉRGICAO ENFERMEDAD DE CHURG-STRAUSS cHistoria de asma intrínsecaEosinofilia en sangre periférica superior al 10%del recuento leucocitarioNeuropatía periférica (polineuropatía omononeuritis múltiple)Infliltrados pulmonares migratoriosAfectación de senos paranasalesPresencia de infiltración eosinofílicaextravascular en la biopsiaa La presencia de 3 o más criterios proporciona unasensibilidad del 82,25% y una especificidad del 86,6% parael diagnóstico de la poliarteritis nudosa. b La presencia de2 o más criterios tiene una especificidad del 92% y unasensibilidad del 88,2%. c La presencia de 4 o más criteriostiene una especificidad del 99,7% y una sensibilidad del 85%.VHB: virus de la hepatitis B.carditis; d) la afección genital con orquitis (10-20%) uorquiepididimitis por isquemia testicular; e) las manifestacionesoftalmológicas (5-10%) pudiendo aparecer epio escleritis y vasculitis retiniana, y f) las manifestacionescutáneas (50-60%), que incluyen púrpura palpable, livedoreticularis, nódulos subcutáneos, úlceras, necrosiscutánea y compromiso isquémico agudo o subagudo deuno o más dedos. El predominio de una lesión cutáneau otra vendrá determinado por la localización del vasoafectado. Así, cuando se afectan las vénulas poscapilaresde la dermis observaremos púrpura palpable; si sonlas arteriolas de la dermis superficial, infartos dérmicos(principalmente en los dedos), y si la vasculitis afecta avasos más profundos del tejido celular subcutáneo detamaño pequeño o mediano pueden aparecer lesionesnodulares, úlceras y necrosis cutánea.Para su diagnóstico histológico se aconseja la biopsiade piel, nervio sural o músculo (gastronecmio). De lasdiferentes lesiones cutáneas que provoca la PAN, los nódulosson las lesiones en las que con mayor probabilidadpuede diagnosticarse la enfermedad. Deben biopsiarseen su centro, con la profundidad suficiente para obteneruna muestra de grasa subcutánea, siendo necesario realizaruna biopsia en cuña. Es importante tener en cuentaque las biopsias cutáneas en sacabocados (punch) nosuelen ser útiles para confirmar el diagnóstico, puestoque pocas veces profundizan tanto como para alcanzar alos vasos afectados situados en la dermis profunda o en lagrasa subcutánea. Si se biopsia una úlcera, el mejor sitiono es el centro sino el borde. Las lesiones de la isquemiadigital rara vez se biopsian, debido a que sus resultadosson pobres y a los posibles problemas de cicatrización dela herida. Dado el carácter segmentario de la lesión, unabiopsia negativa no excluye el diagnóstico y en ocasioneses necesaria su repetición. Si no es imprescindible,las biopsias de órganos profundos, como el riñón, debenevitarse por el elevado riesgo de hemorragia por roturade un aneurisma o de desarrollo de una fístula arteriovenosa.Antes de realizarla suele ser de gran ayuda diagnósticauna angiografía selectiva del tronco celíaco y delas arterias renales al poner de manifiesto estenosis, irregularidadesde la luz, trombosis y, en particular, microaneurismascaracterísticos (pero no patognomónicos) dela enfermedad, presentes hasta en el 70% de los casos.Dentro de las vasculitis asociadas a ANCA, la ECSsuele ser también fácil de identificar por la historia previade asma que precede en años a la aparición de lasmanifestaciones sistémicas y por la presencia de unaacusada eosinofilia periférica durante la fase aguda dela enfermedad. Estos pacientes suelen tener tambiénantecedentes de atopia, alergia estacional, rinitis alérgica,sinusitis o poliposis nasal. De hecho, la presenciade asma, eosinofilia, infiltrados pulmonares y datos deafección multisistémica en un paciente con antecedentesde atopia, sugiere el diagnóstico de esta vasculitis. Adiferencia de la GW, en los pulmones cursa con infil-

230 VASCULITIS SECCIÓN 9trados migratorios o fugaces y nódulos que no se cavitansiendo muy infrecuente la hemorragia alveolar; noproduce lesiones destructivas de vías respiratorias altasy los ANCA generalmente presentan una especificidadp-ANCA/anti-MPO, siendo positivos en un 50-60% delos casos. Otro dato relativamente frecuente y sugestivode ECS es la afección cardíaca en forma de miocardiopatíarestrictiva (20%). La afectación gastrointestinalpor vasculitis mesentérica o por infiltración eosinofílicade las paredes del tubo digestivo es mucho más frecuente(60%) que en la GW o la PAM. En cambio, laincidencia de la nefropatía es mucho menor (30%) yesta suele ser de menor gravedad.La GW se caracteriza por la tríada de afección otorrrinolaringológica,pulmonar y renal. También puede haberneuropatía periférica y compromiso ocular, del sistemanervioso central, sistema digestivo, piel y articulaciones.Aunque suele ser una enfermedad multisistémica, tambiénse han descrito formas limitadas de GW que afectanexclusivamente a las vías respiratorias superiores. LaPAM se caracteriza clínicamente por la afección renal y lahemorragia alveolar pulmonar, aunque también puedecursar con otros datos de afección multisistémica, siendolos más frecuentes la neuropatía periférica y la vasculitisdigestiva y cutánea. La distinción entre GW y PAM puederesultar sumamente difícil; de hecho, en ocasiones nose consigue sentar un diagnóstico definitivo y solo conel paso del tiempo es posible determinar con exactitudla enfermedad que presenta el paciente. Incluso así, haydatos distintivos que nos ayudan en el diagnóstico diferencial.La GW se asocia con c-ANCA/anti-PR3 mientrasque la PAM se asocia con p-ANCA/anti-MPO. El compromisode vías respiratorias superiores es mucho másfrecuente (90%) y grave en la GW que en la PAM (35%);por el contrario, la hemorragia pulmonar es más comúnen la PAM (20-30%) que en la GW (8%). Los pacientescon GW presentan con mayor frecuencia infiltrados pulmonaresdifusos no migratorios y nódulos bien delimitados,múltiples, bilaterales y de predominio en camposmedios e inferiores, que se cavitan en una tercera parte delos casos. En la GW también es mucho más frecuente elcompromiso ocular (60%), bien por efecto directo de lavasculitis o por inflamación granulomatosa retroorbitaria,condicionando proptosis y ceguera por compresióndel nervio óptico. Por último, en las biopsias de la GW esposible evidenciar la presencia de granulomas. Para seleccionarla muestra biópsica más idónea conviene teneren cuenta que este patrón histológico típico no siemprese encuentra en cualquier tejido afectado. La biopsia pulmonarabierta es, con mucho, la más rentable (90% depositividades), mientras que la rentabilidad diagnósticade la biopsia transbronquial o de las vías respiratoriasaltas es muy inferior. En la biopsia renal es raro observargranulomas, siendo la lesión renal de la PAM idéntica ala de la GW.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAAbril A. Churg-Strauss syndrome: an update. Curr Rheumatol Rep2011; 13: 489-95.Berden A, Göçeroglu A, Jayne D, Luqmani R, Rasmussen N, Bruijn JA,et al. Diagnosis and management of ANCA associated vasculitis.BMJ 2012; 16: 344.Colmegna I, Maldonado-Cocco JA. Polyarteritis nodosa revisited. CurrRheumatol Rep 2005; 7: 288-96.Chung SA, Seo P. Microscopic polyangiitis. Rheum Dis Clin North Am2010; 36: 545-58.Jayne D. The diagnosis of vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol2009; 23: 445-53.Schilder AM. Wegener’s granulomatosis vasculitis and granuloma. AutoimmunRev 2010; 9: 483-7.

37TRATAMIENTO DE LASVASCULITIS NECROSANTESJ.A. GÓMEZ PUERTACONTENIDOINTRODUCCIÓNEVALUACIÓN DE LA ACTIVIDADEN LAS VASCULITIS ASOCIADASA ANTICUERPOS ANTICITOPLASMADE NEUTRÓFILOEvaluación de la actividad en la granulomatosiscon poliangeítis y la poliangeítismicroscópicaEvaluación de la actividad en el síndromede Churg-Strauss y la poliarteritis nodosaTRATAMIENTO DE LASVASCULITIS NECROSANTESTratamiento de la granulomatosis con poliangeítisy la poliangeítis microscópicaTratamiento del síndrome de Churg-StraussTratamiento de la poliarteritis nodosaSITUACIONES ESPECIALESAfectación de vías aéreas superioreslocalizada en la granulomatosiscon poliangeítisAfectación renal grave y hemorragia alveolarTratamiento de vasculitis necrosantesrefractariasBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLas vasculitis necrosantes forman parte de un grupo deenfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas y secaracterizan por inflamación y daño vascular, pudiendoponerel riesgo la vida del paciente. Las vasculitis necrosantesasociadas a los anticuerpos anticitoplasma deneutrófilos (ANCA) afectan a vasos de pequeño y medianocalibres e incluyen la granulomatosis con poliangeítis(GPA) (previamente conocida como granulomatosisde Wegener), la poliangeítis microscópica (PAM)y la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (o síndromede Churg-Strauss [SCS]). La GPA y la PAM puedenpresentar diversos síntomas generales y afectaciónorgánica múltiple, que se caracteriza por la afectaciónde vías aéreas superiores, afectación pulmonar y afectaciónrenal, fundamentalmente en forma de glomerulonefritisnecrosante, que puede llevar a una insuficienciarenal crónica (IRC) terminal.El SCS puede afectar a cualquier órgano, pero se caracterizafundamentalmente por asma, afectación cutánea,cardiovascular, renal y del sistema nervioso central(SNC). El SCS típicamente, se caracteriza por una afectaciónsecuencial en 3 fases: una fase prodrómica, una faseeosinofílica y una fase vasculítica.Por su parte, la poliarteritis nodosa (PAN) es unavasculitis necrosante no asociada a ANCA, que afectafundamentalmente vasos de pequeño y mediano calibresy suele manifestarse en forma de síntomas generales yafectación orgánica, con compromiso cutáneo, muscular,articular, del sistema nervioso periférico e insuficienciarenal, y suele respetar las vías respiratorias.

232 VASCULITIS SECCIÓN 9EVALUACIÓN DE LA ACTIVIDADEN LAS VASCULITIS ASOCIADASA ANTICUERPOS ANTICITOPLASMADE NEUTRÓFILOSEvaluación de la actividad en la granulomatosiscon poliangeítis y la poliangeítis microscópicaSe han utilizado una serie de métodos para evaluar la actividaden las GPA y las PAM. El índice BVAS (Birminghamvasculitis activity score) se ha utilizado fundamentalmenteen la GPA (BVAS/GPA). El índice BVAS incluye síntomasgenerales y la afectación de 8 diferentes órganos. En cadaórgano, la afectación persistente suma 1 punto y la apariciónde un nuevo síntoma o el empeoramiento de un órganoprevio suma 2 puntos. El índice BVAS/GPA va desde0 (o remisión completa) a un máximo de 68. La remisióncompleta es la meta de la terapia imunosupresora en lasGPA y las PAM y se define como la ausencia de actividadde la enfermedad. La remisión renal se define como la ausenciade hematuria, cilindros o proteinuria.Evaluación de la actividad en el síndromede Churg-Strauss y la poliarteritis nodosaEn el SCS se han utilizado 2 índices diferentes, incluyendoel índice BVAS y el índice de cinco factores (fivefactors score, FFS), mientras que en la PAN solo se haestudiado el FFS. La versión mas reciente del FFS incluye:a) edad mayor de 65 años; b) afectación cardíaca;c) afectación gastrointestinal (hemorragis, perforación,infarto o pancreatitis); d) insuficiencia renal (concentracionesde creatinina > 1,7 mg/dl), y e) ausencia deafectación otorrinolaringológica (su presencia es factorde buen pronóstico). La presencia de cada factor se puntúacon 1 punto. El FFS oscila entre 0 y 2, un índice de0 es cuando ninguno de los factores está presente, uníndice de 1 es cuando 1 factor está presente y un índicede 2 es cuando 2 o más factores están presentes. A mayorpuntuación del FFS, peor pronóstico. En la PAN, un FFS= 2 se asocia a un peor pronóstico y la principal causa demuerte es la afectación gastrointestinal.TRATAMIENTO DE LASVASCULITIS NECROSANTESEl tratamiento de las vasculitis asociadas a ANCA se divideen terapia de inducción y terapia de mantenimiento.Las recientes recomendaciones del EULAR no fueronhechas para una vasculitis específica y están clasificadasde acuerdo con la forma de afectación de la enfermedaden formas localizadas, formas generalizas y formas gravesque amenazan la vida del paciente (tabla 37.1).TABLA 37.1Categorías de las vasculitis asociadasa anticuerpos anticitoplasma de neutrófilode acuerdo con el grupo europeo parael estudio de las vasculitis (EUVAS)CategoríaLocalizadaSistémicainicialGeneralizadaGraveRefractariaDefiniciónAfectación de vías respiratorias superioresy/o inferiores sin evidencia de afectaciónsistémica ni síntomas constitucionalesCualquier afectación orgánica que no amenacela vida del pacienteAfectación renal o de cualquier otro órganoque amenace la vida del paciente, con creatininasérica < 5,6 mg/dlAfectación renal o de cualquier otro órganoque amenace la vida del paciente, con creatininasérica > 5,6 mg/dlEnfermedad progresiva sin respuesta a los GCy la CFMCFM: ciclofosfamida; GC: glucocorticoides.Tratamiento de la granulomatosis conpoliangeítis y la poliangeítis microscópicaPara la terapia de inducción de las vasculitis asociadasa ANCA con enfermedad generalizada se recomiendala combinación del tratamiento con ciclofosfamida(CFM) y glucocorticoides (GC). Se define como enfermedadgeneralizada la afectación renal o de otro órganovital con creatinina < 5,6 mg/dl. La combinación dela terapia con CFM más GC induce la remisión de la enfermedadentre un 80 y un 90% de los pacientes y cercadel 75% de los pacientes experimenta remisión completa,que ocurre entre los 2 y los 6 meses tras el iniciodel tratamiento. No obstante, tanto con el esquema deCFM oral como con los bolos de CFM se pueden presentarrecaídas hasta en el 50% de los pacientes tras 24meses del tratamiento. Los pacientes con anticuerposantiproteinasa-3 (anti-PR3) persistentemente positivosy los pacientes con afectación pulmonar tienen mayorriesgo de recaídas.Se han utilizado 2 esquemas diferentes de induccióncon la CFM, un esquema con CFM oral diario yun esquema de bolos mensuales de CFM. Los diferentesesquemas orales e intravenosos (i.v.) se detallan en lastablas 37.2 y 37.3. Datos de ensayos comparativos recientesmuestran tasas similares de respuesta para inducirla remisión. No obstante, el esquema con CFMoral tiene la ventaja de menores tasas de recaídas, perola desventaja de mayores tasas de leucopenia y, probablemente,de infecciones. Debido a su toxicidad se recomiendaesquemas de inducción de 4 a 6 meses.

CAPÍTULO 37 TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS NECROSANTES 233Con respecto a las dosis de GC, aún hay controversiasobre la utilización o no de bolos de metilprednisolona.Se recomiendan dosis de entre 7 y 15 mg/kg, con dosismáximas entre 500 a 1.000 mg/día durante 3 días, especialmenteen pacientes con enfermedad grave. Conrespecto a las dosis de GC orales se recomiendan esquemasde 1 mg/kg/día (máximo de 60 a 80 mg/día), con unesquema de reducción de dosis tal como se muestra enlas tablas 37.2 y 37.3. Se recomienda utilizar tratamientoprofiláctico para Pneumocystis jirovecii con trimetropima/sulfametoxazol(TMP/SMX) por vía oral a dosis de160 mg/800 mg 3 veces por semana, en pacientes que requierendosis sostenidas de GC > 20 mg/día (prednisonao equivalentes). También es importante recordar que lospacientes con dosis altas y sostenidas de GC requierentratamiento preventivo de osteoporosis con bisfosfonatosy suplementos de calcio.Tanto la Food and Drug Administration como la EuropeanMedicines Agency han aprobado recientementeel uso de la terapia combinada con rituximab (RTX)+ GC para el tratamiento de inducción de la GPA y laPAM. El RTX se utiliza con un esquema i.v. de dosissemanales de 375 mg/m 2 durante 4 semanas más GC(metilprednisolona 1.000 mg i.v.) seguido de GC orales,con reducción progresiva de dosis (similar al esquemade la CFM) (tabla 37.3). Dos ensayos aleatorizadosdemostraron que la terapia con RTX era tan efectivacomo la CFM como terapia de inducción en pacientescon GPA y PAM. Por lo tanto, el RTX es una alternativaimportante en pacientes con enfermedad grave con intoleranciaa la CFM o en pacientes que no deseen tomarCFM debido a sus efectos adversos (infertilidad, alopeciay riesgo de neoplasia, entre otros).El metotrexato (MTX) es una alternativa eficazcomo terapia de inducción en los pacientes con unaenfermedad leve a moderada, con creatinina < 2,0 mg/dl y sin signos de enfermedad renal rápidamente progresiva.En este tipo de pacientes, el tratamiento conMTX a dosis entre 20-25 mg/semana por vía oral hademostrado ser igual de efectivo que la CFM comoterapia de inducción. La duración del tratamiento demantenimiento de las GPA y PAM suele ser de entre 12Tiempo delinicio de laterapiaTABLA 37.2Esquema de inducción de remisión con ciclofosfamiday mantenimiento con azatioprina oral en forma continuadaPacientes entre 18 y 70 añosPrednisona(mg/kg/día)CFM(mg/kg/día)AZA(mg/kg/día)Tiempo delinicio de laterapiaPacientes > 70 añosPrednisona(mg/kg/día)CFM(mg/kg/día)AZA(mg/kg/día)0 1 2,0 0 0 0,75 1.5 01 semana 0,75 2,0 0 1 semana 0,5 1,5 02 semanas 0,5 2,0 0 2 semanas 0,4 1,5 04 semanas 0,4 2,0 0 4 semanas 0,2 1,5 06 semanas 0,33 2,0 0 6 semanas 15 mg/día 1,5 08 semanas 0,28 2,0 0 8 semanas 12 mg/día 1,0 010 semanas 0,25 2,0 0 10 semanas 12 mg/día 1,0 03 meses 15 mg/día 2,0 0 3 meses 10 mg/día 1,0 04 meses 12,5 mg/día 1,5 0 4 meses 10 mg/día 1,0 05 meses 10 mg/día 0 2,0 5 meses 7,5 mg/día 0 1,56 meses 10 mg/día 0 2,0 6 meses 7,5 mg/día 0 1,512 meses 7,5 mg/día 0 2,0 12 meses 5 mg/día 0 1,515 meses 5 mg/día 0 2,0 15 meses 5 mg/día 0 1,518 meses 2,5 mg/día 0 1,5 18 meses 5 mg/día 0 121 meses 0 0 1,5 21 meses 5 mg/día 0 124 meses 0 0 1,0 24 meses 0 0 0,530 meses 0 0 0 30 meses 0 0 0AZA: azatioprina; CFM: ciclofosfamida.

234 VASCULITIS SECCIÓN 9TABLA 37.3Protocolo propuesto para la inducción de remisión con bolos de ciclofosfamida (CFM)en pacientes entre 18 a 60 años de edad*Tiempo iniciode la terapia Prednisona (mg/kg/día) Número de bolos de CFM CFM (mg/kg/día) AZA (mg/kg/día)0 1 1 15 mg/kg i.v. 01 semana 0,75 0 0 02 semanas 0,5 2 15 mg/kg i.v. 04 semanas 0,4 3 15 mg/kg i.v. 07 semanas 0,33 4 15 mg/kg i.v. u oral 010 semanas 0,25 5 15 mg/kg i.v. u oral 013 semanas 15 mg/día 6 15 mg/kg i.v. u oral 016 semanas 12,5 mg/día 7 15 mg/kg i.v. u oral 019 semanas 12,5 mg/día 8 15 mg/kg i.v. u oral 022 semanas 10 mg/día 9 15 mg/kg i.v. u oral 026 semanas 10 mg/día 10 15 mg/kg i.v. u oral 028 semanas 10 mg/día 0 0 2,09 meses 7,5 mg/día 0 0 2,012 meses 5 mg/día 0 0 1,515 meses 2,5 mg/día 0 0 1,518 meses 0 0 0 1,524 meses 0 0 0 1,030 meses 0 0 0 0*En el estudio CYCLOPS (Ann Intern Med 2009; 150: 670-80), en los pacientes entre 60-70 años se utilizaron dosis ajustadas de ciclofosfamidacon reducciones de 2,5 mg/kg por bolos y en > 70 años reducciones de 5 mg/kg por bolos. Para los pacientes con concentraciones de creatininaentre 3,4-5,7 mg/dl se recomienda reducir 2,5 mg/kg por bolos. AZA: azatioprina; i.v.: intravenosos.a 18 meses. Para los pacientes con mayor riesgo de recaída(p. ej., anti-PR3 positivos) se recomiendan esquemasde 24 meses. Para la terapia de mantenimiento serecomienda la azatioprina (AZA), con dosis iniciales de2 mg/kg/día y posterior reducción progresiva de dosis(tabla 37.3). Una alternativa de eficacia similar para laterapia de mantenimiento es el MTX a dosis de 0,3 mg/kg/semana, con aumentos progresivos de 2,5 mg/kg/semana hasta dosis máximas de 25 mg/semana, con especialprecaución en pacientes con IRC. La leflunomida(10-20 mg/día) es un alternativa para los pacientescon intolerancia o efectos adversos al MTX. Un estudioreciente que comparó la eficacia del micofenolato demofetilo (MMF) frente a AZA como terapia de mantenimientomostró tasas más elevadas de recaídas en lospacientes tratados con MMF. Con respecto a la terapiade mantenimiento con RTX, datos recientes demuestranque los esquemas que utilizan retratamiento fijode RTX reducen las recaídas a menos del 10% al año.Cabe destacar que el tratamiento con GC en la fase demantenimiento debe mantenerse, al menos, durante 24meses. En la figura 37.1 se propone un algoritmo detratamiento para las GPA y las PAM.Tratamiento del síndrome de Churg-StraussLos GC sistémicos son la piedra angular en el tratamientodel SCS. Para los pacientes con evidencia devasculitis sistémica se recomiendan dosis de GC de entre0,5-1,5 mg/kg/día. Se recomiendan dosis altas paralos pacientes con enfermedad grave (riesgo de insuficienciarespiratoria, afectación cardíaca, glomerulonefritisy neuropatías). Para aquellos con afectación multiorgánicase recomiendan bolos de metilprednisolona(1 g/día por 3 días) seguidos de un esquema de reducciónde dosis similar al propuesto en la GPA y PAM.Se recomienda terapia combinada de CFM + GC enpacientes con FFS de 2 o en aquellos con FFS de 1, perocon afectación cardíaca o afectación del SNC. Para lospacientes con FFS de 0 es suficiente el tratamiento conGC en monoterapia. La terapia de mantenimiento enel SCS debe continuarse al menos durante 12-18 meses.Habitualmente se utiliza la AZA a dosis similares

CAPÍTULO 37 TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS NECROSANTES 235ENFERMEDAD LOCALIZADAVÍAS AÉREAS SUPERIORESEN GPAENFERMEDAD GENERALIZADASIN AFECTACIÓNDE ÓRGANOS VITALES aENFERMEDAD GENERALIZADACON AFECTACIÓNDE ÓRGANOS VITALES bMTX + GC + profilaxiscon TMP/SMXMTX + GCHemorragia alveolar o GMNrapidamente progresivaRespuestaRespuestaSíNoSíNoSíNoRP + CFM i.v. + GCCFM o RTX + GCRespuestaSíNoCFM + GCRespuestaCFM + GCRespuestaSi CFMpreviamenteSi RTXpreviamenteInducción(4-6 meses)objetivoBVAS=0SíNoRTX + GCSíNoRTX + GCRTX + GCRespuestaCFM i.v. + GCSíNoIg i.v. o MMFo anti-TNF(adalimumabo Infliximab)MTX + GC + profilaxiscon TMP/SMXMTX + GCAZA oMTX + GCAZA + GCo RTX +GC cAZA + GCo RTX + GC ¥Mantenimiento(12-18 meses)No respuesta No respuesta No respuesta No respuesta No respuestaAZA + GCAZA + GCRTX + GCRTX+ GC oMMF + GCRTX+ GC oMMF + GCFIGURA 37.1 Algoritmo de tratamiento de las granulomatosis con poliangeítis (GPA) y la poliangeítis microscópica (PAM).a Las manifestaciones de órganos no vitales incluyen la afectación cutánea, del sistema nervioso periférico, los síntomasconstitucionales y los musculosqueléticos. b Las manifestaciones de órganos vitales incluyen la afectación renal, la pulmonar,la ocular grave, la cardíaca, la del sistema nervioso central y la gastrointestinal. c Los pacientes tratados con rituximab en la terapiade inducción pueden recibir terapia de mantenimiento con azatioprina o con dosis semestrales de rituximab de 500 mg.AZA: azatioprina; CFM: ciclofosfamida; GC: glucocorticoides; Ig i.v.: inmunoglobulinas intravenosas; MMF: micofenolato mofetil;RP: recambios plasmáticos; RTX: rituximab.que para las GPA/PAM, teniendo especial cuidado deajustar las dosis en pacientes con IRC. La AZA debeiniciarse unas 2 semanas después de terminar el tratamientocon CFM controlando las cifras de leucocitos.En pacientes con FFS de 1 y enfermedad menos gravese puede realizar la terapia de mantenimiento conMTX con dosis orales crecientes hasta dosis máximasde 20-25 mg/semana. De igual manera se puede usarleflunomida como alternativa en pacientes con toxicidado intolerancia al MTX.

236 VASCULITIS SECCIÓN 9Tratamiento de la poliarteritis nodosaCerca de la mitad de los pacientes con PAN leves (síntomasconstitucionales, artralgias, anemia y funciónrenal normal) pueden tratarse con GC en monoterapia(1 mg/kg/día, dosis máxima de 60-80 mg/día). Posteriormentese debe seguir un esquema de reducción dedosis de GC (5-10 mg/semana) hasta una dosis de 20mg/día. Posteriormente, reducciones de dosis de 1 mg/semana hasta completar aproximadamente 9 meses detratamiento. Para los pacientes con PAN moderadas ograves (p. ej., insuficiencia renal, isquemia mesentérica,mononeuritis múltiple) se recomienda terapia combinadacon CFM oral (1,5-2 mg/kg/día) + GC, con reducciónprogresiva de dosis a 2,5-5 mg/semana hasta dosisde 20 mg/día y, posteriormente, reducción similar a lasformas leves. En algunos casos con afectación cutánearefractaria a GC puede ser útil el tratamiento con MTX(20-25 mg/semana).Para los pacientes con manifestaciones que amenacenla vida o con una mononeuritis múltiple se sugierenbolos de metilprednisolona (15 mg/kg/día) durante 3días. Para pacientes con intolerancia a la CFM oral se recomiendanbolos mensuales de CFM (600-750 mg/m 2 )durante un máximo de 9-12 meses. En pacientes conIRC se deben utilizar dosis < 500 mg/m 2 . Para aquellosque requieran terapia inicial con CFM se recomiendacontinuar con una terapia de mantenimiento con AZA(2 mg/kg) durante 6-9 meses adicionales, similar a comose hace en las vasculitis asociadas a ANCA. Los pacientescon PAN asociada a virus de la hepatitis B deben recibirdosis altas de GC, seguidas de terapia combinada con recambiosplasmáticos (4 sesiones cada semana por 3 semanas)y terapia antiviral (lamivudina 100 mg/día), conel fin de prevenir el desarrollo de hepatitis crónica y dereducir la mortalidad. Se puede considerar la PAN comouna enfermedad monofásica que tiende a no recurriruna vez se induce la remisión. No obstante, las recaídasson mas frecuentes en la PAN asociada a hepatitis B.SITUACIONES ESPECIALESAfectación de vías aéreas superioreslocalizada en la granulomatosiscon poliangeítisPara los pacientes con afectación únicamente de lasvías aéreas superiores se recomienda el tratamiento conMTX + GC. Adicionalmente se recomienda tratamientodurante la fase de inducción y mantenimiento con dosisprofilácticas de TMP/SMX, con el fin de prevenir la neumoníapor P. jirovecii y, adicionalmente, la posibilidadde reducir el riesgo de recaídas.Para los pacientes con afectación subglótica de inicio(especialmente las estenosis) se recomienda tratamientointralesional localizado con metilprednisolonay dilataciones mecánicas. También se han utilizado implantesde silicona o resección con láser en casos refractarios.Algunos pacientes con cuadros graves puedenrequerir tratamiento con CFM y GC sistémicos. Loscorticoides inhalados pueden ayudar a reducir la dosisde GC sistémicos.Afectación renal grave y hemorragia alveolarLos pacientes con afectación renal grave, aquellos con lapresencia concomitante de anticuerpos antimembranabasal glomerular y aquellos con hemorragia alveolar debenrecibir tratamiento con sesiones de recambio plasmático,además de la terapia convencional con CFM yGC i.v. La terapia con recambios plasmáticos en pacientescon IRC avanzada (creatinina > 5,7 mg/dl) demostróreducir la progresión hacia IRC terminal, pero la reducciónde las tasas de mortalidad fueron similares a las quealcanza el tratamiento convencional con CFM (tasas dealrededor del 25%).Tratamiento de vasculitisnecrosantes refractariasSegún el consenso del grupo EUVAS, se define comoenfermedad refractaria si cumple una de las siguientescaracterísticas: a) persistencia de la actividad de la enfermedado su aumento tras 4 semanas de tratamientocon CFM y GC; b) falta de respuesta, definida como soloun 50% de reducción de los índices de actividad de laenfermedad y/o falta de respuesta de al menos 1 dominiotras 4-6 semanas de tratamiento, y c) enfermedad crónicapersistente, definida como la presencia de al menos1 de los 3 mayores dominios del BVAS, tras 8 semanasde tratamiento. En los estudios aleatorizados de RTX, eltratamiento con RTX fue superior a la terapia estándarcon CFM para el tratamiento de la enfermedad refractariay adicionalmente fue eficaz como ahorrador de GC.Es importante destacar que la duración a la respuesta alRTX es variable en cada paciente y que las manifestacionesgranulomatosas tienen peores tasas de respuesta.Otras alternativas para los pacientes con enfermedad refractariason las inmunoglobulinas i.v., con dosis mensualesde 400 mg/kg/día durante 5 días, especialmenteen pacientes con infecciones recurrentes, el MMF a dosisde 2,0-3,0 g/día y los anticuerpos monoclonales frente alTNF-α (adalimumab o infliximab) a dosis similares a lasutilizadas en la artritis reumatoide. Están en marcha estudioscon otras terapias biológicas, como el abatacept oel alemtuzumab en la GPA y el mepolizumab en el SCC,con resultados prometedores.

CAPÍTULO 37 TRATAMIENTO DE LAS VASCULITIS NECROSANTES 237BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADABosch X, Guilabert A, Espinosa G, Mirapeix E. Treatment of antineutrophilcytoplasmic antibody associated vasculitis: a systematicreview. JAMA 2007; 298: 655-69.Bratt MD. Management of medium and small vessel vasculitis, includingantineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.En: Weisman MH, Weinblatt ME, Louie JS, Van VollenhovenR. Targeted treatment of the Rheumatic diseases. Philadelphia,Saunders, 2010.Gómez-Puerta JA, Hernández-Rodríguez J, López-Soto A, Bosch X.Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides andrespiratory disease. Chest 2009 ;136: 1101-11.Gómez-Puerta JA, Quintana LF, Stone JH, Ramos-Casals M, Bosch X.B-cell depleting agents for ANCA vasculitides: a new therapeuticapproach. Autoimmun Rev 2012 ;11: 646-52.Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, Dasgupta B, De Groot K, Gross W, etal; European Vasculitis Study Group. EULAR recommendationsfor the management of primary small and medium vessel vasculitis.Ann Rheum Dis 2009; 68: 310-7.Silva-Fernández L, Loza E, Martínez-Taboada VM, Blanco R, Rúa-FigueroaI, Pego-Reigosa JM, et al; from the Systemic AutoimmuneDiseases Study Group of the Spanish Society for Rheumatology(EAS-SER). Biological therapy for systemic vasculitis: A systematicreview. Semin Arthritis Rheum 2014; 43: 542-57.

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38VASCULITIS DE VASO GRANDE.ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTESV.M. MARTÍNEZ-TABOADACONTENIDOINTRODUCCIÓNDIAGNÓSTICO DE LAS VASCULITISDE VASO GRANDEArteritis de células gigantesArteritis de TakayasuTRATAMIENTO DE LAS VASCULITISDE VASO GRANDEArteritis de células gigantesArteritis de TakayasuBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNDe acuerdo con la última conferencia de consenso parala nomenclatura de las vasculitis, se considera comovasculitis de vaso grande (VVG) a las que afectan conmayor frecuencia a este tipo de vasos, aunque tambiénpueden afectar a vasos medianos o incluso pequeños.Los 2 síndromes fundamentales son la arteritis de célulasgigantes (ACG) y la arteritis de Takayasu (ATk).Aunque otras enfermedades pueden afectar tambiéna los vasos grandes (p. ej., la enfermedad de Behçet oel síndrome de Cogan), este Capítulo se centrará en eldiagnóstico y tratamiento de las 2 principales vasculitisincluidas en este grupo, y especialmente en la ACG, yaque es una de las vasculitis más frecuentes en nuestromedio. Las recomendaciones sobre el diagnóstico y tratamientoestarán basadas en las elaboradas por EULARen 2011 (nivel de evidencia y fuerza de la recomendación).Tanto la ACG como la ATk son vasculitis que afectan deforma predominante a la aorta y sus ramas principales,aunque la ACG tiene una predilección especial porlas arterias carotídeas y vertebrales. Aunque desde unpunto de vista histopatológico son indistinguibles y las2 afectan de forma predominante a mujeres, hay 2 aspectosepidemiológicos clave que las distinguen. Por unlado, la edad de aparición, típica de pacientes jóvenes(por debajo de 40 años) en la ATk y de individuos deedad más avanzada (edad media de aparición en tornoa los 70 años) en la ACG. Por otra parte, el predominioen determinadas razas: la ATk es más frecuente en laasiática y la ACG en pacientes de raza blanca. Las principalesdiferencias y similitudes entre ambos tipos devasculitis se muestran en la tabla 38.1.DIAGNÓSTICO DE LASVASCULITIS DE VASO GRANDEArteritis de células gigantes (fig. 38.1)En el contexto clínico de un paciente con sospecha deACG, la presencia de alteraciones analíticas demostrativasde una reacción de fase aguda florida apoyará el diagnósticode presunción. En la mitad de los casos hay anemiacon características de proceso inflamatorio crónico.Entre un 25-40% de los pacientes presenta anomalías enlas pruebas de función hepática (elevación discreta de lafosfatasa alcalina y las transaminasas). El dato analíticomás característico es la elevación de la velocidad de sedimentaciónglobular (VSG). De hecho, uno de los criteriosde clasificación propuestos por el American College ofRheumatology (ACR) es una VSG superior a 50 mm/1 h.Aunque se han publicado casos aislados y pequeñas seriesde pacientes con VSG normal, realmente una VSG normalen la ACG es una situación excepcional.

240 VASCULITIS SECCIÓN 9TABLA 38.1Semiología de las vasculitis de vaso grande (VVG). Diferencias y similitudesentre la arteritis de células gigantes (ACG) y la arteritis de Takayasu (ATk)ACGATkRatio mujer/varón 3/2 7/1Edad de inicio > 50 años < 40 añosAncestro Europeo AsiáticoManifestaciones comunesExtravascularesVascularesManifestaciones diferencialesExtravascularesArticularesVascularesFiebre. Astenia, anorexia, pérdida de pesoAlteraciones visualesFenómeno de Raynaud. Carotidinia. Claudicación intermitenteSoplos vasculares. Asimetría de pulsos y presión arterialInsuficiencia aórtica. Rotura/disección aneurisma. ACVA. Cardiopatía isquémicaPolimialgia reumática. Edema distal con fóvea. ArtritisManifestaciones craneales típicas: cefalea, claudicación mandibular,alteraciones arteria temporal, hiperestesia cuero cabelludoRespuesta al tratamiento con corticoides Excelente ExcelenteEvolución Autolimitada/crónica CrónicaNecesidad de cirugía Rara FrecuenteHTA: hipertensión arterial.Eritema nodosoHTA (renovascular)Síncope, mareoInsuficiencia cardíacaAngina intestinalBiopsia de arteria temporalEl diagnóstico de ACG se basa en la demostración de laslesiones vasculíticas características en la biopsia de arteriatemporal (AT). La biopsia debe realizarse siempre quesea posible, pero no debe suponer un retraso en el tratamientodel paciente si la sospecha de la enfermedad esalta. El tratamiento con dosis altas de corticoides no tienepor qué afectar al resultado de la biopsia si esta se realizaen un tiempo razonable (< 2 semanas). Se debe realizarla biopsia de un segmento amplio de la AT (3-5 cm) y elegirla que sea más anormal a la exploración. Si la biopsiaes negativa y se mantiene un alto índice de sospecha sepuede realizar biopsia de la AT contralateral, aunque estapráctica no está recomendada de forma rutinaria (nivelde evidencia 3, fuerza de la recomendación C). No hay uncriterio generalmente aceptado acerca de cuándo realizarbiopsia de AT en pacientes con polimialgia reumática.Recientemente se ha demostrado que en los pacientescon síntomas polimiálgicos clásicos de edad menosavanzada (menores de 70 años) y sin síntomas cranealessugestivos de ACG, las posibilidades de presentar una arteritisson tan bajas que en ellos no es necesario realizarla biopsia de AT. Los criterios de clasificación propuestospor el ACR (véase Cap. 70), como su nombre indica, soncriterios de clasificación, pero en ningún caso deben sustituira la realización de biopsia de AT para el diagnóstico.El diagnóstico diferencial con otras vasculitis, como lapoliarteritis nodosa o la granulomatosis con poliangeítis(Wegener), suele ser sencillo y se fundamentará en la diferenciade los órganos afectados, marcadores serológicos(anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo) y la distintahistopatología.Estudios de imagenDurante los últimos años, diversas técnicas de imagen sehan estudiado, no solo para el diagnóstico sino para lamonitorización de la actividad y del desarrollo de posiblescomplicaciones en pacientes con ACG. Tras los estudiosiniciales de Schmidt et al sobre la utilidad de la ecografíaDoppler (eco-Doppler) en pacientes con sospechade ACG, la amplia disponibilidad de esta técnica juntocon su perfeccionamiento ha hecho que se convierta enuna exploración rutinaria en muchos centros. Las anormalidadesecográficas descritas fueron alteraciones en elflujo arterial, estenosis, oclusiones y un halo hipoecoicorodeando la luz del vaso. La aparición del signo del halose considera muy específico de ACG. Además, la eco-Dopplerpuede ser de utilidad para guiar la biopsia de AT, e

CAPÍTULO 38 VASCULITIS DE VASO GRANDE. ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTES 241PACIENTE > 50 AÑOS:Clínica sugestiva de ACGPolimialgia reumáticaSíndrome general/febril no explicadoReacción fase aguda florida no explicada(anemia, VSG/PCR elevadas)Realizar biopsia si:Edad > 70 añosClínica cranealBiopsia arteria temporalBiopsia arteria temporalTratamiento empíricoAlta sospecha ACGFenotipo ACGextracranealEstudios de imagen:Eco-DopplerRM/TCPETBaja sospecha ACGDiagnóstico ACGBuena respuestaMala respuestaDiagnóstico alternativoFIGURA 38.1 Algoritmo diagnóstico en un paciente con sospecha de arteritis de células gigantes (ACG). Si la biopsia de arteriatemporal (BAT) inicial no muestra signos histológicos de ACG y la sospecha continúa siendo alta puede ser que nos encontremosante un falso negativo de la BAT. En este caso tenemos varias opciones. La primera realizar una BAT contralateral (no estárecomendada de forma rutinaria), que puede ser de utilidad en casos seleccionados. La rentabilidad diagnóstica con esta segundaBAT aumenta un 5%. En pacientes con ACG en los que predomina la afectación extracraneal, la rentabilidad de la BAT es baja y,en estos pacientes, son de especial utilidad las técnicas de imagen de los vasos extracraneales. Por último, y si la sospecha clínicaes alta aunque la BAT sea negativa, puede hacerse una prueba terapéutica con corticoides. En caso de respuesta adecuada y deausencia de otra enfermedad concomitante durante la evolución puede realizarse también un diagnóstico de ACG. PCR: proteína Creactiva; PET: tomografía por emisión de positrones; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada; VSG: velocidad desedimentación globular.incluso la realización de eco-Doppler seriada podría serde utilidad para valorar la respuesta al tratamiento. Laafectación de las ramas proximales de la aorta tambiénse ha estudiado mediante eco-Doppler arterial. Un subgrupode pacientes con ACG, cercano al 30%, presentaafectación ecográfica de arterias extracraneales. Estospacientes son preferentemente mujeres con una edad inferiora la media, que se tarda más en diagnosticar porpresentar raramente cefalea, claudicación mandibularo clínica ocular. Así, la realización rutinaria de eco-Dopplerde arterias extracraneales en pacientes con clínicasugestiva de vasculitis, aunque no presenten manifestacionesintracraneales, es de utilidad para diagnosticar unnúmero significativo de ACG que pueden pasar desapercibidas.Comparada con la resonancia magnética (RM)de 3-teslas (3T), la sensibilidad, especificidad y valorpredictivo positivo de la eco-Doppler es discretamenteinferior, pero aporta la ventaja de la rapidez, accesibilidady menor coste. Aunque la eco-Doppler arterial sigueposicionándose como una técnica útil, no invasiva ybarata, tanto para la evaluación de la afectación cranealcomo de la extracraneal, algunos autores siguen cuestionandosu utilidad, y no debe sustituir a la confirmaciónhistológica. La RM permite valorar adecuadamente laanatomía vascular y los cambios inflamatorios que seobservan en la pared del vaso. Además, con una únicaexploración y de forma no invasiva, se pueden evaluartodas las arterias craneales superficiales y los cambios inflamatoriosque ocurren en la pared vascular, y sirve dereferencia para localizar el segmento vascular afectado yasí poder biopsiar la zona con mayor rentabilidad diagnóstica.La combinación de la angio-RM con la RM dealta resolución permite evaluar de forma simultánea tantolos vasos craneales como los extracraneales. Su principalutilidad es descartar la afectación de grandes vasosen forma de aortitis, disección aórtica o aneurismas, ysu papel para el seguimiento y monitorización terapéuticade estos pacientes es controvertido por el escaso númerode estudios. La visualización por tomografía poremisión de positrones (PET) de la captación elevada de18 fluorodesoxiglucosa (FDG) presente en vasos inflamadospuede ser útil en el diagnóstico de las VVG. En VVG,una de las principales limitaciones de la PET es su escasacapacidad para valorar las arterias cercanas al cerebro y

242 VASCULITIS SECCIÓN 9los riñones, pues la captación de FDG elevada en estosórganos hace imposible la visualización de las arteriastemporales y renales. La FDG-PET es un método sensiblepara el diagnóstico de ACG, pero poco válido para elseguimiento y respuesta al tratamiento. En pacientes conACG, la arteriografía puede mostrar estenosis u oclusionesen la arteria subclavia, axilar o en ramas proximalesde la aorta, las arterias de miembros inferiores están menosfrecuentemente afectadas. Sin embargo, debido a ladisponibilidad de otras técnicas de imagen menos invasivassu uso es muy limitado.Arteritis de TakayasuEl diagnóstico de ATk debe considerarse en cualquier mujerjoven que se presente con clínica demostrativa de claudicaciónen extremidades, alteraciones visuales, síncope oangina, especialmente en el contexto de hipertensión arterial(HTA), soplos arteriales o pérdida de pulsos. En lasprimeras fases, alrededor de la mitad de los casos presentaanemia moderada con caracteres de proceso inflamatoriocrónico. También puede aparecer trombocitosis y una elevaciónmoderada de la VSG. La VSG tiene una utilidadlimitada, ya que hasta un tercio de los casos con enfermedadactiva va a tener una VSG normal y, por otra parte, unporcentaje significativo de los pacientes en remisión va acontinuar con la VSG elevada. Basándose en las característicasclínicas y radiológicas, el ACR ha propuesto unoscriterios de clasificación que se exponen en el Capítulo 70.La ATk debe diferenciarse de las infecciones (sobre todola tuberculosis, la sífilis y los aneurismas micóticos) y lasenfermedades congénitas (Marfan, Ehlers-Danlos) que,a menudo, producen aneurismas y no estenosis. Otrossíndromes que pueden confundirse (Cogan, sarcoidosis,Behçet, ACG, o Kawasaki) presentan una serie de característicasdistintivas que permiten una fácil diferenciaciónde la ATk. El diagnóstico puede ser especialmente difícilen determinados casos de displasia fibromuscular.Estudios de imagenComo no hay una prueba diagnóstica definitiva parasu diagnóstico, en los pacientes con sospecha de ATk serecomienda una cuidadosa valoración clínica y de imagenen un servicio con experiencia en el manejo de estetipo de procesos (nivel de evidencia 3, fuerza de la recomendaciónC). La angiografía digital es la técnica “goldstandard” para el diagnóstico de la ATK. El hallazgo máscomún, en fases tempranas de la enfermedad, es el estrechamientode la luz vascular en zonas cercanas a la salidade las principales ramas de la aorta, lo cual suele precedera la aparición de estenosis, oclusiones o aneurismas.Una de las características típicas de la ATk es la presenciade lesiones parcheadas, donde las estenosis y los aneurismasse intercalan con segmentos vasculares inalterados.La principal limitación de la angiografía es su nula capacidadpara detectar alteraciones de la pared vascularque aparecen en fases más precoces. Además, al tratarsede una técnica invasiva, con un riesgo no despreciablede complicaciones isquémicas que precisa una elevadaexposición a radiaciones y contrastes ionizados, la apariciónde nuevos métodos no invasivos ha limitado suuso. En la actualidad, en los casos en los que hayan datosde isquemia y se consideré la posibilidad de angioplastiay/o colocación de stents, la arteriografía es la técnica deelección. En los demás casos, se deben considerar inicialmenteotras técnicas menos invasivas. La eco-Doppler esmás sensible que la angiografía en las fases iniciales de laATk debido a su capacidad para detectar engrosamientode la pared arterial antes de que aparezcan los cambiostípicos de estenosis y/o dilatación arterial. La angio-RMpermite evaluar las deformidades y/o el grosor en la paredarterial, definir la presencia de trombos murales yaneurismas, así como apreciar la lesión valvular y la extensiónde la circulación colateral. Estas 2 técnicas hanmostrado que pueden ser de utilidad en el seguimientoy evaluación de la respuesta al tratamiento. La TC puedevalorar cambios patológicos en la aorta y grandes vasos.Comparada con la angiografía, la angio-TC nos permiteevaluar, además, los cambios típicos que ocurren enla luz vascular y el adelgazamiento de la pared del vasoque aparece en la fase preestenótica de la ATK. En fasestardías, con angio-TC se puede visualizar la presenciade calcificaciones vasculares extensas, estenosis, oclusioneso aneurismas. Su escasa capacidad para mostrarvasos de pequeño calibre, su menor resolución frente a laeco-Doppler junto a la necesidad de someter al pacientea una radiación excesiva, han limitado el uso de la TC yla angio-TC frente a otras pruebas de imagen. El uso deFDG-PET en pacientes con ATk muestra también resultadosdiscordantes. En el momento actual, el diagnósticode VVG no puede basarse únicamente en los datos dela PET, aunque puede considerarse una técnica complementariade utilidad en casos seleccionados.TRATAMIENTO DE LASVASCULITIS DE VASO GRANDESiempre que el régimen de tratamiento inicial esté basadoen corticoides a dosis altas, estén asociados o noa inmunosupresores o a terapia biológica, tomaremosuna serie de medidas adicionales en todos los pacientes.Además de la prevención de la osteoporosis, se deberánadoptar las medidas de prevención de infeccionesrecomendadas para pacientes con enfermedades infla-

CAPÍTULO 38 VASCULITIS DE VASO GRANDE. ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTES 243matorias crónicas (cribado de tuberculosis, vacunación,profilaxis de infección por Pneumocystis).Arteritis de células gigantesTratamiento inicial con glucocorticoidesEn pacientes con alta sospecha de ACG, especialmentesi hay manifestaciones isquémicas, se recomienda iniciarde forma inmediata tratamiento con dosis altas de corticoidespara inducir la remisión de la enfermedad (nivelde evidencia 3, fuerza de la recomendación C). La ACGresponde muy bien al tratamiento con corticoides, administradosinicialmente en dosis única diaria o en 3 dosisal día. No debe utilizarse terapia a días alternos. Generalmente,45 mg diarios de prednisona o equivalente sonsuficientes en la mayoría de los pacientes. Si bien es ciertoque la amaurosis se puede prevenir con un tratamientoesteroideo correcto, una vez que la pérdida de visión seha instaurado, las posibilidades de mejoría clínicamentesignificativa son escasas. El factor fundamental en la respuestaterapéutica es la precocidad del tratamiento, quedebe iniciarse dentro de las primeras 24 h para disponerde alguna posibilidad de recuperación. Aunque nose ha demostrado de forma concluyente, el tratamientocon bolos de metilprednisolona (0,5-1 g/día intravenososdurante 3 días consecutivos) puede ser de utilidaden pacientes con manifestaciones isquémicas si se usa deforma precoz. Por otra parte, y aunque los datos tampocohan sido confirmados posteriormente, en pacientescon ACG sin manifestaciones isquémicas graves, el tratamientoinicial con bolos de metilprednisolona, podríaasociarse con una menor necesidad de corticoides a largoplazo y una mayor tasa de remisión. La ACG es un procesoautolimitado y la mayor parte de los enfermos precisatratamiento durante 1 a 2 años, aunque en algunos casoses necesario prolongarlo durante más tiempo. A pesarde que no hay una pauta de descenso de los corticoidesuniversalmente aceptada, el objetivo es llegar a una dosisde prednisona de 10-15 mg/día a los 3 meses de iniciarel tratamiento y, posteriormente, disminuir más lentamente(a razón de 1 mg de prednisona al mes) hasta lasuspensión completa.Tratamiento en pacientes con enfermedad refractariaLa incidencia de recidivas varía de unas series a otras(pudiendo llegar hasta el 70%), pero en raras ocasionesse acompaña de manifestaciones isquémicas graves. Enun porcentaje no despreciable de pacientes no es posibledisminuir la dosis de prednisona a un rango con escasoriesgo de iatrogenia. Además, algunos de estos pacientespresenta comorbilidades previas (p. ej., diabetes mellitusu osteoporosis grave) que limitan el uso de corticoidesdurante períodos prolongados. El grupo de expertos deEULAR recomienda considerar el uso de agentes inmunosupresorescomo terapia coadyuvante (nivel de evidencia1A, fuerza de la recomendación B). En este caso podríanañadirse fármacos como azatioprina, leflunomidao ciclofosfamida, entre otros. Ninguno de ellos se ha utilizadoen grupos amplios de pacientes ni en estudios prospectivos,por lo que la experiencia es más bien anecdótica.Hasta el momento, el único fármaco que ha demostradocierta efectividad ha sido el metotrexato. En un metaanálisisde 3 ensayos clínicos con metotrexato (con una dosisde 10-15 mg/semana) se ha demostrado un cierto efectobeneficioso sobre la reducción del número de recidivas yde la dosis acumulada de corticoides. En un número limitadode pacientes con ACG refractaria, la terapia con etanerceptha demostrado su posible utilidad como agenteahorrador de corticoides. A la espera de la realización delos ensayos clínicos adecuados, otros agentes biológicos,como los agentes anti-IL6 (tocilizumab) y anti-IL1 o elbloqueo de la coestimulación (abatacept), pueden representaruna opción en este grupo de pacientes.Prevención y tratamiento de complicacionesAunque hay datos contradictorios, la supervivencia globalde la ACG a largo plazo parece similar a la de la poblaciónde la misma edad. Sin embargo, la mortalidad debida alas complicaciones vasculares es más frecuente en la ACG.Debido a que los pacientes con ACG presentan un riesgoelevado de desarrollar complicaciones cardiovasculares,las recomendaciones EULAR sugieren añadir dosis bajasde aspirina a todos los pacientes (nivel de evidencia 3, fuerzade la recomendación C). Sin embargo, esta recomendaciónestá basada en algunos estudios retrospectivos sin undiseño adecuado. Parece razonable asociar aspirina en lospacientes en los que esté indicado por la presencia de factoresde riesgo vascular concomitante y en aquellos en losque han ocurrido episodios isquémicos. Debido a la elevadaincidencia de aneurismas aórticos (especialmente enaorta torácica), algunos autores recomiendan la realizaciónde TC toracoabdominal o bien ecografía abdominal yecocardiografía y radiografía de torax, de forma periódica.Arteritis de TakayasuEl tratamiento inicial recomendado consiste en prednisonaa dosis de 1 mg/kg/día (45-60 mg/día). Con este tratamientose consigue la remisión en aproximadamente un60% de los pacientes. Para los pacientes que no puedenser controlados con esteroides, o que precisan una dosisexcesivamente alta, se recomienda asociar metotrexato(15-20 mg/semana) o bien azatioprina (2 mg/kg/día)(nivel de evidencia 3, fuerza de la recomendación C). Conesta pauta se ha conseguido el control de la enfermedadhasta en un 80% de los pacientes. Otros inmunosupre-

244 VASCULITIS SECCIÓN 9sores como micofenolato o leflunomida se han utilizadoen pequeñas series de pacientes. La pauta clásica con esteroidesy ciclofosfamida se reserva para pacientes que norespondan a la terapia anterior. La terapia anti-TNF hamostrado su posible utilidad como agente ahorrador decorticoides. A la espera de la realización de los ensayosclínicos adecuados, otros agentes biológicos, como losagentes anti-IL6 (tocilizumab) o el bloqueo de la coestimulación(abatacept), pueden representar una opciónprometedora.Hasta un 70% de los pacientes con ATk pueden precisardurante la evolución de la enfermedad procedimientosintravasculares y/o cirugía vascular reconstructiva.En estos pacientes se recomienda realizar este tipo de intervencionesdurante las fases de inactividad de la enfermedady en centros de referencia con experiencia en estetipo de vasculitis (nivel de evidencia 3, fuerza de la recomendaciónC). La angioplastia transluminal percutáneaestá indicada fundamentalmente en la HTA secundariaa estenosis de la arteria renal, habiéndose comunicadoresultados favorables en un 75% de los pacientes. En losenfermos con isquemia sintomática que no responden altratamiento médico está indicado intentar derivacionesvasculares o bypass o bien la implantación de stents.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAArend WP, Michel BA, Bloch DA, Hunder GG, Calabrese LH, EdworthySM, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteriafor the classification of Takayasu arteritis. Arthritis Rheum 1990;33: 1129-34.Hunder GG, Bloch DA, Michel BA, Stevens MB, Arend WP, CalabreseLH, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteriafor the classification of giant cell arteritis. Arthritis Rheum 1990;33: 1122-8.Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al. 2012Revised International Chapel Hill Consensus Nomenclature ofvasculitides. Arthritis Rheum 2013; 65: 1-11.Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, Dasgupta B, De Groot K, Gross W, etal; European Vasculitis Study Group. EULAR recommendationsfor the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis2009; 68: 318-23.Silva-Fernández L, Loza E, Martínez-Taboada VM, Blanco R, Rúa-FigueroaI, Pego-Reigosa JM, et al; from the Systemic AutoimmuneDiseases Study Group of the Spanish Society for Rheumatology(EAS-SER). Biological therapy for systemic vasculitis: A systematicreview. Semin Arthritis Rheum 2013; 43: 542-57.Villa I, Agudo Bilbao M, Martínez-Taboada VM. Advances in the diagnosisof large vessel vasculitis: identification of biomarkers andimaging studies. Reumatol Clin 2011; 7 (Suppl 3): S22-7.

39VASCULITIS AISLADA DELSISTEMA NERVIOSO CENTRALB.A. PONS-ESTELG.J. PONS-ESTELCONTENIDOINTRODUCCIÓNASPECTOS CLÍNICOSDIAGNÓSTICO DIFERENCIALENFOQUE DIAGNÓSTICOTRATAMIENTOBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLos vasos sanguíneos del sistema nervioso central (SNC)pueden estar afectados por un grupo heterogéneo deenfermedades inflamatorias. Las vasculitis del SNC sepueden clasificar en: a) vasculitis aislada o primaria,confinada al SNC, en ausencia de condiciones asociadas,y b) vasculitis secundaria, cuando el SNC representa unórgano diana más, asociado a otras enfermedades o factoresdesencadenantes.La vasculitis aislada del SNC (VASNC) es una formarara de vasculitis, de etiología desconocida, que afecta alos vasos del parénquima cerebral, medular y leptomeninges,en ausencia de infección, neoplasia, tóxicos o enfermedadinflamatoria sistémica.ASPECTOS CLÍNICOSLa VASNC se presenta habitualmente entre la cuarta yquinta décadas de la vida, con predilección en varones einfrecuentemente en niños. Síntomas demostrativos deVASNC en sujetos menores de 30 y mayores de 70 añosdeberían sugerir otros diagnósticos.El cuadro clínico clásico de la VASNC es el de unaenfermedad de evolución subaguda, progresiva y condisfunción del SNC. Las manifestaciones neurológicasde presentación pueden ser difusas o focales. Las manifestacionesdifusas más frecuentes son: cefalea de bajaintensidad al comienzo, que puede intensificarse durantela evolución, y alteración cognitiva de evolucióninsidiosa. El síndrome confusional agudo es inusual.Las manifestaciones focales habitualmente aparecen enestadios más tardíos y suelen ser secundarias al desarrollode un accidente cerebrovascular o accidente isquémicotransitorio, presentándose en forma de hemiparesia,afasia, ataxia, convulsiones, disartria y alteracionesvisuales. Otros cuadros menos frecuentes incluyen:hemorragia subaracnoidea e intracraneal, meningoencefalitiscrónica, lesión de masa única, síndrome amnésicoy manifestaciones relacionadas con el compromisode la médula espinal, como paraparesia o cuadriparesia,mielitis transversa, parkinsonismo, vértigo y parálisisde los pares craneales.La evolución de los pacientes con VASNC es variada.Como el mecanismo fisiopatológico es la isquemia, lospacientes pueden recuperarse del déficit focal, dandola impresión por ello de presentar remisiones y reactivaciones.La evolución final varía desde la resoluciónespontánea a una severa morbilidad y muerte. Se hanidentificado 4 manifestaciones asociadas con la mortalidad:déficit neurológico focal, alteración cognitiva,infarto cerebral y compromiso de los grandes vasossanguíneos.

246 VASCULITIS SECCIÓN 9DIAGNÓSTICO DIFERENCIALUno de los errores diagnósticos más frecuentes en laVASNC es el sobrediagnóstico realizado por los estudiosde imagen en ausencia de confirmación histopatológica.La falta de biopsia o una biopsia insuficiente (escasacantidad o toma superficial) son errores importantes, yaque impiden detectar otras enfermedades y conllevan eluso prolongado de inmunosupresión empírica con sucorrespondiente morbilidad asociada.Un diagnóstico efectivo de VASNC se sustenta en eluso combinado de imágenes angiográficas, el estudio delliquido cefalorraquídeo (LCR) y la biopsia del SNC, a lavez que en excluir otras condiciones como vasculopatíasno inflamatorias, infecciones, enfermedades inflamatoriassistémicas y neoplasias (cuadro 39.1).Un diagnóstico diferencial a tener en consideracióncon VASNC es el síndrome de vasoespasmo cerebral reversible(SVCR). Su importancia se basa en las diferenciasque ambas entidades tienen, tanto en el pronósticocomo en el tratamiento (tabla 39.1).ENFOQUE DIAGNÓSTICOLa VASNC representa siempre un gran desafío médicoy, en general, el diagnóstico puede estar infra o sobrevalorado.Es habitual un retraso en el diagnóstico provocadopor la falta de sospecha clínica, la inespecificidadde las manifestaciones y la progresión insidiosa de laenfermedad, todo esto asociado a la falta de métodos dediagnósticos sensibles y específicos. Es frecuente que eldiagnóstico aparezca en un estudio post mortem o poruna biopsia que se realiza en la búsqueda de otro diagnóstico(p. ej., tumor).Los pilares para un correcto diagnóstico de la enfermedadcomprenden el laboratorio, incluyendo el estudiodel LCR, los estudios de imagen y la histopatología,además de la exclusión de otras enfermedades que mimetizana la VASNC.El laboratorio de rutina es habitualmente normal.Raramente, algunos pacientes pueden presentar unarespuesta inflamatoria sistémica (anemia, leucocitosiso aumento de los reactantes de fase aguda). La presen-CUADRO 39.1DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LA VASCULITIS AISLADA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRALVASCULOPATÍAS NO INFLAMATORIASSVCRAterosclerosisNeurofibromatosisDisplasia fibromuscularArteriopatía cerebral autosómica dominante (CADASIL)Encefalopatía mitocondrial (MELAS)Síndrome SusacEnfermedad de Moya-MoyaEnfermedad de FabryEstados de hipercoagulabilidad(p. ej., síndrome antifosfolípido)Mixoma auricularRadiacionesSustancias tóxicasINFECCIONESVirus: VIH, herpes zóster, virus JC, VHB y VHC, VEB,citomegalovirus, parvovirus B19Bacterias: Haemophilus influenzae, Micobacteriumtuberculosis, neumococo, Treponema pallidum, Borreliaburgdorferi, Bartonella, Tropheryma whipplei, LegionellaParásitos: Plasmodium malariae, cistercosisHongos: Aspergillus, histoplasmas, mucormicosis,coccidioimicosisEndocarditis bacteriana subaguda embolizanteSÍNDROMES DESMIELINIZANTESEsclerosis múltipleEncefalomielitis aguda diseminadaNeurosarcoidosisVASCULITIS DEL SNCVasculitis de grandes vasos (p. ej., arteritis célulasgigantes, arteritis de Takayasu)Vasculitis de medianos vasos (p. ej., poliarteritisnudosa, enfermedad de Kawasaki)Vasculitis de pequeños vasos– Vasculitis asociadas a ANCA (p. ej., poliangeítisgranulomatosa, PAM, Churg-Strauss)– Depósitos de inmunocomplejos (p. ej., púrpuraSchönlein-Henoch, crioglobulinemia)– Otras enfermedades reumáticas(p. ej., LES, síndrome Sjögren, ED,síndrome de Behçet)ENFERMEDADES MALIGNASLinfoma primario del SNCAngioendotelioma malignoGranulomatosis linfomatoideaMeningitis carcinomatosaGliomatosis cerebralSíndromes paraneoplásicosANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; ED: esclerodermia; LES: lupus eritematoso sistémico; PAM: poliangeítis microscópica;SNC: sistema nervioso central; SVCR: síndrome de vasoconstricción cerebral reversible; VEB: virus de Epstein-Barr; VHB: virus de lahepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

CAPÍTULO 39 VASCULITIS AISLADA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 247TABLA 39.1Comparación entre vasculitis aislada del sistema nervioso central (VASNC)y el síndrome de vasoconstricción cerebral reversible (SVCR)Características VASNC SVCRSexo Predominantemente varones Predominantemente mujeresEdad (años) 40 a 60 20 a 40Estímulo provocante No SíCefaleas Baja intensidad, insidiosa Aguda, severa y recurrenteLCR Anormal NormalDiagnóstico por imagenBiopsia del SNCAnormalidades difusas, múltiples, bilaterales,lesiones isquémicas, infarto y hemorragias,frecuentemente irreversiblePatrones: granulomatoso, necrosante aguda,infiltración linfocitaria, mixtoÁreas difusas de estenosis y dilataciónde las arterias intracraneales, habitualmentereversible en 6-12 semanasNormal. Sin vasculitisTratamiento Corticoides e inmunosupresores Corticoides y bloqueadores de los canales de calcioEvoluciónVariable: desde la resolución espontáneaa formas con severa morbilidad y muerteLCR: líquido cefalorraquídeo, SNC: sistema nervioso central.Generalmente reversiblecia de leucocitosis y neutrofilia debe hacer sospecharuna posible infección. El LCR es anormal en la granmayoría de los pacientes. Los hallazgos más frecuentesson: linfocitosis, hiperproteinorraquia, aumento de IgGy presencia de bandas oligoclonales de inmunoglobulinas.Si bien estos hallazgos son inespecíficos, el mayorvalor del LCR radica en que permite excluir otrosdiagnósticos, particularmente infecciones e infiltradosneoplásicos de las meninges.Los métodos de imagen son de gran importanciaen el diagnóstico de VASNC. Sin embargo, su utilidadestá limitada, ya sea por la falta de detección delesiones (falsos negativos) y/o por inespecificidad delas imágenes. Los estudios más utilizados son la resonanciamagnética (RM), la angio-RM y la angiografíaconvencional. La tomografía computarizada (TC) deemisión monofotónica y de positrones aumentan lasensibilidad, pero no la especificidad, por lo tanto noestán indicadas.La RM es el método de elección en pacientes consospecha de una VASNC. Su sensibilidad es muy alta(90-100%), aunque inespecífica. Las lesiones observadasson habitualmente múltiples y bilaterales, tanto delparénquima como de las meninges, con áreas hiperintensas,lesiones isquémicas e infartos y lesiones hemorrágicas.Otros patrones habituales incluyen cambiosdifusos en los pequeños vasos, típicos de la desmielinizaciónisquémica. Patrones menos frecuentes son laslesiones confluentes en la sustancia blanca, difíciles dediferenciar de la esclerosis múltiple.La angio-RM es útil en las vasculitis de grandes vasos,pero su sensibilidad está limitada en el compromiso devasos pequeños. Lo mismo ocurre con la TC angiográfica.En general, la RM es más sensible para el estudio delas lesiones isquémicas en tanto que la TC lo es para lahemorragia cerebral.El estudio combinado de RM y LCR incrementa lasensibilidad del diagnóstico. Además, la presencia deambos estudios normales posee un alto valor predictivonegativo, excluyendo prácticamente el diagnóstico deVASNC.La angiografía convencional tiene un rango muy ampliode sensibilidad (50-90%) y especificidad (20-60%)para detectar lesiones de VASNC. Varios estudios handemostrado que pacientes con vasculitis del SNC diagnosticadospor biopsia pueden presentar una angiografíanormal. Por otro lado, las lesiones angiográficas sonpoco específicas ya que no son patognomónicas de unavasculitis del SNC, pudiendo estar presentes en una granvariedad de vasculopatías no inflamatorias.Si bien la angiografía convencional puede ser útilpara orientar el diagnóstico, lo es principalmente paradirigir el sitio de la biopsia. A diferencia de la angio-RM,la angiografía convencional es capaz de detectar anormalidadesde los pequeños vasos que incluyen segmentosde la pared vascular con zonas de estrechamiento dela luz y ectasia, alternando con trayectos vasculares normales.Otras alteraciones detectables por la angiografíaincluyen: aneurismas, circulación colateral, oclusionesy masas avasculares. La angiografía no está exenta de

248 VASCULITIS SECCIÓN 9riesgos, sin embargo, dada la gravedad de la VASNC ylas dificultades en establecer su diagnóstico, el riesgo/beneficio es aceptable y, por tanto, se recomienda comoprocedimiento diagnóstico.El examen histopatológico de las lesiones del SNCse considera el estándar de oro para el diagnóstico deVASNC. Sin embargo, su sensibilidad está limitada al50-75% de los casos debido a la distribución focal y segmentariade las lesiones. Para maximizar la sensibilidaddiagnóstica se recomienda que las biopsias se realicenen áreas anormales orientadas por estudios de imagen.En ausencia de áreas patológicas, el lóbulo temporal nodominante o el lóbulo frontal deben ser consideradoscomo sitios de elección. Se recomienda realizar la biopsiaa cielo abierto, con una escisión en cuña de 1 cm 3 ,que incluya sustancia gris y blanca. Es importante incluirleptomeninge, ya que la VASNC tiene predilecciónpor los vasos de las membranas, aumentando de estaforma la sensibilidad del método. Más allá del diagnósticode certeza, la biopsia se debe realizar para excluirotros diagnósticos diferenciales (cuadro 39.1).Las lesiones histológicas de VASNC muestran infiltradoinflamatorio mononuclear transmural de los vasosde la leptomeninge y/o del parénquima. Habitualmentehay heterogeneidad temporal de las lesiones superponiéndoselesiones nuevas y antiguas. Entre los patroneshistológicos, la forma granulomatosa es la más frecuente.Otros patrones incluyen: necrosis aguda, infiltrado puramentelinfocitario y formas mixtas. No se ha observadoasociación entre los diferentes patrones con la gravedadde la enfermedad ni con la respuesta al tratamiento. Lapresencia de sustancia amiloide β-A4 puede observarseen algunos casos.Para mejorar la habilidad del diagnóstico, los pacientescon VASNC deben ser evaluados por un equipomultidisciplinario, que incluya, al menos, a un expertoen el manejo de vasculitis y uso de inmunosupresores, aun neurólogo con conocimiento profundo de las enfermedadescerebrovasculares, a un neurorradiólogo concriterio amplio de las limitaciones de los procedimientos,a un neurocirujano experto en realizar la biopsiay a un neuropatólogo con amplio conocimiento de lasvasculitis.TRATAMIENTONo hay ensayos clínicos controlados para el tratamientode la VASNC. Las recomendaciones están basadas portanto en estudios retrospectivos, pequeñas series de casos,ensayos realizados en otras vasculitis y en las opinionesde expertos.La evidencia actual demuestra que el uso de corticoidesy ciclofosfamida puede controlar la enfermedad en lamayoría de los casos. Algunos pacientes responden biensolo al tratamiento con corticoides, por lo que la terapiacombinada agresiva debería estar reservada para pacientescon enfermedad neurológica grave y progresiva.Una vez realizado el diagnóstico de VASNC y que sehayan excluido otras enfermedades, especialmente infecciones,se debe comenzar el tratamiento con el objetivode inducir la remisión de la enfermedad. En esta etapa,los corticoides pueden ser usados en forma de prednisonaoral (1 mg/kg/día) o en pulsos de metilprednisolona (1 g/día/3 días) seguidos por prednisona oral por un tiempoigual o inferior a 6 meses, con disminución de la dosis deforma lenta en los siguientes 12 meses. La ciclofosfamidapuede usarse también por vía oral (2,5 mg/k/día) o enforma de pulsos (1 g/m 2 /mes/4-6 meses). Los pulsos deciclofosfamida son equivalentes en eficacia a la vía oral,pero menos tóxicos. Habitualmente, la ciclofosfamida ylos corticoides se usan como tratamientos asociados.El mantenimiento de la remisión de la enfermedad,por analogía a otras vasculitis sistémicas, puede lograrsecon inmunosupresores más seguros como la azatioprina,el metotrexato o el mofetil micofenolato. El tratamientoinmunosupresor se debe mantener por el término de 2-3años, recordando que en el 25% de los pacientes puedereactivarse durante su evolución. Una respuesta favorableal tratamiento se observa en el 80% de los pacientes,independientemente del patrón histológico encontrado.Otros fármacos van apareciendo en el espectro deltratamiento de la VASNC por su efectividad demostradaen otras vasculitis. Como es el caso del rituximab (anticuerpoanti-CD20), que demostró ser efectivo en la inducciónde remisión de las vasculitis severas asociadas aanticuerpos anticitoplasma de neutrófilo y en el tratamientodel compromiso del SNC en pacientes con lupuseritematoso sistémico. Sin embargo, cabe recordar queno se ha demostrado su utilidad en el tratamiento de laVASNC. También hay evidencias de que los inhibidoresdel factor de necrosis tumoral alfa pueden ser efectivosen pacientes refractarios al tratamiento clásico con corticoidesy ciclofosfamida. No hay evidencias sobre el usode inmunoglobulina intravenosa y de recambio plasmáticoen el tratamiento de la VASNC. Estrategias terapéuticasde futuro deberán incluir el bloqueo de otras citocinaspatogénicas, moléculas de adhesión y de las señalesde coactivación linfocitaria.Finalmente es importante recordar que los pacientessometidos a tratamientos con altas dosis de corticoidesdeben recibir tratamiento profiláctico con calcio, vitaminaD y fármacos inhibidores de la reabsorción ósea.Por otro lado es indispensable realizar una evaluación

CAPÍTULO 39 VASCULITIS AISLADA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 249individual y epidemiológica de potenciales infeccionesoportunistas, con la consiguiente profilaxis. La respuestaal tratamiento debe ser monitorizada con evaluacionesmédicas periódicas y exámenes seriados con RMcada 4 meses.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADACalabrese LH, Dodick DW, Schwedt TJ, Singhal AB. Narrative review:reversible cerebral vasoconstriction syndromes. Ann Intern Med2007; 146: 34-44.Calabrese LH, Mallek JA. Primary angiitis of the central nervous system.Report of 8 new cases, review of the literature, and proposalfor diagnostic criteria. Medicine (Baltimore) 1988; 67: 20-39.Kraemer M, Berlit P. Primary central nervous system vasculitis: clinicalexperiences with 21 new European cases. Rheumatol Int 2011; 31:463-72.Miller DV, Salvarani C, Hunder GG, Brown RD, Parisi JE, ChristiansonTJ, et al. Biopsy findings in primary angiitis of the central nervoussystem. Am J Surg Pathol 2009; 33: 35-43.Néel A, Auffray-Calvier E, Guillon B, Fontenoy AM, Loussouarn D,Pagnoux C, et al. Challenging the diagnosis of primary angiitis ofthe central nervous system: a single-center retrospective study. JRheumatol 2012; 39: 1026-34.Salvarani C, Brown RD Jr, Calamia KT, Christianson TJ, Weigand SD,Miller DV, et al. Primary central nervous system vasculitis: analysisof 101 patients. Ann Neurol 2007; 62: 442-51.

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40VASCULITISLEUCOCITOCLÁSTICAR. BLANCO ALONSO T. PINA MURCIACONTENIDOINTRODUCCIÓNDIAGNÓSTICO DIFERENCIALENFOQUE DIAGNÓSTICO INICIAL.ALGORITMO DIAGNÓSTICOAngeítis leucocitoclástica cutáneaVasculitis IgAVasculitis urticariforme hipocomplementémicaVasculitis por crioglobulinasVasculitis secundarias a infeccionesVasculitis secundarias a neoplasiasTRATAMIENTOBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNMujer de 42 años, con amigdalitis, a la que se pauta terapiaantibiótica con amoxicilina-clavulánico. Tres díasdespués acude a consulta por presentar una púrpura palpableen ambas extremidades inferiores. Nos encontramosante una posible vasculitis cutánea, probablementeasociada a una infección de vías altas o a antibióticosbetalactámicos.La vasculitis cutánea puede ser bien un proceso limitadoa la piel o bien una manifestación de un procesosistémico con un grado variable de afectación visceral.Su signo clínico más frecuente es la púrpura palpable(fig. 40.1), presente en más de un 80% de los casos. Anivel histopatológico, la vasculitis de los vasos pequeños(VVP) de la dermis (< 70 μ) constituye la inflamaciónvascular cutánea más frecuente, que se caracterizapor edema endotelial, infiltrado inflamatorio intra y perivascular,necrosis de la pared vascular, depósito de fibrina(necrosis fibrinoide) y, ocasionalmente, extravasación dehematíes. Inicialmente, el infiltrado inflamatorio está formadofundamentalmente por neutrófilos, pudiendo observarseel “polvillo nuclear”, también denominado leucocitoclasia,que corresponde a la fragmentación del núcleode los neutrófilos (vasculitis leucocitoclástica). Tras 24h, este infiltrado neutrofílico es reemplazado progresivamentepor linfocitos y macrófagos y el cuadro histológicosuele denominarse vasculitis linfocítica, de tal forma quelas lesiones de más de 48 h mostrarán un infiltrado linfocítico.De ahí la importancia de biopsiar lesiones recientes.Las VVP pueden estar asociadas a infecciones, fármacos,neoplasias y conectivopatías (fig. 40.2). En ausenciade una causa subyacente, nos referimos a ellas comoprimarias o idiopáticas. Entre ellas podemos identificarentidades asociadas a anticuerpos anticitoplasmade neutrófilo (ANCA) (poliangeítis microscópica, granulomatosiscon poliangeítis, granulomatosis eosinófilacon poliangeítis), entidades asociadas con el depósitode inmunocomplejos (angeítis leucocitoclástica cutánea[ALC], vasculitis por crioglobulinas, vasculitis urticariformehipocomplementémica [VUH]) y la vasculitis IgAo púrpura de Schönlein-Henoch (PSH), que se caracterizapor depósitos IgA.DIAGNÓSTICO DIFERENCIALEl diagnóstico de los diferentes síndromes vasculíticos escomplejo por varias razones. En primer lugar, en muchoscasos no disponemos de una prueba diagnóstica definitiva

252 VASCULITIS SECCIÓN 9FIGURA 40.1 Lesiones típicas de púrpura palpable enextremidades inferiores.y tampoco se han establecido unos criterios diagnósticosuniversalmente aceptados. Por ello, el diagnóstico, con relativafrecuencia, no tendrá una certeza absoluta. En segundolugar se dispone de distintos criterios de clasificaciónbasados en la combinación de datos epidemiológicos,clínicos, analíticos e histopatológicos, que tienen comoobjetivo crear cohortes homogéneas para la investigaciónclínica. Estos sistemas de clasificación han sido, en ocasiones,incluso contrapuestos. Así, en 1990, el AmericanCollege of Rheumatology (ACR) propuso unos criteriospara la clasificación de los principales tipos de vasculitis.Estos criterios incluyeron la vasculitis de hipersensibilidad(VH) (tabla 40.1) y la PSH (tabla 40.2) como entidadesindependientes. Con el fin de evitar el solapamiento queen muchas ocasiones se producía entre la VH y la PSH ala hora de aplicar los criterios del ACR, Michel et al publicaronen 1992 criterios para la diferenciación entre ambasentidades (tabla 40.3). Posteriormente, la Conferencia Internacionalpara la Nomenclatura de las vasculitis (ChapelHill, 1994) propuso unas definiciones que, en ocasiones,contradecían los criterios del ACR, considerando la presenciade IgA en la inmunofluorescencia de la biopsiaVASCULITIS CUTÁNEABrotes depúrpura palpableSíndromeconstitucionalLinfadenopatías/organomegaliasCitopenias oalteración ensangre periféricaPoca respuestaa esteroidesFiebre, soplocardíaco,serologíapositiva hepatitisB, C, VIH, CMVInfecciónvías aéreas,fármacos uotros agentesambientales,sin otrasmanifestacionesvisceralesNiño conpúrpura, artritis,afectaciónrenal ogastrointestinalAfectación renal,gastrointestinal,pulmonar y/opolineuropatíaLesionesurticariformes,Consumocomplemento,FRVasculitis urticariformehipocomplementémicaNeoplasiaInfecciónpor bacteriaso virusALCANCACrioglobulinasVasculitis porcrioglobulinasANA, anti-ADN,SSa, SSb, FR,C3, C4, aCLPúrpura deSchönlein-HenochVasculitisnecrosanteasociadaa ANCAEnfermedaddel tejidoconectivoFIGURA 40.2 Esquema diagnóstico sugerido para el estudio de una vasculitis cutánea. aCL: anticuerpos anticardiolipina;ALC: angeítis leucocitoclástica cutánea; ANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; CMV:citomegalovirus; FR: factor reumatoide; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Modificada de Pina T, Blanco R, González-GayMA. Cutaneous vasculitis: a rheumatologist perspective. Curr Allergy Asthma Rep 2013; 13: 545-54.

CAPÍTULO 40 VASCULITIS LEUCOCITOCLÁSTICA 253TABLA 40.1Criterios de clasificación del AmericanCollege of Rheumatology (ACR)de las vasculitis de hipersensibilidad (VH)Edad > 16 añosMedicación al inicioPúrpura palpableExantemamaculopapularBiopsia cutáneaInicio de los primeros síntomasdespués de los 16 añosPresencia de medicación quepueda ocasionar el síndromeLesiones purpúricas sobreelevadassin trombocitopeniaPlacas sobreelevadasde varios tamañosGranulocitos peri o extravascularmentede arteriola y/o vénulaLa presencia de 3 criterios clasifica a un enfermo de VH con unasensibilidad del 71% y una especificidad del 83,9%.Calabrese LH, Michel BA, Bloch DA, Arend WP, Edworthy SM,Tauci AS, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteriafor the classification of hypersensitivity vasculitis. Arthritis Rheum1990; 33: 1108-13.TABLA 40.3Criterios de diferenciación entre la vasculitispor hipersensibilidad (VH) y la púrpurade Schönlein-Henoch (PSH)Púrpura palpableÁngor abdominalSangrado gastrointestinalHematuria(> 5 hematíes/campo)Edad 20 añosAusencia de medicaciónLesiones purpúricas sobreelevadassin trombocitopeniaDolor abdominal difuso queempeora con las comidasIncluyendo sangre oculta en heceso melenasHematuria macroscópicao microhematuriaInicio de los primeros síntomasa los 20 años o menosAusencia de medicación quepueda ocasionar el síndromeSi se cumplen al menos 3 criterios se clasifica correctamente de PSHen el 87,1% y con 2 o menos de VH en el 74,2%.Michel BA, Hunder GG, Bloch DA, Calabrese LH. Hypersensitivityvasculitis and Henoch-Schönlein purpura: a comparison betweenthe two disorders. J Rheumatol 1992; 19: 721-8.como algo obligatorio para la definición de PSH; sin embargo,para los criterios del ACR este dato no se incluyófinalmente. Asimismo, Chapel Hill prefirió el término deALC en vez de VH. Recientemente, en la actualizacióndel Consenso Internacional de Chapel Hill (Chapel Hill,2012) se han propuesto unas nuevas definiciones, con unatendencia a la supresión de algunos epónimos empleadosclásicamente. La PSH se incluye ahora dentro del grupogenérico de la vasculitis IgA junto con la nefropatía IgA,resaltando así la importancia que este grupo concede ala presencia de IgA en esta entidad. Por otro lado, la ALCaparece situada bajo el epígrafe de vasculitis de órganoúnico. En este Capítulo hemos mantenido el apartado deALC, porque dentro de las vasculitis de órgano único seríael más numeroso. En la práctica clínica, tras una biopsiacutánea que confirme el diagnóstico de la VVP, se clasificaráal paciente de un síndrome vasculítico concreto segúnel sistema que utilicemos.TABLA 40.2Criterios de clasificación del AmericanCollege of Rheumatology (ACR) de la púrpurade Schönlein-Henoch (PSH)Púrpura palpableEdad 20 añosÁngor abdominalBiopsia cutáneaLesiones purpúricas sobreelevadassin trombocitopeniaInicio de los primeros síntomasa los 20 años o menosDolor abdominal difuso queempeora con las comidasGranulocitos en la pared vascularde la arteriola y/o vénulaLa presencia de 2 criterios clasifica a un enfermo de PSH con unasensibilidad del 87,1% y una especificidad del 87,7%.Mills JA, Michel BA, Bloch DA, Calabrese LH, Hunder GG, Arend WPet al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for theclassification of Henoch-Schönlein purpura. Arthritis Rheum 1990; 33: 1114-21.ENFOQUE DIAGNÓSTICO INICIAL.ALGORITMO DIAGNÓSTICOA continuación comentaremos las principales característicasde los diferentes subtipos de VVP propiamentedichas, que nos ayudarán a la hora de realizar el diagnósticodiferencial.Angeítis leucocitoclástica cutáneaEn la práctica clínica se clasifica como ALC a las VVP conafectación fundamentalmente cutánea, nula o muy escasaafectación sistémica y que no se incluyen en los otros grupos.De ahí que en la nueva clasificación de Chapel Hillaparezca como una vasculitis de órgano único, en este casola piel. Anteriormente, como en la terminología del ACR,se utilizó la denominación VH, puesto que se suponía queeran ocasionadas por un antígeno a través de un mecanismode hipersensibilidad. El mecanismo patogénico sería

254 VASCULITIS SECCIÓN 9una reacción de Arthus, con depósito de inmunocomplejoscirculantes en la pared vascular, activación del complementoy quimiotaxis de neutrófilos. Dentro de los agentesprecipitantes más frecuentes se encuentran las infeccionesde vías aéreas superiores y los fármacos, principalmente losantibióticos (fundamentalmente, betalactámicos) y los antiinflamatoriosno esteroideos (AINE), aunque cualquierfármaco puede desencadenarla. Se caracteriza por lesionescutáneas (100%) simétricas, siendo la púrpura palpable elhallazgo clínico más común. Otras veces, las lesiones seránen forma de eritema, urticaria, úlceras, nódulos, vesículaso pústulas. Se localizan en zonas declives como las extremidadesinferiores, la espalda y los glúteos. Puede habervarios brotes, pero lo habitual es que solo haya un episodiocon lesiones que duran alrededor de 1 semana y, generalmente,no más de 1 mes. La hiperpigmentación cutáneapuede ser una secuela. Hasta en la mitad de los casos puedehaber síntomas y signos articulares como artralgias oartritis no erosiva ni deformante. Ocasionalmente puedeacompañarse de malestar general, fiebre, anorexia o mialgias.La analítica de rutina y la elevación de los reactantesde fase aguda son inespecíficas. Los anticuerpos antinucleares(ANA), el factor reumatoide (FR) y las crioglobulinasson habitualmente negativos o positivos a títulos bajos.Los ANCA son negativos. Tras la realización de la biopsiacutánea, los criterios de Michel et al resultan muy útilespara diferenciar una ALC de la PSH.Vasculitis IgAEn este grupo se incluye la PSH y la nefropatía IgA. Estaúltima se considera una vasculitis IgA con afectación exclusivamenterenal. Nos centraremos especialmente en laPSH. Esta representa la vasculitis más frecuente en edadpediátrica y se caracteriza por la tríada de púrpura, afectaciónarticular y dolor abdominal. Aunque se trata deuna vasculitis típicamente infantil, casi un tercio de lospacientes supera la edad de 20 años. La etiología es desconocida.Se considera que los agentes precipitantes sonsimilares a los de la ALC. Lo habitual es que una infecciónde vías respiratorias altas, sobre todo por estreptococobetahemolítico del grupo A, preceda al cuadro en unosdías o semanas. El antecedente de exposición a fármacostambién es frecuente. Las manifestaciones cutáneas estánpresentes en todos los pacientes y son similares a las dela ALC. La siguiente manifestación clínica en frecuenciaes el dolor abdominal (50-75%) debido a afectación vasculíticadel tubo digestivo. Es un dolor abdominal difusocólico o anginoso, en ocasiones periumbilical, pudiéndoseacompañar de náuseas, vómitos, diarrea, rectorragiay melenas. Puede simular un abdomen agudo. Un 30%presenta sangrado intestinal. Es conveniente realizar untest de sangre oculta en heces en pacientes sin sangradodigestivo evidente para detectar una posible afectaciónsubclínica. La ecografía se muestra muy útil en la detecciónde complicaciones como la invaginación o la perforaciónintestinal. La afectación articular más frecuente esla presencia de artralgias o bien un patrón de oligoartritisde predominio en extremidades inferiores. Por su parte,la nefropatía puede variar desde una simple microhematuriahasta un síndrome nefrítico, nefrótico o una insuficienciarenal. La eco-Doppler es de gran utilidad paradiferenciar la orquitis asociada a PSH de la torsión testicular.Rara vez puede haber otras manifestaciones comoafectación subclínica pulmonar o una pancreatitis. Losadultos suelen tener una mayor afectación visceral, fundamentalmenterenal y gastrointestinal; no obstante, laevolución clínica suele ser buena independientementede la edad. A veces, en los adultos, la PSH puede confundirsecon la poliangeítis microscópica; las siguientescaracterísticas nos ayudarán a diferenciar ambas entidades:a) la afectación pulmonar es excepcional en la PSHy frecuente en la poliangeítis microscópica; b) los ANCA,normalmente son negativos en la PSH y positivos en lapoliangeítis microscópica (50-80%), y c) la nefropatía enla PSH suele ser una glomerulonefritis (GMN) mesangialpoliinmune con depósitos inmunes, especialmenteIgA; sin embargo, en la poliangeítis microscópica es unaGMN segmentaria y focal pauciinmune. Si bien se consideraque la IgA sérica está elevada, lo cierto es que estosolo ocurre en un pequeño porcentaje de pacientes. Aligual que sucede en la ALC, el FR, las crioglobulinas, losANA y los ANCA suelen ser negativos o positivos a títulosbajos. Los valores de C3 y C4 suelen ser normales.El depósito de IgA en la inmunofluorescencia cutánea esun hallazgo poco sensible e inespecífico. La biopsia renalpuede mostrar varias formas histológicas, y la lesiónmás típica es la proliferación mesangial, tanto en la PSHcomo en la nefropatía IgA.Vasculitis urticariformehipocomplementémicaAsí es como denomina la nueva clasificación de ChapelHill del 2012 al síndrome descrito en 1973 por McDuffieet al, y que consiste en lesiones cutáneas urticariformesde más de 24 h de duración acompañado dehipocomplementemia y de anticuerpos IgG anti-C1q.La etiología es desconocida y se presenta unas vecesaislada y otras asociada a lupus, enfermedad del suero,síndrome de Sjögren, vasculitis necrosante sistémica,infecciones (virus hepatitis B [VHB], mononucleosis,coxsackie, enfermedad de Lyme), gammapatía monoclonalIgM (síndrome de Schnitzler), crioglobulinemias,neoplasias, enfermedad inflamatoria intestinal,Guillain-Barrè, síndrome de Muckle-Wells y exposi-

CAPÍTULO 40 VASCULITIS LEUCOCITOCLÁSTICA 255ción solar y al frío, fármacos e incluso ejercicio. La patogeniase cree mediada por inmunocomplejos. A pesarde que el nombre actual del síndrome aparece con ladenominación de hipocomplementémica, lo cierto esque la vasculitis urticariforme también puede ser normocomplementémica.La VUH, a diferencia de la normocomplementémica,se caracteriza por la presenciade anticuerpos anticélula endotelial y anti-C1q y porun cuadro clínico más sistémico. Clínicamente, la VUHcomprende desde solo lesiones cutáneas hasta una enfermedadsistémica grave. Cursa con quemazón y dolory puede acompañarse de angioedema en cara, manos,artralgias o artritis, dolor abdominal, nefropatía, etc.En la analítica puede haber FR positivo y en la VUH haydescenso del CH50, C3 y/o C4. Si los ANA son positivoses preciso descartar un lupus. También es importanteante una VUH descartar una neoplasia.Vasculitis por crioglobulinasSe caracteriza por la presencia de crioglobulinas, que soninmunoglobulinas que precipitan con el frío y se disuelvencon el calor. Se distinguen 3 grupos de crioglobulinemiassegún la clonalidad y el tipo de inmunoglobulina:tipo I (monoclonal), tipo II (monoclonal y policlonal) ytipo III (policlonal). La tipo I está integrada por un solotipo de inmunoglobulina (IgG o IgM), supone el 10-15%de los casos de crioglobulinemia y se asocia habitualmentea procesos linfoproliferativos de células B. A los tiposII y III también se las denomina “mixtas” porque estánintegradas por IgG e IgM. Las crioglobulinemias mixtasse asocian con procesos infecciosos (60-90% de los casoscon infección por virus hepatitis C [VHC]), autoinmunes(principalmente síndrome de Sjögren y lupus) yneoplásicos, y en un 10% de casos es idiopática (crioglobulinemiamixta esencial). El porcentaje de pacientescon crioglobulinas circulantes que desarrolla síntomas esvariable, entre un 2 y un 50%. Las manifestaciones másfrecuentes en el inicio clínico son las cutáneas, siendo losepisodios intermitentes de púrpura palpable en extremidadesinferiores la manifestación cutánea más habitual(50-80%). La púrpura palpable es más frecuente en lospacientes con un criocrito > 5%, complemento C4 bajocon C3 normal y presencia de FR. En consonancia conello, la púrpura es más frecuente en la tipo II, que presentahabitualmente un criocrito más elevado y consumo decomplemento, en comparación con la tipo III. El 70%presenta artralgias y, en menor medida, artritis. Tambiénpuede haber linfadenopatías y hepatoesplenomegalia. Laclínica neurológica más frecuente es la neuropatía periféricasensitivomotora o una mononeuritis múltiple. Aveces también ictus, convulsiones y coma. La nefropatíaabarca desde la microhematuria hasta una insuficienciarenal. La presencia de crioglobulinas es el dato clínicocaracterístico. Para el diagnóstico de crioglobulinemia seexige un criocrito > 1%. El FR positivo y el descenso delC4 son hallazgos típicos. La histopatología más frecuentede la biopsia renal es la GMN membranoproliferativacon depósitos intraluminales de trombos PAS positivo ypor depósito de IgM, IgG y C3 en la inmunofluorescencia.Debe sospecharse una crioglobulinemia mixta anteun paciente con vasculitis cutánea, hipocomplementemiay alteración de las pruebas de función hepática.Vasculitis secundarias a infeccionesCualquier agente infeccioso puede dar lugar a una vasculitis,bien por invasión directa de la pared vascular, comoes el caso de las rickettsias, o bien por precipitar una seriede mecanismos fisiopatológicos, como la formación deinmunocomplejos circulantes que, cuando se depositanen el endotelio, desencadenan una respuesta inmunológicay daño tisular, la activación directa del complementoy la formación de autoanticuerpos. Entre los virusmás frecuentemente implicados se encuentran el VHB, elVHC, el citomegalovirus (CMV), el parvovirus B19 y elvirus de la inmunodeficiencia humana. El CMV producevasculitis por invasión endotelial y provoca ulceracionesintestinales, meningoencefalitis, neumonitis y lesionescutáneas ulceradas. Estas suelen ser sinónimo de malpronóstico, ya que indican una infección diseminada.También se han descrito cuadros de VVP en vacunacionesfrente al virus de la influenza, VHB y rubéola.Vasculitis secundarias a neoplasiasEn general, menos del 5% de los casos de vasculitis cutáneaestá asociado a una neoplasia. Dentro de las neoplasias,los trastornos hematológicos son los que condiferencia más se asocian. Los datos demostrativos sonlas citopenias y la presencia de células inmaduras en elfrotis periférico.Una vez conocidos los principales rasgos diferencialesde cada una de las vasculitis cutáneas, el siguientealgoritmo diagnóstico que se muestra en la figura 40.2resulta muy útil.TRATAMIENTOJunto con el reposo, los AINE y los corticoides son losfármacos esenciales en el tratamiento de una vasculitisleucocitoclástica. Veamos individualmente el tratamientode cada una de las vasculitis cutáneas expuestas en esteCapítulo:ALC. La clínica, en la mayoría de las ocasiones, remitiráespontáneamente con el reposo y medidas

256 VASCULITIS SECCIÓN 9posturales. En caso de existir afectación articularpuede ser necesario el uso de AINE. Lógicamente,cuando se sospecha de un agente desencadenante,el primer paso será su retirada. Los corticoides puedenemplearse cuando la afectación cutánea es muyextensa o si hay tendencia a la cronicidad. Otrosfármacos que pueden emplearse son la azatioprina,los antihistamínicos, la colchicina, las sulfonas, lanicotinamida, la pentoxifilina, el danazol y los anticoagulantesa dosis bajas. En casos excepcionalestambién se utiliza la plasmaféresis.Vasculitis IgA (PSH). Las lesiones cutáneas se tratanigual que en la ALC. La afectación articular setrata con corticoides a dosis bajas. En cuanto a laafectación digestiva, esta precisa de dieta absolutatemporal y de corticoides, que prevendrán complicaciones,como la hemorragia o la invaginaciónintestinal, a la vez que acelerarán la recuperación.La pauta habitual es prednisona (0,5-1 mg/kg/día).En casos graves, esta pauta irá precedida de pulsosde metilprednisolona intravenosa (i.v.) (125-1.000 mg/día durante 3 días). En el tratamientode la nefropatía se emplean corticoides orales oi.v., ciclofosfamida, anticoagulación, ciclosporina,azatioprina o micofenolato. También la plasmaféresisresulta beneficiosa. Si hay nefropatía grave seemplean corticoides a dosis altas, solos o asociadosa citotóxicos. Las inmunoglobulinas son unaalternativa. Los factores de riesgo para desarrollarnefropatía son las melenas y/o las lesiones cutáneaspersistentes (más de 2 meses). La gravedad del cuadroclínico renal inicial determina el pronóstico. Serecomienda una biopsia renal en presencia de proteinuriamarcada, sedimento urinario persistentementeactivo y hematuria prolongada marcada. Lapresencia de semilunas y esclerosis es un factor demal pronóstico. Menos de un 1% de los pacientescon PSH precisará diálisis. En líneas generales, en lamayoría de los pacientes tiene un curso benigno yno precisa tratamiento.VUH. Es difícil de tratar. Los corticoides resultanmuy eficaces, aunque requieren dosis altas, siendofrecuentes las recidivas al descenderlos. Igualmentese utilizan antihistamínicos, AINE, colchicina, sulfonas,antipalúdicos, pentoxifilina, danazol y azatioprina.La plasmaféresis resulta muy útil en casosrefractarios. El pronóstico en las formas primariases generalmente benigno, pero si hay una enfermedadsubyacente depende de ésta.Vasculitis por crioglobulinas. El tratamiento esencialde la crioglobulinemia por VHC es el interferón-αcombinado con rivabirina. Los corticoides ycitotóxicos, asociados o no a plasmaféresis, se utilizaninicialmente en las complicaciones vasculíticasgraves como la nefropatía grave, la alteración neurológicaprogresiva, otras manifestaciones sistémicasy la afectación cutánea extensa. El rituximab esun fármaco eficaz y seguro en la vasculitis crioglobulinémicaasociada o no al VHC. El pronósticodepende de la afección renal.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADABlanco R, Martínez-Taboada VM, Rodríguez-Valverde V, García-FuentesM. Cutaneous vasculitis in children and adults. Associated diseasesand etiologic factors in 303 patients. Medicine (Baltimore)1998; 77: 403-18.Blanco R, Martínez-Taboada VM, Rodríguez-Valverde V, García-FuentesM, González-Gay MA. Henoch-Schönlein purpura in adulthoodand in childhood: two different expressions of the samesíndrome. Arthritis Rheum 1997; 40: 859-64.Blanco R. Vasculitis cutáneas. En: Cañete JD, Gómez-Reino JJ, González-GayMA, Herrero-Beaumont G, Morillas L, Pablos JL, et al,editores. Manual SER de las Enfermedades Reumáticas, 5.ª ed.Buenos Aires, Madrid, Médica Panamericana, 2008; 305-14.Calvo-Río V, Loricera J, Martín L, Ortiz-Sanjuán F, Álvarez L, González-VelaMC. Henoch-Schönlein purpura nephritis and IgAnephropathy: a comparative clinical study. Clin Exp Rheumatol2013; 31 Suppl 75: 45-51.Loricera J, Calvo-Río V, Ortiz-Sanjuán F, González-López MA, Fernández-LlacaH, Rueda-Gotor J, et al. The spectrum of paraneoplasticcutaneous vasculitis in a defined population. Incidence and clinicalfeatures. Medicine (Baltimore) 2013 (en prensa).Pina T, Blanco R, González-Gay MA. Cutaneous Vasculitis: a rheumatologistperspective. Curr Allergy Asthma Rep 2013: 13: 545-54.

41SÍNDROMESSEUDOVASCULÍTICOSL.J. JARA QUEZADAM.P. CRUZ DOMÍNGUEZCONTENIDOINTRODUCCIÓNCLASIFICACIÓNESCENARIOS CLÍNICOS Y DIAGNÓSTICODEL SÍNDROME SEUDOVASCULÍTICOAterosclerosisSíndrome de anticuerpos antifosfolípidosCalcifilaxisDIAGNÓSTICO DIFERENCIALCONCLUSIONESBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLos síndromes seudovasculíticos se caracterizan por alteracionesen los vasos sanguíneos y en la circulación enausencia de vasculitis, definida como la presencia de inflamaciónen la pared de los vasos con o sin necrosis. Estasentidades no son raras y presentan síntomas, signos clínicos,datos de laboratorio y hallazgos radiológicos muysimilares a los encontrados en las vasculitis sistémicas.Por lo tanto, los clínicos debemos tener un alto índicede sospecha para ser capaces de reconocer un gran númerode enfermedades que semejan vasculitis sistémicas.Para aumentar la confusión diagnóstica, los pacientes consíndromes seudovasculíticos pueden presentar pruebasde laboratorio anormales, como leucocitosis, eosinofilia,hipocomplementemia, elevación de la velocidad de sedimentaciónglobular, anticuerpos antinucleares (ANA),factor reumatoide (FR) positivo e incluso positividad deanticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA).Es importante reconocer que el tratamiento dependeráde un diagnóstico correcto, ya que la seudovasculitis serátratada de acuerdo a su etiología, mientras que las vasculitissecundarias se tratarán eliminando el factor causal odisparador, y en las vasculitis primarias, la base del tratamientoen la mayoría de casos es la inmunosupresión.Este Capítulo tiene como objetivo proporcionar allector las bases para el diagnóstico de los síndromes seudovasculíticos,con descripción de escenarios clínicos yuna clasificación que nos permita hacer un diagnósticodiferencial que nos ayude a tomar decisiones terapéuticasapropiadas para nuestros pacientes.CLASIFICACIÓNEl espectro clínico de los síndromes seudovasculíticoses muy amplio y debemos siempre tener en mente laposibilidad de seudovasculitis cuando estamos frentea un paciente con síntomas y signos de vasculitis. Estasimilitud se debe a que los síndromes seudovasculíticospueden causar daño a la pared vascular, obstrucción,tromboembolia o vasoespasmo. Para organizar estas entidadescausantes de los síndromes seudovasculíticos seha propuesto la clasificación (Konttinen YT, et al, 2006),modificada por nosotros, que se presenta en la tabla 41.1.ESCENARIOS CLÍNICOSY DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROMESEUDOVASCULÍTICOA continuación describiremos los escenarios clínicosmás importantes y las bases para el diagnóstico de lossíndromes seudovasculíticos.

258 VASCULITIS SECCIÓN 9TABLA 41.1Clasificación de los síndromes seudovasculíticosMecanismopatogénicoEnfermedadde la pared delos vasosCambios clínicosAterosclerosisEnfermedad de BuergerAmiloidosisEscorbutoEnfermedad deMoya-MoyaInfecciones SífilisBorreliosisTuberculosis miliarHepatitis viral crónicaMeningoencefalitisSepsisTrastornosde lacoagulación oembolizaciónAsociadosa fármacoso trastornoshormonalesSíndrome de anticuerposantifosfolípidosPúrpuratrombocitopénicatrombóticaSíndrome urémicohemolíticoCoagulación intravasculardiseminadaTrastornos de lacoagulación asociadosal uso de heparina owarfarinaEndocarditis infecciosaMixoma atrialEmbolia de colesterolEndocarditis trombóticano bacterianaUso de narcóticosintravenososFenilpropanolaminasAnfetaminasCocaínaFeocromocitomaCalcifilaxisMiscelánea NeoplasiasSíndromehipereosinofílicoLinfoma intravascularSíndrome dehiperviscosidadEnfermedades del tejidoconectivoEjemploAmiloidosis renalColitisseudomembranosaCoagulaciónintravasculardiseminadaCalcifilaxisTumor cromófobode células renalesAterosclerosisEs una enfermedad frecuente, causada por trastornosen el metabolismo de los lípidos, con respuesta inflamatoriae inmunológica que afecta a arterias grandes y demediano calibre, principalmente con formación de placasateromatosas que causan estenosis de las arterias yconducen a oclusión arterial por ruptura de placa y enfermedadtromboembólica, con isquemia tisular y alteracionescutáneas que semejan cuadros de vasculitis. Sehan descrito trombos en la pared de la aorta y en el arcoaórtico que simulan poliarteritis nodosa.El síndrome de embolización por colesterol se refierea la embolización del contenido de una placa de aterosclerosis(cristales de colesterol) desde una arteria degran calibre a una arteria mediana o de pequeño calibre,causando daño tisular por oclusión mecánica y porrespuesta inflamatoria. Este síndrome demostrado pormicroémbolos ocurre progresivamente, lo cual contrastacon la tromboembolia arterial, que se presenta súbitamentecon uno o más émbolos grandes que causan isquemiade los órganos diana.El síndrome de embolización por colesterol tiene unavariedad de presentaciones clínicas. Los microémbolosde colesterol que se originan en la aorta descendente yaorta abdominal pueden conducir a insuficiencia renal,isquemia intestinal, isquemia muscular y cutánea.En la piel, las manifestaciones más importantes son ellivedo reticularis y el síndrome del dedo azul (blue toesyndrome). Los émbolos de colesterol que se originan enla aorta ascendente pueden conducir a daño neurológicodifuso debido a pequeños infartos cerebrales. Unacaracterística importante del síndrome de embolizaciónpor colesterol es la presencia de síntomas constitucionalescomo fiebre y malestar general. Las manifestacionesmás graves de este síndrome de embolización por colesterolson las siguientes: amaurosis fugaz, que puede conducira la ceguera permanente, infarto del miocardio,infarto intestinal, neuropatía periférica e insuficienciarenal progresiva.Pueden encontrarse, asimismo, anormalidades de laboratoriocomo hipereosinofilia y velocidad de sedimentaciónacelerada, trombocitopenia, hipocomplementemia,FR, ANA, ANCA, con negatividad para proteinasa-3y mieloperoxidasa, imitando una vasculitis primaria. Porlo tanto, la aterosclerosis es la principal causa de seudovasculitisy el primer diagnóstico diferencial con respectoa las vasculitis.Síndrome de anticuerpos antifosfolípidoEste síndrome se caracteriza por la presencia de trombosisarterial y venosa, trombocitopenia y pérdidas fetalesrecurrentes en presencia de ANA, que incluyen: anti-

CAPÍTULO 41 SÍNDROMES SEUDOVASCULÍTICOS 259cuerpos anticardiolipina, anticuerpos anti-β2-glucoproteínaI y/o anticoagulante lúpico. Además de estas manifestaciones,el síndrome de anticuerpos antifosfolípidostiene un amplio espectro de manifestaciones sistémicasque pueden simular vasculitis, como son los siguientes:episodios vasculares cerebrales, livedo reticularis, úlcerasvaricosas y cuadros clínicos secundarios a emboliasperiféricas secundarias a endocarditis de Libman-Sacks.Adicionalmente, el síndrome de anticuerpos antifosfolípidoscatastrófico se caracteriza además por microangiopatíatrombótica, que puede causar fallo multiorgánicoy simular vasculitis.CalcifilaxisCon el nombre de calcifilaxis se reconoce a una arteriolopatíaque se caracteriza histológicamente por calcificacionesde pequeñas y medianas arterias, que cursan conisquemia o necrosis de la grasa subcutánea. En algunasbiopsias puede encontrarse microtrombos, paniculitisseptal y fibrosis intravascular.La calcifilaxis se ha documentado en pacientes dela segunda hasta la novena décadas de la vida. Clínicamente,los pacientes presentan lesiones cutáneas comonódulos indurados, escaras necróticas, ulceraciones cutáneas,gangrena húmeda y livedo reticularis. Estas lesionesse localizan con frecuencia en las extremidadesinferiores y en genitales, y con menor frecuencia en lasextremidades superiores.La calcifilaxis tiene diferentes etiologías: enfermedadrenal terminal, trasplante renal, hiperparatiroidismoprimario, cáncer, enfermedad hepática por alcoholismo,enfermedades del tejido conjuntivo, diabetes, enfermedadde Crohn, síndrome POEMS (polyneurophaty, organenlargement, endocrine dysfuntion, M protein andskin alterations), deficiencia de vitamina D y osteomalaciaen tratamiento con nadroparina cálcica. Su patogénesisno es clara, ya que no presentan anormalidades enla concentración de calcio y/o fósforo, excepto en pacientesurémicos.El uso de esteroides es un importante factor de riesgoen la mayoría de pacientes. En algunos casos se ha observadoasociación entre calcifiIaxis y deficiencias de proteínaC o S, uso de warfarina, albúmina y/o transfusionessanguíneas. Una complicación frecuente es la septicemia,la cual se acompaña de una mortalidad del 50%.DIAGNÓSTICO DIFERENCIALLos diagnósticos diferenciales de la seudovasculitis seenfocan a descartar un proceso de vasculitis sistémicaverdadera, ya que la seudovasculitis se caracteriza portrastornos en la circulación vascular por procesos patogénicosque dieron lugar a estenosis, oclusión, tromboembolia,vasoespasmo, infección o inflamación enausencia de cambios vasculíticos en la pared del vaso.Sin embargo, usualmente, la vasculitis se presenta condaño en múltiples órganos, progresivo en un pacienteseveramente enfermo, síntomas que se pueden explicarpor el daño inmune inflamatorio de la pared de vasossanguíneos. Por tanto, la clasificación actual de las vasculitisprimarias se basa en el tamaño de los vasos afectadosasí como en las características histopatológicas. Debidoa que se desconocen los factores precipitantes o perpetuantes,no hay una prueba específica para demostraruna enfermedad concreta.Teniendo en cuenta esta clasificación, el diagnósticodiferencial de los síndromes seudovasculíticos se basaráen el cuadro clínico, los datos de laboratorio y los hallazgosde imagen, pero, teniendo en cuenta que estos datospueden ser compartidos por las vasculitis primarias, secundariasy por las seudovasculitis, el diagnóstico final sealcanzará con los hallazgos histológicos.Las vasculitis asociadas a ANCA comprenden la granulomatosiscon poliangeítis o de Wegener, poliangeítismicroscópica y granulomatosis eosinofílica con poliangeítis(o síndrome de Churg-Strauss). Los ANCA tambiénpueden encontrarse en muchas vasculitis secundariasy en seudovasculitis, pero usualmente carecen deespecificidad o tienen especificidad distinta de la proteinasa-3o de la mieloperoxidasa. El diagnóstico diferencialmás importante de estas vasculitis es el síndrome deembolización por colesterol, el cual puede causar síndromesseudovasculíticos por su afectación multiorgánica.Para el diagnóstico del síndrome de embolización porcolesterol se requieren de los siguientes elementos:Demostración de una placa de aterosclerosis enuna arteria de gran calibre, como la carótida interna,las arterias ilíacas o la aorta.Evidencia de ruptura de la placa (espontánea, traumáticao iatrogénica).Demostración de embolización de restos de la placaque contienen cristales de colesterol, plaquetas,fibrina y restos calcificados.Localización del émbolo en arterias de pequeño ymediano calibre, con un diámetro de 100 a 200 μm,con manifestaciones de oclusión mecánica.Respuesta inflamatoria a cuerpo extraño (respuestaa émbolo de colesterol).Daño orgánico final causado por un efecto combinadode obstrucción mecánica e inflamación.Las vasculitis de medianos y grandes vasos se distinguenpor el tamaño de los vasos afectados. Por

260 VASCULITIS SECCIÓN 9ejemplo, en la arteritis de Takayasu los diagnósticosdiferenciales más importantes son la aterosclerosis, ladisplasia fibromuscular, la sarcoidosis y la trombosis.La enfermedad de Buerger, también conocida comotromboangeítis obliterante, es difícil de clasificar, yaque puede catalogarse como vasculitis secundaria oseudovasculitis. Es una arteritis de vasos arteriales depequeño y mediano calibre y de venas pequeñas, conflebitis migratoria superficial y trombosis venosa diferentea la aterosclerosis.Por lo tanto, una cuidadosa historia clínica y examenfísico, apoyados en exámenes de laboratorio y estudiosde imagen, nos ayudarán a diferenciar las vasculitis delas seudovasculitis. Sin embargo, la imagen histológicaes la que nos permitirá llegar al diagnóstico correcto deseudovasculitis causada por diferentes entidades comoamiloidosis, colitis seudomembranosa, coagulación intravasculardiseminada, calcifilaxis arterial y carcinomarenal.CONCLUSIONESLos síndromes seudovasculíticos no son raros ysiempre hay que sospechar su presencia cuandoatendemos a un paciente con vasculitis.Los síndromes seudovasculíticos pueden dar manifestacionesclínicas, de laboratorio e imagen, semejantesa vasculitis.La imagen histológica es definitiva para llegar a undiagnóstico correcto.El tratamiento de los síndromes seudovasculíticosdependerá de su etiología.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAAsherson RA, Pierangeli S, Cervera R. Microangiopathic antiphospholipid-associatedsyndromes revisited new concepts relating to antiphospholipidantibodies and syndromes. Ann Rheum Dis 2007;66: 429-32.Coppiello RA, Espinoza LR, Adelman H, Aguilar J, Vasey FB, GermainBF. Cholesterol embolism: a pseudovasculitic syndrome. SeminArthritis Rheum 1989; 18: 240-6.Helmy AF, Husaini MH. The dilemma of seudovasculitis and aorticmural thrombi: can trans-oesophageal echocardiogram solve theproblem early? Rheumatology (Oxford) 2003; 42: 494-5.Konttinen YT, Rotar Z, Pettersson T, Nordström DC, Bacon P, PetersenJ. Roadmap to vasculitis. Acta Reumatol Port 2006; 31: 15-36.Kronzon I, Saric M. Cholesterol embolization syndrome. Circulation2010; 122 : 631-41.Nigwekar SU, Wolf M, Sterns RH, Hix JK. Calciphylaxis from nonuremiccauses: a systematic review. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3: 1139-43.

Sección 10OTRAS ENFERMEDADESREUMÁTICAS SISTÉMICASEDITOR – SANTIAGO MUÑOZ FERNÁNDEZCAPÍTULOS42 ENFERMEDAD DE BEHÇET43 ENFERMEDAD DE STILL DEL ADULTO44 POLICONDRITIS RECIDIVANTE45 ENFERMEDAD RELACIONADA CON IgG4 (ER-IgG4)Y FIBROSIS RETROPERITONEAL46 SÍNDROMES AUTOINFLAMATORIOS47 SARCOIDOSIS

Página deliberadamente en blanco

42ENFERMEDADDE BEHÇETJ. GRAÑA GILCONTENIDOINTRODUCCIÓNEPIDEMIOLOGÍAETIOPATOGENIAGenética: predisposición poligénicaAntígenosInmunidad innataInmunidad adquiridaHipercoagulabilidadHistologíaMANIFESTACIONES CLÍNICASSíntomas agrupados (clústeres)Enfermedad de Behçet y embarazoESTUDIOS DE LABORATORIOMETROLOGÍA: ACTIVIDADDE LA ENFERMEDADDIAGNÓSTICODIAGNÓSTICO DIFERENCIALTRATAMIENTORecomendaciones generalesTratamiento específico (incluidaslas recomendaciones EULAR)PRONÓSTICOBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLa enfermedad de Behçet (EB) es un proceso inflamatoriocrónico recidivante multisistémico de origen desconocido,que se caracteriza por la presencia simultánea osecuencial de aftas orales y genitales, uveítis, lesiones cutáneasinflamatorias, test de patergia positivo, trombosisarterial o venosa, artritis, enfermedad intestinal inflamatoriay afectación del sistema nervioso central. Se clasificadentro de los “síndromes vasculíticos de vaso variable”(Chapel Hill 2012) y es el único que puede afectar a vasosde cualquier tipo o tamaño.EPIDEMIOLOGÍALas cifras de mayor incidencia de EB corresponden alos países de Oriente Medio y Lejano (prevalencias de20-421/100.000), disminuye en el Mediterráneo occidental(< 10) y es mucho menos frecuente en el restodel mundo (< 2).También hay diferencias étnicas: alta frecuencia demanifestaciones gastrointestinales en China, Japón, Coreay Estados Unidos; baja frecuencia de patergia positivaen Japón, Europa y Estados Unidos; manifestaciones vascularesmenos frecuentes y menos graves en Japón.Afecta a varones y mujeres por igual, aunque en lospaíses de mayor prevalencia es más frecuente en varones.La edad de comienzo suele ser en la tercera o cuarta décadade la vida. Antes de la pubertad o después de los 50años es rara. El inicio en varones jóvenes suele asociarsea mayor gravedad.La prevalencia en menores de 16 años (inicio juvenilo pediátrico) oscila de 20/100.000 en los países orientalesde alto riesgo a 2,5/100.000 en los occidentales. Los casospediátricos muestran mayor peso genético con mayoragregación familiar, suelen mostrar un curso insidioso ytienen menos frecuencia de uveítis.

264 OTRAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICAS SECCIÓN 10ETIOPATOGENIALa etiología de la EB sigue sin conocerse, aunque el sustratoétnico, los factores genéticos, los marcadores HLA,la disfunción de linfocitos T, los inmunocomplejos circulantes,las citocinas, la predisposición genética a la inflamacióny la hipercoagulabilidad parecen implicadosen su patogenia.Genética: predisposición poligénicaEs bien conocida la asociación con el HLA-B51 y es consistenteen múltiples localizaciones geográficas. El HLAA26 parece asociarse a la EB de forma independiente alHLA B51. Varios genes próximos al locus HLA-B, comolos genes relacionados con la cadena del complejo mayorde histocompatibilidad de clase I, el factor de necrosistumoral (TNF) y las proteínas de choque calórico (HSP),se consideran implicados en la patogenia de la EB. Losestudios de asociación genómica amplia muestran variospolimorfismos de nucleótidos.AntígenosEntre los desencadenantes se ha encontrado algún papelpatogénico de algunos antígenos bacterianos (HSP,antígenos estreptocócicos) u organismos (Helicobacterpylori, virus herpes simple, parvovirus B19) con reaccióncruzada con péptidos humanos. Se ha identificado Prevotellasp. en las lesiones pustulosas de la EB.Inmunidad innataSe han descrito deficiencias de la lectina unida a la manosao alteraciones en la expresión de los receptores tipo Toll.Los neutrófilos son claves en la respuesta inmune innata enmanifestaciones típicas de la EB como la foliculitis pustular,la patergia y el hipopion. La cifra plasmática de linfocitosT-γδ está elevada en la EB, con un perfil de activaciónpoliclonal y, a nivel local, en lesiones mucosas/cutáneas activasen relación con la regulación al alza de HSP60.Inmunidad adquiridaHay evidencia de activación celular inmune y alteracionesen las cifras de las subpoblaciones de células T conpredominio de la respuesta T helper 1 (Th1) sobre laTh2. Aumenta la evidencia del papel de las células Th17.Hay evidencia de activación humoral, con producciónde autoanticuerpos frente a diferentes dianas y presenciade inmunocomplejos.HipercoagulabilidadNo se ha conseguido demostrar relación definitiva deningún factor procoagulante con la tendencia trombóticaque se observa en la EB.Se pueden considerar características de la EB la disfunciónendotelial y la activación de los leucocitos polimorfonucleares.HistologíaEn muchos tejidos afectados, pero no en todos, se encuentrauna vasculitis. La lesión clásica es una perivasculitisleucocitoclástica necrosante obliterativa y trombosisvenosa con infiltración neutrofílica (o linfocítica tardía)de capilares, venas y arterias de todos los tamaños.MANIFESTACIONES CLÍNICASLa EB es una enfermedad inflamatoria que sigue un cursointermitente con períodos de actividad y tendencia a laremisión. Su característica clínica principal es la presenciade aftas mucosas recidivantes. Las manifestaciones clínicas(tabla 42.1) tienden a repetirse de forma aislada o en combinacionesy, generalmente, disminuyen hasta desaparecercon el paso del tiempo. Las manifestaciones con mayormorbimortalidad son las oculares (afectan de uno a dostercios de los pacientes), las vasculares (más de un tercio)y las neurológicas (del 5 al 10%). Las manifestaciones mucocutáneasy articulares son las más frecuentes. La afectaciónrenal y del sistema nervioso periférico es inusual, alcontrario que en otras vasculitis. No hay una combinaciónparticular de síntomas que permita predecir la apariciónde otra afectación orgánica.Síntomas agrupados (clústeres)La agrupación clínica en la EB es frecuente y la observaciónde agrupamientos clínicos característicos (clústeres)se ha consolidado. El primero (enfermedad venosa)agrupa: trombosis venosa superficial, trombosis venosaprofunda y trombosis del seno dural. El segundo (enfermedadcutaneoarticular): acné, artritis y entesitis. Untercer clúster frecuente lo conforman aftas orales, úlcerasgenitales y eritema nodoso.Enfermedad de Behçet y embarazoLa información es escasa. Puede haber brotes de predominiomucocutáneo (35%), aunque en general la enfermedadmejora durante el embarazo, especialmente si laspacientes reciben colchicina.ESTUDIOS DE LABORATORIOPuede encontrarse elevación de reactantes de fase aguday leucocitosis neutrofílica (15%). Son negativos el factorreumatoide, los anticuerpos antinucleares, anticardioli-

CAPÍTULO 42 ENFERMEDAD DE BEHÇET 265TABLA 42.1Claves de las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Behçet (EB)ManifestaciónAftas orales(85-100%)Úlceras genitales(75%)Piel(75%)Ojos(25-75%)Articulaciones(50%)Enfermedadarteriovenosaperiférica(40%)Afectaciónvascular pulmonar(rara)Enfermedad cardíaca(rara)Afectaciónneurológica(5%)Afectacióngastrointestinal(30%)OtrasmanifestacionesClaveSimilares a las aftas orales comunes en apariencia, localización y malestar/dolor; más frecuentes y habitualmentemúltiples; pueden dejar cicatriz, recidivantes (al menos 3 veces en 12 meses)Frecuentemente escrotales o vulvares, dolorosas, recidivantes y generalmente dejan cicatriz (signo característico deEB). La secreción uretral y las lesiones del glande son rarasLesiones acneiformes, seudofoliculíticas o paulopustulosas; o nódulos acneiformes (85%), similares al acné comúnen aspecto e histología, pero presentes también en localizaciones poco habituales (extremidades), suelen estarcolonizadas por Staphylococcus aureus o Prevotella sp., clúster cutáneo articular; lesiones seudoeritema nodoso (50%) quedejan pigmentación; tromboflebitis superficial (25%); ausencia de psoriasis (no excluyente). Algunos autores incluyensolo lesiones con histología vasculíticaPatergia: test positivo (aparición de pústula o eritema) a las 24-48 h tras inserción oblicua de una aguja calibre 20G omenor en condiciones estériles (sensibilidad 50%, especificidad > 95%)Panuveítis (70-80%) con hipopion (20%) y vasculitis retiniana, generalmente bilateral, aparecen en los 2 primeros añosde enfermedad; inflamación aislada de cámara anterior, conjuntivitis, escleritis y síndrome seco infrecuentes. Másfrecuente y más grave en varones, especialmente jóvenes, con asociación frecuente con HLA B51 y asociación negativacon manifestaciones gastrointestinales. Ceguera incluso con tratamiento (20%)Monoartritis (50%) o bien oligoartritis/poliartritis de relativamente pocas articulaciones; puede ser simétrica; rodillaslas más afectadas; intermitente y resuelta en 2-4 semanas (habitual) o crónica y continua (raro); no afecta sacroilíacasni columna; deformidades y erosiones raras, líquido articular habitualmente inflamatorio con buen coágulo demucina. El clúster acné/artritis/entesitis y la descripción de pacientes en series de EB que cumplen criterios ASAS paraespondiloartropatías obligan a ser cuidadosos al clasificar a estos pacientesMás frecuentes en varones. El 60-80% son trombosis venosas profundas de extremidades inferiores. Hay afectación degrandes vasos en el 30% de los pacientes. La inflamación arterial se produce entre el 1,5 y el 7,5%. La lesión típica es elaneurisma, sobre todo en aorta abdominal. Suele asociarse a síntomas constitucionales, pérdida de peso y fiebre. Laafectación subclínica de las grandes venas periféricas es infrecuente, generalmente afecta grandes segmentos con áreaslibres sin embolización; arteritis con seudoaneurismas o, menos frecuentemente, oclusiones. Los microaneurismas tipopanarteritis son infrecuentesGrave. En varones jóvenes asociada a trombosis de venas de extremidades o cava. Hemoptisis asociada conaneurismas pulmonares arteriales; oclusión de arteria pulmonar; pleuritis infrecuenteLa TEP es infrecuente por la fuerte adherencia de los trombos al endotelio alterado. La trombosis suele serinflamatoria local a nivel pulmonar y precisa tratamiento inmunosupresor y no anticoagulantePredomina en varones que suelen tener enfermedad vascular periférica arterial o venosa. Pericarditis, lesionesvalvulares y lesión coronaria; trombos intracardíacos rarosCon frecuencia tras 5 años de enfermedad, casi nunca como forma de presentación. Más frecuente en varones. Dosformas de presentación: parenquimatosa (80%) y vascular.Parenquimatosa. Síndrome agudo del tronco cerebral con signos piramidales y de pares craneales; RM encefálica típicacon lesiones con captación de contraste desde los ganglios basales al tronco cerebral, la secuencia SWI (susceptibilidadparamagnética) mejora las secuencias estándar. Menos frecuente mielitis con paraplejia e incontinencia y alteraciónsensorial distal. Infrecuentes: convulsiones, seudoesclerosis múltiple, neuritis óptica y neuropatía periférica.No parenquimatosa (vásculo-Behçet). Trombosis del seno dural con hipertensión intracraneal, cefalea y papiledema.Clúster venoso: trombosis venosa superficial, trombosis venosa profunda y trombosis del seno dural. Mejor pronósticoque la parenquimatosaMás prevalentes en pacientes del Lejano Oriente. La presencia de aftas orales y genitales y úlceras intestinalesredondeadas, focales y aisladas sugieren EB, mientras que la presencia de lesiones perianales, fístulas y estenosis,granulomas en la histología y ulceraciones difusas y segmentarias favorecen el diagnóstico de enfermedad de Crohn.Dolor abdominal grave; lesiones ulcerativas a cualquier nivel, pero sobre todo, a nivel ileocecal; diarrea, rectorragia,perforación. Los síntomas leves gastrointestinales no deben asociarse con EBDe forma infrecuente puede aparecer enfermedad renal (generalmente nefropatía IgA); amiloidosis AA con síndromenefrótico; epididimitis (10-20%); miositis; síndrome mielodisplásico asociado a síndrome de Sweet; policondritisrecidivante (el síndrome MAGIC, al contrario que la EB, no se asocia a cicatrices genitales); alteraciones auditivas yvestibulares relativamente frecuentes y relacionadas con vasculitisASAS: Assessment of SpondyloArthritis International Society; MAGIC: mouth and genital ulcers with inflamed cartilage; RM: resonancia magnética;TEP: tromboembolia pulmonar.

266 OTRAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICAS SECCIÓN 10pina, antineutrófilo y anticitrulinas. Algunos pacientescon afectación gastrointestinal pueden mostrar anticuerposanti-Saccharomyces cerevisiae. Testar el HLA B51puede ser útil en pacientes con manifestaciones demostrativasde EB que no cumplan criterios, como pacientescon uveítis o varones jóvenes con un aneurisma arterialo trombosis venosa que no tienen aftas orales.METROLOGÍA: ACTIVIDADDE LA ENFERMEDADSe han desarrollado varios sistemas de metrología en laEB. El BSAS (Behçet syndrome activity score) puede facilitarla asistencia clínica rutinaria.DIAGNÓSTICODebe hacerse en función de las manifestaciones clínicas,ya que no hay ningún signo ni test de laboratorio patognomónico.Hay diversos sistemas de criterios, pero los más utilizadoscomo ayuda diagnóstica son los criterios de clasificaciónpublicados en 1990 por el Grupo Internacionalde Estudio de la EB (ISGBD) (aftas orales más 2 de lassiguientes: úlceras genitales, lesiones cutáneas, lesionesoculares o patergia. Los pacientes con aftas orales y otramanifestación suelen considerarse casos “incompletos” yson un desafío diagnóstico. Las espondiloartropatías, incluyendola enfermedad intestinal inflamatoria, puedenser difíciles de diferenciar.En 2008, el Equipo Internacional para la Revisión delos Criterios Internacionales para la EB (ITR-ICBD) revisólos criterios y propuso diagnosticar de EB a los pacientesque reúnan 4 puntos: aftas orales (2 puntos); lesionescutáneas —seudofoliculitis, aftosis cutánea— (1 punto);lesiones vasculares —flebitis, trombosis de grandes venas,aneurismas, trombosis arterial— (1 punto); test de patergiapositivo (1 punto); aftosis genital (2 puntos), y lesionesoculares (2 puntos). Y recomiendan el uso de algoritmosdiagnósticos basados en estos criterios (la figura 42.1muestra uno de ellos). Los criterios de O’Duffy-Goldsteinexigen la presencia de aftas orales más 2 de las siguientes:aftas genitales, sinovitis, uveítis posterior, vasculitis cutáneapustular y meningoencefalitis. Los casos con aftasorales más 1 se consideran casos incompletos. Algunosexpertos recomiendan la confirmación histológica delas lesiones cutáneas y el uso conjunto de los criterios deO’Duffy y el Grupo Internacional (ISGBD) para excluirpacientes con enfermedad intestinal inflamatoria.DIAGNÓSTICO DIFERENCIALVaría con las características clínicas de cada paciente(tabla 42.2). Ante las aftas orales debe excluirse: herpessimple, enfermedad intestinal inflamatoria o lupus eri-LESIONES OCULARES RELEVANTESAftas oralesAftas genitalesEnfermedadde BehçetLesiones vascularesrelevantesAftasoralesLesiones cutáneasrelevantesEnfermedadde BehçetAftasgenitalesEnfermedadde BehçetNo enfermedadde BehçetAftasoralesNo enfermedadde BehçetEnfermedadde BehçetNo enfermedadde BehçetPatergiaNo enfermedadde BehçetEnfermedadde BehçetNo enfermedadde BehçetFIGURA 42.1 Criterios revisados del Equipo Internacional de Revisión de los Criterios Internacionales para la Enfermedad deBehçet (ITR-ICBD). Algoritmo.

CAPÍTULO 42 ENFERMEDAD DE BEHÇET 267TABLA 42.2Algunas claves para el diagnóstico diferencialde la enfermedad de Behçet (EB)EnfermedadArtritis reactivasEspondiloartropatíasArtritis inflamatoriasEnfermedad intestinalinflamatoriaEsclerosis múltipleSarcoidosisVasculitis sistémicasSíndrome Vogt-Koyanagi-HaradaSíndrome de Stevens-JohnsonEnfermedad venéreaInfección por virusecho o coxsackiePolicondritis recidivantetematoso sistémico. Los pacientes que presenten aftasorogenitales deben distinguirse de aquellos con estomatitisaftosa recidivante (aftas orales y genitales recidivantes)y aftosis compleja (aftas orales múltiples y casipermanentes). Si el paciente presenta vasculitis cutánea,inflamación ocular, enfermedad neurológica, vascularo articular o síndrome general deben tenerse en cuentalupus eritematoso sistémico, enfermedad intestinalinflamatoria, sarcoidosis, artritis reactiva, fiebre mediterráneafamiliar y otros síndromes febriles periódicos,otras vasculitis, esclerosis múltiple, infecciones como latuberculosis o neoplasias.TRATAMIENTOInusual en la EBUretritis, lesiones del glande,conjuntivitisLesiones psoriásicaspredominantes, insuficienciaaórtica, afectación axial frecuenteMarcadores inmunológicosséricosAfectación extensa inflamatoriaintestinalOftalmoplejia internuclear,neuritis ópticaAdenopatías hiliares bilaterales,enfermedad pulmonarparenquimatosaMicroaneurismas, mononeuritismúltiple, ANCAPúrpura, alopecia, vitíligoAmpollas, afectación cornealLesiones en el glande, estudiosserológicos específicosCurso subagudoANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo.Condritis nasal o auricularRecomendaciones generalesEl tratamiento debe individualizarse a las manifestaciones,gravedad y características de cada paciente. La LigaEuropea contra el Reumatismo publicó un documentocon recomendaciones (EULAR, 2008). Las que versansobre las manifestaciones oculares, cutaneomucosas yarticulares tienen algún grado de evidencia científica, lasque se refieren a las manifestaciones vasculares, neurológicasy gastrointestinales se basan en opiniones de expertoso estudios/casos no controlados. Para optimizarlas decisiones terapéuticas debemos tener en cuenta quela EB sigue un curso más agresivo en los varones y en losjóvenes que en los pacientes mayores y las mujeres (quetienen menos morbimortalidad) y que más del 60% delos pacientes están en remisión tras 20 años de evolución.Aunque no se disponga de ensayos clínicos hay muchainformación sobre fármacos utilizados en la EB. Algunosestudios controlados con colchicina, talidomida, dapsona,azatioprina (AZA), interferón alfa (IFN-α) y etanercepthan mostrado eficacia sobre lesiones mucocutáneas;sin embargo hay pocos datos sobre el tratamiento de manifestacionesgraves como la enfermedad ocular grave olas manifestaciones neurológicas. En estos casos se sueleutilizar una combinación de dosis altas de corticoides einmunosupresores como metotrexato (MTX), ciclosporina(CsA) (5-10 mg/kg), AZA (> 3 mg/kg), clorambucilo ciclofosfamida (CFM).Tratamiento específico (incluyelas recomendaciones EULAR)Lesiones mucocutáneasNo hay un tratamiento eficaz definitivo. Depende de lapercepción de gravedad por parte del médico y del pacientey de las manifestaciones asociadas, y se debe individualizar.El tratamiento tópico puede mejorar lossíntomas y debe ser la primera opción para lesiones mucosasaisladas. Se puede conseguir alivio local y menorduración con crema de triamcinolona tópica (al 0,1% en25 g de orabase). Otras alternativas son: hialuronatos tópicos,sucralfato tópico, tacrolimus tópico, soluciones detetraciclinas orales, anestésicos tópicos (solución de mucositis),colchicina (1-2 mg/día), talidomida (100-200mg/día), dapsona (50-150 mg/día) sola o con colchicina,AZA (100-150 mg/día), MTX oral (2,5-25 mg/semana) odosis bajas de corticoides orales. La colchicina puede serútil para manifestaciones leve-moderadas, especialmentepara el eritema nodoso y las aftas genitales en mujeres.La combinación de penicilina benzatina con colchicinase mostró superior a esta última sola, tanto sobre lesionesmucocutáneas como sobre artritis. El micofenolato(MMF) consigue respuestas modestas. Los antagonistasdel TNF (aTNF) obtienen buenos resultados. La isotretinoína(20 mg/día vía oral) puede ser eficaz para lasmanifestaciones mucocutáneas, disminuir la patergia yla PCR. La intensidad del tratamiento se ajusta a su repercusiónen la calidad de vida.

268 OTRAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICAS SECCIÓN 10Afectación ocularEl tratamiento de la afectación ocular suele iniciarse conAZA (50-200 mg/12 h) asociada a corticoides sistémicosy tópicos. Si los episodios de uveítis persisten, hayafectación retiniana o hay pérdida de agudeza visual sepasa o se asocia con CsA o aTNF, o se sustituye por IFNα(3-9 millones U/semana). Pero no hay consenso acercade cuál debe elegirse. La CsA se mostró superior a pulsosmensuales de CFM en un estudio simple-ciego de pocoscasos. Induce un efecto antiinflamatorio rápido a dosisde 2-5 mg/kg/día, pero requiere monitorización por elevaciónfrecuente de la creatinina, hipertensión arterial,posible neuropatía y pérdida de audición. El tratamientocon IFNα, con o sin corticoides, puede ser también unaalternativa para la afectación ocular grave. Obtiene tasasde respuesta de hasta el 94%, incluso en uveítis posteriorresistente, con largos períodos de remisión. Debe evitarseel uso combinado de IFNα y AZA por mielotoxicidad.El bloqueo de TNF con anticuerpos o con receptores solubleses eficaz en las formas oculares de la EB, pero noinducen remisión y el proceso se reactiva al interrumpirel tratamiento. El MMF puede ser útil y hay alguna experienciafavorable con rituximab.ArtritisLos antiinflamatorios no esteroideos y la colchicina sonútiles en la mayoría de casos. La AZA puede suprimir alargo plazo los brotes recurrentes. En casos refractarios eltratamiento con aTNF o IFNα puede ser eficaz.Manifestaciones vascularesNo hay evidencia suficiente para guiar el tratamiento dela afectación de grandes vasos en la EB. No hay estudioscontrolados ni evidencia de beneficio del tratamientocon anticoagulantes o agentes antiagregantes o antiplaquetariospara el tratamiento de la trombosis venosaprofunda (TVP) ni del uso de anticoagulación en las lesionesarteriales.Trombosis venosa profunda. Para el tratamientode la TVP aguda se recomienda el uso de inmunosupresores(corticoides, AZA, CFM o CsA). Es importantela relativa ausencia de fenómenos embólicosen la EB, a pesar de los episodios trombóticos,por lo que el papel de la anticoagulación en la TVPes controvertido y precisa evaluación en estudioscontrolados. El tratamiento anticoagulante de lastrombosis sigue siendo un tema de debate. Puedeser peligrosa en caso de aneurismas no diagnosticados.Su uso prolongado en los países de mayorprevalencia es mucho menor que en el resto. El usode inmunosupresores reduce las recidivas de lastrombosis venosas.Trombofilia/sospecha de tromboembolia pulmonar.Varios grupos de investigadores, especialmentelos grupos de Estambul, sostienen que lafrecuencia de embolias pulmonares en la EB noestá aumentada y que es la presencia local detrombos pulmonares la que causa las manifestacionesclínicas y de imagen que generan confusióncon las verdaderas embolias. Esto lleva a estosgrupos a la firme decisión de no utilizar anticoagulaciónen estos pacientes y a insistir en la necesidadde utilizar corticoides e inmunosupresorespara su tratamiento.Afectación arterial periférica y pulmonar. La enfermedadarterial de la EB causa importante morbimortalidad.Los aneurismas de las arterias periféricasrequieren cirugía, aunque recidivan en un30%. Se recomienda añadir pulsos mensuales deCFM combinados con 1 mg/kg/día de prednisolona,con disminución en pocos meses a 30 mg/día.El tratamiento médico de los aneurismas arterialespulmonares debe ser enérgico con una estrategiasimilar. La anticoagulación está contraindicada yla reparación quirúrgica tiene alta mortalidad. Laembolización endovascular debe usarse en casos dehemoptisis.Cirugía. La cirugía endovascular puede ser beneficiosaen arterias y venas de gran calibre. En unestudio de casos con enfermedad arterial extrapulmonar,la intervención más frecuente fue el bypassaortobiilíaco para los aneurismas de la aorta infrarrenal,y los aneurismas de las extremidades setrataron con injertos sintéticos. En el seguimientose detectaron trombosis de los injertos, aneurismasen las anastomosis y aparición de nuevos aneurismas.Los autores señalan la importancia de la terapiainmunosupresora concomitante para prevenircomplicaciones y recidivas.Manifestaciones neurológicasNo hay estudios controlados que evalúen el tratamientode las lesiones neurológicas. Para las formas parenquimatosasse recomienda el uso de corticoides, IFNα,AZA, CFM, MTX y aTNF. El uso prolongado de AZApuede mejorar el pronóstico de las lesiones parenquimatosasdel sistema nervioso central. El tratamientoinicial suele hacerse con corticoides más CFM. Un pequeñoestudio que necesita confirmación mostró quedosis bajas de MTX (7,5-12,5 mg/semana) detienen laprogresión de la afectación neurológica crónica. LosaTNF pueden ser útiles en casos refractarios. El MMFdemostró eficacia en 5 pacientes con afectación neurológicaparenquimatosa. La CsA no debe usarse para

CAPÍTULO 42 ENFERMEDAD DE BEHÇET 269tratar las manifestaciones neurológicas parenquimatosassalvo que resulte imprescindible para el tratamientode la inflamación ocular.Para la trombosis del seno dural se recomienda el usode corticoides.Manifestaciones gastrointestinalesTampoco hay evidencia terapéutica. Se utiliza de formaempírica el 5-aminosalicílico y, con menor frecuencia, lasulfasalacina y la AZA. Si las manifestaciones gastrointestinalesaparecen en pacientes jóvenes, con reactantesinflamatorios elevados y alta puntuación en los índicesde actividad, presentan peor respuesta y un mayor índicede recaídas. Pacientes con síntomas graves o persistenciade úlceras grandes de al menos 6 meses pueden recibirtalidomida, infliximab o adalimumab.PRONÓSTICOHasta un 60% de los pacientes no desarrolla manifestacionesgraves de la enfermedad y esta disminuye su intensidaddespués de los 40 años de edad hasta desaparecerde forma progresiva. La enfermedad es generalmentemás grave en jóvenes y varones. Las manifestacionesneurológicas o vasculares pueden retrasar su apariciónhasta 5-10 años después del diagnóstico.Las principales causas de muerte son la rotura deaneurismas pulmonares o periféricos, la afectación neurológicay la gastrointestinal. La tasa de mortalidad dela EB desciende a lo largo del curso de la enfermedad,probablemente por autolimitación de su actividad y ausenciade aterosclerosis acelerada. No se ha demostradomayor incidencia de cánceres en la EB.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADABehçet’s disease and other autoinflammatory conditions. No. 12. ClinExp Rheumatol 2012;30 Suppl 72.International Team for the Revision of the International Criteria forBehçet’s Disease (ITR-ICBD), Davatchi F, Assaad-Khalil S, CalamiaKT, Crook JE, Sadeghi-Abdollahi B, Schirmer M et al.The International Criteria for Behçet’s Disease (ICBD): a collaborativestudy of 27 countries on the sensitivity and specificity ofthe new criteria. J Eur Acad Dermatol Venereol 2014; 28: 338-47.doi:10.1111/jdv.12107. [Epub 2013 Feb 26].Yazici Y, Yazici H. Behçet’s Syndrome. NuevaYork, Springer, 2010.

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43ENFERMEDAD DE STILLDEL ADULTOE. RIERA ALONSO A. OLIVÉ MARQUÉSCONTENIDOINTRODUCCIÓNEPIDEMIOLOGÍAASPECTOS ETIOPATOGÉNICOSY FISIOPATOLÓGICOS CONRELEVANCIA TERAPÉUTICAMANIFESTACIONES CLÍNICASFiebreArtritisExantemaOtras manifestaciones frecuentesManifestaciones infrecuentesLaboratorioDIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICODIFERENCIALEVOLUCIÓNSITUACIONES DE DIFÍCIL MANEJOGestaciónCoxitisSíndrome hematofagocíticoTRATAMIENTOBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLa enfermedad de Still del adulto (ESA) es una enfermedadinflamatoria autoinflamatoria de etiología desconocida.Fue descrita por primera vez en el año 1970por Eric Bywaters, quien describió 14 casos de una enfermedadde inicio en la edad adulta (más de 16 años)con manifestaciones clínicas similares a la enfermedadde Still o forma sistémica de la artritis idiopática juvenil.EPIDEMIOLOGÍAEs una enfermedad infrecuente y, actualmente, no hayconsenso sobre su incidencia y prevalencia en distintaspoblaciones. Afecta ligeramente más a mujeres que a varonesy la mayoría de pacientes son adultos jóvenes entre16 y 35 años, aunque también se describen casos enmayores de 70 años. La incidencia estimada en estudiosretrospectivos europeos es 0,1-0,4/100.000 habitantes.ASPECTOS ETIOPATOGÉNICOSY FISIOPATOLÓGICOS CONRELEVANCIA TERAPÉUTICALa etiología de la ESA es desconocida. Clásicamente seha aceptado la hipótesis de que sea un síndrome reactivo,donde varios agentes infecciosos actúan como desencadenantesen un huésped genéticamente predispuesto. Apesar de ello, no hay evidencia actualmente de una etiologíainfecciosa y tampoco se han confirmado asociacionesentre antígenos HLA y susceptibilidad a padecer laenfermedad.Recientemente se ha sugerido que las alteraciones enla producción de citocinas debidas a una desregulaciónde la respuesta inmune tienen un papel fisiopatológicoimportante. Por un lado, se ha implicado la inmunidadinnata con una activación de los macrófagos y neutrófilos,posiblemente bajo los efectos de la interleucina18 (IL-18). Por otro lado, la inmunidad adaptativa, conpredominancia de la respuesta Th1, como indica la ele-

272 OTRAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICAS SECCIÓN 10vación de interferón γ y factor de necrosis tumoral alfa(TNF-α), se ha asociado con actividad de la enfermedad.Además, recientemente también se ha relacionado larespuesta Th17 con la patogenia de la ESA, con una elevaciónde las citocinas relacionadas, incluyendo IL-1β,IL-6, IL-17, IL-18, IL-21 e IL-23. Por este motivo, apartede los fármacos anti-IL-1 y anti-IL-6 como importanteestrategia terapéutica en la ESA refractaria, la inhibiciónde IL-17 e IL-18 es prometedora.MANIFESTACIONES CLÍNICASLa forma de presentación típica de la ESA consiste enuna tríada de síntomas que incluye fiebre en agujas,exantema evanescente y artritis o artralgias. No siempreestán todos presentes al inicio de la enfermedad ytambién hay formas atípicas. Las manifestaciones clínicasmás frecuentes se hallan descritas en la mayoría decohortes publicadas en lo últimos 10 años de distintaspartes del mundo (tabla 43.1).FiebreLa fiebre alta es el síntoma de presentación en más del95% de casos de ESA. El patrón clásico se da en forma de1 o 2 picos diarios (> 39 ºC) de predominio vespertino yla temperatura suele normalizarse entre los picos. Sueleir precedida de odinofagia (80%), síntomas constitucionales,mialgias o artralgias, astenia y pérdida de peso.ArtritisEl dolor osteomuscular está presente en casi todos lospacientes al inicio de la enfermedad y empeora durantelos picos febriles. Incluye mialgias (13-70%), artralgias(80-100%) y artritis (18-100%). Al principio, la artritis esleve, transitoria y oligoarticular y, a lo largo de los meses,puede convertirse en una poliartritis simétrica destructiva.La evolución de la artritis determinará el pronósticode la enfermedad. Las articulaciones que se afectan conmás frecuencia son rodillas, muñeca y tobillos, aunquetambién podemos encontrar afectación de codo, hombro,interfalángicas proximales y distales, metacarpofalángicas,metatarsofalángicas, temporomandibular y cadera. El lí-TABLA 43.1Frecuencia (%) de manifestaciones clínicas en la presentaciónde la enfermedad de Still del adulto en series recientesBaxevanos Chen Laskari Riera Kong Franchini Zeng LeePaís Grecia China Grecia España China Italia China KoreaAño 2012 2012 2011 2011 2010 2010 2009 2009N 22 61 25 41 104 66 61 71Edad (años) 32 30 32 38 33 37 38 40Mujeres (%) 32 52 48 61 66 58 74 88Fiebre >39ºC 100 100 96 100 100 95 100 100Artralgia 91 80 88 98 sd 100 sd 85Artritis 18 sd 60 88 90 79 82 sdExantema 73 79 64 93 95 79 89 84Linfadenopatía 73 52 56 41 66 54 53 68Hepatomegalia sd 21 sd 22 sd 41 13 30Esplenomegalia sd 64 sd 17 sd 38 38 37Serositis sd sd 20 15 sd sd sd sdPleuritis sd 11 sd 15 sd 18 18 15Pericarditis sd 10 sd 12 sd 14 25 14Mialgia sd 36 sd sd sd 70 28 70Odinofagia 73 84 56 90 sd 58 72 57Criterios inclusión Yamaguchi Yamaguchi Yamaguchi Yamaguchi Yamaguchi Yamaguchi Yamaguchi Yamaguchisd: sin datos.

CAPÍTULO 43 ENFERMEDAD DE STILL DEL ADULTO 273quido sinovial es leve o moderadamente inflamatorio. Loshallazgos radiológicos iniciales suelen ser inespecíficos,con osteopenia y leve pinzamiento articular. La afectacióndel carpo con pinzamiento carpometacarpiano e intercarpianoy tendencia a la anquilosis se ha sugerido como unhallazgo característico para el diagnóstico diferencial entreESA y artritis reumatoide. También se ha descrito la afectaciónde caderas con una rápida destrucción articular.ExantemaEl exantema típico es evanescente, asalmonado, macularo maculopapular y tiende a aparecer durante la fiebre.Afecta, sobre todo, al tronco y extremidades y presentafenómeno de Koebner en el 30-60% de los casos.Otras manifestaciones frecuentesOdinofagiaEs frecuente al inicio de la enfermedad (55-90%) y suelerecurrir en los brotes de la enfermedad. La exploraciónmuestra una faringitis no exudativa con cultivos negativospara gérmenes patógenos.Linfadenopatía, esplenomegalia y hepatomegaliaSe detecta en el 33-73% de los pacientes, y la cadenacervical es la más afectada. La esplenomegalia puedeestar presente en el 17-64% y la hepatomegalia en el20-90% de los casos. Se han descrito casos de insuficienciahepática aguda grave que han requerido trasplantehepático.CardiopulmonarLa pericarditis, la pleuritis y los infiltrados pulmonaresfugaces se describen en el 30-40% de los pacientes. Lospacientes tienen tos, dolor pleurítico y disnea. Tambiénse han descrito casos de enfermedad intersticial pulmonargrave.Manifestaciones infrecuentesA lo largo de los años se han descrito manifestacionespoco frecuentes como miocarditis, taponamiento cardíaco,meningitis aséptica y encefalitis, parálisis de parescraneales, convulsiones, uveítis, nefritis intersticial, glomerulonefritiscolapsante y amiloidosis AA.Mitamura Cagatay Mehrpoor Singh Uppal Pay Evensen Appenz CrispinJapón Turquía Irán India Kuwait Turquía Noruega Brasil Méjico2009 2009 2008 2008 2007 2006 2006 2005 200534 84 28 14 28 95 13 16 2641 33 25 30 28 27 34 31 2965 70 75 36 79 53 20 46 4294 95 100 100 100 99 100 100 10091 96 92 sd 100 100 sd 69 9241 69 60 100 64 85 69 100 8891 60 85 57 85 82 77 100 5458 33 57 71 61 37 62 50 5427 38 sd 57 35 45 23 81 3864 29 32 57 57 42 23 31 46sd sd sd sd sd sd 23 sd 199 10 sd 7 17 22 sd 6 199 12 28 14 3 8 sd 13 1950 13 sd sd sd 70 sd 50 6185 65 93 36 57 66 62 56 65Yamaguchi Cush Yamaguchi Yamaguchi Yamaguchi Yamaguchi Yamaguchi Cush Experto

274 OTRAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICAS SECCIÓN 10LaboratorioLas pruebas de laboratorio características de ESA noson patognomónicas, pero su presencia, junto con lasmanifestaciones clínicas, debería ayudar a establecer eldiagnóstico clínico.Los hallazgos del laboratorio son un reflejo de lainflamación sistémica y de la cascada de citocinas. Lavelocidad de sedimentación globular y la proteína Creactiva están invariablemente altas. Típicamente seacompañan de leucocitosis (> 10.000/μl) con neutrofilia(> 80%), anemia normocítica normocrómicay trombocitosis. Se puede encontrar alteración de lasenzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa, alaninaaminotransferasa y gamma glutamiltranspeptidasa)en hasta un 75% de los pacientes; es más frecuente enpacientes con hepatomegalia y puede presentar un patrónde citólisis, colestasis o mixto. También se encuentrauna marcada elevación de la ferritina en hasta un70% de los pacientes. Valores superiores a 5 veces loslímites altos de normalidad (40-20 ng/ml) sugieren lapresencia de la enfermedad, con una sensibilidad del80% y especificidad del 46%. Dicha elevación se correlacionacon la actividad de la enfermedad y se ha sugeridocomo un marcador serológico para monitorizar larespuesta al tratamiento.La negatividad de los anticuerpos antinucleares y delfactor reumatoide es uno de los criterios menores deYamaguchi para el diagnóstico de ESA. A pesar de ello,se pueden encontrar a títulos bajos en menos del 10%de los pacientes.DIAGNÓSTICO YDIAGNÓSTICO DIFERENCIALEl diagnóstico de la ESA es por exclusión. Hay una seriede síntomas y signos clínicos claves como la fiebreen agujas, la odinofagia, el exantema evanescente, laartritis, la leucocitosis neutrofílica y la hiperferritinemia.Para el diagnóstico se utilizan los criterios de Yamaguchi(véase Cap. 70), que tienen una sensibilidad yespecificidad del 96 y 92%, respectivamente. En el diagnósticodiferencial deben considerarse las infecciones(sistémicas y locales: abscesos), las neoplasias sólidas,el linfoma, los síndromes autoinflamatorios (síntomasintermitentes de años de evolución), el síndrome deSchnitzler, las vasculitis, el síndrome de hipersensibilidada fármacos (síndrome DRESS [drug reaction witheosinophilia and systemic symptons syndrome]) y la artritisreactiva postestreptocócica. Por último cabe destacarque, a menudo y en el adulto, la ESA es una causafrecuente de fiebre de origen desconocido.EVOLUCIÓNSe describen 3 patrones evolutivos: monofásico, intermitentey crónico. El porcentaje de distribución es similar.Son factores pronósticos de cara a una evolución crónicala poliartritis al inicio, la afectación de hombros y caderasy el tratamiento con glucocorticoides a los 2 años deldiagnóstico. Un 90% de los pacientes a los 10 años estáen clase funcional I.SITUACIONES CLÍNICASDE DIFÍCIL MANEJOGestaciónSe describen pacientes que durante y tras la gestación desarrollanuna ESA. Cuando una paciente con ESA quedagestante se aconseja mantener el tratamiento con ácidoacetilsalicílico (AAS) y glucocorticoides. Asimismo, en elcaso de estar en tratamiento con anakinra puede mantenerse.No se aconseja la lactancia con este fármaco.CoxitisEs una complicación grave de esta enfermedad. Al estaren tratamiento con glucocorticoides deben descartarsela necrosis aséptica y las fracturas. El dolor es intensoe inflamatorio, puede ser unilateral o bilateral y esde progresión rápida y destructiva. El diagnóstico serealiza con la resonancia magnética. El paciente puedeprecisar ingreso, tracción mecánica e infiltración de lacadera. Puede plantearse el inicio o cambio a un tratamientobiológico.Síndrome hematofagocíticoUn 10-15% de los síndromes hematofagocíticos son causadospor la ESA. El solapamiento clínico es considerable.Debe considerarse en el caso de que una pacientecon ESA presente citopenias y se acompañe de hiperferritinemia,hipertrigliceridemia e hipofibrogenemia. Eltratamiento se basa en bolos de glucocorticoides, inmunoglobulinasintravenosas, fármacos biológicos e inhibidoresde la calcineurina.TRATAMIENTOEl tratamiento se basa en la gravedad de la afectación orgánicay de la extensión de la enfermedad. No hay guíasde tratamiento y solo un trabajo aleatorizado, con anakinra.El grado de evidencia es 2C (fig. 43.1).Los antiflamatorios no esteroideos (AINE) se usancon frecuencia en primer lugar. Un 20% de pacien-

CAPÍTULO 43 ENFERMEDAD DE STILL DEL ADULTO 275FIGURA 43.1 Estrategia del tratamiento de la enfermedadde Still del adulto.?Abatacept,rituximabAnakinrao tocilizumabMetotrexatoCorticoidesAINEtes responden. El AAS (2-4 g/24 h) y la indometacina(150 mg/24 h) son los más utilizados. En elcaso de afectación hepática no se aconsejan, ya quepueden precipitar fallo hepático.Los glucocorticoides se utilizan en caso de resistenciaa AINE o en caso de afectación grave. Un 70%de pacientes responde. La prednisona (0,5-1 mg/kg/24 h) es la más utilizada. Un 20% de pacientesqueda como dependientes de los corticoides. Losbolos de metilprednisona (500-1.000 mg/24 h durante3 días sucesivos) se utilizan en casos de afectacióngrave y síndrome hematofagocítico.Los fármacos antirreumáticos modificadores de laenfermedad se utilizan al no responder a AINE oglucocorticoides. También en el caso de efectos secundarioso como ahorrador de glucocorticoides.El metotrexato (10-25 mg/7 días) y la ciclosporina(3-5 mg/kg/24 h).Tratamientos biológicos: anakinra produce unagran mejoría de las manifestaciones locales y sistémicas.Hay un trabajo aleatorizado que pruebasu eficacia. La dosis es de 100 mg/24 h subcutáneos.Tocilizumab (4-8 mg/kg cada 2-4 semanas)también ha demostrado su eficacia en estudiosabiertos. Los antagonistas del TNF-α también sehan utilizado y no parecen tan eficaces, con excepcióndel infliximab. Por último hay casos aisladosdescritos de pacientes que responden a abatacept yrituximab.En caso de resistencia de la ESA a todo tipo de tratamiento,hay evidencia de mejoría con el canakimubaben la artritis sistémica juvenil.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAKontzias A, Efthimiou P. Adult-onset Still’s disease. Pathogenesis, clinicalmanifestations and therapeutic advances. Drugs 2008; 68:319-37.Mavragani CP, Spyridakis EG, Koutsilieris M. Adult-onset Still’s disease:from pathophysiology to targeted therapies. Int J Inflam 2012;2012: 879020.Pouchot J, Arlet JB. Biological treatment in adult onset Still’s disease.Best Practice Res Clin Rheumatol 2012; 26: 477-87.Reginato AJ, Schumarcher HR, Baker DG Jr, O’Connor CR, Ferreiros J.Adult onset Still’s disease: experience in 23 patients and literaturareview with emphasis on organ failure. Semin Arthritis Rheum1987; 7: 221-5.Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T, Kasukawa R, Mizushima Y, RashiwagiH et al. Preliminary criteria for classification of adult Still’sdisease. J Rheumatol 1993; 20: 424-30.

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44POLICONDRITISRECIDIVANTEJ.A. ROMÁN IVORRACONTENIDOINTRODUCCIÓNEPIDEMIOLOGÍAETIOPATOGENIAMANIFESTACIONES CLÍNICASManifestaciones auricularesManifestaciones respiratoriasManifestaciones ocularesManifestaciones osteoarticularesManifestaciones mucocutáneasManifestaciones hematológicasManifestaciones cardiovascularesManifestaciones neurológicasManifestaciones renalesDIAGNÓSTICOLaboratorioAnatomía patológicaImagenDIAGNÓSTICO DIFERENCIALTRATAMIENTOBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLa policondritis recidivante (PR) es una enfermedadautoinmune sistémica, caracterizada por episodios deinflamación y destrucción progresiva del cartílago. Lasestructuras cartilaginosas más frecuentemente afectadasincluyen las orejas, el árbol traqueobronquial, las articulacionesy el esqueleto axial. La inflamación puede extendersepara afectar a estructuras no cartilaginosas, peroricas en proteoglicanos como los ojos, el oído interno, elcorazón, los vasos sanguíneos y el riñón.La PR puede ocurrir de forma aislada o en asociacióncon otras enfermedades (30%) habitualmente autoinmuneso hematológicas (cuadro 44.1). De hecho se hapropuesto que la PR se considere como un síndrome,con formas primarias o secundarias.Su curso progresivo puede desencadenar una importantemorbilidad y a veces la muerte (supervivencia a los5 años del 74%).R.J. von Wartenjorst fue el primero en describir estaenfermedad en 1923, pero fue en el año 1960 cuando C.Pearson acuñó el nombre con el que la conocemos en laactualidad.EPIDEMIOLOGÍALa incidencia anual estimada es de unos 3,5 casos pormillón de habitantes. Aunque puede aparecer a cualquieredad, suele comenzar entre los 20 y los 60 años, con unpico entre los 40 y los 50 años. Ocurre por igual en varonesque en mujeres, pero habitualmente de raza blanca.ETIOPATOGENIALa causa es desconocida, pero existen mecanismos patogénicospropuestos que implican tanto a la inmunidadhumoral como a la celular. Se han descrito anticuerposanticolágeno tipo II en el suero del 33% de los pacientescon brote agudo de condritis. También se han descritoanticuerpos frente al colágeno tipos IX y XI, antimatri-

278 OTRAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICAS SECCIÓN 10CUADRO 44.1ENFERMEDADES ASOCIADAS A LAPOLICONDRITIS RECIDIVANTEVasculitis sistémicasLupus eritematoso sistémicoSíndrome de SjögrenSíndromes de solapamiento del tejido conectivoArtritis reumatoideEspondiloartritisSíndromes dismielopoyéticosEnfermedad de HodgkinDiabetes mellitusPsoriasisTABLA 44.1Prevalencia de las manifestaciones clínicasen la policondritis recidivanteÓrgano o sistema %Oreja-oído 89Aparato locomotor 81Nariz 72Ojos 65Laringe-tráquea-pulmón 56Piel-mucosas 17Cardiovascular 9lina-I y antiproteínas oligoméricas de la matriz cartilaginosa.En la orina de los pacientes se detecta un fragmentodel colágeno tipo II denominado neoepítopo delcolágeno tipo II, útil como biomarcador de seguimientode la destrucción del colágeno.Parece que la inmunidad celular podría perpetuarla inflamación del cartílago. Linfocitos T CD4+, célulasplasmáticas, inmunoglobulinas y complemento se hanaislado de lesiones de cartílago inflamado. También sehan detectado citocinas de activación de los macrófagos(IL-8 y TNF-α).El HLA DR4 está aumentado, pero no se han identificadosubtipos predominantes. Sin embargo, hay undescenso del HLA-DR6.curso. También se puede observar estenosis del conductoauditivo externo, condritis de la trompa de Eustaquioy otitis serosa media, que puede conducir a sordera deconducción. La vasculitis de la arteria auditiva internapuede causar sordera neurosensorial, con o sin disfunciónvestibular.Manifestaciones respiratoriasLa condritis nasal puede presentarse hasta en un 70% delos pacientes a lo largo del desarrollo. Cursa como hinchazón,sensación de calor y eritema, y afecta a la por-MANIFESTACIONES CLÍNICASLas manifestaciones más frecuentes de inicio de la enfermedadson la condritis auricular y la artritis (20-30%).La condritis nasal y la inflamación ocular y/o respiratoriainician el cuadro entre un 10-15% de los casos. Tambiénpuede comenzar como fiebre, pérdida de peso y fatiga, loque hace retrasar el diagnóstico dada la ausencia de síntomasde condritis. La prevalencia de las manifestacionesclínicas en la PR se puede observar en la tabla 44.1.Manifestaciones auricularesLa condritis auricular es el síntoma más característicode presentación de la PR. Consiste en dolor, hinchazóny enrojecimiento de la oreja (fig. 44.1), de inicio agudoo subagudo que respeta al lóbulo. El cuadro es típicamentebilateral, aunque se puede iniciar como unilateral.Los episodios recurrentes llevan a la destrucción delcartílago que adopta una apariencia fofa y sin forma,denominada “en coliflor”. Prácticamente todos los pacientesdesarrollarán esta manifestación a lo largo delFIGURA 44.1 Inflamación de la oreja en paciente conpolicondritis recidivante. Imagen cedida por el Dr. Javier CalvoCatalá, Hospital General Universitario de Valencia.

CAPÍTULO 44 POLICONDRITIS RECIDIVANTE 279FIGURA 44.2 Imagen demicroscopia óptica de pabellónauricular de paciente conpolicondritis recidivante. Infiltraciónsubpericóndrica de célulasinflamatorias. Cambios de tinción dela matriz cartilaginosa. Imagen cedidapor el Dr. Javier Calvo Catalá, HospitalGeneral Universitario de Valencia.ción distal cartilaginosa del septum nasal. Los pacientesexperimentan sensación de ocupación de dicha zona.Los episodios recurrentes conducen a la deformidad dela nariz en silla de montar. Más de la mitad de los pacientespresentarán condritis del cartílago laringotraqueal,dando lugar a disnea, tos o ronquera. La evolución darálugar a complicaciones ventilatorias como estenosis subglótica,bronquial y colapso traqueal y bronquial. Tengano no síntomas respiratorios habrá que hacer estudiosespirométricos con curvas de flujo-volumen. Si hay alteraciones,entonces será necesario realizar estudios deimagen con tomografía computarizada (TC) torácica. Labroncoscopia no se recomienda dado que puede provocardescompensación ventilatoria.Manifestaciones ocularesEl ojo se afecta en alrededor de un 65% de los pacientes.La manifestación más frecuente es la epiescleritis ola escleritis. También se puede ver queratoconjuntivitisseca, queratitis, perforación corneal, iritis, neuritis óptica,seudotumor orbital, edema palpebral o parálisis de lamusculatura extraocular.Manifestaciones osteoarticularesArtralgias y artritis se presentan hasta en el 80% de lospacientes. Se trata de una artritis seronegativa asimétricay migratoria que, a menudo, afecta a las esternoclaviculares,costocondrales y esternomanubriales, con brotesintermitentes. El líquido sinovial suele ser no inflamatorioy, aunque se puede observar pinzamiento articularpor destrucción del cartílago articular y osteopenia yuxtaarticular,no se observan erosiones.Manifestaciones mucocutáneasSe pueden encontrar en la mitad de los pacientes. Lapiel se puede afectar hasta en un 30% de las formasprimarias y hasta en un 90% en las formas asociadas asíndromes mielodisplásicos. Las aftas orales son la manifestaciónmucocutánea más frecuente. El síndromeMAGIC es un solapamiento entre Behçet y PR. Otrasmanifestaciones son el eritema nodoso, la púrpura, lalivedo reticularis, la urticaria, el angioedema, el eritemamultiforme y la paniculitis. La presencia de estasmanifestaciones obliga a despistar una mielodisplasiasubyacente.Manifestaciones hematológicasLa PR se debería considerar como una manifestaciónparaneoplásica de los síndromes mielodisplásicos. Habitualmente,los pacientes suelen ser varones de edadesentre 60 y 70 años.Manifestaciones cardiovascularesAparecen en enfermos de PR de larga evolución e inclusoen los que reciben y siguen recibiendo tratamientos inmunosupresores.La regurgitación aórtica es la complicaciónmás frecuente (hasta un 10%); la regurgitación mitral esmucho menos frecuente (2%) y predomina en varones.Esta afectación valvular es el resultado de la degradacióndel colágeno por un fenómeno inflamatorio crónico. Sehan descrito aortitis, aneurismas de la aorta torácica yabdominal, de la raíz aórtica, necrosis de la medida de laaorta, isquemia cardíaca, pericarditis y tromboflebitis. Lastrombosis arteriales han sido descritas en el contexto dePR asociada a síndrome antifosfolípido.Manifestaciones neurológicasSon raras y cuando ocurren suele tratarse de neuritisóptica, parálisis del sexto par craneal, parálisis facial ydisfunción audiovestibular. En resonancia magnética(RM) con gadolinio se describe la presencia de vasculitiscerebral activa.

280 OTRAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICAS SECCIÓN 10Manifestaciones renalesEl riñón se afecta infrecuentemente, menos del 10%de los casos, y habitualmente son manifestaciones dela enfermedad autoinmune asociada. En las formas dePR primarias la afectación renal se asocia a un númeromayor de manifestaciones sistémicas (artritis y vasculitisextrarrenal) y a un peor pronóstico.DIAGNÓSTICOEstá basado en la combinación de hallazgos clínicos. Loshallazgos de laboratorio y de imagen apoyan el diagnósticoclínico y la biopsia del cartílago puede confirmarlo.Aunque hay varios criterios diagnósticos, los más usadosson los de McAdam de 1976 (cuadro 44.2) con unareciente modificación que requiere 3 o mas criterios yuno de los siguientes: a) respuesta clínica a antiinflamatorioscomo los corticoides o la dapsona, o b) confirmaciónhistológica del cartílago cuando la enfermedad estáinactiva (fig. 44.2).LaboratorioAnemia, leucocitosis, trombocitosis o eosinofilia. Aumentode reactantes de fase aguda. En las formas de PRsecundarias se describen anticuerpos antinucleares, anticuerposanticitoplasma de neutrófilo, factor reumatoidey antifosfolípidos.Anatomía patológicaEn la biopsia de cartílago se puede observar: pérdida dela basofilia del cartílago, degeneración de condrocitos,infiltrados perivasculares de polimorfonucleares y mononucleares,e infiltrados pericondrales de linfocitos TCD4+ y de células plasmáticas. Finalmente se observatejido fibroso que sustituye al cartílago.CUADRO 44.2CRITERIOS DE McADAM PARAPOLICONDRITIS RECIDIVANTECondritis auricular bilateralPoliartritis seronegativa no erosivaCondritis nasalInflamación ocular (conjuntivitis, queratitis,escleritis/epiescleritis, uveítis)Condritis del tracto respiratorio (cartílagoslaríngeos y/o traqueales)Disfunción cloclear y/o vestibular (pérdida deaudición neurosensorial, tinnitus y/o vértigo)Diagnóstico: cuando se cumplen al menos3 criteriosImagenDebe realizarse de forma sistemática radiografía de tóraxy TC torácica. La RM nos ayudará a diferenciar lainflamación de la fibrosis. La tomografía por emisiónde positrones-TC ayuda a detectar inflamación en cartílagos,aun en las formas con síndrome constitucionalsin manifestaciones de condritis. La ecocardiografía seráimprescindible cuando se sospeche afectación valvular.DIAGNÓSTICO DIFERENCIALEl diagnóstico diferencial se debe realizar con traumatismoso infecciones de la oreja, sobre todo las formasunilaterales de PR, las cuales se pueden confundir coninfecciones por Pseudomonas aeruginosa.También debemos diferenciarla de la granulomatosiscon poliangeítis, la lepra o la sífilis congénita, ya que todasellas pueden cursar con colapso de puente nasal.La diferenciaremos de las artritis reactivas, la artritisreumatoide y de la sarcoidosis.TRATAMIENTOLos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se debenusar en caso de artralgias o artritis suaves.La enfermedad ocular la trataremos con AINE y corticoidestópicos.La condritis se tratará con colchicina 1 mg/día.Los corticoides orales (10-20 mg de prednisona) losusaremos para el tratamiento de condritis auricular onasal o para la artritis periférica que no responda a lostratamientos citados anteriormente.La dapsona, de 50-200 mg/día, se usará en formas resistentesde condritis auricular o nasal, pero tiene importantesefectos secundarios.Altas dosis de corticoides (1mg/kg peso y día oral obolos intravenosos [i.v.] de 1 g durante 3 días) están indicadosen escleritis, condritis laringotraqueal, compromisode vía aérea, aortitis o afectación del VIII par craneal.Para reducir las dosis de corticoides se han usadometotrexato y azatioprina.La enfermedad pulmonar grave, renal o cardíaca serátratada con ciclofosfamida oral o en pulsos i.v., junto conaltas dosis de corticoides.La ciclosporina A se puede usar ante el fallo de losanteriores.La experiencia actual con terapias biológicas es muylimitada y su eficacia real y sus indicaciones se debendefinir. Se han comunicado resultados positivos con anti-TNF-α,rituximab, anakinra, tocilizumab y abatacept.

CAPÍTULO 44 POLICONDRITIS RECIDIVANTE 281BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAChopra R, Chaudhary N, Kay J. Relapsing polychondritis. Rheum DisClin N Am 2013; 39: 263-76.Hong G, Kim H. Clinical characteristics and treatment outcomes ofpatients with relapsing polychondritis with airway involvement.Clinical Rheumatology 2013; 32: 1329-35.Kemta Lekpa F, Kraus VB, Chevalier X. Biologics in relapsing polychondritis:A literature review. Semin Arthritis Rheum 2012; 41:712-9.Luthra HS. Relapsing polychondritis. En: Klippel JH, editor. Primer onthe Rheumatic Diseases. Nueva York, Springer, 2008; 451-4.Mateo Sanchis E, Campos Fernández C, Calvo Catalá J, González-CruzCervellera MI, Pastor Cubillo MD, Rueda Cid A. Policondritis recidivante:estudio de cuatro pacientes. Rev de la Soc ValencianaReum 2010; 3: 14-8.McAdam LP, O’Hanlan MA, Bluestone R, Pearson C. Relapsing polychondritis:prospective study of 23 patients and a review of theliterature. Medicine 1976; 55: 193-215.Yokoyama T, Koyama N, Kodama K, Hagiwara K, Kanazawa M.18-F-fluorodeoxyglucose positron emision tomography for relapsingpolychondritis as a diagnostic approach and evaluation ofdisease activity. BMJ Case Rep 2009; 2009: 1591-3.

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45ENFERMEDAD RELACIONADACON IgG4 (ER-IgG4) Y FIBROSISRETROPERITONEALJ. MULERO MENDOZACONTENIDOINTRODUCCIÓNNOMENCLATURA RECOMENDADA.EPIDEMIOLOGÍAANATOMÍA PATOLÓGICAASPECTOS ETIOPATOGÉNICOSY FISIOPATOLÓGICOSMANIFESTACIONES CLÍNICASDIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICODIFERENCIALTRATAMIENTOBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLa enfermedad relacionada con IgG4 (ER-IgG4) es laconsecuencia de un proceso inflamatorio que se presentade forma focal o difusa, de localización única o múltiple,y que afecta a diversos órganos o tejidos. Anatomopatológicamentey de forma característica, la inflamaciónconsiste en un infiltrado linfoplasmocitario rico en célulasplasmáticas productoras de IgG4, que se asocia auna forma típica de fibrosclerosis junto con flebitis obliterativa(en venas de calibre mediano y pequeño). A menudose objetiva una elevación de los valores de IgG4séricos y es característica la respuesta (al menos en lasfases iniciales) al tratamiento con corticosteroides. Porsu parecido con otros procesos, el diagnóstico definitivo,requiere confirmación histológica.La ER-IgG4 es una entidad reconocida como tal recientemente.En 2003, investigadores japoneses encontraronuna elevación de valores séricos de IgG4 en una alta proporciónde pacientes con pancreatitis autoinmune. Enseguidase describieron pacientes con esta enfermedad sin afectaciónpancreática, por lo que propusieron la existencia deuna nueva entidad denominada “enfermedad autoinmunerelacionada con IgG4”. La ER-IgG4 afecta predominantementea páncreas, tracto biliar, glándulas salivales, retroperitoneoy glándula tiroidea. Aunque otras localizacionesson menos frecuentes, la lista de órganos afectados por esteproceso se incrementa de forma continua.Aplicando el concepto de ER-IgG4 a procesos patológicosya descritos en la bibliografía, se ha podido incluircomo parte de esta enfermedad múltiples casos de seudotumororbitario, la enfermedad de Mikulicz, el tumor deKüttner, la tiroiditis de Riedel, el seudotumor pulmonarinflamatorio, la colangitis esclerosante, el seudotumorrenal inflamatorio, la aortitis abdominal inflamatoria,la fibrosis retroperitoneal (FRP), etc. (cuadro 45.1). Hayque señalar que no todos los casos previamente incluidosen estos procesos se deben a ER-IgG4. En los últimosaños, con la información obtenida de revisiones principalmenteretrospectivas, se ha identificado ER-IgG4 enel 58% de casos previamente definidos como FRP, en el42% de sialoadenitis y dacrioadenitis esclerosante, en el46% de inflamación orbitaria idiopática o en el 40% decasos de cistitis intersticial.

284 OTRAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICAS SECCIÓN 10CUADRO 45.1PROCESOS ASOCIADOS A ENFERMEDADRELACIONADA CON IgG4PROCESOS FRECUENTEMENTE ASOCIADOSA ENFERMEDAD RELACIONADA CON IGG4Seudotumor orbitarioEnfermedad de MikuliczFibrosis eosinofílica angiocéntricaTumor de KüttnerFibrosis idiopática cervicalTiroiditis de RiedelSeudotumor pulmonar inflamatorioPancreatitis autoinmuneColangitis esclerosanteSeudotumor renal inflamatorioAortitis crónica esclerosanteAortitis inflamatoria abdominalFibrosis retroperitonealPROCESOS OCASIONALMENTE ASOCIADOSA ENFERMEDAD RELACIONADA CON IGG4Paquimeningitis hipertrófica idiopáticaHipofisitisNeumonitis intersticial. Fibrosis pulmonarMastitis esclerosantePericarditis constrictivaTumor gastrointestinal nodular fibrosanteMesenteritis esclerosanteNefritis tubulointersticialNefropatía membranosaSeudolinfoma cutáneoCistitis intersticialActualmente se acepta que: a) prácticamente cualquierórgano o tejido puede verse afectado por esteproceso inflamatorio, si bien para el diagnóstico es útilconsiderar la implicación de los órganos “clásicos”, y b)un paciente puede presentar lesión en una sola o en variaslocalizaciones a la vez, o bien tener una afectaciónen distintas localizaciones de forma secuencial a lo largodel tiempo.La FRP se define como presencia de tejido escleróticoen el retroperitoneo periaórtico o ilíaco. Puede seridiopática (enfermedad de Ormond) o, más frecuentemente,secundaria a causas como fármacos (p. ej., analgésicos,bloqueadores beta), infección (p. ej., tuberculosis)o procesos malignos. Más de la mitad de los casosde FRP idiopática forman parte del espectro clínico dela ER-IgG4.Aunque hay algunas diferencias histopatológicas entrelas 2 formas descritas de FRP idiopática, hay autoresque entienden que son fases del mismo proceso. En cualquiercaso, y dado que el cuadro clínico, el diagnósticoy el tratamiento son los mismos, se analizarán de formaconjunta dentro de la ER-IgG4NOMENCLATURA RECOMENDADA.EPIDEMIOLOGÍALa enfermedad relacionada con IgG4 tiene múltiples sinónimosen la bibliografía, entre los que se encuentran:enfermedad sistémica relacionada con IgG4, enfermedadesclerosante relacionada con IgG4, fibrosclerosismultifocal, síndrome sistémico relacionado con IgG4 ymuchos otros.Los investigadores japoneses alcanzaron un consensoen 2010 para referirse a este proceso como “enfermedadrelacionada con IgG4”, y es esta la denominación reconocidaen la actualidad. Cuando la afectación se identificaen una localización determinada (p. ej., páncreas o glándulassalivales) se identifica con el sufijo de “relacionadocon IgG4” (p. ej., pancreatitis relacionada con IgG4 o sialoadenitisrelacionada con IgG4).La información acerca de la epidemiología de la ER-IgG4 es escasa y confusa, dada la indefinición de estaentidad hasta épocas recientes. En Japón se ha comunicadouna incidencia de 0,28 a 1,08 casos por 100.000habitantes. Los varones se afectan con mayor frecuenciaque las mujeres (2,6-5,1:1). La edad media de inicio sueleser avanzada (de 58 a 69 años de edad). Con frecuencia(del 6 al 40% de los casos) se constata historia deasma, eccemas o atopia.ANATOMÍA PATOLÓGICAEl rasgo morfológico clave para la definición de la ER-IgG4es la marcada infiltración linfoplasmocitaria que evolucionaproduciendo una fibrosis característica (radial o estoriforme).Este patrón de fibrosis se encuentra no solo en laER-IgG4, sino que se ha descrito también en el histiocitomafibroso o en neurofibromas, entre otros procesos.Asimismo, en la ER-IgG4 se encuentra con frecuenciauna flebitis obliterativa y un grado variable de infiltradoeosinofílico. En las glándulas de secreción exocrina, esteinfiltrado tiene un predominio periductal. Para diferenciareste proceso de otros tumores inflamatorios, es importanteseñalar que los neutrófilos suelen ser escasos ytambién son infrecuentes los granulomas.El infiltrado inflamatorio está compuesto por unamezcla de linfocitos T (fundamentalmente CD8+) y B.No hay clonalidad en los distintos tipos celulares.Estas lesiones inflamatorias se organizan formandomasas que infiltran los tejidos. En la evolución hay unamezcla de inflamación linfoplasmocitaria y fibrosis creciente.Para el adecuado diagnóstico anatomopatológico dela ER-IgG4 se requiere la confirmación inmunohistoquí-

CAPÍTULO 45 ENFERMEDAD RELACIONADA CON IgG4 (ER-IgG4) Y FIBROSIS RETROPERITONEAL 285mica de la presencia de células plasmáticas productorasde IgG4 (según distintos autores en una concentraciónde más de 30-50 células IgG4 positivas por HPF —campode alta resolución—). Sin embargo, dado que hay otrosmuchos procesos en los que a nivel tisular se encuentranestas células, se requiere un análisis semicuantitativo, demodo que una relación entre células plasmáticas IgG4 ycélulas plasmáticas totales (medidas en zonas de máximainfiltración celular) superior al 50% es altamente probatoriadel diagnóstico.ASPECTOS ETIOPATOGÉNICOSY FISIOPATOLÓGICOSSon múltiples los mecanismos inmunomediados quepueden contribuir al proceso fibroinflamatorio de laER-IgG4.En lo que respecta a la etiología se ha implicado tantoa factores de riesgo genéticos como a infecciones bacterianas(p. ej., Helicobacter pylori), sin que haya datosconcluyentes.Se piensa que la respuesta fisiológica IgG4 puedeser inducida por la exposición prolongada o repetidaa determinados antígenos y, al igual que la producciónde IgE, está controlada primitivamente por células Thelper 2 (Th2). Las interleucinas 4 y 23 incrementan laproducción de IgG4 e IgE, mientras que las interleucinas10, 12 y 21 desplazan el balance entre IgGE e IgG4hacia esta última.La IgG4 es una inmunoglobulina única, tanto por suestructura como por su función. Constituye menos del5% del total de IgG en personas sanas y es la subclase deIgG menos abundante. A diferencia de otras subclases deIgG (IgG1, IgG2, IgG3), la concentración de IgG4 es muyvariable entre personas sanas (de 1 a 140 mg/dl), pero esgeneralmente estable a lo largo del tiempo en un mismoindividuo.La IgG4 no activa la vía clásica del complemento deforma efectiva, por lo que clásicamente se ha consideradoque tiene un papel escaso en la activación inmunológica.Otra característica de la IgG4 es la inestabilidad de lospuentes disulfuro que unen 2 cadenas pesadas para formaruna molécula de inmunoglobulina. En algunas circunstancias,la IgG4 tiene actividad de factor reumatoide.MANIFESTACIONES CLÍNICASLos pacientes con ER-IgG4 a veces comienzan con síntomasconstitucionales como malestar general, fiebre opérdida de peso. Las manifestaciones clínicas más relevantesson las ocasionadas por el efecto masa del seudotumorinflamatorio.La pancreatitis esclerosante relacionada con IgG4 seencuentra en el 2-11% de los casos de pancreatitis crónica.Los pacientes se presentan con una masa pancreáticay/o ictericia obstructiva indolora. Por su parte, la afectacióndel tracto biliar (colangitis esclerosante relacionadacon IgG4) se encuentra en el 50-90% de los pacientescon pancreatitis relacionada con IgG4, que clínicamentesuele comenzar con ictericia obstructiva o fiebre.En las glándulas salivales, la que con mayor frecuenciase afecta es la submandibular, que previamente se ha descritocomo sialoadenitis crónica esclerosante o tumor deKüttner. Adicionalmente pueden afectarse otras glándulascomo las parótidas. Las manifestaciones clínicas sonlas debidas a la aparición de masas induradas uni o bilaterales,que con frecuencia se confunden con un tumormaligno. Casi todos los casos de sialoadenitis crónicaesclerosante corresponden a ER-IgG4. La enfermedad deMikulicz se define como una inflamación bilateral, simétricae indolora de las glándulas lagrimales, parótidas ysubmandibulares. La ER-IgG4 es una de las causas másfrecuentes de enfermedad de Mikulicz. Durante muchosaños se ha incluido como un subtipo de la enfermedadde Sjögren, pero actualmente está claro que son procesosdiferentes. La anatomía patológica y la escasa sequedadde mucosas, junto con la negatividad de anticuerpos anti-Roy anti-La en la enfermedad de Mikulicz, son relevantespara el diagnóstico diferencial.A nivel ocular, la ER-IgG4 afecta a las glándulas lacrimalesy a los tejidos blandos circundantes. Habitualmentese presenta como inflamación indolora uni o bilateralde curso crónico (seudotumor orbitario), con o sinafectación de la agudeza visual o síntomas de “ojo seco”.El diagnóstico diferencial de este proceso incluye, entreotros, el linfoma y el seudotumor inflamatorio de otrosorígenes.En la glándula tiroidea se han incluido, dentro del espectrode la ER-IgG4, tanto casos de tiroiditis de Hashimotocomo de tiroiditis de Riedel.La afectación de ganglios linfáticos es muy frecuente.Puede ser multifocal. Con mayor frecuencia se afectanlos ganglios mediastínicos, abdominales y axilares. Lasadenopatías pueden ser el síntoma o signo de presentacióno aparecer en procesos establecidos. El diagnósticodiferencial hay que hacerlo sobre todo con linfomas,metástasis tumorales o enfermedad de Castlemanmulticéntrica. Con este fin hay que considerar que enla ER-IgG4, las adenopatías habitualmente no son degran tamaño (menos de 2 cm) y no suelen asociarsecon sudoración nocturna. Los valores séricos de LDHson normales y habitualmente está elevada la IgG4. A

286 OTRAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICAS SECCIÓN 10nivel anatomopatológico es importante señalar que enlos ganglios de pacientes con ER-IgG4, a diferencia de loque ocurre en otras localizaciones, habitualmente no seencuentra esclerosis ni flebitis (fig. 45.1).A nivel pulmonar, la ER-IgG4 puede comenzar de formainsidiosa, con síntomas entre los que se incluye tos,dolor torácico, disnea o hemoptisis. Radiológicamenteaparece como nódulos únicos o múltiples, consolidacióny/o linfadenopatía hiliar.En los casos de FRP, los signos y síntomas están relacionadoscon el atrapamiento y compresión de losuréteres, vena cava inferior, aorta y sus ramas o vasosgonadales. Inicialmente se presenta con síntomas inespecíficoscomo dolor difuso de espalda baja, flanco oabdomen. La compresión de la vena cava inferior causaedema de los miembros inferiores o escroto, o tromboflebitisprofunda de las piernas, mientras que la afectaciónde los vasos y linfáticos gonadales puede resultaren hidroceles, molestia escrotal y disfunción eréctil. Lacompresión de la aorta y arterias ilíacas comunes produceclaudicación y gangrena de las extremidades inferiores.La estenosis de las arterias renales puede producirhipertensión renovascular, mientras que la oclusiónde las arterias mesentéricas superior e inferior puedenproducir isquemia intestinal.La aortitis no infecciosa representa un grupo de trastornosinflamatorios de la pared aórtica, en los que hasido excluida la etiología infecciosa. Se ha descrito (generalmenteen la aorta ascendente) en la arteritis de célulasgigantes, la enfermedad de Takayasu, la enfermedad deBehçet, la artritis reumatoide y en la espondilitis anquilosante.En procesos que forman parte del espectro de laER-IgG4, como pancreatitis, FRP, fibrosis mediastínicao mesenteritis fibrosante, se ha encontrado periaortitis(predominantemente en la aorta abdominal), con infiltraciónde células IgG4+, por lo que se entiende que estalesión forma parte del espectro clínico.La ER-IgG4, también puede afectar a los riñones y altracto urinario, bien como nefritis intersticial o comopielitis crónica esclerosante o seudotumor del uréter quese presenta como hidronefrosis.Como afectación local o formando parte de un cuadromultifocal se han comunicado casos de ER-IgG4que afectan mediastino, mama (mastitis esclerosante),mesenterio (mesenteritis esclerosante), sistema nerviosocentral (hipofisitis, paquimeningitis), piel, pericardio,vejiga urinaria (cistitis intersticial), próstata, vesículasseminales, senos paranasales o cuello uterino (fibrosiscervical idiopática).La evolución del proceso es variable, oscilante y recurrente,y se han descrito casos de evolución espontáneao remisión.FIGURA 45.1 Fragmento de ganglio linfático con centrosgerminales hiperplásicos y plasmocitosis interfolicular concélulas plasmáticas productoras de IgG4 frecuentes.DIAGNÓSTICO YDIAGNÓSTICO DIFERENCIALPara el diagnóstico de ER-IgG4 es imprescindible la demostraciónde una infiltración tisular de células plasmáticasproductoras de IgG4 según los criterios señaladospreviamente, pero solo este hallazgo no define a la enfermedad,dado que puede encontrarse en otros procesos.La mayoría de los pacientes con ER-IgG4 tiene concentracioneselevadas de IgG4 en suero, en un rango extremadamentevariable. Es importante tener en cuentaque un 30% de los pacientes con ER-IgG4 demostradade forma inequívoca por medios histopatológicos e inmunohistoquímicos,tiene concentraciones normales deIgG4 en suero. En sentido contrario, se pueden encontrarvalores elevados de IgG4 en otros procesos comodermatitis atópica, infecciones parasitarias, pénfigo vulgar,pénfigo foliáceo o cáncer de páncreas.Por estos motivos, el diagnóstico de ER-IgG4 se basaen la suma de datos clínicos, de imagen, analíticos e histopatológicosconcordantes, junto con la exclusión de losprocesos a considerar en el diagnóstico diferencial, talescomo tumores malignos (cáncer, linfoma) o enfermedadessimilares (p. ej., colangitis esclerosante primaria, síndromede Sjögren o enfermedad de Castleman).Los investigadores japoneses han propuesto unoscriterios para el diagnóstico de este proceso, que puedenser de utilidad para un caso concreto. Estos criteriosincluyen:1. Aumento difuso o local o masas en 1 o más órganos.2. Valores elevados de IgG4 (más de 135 mg/dl).3. Datos histopatológicos: a) marcada infiltraciónde linfocitos y plasmocitos con fibrosis, sin infiltraciónneutrofílica; b) infiltración importante de

CAPÍTULO 45 ENFERMEDAD RELACIONADA CON IgG4 (ER-IgG4) Y FIBROSIS RETROPERITONEAL 287células plasmáticas IgG4 (más de 30/HPF) y/o unaratio de células IgG4/IgG de más del 40%; c) fibrosisradial (estoriforme), y d) flebitis obliterativa.El diagnóstico de ER-IgG4 se establece si en un pacientecon sospecha clínica se cumple alguno de estosdatos en la siguiente asociación: 1 + 2, 1 + 3 (a, b), 2 + 3(a, b) o 3 (a, b, c, d).Recientemente se ha señalado la utilidad de la tomografíapor emisión de positrones/tomografía computarizadapara identificar afectación inflamatoria en pacientescon ER-IgG4. Puede ser de interés diagnóstico orientativosi se encuentran afectaciones “clásicas”, para seleccionarsitios de biopsia accesibles o para el seguimiento.TRATAMIENTOLa ER-IgG4 responde bien al tratamiento con glucocorticoidese inmunosupresores. Esta respuesta es peor encasos con fibrosis extensa y es frecuente la recurrenciatras la suspensión del tratamiento esteroideo.Se emplea prednisona en dosis de 10-30 mg/día parala mayoría de los pacientes, siendo de 40-60 mg si haycomplicaciones graves como pancreatitis, nefritis intersticial,neumonitis intersticial o hidronefrosis por FRP.Estas dosis se mantienen 2-4 semanas y se reducen hastaunas dosis de 2,5-5 mg/día, que se mantienen hasta 3años. Raras veces son precisos pulsos de metilprednisolona(500 mg/semana × 3 semanas).Como ahorradores de corticosteroides se han empleadoazatioprina, metotrexato o micofenolato sódico.En pacientes con enfermedad recurrente o refractaria, elrituximab a dosis de 1.000 mg separados 15 días ha demostradoeficacia.Para el control de la evolución se recurre, además de ala evolución clínica, al valor sérico de IgG4 y a las técnicasde imagen pertinentes.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAKamisawa T, Funata N, Hayashi Y, Eishi Y, Koike M, Tsuruta K, et al. Anew clinicopathological entity of IgG4-related autoinmune disease.J Gastroenterol 2003; 38: 982-4.Khoroshahi A, Carruthers MN, Stone JH, Shinagare S, Sainani N, HasserjianRP, et al. Rethinking Ormond’s disease. Medicine 2013; 92:82-91.Masaki Y, Dong L, Kurose N, Kitigawa K, Morikawa Y, Yamamoto M,et al. Proposal for a new clinical entity, IgG4-positive multiorganlymphoproliferative syndrome: analysis of 64 cases of IgG4-relateddisorders. Ann Rheum Dis 2009; 68: 1310-5.Shimizu Y, Yamamoto M, Naishiro Y, Sudoh G, Ishigami K, Yajima H, etal. Necessity of early intervention for IgG4-related disease-delayedtreatment induces fibrosis progression. Rheumatology 2013; 52:679-83.Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease. N Engl J Med2012; 366: 539-51.Stone JH, Khosroshahi A, Deshpande V, Chan JK, Heathcote JG, AalberseR, et al. Recommendations for the nomenclature of IgG4-relateddisease and its individual organ system manifestations. ArthritisRheum 2012; 64: 3061-7.

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46SÍNDROMESAUTOINFLAMATORIOSJ.I. ARÓSTEGUI GOROSPECONTENIDOINTRODUCCIÓNEPIDEMIOLOGÍAASPECTOS ETIOPATOGÉNICOSY FISIOPATOLÓGICOS CONRELEVANCIA TERAPÉUTICAEje inflamasoma-caspasa 1-interleucina 1βVía de la interleucina-36Vía NF-κBVía del inmunoproteosomaMANIFESTACIONES CLÍNICASSíndromes hereditarios de fiebre periódicaSíndromes periódicos asociadosa criopirinaArtritis granulomatosas periódicas(síndrome de Blau/sarcoidosisde inicio precoz)Síndrome de artritis piogénica estéril,pioderma gangrenoso y acnéDeficiencia del antagonista del receptorde interleucina 1Deficiencia del antagonista del receptorde interleucina 36Síndrome CANDLEDIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICODIFERENCIALTRATAMIENTOEVOLUCIÓN Y PRONÓSTICOBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLos síndromes autoinflamatorios son los trastornosclínicos que se caracterizan por una inflamaciónanormalmente aumentada y en los cuales las células ymoléculas del sistema inmune innato desempeñan unpapel clave. Se han descrito formas hereditarias, conbases genéticas bien definidas, y formas no hereditarias(tabla 46.1).EPIDEMIOLOGÍATodos los síndromes autoinflamatorios hereditarios seconsideran enfermedades minoritarias debido a su bajaprevalencia. La fiebre mediterránea familiar (FMF) es laenfermedad más frecuente de este grupo, tanto en Españacomo en el ámbito mundial, y representa aproximadamentedos terceras partes del total. No se conocencon precisión ni la prevalencia ni la incidencia real deestas formas hereditarias, fundamentalmente por ser enfermedadesinfradiagnosticadas, probablemente comoconsecuencia de un conocimiento limitado de estas entrela comunidad médica.Sin embargo, los mecanismos autoinflamatorios seestán identificando como mecanismos fisiopatológicosclaves en un número creciente de enfermedades nohereditarias, muchas de ellas con elevada incidencia,como aterosclerosis o diabetes mellitus tipo 2. Este mayorconocimiento de su fisiopatología está permitiendola administración, con éxito, de novedosos tratamientosbiológicos antiinflamatorios que ya habían demostradosu eficacia en los síndromes autoinflamatorioshereditarios.

290 OTRAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICAS SECCIÓN 10TABLA 46.1Clasificación de las enfermedades autoinflamatoriasEnfermedades autoinflamatorias hereditariasEnfermedad Acrónimo Gen OMIMSíndromes hereditariosde fiebre periódicaSíndromes periódicosasociados a la criopirinaFiebre mediterránea familiar FMF MEFV 249100Síndrome periódico asociado al receptor I del TNF TRAPS TNFRSF1A 142680Síndrome de hiper-IgD y fiebre periódica HIDS MVK 260920Urticaria familiar inducida por fríoFCAS120100Síndrome de Muckle-Wells MWS NLRP3 (CIAS1) 191900Síndrome CINCA-NOMID CINCA-NOMID 607115Síndrome artritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso y acné PAPA PSTPIP1 (CD2BP1) 604416Artritis granulomatosaspediátricasSíndrome de BlauBS186580NOD2 (CARD15)Sarcoidosis de inicio precoz EOS 609464Deficiencia del antagonista del receptor de IL-1 DIRA IL1RN 612852Deficiencia del antagonista del receptor de IL-36 DITRA IL36RN 614204Síndrome de CANDLE (síndrome de Nakajo-Nishimura) CANDLE PSMB8 256040Síndrome de Majeed LPIN2 609628Enfermedades autoinflamatorias no hereditariasEnfermedad Acrónimo Gen/estímuloGotaCristales de acido úricoTrastornos en laproducción de IL-1βSeudogotaArtritis idiopática juvenil de inicio sistémico (Still)Síndrome de SchnitzlerSoJIACristales de pirofosfato cálcicoTrastornos fibrosantes (asbestosis, silicosis, etc.)Asbesto, síliceTrastornos en la vía NF-κB Enfermedad de Crohn CD NOD2 (CARD15); muramildipéptidoTrastornos por plegamientoanómalo de proteínas delsistema inmune innatoEspondiloartropatíasHLA-B*27Trastornos delcomplementoSíndrome hemolítico-urémico atípicoaHUSDegeneración macular asociada a la edad AMD CFHOtros Aterosclerosis ColesterolCANDLE: chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature; CINCA: chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome;NOMID; neonatal-onset multisystem inflammatory disease; OMIM: online mendelian inherintance in man.ASPECTOS ETIOPATOGÉNICOSY FISIOPATOLÓGICOS CONRELEVANCIA TERAPÉUTICADurante la última década se han obtenido notables avancesen el conocimiento del sistema inmune innato y delos síndromes autoinflamatorios hereditarios. Todo elloha permitido identificar las 4 vías fisiopatológicas en laautoinflamación, con claras repercusiones terapéuticas,que a continuación se referencian.Eje inflamasoma-caspasa 1-interleucina 1βEl eje inflamasoma-caspasa 1-interleucina (IL) 1β constituyela vía principal de la autoinflamación. El inflamasomaes un complejo multiproteico de localizacióncitosólica. Está constituido por caspasas proinflamato-

CAPÍTULO 46 SÍNDROMES AUTOINFLAMATORIOS 291rias (caspasa 1, caspasa 5), proteínas acopladoras (ASC,cardinal) y miembros de la familia de receptores de tiponod (criopirina, NALP1, etc.). Una vez ensamblado, elinflamasoma genera la forma activa de caspasa 1, que asu vez generará la forma activa de las IL proinflamatoriasIL-1β, IL-18 e IL-33 (fig. 46.1A). Este proceso estáestrechamente regulado por diferentes compuestos queactúan a modo de reguladores negativos. Los distintossíndromes autoinflamatorios hereditarios debidos a unamala regulación de este eje se pueden agrupar en:Síndromes debidos a mutaciones en proteínasconstitutivas del inflamasoma (inflamasomopatíasintrínsecas): síndromes periódicos asociados acriopirina (CAPS).Síndromes debidos a mutaciones en proteínas reguladorasdel inflamasoma: FMF y síndrome deartritis piogénica estéril, pioderma gangrenoso yacné (PAPA).Síndromes debidos a una producción incrementadade estimulantes del inflamasoma (síndrome periódicoasociado al receptor I del factor de necrosistumoral —TNF— [TRAPS]) o a una disminuciónde reguladores negativos (deficiencias de mevalonatocinasa).Todas estas enfermedades presentan muy buenas respuestasal tratamiento con agentes bloqueadores de IL-1(anakinra, canakinumab, rilonacept), que se consideranlos fármacos biológicos de primera elección para ellas.Finalmente debemos señalar la existencia de un síndromeautoinflamatorio hereditario denominado deficienciadel antagonista del receptor de IL-1 (DIRA), muysensible al tratamiento con anakinra y estrechamenterelacionado con la IL-1, pero a un nivel diferente del ejeinflamasoma-caspasa 1. Este síndrome DIRA se producepor mutaciones del gen IL1RN que provocan la deficien-AEspacio extracelularIL-1ββBIL1RaLIGANDOANTAGONISTAIL-1αIL-1βLigandosagonistasCitoplasmaPro-IL-1βIL-1β L1βCaspasa 1IL-1RIIL-1RAcPProcaspasa 1InflasomaCIL36RaCardinalCriopirinaASCIL-36αIL-36βIL-36γDCitoplasmaTIRTIRLIGANDOANTAGONISTALigandosagonistasIL-36RAcPαββαβ2β1β5αββαβ2iβ1iβ5iCitoplasmaProteosomaInmunoproteosomaFIGURA 46.1 A) Estructura del inflamasoma y esquema del procesamiento de la procitocina pro-IL-1β. B) Esquema del receptorde la IL-1 y de sus ligandos agonistas (IL-1α e IL-1β) y de su ligando antagonista (IL-1Ra). C) Esquema del receptor de la IL-36 y desus ligandos agonistas (IL-36α, IL-36β e IL-36γ) y de su ligando antagonista (IL-36Ra). D) Esquema de la estructura del core centraldel proteosoma y del inmunoproteosoma.

292 OTRAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICAS SECCIÓN 10cia total de la proteína IL-1Ra, una proteína antagonistanatural de los ligandos agonistas IL-1α e IL-1β y que actúasobre el receptor de IL-1 (fig. 46.1B).Vía de la interleucina-36La IL-36 es una citocina de la familia de la IL-1 que seexpresa fundamentalmente en la piel. Presenta un mecanismode regulación a nivel de su receptor similar al descritopara la IL-1, con unos ligandos de carácter agonista(IL-36α, IL-36β e IL-36γ) y uno de carácter antagonista(IL-36Ra) (fig. 46.1C). Recientemente se ha identificadola deficiencia completa de este ligando antagonista enpacientes afectados de psoriasis pustular generalizada.No se conoce un tratamiento efectivo para esta enfermedad.Sin embargo, las semejanzas fisiopatológicas con elsíndrome DIRA sugieren que la forma recombinante dela proteína IL-36Ra, actualmente no disponible, pudieraser un buen tratamiento para esta enfermedad.Vía NF-κBNF-κB es un factor de transcripción involucrado enmúltiples respuestas celulares, que no son exclusivas delsistema inmune. Esta vía se activa por estímulos variados,presenta numerosos puntos de regulación y controlala expresión de múltiples proteínas involucradas en lainflamación. Se ha demostrado que es una vía crónicamenteactiva en múltiples enfermedades inflamatorias(artritis, enfermedad inflamatoria intestinal, aterosclerosis,etc.). El único síndrome autoinflamatorio hereditariorelacionado con esta vía es la artritis granulomatosapediátrica (síndrome de Blau o sarcoidosis de inicio precoz)debida a mutaciones en el gen NOD2.Vía del inmunoproteosomaEl proteosoma es una estructura citosólica cilíndricacompuesto por 4 anillos centrales (2 alfa y 2 beta) y subunidadesreguladoras en sus extremos (fig. 46.1D). Cadauno de los anillos centrales está constituido por 7 subunidadesdiferentes y cada una de ellas está codificada por ungen diferente. La función del proteosoma es la degradaciónde proteínas, endógenas o exógenas, que estén ubiquitinadas.Durante la respuesta inmune normal, comoconsecuencia de las acciones de ciertas citocinas (p. ej.,interferón gamma), se produce la sustitución de unas subunidadesde los anillos centrales por otras, lo que generauna estructura denominada inmunoproteosoma, encargadade generar los péptidos que serán presentados porlas moléculas HLA. Recientemente se han descrito mutacionesen algunas subunidades del inmunoproteosoma,como las responsables del síndrome autoinflamatorioCANDLE (chronic atypical neutrophilic dermatosis withlipodystrophy and elevated temperature).MANIFESTACIONES CLÍNICASLos síndromes autoinflamatorios hereditarios se caracterizanpor una inflamación sistémica y sus principalesmanifestaciones son la fiebre y las afectaciones digestivas,musculosqueléticas, articulares, cutáneas y neurológicas.Estas manifestaciones se acompañan de una intensareacción de fase aguda (aumento de la velocidad desedimentación globular, del valor plasmático de proteínaC reactiva, de la proteína SAA1, de la ferritina, de los factoresde complemento, etc.) y de un característico perfilhematológico (leucocitosis, marcada neutrofilia, trombocitosis,anemia de proceso crónico). A continuación sedesglosan las principales manifestaciones de las diferentesenfermedades autoinflamatorias.Síndromes hereditarios de fiebre periódicaConstituye el principal grupo dentro de los síndromesautoinflamatorios hereditarios e incluye la FMF, elsíndrome de hiper-IgD y fiebre periódica (HIDS) y elTRAPS. Habitualmente se inician en edad pediátrica,por debajo de los 10 años de edad, en forma de episodiosinflamatorios periódicos o recurrentes de duración variable.Las manifestaciones principales de cada entidadson diferentes (tabla 46.2).Síndromes periódicos asociados a criopirinaBajo este nombre se incluyen 3 entidades diferentes,todas ellas transmitidas con un patrón de herencia autosómicodominante, y que representan grados de gravedadcreciente de la misma enfermedad: el síndromeautoinflamatorio familiar inducido por frío, el síndromede Muckle-Wells y el síndrome crónico infantil neurológico,cutáneo y articular (CINCA-NOMID). Habitualmentese inician en la infancia y en algunos casos estánpresentes en el nacimiento. La principal manifestación alinicio es un exantema urticariforme generalizado asociadoa una intensa reacción de fase aguda. Conforme aumentala edad, y en función del fenotipo clínico, se puedenobservar otras manifestaciones como fiebre, asteniaintensa, dolor abdominal, artralgias, artritis, artropatíasdeformantes, cefalea, conjuntivitis, papiledema, sorderaneurosensorial, rasgos dismórficos y amiloidosis secundaria(tabla 46.2).Artritis granulomatosas periódicas (síndromede Blau/sarcoidosis de inicio precoz)Es una enfermedad transmitida con un patrón dominante.Se inicia en edad infantil, habitualmente por debajode los 4 años de edad, en la forma de una oligo opoliartritis simétrica, crónica, de grandes y pequeñasarticulaciones y con una tenosinovitis exuberante, y ha-

CAPÍTULO 46 SÍNDROMES AUTOINFLAMATORIOS 293TABLA 46.2Principales manifestaciones clínicas de los síndromes hereditarios de fiebreperiódica y de los síndromes periódicos asociados a criopirinaFMF TRAPS HIDS CAPSCINCA-NOMID MWS FCASComienzoAntes 20 años(80%)VariableInferior a10 añosDurante primeraño (70%)Edad neonatalAntes delos 5 añosNacimientoDuraciónepisodios1-3 días Más de 7 días 3-7 días Persistente 3-7 días 12-24 hPeriodicidad1 episodio/3-4 semanasVariable1 episodio/4-6 semanasPersistente1 episodio/4-6 semanasDependienteexposiciónal fríoFiebre Sí Sí Sí Sí Sí FebrículaManifestacionesdigestivasPeritonitis estéril(90%)Dolor abdominalmuy frecuenteEstreñimientoDolorabdominalfrecuente (90%)EstreñimientoDolorabdominalfrecuenteDiarreaDolorabdominalDolorabdominalEstreñimientoMalestarabdominalManifestacionesosteomuscularesArtralgiasMono uoligoartritisIntensasmialgiasmigratoriasArtralgiasMonoartritisArtralgiasOligoartritisArtritisrecurrenteArtropatíadeformanteContracturasArtromialgiasArtritisrecurrenteArtromialgiasManifestacionescutáneasEritema erisipeloideen dorso de piernay pieExantemamaculopapularmigratorioExantemamaculopapularExantemaurticariformeExantemaurticariformeExantemaurticariformeManifestacionesocularesPoco frecuentes EdemaperiorbitalConjuntivitisPoco frecuentes PapiledemaConjuntivitisUveítisConjuntivitisConjuntivitisLinfadenopatías Poco frecuentes Ocasionales MuyfrecuentesLaterocervicalesbilateralesFrecuentes Frecuentes Poco frecuentesOtrasmanifestacionesPleuritisocasionalesMeningitiscrónicaasépticaMeningitiscrónicaasépticaSorderaneurosensorialAmiloidosis AA Poco frecuenteVariable segúnmutación y etnia2-25%,dependientede mutaciónMuy pocofrecuentePoco frecuenteFrecuente(25-35%)Poco frecuenteProteínaPirinamarenostrinaReceptor I TNFMevalonatocinasaCriopirinaGen MEFV TNFRSF1A MVK NLRP3 (CIAS1)CAPS: cryopyrin-associated periodic syndromes; CINCA: chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome; FCAS: familial cold autoinflammatory syndrome;FMF: fiebre mediterránea familiar; HIDS: síndrome de hiper-IgD y fiebre periódicas; MWS: Muckle-Wells syndrome; NOMID: neonatal-onset multisysteminflammatory disease; TNF: factor de necrosis tumoral; TRAPS: TNF receptor-associated periodic síndrome.

294 OTRAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICAS SECCIÓN 10bitualmente acompañada de fiebre y exantema cutáneo.Por estas características clínicas es bastante frecuente quemuchos de estos pacientes reciban un primer diagnósticoerróneo de artritis idiopática juvenil de inicio sistémico.Conforme la enfermedad progresa pueden aparecernuevas manifestaciones, las más frecuentes son las oculares(uveítis anterior, coroiditis multifocal, etc.).Síndrome de artritis piogénica estéril,pioderma gangrenoso y acnéEl PAPA es una enfermedad dominante debida a mutacionesdel gen PSTPIP1. Comienza en la infancia y susmanifestaciones suelen aparecer de manera secuencial.En una primera fase aparece una monoartritis recurrentede grandes articulaciones, con un liquido sinovial de aspectopurulento, pero estéril. Posteriormente se presentanlas manifestaciones cutáneas de tipo pioderma gangrenoso,hidrosadenitis y, en la pubertad, aparece un acnéquístico, grave y generalizado, de mal control médico.Deficiencia del antagonistadel receptor de interleucina 1La DIRA es una enfermedad de herencia recesiva, consecuenciade mutaciones bialélicas del gen IL1RN que provocanla deficiencia total de la proteína IL1Ra. Comienzaen la primera infancia como un exantema pustular generalizadoy una intensa reacción de fase aguda. Conformeprogresa aparecen nuevas manifestaciones: lesionesosteolíticas multifocales, ensanchamiento de clavículas ycostillas, periostitis estéril, artropatía de la rodilla, hepatosplenomegaliay vasculitis.Deficiencia del antagonistadel receptor de interleucina 36La deficiencia del antagonista del receptor de IL-36 esuna enfermedad autosómica recesiva debida a mutacionesdel gen IL36RN que dan lugar a la deficiencia completade la proteína IL36Ra. Habitualmente se inicia enedad pediátrica como episodios recurrentes de psoriasispustular generalizada, en ocasiones eritrodérmica, quepueden afectar a cualquier parte de la superficie corporaly que pueden requerir hospitalización. Estas manifestacionescutáneas van acompañadas de manifestacionessistémicas como fiebre, malestar general y alteracioneshematológicas y bioquímicas.Síndrome CANDLESe trata de una enfermedad de reciente descripción, consecuenciade mutaciones en genes codificantes para subunidadesdel inmunoproteosoma. Tiene una herenciaautosómica recesiva, un inicio en la primera infancia yentre sus principales manifestaciones destacan un exantemacutáneo maculopapular eritematoso o violáceo,fiebre, eritema y edema periorbital y periorificial, lipodistrofiaprogresiva, hepatoesplenomegalia, artritis, fallode medro y una marcada anemia de proceso crónico.DIAGNÓSTICO YDIAGNÓSTICO DIFERENCIALEn la actualidad no existen pruebas bioquímicas o funcionalesque permitan obtener el diagnóstico definitivode estos síndromes autoinflamatorios hereditarios, recayendoéste en los estudios genéticos. La única excepciónla constituye el síndrome HIDS, cuyo diagnóstico definitivose puede obtener tanto genética como bioquímicamentemediante la detección de una excreción urinariaelevada de ácido mevalónico durante los episodios inflamatorios,asociado a la demostración de una reducciónde la actividad funcional de la enzima mevalonatocinasa. Se han propuesto ciertos criterios clínicos, noconsensuados internacionalmente, para algunas de estasenfermedades (FMF, TRAPS, HIDS).Hay numerosas enfermedades que se deben tener encuenta en el diagnóstico diferencial de estas enfermedades,destacando: a) las enfermedades infecciosas y neoplásicasque pueden cursar en forma de fiebre recurrente;b) las enfermedades autoinmunes sistémicas, que puedenpresentar mucha sintomatología que se solapa con lossíndromes hereditarios de fiebre periódica; c) la artritisidiopática juvenil, especialmente en su forma de inicio sistémico,que presenta sintomatología muy parecida a la delos síndromes CAPS y de las artritis granulomatosas pediátricas;d) el síndrome de Marshall o síndrome PFAPA,con manifestaciones clínicas muy similares al síndromeHIDS; e) la enfermedad de Still del adulto, con manifestacionessimilares a las de los síndromes CAPS; f) la enfermedadde Whipple, y g) la psoriasis pustular generalizada.TRATAMIENTODurante muchos años, los pacientes han recibido múltiplesfármacos antiinflamatorios y antibióticos, habitualmentecon una eficacia nula o limitada en el control delos síntomas y para evitar la recurrencia de los episodiosagudos. En los años setenta se demostró la utilidad de lacolchicina diaria (0,5-1 mg/día por vía oral) para la prevenciónde la recurrencia de los episodios inflamatoriosde la FMF y, unos años más tarde, se demostró su utilidaden la prevención del desarrollo de amiloidosis secundariaen esta enfermedad. Por todo ello, la colchicina oral constituyeel tratamiento de primera línea para la FMF.

CAPÍTULO 46 SÍNDROMES AUTOINFLAMATORIOS 295Pero la colchicina resulta ineficaz en el resto desíndromes autoinflamatorios hereditarios, cuyo tratamientoestaba fundamentalmente constituido por fármacosantiinflamatorios no esteroideos y corticoides,habitualmente durante períodos prolongados y a dosiselevadas, con el consiguiente riesgo iatrogénico. Laidentificación de la implicación del receptor I del TNFen el síndrome TRAPS hizo posible el empleo, con éxito,de los fármacos bloqueadores de TNF, especialmenteetanercept (0,4 mg/kg subcutáneos [s.c.] 2 veces por semanaen niños; 25 mg s.c. 2 veces por semana en adultos)y, posteriormente, en otros síndromes como el síndromeHIDS, los síndromes CAPS y el síndrome PAPA.La demostración de una producción constitutiva excesivade IL-1β en los síndromes CAPS permitió la administracióndel bloqueador de IL-1 anakinra (1 mg/kg/día en niños; 100 mg/día en adultos) en dichos síndromes,con una eficacia espectacular en el control dela enfermedad y un buen perfil de seguridad. Estudiosposteriores con este fármaco y con otros bloqueadoresde IL-1 (canakinumab, rilonacept) permiten afirmar enla actualidad que los fármacos bloqueadores de IL-1 sedeben considerar los fármacos de elección para el tratamientode los síndromes CAPS.Asimismo, las buenas respuestas observadas a los fármacosbloqueadores de IL-1 (anakinra y canakinumab)en otros síndromes autoinflamatorios hereditarios (síndromeHIDS, síndrome TRAPS, FMF resistente a colchicina,síndrome PAPA) y no hereditarios (artritis idiopáticajuvenil de inicio sistémico, gota, seudogota, diabetesmellitus tipo 2), bien en la forma de ensayos clínicosbien en la forma de casos aislados, permiten vislumbrara estos fármacos como los más adecuados para el tratamientode enfermedades de base autoinflamatoria y,muy especialmente, para las mediadas por el eje inflamasoma-caspasa1-IL-1β.No obstante, la eficacia clínica limitada de anakinray los efectos beneficiosos de corticoides (0,5-1.0 mg/kg/día en edad pediátrica) y bloqueadores de TNF en lasartritis granulomatosas pediátricas permiten sugerir estosúltimos tratamientos como los de elección en aquellasenfermedades autoinflamatorias mediadas por la víaNF-κB.EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICOEn ausencia de un tratamiento eficaz, las manifestacionesclínicas de los pacientes con síndromes autoinflamatorioshereditarios estarán presentes, por regla general,a lo largo de toda su vida. Algunos pacientes pueden experimentarmejorías más o menos largas durante ciertasépocas, por motivos no muy bien conocidos, como ocurrepor ejemplo en algunos pacientes adultos afectadosdel síndrome HIDS. Sin embargo, lo habitual es que laenfermedad esté presente de manera más o menos continua,con la posibilidad añadida de aparición de complicacionestardías, que condicionarán en gran medida lacalidad y la expectativa de vida de estos pacientes. Entreestas complicaciones tardías debemos destacar:Amiloidosis sistémica de tipo AA (amiloidosis secundaria).Se debe al depósito tisular de un fragmentode escisión de la proteína sérica del amiloide(SAA1). Es una amiloidosis sistémica que puedeafectar a múltiples órganos y tejidos. La forma clínicade presentación más habitual es la de un deterioroprogresivo de la función renal, que puede conllevarsu pérdida total y la necesidad de instaurar diálisisy/o transplante renal. El principal factor de riesgopara el desarrollo de esta complicación son unosvalores séricos de la proteína SAA1 elevados o muyelevados durante períodos muy prolongados.Sordera neurosensorial bilateral y progresiva. Esuna complicación frecuente (35-60%) de las formasmás graves de síndromes CAPS (síndromesde Muckle-Wells y CINCA-NOMID), de causadesconocida. Suele empezar en la segunda-terceradécadas de la vida y, en ausencia de tratamiento,tiene un curso progresivo. Se han descrito mejoríasnotables, en ocasiones hasta la normalización, trasla administración precoz de bloqueadores de IL-1.Afectación ocular grave. La uveítis es una de lasmanifestaciones oculares más frecuentes de lossíndromes autoinflamatorios hereditarios, especialmentefrecuente en las artritis granulomatosaspediátricas. En estos pacientes, las uveítis son deintensidad moderada o grave, de difícil control yno es infrecuente que provoquen pérdidas totales oparciales de la visión.Desarrollo de artritis erosivas, deformidades ycontracturas articulares y atrofias musculares.Artropatías deformantes en rodillas y tobillos. Sonmuy características del síndrome CINCA-NOMIDy del síndrome DIRA y, a diferencia de las anteriorescomplicaciones, pueden estar ya presentes en laedad pediátrica.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAAksentijevich I, Masters SL, Ferguson PJ, Dancey P, Frenkel J, Van Royen-KerkhoffA, et al. An autoinflammatory disease with deficiencyof the interleukin-1 receptor antagonist. N Engl J Med 2009;360; 2426-37.Kastner DL, Aksentijevich I, Goldbach-Mansky R. Autoinflammatorydisease reload: a clinical perspective. Cell 2010; 140: 784-90.

296 OTRAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICAS SECCIÓN 10Liu Y, Ramot Y, Torrelo A, Paller AS, Si N, Babay S, et al. Mutationsin proteosome subunit type 8 cause chronic atypical neutrophilicdermatosis with lipodystrophy and elevated temperaturewith evidence of genetic and phenotypic heterogeneity. ArthritisRheum 2012; 64: 895-907.Marrakchi S, Guigue P, Renshaw BR, Puel A, Pei X-Y, Fraitag S, et al.Interleukin-36 receptor antagonist deficiency and generalizedpustular psoriasis. N Engl J Med 2011; 365: 620-8.Masters SL, Simon A, Aksentijevich I, Kastner DL. Horror autoinflammaticus:The molecular pathophysiology of autoinflammatorydisease. Annu Rev Immunol 2009; 27: 621-68.Rose CD, Wouters CH, Meiorin S, Doyle TM, Davey MP, RosenbaumJT, et al. Pediatric Granulomatous Arthritis: An International registry.Arthritis Rheum 2006; 54: 3337-44.

47SARCOIDOSISJ.F. GARCÍA LLORENTECONTENIDOINTRODUCCIÓNEPIDEMIOLOGÍAASPECTOS ETIOPATOGÉNICOSY FISIOPATÓLOGICOS CONRELEVANCIA TERAPÉUTICAFactores genéticosMicroorganismosFactores ambientalesMANIFESTACIONES CLÍNICASManifestaciones pulmonaresManifestaciones ocularesManifestaciones cardíacasManifestaciones neurológicasManifestaciones cutáneasOtras manifestacionesDIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICODIFERENCIALTRATAMIENTOTratamiento corticoideoAgentes antisarcoideos adicionales/ahorradores de corticoidesBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLa sarcoidosis se define por su lesión anatomopatológica,la presencia de granulomas no necrosantes de célulasepitelioides en los órganos afectados, que puede evolucionarhacia su resolución (60%) o bien a la conversiónen tejido conectivo hialino. El diagnóstico se basará en laexistencia de dichos hallazgos anatomopatológicos y, ensu defecto, se deberá ser muy riguroso para excluir todotipo de diagnósticos alternativos.EPIDEMIOLOGÍALa prevalencia varía desde 64 pacientes por 100.000habitantes en Suecia, hasta 0,2 en Portugal, con valorespara España de 1,2. En Estados Unidos, los afroamericanospresentan una mayor frecuencia de afectación quelos caucásicos. Generalmente se manifiesta entre los 20 ylos 45 años de edad, algo más en las mujeres. Los diferentespatrones clínicos y las manifestaciones extratorácicasse distribuyen de manera diferente entre razas y etnias,siendo el síndrome de Löfgren más común entre caucásicosy raro en Japón, donde destacan por su mayor frecuenciacon respecto a Europa las manifestaciones ocularesy cardíacas. El lupus pernio y otras manifestacionescutáneas, consideradas típicas de enfermedad crónica,son más comunes en afroamericanos que en caucásicos.La mortalidad global está en torno al 5% y, fundamentalmente,afecta a pacientes con fibrosis pulmonar.ASPECTOS ETIOPATOGÉNICOSY FISIOPATÓLOGICOS CONRELEVANCIA TERAPÉUTICALa etiopatogenia es desconocida, pero se cree que la interacciónentre antígenos, factores genéticos y la respuestainmune, puede determinar el patrón de presentación dela enfermedad, su progresión y pronóstico. Se sospechaque en la etiopatogenia están implicados exposicionesambientales y agentes infecciosos (fig. 47.1).Factores genéticosEstá clara la predisposición hereditaria por el mayor riesgode padecer la enfermedad en familiares cercanos a los

298 OTRAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICAS SECCIÓN 10ANTÍGENOSGérmenes Sustancias orgánicas Sustancias inorgánicasFIGURA 47.1 Modelo hipotéticode la inmunopatogénesis de lasarcoidosis.AmbienteGenética del pacienteSistema inmuneMediadores inmunitariosGRANULOMACuraciónFibrosispacientes y en el estudio ACCESSS americano se ha dadoun riesgo relativo de 4,7. La asociación más documentadaes del HLA-DRB1 y, sobre todo, de algunos de sus aleloscon diferentes fenotipos de sarcoidosis. Hay relacióncon diferentes antígenos HLA de clase II, probablementepor el hecho de que algunos alelos del HLA son máseficientes en presentar diferentes antígenos y, por tanto,en influir en la respuesta inmune y la subsiguiente inflamación.También hay relación con genes encargadosde la activación de las células T o implicados en la defensamicrobiana y polimorfismos del gen de la enzimade conversión de la angiotensina (ECA), que altera suproducción (no su estructura). Parece que la activacióninmunitaria es local.MicroorganismosSe han involucrado muchos como patógenos, pero no seconsidera una enfermedad infecciosa sino una respuestainmune exagerada de un sujeto con una susceptibilidadgenética frente a patrones moleculares asociados a patógenoso comensales inocuos. Están reconocidos las micobacterias,Mycoplasma, Chlamidia, Borrelia burgdorferi,Propionibacterium acnés y virus (herpes, coxackie,citomegalovirus, retrovirus y Epstein-Barr).Factores ambientalesInsecticidas, sílice, talco, berilio. El tabaco se ha asociadonegativamente con la sarcoidosis.MANIFESTACIONES CLÍNICASPrincipalmente afecta a los pulmones, piel y ganglioslinfáticos. En un 10-30% de los casos, la enfermedad sehace crónica o progresa a fibrosis provocando un dañotisular permanente.Manifestaciones pulmonaresEs el órgano más afectado, 90-95% de los casos, por loque todos los pacientes afectados de sarcoidosis debieranser estudiados con una radiografía pulmonar y un testde función pulmonar. Los síntomas más frecuentes sondisnea, tos, dolor y opresión torácica. Las radiografíasestán alteradas en más del 90% de los casos y se puedeapreciar: adenopatía hiliar bilateral, adenopatías mediastínicase infiltrados parenquimatosos, principalmenteen los lóbulos superiores. En el 85% de los pacientes, alos 2 años las lesiones se han estabilizado, mejorado oincluso desaparecido. Más de la mitad de los pacientesson asintomáticos al principio y tienen linfadenopatíabilateral en la radiografía. Los tests de función pulmonarson anormales en el 20% de los pacientes del estadioI radiológico y en el 40-70% de los estadios más avanzados.También puede causar hipertensión pulmonar yobstrucción de las vías aéreas por granulomas o por lapropia fibrosis que distorsionan las vías aéreas.Manifestaciones ocularesEs obligatoria la revisión oftalmológica, aunque no hayasíntomas (un tercio de las uveítis anteriores). Aparecenen el 10-50% de los enfermos europeos y americanos,y en el 50 al 90% de los japoneses. La presentación máshabitual es la uveítis anterior, dos tercios de los casos.La uveítis crónica puede dar complicaciones secundariascomo el glaucoma, la queratopatía en banda y las cataratas.Puede ser difícil distinguir entre las complicacionesde la sarcoidosis y las que producen la terapia corticosteroide.La uveítis posterior está asociada a mayor riesgo

CAPÍTULO 47 SARCOIDOSIS 299de enfermedad del sistema nervioso central. La uveítissecundaria a sarcoidosis puede presentarse con cualquierpatrón de afectación, sin que pueda decirse que haya unocaracterístico de esta enfermedad. La neuritis óptica sepresenta con pérdida parcial o total de la visión y es unaemergencia que requiere tratamiento inmediato paraevitar una ceguera permanente.Manifestaciones cardíacasClínicamente se observan solo en el 5% de los pacientes,pero en autopsia este porcentaje se eleva hasta el27%. Puede dar alteraciones en la conducción (desdealteraciones electrocardiográficas asintomáticas hastaarritmias fatales), pericarditis y fallo cardíaco. La monitorizacióncon Holter parece ser más sensible que elelectrocardiograma para su detección. Es responsable del13 al 25% de las muertes relacionadas con la sarcoidosisen Estados Unidos y del 58 al 85% en Japón. Deberíaconsiderarse el diagnóstico de sarcoidosis en cualquierjoven con alteraciones de la conducción y fallo cardíacosin causa conocida. En un estudio, hasta el 19% depacientes de los menores de 55 años y con marcapasospor bloqueo auriculoventricular inexplicado tenía sarcoidosis,comprobada en la biopsia cardíaca. No se recomiendala biopsia cardíaca por su baja rentabilidad y síel uso de métodos menos invasivos como el estudio congalio, la resonancia magnética (RM) con gadolinio o latomografía por emisión de positrones. Para monitorizarla sarcoidosis cardíaca basta con determinar la fracciónde eyección de la función cardíaca y realizar un Holter.Manifestaciones neurológicasTiene predilección por la base del cerebro. La afectacióndel sistema nervioso ocurre en el 5 al 15% de los pacientesy, generalmente, en los 2 primeros años desde el iniciode la enfermedad. La presentación más frecuente esla neuropatía craneal, sobre todo del séptimo par, queproduce parálisis facial en su distribución motora inferior(parálisis de Bell). También puede ocasionar masasen el sistema nervioso central, alteraciones neuroendocrinas,encefalopatía, convulsiones, síntomas cognitivosy de comportamiento y sarcoidosis espinal. La RM, cono sin gadolinio, es el método preferente de diagnóstico,aunque los hallazgos no son específicos y se deben correlacionarcon los datos clínicos. El análisis del líquido cefalorraquídeodemuestra pleocitosis linfocítica y descensode la glucosa con elevado número de proteínas, perotiene una sensibilidad y especificidad muy bajas.Manifestaciones cutáneasPresentes en el 20% de los pacientes, es la forma de presentaciónen un tercio de los casos. Dentro de las máscomunes están la forma papular, en placas y el eritemanodoso. La forma papular se puede acompañar de unaforma aguda de sarcoidosis con linfadenopatía hiliar,uveítis aguda y aumento de los ganglios linfáticos, quegeneralmente desaparece en los 2 primeros años. Sueleaparecer en la cara, generalmente alrededor de los párpadosy de los pliegues nasolabiales. El pronóstico es benignoy generalmente las lesiones desaparecen sin dejarcicatriz. La forma de placas generalmente se desarrollaen la espalda, nalgas, cara y superficies extensoras de lasextremidades. Se asocia con enfermedad crónica y se hareportado una persistencia de hasta el 93% de los casosa los 2 años. Puede curar con cicatrices permanentes ypérdida del pelo. El eritema nodoso es la lesión no específicamás común que se desarrolla hasta en el 25% de loscasos de sarcoidosis. Está asociado con una enfermedadtransitoria, que no suele requerir tratamiento. La tríadade eritema nodoso, poliartritis aguda y adenopatía hiliarbilateral, con o sin infiltrados parenquimatosos, se conocecon el nombre de síndrome de Löfgren. Se trata deuna forma de sarcoidosis autolimitada que se resuelve enel 80% de los casos antes de los 2 años.El lupus pernio consiste en una induración violáceay telangiectásica, crónica, que afecta predominantementea la nariz y los pómulos. Las lesiones puedenconfluir en placas y afectar al tracto respiratorio superiorcausando ulceración nasal, obstrucción y perforacióndel septo.Otras manifestacionesSe pueden detectar granulomas en el 50-60% de lasbiopsias hepáticas, pero solo el 35% tiene alterados lostests de función hepática y presentan síntomas del 5 al15%. Solo se tratan los casos sintomáticos. Las alteracionesimportantes de la funcionalidad hepática sonraras y convendría descartar otras causas. La afectaciónesplénica ocurre en el 10-50% de los casos y no suelenecesitar tratamiento. Las lesiones de vías respiratoriasaltas suelen pasar desapercibidas. Suelen afectar a los senosnasales ocasionando congestión nasal y epistaxis. Laartritis aguda se suele asociar al eritema nodoso y afectaal 40% de los pacientes. Puede preceder a la sarcoidosisen meses y los tobillos son los más frecuentementeafectados, seguidos por las rodillas. Su curso es benignoy generalmente se resuelve entre 3 a 6 meses, y se convierteen crónica en menos del 0,2% de los pacientes.Las lesiones óseas suelen ser asintomáticas y menos del12% de los pacientes tiene enfermedad muscular clínica(rentabilidad de la biopsia del 50-80%). La alteracióndel metabolismo del calcio es común y la prevalencia dela hipercalciuria (del 40 al 62%) es mucho mayor que lapresencia de hipercalcemia (del 5 al 10%). Es más co-

300 OTRAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICAS SECCIÓN 10mún en la raza blanca y se debe al aumento de la producciónde 1-25 OH vitamina D debido a la conversiónde la 25 OH-vitamina D en los macrófagos activados,por lo que se pueden encontrar valores bajos de esta últimaen la sarcoidosis debido a la conversión a su formaactiva. El tratamiento de estos pacientes con vitaminaD puede llevar a la nefrolitiasis o fallo renal. La linfadenopatíaperiférica aparece en el 10% de los pacientesy puede acompañarse también de linfopenia, anemia ypancitopenia hasta en el 30% de los pacientes. El síndromede Heerfordt o fiebre uveoparotídea (poco frecuente,pero muy típico) se manifiesta con uveítis, crecimientoparotídeo, parálisis facial y fiebre. El síndromede Mikulicz se caracteriza por el aumento bilateral delos parótidas y sublinguales así como de las glándulassubmandibulares y lacrimales.DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICODIFERENCIAL (fig. 47.2)El diagnóstico de sarcoidosis está firmemente afianzadopor la presencia de granulomas no caseificantes en la histología,pero la sola presencia de inflamación granulomatosaes insuficiente para su diagnóstico, y son necesariosademás hallazgos clínicos o radiográficos para excluirotras enfermedades granulomatosas. Se debe descartartuberculosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, lepra,leishmaniasis y sífilis, y otras causas no infecciosas comola intoxicación con berilio, zirconio y pigmentos de los tatuajes.La ECA está elevada en suero en el 60% de los pacientes,y si el aumento es mayor del 50% del límite mayorde la normalidad, es altamente demostrativo de sarcoidosis.Los valores están influenciados por polimorfismos delgen de la ECA y la corrección de los valores en función deestos polimorfismos se ha postulado como de valor diagnósticoy pronóstico. Dado que se produce por las célulasepitelioides de los granulomas, se ha pensado que pudieracorrelacionarse con la extensión de los granulomas, perodichos valores no han demostrado valor predictivo para elpronóstico o la necesidad de tratamiento.TRATAMIENTO (tablas 47.1 y 47.2)La sarcoidosis asintomática no se debería tratar, dadoque el riesgo del tratamiento supera los beneficios. Secorre el riesgo de que la inflamación progrese, pero normalmentese necesitan meses de enfermedad activa ysuele dar síntomas. Excepciones son la sarcoidosis oculary las alteraciones del metabolismo del calcio.Tratamiento corticoideEs el tratamiento de elección.Sarcoidosis pulmonarSe trata en caso de tener síntomas (considerar los testsde función pulmonar). Una radiografía alterada no deberíaser causa de inicio del tratamiento, aunque se deberealizar para excluir otros procesos cardiopulmonaresque puedan dar síntomas parecidos. Se usan dosis de20 a 40 mg de prednisona durante 1-3 meses y para elmantenimiento se reduce a 5-10 mg/día durante al menos1 año (recomendación empírica y basada en que lasAP: granuloma no caseificante(descartada la infección y neoplasia)Cuadro clínico característicoFIGURA 47.2 Algoritmo diagnósticoen pacientes con sospecha desarcoidosis.Cuadro clínico característicoCLÍNICA CARACTERÍSTICA:Eritema nodosoAdenopatías hiliaresInfiltrados pulmonaresUveítisBúsqueda de AP compatible:granuloma no caseificanteSARCOIDOSISValorar otrasposibilidadesPRUEBASCOMPLEMENTARIASECAGammagrafía con galioTC tóraxRMN

CAPÍTULO 47 SARCOIDOSIS 301TABLA 47.1Fármacos para el tratamiento de la sarcoidosisÓrgano/ClínicaPulmónUveítis anteriorUveítis posteriorNeuritis ópticaEritema nodosoLesiones dérmicas localizadasLesiones dérmicas difusas,lupus pernioTratamiento de elecciónCDEColirio-CDE, ciclopéjicosCDECDE, pulsos CDE i.v.AINECDE-intralesionales,CDE-tópicosCDE> Transaminasas, asintomático No tratarSíntomas de afectación hepáticaArtritisBloqueo cardíaco sintomático,arritmia asintomática ydisfunción ventricular izquierdaSíntomas neurológicos levesa moderados, o graves(convulsiones, coma)Hipercalcemia asintomática< 11 mg/dlHipercalcemia asintomática> 11 mg/dl, nefrolitiasis> creatininaObstrucción nasal, epistaxis,ronqueraAfectación aéreaCDE, AZA, HCQ, IFX, ADAAINECDE, apoyo externoCDE, pulsos CDE i.v., MTX,HCQ, MIC, CFM, ADA, IFXLíquidosCDECDE intralesionalesCDE, cirugíaADA: adalimumab; AINE: antiinflamatorios no esteroideos;AZA: azatioprina; CDE: corticoides; CFM: ciclofosfamida;HCQ: hidroxicloroquina; i.v.: intravenosos; IFX: infliximab;MIC: micofenolato; MTX: metotrexato.recaídas son más comunes con períodos más cortos detratamiento). Los corticoides inhalados solo se indicanen pacientes con mucha tos o como ahorrador de corticoidessistémicos.Sarcoidosis extrapulmonarSarcoidosis ocular. Es importante tratarla siempre,incluso la asintomática. En la uveítis anterior aisladaconfinada a la cámara anterior es suficiente eluso de corticoides tópicos. En la uveítis posterioro intermedia se necesitan corticoides por vía oraly a veces intraocular. Se trata durante un períodomás corto, de 3 a 6 meses, por la posibilidad deFármacoTABLA 47.2Dosis de los diferentes fármacos parael tratamiento de la sarcoidosisDosisCorticoides 20-40 mg/día de prednisonao su equivalentePulsos de metilprednisolona de 0,5-1 gen 3-5 días, seguidos de corticoides oralesMetotrexatoAzatioprinaLeflunomidaHidroxicloroquinaMicofenolato7,5-30 mg/semanales50-200 mg/día10-20 mg/día200-400 mg/día1.000-1.500 mg/2 tomas al díaInfliximab 3 mg/kg en las semanas 0, 2 y despuéscada 6-8 semanas. Puede aumentarsehasta 5 mg/kgContraindicados en estado funcionaldel la AHA III y IVAdalimumab 40 mg subcutánea cada 2 semanasContraindicados en estado funcionalde AHA III y IVprovocar cataratas y glaucoma. Por ello, los agentesahorradores de corticoides se consideran en fasesmás tempranas. En caso de afectar el nervio óptico(neuritis óptica) se recomiendan altas dosis de corticoidesintravenosos (i.v.) (1 g/día de metilprednisolonadurante 3-5 días).Sarcoidosis cardíaca. Se recomiendan 30-40 mg/díade prednisona como tratamiento inicial.Neurosarcoidosis. Hasta el 71% de los pacientes puedenser refractarios y se producen recaídas inclusocon 20-25 mg/día de prednisona. Se recomienda comenzarel tratamiento con dosis de 40-80 mg/día.Sarcoidosis cutánea. Provoca fundamentalmenteun problema estético. Se recomienda una dosis inicialde 20-40 mg/día de prednisona. Puede tratarsecon inyecciones intralesionales y corticoides tópicos.El lupus pernio generalmente responde a corticoides,aunque mayoritariamente suele necesitartratamiento con infliximab.Articulaciones. Los antiinflamatorios no esteroideosdeberían utilizarse como primera opción antesque los corticoides.Agentes antisarcoideos adicionales/ahorradores de corticoidesEs raro que la enfermedad no responda a los corticoides(salvo en la neurosarcoidosis). Dosis de mantenimiento

302 OTRAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICAS SECCIÓN 10de más de 10 mg/día de prednisona se consideran inaceptables.Con la excepción del infliximab, la mayoría de losagentes adicionales tardan varios meses en mostrar sueficacia máxima, lo que se debe tener en cuenta antes decalificarlos de ineficaces. Para ello habría que esperar almenos 1 mes tras la introducción del nuevo fármaco.MetotrexatoEl fármaco más estudiado y preferido como ahorradorde corticoides.AntimaláricosTanto la cloroquina como la hidroxicloroquina son particularmenteeficaces en el tratamiento de la forma cutáneacomo monoterapia o junto a los corticoides. Al serfármacos lentos se recomienda utilizarlos con corticoidesque actúan más rápido. La hipercalcemia, la hipercalciuriay la artritis también responden a estos tratamientos.AzatioprinaActúa sobre los linfocitos T (papel fundamental en lapatogénesis). Como ahorrador de corticoides (falta derespuesta o efectos secundarios).LeflunomidaComo ahorrador de corticoides, particularmente útilcuando el metotrexato ha tenido una buena respuestapero se ha debido suspenderlo por efectos secundarios.MicofenolatoSu mayor utilidad puede estar en la neurosarcoidosis oen la forma cutánea, como tercera línea de tratamiento.CiclofosfamidaSolo en los casos refractarios a corticoides y agentes secundarios,así como en los muy gravess. Se prefieren lasdosis i.v. a las orales por mejor tolerancia y menos dosisacumulativa.Antifactor de necrosis tumoralInfliximab ha demostrado ser eficaz en ensayos clínicos,tanto en sarcoidosis pulmonar como en la extrapulmonar,particularmente en el lupus pernio y en la neurosarcoidosis.Suele obtenerse una respuesta en pocas semanas. Se sitúaen tercera línea de tratamiento. Se puede considerar ensegunda o incluso inicialmente junto con los corticoides encasos de sarcoidosis grave y en segunda línea en los casos delupus pernio y neurosarcoidosis. La mayoría de los pacientesse reactivan despué de que se suspende el tratamiento,por lo que hay que mantenerlo o administrar otro fármacoposteriormente. También parece que adalimumab pudieraser útil, pero no así etanercept. Se han descrito casos de sarcoidosissecundaria al uso de anti-TNF.Para acabar podemos decir que la sarcoidosis es unaenfermedad que muchas veces nos obliga a desarrollarel arte médico en su mayor extensión, que tiene unbuen pronóstico en la mayoría de las ocasiones y conuna respuesta muy buena a los corticoides de maneraglobal.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADABeegle SH, Barba K, Gobunsuy R, Judson MA. Current and emergingpharmacological treatments for sarcoidosis: a review. Drug DesDevel Ther 2013; 12: 325-38.Haimovic A, Sánchez M, Judson MA, Prystowsky S. Sarcoidosis: acomprehensive review and update for the dermatologist: part Iand part II. Cutaneous and extracutaneous disease. J Am AcadDermatol 2012; 66: 699.e1-18; quiz 717-8 y 719.e1-10; quiz729-30.Müller-Quernheim J, Prasse A, Zissel G. Pathogenesis of sarcoidosis.Presse Med 2012; 41: 275-87.King CS, Kelly W. Treatment of sarcoidosis. Dis Mon 2009 ;55: 704-18.Morgenthau AS, Iannuzzi MC. Recent advances in sarcoidosis. Chest2011; 139: 174-82.Spagnolo P, Luppi F, Roversi P, Cerri S, Fabbri LM, Richeldi L. Sarcoidosis:challenging diagnostic aspects of an old disease. Am J Med2012; 125: 118-25.

Sección 11MANEJO PRÁCTICO DE LOSTRATAMIENTOS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICASEDITOR – SANTIAGO MUÑOZ FERNÁNDEZCAPÍTULOS48 CORTICOIDES49 ANTIPALÚDICOS50 INMUNOSUPRESORES51 TERAPIA BIOLÓGICA52 INMUNOGLOBULINAS53 PLASMAFÉRESIS54 OTRAS TERAPIAS EN LAS ENFERMEDADESREUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS

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48CORTICOIDESJ. CARBONELL ABELLÓCONTENIDOINTRODUCCIÓNMECANISMO DE ACCIÓNY FARMACOCINÉTICAAbsorción y metabolismoMecanismo de acciónINDICACIONESComo antiinflamatorioEn inmunosupresiónPOSOLOGÍA E INDICACIONESEFECTOS ADVERSOSÓseosMuscularesCardiovascularesMetabólicos y endocrinosOftalmológicosGastrointestinalesNeuropsiquiátricosInfecciososDermatológicosSobre el embarazoCORTICOSTEROIDES LOCALESBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNEl efecto metabólico de los corticosteroides se produce alinducir un aumento de la capacidad neoglucogénica delhígado y el aumento del catabolismo de los distintos tejidos,incluido el linfoide. Por tanto, los efectos generales delos corticosteroides son inseparables de las acciones específicaspor los que los prescribimos y aparecerán siempreen relación con la dosis y el tiempo que los usamos.Ni la acción antiinflamatoria ni la inmunosupresora,dependientes de la dosis, están disociadas de las accionesgenerales. Por otra parte, su uso en tratamientos prolongadosfuera de las situaciones de emergencia se asocia agrados variables de supresión hipofisaria de la secreciónde ACTH (hormona adrenocorticotropa).La medida y grado del efecto buscado deben contrapesarsesiempre con los efectos adversos esperadosy cuando el balance es claramente positivo su prescripcióndebe realizarse buscando siempre las dosis mínimasefectivas, las dosis únicas matutinas y, cuando la actividadde la enfermedad lo permita, la reducción progresivade dosis y el paso, también cuando sea posible, a las dosisa días alternos en la búsqueda de la adecuada supresiónde la actividad de la enfermedad, de la minimización delos efectos adversos y, finalmente, de su retirada.Utilizamos como sinónimos los términos corticosteroidesy glucocorticoides, aunque este último sea más específicocuando lo usamos en tratamiento, ya que excluyea los mineralcorticoides. Su acción, vida media y estructuravarían entre los diferentes preparados. La prednisona,una de las formas más utilizadas, requiere de su hidroxilaciónantes de ser activa. Si se produce su metilación (metilprednisona)o fluorización (triamcinolona) o ambas(dexametasona), su efecto glucocorticoide se potencia.MECANISMO DE ACCIÓNY FARMACOCINÉTICALas moléculas del fármaco entran en las células del organismoa través de la unión a receptores de membranaque facilitan su paso al citoplasma y sus acciones sobre

306MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11la síntesis de proteínas, enzimas que regulan el ciclo celularen un amplio abanico de acciones metabólicas, asícomo funciones relacionadas con todos los aspectos dela inflamación. La diversidad de funciones del receptory los valores relativos del receptor alfa o beta influyenen la sensibilidad celular al fármaco. La señalizaciónintracelular activada por los corticoides está disminuidacon altos valores del receptor B, la activación de lasproteincinasas activadas por mitógenos (MAPK) o conlos anticuerpos frente a la lipocortina 1. Las accionescelulares de los corticoides se producen a través de lainhibición del NF-κB. A dosis altas (100 mg/día), losglucocorticoides saturan los receptores y aparece unefecto no ligado a los genes.Absorción y metabolismoSu absorción por vía oral es rápida y su efecto biológicomáximo se observa entre las 2 y las 8 h. Se unen en unalto grado a las proteínas plasmáticas y en el caso de lahidrocortisona llegan al 95%. Los corticoides sintéticosse unen menos que el cortisol endógeno a su proteínatransportadora. En el caso de la prednisolona, su unióna la transcortina es del 60%, la de la prenisona del 5%y la de la metilprednisona, dexametasona, betametasonao triamcinolona del 1%. Su vida media oscila, según elpreparado, entre 1 y 4 h. La vida media de la prednisolonaes de unas 3 h y su aclaramiento aumenta en su administraciónintravenosa. Este varía según el momento deldía de su administración, es menor durante la mañanay se incrementa por la tarde. Así, las administracionestempranas por la mañana complementan las variacionesnormales de la secreción endógena de la cortisona yaumentan el bloqueo de las citocinas proinflamatorias,como la interleucina (IL) 6. Por otra parte, las administracionesen dosis única matutina alteran menos el ejehipotálamo-hipofisario-suprarrenal.La prednisona se metaboliza rápidamente en el hígado,por el citocromo P450, a prednisolona. Con unaeliminación 13 veces más lenta que la prednisona, sueliminación es hepática y se produce en la mayoría depreparados entre 1 y 3 h. La eliminación está retardadaen enfermedades hepáticas y renales y la inducción enzimáticapor otros fármacos puede alterarla con efectosclínicamente relevantes.Mecanismo de acciónA pesar de no ser claramente conocido a través de quémecanismo ejercen su función, los corticoides dan lugara una disminución de la síntesis de citocinas proinflamatorias(IL-1, IL-2, receptor de IL-2, interferón- , IL-6,TNF). Actúan dando lugar a un aumento de la secreciónde lipocortina, que a su vez inhibe a la fosfolipasa A2.Esta enzima convierte a los fosfolípidos de membranaen ácido araquidónico, con la consecuente producciónintracelular de prostaglandina, leucotrienos y radicaleslibres. Los corticoides inducen la MAPF, que da lugar a lainactivación de la familia de las MAPK y también modulala transcripción de la COX-2.En una acción independiente de la vía génica, los corticoidesactivan el óxido nítrico endotelial. A bajas concentraciones,los corticoides inhiben enzimas responsablesde la síntesis de colagenasa, elastasa y la activacióndel plasminógeno. Tienen efecto directo en las funcionesy número de los linfocitos T, aumentan el número de lospolimorfonucleares circulantes y aumentan su adhesióna las células endoteliales.INDICACIONESUtilizamos los corticosteroides buscando 2 tipos de efectos,el antiinflamatorio y el inmunosupresor.Como antiinflamatorioLos utilizamos en artritis a dosis bajas en administraciónúnica por la mañana en multitud de procesos quecursan con inflamación articular. En las artropatías inflamatoriasse usan en espera del efecto de los fármacosantirreumáticos modificadores de la enfermedad ysuelen mantenerse de forma intermitente según la situaciónclínica del paciente. La realidad nos muestra lofrecuente, generalizado y necesario que es su uso, dadoque tenemos muchos pacientes tratados con enfermedadesmínima y moderadamente activas. Para muchosprofesionales han sustituido total o parcialmente a losantiinflamatorios no esteroideos (AINE) en el controlde los síntomas residuales de una enfermedad bien omoderadamente controlada.En las artritis agudas no infecciosas los utilizamos eninfiltraciones intraarticulares y también en infiltracionesde entesis y en otras patologías de partes blandas. La seleccióndel preparado suele ser la prednisona o la metilprednisonaen administración oral, y la parametasona ola triamcinolona en las infiltraciones.En inmunosupresiónLos utilizamos solos o en combinación con otros fármacosbuscando la supresión rápida de la actividad de unaenfermedad autoinmune. Solemos utilizar la vía oral endosis de hasta 1 mg/kg de prednisona o metilprednisolona.Reservamos la vía intravenosa para las dosis más altasy cuando buscamos mucha rapidez de efecto, siempre enbolos de hasta 1 g. En situaciones críticas se pueden administrarcada 6 u 8 h.

CAPÍTULO 48 GLUCOCORTICOIDES 307POSOLOGÍA E INDICACIONESEl miedo a los corticosteroides ha ido disminuyendo enparalelo a su mejor conocimiento y a la constatación de losefectos adversos de los AINE. Es decir, utilizamos más loscorticoides y los analgésicos y menos los distintos AINE,especialmente los más potentes. Como principio generaldebemos recordar siempre: usar la mínima dosis efectiva,el mínimo tiempo posible, si es posible asociados aun agente que permita disminuir su dosis, en dosis únicamatutina, a días alternos si la patología lo permite y, en administracióncrónica, asociados a fármacos que prevenganla pérdida de masa ósea, con gastroprotección si se asociana AINE y siempre en pacientes informados de sus efectosadversos potenciales. En la tabla 48.1 se presentan las dosisequivalentes de los diferentes glucocorticoides disponibles.EFECTOS ADVERSOSLa aparición de efectos adversos es inseparable de laconsecución del efecto terapéutico deseado; cuando elbalance entre ambos es positivo para el paciente se producesu prescripción. También sabemos que la apariciónde efectos adversos está directamente relacionada con ladosis y el tiempo de uso. Es importante recordar la importanciaque para los pacientes tienen toxicidades quenos preocupan menos como la ganancia de peso, la fragilidadcutánea y otras.ÓseosLa osteoporosis inducida por los corticosteroides es bienconocida y la relación causa-efecto ha sido bien establecida.Las fracturas vertebrales han sido la consecuenciadel tratamiento prolongado con corticoides que no sehan asociado a tratamientos preventivos.Los tratamientos con corticoides reducen la densidadmineral al tiempo que alteran la calidad ósea y se asociana un aumento significativo de fracturas. Los efectos óseosde los corticoides se detectan a dosis muy bajas y puedenllegar a ser clínicamente significativos. El uso preventivode los bifosfonatos en tratamientos medios o prolongadoscon corticoide ha mostrado una reducción significativade fracturas axiales y periféricas. Diferentes sociedadeshan publicado guías para la prevención de fracturasen pacientes tratados con corticosteroides.La osteonecrosis es una complicación significativadel uso de los corticoides a dosis altas, especialmenteen el lupus eritematoso sistémico. Está más relacionadacon la dosis máxima utilizada que con la dosis acumulativa,quizás por su efecto directo sobre la apoptosis delas células óseas.GlucocorticoideTABLA 48.1Equivalencias de glucocorticoidesDosisequivalente(mg)ActividadmineralcorticoideVidamedia(h)Acción cortaHidrocortisona 20 Media 8-12Acción intermediaDeflazacort 6,5 Nula 12-36Prednisona 5 Baja 12-36Metilprednisolona 4 Nula 12-36Triamcinolona 4 Nula 24-48Acción prolongadaParametasona 2 Nula 36-54Dexametasona 0,75 Nula 36-72Betametasona 0,6 Nula 36-72MuscularesLos efectos de los corticoides sobre el músculo se manifiestancon su uso a largo plazo y son excepcionales a dosisbajas. Los hallazgos de biopsia y de electromiografíason poco específicos y, usualmente, solo la mejoría clínicacon la reducción de dosis clarifica el caso. La clínica esespecialmente difícil de dilucidar en pacientes afectadosde enfermedades articulares o de edad avanzada.CardiovascularesLos corticoides inducen aumento de las cifras tensionales,en pacientes con hipertensión previa, y aumentanla retención de fluidos a través de su efecto sobrela natriuresis. Su efecto sobre el perfil lipídico, y portanto sobre la arteriosclerosis, se presentaría y seríasignificativo en tratamientos prolongados y a dosissuperiores a los 5 mg/día. Los episodios cardiovascularesse duplican en tratamientos a dosis altas. Se handescrito arritmias en los tratamientos con pulsos decorticosteroides, especialmente en pacientes con insuficienciarenal, y su aparición es rara con velocidadesde perfusión bajas.Metabólicos y endocrinosLos corticoides aumentan la glucemia en diabéticos y,ocasionalmente, se han descrito comas no cetósicos ehiperosmolares en pacientes prediabéticos. La supresióndel eje hipofiso-suprarrenal es posible a dosis bajas y enperíodos cortos y es más frecuente cuando se utilizandosis repartidas durante el día. A dosis más altas, menores el período que puede suprimir al eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal.

308MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11TABLA 48.2Corticoides para uso en infiltraciónPrincipio activo Nombre comercial ml/vial Dosis/ml Potencia Vida mediaAcetato de 6-metilprednisolona Depomoderin 1 40 mg 5 18-36 hAcetónido de triamcinolona Trigon depot 1 40 mg 5 18-36 hAcetato de parametasona Cortidene depot 2 20 mg 10 18-36 hAcetato de betametasona Celestone Cronodose 2 6 mg 25-30 36-54 hHexacetóxido de triamcinolona Hexatrione 2 40 mg 5Las dosis únicas altas no se asocian a supresión deleje. Se produce una significativa ganancia de peso porla concurrencia del aumento de apetito ligado al efectode la hiperinsulinemia sobre la leptina y a la mejoríadel estado general asociado al control de la enfermedadde base.OftalmológicosLas cataratas subcapsulares se presentan a dosis bajas ysea cuál sea la vía de administración, incluso con corticoidesinhalados. Aunque el desarrollo de glaucomafranco no es habitual, se pueden observar aumentos dela presión intraocular y esta debe monitorizarse en pacientesen tratamiento por glaucoma.GastrointestinalesLos corticosteroides aumentan ligeramente el riesgo deepisodios gastrointestinales graves. Este riesgo aumentasignificativamente cuando se utilizan en asociacióncon AINE y obligan a gastroprotección. Con su empleose han descrito perforaciones de divertículos cólicos ypancreatitis.NeuropsiquiátricosLos pacientes en tratamiento con corticoides describena menudo insomnio, hiperactividad y depresión. Se handescrito brotes psicóticos con el uso de dosis altas.InfecciososEl uso de corticosteroides se asocia a un incremento enel riesgo de infección bacteriana y por hongos y tambiénpor micobacterias. Este riesgo debe tenerse muy presenteen el tratamiento de enfermedades crónicas autoinmunesy en tratamientos con biológicos.DermatológicosLa afectación de la piel es común con el uso de los corticoides,especialmente en tratamientos prolongados yen ancianos. La aparición de estrías cushingoides, adelgazamientocutáneo y equimosis es común y molesta alpaciente al empeorar su aspecto. La cara de luna llena,característica del hábito cushingoide, es común en tratamientosprolongados, como también lo es el retardo enla curación de heridas.Sobre el embarazoSu uso se asocia a retardo fetal y bajo peso. Tanto la prednisonacomo la prednisolona pueden usarse durante lalactancia, ya que su paso a la leche materna es inferioral 10% de la producción suprarrenal del recién nacido.CORTICOSTEROIDES LOCALESLas infiltraciones de corticosteroides son ampliamenteutilizadas en artritis, tenosinivitis, bursitis, entesitis y enpuntos dolorosos miofasciales. Se utilizan solas, en conjuncióncon anestésicos locales o con otros productos,como el ácido hialurónico. Los corticosteroides solublesparecen tener menor riesgo de atrofia cutánea que losinsolubles, que tiene mayor duración de efecto y, portanto, afectan más a la matriz fibrosa, a la que puedenatrofiar, y deberían reservarse para infiltraciones másprofundas. En general se acepta que las infiltracionesde corticosteroides deben espaciarse entre sí 2 o 3 semanasy no se aconseja administrar más de 3 infiltracionesanuales. Estas normas no se basan en evidenciacientífica y sí en el uso razonado, para evitar efectosadversos relacionados con dosis excesivamente altas decorticosteroides. Los efectos adversos relacionados conlas infiltraciones locales son temidos por los profesionales,en especial las infecciones. Estas se sitúan en elrango de 1 cada 13.900-77.300 infiltraciones localizadas.Otros efectos posibles son las decoloraciones de la piely la atrofia subcutánea en las infiltraciones superficiales,las hiperglucemias postinfiltración, los desarreglosmenstruales y los sofocos. No son imposibles las roturastendinosas o las lesiones nerviosas (tabla 48.2).

CAPÍTULO 48 GLUCOCORTICOIDES 309BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADABoumpass DT, Chrousos GP, Wilder RL, Cupps TR, Balow JE. Glucocorticoidtherapy for immune-mediated diseases. Basic and clinnicalcorrelates. Ann Intern Med 1993: 119: 1198-208.Bultink IE, Baden M, Lems WF. Glucocorticoid-induced osteoporosis:an update on current pharmacotherapy and future directions. ExpertOpin Pharmacother 2013; 14: 185-97.Jacobs JWGM, Bijlsma JWJ. Glucocorticoid therapy. En: Kelley’s Teexbookof Rhumatology. Philadelpia, Elsevier and Saunders, 2005;57: 859-76.Swartz SL, Dluhy RG. Corticosteroids: clinical pharmacology and therapeuticuse. Drugs 1978; 16: 238-55.

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49ANTIPALÚDICOSG. RUIZ IRASTORZACONTENIDOINTRODUCCIÓNFARMACOCINÉTICA YMECANISMOS DE ACCIÓNEFECTOS CLÍNICOSLupus eritematoso sistémicoOtras enfermedadesTOXICIDADEMBARAZO Y LACTANCIARECOMENDACIONES DE USOLupus eritematoso sistémicoOtras indicacionesBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNDesde la introducción de la quinina en el siglo XVII, el espectroterapéutico de los antipalúdicos se ha expandidomucho más allá de su probada eficacia antiparasitaria.Tras utilizarse de forma anecdótica en lesiones inflamatoriascutáneas, la observación de la mejoría clínicaque experimentaron muchos soldados con lupus eritematososistémico (LES) y artritis reumatoide (AR), querecibieron profilaxis antimalárica en la Segunda GuerraMundial, abrió la puerta a su utilización en el campo delas enfermedades autoinmunes.FARMACOCINÉTICA YMECANISMOS DE ACCIÓNActualmente disponemos de 3 fármacos antipalúdicosde uso en el campo de las enfermedades autoinmunes:la cloroquina (CQ), la hidroxicloroquina (HCQ) y lamepacrina. Todos estos fármacos son compuestos hidrosolublescon buena absorción en el tracto gastrointestinal,con un metabolismo hepático inicial, una excreciónfundamentalmente renal y una vida media entorno a 40-50 días. El tabaco acelera su metabolismo,por lo que puede disminuir su eficacia. Una característicade estas moléculas es que se acumulan en variosórganos, como hígado, bazo, riñón y pulmón y, sobretodo, en tejidos ricos en melanina, como la piel y la retina,que actúan como reservorios y contribuyen a suefecto a largo plazo.Los antipalúdicos son bases débiles que se difundenbien a través de las membranas celulares y, al introducirseen el interior de los lisosomas, aumentan su pH.Este aparentemente simple efecto es capaz de inhibir elprocesamiento antigénico de las células presentadoras.Sin embargo, el bloqueo inmune solo se produce frentea antígenos de baja afinidad (como los autoantígenos) yse mantiene intacta la respuesta frente a péptidos exógenos.Se han descrito otros mecanismos relacionadoscon su acción terapéutica, como la interferencia en laactivación de los toll-like receptors y la consiguiente disminuciónen la secreción de interferón alfa, citocina implicadade forma particular en la patogénesis del LES.También poseen actividad antiinflamatoria al inhibir lafosfolipasa A2 y reducir la formación de ácido araquidónico.El resultado final es una intensa acción inmunomoduladorasin inmunosupresión.Los efectos de los antipalúdicos no terminan en lainmunomodulación, ya que se han podido comprobarefectos hipoglucemiantes, hipolipemiantes, inhibidoresplaquetarios, fotoprotectores e, incluso, antineoplási-

312MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11cos, sin olvidar su importante espectro antimicrobiano,que se extiende, más allá de Plasmodium, a bacterias(Salmonella typhi y Staphylococcus aureus, entre otras),micobacterias y virus, como el virus de la inmunodeficienciahumana.EFECTOS CLÍNICOSLupus eritematoso sistémicoTradicionalmente, los antipalúdicos se han prescrito deforma específica para manifestaciones leves, sobre todocutáneas y articulares. Sin embargo, el peso de la evidencia,recopilada en una reciente revisión sistemática yproveniente en la mayoría de los casos de estudios observacionales,ha confirmado un gran espectro de efectosbeneficiosos (tabla 49.1). Ha quedado demostrado, eneste caso por medio de un ensayo clínico ya clásico, elefecto de la HCQ en la prevención de las exacerbacionesdel lupus, incluidas las más graves. También se hasugerido que su uso puede retardar la aparición de la enfermedaden individuos oligosintomáticos portadores deautoanticuerpos y que, cuando se presenta, esta lo hagade forma más leve. La HCQ tiene un efecto adyuvantepara inducir y mantener la remisión en casos con afecciónrenal. Los antipalúdicos, en su conjunto, facilitan lareducción de las dosis de corticoides.Más allá de su eficacia para controlar la actividadlúpica, los antipalúdicos han mostrado otra serie depropiedades favorables en pacientes con LES. La másimportante, la disminución de las trombosis, tanto enportadores de anticuerpos antifosfolípidos como sinellos. Además hay datos que sugieren su eficacia en laprevención de la aterosclerosis y el síndrome metabólicoe incluso las neoplasias. Dado su amplio espectro antimicrobiano,no es sorprendente su acción protectorafrente a la infecciones que se ha observado en pacientescon lupus.A nivel general, se ha comprobado que la HCQ protegefrente a la aparición de daño orgánico irreversible.Más aún, el aumento de la supervivencia observado enpacientes con lupus de diferente origen geográfico y étnicotratados con antipalúdicos supone la constatacióndefinitiva de sus efectos globales a largo plazo.Otras enfermedadesAparte del lupus, los antipalúdicos han mostrado eficaciaen manifestaciones clínicas asociadas a otras enfermedades.En general pueden producir mejoría de síntomas articularesy cutáneos en pacientes con síndrome de Sjögreny dermatomiositis. En el caso de la AR ejercen unefecto sinérgico con el metotrexato. La HCQ inhibe la1-hidroxilación de la 25-OH vitamina D a nivel macrofágico,por lo que es de gran utilidad en el tratamientode la hipercalcemia secundaria a sarcoidosis. Por último,estudios recientes sugieren un efecto protector de laHCQ sobre la aparición de bloqueo cardíaco congénitoen hijos nacidos de mujeres portadoras de anti-Ro conun hijo afectado previo.TOXICIDADLa toxicidad de los antipalúdicos puede definirse comoinfrecuente, leve y reversible, si bien está condicionadapor el antipalúdico concreto y por la dosis acumulada.En general, la CQ es mucho más tóxica que la HCQ,sobre todo a nivel ocular. En el caso de la segunda, lamaculopatía con repercusión funcional es muy rara, excepcionalcuando no se ha alcanzado una dosis acumuladade 1.000 g. Hay que destacar que la mepacrina noejerce ningún efecto adverso sobre la retina y su com-TABLA 49.1Grados de evidencia de los efectos clínicosde los antipalúdicos en pacientes con lupuseritematoso sistémicoGrado de evidenciaAltoReducción de la actividad lúpicaReducción de la actividad lúpica en embarazoReducción de la mortalidadModeradoProtección frente a daño irreversibleProtección frente a trombosisAumento de la densidad mineral óseaBajoReducción de brotes gravesEfecto adyuvante en el tratamientode la nefritis lúpicaMejoría del perfil lipídicoProtección frente a osteonecrosisRetardo de la evolución hacia LESde individuos positivos a ANAProtección frente a cáncerMuy bajoReducción de aterosclerosisAntipalúdicoCQ/HCQCQ/HCQCQ/HCQHCQCQ/HCQHCQHCQHCQCQ/HCQHCQHCQCQ/HCQCQ/HCQANA: anticuerpos antinucleares; CQ: cloroquina;HCQ: hidroxicloroquina; LES: lupus eritematoso sistémico.Modificada de Ruiz-Irastorza G et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 20-8.

CAPÍTULO 49 ANTIPALÚDICOS 313TABLA 49.2Nombres comerciales y dosis habituales de los diferentes antipalúdicos utilizadospara el tratamiento de las enfermedades autoinmunesFármaco Nombre comercial Dosis habitualHidroxicloroquina Dolquine ® 200-400 mg/día100 mg/día en pacientes con lupus en remisión prolongada*Cloroquina Resochin ® 250-500 mg/díaMepacrina Atabrine ® (no comercializada en España) 50-100 mg/día*No está establecida la dosis mínima eficaz.plicación más seria es la aplasia medular, muy infrecuentey que habitualmente viene precedida de lesionescutáneas tipo liquen plano. Otros efectos adversos másleves son el prurito, la cefalea, la alopecia, la miopatía yla coloración de piel y mucosas, oscura (CQ y HCQ) oamarilla (mepacrina). Todos estos síntomas suelen serreversibles con la disminución de la dosis del fármacoimplicado.EMBARAZO Y LACTANCIAHCQ y CQ tienen un excelente perfil de seguridad en elembarazo y la lactancia. Sin embargo, no hay datos queaseguren la inocuidad de la mepacrina en estos períodos,por lo que debe evitarse.RECOMENDACIONES DE USO (tabla 49.2)Lupus eritematoso sistémicoEl uso de antipalúdicos se considera indicado en cualquierpaciente con LES. Por su perfil de seguridad, laHCQ es el fármaco de elección. La CQ se suele recomendaren situaciones puntuales en las que se necesitealgo más de potencia, pero siempre durante un tiempolimitado debido a su mayor riesgo de maculopatía. Lamepacrina tiene 2 claras indicaciones: a) como alternativa,en pacientes con toxicidad ocular por HCQ o CQ,y b) en tratamiento combinado con HCQ para aumentarsu potencia, sobre todo en manifestaciones cutáneasy articulares.Dados los efectos favorables a largo plazo y la frecuenteaparición de brotes al suspenderse el tratamientocon HCQ, este debe ser indefinido, manteniéndoseincluso en casos de remisión prolongada o actividadgrave, aunque se asocien medicamentos más potentes.Asimismo, no debe retirarse durante el embarazoy el puerperio, incluso si se produce lactancia materna,dada su capacidad de prevenir brotes que puedenconllevar un mal pronóstico, tanto materno como fetal.La indicación será aún más marcada en casos conmanifestaciones cutáneas y articulares y en pacientescon anticuerpos antifosfolípidos. Queda por establecerla dosis óptima a largo plazo, que, considerando suacumulación en diversos órganos, podría ser inclusoinferior a los 200 mg/día; empíricamente usamos dosisde 100 mg/día o incluso inferiores en algunas pacientesen remisión prolongada o con efectos adversoscomo cefalea o prurito. La determinación de los valoressanguíneos de HCQ, que en este momento no estádisponible en la mayoría de los centros, nos puede serde gran ayuda para el ajuste de dosis, así como paramonitorizar el cumplimiento terapéutico, dada su prolongadavida media.La vigilancia de la toxicidad ocular, muy infrecuentea dosis habituales de 200-400 mg/día, consistirá en unaexploración oftalmológica basal, que se repetirá, en general,cada 1 o 2 años, sobre todo a partir de dosis acumuladasde 1.000 g. Está por definir el papel de técnicasmás sensibles como la tomografía de coherencia óptica(OCT) o la campimetría automatizada 10-2.Otras indicacionesLa HCQ puede ser de utilidad para el tratamiento de laartritis, la astenia y la sequedad oral y ocular en pacientescon síndrome de Sjögren. También se puede indicar enindividuos portadores de ANA con síntomas articulareso generales. En este momento se está ofertando el tratamientocon HCQ a mujeres asintomáticas portadoras deanti-Ro una vez que se han quedado embarazadas, dadoel posible efecto protector frente al desarrollo de bloqueocardíaco congénito.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAWallace DJ, Gudsoorkar VS, Weisman MH, Venuturupalli SR. Newinsights into mechanisms of therapeutic effects of antimalarialagents in SLE. Nat Rev Rheumatol 2012; 8: 522-33.

314MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11Ruiz-Irastorza G, Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Khamashta MA.Clinical efficacy and side effects of antimalarials in systemic lupuserythematosus: a systematic review. Ann Rheum Dis 2010;69:20-8.Sperber K, Hom C, Chao CP, Shapiro D, Ash J. Systematic review ofhydroxychloroquine use in pregnant patients with autoimmunediseases. Pediatric Rheumatol 2009; 7: 9.Izmirly PM, Costedoat-Chalumeau N, Pisoni CN, Khamashta MA,Kim MY, Saxena A, et al. Maternal use of hydroxychloroquineis associated with a reduced risk of recurrent anti-SSA/Ro-antibody-associatedcardiac manifestations of neonatal lupus. Circulation2012; 126: 76-82.Marmor MF, Kellner U, Lai TYY, Lyons JS, Mieler WF. Revised recommendationson screening for chloroquine and hydroxychloroquineretinopathy. Ophthalmology 2011; 118: 415-22.

50INMUNOSUPRESOREST. COBO IBÁÑEZCONTENIDOINTRODUCCIÓNANTIMETABOLITOSMetotrexatoLeflunomidaAzatioprinaMicofenolato mofetiloAGENTES ALQUILANTESCiclofosfamidaClorambuciloANTICALCINEURÍNICOS(CICLOSPORINA A Y TACROLIMUS)BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLos inmunosupresores se utilizan en las enfermedadesreumáticas autoinmunes para inducir o mantenerla remisión, reducir la frecuencia de recaídas y comoahorradores de corticoides. Los inmunosupresores actúaninhibiendo citocinas proinflamatorias, alterando laproliferación o función de linfocitos y, en algunos casos,generando citotoxicidad.ANTIMETABOLITOSInhiben la síntesis de ácidos nucleicos por competir conpurinas y pirimidinas.MetotrexatoFarmacocinética y mecanismos de acciónEs un antagonista del ácido fólico que presenta un metabolismode primer paso hepático, lo que limita su biodisponibilidad.Experimenta un metabolismo intracelular apoliglutamil-metotrexato y se puede convertir de nuevoen metotrexato. Una pequeña parte es metabolizada a7-hidroximetotrexato, metabolito que supone el 7-33%de la excreción en la fase de eliminación. La principal víade eliminación es por secreción tubular renal a las 12 h.La excreción biliar supone el 10% de la dosis.El metotrexato inhibe competitivamente la enzimadihidrofolato reductasa e impide la formación de tetrahidrofolato,necesario para la síntesis de purinas ytimidilato. También inhibe la enzima 5 aminoimidazol-4carboxamida ribonucleótido trasformilasa, lo queaumenta la adenosina, un inhibidor de la función de losneutrófilos (tabla 50.1).Indicaciones y posologíaEn la ficha técnica tiene indicación de primera elecciónen artritis reumatoide (AR), en artritis idiopática juvenil(AIJ) tras fracaso con antiinflamatorios no esteroideos(AINE), y en artritis psoriásica y psoriasis grave. Es eficazen manifestaciones extrarrenales del lupus eritematososistémico (LES), inductor de remisión en vasculitisANCA (anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo) asociadassin afectación de órganos críticos y ahorrador decorticoides en otras vasculitis y miositis (segunda línea).También se ha usado en el síndrome de Sjögren, uveítis,esclerodermia, policondritis recidivante y sarcoidosis. Seadministra por vía oral (v.o.), subcutánea, intramusculare intravenosa (i.v.), aunque las 2 últimas, por ser menosprácticas, están en desuso. La vía subcutánea mejora enun 10-15% la absorción respecto a la v.o. La dosis de inicioes de 7,5-10 mg/semana en 1 o varias tomas 1 día ala semana en la v.o., y se aumenta semanalmente segúntolerancia. La dosis de mantenimiento es de 15 a 25 mg/

316MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11TABLA 50.1Resumen de los inmunosupresores utilizados en enfermedades reumáticas autoinmunesFármaco Descripción Principal mecanismo de acción Posología UsoMetotrexatoAnálogode folatoInhibe el metabolismo de los folatosreduciendo la síntesis de purinase incrementando la de adenosinav.o., i.v.,s.c., i.m.Ficha técnica: AR, AIJ, APs, PsoFuera de ficha técnica: LES, DM-PM,SjS, ES, uveítis, vasculitis, policondritis,sarcoidosisLeflunomidaDerivadoisoxazólicoInhibe la dihidro-orato deshidrogenasacon depleción de pirimidina intracelulary reducción de la síntesis de ARNv.o. Ficha técnica: AR, APsFuera de ficha técnica: LES, DM, ES,ANCA vasculitis, sarcoidosis, AIJAzatioprinaAnálogo delas purinasInhibe la síntesis de purinas y la reparacióndel ADN. Reduce el número de linfocitos By T, la producción de inmunoglobulinasy la secreción IL-2v.o. Ficha técnica: LES, DM-PM, AR, AHA,PTI, poliarteritis nodosaFuera de ficha técnica: otras vasculitis,SjS, Behçet, sarcoidosis, APs, Pso, AreMicofenolatomofetiloAgente antibióticoderivado delPenicilliumstoloniferumInhibe la síntesis de ADN y ARNen los linfocitosLinfopenia de células B y TInhibe la producción de citocinasv.o.Fuera de ficha técnica: LES (renal yextrarrenal), vasculitis, DM-PM, SjS,EPI precoz asociada a enfermedadesreumáticas, AR, ESCiclofosfamidaAgente sintéticoalquilanteSe une al ADN y altera su replicacióny la transcripción del ADNLinfopenia de células B y TInhibe la síntesis de inmunoglobulinasv.o., i.v.Fuera de ficha técnica: AR, LES,vasculitis, DM-PM, ES, Behçet,SjS, uveítis idiopática, amiloidosis,sarcoidosisClorambuciloAgente sintéticoalquilanteSe une al ADN y altera su replicacióny la transcripción del ADNLinfopenia de células B y TInhibe la síntesis de inmunoglobulinasv.o.Fuera de ficha técnica: LES, vasculitis,EPI precoz asociada a enfermedadesreumáticas (DM-PM, ES, AR, LES),BehçetCiclosporina AMetabolitode un hongo(Tolypocladiuminflatum)Inhibe la calcineurinaInhibe la síntesis y transcripción de IL-2Inhibe la activación de linfocitos Tv.o., i.v.,oftálmicaFicha técnica: AR, uveítis endógenaFuera de ficha técnica: Behçet, LES,DM-PM, ES, vasculitis, APs, AIJ,espondiloartritis, queratocojuntivitisseca del SjSTacrolimusMacrólido sintetizadode un hongo(Streptomycestsukubaensis)Inhibe la calcineurinaInhibe la síntesis y trascripción de IL-2Inhibe la activación de linfocitos Tv.o., i.v.,tópicaFuera de ficha técnica: LES (renal,cutáneo), DM-PM (pulmonar, cutáneo),AR, ES, uveítisAHA: anemia hemolítica autoinmune; AIJ: artritis idiopática juvenil; APs: artritis psoriásica; AR: artritis reumatoide; Are: artritis reactiva;DM: dermatomiositis; EPI: enfermedad pulmonar intersticial; ES: esclerosis sistémica; i.m.: intramuscular; i.v.: intravenoso; IL-2: interleucina2; LES: lupus eritematoso sistémico; PM: polimiositis; Pso: psoriasis; PTI: púrpura tombocitopénica idiopática; s.c.: subcutáneo; SjS: síndromede Sjögren; v.o.: vía oral.semana. En niños se usan dosis de 5 a 20 mg/m 2 /semana,alcanzando como máximo 30 mg/semana (tabla 50.1).Efectos adversos y su prevenciónLa mucositis orointestinal, las citopenias y la macrocitosisson efectos adversos frecuentes, dependientes de ladosis, y relacionados con el antagonismo de ácido fólico.Se pueden reducir con 5-10 mg de ácido fólico a las 24-48 h del metotrexato. También pueden aparecer con frecuencianáuseas, cefalea, artromialgias, fiebre y fatiga. Enel 2-8% de los pacientes se ha detectado neumonitis, porlo general durante el primer año, independientementede la dosis y con un riesgo incrementado si presentanenfermedad pulmonar previa. Otros efectos graves sonla hepatotoxicidad y la insuficiencia renal por precipitacióntubular. En ocasiones se han hallado linfomas queresponden tras la interrupción del tratamiento. La monitorizacióndel fármaco es obligada (tabla 50.2).

CAPÍTULO 50 INMUNOSUPRESORES 317Interacciones medicamentosas con relevancia clínicaLos fármacos que interfieren con el metabolismo delácido fólico, como trimetropin, isoniacida, retinoides oprobenecid, aumentan el riesgo de efectos secundarios.Embarazo, lactancia y otras situaciones especialesSe contraindica en embarazo y lactancia, por su efecto teratogénicoy excreción en leche materna (tabla 50.3). Enambos sexos se deben utilizar métodos anticonceptivoseficaces hasta 3 meses después de la suspensión. Su dosificacióndebe disminuirse al 50% con aclaramiento decreatinina (Ccr) de 20-50 ml/min y evitar si < 20 ml/min.En insuficiencia hepática hay que disminuir la dosis.LeflunomidaFarmacocinética y mecanismos de acciónLa leflunomida es un derivado isoxazólico que se convierteen el metabolito activo A771726 en la pared de intestinodelgado, hígado y plasma. Se absorbe el 82-95%de la dosis. El pico de concentración plasmática varíaentre 1-24 h. El A771726 se une a la albúmina y su eliminaciónes lenta. Puede persistir en el suero hasta 2 añosdebido a su extensa circulación enterohepática. Se secretapor la bilis y finalmente se elimina por orina y heces.El A771726 impide la proliferación de los linfocitosactivados por la inhibición reversible de la dihidro-orotatodeshidrogenasa, una enzima implicada en la síntesisde pirimidina. Esto origina depleción de pirimidina intracelulary reducción en la síntesis de ARN (tabla 50.1).Indicaciones y posologíaEn la ficha técnica tiene las indicaciones de AR (segundalínea) y artritis psoriásica. También se ha utilizado enla artritis crónica grave del LES resistente a antipalúdicosy metotrexato, en AIJ, sarcoidosis, dermatomiositisrefractaria, esclerodermia y vasculitis ANCA asociadas.En la ficha técnica se recomienda iniciar con una dosisde ataque de 100 mg v.o. durante 3 días. No obstantese podría obviar, dada su mala tolerancia y que el efectoterapéutico comienza a las 4-6 semanas. La dosis demantenimiento es de 10-20 mg al día. No hay dosis recomendadasen niños por la escasa experiencia (tabla 50.1).Efectos adversos y su prevenciónLa erupción cutánea, la alopecia, la diarrea, la hipertransaminasemia,la aftosis oral o la leucopenia son efectosadversos frecuentes. Dado que se han identificado casosde enfermedad pulmonar intersticial, la prudencia sugiereque se debe evitar en pacientes con enfermedad pulmonarbasal. También se ha documentado neuropatía periférica,hipertensión arterial y pérdida de peso (tabla 50.2). Cuandoes necesaria la eliminación acelerada del fármaco, porejemplo si hay hepatotoxicidad o en previsión de embarazo,se realiza lavado con colestiramina 8 g/8 h o carbónactivado 50 g/6 h, ambos durante 11 días. Se confirma suefectividad cuando los valores plasmáticos de A771726tras el lavado y a los 14 días son < 0,02 mg/l.Interacciones medicamentosas con relevancia clínicaLa administración reciente o el uso concomitante defármacos hepatotóxicos o hematotóxicos, como el metotrexato,puede suponer un incremento de los efectos adversospor toxicidad aditiva o sinérgica. En estos casos, elinicio de leflunomida debe considerarse en función delbalance beneficio/riesgo. A su vez se recomienda procedimientode lavado al sustituir la leflunomida por otrosfármacos hepatotóxicos o hematotóxicos como el metotrexato.La rifampicina puede aumentar los valores plasmáticosde A771726. Si se recibe colestiramina o carbónactivado se reducirá su absorción. Aumenta los valoresplasmáticos de fármacos como la fenitoína, tolbutaminay warfarina, ya que son metabolizados por CYP2C9. Lasvacunas vivas no están recomendadas.Embarazo, lactancia y otras situaciones especialesEstá contraindicada en el embarazo y la lactancia (tabla50.3). Las mujeres en edad fértil deben usar métodoanticonceptivo eficaz. Si se desea embarazo hay que suspenderlo,realizar lavado e intentar la concepción 3 mesesdespués. Aunque la posible toxicidad fetal mediadapor el varón no está confirmada, se recomienda que estetome también medidas anticonceptivas. También estácontraindicada en insuficiencia renal moderada o grave,insuficiencia hepática o hepatopatías crónicas, intoleranciahereditaria a galactosa, deficiencia de lactasa ymalabsorción de glucosa-galactosa.AzatioprinaFarmacocinética y mecanismos de acciónProfármaco que se absorbe en el intestino y se convierteen sus metabolitos activos 6-mercaptopurina (6-MP)y 6 tioguanina nucleótido (6-TGN) por enzimas hepáticascomo la tiopurina metiltransferasa (TPMT). Losefectos no se correlacionan con sus niveles plasmáticossino con los tisulares. Los nucleótidos que se forman ensu metabolismo no atraviesan las membranas celularesy, por lo tanto, no circulan por los fluidos del organismo.LA 6-MP se elimina en forma del metabolito inactivoácido tioúrico por la orina.La 6-MP bloquea la síntesis de purinas y la reparacióndel ADN. Se inhibe la proliferación celular de linfocitosy células hematopoyéticas y se reduce la producciónde inmunoglobulinas y secreción de interleucina 2(tabla 50.1).

318MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11TABLA 50.2Monitorización de inmunosupresores en enfermedades reumáticas autoinmunesFármaco Efectos adversos Control basal Controles periódicos Recomendaciones especialesMetotrexatoNáuseas, dolor abdominal,estomatitis, aftas orales,exantemas, neurotoxicidad,hepatotoxicidad, toxicidadpulmonar, mielosupresión,nódulos reumáticos,neoplasias, infeccionesHemograma,bioquímicahepatorrenal,albúminaRadiografía de tórax< 1 añoConfirmarcontracepción eficazHemograma y bioquímicahepatorrenal cada2-4 semanas mientrasse ajusta la dosis,posteriormente cada4-12 semanasReducir dosis si elevaciónde transaminasas > 2veces lo normal, si persistela elevación valorarbiopsia. Suspensión sihipertransaminasemia graveVigilar síntomas pulmonaresEvitar bebidas alcohólicasContraindicado enalcoholismo, hepatitisy cirrosis, IR grave,discrasia sanguínea einmunodeficienciasLeflunomidaDiarrea, náuseas, dolorabdominal, infeccionesrespiratorias altas obronquitis, hipertensión leve,cefalea, lesiones cutáneasHemograma,bioquímica generalhepatorrenalPARadiografía de tóraxde < 1añoConfirmarcontracepción eficazPreguntar siintoleranciaa lactosa,malabsorciónglucosa-galactosaEnzimas hepáticas cada2-4 semanas los primeros3-6 meses, posteriormentecada 8 semanas. Si se elevanlas transaminasas > 2 veceslo normal disminuir la dosis.Si persiste la elevación detransaminasas suspenderla,realizar ecografía y valoraciónpor digestivoVigilar síntomas pulmonaresEvitar bebidas alcohólicasControl de PA,fundamentalmente si hayHTA de baseContraindicado eninmunodeficiencias,citopenias e infeccionesgraves, en IH, y en IRmoderada–severa.AzatioprinaAlteraciones hematológicas,náuseas, diarrea,hepatotoxidad, infecciones,artralgias, mialgiasHemogramay bioquímicahepatorrenalHemograma cada 1-2 semanasmientras se ajusta dosis,posteriormente cada1-3 meses. Perfil hepáticocada 1,5-2 mesesInteracción con alopurinol.Reducir la dosis a un cuartoReducir dosis en IRContraindicado en cáncerconocidoECG. electrocardiograma; HTA: hipertensión arterial; IH: insuficiencia hepática; IRC: insuficiencia renal crónica; PA: presión arterial.Indicaciones y posologíaIndicado en la ficha técnica en pacientes refractarios aesteroides, como ahorrador de estos, o si están contraindicados,en el LES, miositis inflamatorias idiopáticas, AR(tercera línea), anemia hemolítica autoinmune, púrpuratrombocitopénica idiopática, poliarteritis nodosa, hepatitisautoinmune, pénfigo vulgar y pioderma gangrenoso.Además se ha utilizado en la enfermedad de Behçet, síndromede Sjögren, otras vasculitis, sarcoidosis, psoriasis,artritis psoriásica y artritis reactiva (tabla 50.1). Se administrapor v.o. de 2 a 2,5 mg/kg en dosis única o repartidacon las comidas. La determinación de TMTP orienta sobrela dosis efectiva para cada paciente: > 5 U/l, no administrar;5,1-13,7 U/l, dosis de 0,5 mg/kg/día; 13,8-18 U/l,dosis de 1,5 mg/kg /día; 18,1-26 U/l, dosis de 2,5 mg/kg/día; 26,1-40 U/l, dosis de 3 mg/kg/día. Si no disponemosde TPMT se puede ajustar la dosis con el volumen corpuscularmedio (VCM) que está correlacionado con la concentraciónintraeritrocitaria de 6-TGN. El VCM aumentaen 3-8 fl y 6-8 fl respecto al basal a los 3 y 6 meses, si noes así, se aconseja incrementar 0,5 mg/kg/día, y si superaestas cifras reducir la misma cantidad. En niños, la dosisno debe superar 2,5 mg/kg/día. La administración i.v. seutiliza en la prevención de trasplantes.Efectos adversos y su prevenciónLa mielosupresión, la hepatotoxicidad, las náuseas ylos vómitos son los efectos adversos más frecuentes. Lamielotoxicidad se presenta con mayor frecuencia en per-

CAPÍTULO 50 INMUNOSUPRESORES 319Fármaco Episodios adversos Control basal Controles periódicos Recomendaciones especialesMicofenolatomofetiloCitopenias, náuseas,vómitos, dolor abdominal,diarrea, úlceras orales,mialgias, calambres,incremento riesgo delinfomas y otras neoplasias,incremento de infeccionesHemograma,bioquímicahepatorrenalConfirmarcontracepción eficazHemograma y bioquímicasemanales durante el primermes, quincenales durante elsegundo mes y posteriormentecada 6-8 semanasReducir dosis si IR moderadaseveraCiclofosfamidaMielosupresión dependientede la dosis, toxicidadgonadal que puedeser irreversible, cistitishemorrágica y carcinoma devejiga, incremento riesgo delinfomas y otras neoplasias,náuseas, vómitos, alopeciaHemograma,bioquímicahepatorrenal, análisisde orina y sedimentoConfirmarcontracepción eficazHemograma cada 2 semanasdurante los primeros2-3 meses, con ajuste dedosis según nadir, despuéscada 2-4 semanas. Siperfusión i.v. hemogramaprevio y a 1-2 semanas conajuste de dosis según nadirAnálisis de orina cada3-6 mesesContraindicado eninfección crónica o activa,hepatopatía grave o historiade neoplasiasAjuste de dosis en IRCContraindicado enasociación con alopurinolSi hematuria urocultivo,citología y/o cistoscopiaClorambuciloSimiliar a ciclofosfamidapero sin toxicidad vesicalSimilar a ciclofosfamida Similar a ciclofosfamida Similar a ciclofosfamida, perono origina toxicidad vesicalCiclosporina ANefrotoxicidad, hipertensión,hipertrofia gingival,molestias gastrointestinales,hepatotoxicidad, hirsutismo,cefalea, confusión, fatiga,temblorHemograma,bioquímica, perfilhepatorrenal,electrólitos, orinaelemental y PAPA, perfil hepatorrenal,glucosa, ácido úrico yelectrólitos (K y Mg) cada2 semanas durante 3 meses,posteriormente cada 1-2 mesesConcentraciones del fármacoSi HTA, tratamiento deelección con nifedipinoContraindicado en cánceractual, HTA descontrolada,inmunodeficiencia o IRCTacrolimusNefrotoxicidad, hipertensión,molestias gastrointestinales,hepatotoxicidad, cefalea,confusión, temblor,alteración visual, acúfenos,citopenias, taquicardia,disneaHemograma,bioquímica, perfilhepatorrenal,electrólitos, orinaelemental y PAPA, perfil hepatorrenal, glucosa,y electrólitos (K y Mg) cada2 semanas durante3 meses, posteriormentecada 1-2 meses. ECG,concentraciones del fármacoSimilar a ciclosporina yademás:Minimizar exposición a luzsolar y rayos UVEfecto sobre capacidadde conducción (visual yneurológico)sonas con déficit de TPMT. Otros efectos adversos sonmialgias, artralgias, pancreatitis, nefrotoxicidad, exantema,infecciones y neoplasias. La mejor forma de prevenciónes el ajuste adecuado de la dosis; en la tabla 50.2 seexpone la monitorización a realizar.Interacciones medicamentosas con relevancia clínicaSe deben evitar los inhibidores de la xantina oxidasa,como alopurinol o febuxostat, que incrementan su toxicidad.Aumenta el riego de pancreatitis si se asocia a lamivudina,de citopenias con inhibidores de la enzima deconversión de la angiotensina, y de su toxicidad generalcon aminosalicilatos, como la salazopirina. Incrementala hepatotoxicidad de doxorubicina y disminuye la anticoagulacionde la warfarina. Están contraindicadas lasvacunas vivas, y reduce la eficacia de las inactivadas.Embarazo, lactancia y otras situaciones especialesEs un fármaco seguro durante el embarazo, aunque pertenecea la clase D de la Food and Drug Administration. Nose recomienda durante la lactancia (tabla 50.3). Usar conprecaución en insuficiencia renal y hepática. En ancianosse puede precisar ajuste de dosis por insuficiencia renal.Micofenolato mofetiloFarmacocinética y mecanismos de acciónEs un profármaco que se absorbe rápidamente y se hidrolizaa su metabolito activo, el acido micofenólico

320MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11(AMF). El AMF se encuentra casi exclusivamente en elplasma, tiene circulación enterohepática, es glucuroconjugadocomo metabolito inactivo y se elimina por víabiliar y orina. La vida media es de 11,6 h.Inhibe la producción de monofosfato de guanosina,una purina requerida para la síntesis de ADN y ARN, porlo que inhibe selectivamente la proliferación de linfocitosT y B, la producción de sus citocinas y la de los macrófagosy células dendríticas (tabla 50.1).Indicaciones y posologíaIndicado en la ficha técnica para el rechazo agudo detrasplante renal, cardíaco y hepático. Fuera de ficha técnicaha demostrado ser tan eficaz como la ciclofosfamidaen el tratamiento de inducción de la nefritis lúpica(clases III ± V, IV ± V y V) y en el mantenimiento de laremisión. También se ha utilizado para la AR, miositisinflamatorias, LES extrarrenal, neumonitis intersticialasociada a enfermedades reumáticas como la esclerodermia,el síndrome de Sjögren y las vasculitis ANCA (tabla50.1). Se administra por v.o. en ayunas comenzandopor 500 mg/12 h y se incrementa la dosis según eficaciay control hemático hasta un máximo de 3 g/día. En formade micofenolato sódico, 720 mg equivalen a 1 g demicofenolato. En niños de 2-18 años se ha empleado ladosis entre 750 mg-1 g/12 h según superficie corporal.La administración i.v. solo se utiliza en la prevención derechazo de trasplantes.Efectos adversos y su prevenciónLos efectos adversos más frecuentes son relativamenteleves y dependientes de la dosis e incluyen citopenias,diarrea, dolor abdominal y náuseas. También se ha descritohepatotoxicidad, incremento del riego de infeccionesy desarrollo de neoplasias hematológicas y cutáneas.La monitorización recomendada está incluida enla tabla 50.2.Interacciones medicamentosas con relevancia clínicaLa eficacia disminuye con colestiramina y fármacos queinterfieren con la circulación enterohepática. La absorcióndisminuye con antiácidos que contienen hidróxidode magnesio y aluminio. Aumenta las concentracionesplasmáticas con aciclovir y ganciclovir. Puede disminuirla eficacia de los anticonceptivos orales. Se debería evitarla administración de vacunas vivas.Embarazo, lactancia y otras situaciones especialesEstá contraindicado en el embarazo debido al aumentode las pérdidas del primer trimestre y a estar asociado amalformaciones congénitas. Se ha descrito teratogenicidaden mujeres embarazadas con maridos expuestos alfármaco. Ambos sexos deben utilizar un método anticonceptivoseguro hasta 6 semanas después de la suspensión.Se debe evitar lactancia (tabla 50.3). En ancianosajustar la dosis a la función renal; si hay insuficienciarenal con filtrado < 25 ml/min/1,73 m 2 se deben evitardosis > 2 g/día. No se precisa ajustar la dosis si hay insuficienciahepática.AGENTES ALQUILANTESSustituyen 1 átomo de hidrógeno por un radical alquílico,formando puentes de unión entre 2 cadenas de ADNy bloqueando así su replicación.CiclofosfamidaFarmacocinética y mecanismos de acciónEs un agente sintético que precisa ser activado en elhígado. Las enzimas citocromo P450 la trasforman enlos metabolitos activos acroleína y fosforamina. Estosse unen a proteínas plasmáticas y son distribuidos portodos los tejidos. También atraviesan la placenta y se detectanen la leche materna. La vida media es de 6,5 h yla eliminación de los metabolitos activos o inactivos serealiza por la orina a las 48 h. Actúa en la fase S del ciclocelular, forma puentes inter e intracatenarios en la doblehélice del ADN. Provoca interferencias en la transcripcióndel ARN y la replicación del ADN, por lo que sealtera la función celular y se genera apoptosis. Producelinfopenia de células T y B e inhibe la síntesis de inmunoglobulinas(tabla 50.1).Indicaciones y posologíaSe utiliza para el tratamiento de linfomas, leucemias,mielomas y algunos tumores sólidos. Las indicacionesen enfermedades reumáticas están fuera de ficha técnica(tabla 50.1). Por su toxicidad se reserva para manifestacionesgraves refractarias o procesos que ponen enriesgo la vida del paciente. Esto ocurre en la afectaciónneurológica y renal del LES, las vasculitis sistémicas, laneumonitis intersticial de enfermedades reumáticas o lasmanifestaciones graves de la AR. También se usa en laenfermedad de Behçet, en los episodios trombóticos graves,la afectación del sistema nervioso central y la uveítisposterior refractaria. Se puede administrar v.o. o i.v. Ladosis oral es de 1-3 mg/kg en una o varias tomas. La dosisi.v. habitual en adultos y niños es de bolos intermitentesde 0,750 g/m 2 , que se modifica, al igual que la oral, segúnel nadir de leucocitos a las 2 semanas (si < 3.000, reducira 0,5 g/m 2 ; si > 5.000, subir a 1 g/m 2 ). También se hautilizado en dosis totales de 0,5 g, dependiendo de la patologíaa tratar (véanse los capítulos específicos).

CAPÍTULO 50 INMUNOSUPRESORES 321Efectos adversos y su prevenciónLos efectos adversos son frecuentes e incluyen náuseas,vómitos, alopecia, mielodepresion, toxicidad gonadal y devejiga, infecciones y neoplasias. La mayor contribución asu toxicidad es la dosis acumulada, que es superior conla administración v.o. que con la i.v., ambas con similareficacia. Para reducir e identificar los efectos adversos espreciso monitorizar (tabla 50.2). Se recomienda una adecuadahidratación para favorecer la eliminación urinaria.En la administración i.v. asociar un antiemético como ondasentrón8 mg i.v. Además, se puede añadir mesna paraprevenir la toxicidad vesical (dosis equivalente al 60% dela dosis de la ciclofosfamida repartido 15 minutos antes,a las 4 y 8 h después de esta). Sin embargo, el efecto preventivoreal sobre la cistitis hemorrágica es controvertido.También se debe realizar profilaxis frente a Pneumocystisjirovecii con cotrimoxazol 160/800 mg 3 días alternos en lasemana. En mujeres premenopáusicas se puede plantearla protección ovárica con triptorelina 11,25 mg intramusculartrimestral entre el tercero y quinto días de la menstruación,y criopreservación de esperma en varones. Si sedetecta hematuria se practicarán urocultivo y citologíaurinaria y, según resultados, valorar cistoscopia.Interacciones medicamentosas con relevancia clínicaPresenta mielotoxicidad incrementada con barbitúricos,fenotiazidas y alopurinol. Incrementa el efecto de la warfarinay disminuye el de la digoxina y las quinolonas. Lasvacunas vivas están contraindicadas y las inactivas sonmenos eficaces.Embarazo, lactancia y otras situaciones especialesEstá contraindicada en embarazo, especialmente en elprimer trimestre, y en la lactancia (tabla 50.3). Tambiénestá contraindicada durante infecciones y afectación deltracto urinario. Se debe ajustar la dosis a la función renal;si Ccr de 10-50 ml/min, reducir al 75% de la dosis habitualsi Ccr < 10 ml/min al 50%. Usar con cuidado si hayinsuficiencia hepática leve, la moderada o grave puedecomprometer la actividad del fármaco.ClorambuciloFarmacocinética y mecanismos de acciónAgente alquilante, cuya absorción se ve reducida con lacomida. En hígado se transforma en su metabolito activo,mostaza de ácido fenilacético, y se une a proteínasplasmáticas. Su vida media de eliminación es de 1,5-1,8h, con un pico plasmático de entre 1-2 h. Se excreta porla orina entre el 20 y el 60%, principalmente en forma demetabolitos inactivos, < 1 % como fármaco inalterado omostaza ácido fenilacético. Su mecanismo de acción essimilar al de la ciclofosfamida (tabla 50.1).Indicaciones y posologíaSe emplea en pacientes con enfermedades autoinmunesque no toleran ciclofosfamida por su toxicidad vesical. Eseficaz en la afectación articular y cutánea de Behçet. Tambiénse ha usado en LES, vasculitis, sarcoidosis, esclerosissistémica, afectación cardiopulmonar del síndrome de Sjögren,uveítis idiopática, dermatomiositis y amiloidosis, perosin estudios controlados que apoyen su eficacia (tabla 50.1).Se administra por v.o., tanto en adultos como en niños, endosis única de 0,1-0,2 mg/kg/día. Tras respuesta o toxicidadse continúa con la menor dosis que mantenga los leucocitosen 3.000-4.000, que habitualmente es 3-4 mg/día.Efectos adversos y su prevenciónLos episodios adversos y las medidas preventivas son similaresa los de la ciclosfosfamida (tabla 50.2). El riesgode leucemia es superior. No origina toxicidad vesical.Interacciones medicamentosas con relevancia clínicaIncrementa la toxicidad de la clozapina. Evitar la administraciónde vacunas vivas.Embarazo, lactancia y otras situaciones especialesEvitar en el embarazo y la lactancia (tabla 50.3). Se debeajustar la dosis de forma similar a la ciclofosfamida si hayinsuficiencia renal. Ajuste de dosis o suspensión si hayinsuficiencia hepática moderada o severa.ANTICALCINEURÍNICOS(CICLOSPORINA A Y TACROLIMUS)Inhiben el gen de la calcineurina y, por tanto, la producciónde citocinas.Farmacocinética y mecanismos de acciónLa ciclosporina A es un péptido cíclico lipofílico de 11aminoácidos y el tacrolimus es un macrólido, ambos seaíslan de hongos. La absorción es en el intestino delgadoy en el caso de la ciclosporina es dependiente de salesbiliares. Alcanzan las concentraciones plasmáticas máximasen 1-8 h. La ciclosporina penetra bien en el líquidosinovial, pero no pasa la barrera hematoencefálica. Ambosatraviesan la placenta, se detectan en leche maternay no se eliminan por hemodiálisis. Se metabolizan enhígado por enzimas de la familia del citocromo P450 yse excretan en bilis. La vida media es de 19 y 12 h paraciclosporina y tacrolimus, respectivamente. Ambos seunen de forma competitiva a proteínas citoplásmicas quebloquean a la calcineurina, inhibiendo selectivamente latrascripción de la interleucina 2 y otras citocinas, principalmenteen los linfocitos T helper (tabla 50.1).

322MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11TABLA 50.3Uso de inmunosupresores en el embarazo y lactancia en enfermedades reumáticas autoinmunesFármacoClasificaciónFDA*TeratogenicidadEfectos adversosfetales/neonatalesLactancia RecomendacionesMetotrexato X Sí Malformaciones cranealesy óseas, alteraciones del sistemanervioso central, citopeniasNo Suspender 3-4 meses antesde la concepciónSuplementar con acido fólico duranteesos 3 meses y durante embarazoLeflunomida X No demostradaen humanosRiesgo de graves efectos adversosEmbriotóxicoNoLavado con colestiramina y esperar3 ciclos mestruales previos a concepciónAzatioprina D No CIR, citopeniase hipogammaglobulinemianeonatal, infecciones porCMV y gramnegativosNo Valorar individualmente su usodurante embarazoUsar con precaución y valorar reducirla dosis tras la semana 32MicofenolatomofetiloD Sí Abortos primer trimestre ymalformaciones craneales, enextremidades inferiores, labioleporino, paladar hendidoNo No se recomienda su uso duranteel embarazoSuspensión 6 semanas previasa concepción en ambos sexosCiclosfosfamida D Sí Citopenias, anormalidadescromosómicas: malformacionescraneofaciales y de extremidadesinferiores. Déficit de crecimientoy retraso del desarrolloClorambucilo D Sí Citopenias, anormalidadescromosómicas, agenesia renalNoNoEvitar especialmente duranteel primer trimestre de embarazoEvitar especialmente duranteel primer trimestre de embarazoCiclosporina A C No Seguro No Monitorizar PA, función renalSiempre dosis mínima posibleTacrolimus C No descrita Probablemente seguro No Monitorizar PA, función renalSiempre dosis mínima posible*Clasificación de la FDA (Food and Drug Administration) sobre teratogenicidad o no de los fármacos. A: estudios adecuados y bien controladosno han logrado demostrar riesgo para el feto en el primer trimestre del embarazo y no hay pruebas de riesgo en trimestres posteriores. B: indicauna de las siguientes posibilidades: a) en estudios con animales no ha existido manifestación teratógena, pero no se ha confirmado en humanos;b) en estudios con animales se ha detectado un cierto potencial teratógeno, pero no se ha podido confirmar en humanos. C: indica una de lassiguientes posibilidades: a) en estudios con animales se ha detectado efecto teratógeno, pero aún no se ha ensayado en humanos; b) aún no sehan efectuado estudios (ni en animales ni en humanos). D: se han efectuado estudios que demuestran efectos teratógenos sobre el feto humano,pero en ocasiones el beneficio obtenido con el empleo de estos medicamentos puede superar el riesgo esperado (uso en situaciones límite deposible muerte materna). X: medicamentos que han demostrado, indudablemente, poseer efectos teratogénicos manifiestos y cuyos riesgossuperan con creces el posible beneficio a obtener. CIR: crecimiento intraútero retardado; CMV: citomegalovirus; DI: datos insuficientes; PA:presión arterial.Indicaciones y posologíaSus indicaciones en ficha técnica son: inmunosupresiónen trasplante de órganos, AR, uveítis endógena, psoriasis,síndrome nefrótico y dermatitis atópica. Además eseficaz en la afectación oftalmológica de la enfermedadde Behçet, en la queratoconjuntivitis seca del síndromede Sjögren y se ha utilizado en LES, dermatopolimiositis,esclerodermia, vasculitis, y espondiloartritis. Se administrapor v.o. con dosis inicial de 2,5-3 mg/kg/día en 2tomas en procesos como la AR y a 5 mg/kg/día en Behçety uveítis. El incremento y descenso de la dosis debe serde 0,5-0,75 mg/kg/día cada 1-2 meses, alcanzando dosismáxima de mantenimiento de 5 mg/kg/día. En los pacientesque por intolerancia oral precisen administracióni.v. se diluirá en suero glucosado al 5% a dosis de 3-6 mg/kg/día durante 2-6 h. La emulsión oftálmica es al 0,05%,1 gota en cada ojo cada 12 h. En España se adquiere enformulación magistral de preparación hospitalaria y enalgunas farmacias, o en la Sección de Suministro de MedicamentosExtranjeros de la Consejería de Sanidad.

CAPÍTULO 50 INMUNOSUPRESORES 323El tacrolimus se administra por v.o., i.v. y tópica. Indicadoen la ficha técnica para prevención y tratamientodel rechazo de aloinjerto hepático, renal o cardíaco, y enla dermatitis atópica. Se ha mostrado utilidad en LES(afectación renal y cutánea) y en miopatías inflamatoriasidiopáticas (afectación pulmonar y cutánea), tambiénse ha utilizado en AR, esclerosis sistémica, uveítis yhepatitis autoinmune. La administración v.o. es de 0,05-0,15 mg/kg/día y la tópica 2 aplicaciones al día en unaconcentración del 0,03 al 0,1% en adultos y al 0,03% enniños (tabla 50.1).Efectos adversos y su prevenciónPuede originar nefrotoxicidad e hipertensión arterialdependiente de la dosis, que es la mayor limitación parasu utilización. La reversibilidad depende del descenso dela dosis o la suspensión. En especial en la insuficienciarenal es posible si se origina con dosis 5 mg/kg/día, siel incremento de creatinina sérica es < 50% y si no hayfactores como edad avanzada, diabetes, hipertensión onefropatía. Incrementos > 30% en la creatinina implicanreducir la dosis un 25-50%. Si al mes no hay mejoríase suspenderá y podrá reanudarse si la creatinina vuelvea cifras en el 10% del valor previo al tratamiento. Ademáspuede producir hepatotoxicidad, hipertricosis, hiperplasiagingival, molestias gastrointestinales, temblor,hiperpotasemia, hipomagnesemia e hipeuricemia, quesuelen ser reversibles al disminuir la dosis. No se ha demostradoun aumento de tumores en AR, aunque se hanpublicado casos de linfomas reversibles al suspenderla.Se recomienda realizar monitorización (tabla 50.2).Casi todos los efectos adversos con tacrolimus sonsimilares a los de la ciclosporina. No se produce hiperplasiagingival ni hirsutismo. Con tacrolimus i.v. seha descrito la aparición de efectos neurológicos comoconvulsiones, encefalopatía y focalidad neurológica, reversiblestras cambio a la v.o. y descenso de la dosis osuspensión. Miocardiopatía hipertrófica en niños, alteracionesdel electrocardiograma, citopenias, alteracionesoculares, acúfenos, disnea. Se han notificado linfomascon regresión tras suspensión y cáncer escamoso de piel.Sin embargo, muchos de estos efectos adversos no seidentifican a las dosis utilizadas para las enfermedadesreumáticas autoinmunes, aunque se recomienda realizarmonitorización (tabla 50.2).Interacciones medicamentosas con relevancia clínicaLa administración concomitante con fármacos que interactúancon el sistema citocromo P450 puede afectar a sumetabolismo. Fármacos que incrementan sus valores ensangre son diltiacem, nicardipino, verapamilo, fluconazol,ketoconazol, macrólidos, bromocriptina, omeprazol, dapsona,metilprednisolona y el zumo de pomelo. Fármacosque disminuyen sus concentraciones son rifampicina, fenitoína,carbamacepina y, en exclusiva, bosentán para laciclosporina. Ambos incrementan su nefrotoxicidad conla anfotericina B y los AINE. El tacrolimus eleva el valorsanguíneo de la fenitoína y la ciclosporina el de la digoxinay la colchicina. Se deben evitar las vacunas vivas.Embarazo, lactancia y otras situaciones especialesLos anticalcineurínicos pueden mantenerse en el embarazoa la dosis menor efectiva. No está probada la seguridaddurante la lactancia, por lo que deben evitarse (tabla 50.3).Los pacientes ancianos precisan ajuste de la dosis con ciclosporina.En la insuficiencia renal también precisa ajustesegún el Ccr y los niveles sanguíneos del fármaco. Paraambos, si hay insuficiencia hepática grave, se debe reducirla dosis. Evitar el exceso de exposición ultravioleta.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAGordon PA, Winer JB, Hoogendijk JE, Choy EH. Immunosuppressantand immunomodulatory treatment for dermatomyositis andpolymyositis. Cochrane Database Syst Rev 2012; 8: CD003643.Henderson L, Masson P, Craig JC, Flanc RS, Roberts MA, Strippoli GF,et al. Treatment for lupus nephritis. Cochrane Database Syst Rev2012; 12: CD002922.Miller AV, Ranatunga SK. Immunotherapies in Rheumatologic disorders.Med Clin N Am 2012; 96: 475-96.Ostensen M, Förger F. How safe are anti-rheumatic drugs during pregnancy.Curr Opin Pharmacol 2013; 13: 470-5.Pego-Reigosa JM, Cobo-Ibáñez T, Calvo-Alén J, Loza-SantamaríaE, Rahman A, Muñoz-Fernández S, et al. Efficacy and safety ofnon-biologic immunusuppresants in the treatment of non-renalsystemic lupus erythematosus: A systematic review. Arthritis CareRes 2013; 65: 1775-85.Van Roon EN, Van den Bemt PM, Jansen TL, Houtman NM, Van deLaar MA, Brouwers JR. An evidence-based assessment of the clinicalsignificance of drug-drug interactions between disease-modifyingantirheumatic drugs and non-antirheumatic drugs accordingto rheumatologists and pharmacists. Clin Ther 2009; 31: 1737-46.

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51TERAPIA BIOLÓGICAA. FERNÁNDEZ-NEBROCONTENIDODEFINICIÓN, NOMENCLATURA Y CLASIFICACIÓNDE LAS TERAPIAS BIOLÓGICASTERAPIA ANTILINFOCITO B: RITUXIMABFarmacocinética y mecanismos de acciónIndicaciones y posologíaEfectos adversos y su prevenciónSituaciones especiales y gestión del riesgoTERAPIAS ANTI-BLyS: BELIMUMABAgentes anti-BLyS disponibles y en desarrolloFarmacocinética y mecanismos de acciónIndicaciones y posologíaEfectos adversos y su prevenciónBLOQUEO DE LA COESTIMULACIÓNDE CÉLULAS T: ABATACEPTMecanismos de acciónIndicaciones y posologíaEfectos adversos y su prevenciónOTRAS TERAPIAS BIOLÓGICASBloqueo del factor de necrosis tumoral αBloqueo de la interleucina 6: tocilizumabBloqueo de la interleucina 1BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADADEFINICIÓN, NOMENCLATURAY CLASIFICACIÓN DE LASTERAPIAS BIOLÓGICASLas terapias biológicas (TB) son sustancias elaboradaspor organismos vivos de forma natural o mediante procesosde laboratorio. Estos fármacos se dirigen generalmentecontra dianas específicas de las superficies celulareso frente a moléculas naturales mediadoras de lasseñales celulares. Las TB incluyen anticuerpos monoclonales,factores de crecimiento, interleucinas (IL), interferones(IFN), vacunas antitumorales y terapias génicas.Son sinónimos de TB: terapias modificadoras de larespuesta biológica, bioterapia e inmunoterapia. Las TBse designan siguiendo una nomenclatura que informa desu estructura, origen y desarrollo clínico. Las primerasletras son elegidas por el promotor, las siguientes informande la patología para la cual se desarrolló y el sufijoindica su naturaleza (tabla 51.1).La tabla 51.2 muestra una clasificación de las dianas actualmentecomercializadas que son potencialmente útilesen las enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas(ERAS). De todas ellas, nos centraremos, sobre todo, en lasterapias antilinfocitos B disponibles en la actualidad. Ademásde estas moléculas hay otras muchas en desarrollopara diferentes indicaciones. En la tabla 51-3 se muestranalgunas de ellas que ya han alcanzado la fase III.TERAPIA ANTILINFOCITO B:RITUXIMABFarmacocinética y mecanismos de acciónRituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico quese une específicamente al receptor CD20 e induce la lisisde linfocitos B por citotoxicidad mediada por complementoo por anticuerpos. Un tercer mecanismo posiblede acción incluye la apoptosis de las células B. Como elCD20 no está presente en las células madre, en las pre-Bprecoces y en las plasmáticas, esta depleción es reversible(generalmente menos de 6 meses) y no afecta a las célulasmaduras. La vida media de rituximab es de 21 días,

326MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11TABLA 51.1Nomenclatura de las terapias biológicasPrefijo Raíz Sufijo Tipo de molécula Origen EjemploXYZ–(elegidos porel promotor)–lim– a–cept Receptor de fusión Humano Etanercept–tu– c–li– a–l– a–omab Monoclonal Murino ––cir– b–ximab Monoclonal Quimérico Infliximab–zumab Monoclonal Humanizado Tocilizumab–umab Monoclonal Humano AdalimumabaDesarrollado inicialmente para enfermedad inflamatoria. b Desarrollado inicialmente para enfermedad cardiovascular. c Desarrollado inicialmentepara enfermedad neoplásica o tumoral.TABLA 51.2Clasificación de las terapias biológicasDiana terapéutica Fármaco Indicación oficialAntagonistas del TNF-α Etanercept Artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, espondilitis anquilosante,artritis psoriásica, psoriasis en placas, psoriasis pediátricaAntagonistas del TNF-α Infliximab Artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica,psoriasis, enfermedad de Crohn del adulto y pediátrica, colitis ulcerosadel adulto y pediátricaAntagonistas del TNF-α Adalimumab Artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil poliarticular, espondilitisanquilosante, espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica deespondilitis anquilosante, artritis psoriásica, psoriasis, enfermedadde Crohn del adulto y pediátrica, colitis ulcerosaAntagonistas del TNF-α Golimumab Artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosantey colitis ulcerosaAntagonistas del TNF-α Certolizumab pegol Artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, espondiloartropatía axialsin evidencia radiográfica de espondilitis anquilosante, artritis psoriásicaAgonistas del receptor de la IL-1 Anakinra Artritis reumatoideAgonistas del receptor de la IL-1 Canakinumab Síndromes periódicos asociados a la criopirina, artritis idiopáticajuvenil sistémica, gota artríticaTerapias anti-linfocitos BDepleción de linfocitos B Rituximab Linfoma no hodgkiniano, leucemia linfática crónica, artritis reumatoide,granulomatosis con poliangeítis y poliangeítis microscópicaInhibición de los linfocitos B Belimumab LESModulación de los linfocitos TBloqueo de la coestimulación Abatacept Artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil poliarticularAntagonista del receptor de la IL-6 Tocilizumab Artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil sistémica, artritis idiopáticajuvenil poliarticularAntagonista de la subunidadp40 de las IL-12 e IL-23UstekinumabPsoriasis en placas, artritis psoriásicaIL: interleucina; LES: lupus eritematoso sistémico; TNF: factor de necrosis tumoral.

CAPÍTULO 51 TERAPIA BIOLÓGICA 327TABLA 51.3Terapias biológicas en desarrollo (fase III) en enfermedades sistémicasTipo molécula/mecanismo Fármaco Indicación en investigaciónAM humano anti-BAFF Tabalumab LESAM humanizado anti-CD22 Epratruzumab LESProteína de fusión recombinanteque bloquea el receptor TACIAtaciceptLES, nefritis lúpica, síndrome de SjögrenAM quimérico anti-CD20 Rituximab LES, nefritis lúpica, mantenimiento de las vasculitis ANCAasociadas, esclerosis sistémicasAM humanizado anti-CD20 Ocrelizumab* LES, nefritis lúpica, artritis reumatoide4 dobles cadenas de oligodeoxyribonucleotidosunido a polietilenglicolAbetimus(LJP 394)Nefritis lúpicaAM humanizado anti-IL-1-beta Gevokizumab Uveítis no infecciosas, uveítis en la enfermedad de BehçetAM quimérico anti-TNF-α Infliximab Nefritis lúpica tipo V, dermatomiositis/polimiositisAM humano anti-TNF-α Adalimumab Enfermedad de BehçetFragmento de AM humanizado anti-VEGF Ranibizumab Enfermedad de EalesAgonistas del receptor de la IL-1 Anakinra Dermatomiositis/polimiositisAM humanizado antirreceptor de la IL-6 Tocilizumab Esclerosis sistémica, síndrome de Sjögren*Todos los ensayos están interrumpidos indefinidamente. AM: anticuerpo monoclonal; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo;IL: interleucina; LES: lupus eritematoso sistémico; TNF: factor de necrosis tumoral; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular.pero sus efectos farmacodinámicos perduran 6 meses omás. El grado de depleción linfocitaria alcanzada tras uncurso de rituximab parece influir en la efectividad, particularmenteen el lupus eritematoso sistémico (LES).Indicaciones y posologíaRituximab ha sido aprobado en Estados Unidos y Europacomo alternativa a la ciclofosfamida para el tratamientode inducción de las vasculitis con anticuerpos anticitoplasmade neutrófilos (VANCA) gracias a las evidenciasacumuladas, sobre todo en los ensayos clínicos RAVE yRITUXVAS. Según estos datos, un solo curso de rituximab(4 perfusiones semanales de 375 mg/m 2 ) en unpaciente con VANCA grave puede ser tan efectivo comoel tratamiento convencional (ciclofosfamida seguida porazatioprina) para inducir y mantener la remisión 18 meses.Actualmente está en estudio su posible uso en la fasede mantenimiento de este tipo de vasculitis.Rituximab se emplea también fuera de indicación enel LES refractario, gracias a los estudios observacionalesy frente a los resultados poco alentadores que se obtuvieronen los ensayos clínicos LUNAR y EXPLORER. Losresultados de estos ensayos han sido metodológicamentemuy criticados.La Sociedad Española de Reumatología (SER) hapublicado recientemente un consenso sobre la utilizaciónde las TB en el LES que incluye a rituximab. Eneste consenso se reconoce que podría ser efectivo enel tratamiento de la nefritis lúpica refractaria a inmunosupresoreshabituales, especialmente ciclofosfamiday micofenolato (nivel de evidencia [NE] 2b; grado derecomendación [GR] B; grado de acuerdo [GA] 93%).El consenso también recoge su posible efectividad enla artritis (NE 4, GR C, GA 93%), las formas difusas deneurolupus, déficits cognitivos, psicosis o crisis comiciales(NE 4, GR C, GA 93%) y en citopenias lúpicasrefractarias a glucocorticoides, hidroxicloroquina y, almenos, un inmunosupresor (NE 4, GR C, GA 93%). Encualquier caso, el consenso SER enfatiza que rituximabdebería reservarse para casos con actividad moderada ograve y respuesta insuficiente o resistente al tratamientoestándar que actualmente podría incluir belimumab(v. más adelante). En este perfil de pacientes, los estudiosobservacionales encuentran una respuesta clínicaen el 38-100%, dependiendo de los criterios utilizadosen su definición. El estudio multicéntrico español LE-SIMAB encontró una respuesta parcial o completa en el77,6% de los casos.

328MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11Asimismo, el consenso menciona que rituximab podríaser más eficaz combinado con el inmunosupresorque previamente se mostró insuficiente (NE 4, GR C, GA86%), pero alerta sobre la posibilidad de que la combinacióncon ciclofosfamida podría aumentar el riesgo deinfección en algunos pacientes (NE 5, GR D, GA 93%).La dosis más empleada es la de 2 dosis de 1 g separadasentre sí por 15 días, seguida en frecuencia por 4dosis semanales consecutivas de 375 mg/m 2 /semana. Laelección de una u otra pauta no parece influir en la efectividad,pero la segunda podría asociarse con un mayorriesgo de infecciones graves. No es recomendable repetirlos cursos de forma sistemática, aunque podrían repetirsea demanda. Los pacientes que responden al tratamientosuelen requerir reperfusiones cada 2 años, aunque algunosobtienen remisiones muy duraderas.Otra enfermedad en la cual rituximab presenta algunosresultados esperanzadores y que actualmente seestán probando en ensayos clínicos es el síndrome deSjögren primario (SSp). Según los datos disponibles hastaahora de 2 pequeños ensayos clínicos (menos de 30pacientes), su principal utilidad podría estar en el tratamientode las manifestaciones extraglandulares (polineuropatía,púrpura trombótica trombocitopénica y,sobre todo, linfomas extraglandulares), aunque tal vezpueda preservar la salivación de pacientes con funciónglandular residual. Estos 2 ensayos clínicos no encontraronbeneficio en los desenlaces primarios, pero sí enalguno de los secundarios. En conclusión, son necesariosensayos clínicos controlados más grandes para establecerla eficacia de rituximab en el SSp.Finalmente, solo mencionar que hay algunas experienciasesperanzadoras en el tratamiento de la esclerosissistémica, particularmente sobre los cambios cutáneos yla enfermedad pulmonar intersticial resistente a tratamientoconvencional.Efectos adversos y su prevenciónLos efectos adversos más comunes son las reacciones deperfusión e hipersensibilidad (RHS), que suelen presentarsedurante la perfusión o en las siguientes horas. Encontadas ocasiones puede producirse una RHS similara la enfermedad del suero que podría confundirse conalgunas de las manifestaciones de la ERAS que se estátratando. El uso preperfusional de antihistamínicos, paracetamoly glucocorticoides puede mitigar las reaccionesperfusionales.Situaciones especiales y gestión del riesgoLas infecciones graves parecen ser más frecuentes en lospacientes con antecedentes previos de infección y en losque requieren dosis altas de esteroides y/o ciclofosfamida.Para mejorar la seguridad del tratamiento se recomiendaseguir las recomendaciones SER sobre gestióndel riesgo. Debe evitarse especialmente en pacientescon infección por el virus de la hepatitis B (VHB) sinprofilaxis o hipogammaglobulinemia. Aunque no se hademostrado teratogenicidad, no se recomienda en embarazoo lactancia.TERAPIAS ANTI-BLyS: BELIMUMABAgentes anti-BLyS disponibles y en desarrolloEl B lymphocyte stimulator (BLyS), también llamadoB-cell activating factor (BAFF), y el proliferation-inducingligand (APRIL) son citocinas que prolongan la supervivenciay estimulan la proliferación de células B cuando seunen a sus receptores específicos.En la actualidad hay 2 estrategias para bloquear BLySy APRIL: a) belimumab, que previenen la interacción deBLyS con sus 3 receptores, y b) atacicept, una proteína defusión del receptor TACI, todavía en desarrollo, que bloqueatanto BLyS como APRIL. Hay un tercer anti-BLySen desarrollo, tabalumab, un monoclonal similar a belimumab.A diferencia de este último, tabalumab bloqueatanto el Blys soluble como el unido a membrana.Farmacocinética y mecanismos de acciónBLyS/BAFF es necesario para asegurar la supervivencia,maduración y activación de las células B, así como paraestimular su evolución a células plasmáticas y producirinmunoglobulinas. BLyS/BAFF y APRIL están aumentadosen pacientes con LES activo, en el líquido sinovial dela artritis reumatoide (AR) y en las glándulas salivares delos pacientes con SSp.BLyS/BAFF se une a 3 receptores (TACI, BCMA y BA-FF-R/BR3) mientras que APRIL solo a 2 de ellos (TACI yBCMA). Estos receptores se expresan en diferentes momentosmadurativos de las células B, por lo que ambosfármacos pueden afectar a diferentes subtipos celulares.Algunos de estos subtipos son altamente dependientesde BLyS/BAFF para poder sobrevivir y madurar, peroentre ellos no se incluyen las células B activadas madurasdiferenciadas en plasmoblastos o en células B memoria.La persistencia de estas últimas ayuda a conservar la inmunidadvacunal previa, pero supone un posible freno asu eficacia, ya que a partir de ellas se podrían recuperarlos clones de células productoras de autoanticuerpos.Al inhibir la unión de BLyS al receptor BR-3 se promuevela apoptosis y se previene la diferenciación y maduraciónde las células B. Por este motivo, belimumabproduce una depleción de células B activadas y naïve,pero no de células B memoria.

CAPÍTULO 51 TERAPIA BIOLÓGICA 329Los estudios farmacocinéticos con belimumab no encontraronque hubiera necesidad de ajustes de dosis pormotivos de edad, sexo, raza, actividad de la enfermedad ocaracterísticas basales (hepatopatía, función renal, etc.).Solo se encontró que la asociación de proteinuria muyintensa con formación de tercer espacio podría ser relevanteen el ajuste de dosis. También se debe tener precauciónen la insuficiencia renal muy grave, porque estospacientes no formaron parte de los ensayos.Indicaciones y posologíaBelimumab está indicado oficialmente en el tratamientoadyuvante de pacientes con LES activo, con anticuerpospositivos a pesar de tratamiento estándar. No está indicadopor el momento en la nefritis lúpica activa grave,el neurolupus grave, ni en lupus infantil, porque no haydisponibles ensayos específicos sobre estos subtipos. Noobstante, un análisis agrupado de los pacientes con nefritisactiva que entraron en los ensayos BLISS (debemosrecordar que se excluyeron los pacientes con nefritis activagrave) sugiere que belimumab podría ofrecer algúnbeneficio en la nefritis.Se administra a dosis de 10 mg/kg en perfusión intravenosa(i.v.) de 1 h los días 0, 14 y 28, y después cada4 semanas.En los pacientes con LES seropositivo (ANA [anticuerposanticitoplasma de neutrófilo] 1:80 o anti-ADN 30 UI/ml) que recibían tratamiento estándar,las tasas de respuestas SLE responder index en la semana52 fueron más altas con belimumab que con placebo enlos ensayos BLISS-52 y BLISS-76 (en ambos estudioscombinados, la respuesta sucedió en el 50,6% de losasignados a belimumab 10 mg/kg frente al 38,6% de losasignados a placebo). El beneficio se observó entre lassemanas 16 a 24 y persistió hasta la 52. En el BLISS-76no se mantuvo la diferencia con placebo en la semana76 (el 39 frente al 32%). Belimumab también resultógeneralmente más eficaz que placebo en los desenlacessecundarios, aunque los resultados fueron siempre mejoresen BLISS-52 que en BLISS-76.El perfil de los pacientes candidatos al tratamientocon belimumab, típicamente tiene una actividad clínicasignificativa a pesar del tratamiento estándar o presentaefectos indeseables o inaceptables con los corticoides.Considerando los ensayos en los que se ha basado laaprobación oficial de belimumab, se entiende por tratamientoestándar la combinación de antipalúdicos, corticoidesy un inmunosupresor (micofenolato, azatioprinao metotrexato).Conviene enfatizar que, al igual que ocurre con rituximab,belimumab produce mayor beneficio en los pacientescon más alta actividad de la enfermedad, positividadde anti-ADN, complementos bajos o tratamientocon esteroides. En estos pacientes tiende a normalizarselos valores de anticuerpos (incluyendo anti-ADN, anti-Sm,anticardiolipinas y antirribosomal P) y a aumentarlos del complemento, C3 y C4.El tratamiento debería suspenderse a los 6 meses si nose ha obtenido una respuesta clínica. Sin embargo, no sesabe, por el momento, cuánto tiempo debería mantenerseuna vez alcanzada la respuesta clínica. Tampoco hayexperiencia con la optimización de dosis para aumentarla respuesta o disminuir el riesgo de efectos adversos.Efectos adversos y su prevenciónLos efectos adversos más comunes son reacciones deperfusión, RHS e infecciones, pero su frecuencia podríadisminuir a largo plazo. Solo el 1% de las reacciones songraves y el riesgo es mayor en las 2 primeras perfusiones,pero siempre pueden producirse. Las reacciones perfusionalesy las RHS agudas pueden presentarse en las primeras24 h tras la perfusión, pero, en ocasiones, puedenproducirse reacciones demoradas (no agudas) hasta 5-10días después de la administración, lo cual debe advertirsea los pacientes. Es aconsejable una vigilancia de variashoras tras la perfusión, especialmente en las primeras.Como las reacciones graves son más comunes en pacientescon reacciones previas a múltiples fármacos, en ellosse debe extremar las precauciones. Aunque se recomiendapremedicar (antihistamínicos con o sin paracetamol),no está demostrada su eficacia.La tasa de infecciones graves en los ensayos fue del5,3%, similar a la que se observó con placebo. No pareceque belimumab altere la inmunidad frente a tétanos,neumococo e influenza en pacientes previamentevacunados.No es aconsejable belimumab en el embarazo o lactancia.Se recomienda seguir la gestión del riesgo delconsenso SER para reducir complicaciones. No hay datosde seguridad en pacientes con infecciones del virusde la inmunodeficiencia humana, VHB o VHC, hipogammaglobulinemia,ni trasplantados.BLOQUEO DE LA COESTIMULACIÓNDE CÉLULAS T: ABATACEPTMecanismos de acciónAbatacept es una proteína de fusión formada por el dominioextracelular del CTLA-4 humano y una fracciónFc de IgG humana, por lo que inhibe selectivamente lacoestimulación de células T. Abatacept se administra porvía i.v. y recientemente ha salido una formulación paraadministración subcutánea (s.c.).

330MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11Indicaciones y posologíaActualmente, abatacept no tiene indicación para ningunaERAS, pero ha sido investigado o lo está siendo enLES (incluyendo nefritis), artritis psoriásica, uveítis oarteritis de células gigantes. El consenso SER de TB enLES no aconseja su uso para esta enfermedad, salvo queya no existan otras opciones terapéuticas. Según algunascomunicaciones, la artritis es la única manifestación delupus que podría responder.Actualmente, abatacept puede administrarse tanto deforma i.v. como s.c. La dosis i.v. depende del peso (500 mgpara < 60 kg; 750 mg para pesos entre 60 y 100 kg, y 1.000mg para pesos > 100 kg) y se administra en una perfusiónde 30 min cada mes. La formulación s.c. se administra adosis fija de 125 mg/semana. Pero para la AR se aconsejauna primera dosis de carga i.v. Debido a su novedad, lavía s.c. no ha sido empleada en las ERAS.Efectos adversos y su prevenciónDado que apenas hay datos específicos de abatacept en lasERAS debemos tener en consideración las presentadas enlos pacientes con AR. Abatacept es bastante bien tolerado,por lo que no requiere premedicación. Como es sabido,en estos pacientes las reacciones alérgicas son poco frecuentesy por su mecanismo es de esperar que aumente elriesgo de infecciones graves, incluyendo las oportunistas.Debido a la escasez de datos, abatacept no se recomiendaen embarazadas o en la lactancia. Es aconsejableseguir las recomendaciones del consenso SER sobre gestiónde riesgo en las TB.OTRAS TERAPIAS BIOLÓGICASBloqueo del factor de necrosis tumoral αLos anticuerpos monoclonales antifactor de necrosis tumoralα (anti-TNF-α) se han utilizado en pequeños estudioscon escaso beneficio en algunas ERAS, excepto enel LES y la enfermedad de Behçet. El consenso SER sobreTB en LES reconoce que podría usarse en pacientes connefritis refractaria a tratamiento estándar, incluyendorituximab, mientras que en la artritis solo si falla todo,incluso abatacept. Respecto a la enfermedad de Behçet,los anti-TNF-α parecen ser más eficaces en la artritis, lapiel y la uveítis. Los anti-TN-Fα, excluyendo etanercept,resuelven la inflamación de la uveítis en la mayoría de lospacientes en aproximadamente 4 semanas y consiguenuna mejoría en la agudeza visual de más de 3 líneas enlos siguientes meses, permitiendo un ahorro considerableen la dosis de corticoides e inmunosupresores. Losintercambios entre moléculas de anti-TNF pueden recuperaruna respuesta clínica perdida.Los anti-TNF-α también se han utilizado en otras formasrefractarias a tratamiento estándar de enfermedadessistémicas, incluyendo sarcoidosis, vasculitis, enfermedadde Still del adulto, policondritis recidivante y esclerosissistémica. La mayoría de estas experiencias procede de casossueltos o series de casos, y los resultados han sido engeneral favorables. No obstante, este tipo de publicacionesadolece siempre de un sesgo de publicación de los mejoresresultados. Actualmente están en marcha ensayos en fase 3de adalimumab en el tratamiento de la enfermedad de Behçety de infliximab en la nefritis lúpica tipo V refractariaa tratamiento estándar o en la dermatomiositis. En principio,las dosis que deberían usarse serían las recomendadasen ficha técnica para la artritis o la espondilitis.Bloqueo de la interleucina 6: tocilizumabHay pocos datos para recomendar tocilizumab en algunaERAS, pero actualmente hay ensayos en marcha. Tocilizumabestá en fase III en el tratamiento de la esclerosissistémica y del síndrome de Sjögren. Aparte de la AR, tocilizumabestá indicado oficialmente para el tratamientode la enfermedad de Castleman.El consenso SER sobre TB en LES considera su uso enpacientes seleccionados con LES refractario a tratamientoestándar después de belimumab y rituximab. Asimismo,toclizumab ha sido empleado con bastante éxito enla enfermedad de Still del adulto. Otros usos fuera deindicación han incluido la arteritis de células gigantes, lapolimialgia reumática, el RS3PE y la policondritis recidivante.Las dosis que se han empleado en las ERAS son lasmismas que se recomiendan en la AR.Tocilizumab se administra por vía s.c. a la dosis de8 mg/kg/mes en una 1 h. Las reacciones perfusionalesson poco frecuentes, pero se han descrito algunas graves.Sin embargo, la mayor precaución debe tenerse con lasinfecciones que pueden ser graves. Como en el resto seaconseja seguir las recomendaciones del consenso SERen gestión del riesgo.Bloqueo de la interleucina 1El bloqueo de la IL-1, actualmente puede llevarse a cabomediante anakinra y canakinumab. Debido al alto costede esta última, el uso de anakinra está más extendido en laactualidad. Ambas moléculas se han utilizado en la enfermedadde Still del adulto con relativamente buenos resultados.Canakinumab tiene, actualmente, indicación oficialen los síndromes periódicos asociados a la criopirina y enla artritis gotosa refractaria. Fuera de indicación, anakinratambién se ha empleado en las enfermedades autoinflamatorias.Anakinra está en fase III en el tratamiento de ladermatomiositis-polimiositis. Gevokizumab está dirigidocontra la IL-1-beta y está actualmente en desarrollo para

CAPÍTULO 51 TERAPIA BIOLÓGICA 331el tratamiento de las uveítis inflamatorias no infecciosas,incluyendo la enfermedad de Behçet.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADACalvo-Alen J, Silva-Fernández L, Ucar-Angulo E, Pego-Reigosa JM,Olive A, Martínez-Fernández C, et al. SER Consensus statementon the use of biologic therapy for systemic lupus erythematosus.Reumatol Clin 2013; 9: 281-96.Fernández-Nebro A, Marenco de la Fuente JL, Carreno L, Galindo IzquierdoM, Tomero E, Rúa-Figueroa I, et al. Multicenter longitudinalstudy of B-lymphocyte depletion in refractory systemic lupuserythematosus: the LESIMAB study. Lupus 2012; 21: 1063-76.Gómez Reino J, Loza E, Andreu JL, Balsa A, Batlle E, Canete JD, et al.Consensus statement of the Spanish Society of Rheumatology onrisk management of biologic therapy in rheumatic patients. ReumatolClin 2011; 7: 284-98.Hahn BH. Belimumab for systemic lupus erythematosus. N Eng J Med2013; 368: 1528-35.Silva-Fernández L, Loza E, Martínez-Taboada VM, Blanco R,Rúa-Figueroa I, Pego-Reigosa JM et al; from the Systemic AutoimmuneDiseases Study Group of the Spanish Society forRheumatology (EAS-SER). Biological therapy for systemicvasculitis: A systematic review. Semin Arthritis Rheum 2014;43: 542-57.

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52INMUNOGLOBULINASB.E. HERNÁNDEZ CRUZCONTENIDOINTRODUCCIÓNINDICACIONESFARMACOCINÉTICA YMECANISMOS DE ACCIÓNEFICACIADOSIS Y ADMINISTRACIÓNREACCIONES ADVERSAS Y TOXICIDADCONTRAINDICACIONESLIMITACIONESBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLas inmunoglobulinas intravenosas (IgIV) se empleancon éxito en el tratamiento de diversos estados de hipoo agammaglobulinemia desde hace más de 60 años. Enenfermedades autoinmunes sistémicas hay informes desu eficacia desde 1981. Con el tiempo, sus indicacionesse han precisado y las preparaciones de uso comercialhan sido mejoradas. Estas difieren ligeramente encuanto a la concentración de IgG, siendo la IgG1 la másabundante en su forma monomérica (90%). La IgG diméricaes menor al 10%. Algunos preparados contienenpequeñas cantidades de IgA o IgM. En su fabricaciónse han eliminado los factores de coagulación y losagregados de elevado peso molecular y se emplean diferentespasos de inactivación viral, lo que ha disminuidosu toxicidad. Todas contienen bajas cantidades de NaCly diferentes tipos de azúcar en el excipiente (sacarosa,maltosa y glucosa). En España están aprobadas y comercializadas:Flebogamma ® (Instituto Grifols), Gammagards/D ® (Baxter), Kiovig ® (Baxter), Octagamocta ®(Octapharma) y Privigen ® (Behring). Las fichas técnicasactualizadas pueden consultarse en la página webde la European Medicines Agency (EMEA) http://www.ema.europa.eu/ema/ y en la de la Agencia Española delMedicamento y Productos Sanitarios (AEMPS), http://www.aemps.gob.es/.INDICACIONESLa indicación principal de las IgIV es el tratamientosustitutivo en estados de inmunodeficiencia primaria osecundaria, asociados a infecciones recurrentes. Tras lapublicación de un caso de púrpura trombocitopénicaidiopática tratado con éxito se emplean como inmunomoduladoresen diversas enfermedades autoinmunes einflamatorias sistémicas, que tienen en común ser graves(ponen en peligro la vida del paciente o afectan aun órgano diana importante o de modo irreversible) yser refractarias a corticosteroides y tratamiento inmunosupresor.Deben emplearse cuando la terapia estándarha fracasado y/o en pacientes que no toleran o tienenuna contraindicación para dicha terapia (infecciónaguda grave concomitante, ancianos, hipersensibilidada corticoides). Excepcionalmente, las IGIV son un tratamientode primera línea. No obstante, la lista de indicacionesen las que la literatura médica avala su uso haido en aumento y según la Food and Drug Administration(FDA) estas indicaciones representan más del 75%de las prescripciones, destacando infecciones intercurrentesgraves en huéspedes inmunocomprometidos.La tabla 52.1 resume las indicaciones autorizadas porla FDA, la EMEA y la AEMPS, más indicaciones fuerade ficha técnica en las que hay evidencia del beneficiode su empleo.

334MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11TABLA 52.1Indicaciones para el empleo de inmunoglobulinas intravenosasAutorización FDA EMEA Agencia Españoladel MedicamentoIndicaciones con aprobación según ficha técnicaInmunodeficiencia primaria Inmunodeficiencia secundariaLeucemia linfoide crónica con enfermedad estable si:– Infecciones bacterianas recurrentes– Déficit de anticuerpos específicos– Valor de IgG < 600 mg/dl– Trasplante de médula ósea alogénico si:– Infecciones recurrentes– Enfermedad de injerto frente a huéspedIndicaciones fuera de ficha técnica avaladas por la literatura médica con ensayos clínicosAutoinmunesPúrpura trombocitopénica idiopática refractaria si:– Hemorragia activa o riesgo elevado de hemorragia– Intervenciones quirúrgicasEnfermedad de KawasakiGuillain-Barre con fallo a otros tratamientosAutoinmunesAnemia hemolítica autoinmune refractariaDermatomiositis/polimiositis grave, refractaria a terapia estándarNeurológicasMiastenia gravisNeuropatía multifocal motoraPolirradiculopatía desmielinizante inflamatoria crónicaEsclerosis múltiple primaria refractaria y recidivanteSíndrome de Guillain Barré en progresiónSíndrome miasteniforme (Eaton Lambert)HematológicasAnemia grave asociada a infección por parvovirus B-19Neutropenia autoinmuneTrombocitopenia asociada a VIHMieloma múltiple con enfermedad estable e infecciones recurrentesTrombocitopenia refractariaInfecciosasInfección por CMV o neumonía intersticial en pacientes con trasplanteInfección pediátrica por VIHSepsis neonatalIndicaciones excepcionales con menor nivel de evidencia (series de casos)Lupus eritematoso sistémicoSíndrome de antifosfolípido catastróficoVasculitis sistémicas refractariasInfecciones graves en prematurosOftalmológicas– Uveítis refractariaCutáneas– Síndromes ampulosos– Pénfigo– Necrólisis epidérmica tóxicaCMV: citomegalovirus; EMEA: European Medicines Agency; FDA: Food and Drug Administration; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

CAPÍTULO 52 INMUNOGLOBULINAS 335FARMACOCINÉTICA YMECANISMOS DE ACCIÓNLas IgIV son fármacos inmunomoduladores. El mecanismode acción exacto por el que producen su efectoinmunomodulador se desconoce y va mas allá delreemplazo de los títulos de anticuerpos que generan.Su acción farmacológica es pleiotrópica, depende delfragmento Fab y del fragmento Fc (cuadro 52.1) eincluye la modulación, tanto de la inmunidad innatacomo de la inmunidad adquirida, dado que es el fragmentoFab el responsable de enlazar estos 2 tipos derespuesta. Además, después de su empleo se ha descritouna mejoría del estado de resistencia a corticoides quea menudo acompaña a estas enfermedades. Ya que noson fármacos inmunosupresores pueden emplearse enel caso de pacientes con infecciones intercurrentes. Elefecto inmunomodulador y la respuesta que se observaen enfermedades cuya patogenia se basa en un excesode producción de anticuerpos se conoce como la “paradoja”de las IgIV.EFICACIAEs diferente y de duración variable según la enfermedadque se trate. En las inmunodeficiencias primariasincrementa los valores de IgG séricas a valores útiles,es decir valores valle de entre 400-600 g/dl, y reducede modo significativo la frecuencia de infecciones recurrentes,particularmente por bacterias encapsuladas,incluso en pacientes en los que no se consiguen valoresútiles de anticuerpos en sangre periférica. En púrpuratrombocitopénica idiopática y en enfermedadesampulosas, la eficacia medida como incremento de lasplaquetas y disminución de los signos y síntomas cutáneoses 90%. En polirradiculopatía desmielinizanteinflamatoria crónica la tasa de respuesta es 60%. Enla enfermedad de Kawasaki provoca una considerabledisminución en la formación de aneurismas aórticos yreduce la mortalidad del 25 al 5%.DOSIS Y ADMINISTRACIÓNCUADRO 52.1MECANISMO DE ACCIÓN DELTRATAMIENTO CON IgGACCIÓN FARMACOLÓGICA DE LAS IGIVDependientes de fragmento FabNeutralización y/o supresión de autoanticuerposNeutralización y/o supresión de citoquinasproinflamatorias (TNF-α, IL-6)Neutralización de componentes decomplemento activadosRestauración de la tramade idiotipo-antiidiotipoBloqueo de la unión de células efectorasa diferentes moléculas de adhesiónBloqueo de diferentes receptores de superficiede células del sistema InmuneMaduración y modulaciónde células dendríticasDependientes del fragmento FcBloqueo del receptor neonatal de FcBloqueo de la activación del receptorgamma de FcRegulación a la alza del factor inhibidordel receptor gamma de FcFacilitación de propiedades antiinflamatoriasde inmunoglobulinas glucosiladasIL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral.La dosis varía dependiendo de la enfermedad a tratar.Se pueden emplear dosis bajas (400 mg/kg/día/5 días) odosis elevadas (1.000 a 2.000 mg/kg/día/2 días). En estadosde inmunodeficiencia se administran dosis bajascada mes. En enfermedades autoinmunes se empleandosis elevadas (4 a 5 veces mayores que las que se empleancomo tratamiento en estados de inmunodeficiencia);en este caso, la periodicidad del tratamiento varíasegún la respuesta clínica y es necesario el tratamientointermitente. Las diferentes dosis recomendadas se encuentranen la tabla 52.2. La vida media del fármaco seestima en 2-3 semanas.La formulación es un polvo que debe disolverse enagua estéril hasta obtener un preparado con una concentraciónde proteínas del 5 o del 10%. Con el fin dedisminuir las reacciones adversas, en la primera dosisse recomienda que se administre la concentración menor,es decir, al 5%, y a una velocidad de perfusión lenta(0,5 ml/kg/h), con incrementos graduales hasta unmáximo de 4 ml/kg/h. Las dosis subsecuentes puedenadministrarse a concentración del 10% y a una velocidadde 0,5 ml/kg/h incrementándola hasta 8 ml/kg/h.La administración siempre debe hacerse con monitorizacióndel paciente.Vigilancia: el paciente debe estar adecuadamente hidratado,dado que la administración de IgIV puede aumentarla viscosidad de la sangre y producir un estadode hiperviscosidad. Además se debe vigilar la diuresisdurante la administración y comprobar la función renalbasal entre 1-10 días después de la perfusión.

336MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11TABLA 52.2Dosis de las inmunoglobulinas intravenosas (IgIV)Autorización Dosis FrecuenciaInmunodeficiencia primaria 200-400 mg/kg MensualInmunodeficiencia secundariaLeucemia linfoide crónica con enfermedad estable– Infecciones bacterianas recurrentes– Déficit de anticuerpos específicos– Valor de IgG < 600 mg/dl– Trasplante de médula ósea alogénico– Infecciones recurrentes– Enfermedad de injerto frente a huésped200-400 mg/kg500 mg/kgMensualSemanal, 12 semanasPúrpura trombocitopénica idiopática 400 mg/kg o 1 g/kg Cada 24 h, 5 díasCada 24 h, 1-2 díasEnfermedad de Kawasaki 2 g/kg Dosis únicaGuillain Barre con fallo a otros tratamientos,progresión, en las primeras 2 semanasAnemia hemolítica autoinmune refractariaDermatomiositis/polimiositis refractaria a terapia estándarDermatomiositis juvenil400 mg/kg o 1 g/kg Cada 24 h, 5 díasCada 24 h, dosis única1-2 g/kg Cada 24 h, 2 días al mes,repetir al menos 4 ciclosNeurológicas 400 mg/kg Cada 24 h, 5 díasLupus eritematoso sistémicoVasculitis sistémicaSíndrome de antifosfolípido catastrófico o refractario a terapia estándarUveítis refractariaSíndromes ampulosos400 mg/kg o 0,8 a 2 g/kg Cada día, 5 díaso repartidos en 5 días,cada 4 semanas,4-6 ciclosREACCIONES ADVERSASY TOXICIDADLos acontecimientos adversos más comunes son pocofrecuentes, ocurren en el 0,5-3% de los casos y son: cefalea,fiebre, náusea, rubor facial, escalofrío, cansancio,mialgias, artralgias, dolor lumbar, broncoespasmo, hipertensióny síndrome seudogripal. Se han atribuido alos estabilizadores (azúcares) del excipiente y puedenatenuarse reduciendo la osmolaridad, diluyendo el concentradoen agua estéril, reduciendo la velocidad de perfusióny con el empleo de premedicación habitual conantihistamínico y paracetamol.Otras reacciones adversas muy raras son la elevaciónde creatinina y el desarrollo de insuficiencia renal agudacomo consecuencia de una nefritis tubular osmótica. Losfactores de riesgo para su aparición son: enfermedad renalcrónica preexistente (estadios 2 a 4), empleo de diuréticosde asa o fármacos nefrotóxicos, diabetes, edad 65 años,hipovolemia o estados de hiperviscosidad y obesidad. Elfallo renal agudo ocurre entre 1-10 días posteriores al tratamientoy en un tercio de los casos puede requerir diálisis,y es reversible en más del 85% de los casos. Su apariciónse ha relacionado con formulaciones de IgIV con elevadocontenido de sacarosa, por lo que se recomienda no emplearestos preparados comerciales en pacientes de riesgo.Las reacciones de anafilaxia no mediadas por IgE (reaccionesanafilactoides) ocurren en pacientes con déficit deIgA que poseen anticuerpos con isotipos anti-IgA, anti-IgEo anti-IgG, y que reaccionan con la IgA de la IgIV. La mayoríade los preparados tienen concentraciones muy bajasde IgA (usualmente < 3 μg/ml cuando la dilución es del5%) y este riesgo disminuye empleando los preparados conconcentraciones menores de IgA.La anemia hemolítica ocurre por la administraciónpasiva de anticuerpos frente a ABO y Rh de las IgIVcuando se administran dosis elevadas y en pacientes congrupo sanguíneo O.

CAPÍTULO 52 INMUNOGLOBULINAS 337La mayoría de episodios cardiovasculares son de tipotromboembólico arterial o venoso y se dan en pacientescon enfermedades autoinmunes, sobre todo dermatomiositis,habitualmente aparecen dentro de las primeras24 h y tras la primera perfusión. Se han descrito infartodel miocardio, tromboembolia pulmonar, ictus y trombosisvenosa profunda. Los factores de riesgo para suaparición son antecedente de patología cardiovascular,trombofilia y estados de hiperviscosidad (policitemia,paraproteinemias).Se han descrito casos aislados de insuficiencia respiratoriay meningitis aséptica que se presentan en las48 a 72 h posteriores a la administración. Hay informesantiguos de síndrome de lisis tumoral que se han atribuidoa la presencia de agregados de IgGs de elevadopeso molecular; esta complicación ha desaparecido conla purificación de los fármacos actuales.Existe la posibilidad teórica, al tratarse de derivadosde sangre obtenidos de plasma de múltiples donantes, detransmisión de virus. El fármaco es seguro y la posibilidadde transmisión de virus encapsulados y de hepatitisB o C y no encapsulados de hepatitis A es prácticamentenula. No obstante existe la posibilidad de transmisión deparvovirus B19 y diversos priones, como el causante dela leucoencefalopatía multifocal progresiva.Las reacciones adversas se minimizan siguiendocuidadosamente las indicaciones de preparación y administración,sobre todo las relacionadas con concentracióny velocidad de perfusión. Dado que contienencantidades bajas de NaCl y glucosa, su administraciónen algunos pacientes debe realizarse con precaución(aquellos con insuficiencia cardíaca y diabetes). Nose recomienda su empleo en pacientes con enfermedadrenal crónica en estadios 4 y 5 (aclaramiento decreatinina < 15 ml/min/1,73 m 2 ). Debe emplearse conprecaución en el embarazo y la lactancia, ya que lasIgG atraviesan la barrera placentaria y se excretan enla leche materna.CONTRAINDICACIONESPacientes con hipersensibilidad conocida a las inmunoglobulinas.Enfermedad renal crónica estadio 5 sin tratamientosustitutivo.Vacunación: durante el tratamiento con IgIV nose recomienda la inmunización con vacunas devirus vivos atenuados (sarampión, rubéola, varicela,paperas), dado que se disminuye la capacidadde formación de anticuerpos y, por ende, laeficacia de la vacunación. La vacunación se recomiendatras, al menos, 3 meses de la última dosisde IgIV. Pueden darse resultados falsos positivosen el test de Coombs y resultados de serologíaIgG falsos positivos en los 20-30 días posterioresa la perfusión.LIMITACIONESLa principal limitación del tratamiento son los costes(un vial de 10 g de IgG cuesta aproximadamente 480€) y el abastecimiento del fármaco, ya que para prepararun lote se requiere plasma de 10.000 a 20.000donantes. Otros problemas menores son la falta deensayos clínicos aleatorizados y controlados frente aterapia estándar, que incluyan más de un preparadocomercial y con pautas de tratamiento homogéneas.Además, la naturaleza crónica de las enfermedadesque se tratan con IgIV y la respuesta transitoria al tratamientohacen necesaria su administración repetida.Los beneficios más importantes son la excelente eficaciay la seguridad del fármaco, sobre todo en pacientesen quienes las infecciones graves son una limitaciónpara la administración de tratamientos inmunosupresoresmás agresivos o en quienes estos han fallado. Peseal empleo de diversos y eficaces tratamientos biológicos,las IgIV son el tratamiento de elección en estadosde inmunodeficiencia primaria y algunos de inmunodeficienciasecundaria, en la enfermedad de Kawasakiy en la neuropatía focal motora. La lista de enfermedadesen donde se recomienda su empleo continúa enaumento.Se encuentran en desarrollo formulaciones glucosiladas,IgG recombinantes o de donadores con diversasespecificidades antigénicas y pegiladas, que tienencomo objetivo mejorar la eficacia, la seguridad y/o disminuirlos costes del tratamiento. Destacan las IgG-glucosiladasa las que se atribuye mayor potencia, las IgGpegiladas y las IgG específicas frente a diversos idiotipos(IgG específica natural policlonal anti-ADNds antiidiotipo[IVIG-ID], anti-β2-glucoproteína, dirigidasfrente a anti-FAS, anti-RGD y anti-MPO), que han demostradosu utilidad en modelos experimentales de laenfermedad en ratas, pero con escasa evidencia de suempleo en humanos.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAGelfand E. Intravenous immune globulin in autoimmune and inflammatorydiseases. New Engl J Med 2012; 367: 2015-25.Imbach P, Barandun S, D’Apuzzo V, Baumgartner C, Hirt A, MoreliA, et al. High-dose intravenous gammaglobulin for idiopathicthrombocytopenic purpura in childhood. Lancet 1981; 1: 1228-31.

338MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11Saadoun D, Bodaghi B, Bienvenu B, Wechsler B, Sene D,Trad S, AbadS, Cacoub P, Kodjikian L, Seve P. Biotherapies in inflammatoryocular disorders: interferons, immunoglobulins, monoclonal antibodies.Autoinmunity Reviews 2013; 12:774-83.Schwab I, Nimmerjahn F. Intravenous immunoglobulin therapy: howdoes IgG modulate the immune system. Nature Reviews 2013; 13;176-189.Vaitla P, McDermon E. The role of high-dose intravenous immunoglobulinin Rheumatology. Rheumatology 2010; 49: 1040-48.Zandman-Goddard G, Krauthammer A, Levy Y, Langevitz P, ShoenfeldY. Long term therapy with intravenous Immunoglobulin isbeneficial in patients with auto-immune diseases. Clin Rev AllergImmunol 2012; 42: 247-55.

53PLASMAFÉRESISV. BARRIO LUCÍACONTENIDOCONCEPTO Y MECANISMO DE ACCIÓNTÉCNICAACCESO VENOSOLÍQUIDOS DE REPOSICIÓNESQUEMA DE AFÉRESISMONITORIZACIÓN DE LABORATORIOCOMPLICACIONESINDICACIONES DE AFÉRESIS TERAPÉUTICABASADAS EN LA EVIDENCIA ENENFERMEDADES REUMÁTICAS SISTÉMICASCrioglobulinemia mixta tipo IIDermatomiositis/polimiositisEsclerosis sistémica (esclerodermia)Fibrosis sistémica nefrogénicaLupus eritematoso sistémicoPúrpura de Schönlein-HenochSíndrome antifosfolípido catastróficoVasculitis asociada a anticuerposanticitoplasma de neutrófilopositivo con glomerulonefritisrápidamente progresivaCONCLUSIONESBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADACONCEPTO YMECANISMO DE ACCIÓNLa aféresis terapéutica (AFT) es una técnica de purificaciónextracorpórea diseñada para eliminar sustanciasplasmáticas de alto peso molecular. Recientemente, laAmerican Society for Apheresis (ASFA) ha publicadounas guías clínicas que ponen al día, de forma exhaustiva,las indicaciones de AFT basadas en la evidenciadisponible, así como información sobre los diferentestipos de aféresis y las complicaciones de las diferentestécnicas.En general, los compuestos de alto peso molecular seequilibran de forma lenta entre el intersticio y el espaciointravascular, por lo que los cálculos para el aclaramientode moléculas por AFT se ajustan a modelos cinéticosde primer orden. El recambio de un volumen plasmático(VP) reducirá en un 60% el valor plasmático de unamacromolécula, y si este recambio se aumenta a 1,4 VP,su valor plasmático se reducirá hasta un 75%. Por tanto,en la mayoría de las circunstancias en las que se indica latécnica de AFT, no es necesario realizar más que el intercambiode 1 a 1,5 VP por procedimiento. Para estimarel volumen plasmático en adultos se utiliza la siguientefórmula:VP estimado (l) = 0,065 × peso (kg) × (1- hematocrito)TÉCNICAEn la mayoría de los centros hospitalarios, las AFT serealizan utilizando procedimientos de centrifugación debanco de sangre que permite la eliminación selectiva dedistintos tipos celulares (citaféresis). Sin embargo, tambiénse puede realizar la técnica con la circulación extracorpóreadel equipamiento habitual de hemodiálisisy un filtro de alta permeabilidad. La anticoagulación serealiza habitualmente con heparina sódica al 1% en losprocedimientos de AFT por separación plasmática y con

340MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11citrato ácido en dextrosa en los de centrifugación. Eneste último caso hay que vigilar los síntomas y signos dehipocalcemia que se puede prevenir reduciendo el flujode sangre del circuito o añadiendo gluconato cálcico al10% al líquido de reposición.ACCESO VENOSOPara una técnica correcta de AFT se necesita la canalizaciónde 2 venas periféricas en los procedimientos porcentrifugación o, en caso de filtración, la canalizacióncon catéter de doble luz de una vena central, con controlradiológico en caso de subclavia y/o yugular, paraconfirmar la correcta localización de la punta del catétery evitar arritmias por disminución del Ca iónico, si seutiliza citrato como anticoagulante y se perfunde en laproximidad del nodo sinoauricular.LÍQUIDOS DE REPOSICIÓNEl líquido extraído durante la AFT se debe reponer paraevitar depleción de volumen extracelular. Se utilizan solucionesde albúmina, suero salino al 0,9%, combinacionesde albúmina y salino o plasma fresco congelado (PFC),aunque este último solo se recomienda en casos de microangiopatíastrombóticas como púrpura trombóticatrombocitopénica (PTT) o síndrome hemolítico urémico(SHU). Las soluciones de reposición con albúmina tienenun riesgo muy bajo de transmisión viral o de reaccionesanafilácticas, aunque resultan en una pérdida neta de inmunoglobulinas(Ig) y de factores de coagulación plasmáticos,con la potencial complicación de una coagulopatíapostaféresis por depleción de factores. Sin embargo, la reposicióncon PFC repone las proteínas plasmáticas, por loque no hay depleción de Ig ni de factores de coagulación,aunque aumenta el riesgo de transmisión de agentes infecciosos,la incidencia de urticaria y, menos frecuentemente,de reacciones anafilácticas graves.ESQUEMA DE AFÉRESISEl esquema de aféresis se debe ajustar en función de lascaracterísticas de la sustancia plasmática que se quieraeliminar y de los objetivos que se deseen alcanzar, ya seanclínicos, como de reducción de valores por debajo decierto umbral. En las patologías mediadas por mecanismosinmunológicos dependientes de paraproteínas o enel síndrome de hiperviscosidad por IgM, se deben teneren cuenta las transferencias compartimentales de Ig. Encualquier caso, la AFT se debe siempre considerar adyuvanteal tratamiento concomitante con quimioterapia oinmunosupresión (IS).En torno al 75% de la IgM es intravascular, por lo que serequieren solo 1 o 2 procedimientos de AFT para conseguiruna rápida reducción de los valores de IgM. Sin embargo,solo el 45% de la IgG es intravascular y a las 48 h de unprocedimiento de AFT, los valores de IgG plasmática se sitúanen torno al 40% de los valores previos a la AFT, porlo que se precisa repetir la técnica y asociar IS para reducirde forma significativa los valores de IgG. Asumiendo unatasa despreciable de producción de nuevas Ig y una tasa deequilibrio entre los compartimientos extra e intravasculardel orden del 1 al 2% por hora, se requerirán 5 sesionesde AFT a lo largo de 7 a 10 días para eliminar el 90% de lacarga inicial de Ig. Evidentemente será preciso realizar másprocedimientos si la producción de nuevas Ig no estuvierasuprimida. Por tanto, en términos generales se recomiendala realización de 3 a 5 sesiones de AFT en intervalos de 48 a72 h y con un recambio de 1 a 1,5 VP. Sin embargo hay excepcionesa estas pautas generales. Por ejemplo, en la PTTo en el SHU se recomiendan sesiones diarias de AFT hastala normalización del recuento plaquetario al menos másde 48 h y en el síndrome de Guillain-Barré puede ser necesariorealizar 1 o 2 sesiones semanales tras los recambiosiniciales hasta alcanzar mejoría clínica sintomática.MONITORIZACIÓN DE LABORATORIOSe debe realizar en función del objetivo de tratamientoplanteado y del número de procedimientos planificados.En las AFT se debe monitorizar, en cualquier caso, elhemograma, el estudio de coagulación y los electrólitosséricos. Para las citaféresis, el recuento celular seriado determinaráel grado de respuesta al tratamiento.COMPLICACIONESLa AFT es una modalidad terapéutica en general bientolerada y con una baja tasa de complicaciones graves,entre el 0,025 y el 0,2%, relacionadas con la técnica, elacceso venoso, la anticoagulación o los líquidos de reposición.Las principales complicaciones descritas son:Hipotensión arterial por disminución del volumenintravascular, por reacciones vagales, por arritmiaso por lesión en la microcirculación pulmonar asociadaa transfusión de PFC o en el seno de reaccionesanafilácticas.Disnea por edema pulmonar por sobrecarga de volumeno no cardiogénico por embolia pulmonar,

CAPÍTULO 53 PLASMAFÉRESIS 341o secundario a reacciones alérgicas asociadas a laperfusión de PFC.Lesión pulmonar aguda asociada a transfusión dehemoderivados por anticuerpos anti-HLA clase Io II o antineutrófilos del plasma del donante quereaccionan con antígenos de leucocitos del receptor,con aglutinación de leucocitos en la microcirculaciónpulmonar, lo que puede precipitar disnea,cianosis, hipotensión y edema agudo de pulmónno cardiogénico en las 6 h tras la perfusión. El tratamientoes de soporte vital, en algunos casos avanzado,y precisa ventilación mecánica y soporte hemodinámico,con una mortalidad de hasta el 15%.Hipocalcemia inducida por citrato, con parestesias,tetania, alargamiento del intervalo QT y arritmias.Alcalosis metabólica inducida por citrato, aunquesolo en presencia de insuficiencia renal.Trastornos de coagulación por disminución de hastael 60% de factores de coagulación tras una únicasesión de AFT si la reposición se realiza con albúminay salino en lugar de PFC. Tras el recambio de 1VP, el tiempo de protrombina aumenta un 30% y eltiempo parcial de tromboplastina aumenta al doble,aunque estos cambios se normalizan en < 4 h en ausenciade enfermedad hepática subyacente. Por tantose debe monitorizar el estudio de coagulación yreponer, al menos en parte al final del procedimiento,con PFC, especialmente tras sesiones repetidas deAFT y en pacientes con alto riesgo de sangrado.Infección en relación con el catéter venoso centralo relacionada con el procedimiento de AFT por depleciónde Ig y factores del complemento asociadoa la IS. En caso de infección grave en el curso de untratamiento con AFT se recomienda la perfusiónde Ig a razón de 100-400 mg/kg, con objeto de reconstituirlos valores normales de Ig. También cabemencionar la excepcional posibilidad de transmisiónviral por administración de PFC.Reacciones anafilácticas por PFC, que supone lacomplicación grave más frecuente en AFT, conuna incidencia de hasta el 2%, que se caracterizapor fiebre, escalofríos, urticaria, broncoespasmo ehipotensión, en casos graves con colapso cardiorrespiratorio.Se disminuye el riesgo y gravedadempleando tratamiento preventivo con efedrina,corticosteroides y antihistamínicos.Mortalidad, con tasas reportadas en torno a 3 a 5por 10 4 , habitualmente por distrés respiratorioo edema agudo de pulmón no cardiogénico, porreposición con PFC o por arritmias cardíacas atribuidasa reducción del Ca iónico tras la perfusiónde citrato. Otras causas menos frecuentes de mortalidadincluyen shock anafiláctico, hepatitis, sepsisy trombosis vasculares.INDICACIONES DE AFÉRESISTERAPÉUTICA BASADAS EN LAEVIDENCIA EN ENFERMEDADESREUMÁTICAS SISTÉMICASA continuación se revisan las indicaciones del tratamientocon AFT en las enfermedades reumáticas sistémicas,de acuerdo con las guías de la ASFA recientementepublicadas que asignan en cada proceso unacategoría de I a IV (tabla 53.1) y el grado de recomen-TABLA 53.1Categorías para indicación de aféresis terapéutica (ASFA 2013)CategoríasIIIIIIIVDescripciónTrastornos en los que la aféresis terapéutica se acepta como primera opción de tratamiento, bien de forma aislada, bien enasociación con otros tipos de tratamiento (p. ej., recambio plasmático en el síndrome de Guillain-Barré como tratamiento deprimera línea de forma aislada, o recambio plasmático en la miastenia gravis como tratamiento de primera línea asociado ainmunosupresión e inhibición de colinesterasa)Trastornos en los que la aféresis terapéutica se acepta como segunda opción de tratamiento de forma aislada, o enasociación con otros tipos de tratamiento (p. ej., recambio plasmático de forma aislada como segunda línea de tratamientoen encefalomielitis aguda diseminada tras fracaso de corticoides i.v. a dosis altas, o fotoféresis extracorpórea añadida acorticoides en enfermedad crónica de injerto frente a huésped refractaria)Papel de la terapia con aféresis no claramente establecido, por lo que la decisión sobre su utilización debe individualizarse(p. ej., fotoféresis extracorpórea en la fibrosis sistémica nefrogénica o recambio plasmático en sepsis y fallo multiorgánico)Enfermedades en las que hay evidencia publicada que demuestra o sugiere que el tratamiento con aféresis es inefectivo oincluso dañino, por lo que se sugiere la aprobación por un comité de ética si se plantea su utilización en estas circunstanciasASFA: American Society for Apheresis.

342MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11TABLA 53.2Indicaciones de aféresis terapéutica (AFT) de enfermedades reumáticas sistémicascon recomendación GRADE y grado ASFA (American Society for Apheresis)IncidenciaNúmero depacientes/ECCCondición Procedimiento RecomendaciónGRADEGradoASFACrioglobulinemia mixta tipo IIHasta 50% de pacientes con hepatitiscrónica por VHCDermatomiositis/polimiositis1/10 5 /añoEsclerosis sistémica progresiva (esclerodermia)20-75/10 5 /año8:1 (mujeres/varones)Fibrosis sistémica nefrogénicaInfrecuenteLES15-50/10 5 /año10:1 (mujeres/varones)Púrpura de Schönlein-Henoch13,5-22/10 5 /año con 1% GNRP100 a 300/2 Severa/sintomática AFT 2A ISevera/sintomática IA 2B II< 100/1 AFP 2A IVLeucocitaféresis 2A IV> 300/3 AFT 2C IIIFFE 2A III< 100/0 FFE 2C IIIAFP 2C III> 300/5 Severo AFT 2C IINefritis AFT 1B IV< 100/0 GN extracapilar AFT 2C IIIManifestacionesextrarrenales severasAFT 2C IIISAFCMuy infrecuente (282 en Registro SAFC) 100 a 300/0AFT 2C IIVasculitis ANCA positivo con GNRP8,5/10 6 /año>300/8 Dependiente de diálisis AFT 1A IHemorragia alveolardifusaAFT 1C IIndependencia dediálisisAFT 2C IIIANCA: anticuerpos anticitoplasma de netrófilo; ECC: ensayo clínico controlado; GN: glomerulonefritis; GNRP: glomerulonefritis rápidamenteprogresiva; LES: lupus eritematoso sistémico; SAFC: síndrome antifosfolípido catastrófico; VHC: virus de la hepatitis C.dación GRADE en función de la calidad de la evidenciadisponible. Por concisión y limitación de espacio, nose incluye la bibliografía que soporta cada indicación,aunque está disponible y revisada de forma exhaustivaen la publicación de las guías ASFA. En la tabla 53.2 seresume de forma esquemática la indicación, procedimiento,grado de recomendación y categoría ASFA paracada proceso revisado.Crioglobulinemia mixta tipo IILa AFT aclara crioglobulinas de forma eficiente y se hautilizado en las formas moderadas/graves con afectaciónrenal (glomerulonefritis membranoproliferativa),polineuropatía, artralgias y/o púrpura cutánea necrosante,asociado a tratamiento IS con corticosteroidesy citotóxicos. Sin embargo, un reciente ensayo clínicocontrolado (ECC) muestra una mejor respuesta clínicaal tratamiento con rituximab que al tratamiento IS (glucocorticoides,azatioprina/ciclofosfamida) o AFT. En laAFT se recomienda el recambio de 1 a 1,5 VP cada 1 a3 días y de 3 a 8 procedimientos en función de la respuestaclínica, asociado a tratamiento IS para reducir laproducción de Ig. No se debe utilizar el criocrito paramonitorizar la respuesta, ya que no es un marcador deactividad de la enfermedad.Dermatomiositis/polimiositisEn la dermatomiosistis se encuentran habitualmenteautoanticuerpos (anticuerpos antinucleares [ANA], anti-Ro,anti-La, antirribonucleoproteína) y se considera

CAPÍTULO 53 PLASMAFÉRESIS 343una vasculitis por depósito de inmunocomplejos conautoanticuerpos que activan el complemento, incluyendoel complejo C5b-9 de ataque de membrana; mientrasque en la polimiositis, el daño muscular parece mediadopor células T CD81 citotóxicas que responden a un antígenode las fibras musculares. Dos ECC no muestranbeneficio clínico del tratamiento con AFT o leucocitaféresisen pacientes con dermatomiositis y/o polimiositis,por lo que no se aconseja su utilización.Esclerosis sistémica (esclerodermia)La fisiopatología actual de la esclerodermia no apoya lautilización de AFT, ya que no existe un factor circulanterelevante en la patogenia de la enfermedad. Sin embargohay 2 ECC publicados que evalúan el efecto de la AFTen la esclerodermia, con mejoría parcial de marcadoresserológicos, aunque sin respuesta clínica. La respuesta altratamiento con fotoaféresis extracorpórea (FFE), queconsiste en la exposición in vitro de leucocitos extraídosde la sangre del paciente por citáferesis a luz ultravioletaA con reperfusión posterior, se ha evaluado en 2 ECC yun ensayo cruzado con resultados no concluyentes, aunqueen alguno se evidencia mejoría parcial de la fibrosiscutánea y la rigidez articular.Fibrosis sistémica nefrogénicaPor la similitud clínica con la esclerodermia, tambiénse ha utilizado la AFT y la FFE en la fibrosis sistémicanefrogénica. En la bibliografía, solo están disponiblesseries de casos con ambas técnicas que muestran mejoríaparcial del engrosamiento cutáneo, de movilidad articular,de deambulación, del dolor y de las parestesias,una mejoría clínica atribuida al descenso en los valoresde TGFβ-1.Lupus eritematoso sistémicoHay muchos casos clínicos y series de casos publicadosy un estudio no controlado que muestran que la AFTes eficaz en pacientes con LES graves asociados a PTT,hemorragia alveolar difusa, hiperviscosidad, crioglubulinemiao vasculitis del sistema nervioso central (SNC),por lo que se acepta la indicación de la técnica con la categoríaII de ASFA, a pesar de una pobre calidad de la evidenciadisponible en LES grave refractario, siempre enasociación con tratamiento IS. Sin embargo, varios ECCno han mostrado beneficio del tratamiento con AFT ennefritis lúpica grave tipo IV de la OMS.Púrpura de Schönlein-HenochLa justificación del tratamiento con AFT en esta vasculitises el aclaramiento de inmunocomplejos de IgAo de autoanticuerpos IgG patogénicos en la enfermedad.Solo se dispone de casos clínicos o de series decasos que describen el efecto de la AFT en afectaciónrenal grave (glomerulonefritis rápidamente progresiva[GNRP] con proliferación extracapilar), gastrointestinalgrave (sangrado, íleo) o del SNC (crisis comiciales,coma) con mejoría sintomática en la mayoría de loscasos.Síndrome antifosfolípido catastróficoNo se conoce el mecanismo por el cual la AFT puede sereficaz en el síndrome antifosfolípido catastrófico, aunquese especula que el aclaramiento de anticuerpos antifosfolípidos,citocinas, TNF-α o complemento pudieratener importancia. Además, la utilización de PFC en lamayoría de los casos reportados justificaría el argumentode la repleción de factores anticoagulantes naturales (antitrombina,proteínas C y S). En cualquier caso, solo sedispone de casos clínicos o series de casos que muestranun efecto beneficioso del tratamiento con AFT diaria duranteun mínimo de 3 a 5 días, con duración en funciónde repuesta clínica y sin parámetros de laboratorio útilespara monitorizar la respuesta.Vasculitis asociada a anticuerposanticitoplasma de neutrófilopositivo con glomerulonefritisrápidamente progresivaLa justificación del tratamiento con AFT en las vasculitisANCA (positivo) con GNRP viene dada porque losANCA tienen un peso molecular alto, un bajo volumende distribución, una vida media larga y marcan un componentehumoral probablemente patogénico. Seis ECChan evaluado el efecto de la AFT en esta entidad y hanmostrado un efecto claramente beneficioso de la AFT enlos pacientes con fallo renal avanzado dependientes dediálisis o con hemorragia alveolar difusa en la presentación,pero sin mejoría en supervivencia renal o global enformas más leves.CONCLUSIONESSe puede afirmar que el tratamiento con AFT solo estáclaramente indicado y documentado con evidencia dealta calidad para procesos reumatológicos sistémicos envasculitis tipo crioglobulinemia mixta y vasculitis ANCApositivo asociada a GNRP con fallo renal avanzado dependientede diálisis o hemorragia pulmonar, aunque siempreasociado a tratamiento IS. En el resto de los procesos revisados,la evidencia disponible es débil y las indicaciones selimitan a casos graves refractarios, con una utilización delas técnicas de AFT cuanto menos discutible.

344MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAGuyatt G, Gutterman D, Baumann MH, Addrizzo-Harris D, Hylek EM,Phillips B, et al. Grading strength of recommendations and qualityof evidence in clinical guidelines: report from an americancollege of chest physicians task force. Chest 2006; 129: 174-81.Kaplan AA. A simple and accurate method for prescribing plasma exchange.ASAIO Trans 1990; 36: M597-9.Mokrzycki MH, Kaplan AA. Therapeutic plasma exchange: complicationsand management. Am J Kidney Dis 1994; 23: 817-27.Schwartz J, Winters JL, Padmanabhan A, Balogun RA, Delaney M, LinenbergerML et al. Guidelines on the use of therapeutic apheresisin clinical practice-evidence-based approach from the WritingCommittee of the American Society for Apheresis: the sixth specialissue. J Clin Apher 2013; 28: 145-284.

54OTRAS TERAPIAS ENLAS ENFERMEDADESREUMÁTICAS AUTOINMUNESE. MARTÍN MOLACONTENIDOINTRODUCCIÓNDANAZOLDAPSONATALIDOMIDATRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEABIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNPara el tratamiento de las enfermedades autoinmunes, alo largo de los años se han encontrado distintos fármacosque poco a poco o bien se fueron abandonando o se quedaronen la recámara para tratar casos especiales. La evidenciaexistente sobre su eficacia es limitada ya que, enla mayoría de los casos, en la bibliografía solo se encuentrandescripciones de casos clínicos aislados o pequeñasseries, carentes de brazo control. La principal consecuenciade que su uso no se haya extendido se debe a su escasaeficacia, a la aparición de fármacos más eficaces o, lo queha sido incluso más frecuente, la aparición, en algunoscasos, de efectos secundarios graves (tabla 54.1).Dentro de este Capítulo resumiremos lo más relevantedel danazol, uno de los pocos fármacos que aún se siguenutilizando, la dapsona y la talidomida.En otro contexto totalmente diferente, el final deeste Capítulo estará dedicado al trasplante, fundamentalmenteautólogo, que se ha llevado a cabo y se siguerealizando en enfermedades como la esclerosis sistémica(ES), donde varios cientos de pacientes han recibido estetratamiento con resultados bastante aceptables. En otrasenfermedades, como la dermatomiositis y/o polimiositis(DM/PM), la experiencia es mucho menor.DANAZOLEs un esteroide heterocíclico relacionado químicamentecon la 17α-etiniltestosterona. Tiene efectos antigonadotróficos,suprimiendo la hormona estimulante delfolículo y la hormona luteinizante en el hipotálamo-pituitario.Fundamentalmente se ha utilizado en el lupuseritematoso sistémico (LES) y, especialmente, en las manifestacioneshematológicas que esta enfermedad produce.Se utilizó por primera vez en 1981, en una pacienteque padecía brotes premenstruales, con resultados muybeneficiosos. En una revisión llevada a cabo por PagalavanLetchumanan y Julian Thumboo, entre los casos tratadosdesde 1950 hasta 2009 se encontraron 38 artículos,de los cuales 19 eran casos clínicos o pequeñas series, conun total de 153 pacientes, incluyendo estudios prospectivoscon 7 y 16 pacientes, respectivamente, y un estudioaleatorizado controlado con 40 pacientes. Su mecanismode acción es desconocido.El danazol se ha utilizado especialmente en la trombopenia,el síndrome de Evans y la anemia hemolíticaautoinmune. Con estos pacientes habían fracasado previamentelos glucocorticoides, las inmunoglobulinas intravenosase incluso la esplenectomía (en el caso de latrombopenia). En muchos casos, los pacientes respon-

346MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11TABLA 54.1Fármacos usados en enfermedades autoinmunesFármacoDanazolDapsonadieron y se pudieron reducir las dosis de esteroides. Enalgunos centros, el danazol se ha usado en la trombopeniaantes de llegar a la esplenectomía. En una serie enpacientes con hemocitopenia autoinmune, el danazol secomportó como el fármaco más eficaz a largo plazo.Las dosis de danazol oscilan entre los 200-1.200 mgdiarios, aunque los efectos secundarios virilizantes, elaumento de peso, la aparición de exantema o el aumentode transaminasas, hacen que muchos pacientes, especialmentemujeres, sean reacias a utilizar este fármaco.DAPSONAProcesos en los que hanmostrado ser eficaces enmayor o menor grado*Procesos hematológicos en LESTrombopenia refractariaSíndrome de EvansAnemia hemolíticaBrotes premenstrualesArtritis reumatoideLupus eritematoso profundoTalidomida Artritis reumatoideLESSjögrenPrúrigoAftosis rebelde recurrenteAcontecimientosadversosVirilizaciónTrastornosmenstrualesExantema cutáneoHepatitisAnemia hemolíticaDermatitis severasNeuropatíaperiféricaSíndrome deafectación generalFocomeliaNeuropatíaperiféricaSomnolenciaEstreñimiento*Ninguno de estos fármacos están indicados para los procesos que seindican. Cuando se han utilizado ha sido en casos rebeldes a todas lasterapias conocidas y, como queda reflejado en el texto, con una eficaciamuy limitada. Además, los acontecimientos adversos graves que puedenaparecer condicionan mucho su utilización. LES: lupus eritematososistémico.Es una sulfona con efectos antiinfecciosos y propiedadesantiinflamatorias. Fue utilizada durante muchosaños para el tratamiento de la lepra y de la dermatitisherpetiforme.En el caso de las enfermedades autoinmunes se hautilizado especialmente en la artritis reumatoide (AR).Así, en un estudio abierto con 71 pacientes con AR querecibieron una dosis de 50 mg diarios con incrementoposterior a 100 mg/día, se observó una mejoría subjetivadel estado general, con descenso significativo de la velocidadde sedimentación globular y la proteína C reactiva.En este estudio, en el que los pacientes fueron comparadoscon otros que recibieron oro intramuscular, hubouna respuesta inicial más rápida con dapsona, pero alfinal no se observaron diferencias significativas. La dapsonatambién se ha utilizado con cierto éxito en el lupuseritematoso profundo.El gran problema de este fármaco son sus efectos secundarios,a veces graves. Se han descrito anemia hemolíticadependiente de la dosis, metahemoglobinemia, leucopeniay agranulocitosis. Esta última es una complicación rarapero grave, como lo es la metahemoglobinemia, ya que setrata de reacciones idiosincráticas. Otra reacción idiosincráticaimpredecible es el síndrome de hipersensibilidad.Aparece habitualmente a las 4 semanas del tratamiento ysus síntomas incluyen exantema, fiebre, linfoadenopatíasy afectación de otros órganos, como el hígado y el sistemanervioso central. El desenlace puede se fatal. También seha descrito un síndrome de Stevens-Johnson. Todo ello,junto a la falta de estudios correctamente diseñados sobreel fármaco, ha hecho que la dapsona prácticamente no seutilice para las enfermedades autoinmunes, salvo en situacionesmuy especiales.TALIDOMIDALa talidomida fue introducida por primera vez en Alemaniaen 1956 y en el resto de Europa 1 año más tarde.Afortunadamente, la Food and Drug Administration retrasósu aprobación debido a los efectos neurotoxicológicosobservados en animales. Su lanzamiento se produjocomo un sedante de acción rápida y, posteriormente,por su acción antiemética, lo cual condujo a que muchasmujeres embarazadas la tomaran. El fármaco fue retiradodel mercado en 1961 debido a los numerosos casos defocomelia (acortamiento congénito de miembros) queaparecieron en los niños de las madres que habían tomadoel producto. No obstante, no fue hasta el descubrimientode sus efectos anti-TNF cuando el interés por elfármaco tomó de nuevo cuerpo. Otros efectos se basaronen su acción antiangiogénica. Debido a ello, en los últimosaños se han desarrollado análogos de la talidomidaque poseen sus efectos inmunomodulatorios y carecende sus efectos secundarios devastadores. Hay 2 productos,básicamente, que inhiben distintas citosinas, aunqueambos todavía están en fase de desarrollo clínico.La talidomida fue probada por Huizinga en 1996 en unestudio abierto en pacientes con AR, en el que tambiénse administró pentoxifilina. La respuesta terapéutica fuepobre, ya que solo 5 de 9 pacientes alcanzó un ACR 20 ylos pacientes en general la toleraron mal.

CAPÍTULO 54 OTRAS TERAPIAS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 347La talidomida también se ha probado en pacientescon LES, lupus discoide, síndrome de Sjögren y sarcoidosis.Los casos tratados han sido escasos y las conclusionesque se pueden extraer son prácticamente nulas. Noobstante, en el campo de la dermatología se ha utilizadoen los casos rebeldes de prurigo y aftosis recurrente, conresultados más o menos aceptables.Uno de los efectos secundarios más rebeldes es la neuropatíaperiférica, que en bastantes casos es irreversible.En resumen, en el momento actual no existe un huecopara este fármaco, salvo en algunos procesos dermatológicoscomo el prurigo y en casos seleccionados en laaftosis rebelde recurrente.TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEAUna solución relativamente reciente, pero que puede sereficaz, es la realización de trasplante. Dentro de este campohay que distinguir el autólogo (realizado con las propiascélulas del paciente —células madre o stem cells—,tras recibir el paciente una inmunosupresión con citostáticos)y el alogénico (con células de donantes inmunológicamentesimilares, para lo cual se recurre a familiares,pero también a personas ajenas familiarmente al paciente,pero inmunológicamente similares). En el campo delas enfermedades autoinmunes, el trasplante autólogo hasido el que se ha utilizado con más frecuencia. Por otrolado, dentro de las enfermedades autoinmunes la esclerosissistémica (ES) es donde más tratamientos de estetipo han sido llevados a cabo.El trasplante autólogo de células de Stem (TACS) estáfundamentado en la ablación del sistema inmunorreactivocon dosis elevadas de quimioterapia y una regeneraciónposterior del sistema inmune. El autor recomiendauna excelente revisión realizada al respecto por Naraghiy Van Laar.En 1993 se estableció el consenso para llevar a cabotrasplantes en pacientes con procesos autoinmunes.Se estipuló que el trasplante solo podía llevarse a caboen pacientes en los que la terapia convencional habíafracasado, pero que a la vez existían posibilidades dereversibilidad, si no total sí al menos parcial como parapermitir al paciente tener en el futuro una calidad devida aceptable.Los resultados obtenidos tras diversos trasplantes enestudios clínicos fase I/II en pacientes con ES, demostraronque el TACS era viable en pacientes cuidadosamenteseleccionados. Estos estudios demostraron unareducción significativa en el modified Rodnan skin score(mRSS). Debido a ello, la inclusión de pacientes fue redefiniday en un análisis posterior con 57 pacientes trasplantados,la mejoría duradera del mRSS se observó endos tercios de los pacientes.Otro estudio posterior de seguimiento en Francia yAlemania, con 26 pacientes, demostró de nuevo una mejoríasostenida del mRSS y, lo que es más importante,una estabilización de la función de distintos órganos,como el corazón, el pulmón y el riñón. La supervivenciafue estimada en una mediana del 96,2 y el 84,89% a los 5y 7 años, respectivamente. En este estudio, el 63% de lospacientes tenía afectación pulmonar grave cuando fueronincluidos, que fue definida por una diffusing capacityof lung for carbon monoxide (DLCO) menor del 70% yuna media de presión en la arteria pulmonar superior a40 mmHg por ecocardiografía. Durante el seguimiento,los pacientes no experimentaron cambios en la DLCO,aunque tampoco mejoraron. El efecto más llamativo deltrasplante se observó en la mejoría del estado funcional,evaluado por el WHO, lo que se atribuyó fundamentalmentea la mejoría experimentada en la piel.Más recientemente, un estudio alemán en 26 pacientescon ES demostró también una mejoría de la piel, aunqueel cambio en la DLCO fue mínimo; pero la media dela capacidad vital inspiratoria mejoró significativamente:66% a los 6 meses y 76,1% a los 12 meses. No obstante,de este estudio se excluyeron del trasplante los pacientescon hipertensión pulmonar grave (> 50 mmHg) y conuna DLCO < 40%.Finalmente, un estudio retrospectivo publicado recientementeen Lancet con pacientes estadounidenses ybrasileños, en el que los pacientes fueron seguidos durante5 años, demostró nuevamente una ausencia demejoría de la capacidad pulmonar total y de la DLCOen los pacientes con afectación previa grave pero, sinembargo, sí se vio una mejoría clara de estos patronesen los pacientes con un ecocardiograma basal normal.Por tanto, como los autores mencionan, la posibilidad deuna buena evolución requiere una evaluación cuidadosapretrasplante mediante ecocardiografía y, en general, unestudio completo de la situación basal cardiaca.Con respecto a la DM/PM, recientemente ha sido publicadoun estudio en 10 pacientes a los que se les realizóun trasplante alogénico de células mesenquimales stem.Se observaron mejorías en los patrones enzimáticos, enel aumento de la fuerza muscular así como en la enfermedadpulmonar intersticial, en los pacientes afectados.En los pacientes que recayeron, el segundo trasplantetambién tuvo efectos beneficiosos. Aunque la bibliografíaacerca de esta patología es muy escasa, es lógicopensar que el beneficio del trasplante tendrá muchasmás posibilidades de éxito si las condiciones basales delos órganos vitales son estables y la función no está muydeteriorada.

348MANEJO PRÁCTICO DE LOS TRATAMIENTOS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 11BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADABurt RK, Oliveira MC, Shah SJ, Moraes DA, Simoes B, GheorghiadeM et al. Cardiac-involvement and treatment-related mortalityafter non-myeloablative haemopoietic stem-cell transplantationwith unselected autologous peripheral blood for patients withsystemic sclerosis: a retrospective analysis. Lancet 2013: 381:1116-24.Letchumanan P, Thumboo J. Danazol in the treatment of systemic lupuserythematosus: A qualitative systematic review. Simin ArthritisRheum 2011; 40: 298-306.Naraghi K, Van Laar JM. Update on stem cell transplantation for systemicsclerosis: Recent trial results. Curr Rheumatol Rep 2013: 236: 1-6.Thabet MM, Huizinga T. Dapsone, penicillamine thalidomide, bucillamineand the tetraciclynes. En: Hochberg MC, Silman A, SmolenJ, Weinblatt ME and Weisman MH, editors. Rheumatology. Philadelphia,MHMosby, Elsevier, 2011; 539-49.Wang D, Zhang H, Cao M, Tang Y, Liang J, Feng X et al. Efficacy ofallogenic mesenchymal stem cell transplantation in patients withdrug-resistant polymiositis and dermatomyiositis. Ann RheumDis 2011; 70: 1285-8.

Sección 12MANEJO DE LACOMORBILIDAD EN LASENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICASEDITOR – EDUARDO ÚCAR ANGULOCAPÍTULOS55 RIESGO CARDIOVASCULAR Y PREVENCIÓNDE EVENTOS EN PACIENTES CON ENFERMEDADESREUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS56 PREVENCIÓN DE LAS COMPLICACIONES INFECCIOSAS ENLAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS57 FIEBRE EN EL PACIENTE INMUNOCOMPROMETIDO:¿INFECCIÓN O REACTIVACIÓN DE LA ENFERMEDAD?58 CÁNCER Y ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS

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55RIESGO CARDIOVASCULARY PREVENCIÓN DE EVENTOSEN PACIENTES CONENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICASM.A. GONZÁLEZ-GAY MANTECÓN J. RUEDA GOTORCONTENIDOINTRODUCCIÓNEPIDEMIOLOGÍAMortalidad de origen cardiovascularMorbilidad cardiovascularEnfermedad cardiovascular subclínicaPATOGENIAFactores de riesgo cardiovascular clásicosProceso inflamatorioFactores genéticosOtros factores asociados con la presenciade enfermedad cardiovascularVALORACIÓN DEL RIESGO: FACTORESDE RIESGO GENERALES Y ESPECÍFICOSY SU PERIODICIDAD. NIVEL DE EVIDENCIAFactores de riesgo cardiovascular generalesFactores de riesgo cardiovascular específicosEXPLORACIONES COMPLEMENTARIASPREVENCIÓN DE EVENTOS CARDIOVASCULARESControl de factores de riesgo cardiovascular clásicosFármacos antirreumáticos modificadoresde la enfermedad que disminuyenel riesgo cardiovascularTratamientos que potencialmente incrementanel riesgo cardiovascularBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNEn las últimas dos décadas hemos asistido a un importanteavance en el conocimiento del riesgo cardiovascular(RCV) en las enfermedades reumáticas inflamatorias.Numerosos estudios epidemiológicos han mostrado enestos pacientes un incremento del RCV comparado conla población general, identificándolo como el principalfactor de morbimortalidad en este tipo de enfermedades.La artritis reumatoide (AR) es la patología de la quedisponemos de más datos en este campo, aunque estefenómeno ha sido también constatado en otras enfermedadesreumáticas tales como las espondiloartritis (EsP)o el lupus eritematoso sistémico (LES). El aumento delRCV es debido a un proceso de aterosclerosis aceleradaen el que, además de los factores de riesgo tradicionales,parecen intervenir otros mecanismos tales como el procesoinflamatorio, factores genéticos o el uso de ciertosfármacos. Teniendo en cuenta su elevada morbimortalidadcardiovascular (CV), es fundamental llevar a caboun control correcto del RCV en pacientes con estas enfermedades.Para ello, resulta de vital importancia realizaruna evaluación fiable del RCV en cada paciente, yaque este será el parámetro que nos guíe a la hora de fijarlos objetivos terapéuticos (control de la tensión arterial,lípidos) y los hábitos cardiosaludables (peso, cese del ta-

352 MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 12baquismo) óptimos en cada caso. Sin embargo, el RCVen estas enfermedades tiende a ser infravalorado porlos instrumentos que utilizamos para su medición en lapoblación general (SCORE, Framinghan). Estos índicesno tienen en cuenta la presencia de la enfermedad subyacente,por lo que son necesarios otros instrumentospara una mejor valoración del riesgo. Un aspecto fundamentalpara disminuir el RCV de estos pacientes, ademásdel control de los factores de RCV (FRCV) clásicos, es elcontrol de la actividad de la enfermedad de base.Enfermedad cardiovascular subclínicaLos métodos más utilizados para la evaluación de la afectaciónvascular subclínica son el estudio ecográfico de lafunción endotelial (marcador predictivo de aterogénesisprecoz, que puede determinarse midiendo la vasodilataciónmediada por flujo de la arteria braquial) y la detecciónde aterosclerosis subclínica (alteración estructural,que puede objetivarse ecográficamente estudiando elgrosor íntima-media de la arteria [cIMT] y la presenciade placas de ateroma en la arteria carótida). En las enfermedadesreumáticas inflamatorias existe una mayor prevalenciade ambos indicadores de aterosclerosis subclínicaen comparación con la población general. Además,estos pacientes presentan una alteración de la funciónendotelial que, en el caso de la AR, se puede observar inclusoen pacientes jóvenes con AR de reciente comienzo.EPIDEMIOLOGÍAMortalidad de origen cardiovascularLas enfermedades reumatológicas inflamatorias se asocian,por regla general, a un aumento de la mortalidadglobal en comparación con la población general, a expensasfundamentalmente de las enfermedades CV. En el casode la AR la principal causa de mortalidad es de origen CV,que es hasta un 50-60% más frecuente que en controlessanos. En la espondilitis anquilosante (EA) los datos sonmás discordantes, pero apuntan a un incremento de lamortalidad global, en gran parte debida a complicacionesCV. Lo mismo ocurre con la artritis psoriásica (APs), sibien su estudio es más complejo debido al aumento delRCV conferido por la psoriasis per se (la psoriasis severaes considerada un FRCV independiente) y al uso dedistintos criterios de APs en los diferentes estudios existentes.En el caso del LES también existe un aumento dela mortalidad global, que parece comportarse de acuerdocon un patrón bimodal, siendo de origen predominantementeCV en las fases más tardías de la enfermedad.Morbilidad cardiovascularLa frecuencia de eventos CV como el infarto agudo demiocardio (IAM) o los accidentes cerebrovasculares(ACVAS) también está incrementada en las enfermedadesreumatológicas inflamatorias. Los pacientes conAR presentan un aumento del riesgo de eventos CV entorno al 50%. En el caso de las EsP este incremento tambiénexiste, pero en menor proporción, mientras que enel LES la enfermedad coronaria llega a ser, en algunasseries, hasta 6 veces más frecuente que en la poblacióngeneral, con una incidencia en torno al 1,2-1,5% anual.PATOGENIAEl exceso de morbimortalidad CV existente en estos enfermosse debe a un proceso de aterogénesis acelerada,que no puede ser explicada exclusivamente por los factorestradicionales de aterosclerosis. En este sentido, el procesoinflamatorio crónico parece desempeñar un papelclave como FRCV adicional. Otros factores que han sidoasociados al aumento del RCV son determinados componentesgenéticos, el uso de ciertos fármacos y factoresespecíficos de cada patología.Factores de riesgo cardiovascular clásicosLos pacientes con enfermedades reumáticas inflamatoriastienen una mayor prevalencia de FRCV clásicos.HTA, dislipemias y diabetes mellitus (DM) se encuentranpresentes en AR, EsP y LES en mayor proporciónque en la población general y su presencia ha sidoasociada al desarrollo de enfermedad CV, tanto clínicacomo subclínica. Aunque el perfil lipídico, alteradopor la presencia de la respuesta inflamatoria sistémica,varía de unas entidades a otras, el descenso del HDL,junto con alteración de los triglicéridos, es el hallazgomás constante, y no es infrecuente que se acompañe deun aumento del índice aterogénico y alteración de lascaracterísticas del HDL-colesterol. Sin embargo, el impactorelativo de los FRCV clásicos parece ser menor enestos pacientes que en la población general y su controles importante pero no suficiente para disminuir el RCVen estos pacientes.Proceso inflamatorioParece evidente que la existencia de un proceso inflamatoriocrónico juega un papel fundamental en el desarrollode la aterosclerosis acelerada. De hecho, los nivelesplasmáticos de un marcador inflamatorio como es laproteína C reactiva (PCR) constituyen un predictor independientede mortalidad en la población general. Losreactantes de fase aguda se asocian también al incrementode la mortalidad CV, de eventos CV y de aterosclerosis

CAPÍTULO 55RIESGO CARDIOVASCULAR Y PREVENCIÓN DE EVENTOS ENPACIENTES CON ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 353subclínica observado en diferentes enfermedades reumáticascomo la AR y la EA. Además, otros marcadoresde inflamación que parecen contribuir a la aterogénesisen el LES son el fibrinógeno o la IL-6.Los mecanismos implicados en la aterogénesis mediadapor el proceso inflamatorio han sido estudiadosfundamentalmente en AR, aunque muchos hallazgos sonextrapolables a otras patologías inflamatorias. Las citocinasproinflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa[TNF-α], IL-6 e IL-1β) liberadas a la circulación sistémicason responsables de la aparición de una serie de cambiosproaterogénicos: disfunción endotelial, resistencia a la insulina,efectos protrombóticos, estrés pro-oxidativo y dislipemias(habitualmente disminución del HDL, en menorproporción del LDL y un aumento de los triglicéridos).Además otro FRCV independiente como la homocisteínase correlaciona con los marcadores de inflamación.Factores genéticosEn AR se ha demostrado un mayor riesgo de mortalidadCV y de eventos CV, así como una mayor disfunción endotelialasociados a pacientes positivos para el epítopo compartidoHLA-DRB1 *04 y en especial para HLA-DRB1*0404. En los últimos años determinados polimorfismoshan sido relacionados con la presencia de enfermedadCV clínica. Entre otros destacan: TNFA -308 (rs1800629),CCR5 rs333 o el polimorfismo A1298C en el gen MTHFR.Otros factores asociados con lapresencia de enfermedad cardiovascularExisten además otros factores específicos de cada enfermedadrelacionados con la presencia de enfermedad CV.En LES se han identificado varios determinantes de RCV:concentración de moléculas de adhesión (ICAM, VCAM,E-selectina), hiperuricemia, presencia de anticuerposanticardiolipina y/o anticoagulante lúpico, dosis acumuladade corticoides o la edad al diagnóstico. La duraciónde la enfermedad ha sido relacionada con la presencia deaterosclerosis en EA y en AR. Otros factores importantesasociados al RCV en AR son la positividad para el factorreumatoide (FR) y el péptido cíclico citrulinado (APCC)y la presencia de manifestaciones extraarticulares.VALORACIÓN DEL RIESGO:FACTORES DE RIESGO GENERALESY ESPECÍFICOS Y SU PERIODICIDAD.NIVEL DE EVIDENCIALa correcta estratificación del RCV es un proceso fundamental,ya que es el nivel de riesgo (bajo, intermedio,elevado o muy alto) el que nos va a indicar en cadaRiesgo cardiovascularmuy altoRiesgo cardiovascularaltoRiesgo cardiovascularmoderadoRiesgo cardiovascularbajoTABLA 55.1Nivel de riesgo cardiovascularEnfermedad cardiovascular documentadaen pruebas invasivas o no invasivas (placacarotídea por ecografía u otras técnicas)Diabetes mellitus (DM) tipo1 o tipo 2 conuno o mas FRCV o lesión de órgano dianaEnfermedad renal crónicaSCORE 10%FRCV específicos marcadamente elevados(HTA grave, dislipemia familiar, etc.)DM sin FRCV ni lesión de órgano dianaEnfermedad renal crónica moderadaSCORE 5% y < 10%SCORE 1% y < 5%SCORE < 1%FRCV: Factores de riesgo cardiovascular.paciente cuáles son los objetivos terapéuticos óptimosrelativos al control de la tensión arterial y de los lípidos.Los pacientes clasificados como de alto o muy alto riesgoprecisarán un estricto control de estos parámetros.Para realizar el cálculo del RCV en pacientes con enfermedadesreumáticas inflamatorias hay que tener encuenta la presencia tanto de los FRCV clásicos como dela enfermedad de base.Factores de riesgo cardiovascular generalesPara calcular el RCV conferido por los FRCV clásicosen la población general, la Guía europea sobre prevenciónde enfermedad cardiovascular en la práctica clínica(versión 2012) recomienda el uso de diferentes índicesvalidados a tal efecto. En España se recomienda el usodel SCORE para los poblaciones de bajo RCV (fig. 55.1).En este índice se establece el riesgo de mortalidad porevento CV a 10 años en función de la edad, sexo, tabaquismo,tensión arterial sistólica y el colesterol total(la guía EULAR recomienda usar en vez de colesteroltotal el índice aterogénico: colesterol total/HDL-colesterol).Una puntuación SCORE menor de 1% (es decir,menos del 1% de probabilidades de presentar un eventoCV mortal en 10 años), se considera de bajo riesgo,mientras que valores de SCORE entre 1 y < 5%, entre5 y < 10% y 10% son considerados de riego moderado,elevado y muy alto, respectivamente. Es importantetener en cuenta que estos índices están diseñados paracalcular el RCV en individuos asintomáticos, pues aquellosque ya han presentado un evento CV se consideran

354 MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 12MUJERESVARONESNo fumadorasFumadorasEdad(años)No fumadoresFumadores180 4 5 6 6 7 9 9 11 12 14 8 9 10 12 14 15 17 20 23 26160 3 3 4 4 5 6 6 7 8 10 9 6 7 8 10 10 12 14 16 1965140 2 2 2 3 3 4 4 5 6 7 4 4 5 6 7 7 8 9 11 13120 1 1 2 2 2 3 3 3 4 4 2 3 3 4 5 5 5 6 8 9Presión arterial sistólica (mmHg)180 3 3 3 4 4 5 5 6 7 8 5 6 7 8 9 10 11 13 15 18160 2 2 2 2 3 3 4 4 5 5 3 4 5 5 6 7 8 9 11 1360140 1 1 1 2 2 2 2 3 3 4 2 3 3 4 4 5 5 6 7 9120 1 1 1 1 1 1 2 2 2 3 2 2 2 3 3 3 4 4 5 6180 1 1 2 2 2 3 3 3 4 4 3 4 4 5 6 6 7 8 10 12160 1 1 1 1 1 2 2 2 3 3 2 2 3 3 4 4 5 6 7 855140 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 1 2 2 2 3 3 3 4 5 6120 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3 4180 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 3 3 4 4 4 5 6 7160 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3 4 550140 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 3 3120 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2180 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 2 2160 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 140140 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1120 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 14 5 6 7 8 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8 4 5 6 7 8| | | |Colesterol total (mmol/l)150 200 250 300mg/dlSCORE 15% 10-14% 5-9% 3-4% 2% 1% < 1%Riesgo a 10 años de ECV mortal en poblaciones con bajo riesgo de ECVBajo riesgo: SCORE < 1%Riesgo moderado: 1 y 10%Muy alto riesgo: 10%FIGURA 55.1Tabla SCORE. ECV: evento cardiovascular.directamente de muy alto riesgo CV, sin necesidad decalcular el SCORE correspondiente. Sin embargo, esteíndice puede infraestimar el riesgo real en determinadassituaciones, como en el caso de la diabetes mellitus(DM), enfermedad renal crónica (ERC) o en individuosasintomáticos con aterosclerosis subclínica. Por ello, laGuía europea 2012 otorga una posición de RCV específicopara estos casos (tabla 55.1). Como se puede observarlos sujetos con enfermedad CV subclínica demostradapor diferentes técnicas como ecografía carotídea,ecocardiografía de estrés o coronariografía se considerande muy alto RCV.Factores de riesgo cardiovascular específicosSin embargo, el uso de estos índices subestima el RCVen las enfermedades reumáticas inflamatorias, al no

CAPÍTULO 55RIESGO CARDIOVASCULAR Y PREVENCIÓN DE EVENTOS ENPACIENTES CON ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 355CUADRO 55.1FACTORES PROPIOS DE LA ARTRITISREUMATOIDE ASOCIADOS A UN AUMENTODEL RIESGO CARDIOVASCULARDuración de la enfermedad mayor de 10 añosSeropositividad a factor reumatoide oanticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinadosManifestaciones extraarticulares gravesSe aplicará un factor multiplicador de 1,5 cuando esténpresentes 2 de los 3 criteriostener en cuenta el incremento del RCV inherente a laenfermedad de base. De hecho, la magnitud del riesgoCV en la AR ha demostrado ser similar al observado enpacientes con DM2 aunque, a diferencia de esta, la Guíaeuropea de 2012 no le ha conferido condición propia deRCV independientemente del SCORE. Por esta razón,un grupo de trabajo de la Liga Europea Contra el Reumatismo(EULAR) ha propuesto recientemente adaptarla estimación del RCV calculado en pacientes conAR de acuerdo con el SCORE usando un factor multiplicadorde 1,5 en los pacientes que, por característicaspropias de la enfermedad inflamatoria, presentan mayorriesgo de desarrollar un evento CV (cuadro. 55.1).La consideración del FR, los APCC y las manifestacionesextraarticulares como predictores de RCV se basanen una amplia evidencia científica, no así la duraciónde la enfermedad, cuya inclusión en estos criterios fuedecidida por consenso de los expertos. Esta recomendacióndel grupo EULAR forma parte de un decálogoque incluye diferentes pautas para el correcto manejoCV de los pacientes con AR, EA y APs. Los expertos noproponen, sin embargo, la aplicación de ningún factormultiplicador para las EsP, enfermedades sobre las queexiste menos evidencia científica en este campo. Otrade las recomendaciones consensuada por los expertosfue establecer la periodicidad anual como la más recomendablepara evaluar el RCV.EXPLORACIONESCOMPLEMENTARIASRecientemente se ha demostrado que la aplicaciónde este factor multiplicador reclasifica a un porcentajemínimo de los pacientes con AR, de manera que lamayoría de los que tienen un riesgo intermedio-bajosegún el SCORE se siguen manteniendo mayoritariamenteen ese nivel al aplicar el SCORE modificado EU-LAR (mSCORE). Parece, por tanto, que el mSCORE noes la herramienta idónea para calcular el RCV en AR,como apunta también el hecho de que casi 2/3 de lospacientes con un riesgo moderado según el mSCOREpresenta hallazgos ecográficos carotideos de muy altoriesgo CV. Es necesario, por tanto, servirse de otrosinstrumentos que permitan identificar de una maneramás fiable a los pacientes de mayor riesgo, que son losque se beneficiarán de un tratamiento más estricto. Eneste sentido puede ser de utilidad la determinación deaterosclerosis subclínica mediante ecografía carotídeau otro instrumento asequible y fácil de aplicar, comoes el índice tobillo-brazo, validados como predictoresfiables de eventos CV en población general asintomáticacon RCV intermedio. A pesar de que, en el casoARTRITIS REUMATOIDECálculo del riesgo CV SCORE modificadoSCORE modificado 5%Alto riesgo CVSCORE modificado < 5%No alto riesgo CVEIMC 0,90 mm o placa carotídeaAlto riesgo CVECOCAROTÍDEOAR > 10 añosy/oFR o anti-CCP+y/oManifestaciones extraarticularesFIGURA 55.2 Algoritmo de estratificación del riesgo CV mediante eco carotídeo en la AR.Tomado de González-Gay MA, González-Juanatey C, Llorca J. Carotid ultrasound im the cardiovascular risk stratification of patientswith rheumatoid arthritis: When and to whom? Ann Rheum Dis. 2012; 71: 796-8.

356 MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 12de las enfermedades reumatológicas, los datos de quedisponemos son escasos y referidos únicamente a laAR, sí parecen confirmar el papel predictor de eventosCV de la ecografía carotídea en estos enfermos. Dadala dificultad de su realización a todos los pacientes conAR, parece razonable limitar su indicación a los pacientescon mayor RCV (FR o APCC+ y/o enfermedadde más de 10 años de duración y/o manifestacionesextraarticulares) pero clasificados como de riesgo intermedio-bajopor mSCORE (fig. 55.2). Aunque existenmenos estudios al respecto, la ecografía carotídeatambién parece un instrumento útil para la evaluacióndel RCV en pacientes con otras enfermedades reumatológicasinflamatorias.PREVENCIÓN DE EVENTOSCARDIOVASCULARESControl de factores de riesgocardiovascular clásicosEl control óptimo de la hipercolesterolemia y de laHTA y la prevención y el control de la obesidad y deltabaquismo son claves para la reducir el RCV en lapoblación general. Aunque esto no ha sido demostradoen enfermedades inflamatorias, estas evidencias seconsideran extrapolables a este tipo de pacientes, porsu alto riesgo de eventos CV. Por tanto, los objetivosy estrategias terapéuticas de prevención y tratamientode estos FRCV recomendados para las enfermedadesreumáticas inflamatorias son los mismos que los establecidospara la población general (tabla 55.1). La únicadiferencia existente es el nivel de exigencia en el controlde estos factores. El uso del factor multiplicador y/oinstrumentos adicionales, como la ecografía carotídea,permitirá clasificar a un mayor número de pacientescomo de alto riesgo y, por tanto, aspirar a alcanzar unosobjetivos terapéuticos más ambiciosos en lo referentea tensión arterial y colesterol. En este sentido, el objetivoes llegar a conseguir una tensión arterial inferiora 130/90 y un nivel de LDL colesterol < 100 mg/dl enpacientes con alto riesgo CV y < 70 mg/dl en aquelloscon muy alto riesgo CV. En cuanto a la realización deejercicio físico, las evidencias científicas demuestranque realizar ejercicio aeróbico cardiorespiratorio tieneun efecto positivo sobre la prevención y el control dela enfermedad CV. Esto ha sido sobradamente demostradoen la población general y, en los últimos años,también en los pacientes con enfermedades reumatológicas,siempre adecuándose al objetivo (prevención delRCV o controlar la enfermedad CV ya existente) y a lacapacidad funcional de cada paciente.Fármacos antirreumáticosmodificadores de la enfermedad quedisminuyen el riesgo cardiovascularOtro factor clave para la prevención de la enfermedadCV en pacientes con enfermedades reumatológicas inflamatoriases el propio control de la actividad de la enfermedad,tal y como se recoge en las recomendacionesEULAR 2010. De nuevo, es la AR la enfermedad en la quedisponemos de más datos. Existen evidencias científicasque sustentan que el uso de los fármacos antirreumáticosmodificadores de la enfermedad (FAME), tanto sintéticoscomo biológicos, se asocia a una reducción del RCV. EnAR y otras poliartritis tratadas con metotrexato (MTX)se ha observado una reducción de eventos CV del 21% yuna reducción de infarto de miocardio del 18%. En cuantoal efecto de los anti-TNF en el RCV en AR, se ha observado,en la mayoría de los trabajos, una reducción dela incidencia de eventos CV. Los antipalúdicos tambiénhan demostrado un efecto beneficioso sobre la aterosclerosisen AR y en LES, mejorando el perfil lipídico y laresistencia insulínica. En el caso de las EsP, los FAME handemostrado tener igualmente beneficios en parámetroscomo el perfil lipídico, la resistencia insulinica o la aterosclerosissubclínica, pero no disponemos de evidencia quedemuestre una reducción del desarrollo de ECV.Tratamientos que potencialmenteincrementan el riesgo cardiovascularExiste una amplia evidencia científica que demuestrala potencial toxicidad CV de los AINE e inhibores deCOX-2. Su consumo en pacientes con insuficiencia cardíacase asocia al deterioro de la función renal y empeoramientode la insuficiencia cardíaca, debido a la retenciónhidrosalina que ocasionan. Asimismo, puedencomplicar la HTA y empeorar la función renal, ademásde aumentar la mortalidad CV en pacientes con enfermedadcoronaria. De hecho, el uso de los inhibidoresde COX-2 y del diclofenaco está contraindicado en pacientescon insuficiencia cardíaca grados II-IV, cardiopatíaisquémica, enfermedad arterial periférica o ACVAy su uso debe de ser cuidadoso en pacientes con FRCV.Por tanto, solo se debe indicar el uso de estos fármacoscuando su beneficio compense el riesgo, y en caso dehacerlo hay que tener en cuenta que el naproxeno es elAINE con menor toxicidad CV.En cuanto al uso de corticoides en estos pacientes, serecomienda prescribirlos a las dosis terapéuticas más bajasdurante el menor tiempo posible, pues se ha encontradoun incremento de eventos CV en enfermedadesreumáticas proporcional a la dosis acumulada de corticoides,que ya se observa con dosis entre 5 y 10 mg/día deprednisona o equivalentes.

CAPÍTULO 55RIESGO CARDIOVASCULAR Y PREVENCIÓN DE EVENTOS ENPACIENTES CON ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 357BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAGonzález-Gay MA, González-Juanatey C, Llorca J. Carotid ultrasoundin the cardiovascular risk stratification of patients with rheumatoidarthritis: when and for whom? Ann Rheum Dis 2012; 71: 796-8.González-Gay MA, González-Juanatey C, Martin J. Rheumatoid arthritis:a disease associated with accelerated atherogenesis. SeminArthritis Rheum 2005; 35: 8-17.Papagoras C, Voulgari PV, Drosos AA. Atherosclerosis and cardiovasculardisease in the spondyloarthritides, particularly ankylosingspondylitis and psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2013; 31:612-620.Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, etal. European guidelines on cardiovascular disease prevention inclinical practice (version 2012). The fifth joint task force of the EuropeanSociety of Cardiology and other societies on cardiovasculardisease prevention in clinical practice (constituted by representativesof nine societies and by invited experts). Developed with thespecial contribution of the European Association for CardiovascularPrevention and Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2012; 33:1635-1701.Peters MJ, Symmons DP, McCarey D, Dijkmans BA, Nicola P, KvienTK, et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascularrisk management in patients with rheumatoid arthritisand other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69(2): 325-31.Shoenfeld Y, Gerli R, Doria A, Matsuura E, Cerinic MM, Ronda N, etal. Accelerated atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases.Circulation 2005; 112(21): 3337-47.

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56PREVENCIÓN DELAS COMPLICACIONESINFECCIOSAS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICASS. MUÑOZ FERNÁNDEZCONTENIDOINTRODUCCIÓNEPIDEMIOLOGÍAQUIMIOPROFILAXISProfilaxis de infección por Mycobacterium tuberculosisProfilaxis de infección por Pneumocystis jiroveciiProfilaxis de endocarditis en el lupus eritematososistémicoProfilaxis de infecciones en la cirugíaProfilaxis de la reactivación de la infecciónpor virus de la hepatitis B, virus de lahepatitis C y virus de la inmunodeficienciahumanaVACUNACIÓNCONSEJOS AL VIAJERO CON ENFERMEDADESREUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASA ÁREAS TROPICALESBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLas infecciones son una causa directa de morbimortalidadbien conocida en las enfermedades reumáticas autoinmunessistémicas (ERAS), debido a las alteraciones producidasen la inmunidad por la propia enfermedad o el tratamientoinmunosupresor empleado, por lo que es necesariorealizar una prevención o profilaxis adecuada de las infeccionesmás comunes. Cuando el paciente esté ya inmunodeprimido,por la enfermedad o por un tratamiento, lavacunación puede resultar ineficaz, por lo que en esas circunstanciassería conveniente monitorizar la respuesta. Enestos pacientes hay un inconveniente añadido, ya que se hadescrito que algunas vacunas pueden exacerbar o producirprocesos autoinmunes. También hay que tener en cuentaque el uso de inmunosupresores potentes puede reducir laprotección que ofrece una correcta vacunación a un sujeto.Por norma general, siempre que sea posible resultamejor vacunar o realizar la quimioprofilaxis antes de inmunodeprimir.Esto no siempre es posible, pero deberíaintentarse. También hay que tener en cuenta a los familiaresdel paciente, así como al personal médico que leatiende, como posibles vectores de ciertas enfermedades,por lo que ellos deberían seguir escrupulosamente las recomendacionesde vacunación de adultos recomendadasen el país correspondiente.EPIDEMIOLOGÍALos datos epidemiológicos son escasos. En las ERAS seha observado que el riesgo de presentar una infecciónes, al menos, del doble al de la población sana, con unamayor frecuencia de infecciones por gérmenes intrace-

360 MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 12lulares y oportunistas. Las localizaciones más frecuentesde la infección son el tracto respiratorio, la piel y lasosteomusculares.Se ha descrito que, además, el 5% de los pacientes conlupus eritematoso sistémico (LES) presenta una situaciónde hipoesplenia funcional que se relaciona con unamayor susceptibilidad a presentar infecciones por bacteriasencapsuladas, como neumococos o meningococos,y patógenos intracelulares, como Mycobacterium tuberculosis,virus herpes, Pneumocystis jirovecii, o por otrospatógenos como Nocardia. Los datos que pueden hacernossospechar que el paciente presenta una hipoespleniafuncional son: infecciones de repetición, trombocitosisy/o leucocitosis, presencia de cuerpos de Howell-Jolly enel frotis de sangre periférica (inclusiones basófilas intracelularesdentro de los eritrocitos que son restos nuclearesno aclarados en el bazo) y una hipocaptación gammagráficaesplénica con tecnecio 99m .La tasa de casos de tuberculosis (TBC) es variable ydepende de cada país, pero en las ERAS su frecuenciapuede llegar a ser 4 veces superior a la esperada en lapoblación general, por lo que es recomendable investigarla presencia de TBC latente o activa en todo pacientecon una ERAS, especialmente si va a ser sometido a untratamiento inmunosupresor. En la mayoría de los casos,la TBC aparece en los primeros meses de iniciado eltratamiento, lo cual indica reactivación de una infecciónlatente, y tiende a presentarse con un patrón atípico (extrapulmonaro TBC diseminada).Los tratamientos juegan, así mismo, un papel importante,de tal manera que dosis altas de corticosteroides,ciclofosfamida y tratamientos biológicos sonlos tratamientos que más se asocian a la aparición deinfecciones por oportunistas y por patógenos intracelulares(listeriosis, salmonelosis, candidiasis, aspergilosis,histoplasmosis, coccidioidomicosis, infecciones porcitomegalovirus, Pneumocystis jirovecii y criptococo).En el último informe del registro de acontecimientosadversos con terapias biológicas llamado BIOBADASER,se ha descrito que el 35,5% se deben a infecciones, y estasson responsables del 33,6% de acontecimientos adversosgraves y del 31,6% de las muertes producidas por dichosacontecimientos, especialmente la neumonía (4,6%) y lasepsis (3,7%). Recientemente se ha comparado la tasa deinfecciones en ERAS con relación a la artritis reumatoide,y se ha encontrado una frecuencia significativamente mayoren el grupo de las primeras (IRR: 1,98). Las infeccionesse producían especialmente en el primer año y en losestudios multivariables se encontró una relación significativacon la presencia de enfermedad pulmonar obstructivacrónica (IRR: 3,53), existencia de enfermedad pulmonarintersticial (IRR: 2,88), uso de corticosteroides (IRR: 1,74)y la presencia de ciertas comorbilidades como insuficienciarenal (IRR: 1,87) e hipertensión arterial (IRR: 1,65).En pacientes con infección por virus de hepatitis B(VHB) tratados con anti-TNF se han descrito casos dereactivación de la infección que incluso han originadoinsuficiencia hepática mortal en pacientes que antes nopresentaban anomalías en la función hepática. Sin embargo,no se ha descrito que dichos tratamientos provoqueninsuficiencia hepática o aumento de la carga viralen la infección por el virus de la hepatitis C (VHC).QUIMIOPROFILAXISProfilaxis de infección porMycobacterium tuberculosisEn la figura 56.1 se representa un esquema de cómo detectaruna infección activa o latente por TBC que deberíaHISTORIA DETUBERCULOSIS+RADIOGRAFÍADE TÓRAXNegativaBooster < 5 mmMantoux < 5 mmBooster 5 mmMantoux 5 mmVerdadero negativoComenzar tratamientoinmunosupresorPositivaQuimioprofilaxis: isoniacida/B6 9 mesesFIGURA 56.1sistémicas.Algoritmo para la detección de la tuberculosis latente en pacientes con enfermedades reumáticas autoinmunes

CAPÍTULO 56PREVENCIÓN DE LAS COMPLICACIONES INFECCIOSASEN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 361aplicarse a los pacientes con ERAS, independientementedel uso de inmunosupresores, aunque con mayor énfasissi van a recibir alguno de estos tratamientos. No estáclaramente establecido cuándo repetir las pruebas parasu detección en caso de que sean negativas, pero este cribadodebería ser periódico. La prueba de Quantiferón ®puede ser una alternativa al uso de la prueba de Mantoux(derivado proteico purificado de la tuberculina, PPD).Si se detecta una infección activa se debe tratar alpaciente convenientemente. Si se detecta una infecciónlatente se debe comprobar si esta era conocida y si fuetratada adecuadamente. Si fue así, no será necesarioningún tipo de profilaxis, aunque sí es necesario un seguimientoexhaustivo de estos pacientes, descartando entodo momento la posibilidad de una reactivación de lainfección. Es importante destacar que la PPD debe considerarsepositiva en pacientes con ERAS si la induraciónmide 5 mm o más.Profilaxis primariaLa quimioprofilaxis primaria con isoniacida a dosis de5 mg/kg/día (hasta un máximo de 300 mg) se aplicará alos sujetos en contacto con un paciente bacilífero y conPPD negativo. A los 3 meses se debe repetir la pruebade Mantoux y, si sigue dando negativo, la quimioprofilaxispuede interrumpirse. Si, por el contrario, da positivo,se realizarán las pruebas encaminadas a diagnosticaruna tuberculosis activa y, si se descarta, la profilaxis seprolongará durante al menos 6 meses. En los pacientescon ERAS es recomendable mantenerla 9 meses. El tratamientocon isoniacida debe ser complementado consuplementos de vitamina B6. En pacientes que no tolerenla isoniacida se puede usar rifampicina 10 mg/kg/día(máximo, 600 mg diarios) 6 meses.Profilaxis secundariaLas indicaciones generales de profilaxis secundaria son:Contacto íntimo a cualquier edad con un pacientebacilífero y positivo a la prueba de Mantoux.Edad menor de 35 años y positivo a Mantoux.Viraje de negativo a positivo de la prueba de Mantouxa cualquier edad.Mantoux positivo a cualquier edad con tratamientoso enfermedades que puedan condicionar inmunodepresión,como las ERAS.Profilaxis de infecciónpor Pneumocystis jiroveciiLa decisión de aplicar una profilaxis frente a Pneumocystisjirovecii en pacientes reumatológicos no infectadospor el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) noestá bien definida y depende de la existencia de infecciónprevia, la enfermedad del paciente, el tratamiento usadoy el valor de linfocitos totales y/o de linfocitos CD4.Siempre que el paciente pueda tener inmunodepresióny haya padecido una pneumocystosis previa deberá recibirprofilaxis secundaria mientras dure la situación deinmunodepresión.En un paciente con una ERAS se debe considerar laprofilaxis primaria de la pneumocystosis en las siguientessituaciones: diagnóstico de granulomatosis de Wegener,tratamiento con ciclofosfamida, linfocitos CD4 inferioresa 250/μl y/o valores de linfocitos totales inferioresa 600/μl y tratamiento con corticoides a una dosis mayorde 20 mg de prednisona al día o su equivalente duranteun mínimo de 4 semanas. De todos estos factores, losque probablemente son más influyentes en la apariciónde una infección por Pneumocystis son los 3 primeros.Para la profilaxis se emplea el trimetoprim-sulfametoxazola dosis de 160 mg/800 mg 3 días por semana. Hayque tener en cuenta que los pacientes con LES presentanhasta en un 30% alergia a sulfamidas. La alternativa es lapentamidina inhalada.Profilaxis de endocarditis enel lupus eritematoso sistémicoLa prevalencia de la endocarditis de Libman-Sacks enautopsias de pacientes con LES es de alrededor del 50%.Este hallazgo se puede apreciar en sujetos vivos medianteecocardiografía. Generalmente cursa de forma asintomáticay en muchos casos la auscultación cardíaca esnormal. Sin embargo, su presencia puede ser un condicionantede riesgo de endocarditis bacteriana en situacionesde bacteriemia. Aunque esta decisión es controvertida,en los enfermos con LES se pueden recomendarlas mismas normas preventivas de endocarditis bacterianaante determinadas maniobras médicas invasivas quese dan a los pacientes con valvulopatías.Profilaxis de infecciones en la cirugíaEn los pacientes con ERAS que vayan a ser sometidos acirugía mayor electiva se aconseja seguir las mismas normasde profilaxis antiinfecciosa que se siguen en la poblacióngeneral. Los datos acerca del posible incremento deinfecciones por los tratamientos inmunosupresores noson concluyentes. Por lo tanto, la decisión de suspenderel tratamiento previo a la cirugía debe ser individualizada,valorando el balance entre el riesgo de reactivaciónde la ERAS y el riesgo de aparición de una infección. Siel paciente está con un tratamiento biológico se aconseja,en general, suspenderlo temporalmente duranteun tiempo variable anterior a la cirugía, y depende desu vida media reinstaurarlo cuando haya cicatrizado laherida quirúrgica, después de unos 10 a 14 días.

362 MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 12TABLA 56.1Vacunas recomendadas en pacientes con enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas (ERAS)Vacuna Pauta de vacunación Comentarios y nivel de recomendaciónDifteria y tétanos 3 dosis en meses 0, 1 y 12.Dosis de recuerdo cada 10 añosVacunación recomendada en todos los adultos,independientemente de la enfermedadGripe Anual Altamente recomendada en pacientes con ERASNeumococo Cada 3 a 5 años si se usa la vacunapolisacárida 23-valenteÚnica dosis con la vacuna 13-valenteAltamente recomendada en pacientes con ERASHepatitis B Meses 0, 1 y 6 Recomendada en pacientes con ERAS y con exposición negativaconfirmada al VHBHaemophilus influenzae By meningococo C1 dosis Recomendada en pacientes con hipoesplenismo o importanteinmunodepresiónMeningococo C Cada 3-5 años Recomendada en pacientes con hipoesplenismo o importanteinmunodepresiónVaricela zóster Dosis única Antes de comenzar cualquier tratamiento inmunosupresorLa enfermedad debe estar estableValorar su uso de manera individualizada en pacientes con ERASque van a comenzar un tratamiento inmunosupresor potenteVirus del papiloma humano Meses 0, 1 y 6 o 0, 2 y 6,dependiendo del preparado comercialRecomendada en mujeres menores de 25 años,especialmente con LESLES: lupus eritematoso sistémico; VHB: virus de la hepatitis B.Profilaxis de la reactivación de la infecciónpor virus de la hepatitis B, virus de la hepatitisC y virus de la inmunodeficiencia humanaCuando exista una infección por VHB, VHC o VIH en unpaciente con ERAS se debe monitorizar regularmente lacarga viral, la función hepática y/o los valores de linfocitosCD4 en el caso de la infección por VIH. Para el tratamientode la ERAS habría que considerar, en primer lugar, laopción de un tratamiento con perfil bajo de inmunosupresión,como por ejemplo, los antimaláricos en el LES yel síndrome de Sjögren. Habría que intentar evitar, en lamedida de lo posible, los fármacos hepatotóxicos comometotrexato o leflunomida y considerar individualmentela relación entre el riesgo y el beneficio si se van a usar tratamientosbiológicos, sobre todo en la infección por VHB.En caso de tener que usarse alguno de estos tratamientoshabría que considerar el empleo de fármacos antiviralespara reducir la carga viral y monitorizarla.VACUNACIÓNHay que tener presente que el calendario de vacunacióninfantil ofrece una protección de infecciones muy importanteal paciente con ERAS, por lo que la primeramedida en estos pacientes será verificar su cumplimiento.Las vacunaciones aconsejables en el paciente conERAS se especifican en la tabla 56.1. Las vacunas quese debe considerar aplicar en todos los pacientes sonaquellas frente a tétanos/difteria, gripe y neumococo. Lavacuna de la hepatitis B debe considerarse en los pacientesque no hayan tenido contacto con el virus. Otrasdeben considerarse individualmente. La nueva vacunaantineumocócica 13-valente puede ofrecer ventajas respectoa la clásica 23-valente, al cubrir las cepas más comunesy ofrecer una inmunización permanente, a diferenciade esta última que debe repetirse cada 3 a 5 añosen pacientes inmunodeprimidos.Los pacientes con ERAS tienen un riesgo aumentadode desarrollar herpes zóster, que puede además diseminarsey ser más grave, por lo que la vacuna debe considerarseen estos pacientes. Al ser una vacuna de virusvivos atenuados, si se administra deberá hacerse en elmomento de menor riesgo de inmunodepresión, antesde comenzar cualquier tratamiento inmunosupresor.En cuanto a la vacunación frente a virus del papilomahumano, dada la seguridad de las vacunas y laelevada prevalencia de cánceres anogenitales en las personasinmunodeprimidas que se infectan por los serotiposconsiderados de alto riesgo, es recomendable va-

CAPÍTULO 56PREVENCIÓN DE LAS COMPLICACIONES INFECCIOSASEN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 363TABLA 56.2Profilaxis postexposición en pacientescon enfermedades reumáticasautoinmunes sistémicasInfección Profilaxis Tiempo trasla exposiciónTétanos Vacuna + inmunoglobulina InmediatoGripe Amantadina o rimantadina 48 hHepatitis A Vacuna + inmunoglobulina 72 hHepatitis B Vacuna + inmunoglobulina InmediatoSarampión Inmunoglobulina 6 díasMeningococo Rifampicina Durante 2 díastras la exposiciónVaricela Inmunoglobulina y/o aciclovir 96 hTABLA 56.3Vacunas no recomendadas o contraindicadasen pacientes inmunodeprimidosVacunaVaricelaTriple vírica (sarampión,rubéola y parotiditis)BCGPolio oral (Sabin)Fiebre tifoidea oralFiebre amarillaComentarioPermitida en pacientes VIH con buenvalor de linfocitos CD4 y pacientescon ERAS estables sin tratamientoinmunosupresorPermitida en pacientes VIH en riesgoy con buen valor de linfocitos CD4Solo se usa en países con unaincidencia muy alta de tuberculosisMuy peligrosa, se puede usar la vacunaparenteralPara viajes de riesgo se puede usar lavacuna de polisacáridos parenteralObligatoria para viajar a ciertos paísesde África y América del SurBCG: bacilo de Calmette-Guerin; ERAS: enfermedades reumáticasautoinmunes sistémicas; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.cunar a las mujeres menores de 25 años, especialmentea las afectadas de LES.Como ya se ha mencionado, los tratamientos influyennotablemente en este aumento de riesgo, de manera quelas dosis altas (1 mg/kg/día de prednisona o su equivalente)o mantenidas (dosis diaria de prednisona de 20mg o su equivalente durante más de 2 semanas) de corticoidessistémicos o el uso de inmunosupresores parecenaumentar el riesgo. Sin embargo, no todos los fármacospotencialmente inmunosupresores afectan de igual maneraal sistema inmune. En la revisión realizada no se hapodido encontrar distinciones para las recomendacionesde vacunación dependiendo del inmunosupresor que seuse. Además, no es posible determinar a priori en quémomento un paciente con ERAS necesitará un fármacoinmunosupresor potente, por lo que conviene ser prudentey, ante la falta de evidencia, seguir un programade vacunación razonable antes de que el paciente esté enuna situación de inmunosupresión grave. Por lo tantoproponemos seguir las recomendaciones de la tabla 56.1cuando el paciente es diagnosticado y, a ser posible, 2 semanasantes de empezar el tratamiento inmunosupresor,sin esperar a una situación extrema.También es conveniente recordar que en situacionesde exposición a ciertas infecciones el paciente precisauna profilaxis específica, añadida a la vacuna, que se detallaen la tabla 56.2.Las vacunas de virus vivos o atenuados, que se especificanen la tabla 56.3, en general están contraindicadasen los pacientes con inmunodepresión y, por lo tanto, enaquellos con ERAS en tratamiento con inmunosupresores,especialmente tratamientos biológicos. El hecho deprescribir una de estas vacunas a un paciente con ERASsignifica someterle a un gran riesgo. En caso de tenerque administrarlas, se recomienda hacerlo 1 mes antesdel inicio del tratamiento inmunosupresor o esperar 3meses desde su finalización.Las personas que convivan con un paciente con ERASen tratamiento inmunosupresor y el personal sanitarioque le atiende deben recibir la vacuna antigripal anualmente,estar vacunadas de la triple vírica y de la varicelasi no la han tenido.Es importante considerar que la respuesta inmune alas vacunas puede verse atenuada en pacientes con tratamientosinmunosupresores, especialmente rituximab,por lo que puede haber una falta de respuesta a su administración.Por ello lo ideal es vacunar 4 semanas antesde comenzar el tratamiento. Pero esta es una situaciónideal o muy difícil de cumplir, sobre todo con vacunasestacionales como la de la gripe. Se ha demostrado enestudios con fármacos biológicos o con otros inmunosupresoresque la respuesta a diferentes tipos de vacunacioneses eficaz, aunque la tasa de respuesta sea menorque en la población general. Rituximab es el fármacocon que se alcanza una menor tasa de vacunación eficaz,en torno al 30% de los pacientes estudiados, por lo quehabrá que tener especial cuidado con este fármaco. Engeneral se considera que hay un beneficio en realizar lasvacunaciones en pacientes tratados, aunque pueda haberfallos en su eficacia.Es importante que, si el tratamiento ya ha comenzadocuando se prescriba la vacunación, al menos la enfermedadse encuentre en una situación estable.

364 MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 12CONSEJOS AL VIAJERO CONENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES A ÁREAS TROPICALESEn las páginas web del Center for Disease Control o dela Organización Mundial de la Salud (OMS) se puedenconsultar las vacunas y demás medidas preventivas quese recomiendan para el viajero a una zona geográficaconcreta. Las vacunaciones requeridas frente a las patologíaspor las que los viajeros adultos se pueden verafectados en viajes internacionales se pueden clasificaren sistemáticas, obligatorias y recomendadas. Dentro delas sistemáticas están las que se incluyen en los calendariosde vacunación infantil o las recomendadas en pacientesinmunodeprimidos, como difteria/tétanos, gripe,neumococo, hepatitis B, la triple vírica, etc.Hay un reglamento sanitario internacional aprobadopor la OMS en 1969 y revisado posteriormente que regulalas vacunas obligatorias de cada país. La de la fiebreamarilla se encuentra entre estas y se exige para entraren determinados países. Al ser una vacuna de virus vivosatenuados está contraindicada en pacientes con inmunodepresión,por lo que el paciente inmunodeprimidono deberá realizar el viaje a países en donde sea necesaria.Entre las vacunas recomendadas se incluyen las quese utilizan en nuestro entorno por poblaciones de riesgoen las que el viaje tiene una especial significación, aquellasen donde el viaje supone un riesgo específico por lasituación sanitaria del país de destino y las que van a prevenirpatologías que se encuentran en áreas geográficasdelimitadas por los mecanismos de transmisión. Entreestas se encuentran la vacuna del cólera, la encefalitis japonesa,la encefalitis por garrapatas, la fiebre tifoidea, lagripe, la poliomielitis, la hepatitis A, la rabia, etc.Para prevenir infecciones transmitidas por alimentos,como parasitosis intestinales, hepatitis A o fiebre tifoidea,se debe beber agua u otras bebidas embotelladaso hervidas, alimentos recién cocinados, a poder ser hervidos,y evitar el consumo de alimentos frescos o hieloen las bebidas.Para evitar las enfermedades típicas del trópico, comola malaria, el dengue o la fiebre amarilla, se deben evitarlas picaduras de mosquitos con repelentes. Para evitar lamalaria no hay vacuna pero sí un tratamiento preventivocon fármacos.Para evitar la tripanosomiasis africana y americana sedebe evitar el contacto con chinches y moscas.Por último, hay que considerar las características especialesde las personas inmigrantes en nuestro país. Enocasiones provienen de países donde no se siguen losmismos calendarios de vacunación de nuestras comunidadesautónomas o estos calendarios son deficientes.Otras veces se ha empleado en ellos la BCG, conlos problemas de interpretación que pueden surgirnosal detectar una prueba de Mantoux positiva. En otrasocasiones, los pacientes vienen de zonas donde determinadasinfecciones son endémicas, por ejemplo la histoplasmosisen ciertas áreas del norte y sur de América.Todas estas consideraciones se deben tener en cuentaante una enfermedad o tratamiento con un potencialinmunodepresor.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADACalvo-Alén J, Silva-Fernández L, Úcar-Angulo E, Pego-Reigosa JM,Olivé A, Martínez-Fernández C, et al. Consenso de la SociedadEspañola de Reumatología sobre el uso de terapias biológicas en ellupus eritematoso sistémico. Reumatol Clin 2013; 9: 281-96.Cobo-Ibáñez T, Descalzo MA, Loza-Santamaría E, Carmona L, Muñoz-FernándezS. Serious infections in patients with rheumatoidarthritis and other immunemediated connective tissue diseasesexposed to anti-TNF or rituximab: data from the Spanish registryBIOBADASER 2.0. Rheumatol Internat 2014. [Epub ahead ofprint].Gómez-Reino JJ, Loza E, Andreu JL, Balsa A, Batlle E, Cañete JD, etal. Consenso SER sobre la gestión de riesgo del tratamiento conterapias biológicas en pacientes con enfermedades reumáticas.Reumatol Clin 2011; 7: 284-98.Grupo de Trabajo BIOBADASER, Sociedad Española de Reumatología.Registro español de acontecimientos adversos de terapiasbiológicas en enfermedades reumáticas. Fase II: Informe enero2013. Madrid: SER; 2013 [consultado 30-9-2013]. Disponibleen: https://biobadaser.ser.es/biobadaser/cgi-bin/upload/archivo.aspx?id=99.Muñoz Fernández S, Cobo Ibáñez T. Profilaxis antiinfecciosa necesariaen pacientes adultos con enfermedades reumáticas. Sem Fund EspReumatol 2006; 7: 128-38.Van Assen S, Agmon-Levin N, Elkayam O, Cervera R, Doran MF, DougadosM, et al. EULAR recommendations for vaccination in adultpatients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. AnnRheum Dis 2011; 70: 414-22.

57FIEBRE EN EL PACIENTEINMUNOCOMPROMETIDO:¿INFECCIÓN O REACTIVACIÓNDE LA ENFERMEDAD?R. CERVERA SEGURACONTENIDOINTRODUCCIÓNDATOS CLÍNICOS Y HALLAZGOSDE LABORATORIO POTENCIALMENTEDISCRIMINATORIOSMANEJO PRÁCTICO DEL PACIENTE FEBRILCON ENFERMEDAD AUTOINMUNE SISTÉMICAAproximación al paciente con enfermedadautoinmune sistémica, fiebre y afectaciónpulmonarAproximación al paciente con enfermedadautoinmune sistémica, fiebre y afectaciónneurológica centralSíndrome viralCONCLUSIONESBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLa aparición de fiebre es frecuente durante la evoluciónde prácticamente todas las enfermedades autoinmunessistémicas. También, en ocasiones, puede ser la manifestacióninicial. Ante este síntoma se plantean, básicamente,2 opciones diagnósticas: infección frente a actividadde la enfermedad. Más raramente cabrá pensar en otrosprocesos, como síndromes linfoproliferativos (sobretodo en pacientes con síndrome de Sjögren primario) oneoplasias sólidas (fundamentalmente en los pacientesque han recibido tratamiento inmunodepresor duranteperíodos prolongados).Los factores predisponentes para la infección son lasalteraciones de la inmunidad propias de la enfermedad,la actividad de la esta y el uso de fármacos inmunodepresores.En la tabla 57.1 se indican los mecanismos deacción e infecciones asociadas a los principales inmunodepresoresutilizados para el tratamiento de las enfermedadesautoinmunes sistémicas. Hay que tener en cuentaque la mayoría de los pacientes están tratados con másde 1 de estos fármacos, por lo que los resultados de losestudios son difíciles de interpretar.El mayor problema que plantea la infección en unpaciente con una enfermedad autoinmune sistémica esla dificultad de su reconocimiento debida al cambio depatrón que experimentan muchas infecciones al incidirsobre pacientes inmunocomprometidos y al enmascaramientode los síntomas y signos clínicos de la infecciónpor el proceso autoinmune subyacente.DATOS CLÍNICOS Y HALLAZGOS DELABORATORIO POTENCIALMENTEDISCRIMINATORIOSEl diagnóstico diferencial entre infección sobreañadida yactividad de la enfermedad de base no suele entrañar di-

366 MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 12TABLA 57.1Mecanismos de acción e infecciones asociadas a los principales inmunodepresoresutilizados en las enfermedades autoinmunes sistémicasFármaco Mecanismos de acción Infecciones ComentarioCorticoides Inhiben el reclutamiento de neutrófilosy células mononucleadas hacia el focoinflamatorioDisminuyen los eosinófilos y basófilosLinfopenia, bloquean la acción delinfocitos TDisminuyen la actividad bactericidaintracelular de los macrófagosA dosis altas modifican la respuestahumoral y las funciones de los neutrófilosCiclofosfamida Inhibe la proliferación de linfocitosimpidiendo la replicación del ADNmediante la modificación de nucleótidosLas más frecuentes son lasinfecciones bacterianas(Staphylococcus aureus, Salmonella)Riesgo de infecciones oportunistas:bacterianas (Nocardia, Listeria,micobacterias y Legionella), virales(varicela-zóster), fúngicas (Candidasp., Pneumocystis jirovecii, Aspergillus,Cryptococcus), parásitos (Strongyloides)Complicaciones de la neutropenia:Bacilos gramnegativos =Candida sp. > bacilos grampositivos =Aspergillus > virus respiratorios.Reactivación de herpes zósterRiesgo aumentado si> 10 mg/día prednisona odosis acumulada > 700 mgSeguir protocolo de profilaxispara tuberculosisSi > 20mg/día durante más de3 semanas valorar profilaxispara P. jiroveciiAumenta el riesgo deinfección bacteriana,incluyendo gérmenesoportunistas (P. jirovecii), loque aconseja su profilaxis,sobre todo en caso de usar lavía oralReactivación de tuberculosisMayor riesgo en neutropenia,leucopenia < 3.000 ytratamiento esteroideoasociadoAzatioprina Inhibe la biosíntesis de nucleótidosrequeridos para la replicación delADN, por lo que inhibe la proliferaciónlinfocitariaInfecciones bacterianas y fúngicas El riesgo de infección grave esbajo, aunque mayor en casode neutropeniaMayor riesgo de varicelazóstery citomegalovirus.Metotrexato Análogo del ácido fólico inhibe lasíntesis de las purinas al bloquear ladihidrofolato reductasaComo inmunomodulador (< 20 mg/m 2 /semana) aumenta la secreciónde adenosina que inhibe a losneutrófilos, disminuye la producciónde citocinas (TNF-α, IL-6, IL-8) yde inmunoglobulinas; aumenta laproducción de citocinas antiinflamatoriasIL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral.Infecciones leve-moderadas,principalmente bacterianas y viralesdel tracto respiratorio, urinario ycutáneasLeve aumento de las infeccionesoportunistas: P. jirovecii (la másfrecuente), Listeria, Mycobacteriumavium, Nocardia, citomegalovirus,varicela-zóster, Cryptococcus ehistoplasmosisLa mitad de los infectadosasocia tratamiento esteroideoficultades cuando la fiebre se acompaña de claros síntomasy signos de foco infeccioso o de las manifestacioneshabituales de la enfermedad autoinmune sistémica. Sinembargo, no es raro encontrarnos en la práctica clínicacon 2 situaciones complejas: la presencia simultánea dealgún foco séptico y de los síntomas demostrativos dereactivación de la enfermedad, o bien, por otra parte yde forma antagónica, la ausencia de manifestaciones específicas,con la sola referencia por parte del paciente desudoración, síndrome constitucional o malestar general.Además, el uso de antiinflamatorios y glucocorticoidespara el tratamiento de la enfermedad de base puede enmascararlos distintos signos de infección.La primera situación es frecuente, pues la existenciade una infección suele producir una reactivación, en mayoro menor grado, de la enfermedad de base. Por ello,la práctica clínica habitual consiste en asumir un ciertogrado de reactivación de la enfermedad de base y administrarel tratamiento necesario para controlarla (generalmenteaumentar la dosis de glucocorticoides).Sin embargo, el principal problema para los clínicoses la segunda situación; esto es, enfrentarse a un pa-

CAPÍTULO 57 FIEBRE EN EL PACIENTE INMUNOCOMPROMETIDO: ¿INFECCIÓN O REACTIVACIÓN DE LA ENFERMEDAD? 367Fármaco Mecanismos de acción Infecciones ComentarioTacrolimus yciclosporinaCiclosporina A: se une a las ciclofilinasintracelularesTacrolimus: se une a las proteínas deunión FKAmbos inhiben la calcineurinainhibiendo la proliferación de loslinfocitos T (T Helper) y de la IL-2Inmunodepresores conmenor riesgo de infección;mayor incidencia deinfecciones bacterianas,virales (citomegalovirus) yfúngicas (Candida > Aspergillus >Cryptococcus).No hay asociación con infeccionesgravesDifícil cuantificar el riesgo porseparado.Ciclosporina A: mayor incidenciade infecciones bacterianas quetacrolimusTacrolimus: mayor incidencia deinfecciones fúngicas que ciclosporinaMicofenolatode mofetiloInhibe la síntesis de purinas, requeridaspara biosíntesis de nucleótidos, porlo que produce una disminución enla proliferación de linfocitos B y T, asícomo un descenso en la producción deanticuerposLa activación del herpes zósteres la infección más común, conuna incidencia del 5 al 10%Se ha demostrado una mayorincidencia de infección porcitomegalovirus en pacientestrasplantadosEl índice de infección es similaro inferior comparado con lospacientes trasplantados tratados conciclofosfamidaNo predispone a infeccionesoportunistas por P. jiroveciiAnti-TNF-α Etanercept se une tanto al TNF-α comoal TNF-β. Es un antagonista con mayorafinidad por el TNF que su receptornaturalInfliximab es un anticuerpo monoclonalquimérico IgG1 que se une al TNF-αsoluble y a su membrana. Tambiéninduce la lisis de la célula que expresa elTNF por activación de complementoRituximab Anticuerpo monoclonal frente alantígeno CD20 de los linfocitos BTuberculosis y otrasmicobacterias, bacteriemia,Histoplasma, Candida sp.,Listeria, Aspergillus, Cryptococcus,P. jirovecii, Nocardia, Leishmania,citomegalovirus y reactivacióndel herpes zósterPrincipalmente infeccionesbacterianas y virales(19 y 10%, respectivamente).En menor grado infeccionesfúngicas (1%)Aumentan la tasa de infecciónpor tuberculosis, especialmente elinfliximab, siendo las reactivacionesde formas latentes y las formasatípicas las más frecuentes; en las6 primeras semanas de tratamientocon infliximab y en los primeros12 meses de etanerceptFocos más frecuentes: respiratorio,piel y partes blandasAplicar protocolo de profilaxis paratuberculosis antes del inicio deltratamientoIncidencia de infecciones elevada(30%) por gérmenes habituales.No obstante, las complicacionesgraves únicamente ocurrenen un 1% durante el tratamientoy en un 2% tras esteLas infecciones oportunistas soninfrecuentesciente con una enfermedad autoinmune sistémica adecuadamentecontrolada hasta entonces, que presentafiebre sin foco séptico evidente y con solamente síntomasconstitucionales inespecíficos. En estos casos debeefectuarse una evaluación minuciosa y precoz mediantela anamnesis y la exploración física completas por aparatosy las siguientes exploraciones complementariasiniciales:Analítica general: velocidad de sedimentación globular,proteína C reactiva (PCR), hemograma completo,bioquímica (glucosa, función renal, iones,perfil lipídico y hepático, proteínas totales, albúmina,proteinograma, enzimas musculares, coagulación,perfil básico y sedimento de orina).Estudio inmunológico: el que corresponda en relacióncon la patología de base.Estudio microbiológico: hemocultivos y otros cultivossegún la sospecha clínica.Radiografía de tórax: posteroanterior y lateral.Hay algunos datos que nos pueden ayudar a realizarel diagnóstico diferencial entre brote de la enfermedad

368 MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 12TABLA 57.2Diagnóstico diferencial entre brote de enfermedad autoinmune sistémica e infecciónEnfermedad Datos sugestivos de infección Datos sugestivos de broteEnfermedadautoinmunesistémicaen generalVSG y PCR muy elevadas aEscalofríos y tiritonasLeucocitosis con neutrofilia (diagnóstico diferencial conuso de corticoides y brote de granulomatosis de Wegener)Inestabilidad hemodinámicaProcalcitonina > 2 ng/ml bCoexistencia de manifestaciones sistémicas además de lasque afectarían al foco infecciosoLES Valores normales de anticuerpos anti-ADN Aproximadamente el 60% de los pacientes que presentanfiebre es por brote de la enfermedad y el 25% por infecciónComplemento disminuido y valores altos de anticuerposanti-ADNVasculitis ANCA + Títulos normales de ANCA Títulos elevados de ANCAa La mayoría de los brotes de enfermedad autoinmune sistémica cursan con valores normales de PCR o discretamente elevados, aunque también esposible encontrar PCR muy elevadas. b Excepto en la enfermedad de Kawasaki en la que puede estar elevada en el contexto del brote. Hay entidadescomo el síndrome antifosfolipídico, la esclerosis sistémica y el síndrome de Sjögren, en las que la aparición de fiebre es probatoria de procesoinfeccioso, ya que esta no aparece en los brotes de estas entidades. ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; PCR: proteína C reactiva;ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; VSG: velocidad de sedimentación globular.autoinmune e infección (tabla 57.2). Sin embargo espreciso remarcar que las pruebas complementarias encaminadasa valorar la reactivación de la enfermedadde base (fundamentalmente los anticuerpos anti-ADNen el lupus eritematoso sistémico [LES] o los anticuerposanticitoplasma de neutrófilo [ANCA] en ciertasvasculitis) tienen varios problemas, como su complejidadtécnica, por lo que no suelen ser de realizaciónrápida o, incluso, pueden no estar disponibles para supráctica rutinaria y, sobre todo, pueden modificarsecon la infección.En cambio, la realización de un hemograma con recuentoleucocitario y la determinación de PCR puedenser de gran utilidad. Así, la existencia de leucocitosiscon desviación a la izquierda y/o una marcada elevaciónde la PCR suelen ser indicativas de infección,mientras que la reactivación de la mayoría de las enfermedadesautoinmunes sistémicas no suele producirleucocitosis (e incluso puede provocar leucopenia)y solo eleva ligeramente la PCR. Sin embargo, ello noocurre invariablemente así, por lo que siempre será necesariauna minuciosa investigación clínica tendente adescartar ciertas infecciones que cursan con frecuenciade forma atípica o enmascarada, como la tuberculosis,miliar o de órganos infrecuentes, la endocarditis lenta,la brucelosis, la fiebre tifoidea y la borreliosis, así comodeterminadas virasis, como la infección por virus deEpstein-Barr, citomegalovirus (CMV) o virus de la inmunodeficienciahumana.MANEJO PRÁCTICO DEL PACIENTEFEBRIL CON ENFERMEDADAUTOINMUNE SISTÉMICADentro de los procesos infecciosos, los focos que planteanmayor dificultad diagnóstica son la afectación pulmonary del sistema nervioso central (SNC). En el restode posibles focos, los síntomas y signos suelen orientar aun proceso infeccioso y es más difícil la confusión con elbrote de la propia enfermedad autoinmune. En caso deexistir afectación cutánea, algunas lesiones aconsejan larealización de biopsia para estudio histológico y microbiológicoy descartar la afectación por infecciones diseminadasbacterianas, fúngicas o micobacterianas.Aproximación al paciente con enfermedadautoinmune sistémica, fiebre y afectaciónpulmonar (fig. 57.1)Se realizará una anamnesis y exploración física completasincidiendo en el régimen de tratamiento inmunodepresor,en su duración y en los tratamientos previos que puedahaber recibido, así como en el patrón temporal desde elinicio del tratamiento y comienzo de la enfermedad, en laexposición a potenciales patógenos (tuberculosis, viajes),contacto con niños (varicela, virus respiratorio sincitial) yen el curso de la enfermedad. Si el curso es agudo (< 1 día)es indicativo de infección bacteriana, si es subagudo (dedías a semanas) orienta hacia una infección por microorganismosoportunistas o brotes de la enfermedad de base.

CAPÍTULO 57 FIEBRE EN EL PACIENTE INMUNOCOMPROMETIDO: ¿INFECCIÓN O REACTIVACIÓN DE LA ENFERMEDAD? 369INFILTRADOS PULMONARES EN PACIENTE CON ENFERMEDADAUTOINMUNE SISTÉMICA BAJO TRATAMIENTO INMUNODEPRESORInfiltrado alveolar único y/o altasospecha de enfermedad infecciosaEn caso de duda diagnóstica, afectación hiliar, nodular,infiltrados difusos, a las puebas realizadas en caso deinfiltrado alveolar único, añadir según sospecha:HemocultivosSerología (Legionella, Chlamydia pneumoniae,Micoplasma pneumoniae, C. burnetii)Esputo (Gram, Ziehl, plata metenamina,cultivo)Esputo inducido si precisa (mismos estudiosque esputo)Lavado nasofaríngeo o aspiradonasofaríngeo (aislamiento en cultivocelular y detección rápida medianteinmunofluorescencia directa de virusrespiratorios[gripe A y B, parainfluenzae 1, 2 y 3,adenovirus, virus respiratorio sincitial])Antígeno en orina de Legionella y S. pneumoniaeLíquido pleural si precisa (pH, rec. celular,glucosa, proteínas, LDH, ADA, Gram, Ziehl,cultivo bacterias, micobacterias y hongos)Infiltrados múltiples,patrón intersticialAntigenemia en sangrecitomegalovirusLavado broncoalveolar:Gram, Giemsa, Ziehl,plata metenamina,cultivo bacterias,hongos, micobacterias,aislamiento celular e IFdirecta de los virus antesmencionados y ademásvirus herpes simple-ITC pulmonar en los3 primeros días y segúnevolución al 15.º díaLesión de localizaciónperiférica, casosanteriores sin diagnósticotras pruebas realizadaso si persiste o progresala clínica y/o lasimágenes radiológicasTC pulmonar en los3 primeros días y segúnevolución al 15º díaPunción transtorácica:Gram, Giemsa, Ziehl,plata metenamina,cultivo bacterias,hongos, micobacterias,aislamiento celular e IFdirecta de virus antesmencionados más virusherpes simple-ITratamiento antibiótico empíricoCombinación de uno de los siguientesantibióticos:– Cefepima 2 g/8-12 h, piperacilina-tazobactam4-0,5 g/6-8 h, imipenem o meropenem 1 g/8 hCon uno de los siguientes:– Amikacina 15 mg/kg/24 h o ciprofloxacino400 mg/12 hValorar asociar voriconazol si se sospecha unainfección fúngicaTratamiento antibiótico empíricoCombinación de uno de los siguientes antibióticos:– Cefepima 2 g/8-12 h, piperacilina- tazobactam4-0,5 g/6-8 h, imipenem o meropenem 1 g/8 hCon:– Cotrimoxazol a dosis altas (20 mg/kg/24 h detrimetoprim)Valorar asociar voriconazol en caso de sospecha deinfección fúngica o ganciclovir si la detección delantígeno de citomegalovirus es positivaSi MALA evoluciónFIGURA 57.1. Aproximación al paciente con enfermedad autoinmune sistémica, fiebre y afectación pulmonar.ADA: aminodeaminasa; IF: inmunofluorescencia; LDH: lactato deshidrogenasa.En pacientes con LES o vasculitis asociada a ANCA,el hecho de presentar manifestaciones extrapulmonaressugiere un brote de la enfermedad. Especial atenciónrequiere para el control del brote el empeoramiento clínicodel paciente con la intensificación del tratamientoinmunodepresor; en tal caso habrá que revaluar la posibilidadde infección.Después de la historia clínica es fundamental la radiografíade tórax, que permitirá orientar hacia las posiblescausas de afectación pulmonar según el patrónradiológico (tabla 57.3).La estabilidad del paciente permitiría evaluar la situaciónclínica y evitar inicialmente el uso de tratamiento antimicrobianoempírico. En pacientes seleccionados (p. ej., pacientestratados solo con dosis bajas de corticoides [2,5-5 mg/día]sin criterios de gravedad derivados del proceso neumónico)se puede valorar el inicio de tratamiento antibiótico convencionalcon levofloxacino con o sin azitromicina.

370 MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 12TABLA 57.3Causas de afectación pulmonar según patrón radiológicoPatrón radiológico Causas infecciosas Causas no infecciosasInfiltrados localizados Neumonía bacteriana (incluida Legionella sp.)Mybobacterium sp.Hongos oportunistas:– Aspergillus sp.– Histoplasma capsulatum– Coccidioides immitis– Cryptococcus neoformans– Pneumocystis jirovecii (rara)Infiltrados difusos Pneumocystis jiroveciiNeumonía bacterianaMycoplasma pneumoniaeChlamydia sp.Mycobacteria sp. (patrón miliar)Hongos oportunistasVirus:– Influenza– Citomegalovirus– Virus varicella-zóster (raro)Nódulos e infiltrados nodulares Embolismo sépticoStaphylococcus aureusPseudomonas aeruginosaMycobacteria sp.Nocardia sp.Hongos oportunistasGranulomatosis de WegenerSíndrome de Churg-StraussEmbolia pulmonarLupus eritematoso sistémicoArtritis reumatoidePoliangeítis microscópicaGranulomatosis de WegenerSíndrome de Churg-StraussEsclerodermiaSíndrome de SjögrenDermatomiositis/polimiositisEdema pulmonarInducido por drogasMetotrexatoCiclofosfamida (rara)Azatioprina (rara)Granulomatosis de WegenerSíndrome de Churg-StraussArtritis reumatoideLinfomaAproximación al paciente con enfermedadautoinmune sistémica, fiebre y afectaciónneurológica central (fig. 57.2)La aparición de cualquier síntoma neuropsiquiátrico enpacientes con enfermedad autoinmune sistémica obligaa plantear las infecciones del SNC dentro del diagnósticodiferencial, puesto que tanto bacterias, virus, hongoscomo parásitos pueden imitar clínica y radiológicamentela enfermedad de base. Por otra parte, los procedimientosdiagnósticos deben realizarse precozmente,para preservar al máximo la función cerebral. Además,el impacto de la decisión terapéutica tomada puede sercrucial para la evolución de la enfermedad. La afectacióndel SNC hace especialmente complicado el diagnósticodiferencial debido a la poca especificidad de los hallazgosclínicos. Así pues será necesaria la combinación de variastécnicas diagnósticas de imagen, el estudio del líquidocefalorraquídeo (tabla 57.4), las pruebas serológicas específicasy, en algunos casos, la biopsia estereotáxica parapermitir un diagnóstico de certeza.Síndrome viralEn algunos pacientes intensamente inmunocomprometidosdebido a la asociación de 2 o más fármacos inmunodepresoresa dosis altas (principalmente, micofenolato,metotrexato, ciclosporina A y tacrolimus junto con glucocorticoides)se ha descrito la infección por CMV. Porello, ante todo síndrome gripal o similar a mononucleosiscon alteraciones en las pruebas complementarias, comotrombocitopenia, alteración del perfil hepático o infiltradointersticial en la radiografía de tórax, además de losprocedimientos diagnósticos iniciales, es preceptiva la determinaciónen sangre periférica de CMV (antigenemia ydetección mediante técnica de reacción en cadena de lapolimerasa) e iniciar el tratamiento pertinente.CONCLUSIONESLa aparición de fiebre en un paciente con una enfermedadautoinmune sistémica siempre requerirá una

CAPÍTULO 57 FIEBRE EN EL PACIENTE INMUNOCOMPROMETIDO: ¿INFECCIÓN O REACTIVACIÓN DE LA ENFERMEDAD? 371CLÍNICAFIEBRE Y SINTOMATOLOGÍA NEUROPSIQUIÁTRICA DE RECIENTEAPARICIÓN EN PACIENTES CON ENFERMEDAD AUTOINMUNESISTÉMICA BAJO TRATAMIENTO INMUNODEPRESORRM y/o TC craneal + fondo de ojoNormal o realce meníngeoLesiones de sustancia blanca y grisPunción lumbar (tabla 57.5)Células, glucosa, proteínas, LDH, ADA,Gram, Ziehl, tinta china y LowensteinGuardar alícuota en neveraSin captación en anilloy sin efecto masaCaptación en anilloMeningitis agudaRM normalNo diagnósticaRealce meníngeoPunción lumbar(tabla 57.5)Células, glucosa,proteínas, LDH, ADA,Gram, Ziehl, tintachina y LowensteinGuardar alícuotaen neveraSerología de toxoplasmaValorar VIHSi efectomasaMetabólico(trastornoshidroelectrolíticos)Tóxico(ciclosporina ytacrolimus)Ver tabla 57.4 y empezar tratamientoantibiótico empírico:Cefotaxima 3 g/4 h+ ampicilina 2 g/4 hPCR y serologíapara VHS, VEB,VVZ, CMVAntígeno decriptococo,Candida,AspergillusCultivos(enterobacteriasy Listeria)NegativoPleocitosis> 30Pleocitosis< 30Solicitar:Bandasoligoclonales(LES, EM yneurosarcoidosis)PCR virus JC(LMP)Sulfadiacina1-1,5 g/6 h +pirimetamina100 mg/24 hSi meningitislinfocitariaañadir aciclovir10 mg/kg/8 h 7 díasSi ADA ↑ enausencia delíquido purulentocomenzartratamientotuberculostáticoConsiderarafectación por:WegenerLESNeurosarcoidosisCarcinomatosismeníngeaPCR y serologíapara VHS, VEB,VVZ, CMVAntígeno decriptococo,Candida,AspergillusCultivos(enterobacteriasy Listeria)NegativaBiopsia cerebral(linfoma,nocardia,tuberculosis,glioma,Aspergillus,Candida,criptococo yListeria)FIGURA 57.2. Aproximación al paciente con enfermedad autoinmune sistémica, fiebre y afectación del sistema nervioso central. ADA:aminodeaminasa; CMV: citomegalovirus; EM: esclerosis múltiple; LDH: lactato deshidrogenasa; LES: lupus eritematoso sistémico;LMP: leucoencefalopatía multifocal progresiva; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; RM: resonancia magnética; TC: tomografíacomputarizada; VEB: virus de Epstein-Barr; VHS: virus herpes simple; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VVZ: virus varicela-zóster.

372 MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 12TABLA 57.4Diagnóstico diferencial según composición del líquido cefalorraquídeoLCR LES Wegener Behçet Sarcoidosis Encefalitis VHS MeningitisbacterianaAbscesocerebralNormal 50% – 25-30% 19% Sólo al inicio – 20%Pleocitosis 27-32% – 50-60% 50-70% – 100% 80%Número de células 20-100 10-100 0-100 5-200 2-200 > 1.000 0-1.000Tipo de células Linfocitos Linfocitos Linfocitos ± PMN Linfocitos Linfocitos, PMN al inicio PMN PMNProteínas (mg/dl) 50-100 50-100 50-200 50-100 50-200 > 100 > 100Otros25-42% bandasoligoclonales– 16-20% bandasoligoclonales4% glucosa↓33-50% ECA↑18,5% bandasoligoclonalesPCR ADN VHS:S 95%, E 95%100%glucosa↓bacterias en elGramGram: sinbacteriasE: especificidad; ECA: enzima de conversión de la angiotensina; LCR: líquido céfalorraquídeo; LES: lupus eritematoso sistémico; PCR: reacción encadena de la polimerasa; PMN: polimorfonucleares; S: sensibilidad; VHS: virus herpes simple.especial atención por parte del clínico. Aunque unasadecuadas anamnesis y exploración física suelen orientaren muchos casos sobre su etiología, el clínico debemantener un alto índice de sospecha y poner en prácticatodos los medios diagnósticos a su alcance paraexcluir una infección. Es preciso hacer notar que nadareemplaza la búsqueda intensiva de un agente infecciosomediante cultivos, conseguidos de forma invasiva sies preciso.La ausencia o retraso en la instauración de un tratamientoantiinfeccioso puede tener consecuencias irreparables.Por ello, incluso es recomendable comenzarun tratamiento empírico que cubra el espectro de lasinfecciones que con mayor frecuencia complican el cursoevolutivo de estas enfermedades. En el caso de pacientesgravemente inmunocomprometidos se debentener en cuenta también las infecciones oportunistasy poner en marcha los medios diagnósticos para tratarde establecer el diagnóstico precoz e instaurar el tratamientoantibiótico adecuado.En conclusión, la fiebre es un problema habitual enlos pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicasy su causa más frecuente es una infección, que puede serde difícil diagnóstico. El tratamiento de estos pacientes sebeneficia de la rapidez de la sospecha clínica de los focosy los gérmenes más frecuentes, de la búsqueda intensivadel agente infeccioso mediante cultivos, conseguidos deforma invasiva si es preciso, y de la instauración precozde una antibioterapia adecuada, sin olvidar el incrementode la dosis de glucocorticoides en los pacientes que losreciban de forma crónica.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADABach JF. Infections and autoimmunity. J Autoimmun 2005; 25: 74-80.De la Hera J, Acosta F, Blasco M, Espinosa G, Moreno A. Fiebre en pacientescon enfermedades autoinmunes sistémicas en tratamientoinmunodepresor. En: Cervera R, Espinosa G, Ramos-Casals M,Hernández-Rodríguez J, Cid MC, Ingelmo M. Guías clínicas 2010- Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades autoinmunessistémicas, 4.ª ed. Barcelona, Caduceo Multimedia, 2010.Díaz-Pedroche C, Salavert M, Aguado JM, Jarque I, Lizasoain M, SanzMA. Individualized evaluation of the risk of infections in theoncohematologic patient. Rev Esp Quimioter 2006; 19: 117-29.Fessler BJ. Infectious diseases in systemic lupus erythematosus: riskfactors, management and prophylaxis. Best Pract Res Clin Rheumatol2002; 16: 281-91.Gea-Banacloche JC, Opal SM, Jorgensen J, Carcillo JA, Sepkowitz KA,Cordonnier C. Sepsis associated with immunosuppressive medications:an evidence-based review. Crit Care Med 2004; 32 Suppl:S578-90.Gil A, Hidalgo-Tenorio C, Lavilla P. Infección y lupus eritematoso sistémico.En: Cervera R, Jiménez-Alonso J. Avances en lupus eritematososistémico, 2.ª ed. Barcelona: Marge Medica Books, 2011;123-46.

58CÁNCER Y ENFERMEDADESREUMÁTICAS AUTOINMUNESSISTÉMICASJ.J. PÉREZ VENEGASCONTENIDOSINTRODUCCIÓNRIESGO DE NEOPLASIA ASOCIADOA ENFERMEDAD REUMÁTICAAUTOINMUNE SISTÉMICAArtritis reumatoideLupus eritematoso sistémicoSíndrome de SjögrenEsclerosis sistémicaMiopatías inflamatorias idiopáticasCÁNCER Y MANIFESTACIONESCLÍNICAS OSTEOMUSCULARESY AUTOINMUNES ASOCIADASVasculitisAnticuerpos antifosfolípidosTRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LASENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNESSISTÉMICAS Y RIESGO DE CÁNCEREsteroides y antiinflamatorios no esteroideosFármacos no biológicosFármacos biológicosMANIFESTACIONES REUMÁTICAS ASOCIADASAL USO DE FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOSQuimioterapiaInhibidores de la aromatasa y antiandrógenosOtros tratamientosMANEJO DEL PACIENTE CON CÁNCER QUEDESARROLLA ENFERMEDAD REUMÁTICAAUTOINMUNE SISTÉMICABIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAAINTRODUCCIÓNLos pacientes con enfermedades reumáticas autoinmunessistémicas (ERAS), especialmente aquellos con artritisreumatoide (AR), lupus eritematoso sistémico (LES),esclerosis sistémica (ES), síndrome de Sjögren (SS), polimiositis(PM) y dermatomiositis (DM) presentan unincremento del riesgo de desarrollar cáncer. Este hechoañade una mayor carga a la enfermedad autoinmune ensí y afecta a la calidad y a la expectativa de vida de lospacientes. Se produce, principalmente, como consecuenciadel trastorno de la autoinmunidad subyacente y delriesgo asociado al uso de determinados fármacos en eltratamiento de estas enfermedades.El crecimiento acelerado de las células tumorales enratones inmunodeficientes o la presencia de un incrementode tumores en pacientes sometidos a trasplantecon tratamiento inmunosupresor, otorga al sistema inmuneun papel primordial como elemento de controlpara frenar el desarrollo de cáncer. La activación crónicade células B y T que se produce en pacientes con AR, LESo SS puede explicar la asociación de esta entidades con eldesarrollo de trastornos linfoproliferativos. De igual forma,la presencia de factores medioambientales comunesa las enfermedades autoinmunes y cáncer puede contribuira este aumento de comorbilidad.Por otra parte, algunas neoplasias pueden presentarsecon manifestaciones sistémicas o con sintomato-

374 MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 12logía osteomuscular y de partes blandas, bien sea porinvasión de las estructuras óseas o articulares o por lapresencia de un síndrome paraneoplásico, hecho quepuede plantear un reto diagnóstico para el clínico. Lasmanifestaciones clínicas paraneoplásicas reumáticaspueden variar desde una poliartritis carcinomatosa,polimialgia reumática atípica, miopatías, vasculitis uosteoartropatía hipertrófica, hasta la presencia de anticuerposantifosfolípidos o alteraciones del metabolismoóseo asociadas al cáncer. Los tumores que más frecuentementese asocian a estas manifestaciones clínicasson los de origen hematológico (leucemias, linfomas)y, en menor medida, los tumores sólidos de cualquierlocalización. Al mismo tiempo es necesario tener encuenta las manifestaciones osteomusculares asociadasal uso de quimioterapia y otros fármacos antineoplásicos,así como las dificultades de control de los pacientesque presentan una enfermedad reumática autoinmunede forma simultánea con un cáncer. En este Capítuloabordaremos la asociación entre:ERAS y desarrollo de cáncer.Cáncer y manifestaciones clínicas osteomuscularesy autoinmunes asociadas.Contribución de los fármacos utilizados en el tratamientode las ERAS al desarrollo de enfermedadtumoral y manifestaciones osteomusculares asociadasal uso de antineoplásicos.Control clínico de los pacientes con cáncer y enfermedadautoinmune concomitante.RIESGO DE NEOPLASIA ASOCIADOA ENFERMEDAD REUMÁTICAAUTOINMUNE SISTÉMICAArtritis reumatoideLinfomasLa asociación entre linfoma y AR es bien conocida. Enmetaanálisis publicados se otorga una razón de incidenciaestandarizada (SIR) para el desarrollo de linfomaen pacientes con AR de 2,08. El tipo de linfoma nohodgkiniano más frecuentemente asociado a AR es el decélula B grande difuso y se presenta fundamentalmenteen pacientes con factor reumatoide positivo y con altaactividad de la enfermedad a lo largo de la evoluciónde esta, así como en pacientes con síndrome de Felty oSS secundario. Igualmente pueden presentarse casos deleucemia de células T grandes granulares. La presenciade un episodio de actividad persistente sin repuesta altratamiento en pacientes con AR de larga duración debehacernos sospechar sobre el desarrollo de enfermedadlinfoproliferativa.Tumores sólidosDiferentes trabajos han encontrado un incremento delriesgo de cáncer de pulmón en pacientes con AR, probablementedebido al incremento de incidencia de esta enfumadores. Sin embargo, se ha encontrado una disminucióndel riesgo de cáncer de endometrio y colorrectal.Esto último podría estar relacionado con el consumocrónico de antiinflamatorios no esteroideos (AINE).Lupus eritematoso sistémicoLinfomasExiste igualmente un incremento del riesgo de desarrollode linfoma Hodgkin y no hodgkiniano en pacientes conLES, especialmente linfoma no hodgkiniano de célula Bgrande difuso, incluidos subtipos altamente agresivos. LaSIR estimada para el desarrollo de linfoma no hodgkinianoen una cohorte de 9.547 pacientes durante 8 años deseguimiento fue de 3,65. Este incremento del riesgo dedesarrollar enfermedad linfoproliferativa en pacientes conLES se asocia a la carga inflamatoria y a la duración y actividadde la enfermedad, a los trastornos del sistema inmuneasociados al LES y a la sobreexpresión de oncogenes(Bcl-2), así como a la infección por virus de Epstein-Barr.Se ha encontrado relación entre la presencia de leucopeniay anemia mantenida, independientemente del tratamientoinmunosupresor, con el desarrollo de leucemia. En estasituación se debería plantear un examen de médula ósea.Tumores sólidosLos pacientes con LES tienen un riesgo aumentado depresentar cáncer de pulmón (SIR 1,37) y hepatobiliar(SIR 2,60), tiroideo, vaginal y cutáneo de células escamosas.Con respecto al cáncer de mama hay igualmente unincremento de 1,5-2 veces en relación con la poblacióngeneral. A pesar de que estos datos sugieren que podríahaber una mayor vigilancia sobre el desarrollo de cánceren pacientes con LES, la realidad es que estos pacientesutilizan menos los técnicas de detección precoz de cáncerde mama, genital o colorrectal, especialmente los jóvenes,no caucásicos y con poco nivel de educación.Síndrome de Sjögren (véase Cap. 29)Esclerosis sistémicaLos datos referentes a la asociación de ES con cáncer sondiscordantes, aunque parece haber un incremento delriesgo, sobre todo de cáncer de pulmón, mama o linfomano hodgkiniano, con una SIR estimada de 1,5-5,1 cuandose compara con la población control. El hecho de queun 12,7% de los pacientes con ES presente esófago deBarrett predispone a estos pacientes a presentar cánceresofágico. Los factores de riesgo de desarrollo de cáncer

CAPÍTULO 58 CÁNCER Y ENFERMEDAD REUMÁTICA AUTOINMUNE SISTÉMICA 375en estos pacientes son la duración de la enfermedad, unamayor edad del paciente y la presencia de inflamación yfibrosis en los diferentes órganos; el hábito tabáquico y lapresencia de anticuerpos anti-topoisomerasa I no tienenun papel claramente definido. Sin embargo, no se ha encontradoun aumento del riesgo de cáncer en pacientescon esclerodermia localizada o morfea.La presencia de nuevas lesiones en la radiografíade tórax, cambios en la piel o mala cicatrización de laslesiones cutáneas, problemas de deglución o reflujo persistentedebe alertarnos sobre la posibilidad de desarrollode una neoplasia en los pacientes con ES.Miopatías inflamatorias idiopáticasLa conexión entre cáncer y miopatías inflamatorias no seha aclarado totalmente, pero la relación temporal entreel desarrollo de cáncer y el diagnóstico de la miopatíarevela la presencia de mecanismos patogénicos comunes.Los antígenos específicos de miositis que se desarrollanen los procesos de inflamación y reparación tisular enlas miopatías son los mismos antígenos expresados pordiferentes tumores asociados al desarrollo de estas. Estehallazgo podría explicar el vínculo entre miositis inflamatoriay desarrollo de cáncer.Hay un claro aumento de la incidencia de cáncer enlas miopatías inflamatorias (PM, DM), pero este incrementodel riesgo parece mayor en los pacientes con DM.Un 15% de pacientes de una cohorte sueca con DM presentócáncer al mismo tiempo o después del diagnósticode la miopatía, siendo este riesgo mayor en mujeres. Enel grupo con PM, un 9% presentó una enfermedad malignaasociada. Los pacientes con DM presentaron unamayor mortalidad debida al cáncer que los pacientes conPM comparados con la población general. Otros estudioshan encontrado asociación a cáncer en un 30% depacientes con DM y en 15% con PM, y se ha observado,igualmente, un incremento del riesgo de cáncer en pacientescon miositis por cuerpos de inclusión (SIR 2,4).Globalmente, el incremento del riesgo es mayor en losprimeros años tras el diagnóstico de la miopatía y disminuyea partir del tercer año de diagnóstico.El diagnóstico de cáncer se puede realizar de formaprevia, simultánea o posterior al diagnóstico de miopatía,con un pico de incidencia en los 2 primeros años. Entre losfactores de riesgo para el desarrollo de cáncer se han descritola presencia de daño capilar en la biopsia muscular,la existencia de necrosis cutánea de tronco en pacientescon DM o de vasculitis leucocitoclástica y una edad mayorTABLA 58.1Enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas (ERAS) y neoplasiasEnfermedad reumática Tumores asociados Factores de riesgo Datos clínicos de alertaAR EnfermedadlinfoproliferativaLinfoma HodgkinnohodgkinianoLES EnfermedadlinfoproliferativaLinfoma HodgkinnohodgkinianoCáncer mama, hepático?Actividad, duración de laenfermedad, Felty, SjögrenasociadoActividad y duración de laenfermedad, inmunosupresiónEnfermedad progresiva, brotesactividad prolongados en ARestablecidaLeucopenia, adenoma,masa esplénicaSíndrome de SjögrenprimarioEnfermedadlinfoproliferativaLinfoma células B grandesLinfoma MALTLinfadenopatías, agrandamientoparotídeo o salivarPúrpura, vasculitis,esplenomegalia, linfopenia,crioglobulinas, complemento bajoEmpeoramiento clínico,desaparición de FR o disminuciónde IgMEsclerodermia Carcinoma de célulasalveolaresCáncer de piel no melanomaAdenocarcinoma de esófagoMiopatías inflamatorias Cáncer de ovario, gástricoo de pulmónCáncer nasofaríngeo enorientalesFibrosis pulmonar, enfermedadintersticial pulmonarÁreas de esclerodermia cutáneaEsófago de BarrettPacientes ancianos, CPK normal,vasculitis cutánea, algunosanticuerpos específicos demiositisCambios en la radiografía de tóraxCambios cutáneosProblemas deglutorios crónicoso reflujoSignos y síntomas no explicadospor miopatiaAR: artritis reumatoide; CPK: creatinfosfocinasa; FR: ; LES: lupus eritematoso sistémico. Modificada de Turesson y Matteson, 2013.

376 MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 12de 65 años. Otros estudios han encontrado la presenciade anticuerpos anti-155/140, anti-p155/140 o anti-p155en suero de pacientes con miositis asociada a cáncer conmayor frecuencia que en los pacientes con DM de adultoo juvenil no asociada a enfermedad tumoral.Los tumores más frecuentemente asociados a miositisinflamatorias son adenocarcinomas de cérvix, pulmón,ovarios, páncreas, vejiga y gástrico (70%). El riesgo de cáncerde ovario pudiera estar especialmente incrementado.El manejo clínico de los pacientes con DM/PM consospecha de enfermedad maligna subyacente debe basarseen la realización de una historia clínica y exploraciónfísica adecuadas, la realización de cribado de cáncer colorrectaly de mama de la misma forma que en la poblacióngeneral, junto a la solicitud de pruebas analíticasy de imagen en función de la edad y sexo del paciente.Entre estas últimas deberán realizarse un hemograma,bioquímica completa, velocidad de sedimentación globular(VSG) y PCR, sistemático de orina, CA125 (cáncerde ovarios) y CA19-9 (cáncer pancreático), PSA (antígenoprostático específico) y examen de sangre oculta enheces. En todos los pacientes adultos con el diagnósticode una DM o PM debe realizarse un examen de mamas,pélvico y rectal. Se realizará una radiografía simple detórax y ecografía pélvica y transvaginal en las mujerescon DM, así como tomografía computarizada (TC) toracoabdominalen pacientes con alto riesgo de neoplasia.La utilización de tomografía con emisión de positrones(PET) y de PET/TC no ha demostrado mejores resultadosen la detección de neoplasia asociada en pacientescon DM/PM que el cribado convencional.La vigilancia sobre la aparición de cáncer debe extendersehasta los 3 primeros años después del diagnóstico.Después de este tiempo, los pacientes serán sometidos alos protocolos de cribado de cáncer realizados en la poblacióngeneral. No obstante, algunos expertos aconsejancontinuar realizando un cribado de cáncer de ovariohasta 5 años después del diagnóstico.La tabla 58.1 muestra un resumen de los principalesprocesos malignos asociados a ERAS y los principalesdatos clínicos de alerta sobre el desarrollo de estos.CÁNCER Y MANIFESTACIONESCLÍNICAS OSTEOMUSCULARESY AUTOINMUNES ASOCIADASLas manifestaciones osteomusculares y autoinmunes paraneoplásicasson inducidas por los tumores mediante laproducción de hormonas, péptidos, mediadores autocrinosy paracrinos, anticuerpos y linfocitos citotóxicos. Elreconocimiento de estas manifestaciones puede permitirCUADRO 58.1MANIFESTACIONES REUMATOLÓGICASDE LOS TUMORESINVASIÓN TUMORAL DIRECTADE ARTICULACIONESLeucemia, linfoma, mieloma múltipleMetástasis esqueléticasArtritis carcinomatosa metastásicaARTROPATÍAPoliartritis carcinomatosaOsteoartropatía hipertróficaRS3PEArtritis y fascitis palmarPaniculitis-artritisGotaALTERACIONES MUSCULARESMiopatías inflamatoriasSíndrome de Lambert-EatonVASCULITISVasculitisVasculitis leucocitoclásica > 50 añosPolimialgia reumática atípicaESCLERODERMIAEsclerosis sistémicaFascitis eosinofílicaOTRASEritromelalgia, similar a LES, Sjögren, SAFPolicondritis recicidivanteLES: lupus eritematoso sistémico; SAF: síndromeantifosfolípido.un diagnóstico precoz de la enfermedad tumoral subyacentey su tratamiento permite la mejoría de los síntomas.Se han descrito gran variedad de manifestacionesosteomusculares y autoinmunes asociadas a la presenciade cáncer (cuadro 58.1).VasculitisLos síndromes vasculíticos pueden presentarse antes, deforma simultánea o después de la aparición de un cáncer,y puede haber una disociación clínica entre ambos procesos.Los tumores asociados a vasculitis, generalmentevasculitis leucocitoclástica y panarteritis nodosa, suelenser fundamentalmente de origen linfoproliferativo. Larecomendación para la búsqueda de tumor oculto se establecepara pacientes con vasculitis que se cronifican,en las que el tratamiento es ineficaz o la enfermedad sevuelve incontrolable. Pacientes de mayor edad y con vasculitisde Schönlein-Henoch y poliartritis presentan unmayor riesgo de asociación con tumores sólidos, por loque se recomienda una valoración exhaustiva de estos.

CAPÍTULO 58 CÁNCER Y ENFERMEDAD REUMÁTICA AUTOINMUNE SISTÉMICA 377En la arteritis de células gigantes se ha descrito la presenciade cáncer asociado en el primer año de diagnósticoen el 7,4% de pacientes, comparado con la poblacióncontrol, aunque este hallazgo no se ha confirmado enotros trabajos. En relación con la polimialgia reumática,solo los pacientes con presentación atípica con afectaciónasimétrica y de articulaciones no habituales, conVSG < 40 o > 100 mm/h o con nula respuesta al tratamientoesteroideo han mostrado un mayor riesgo depresentación a neoplasia y se beneficiarían de la búsquedade un tumor asociado.Anticuerpos antifosfolípidosHay una mayor prevalencia de anticuerpos antifosfolípidosen pacientes con tumores sólidos o hematológicoscuando se comparan con la población general y, de formasimilar, un incremento de clínica tromboembólicaen pacientes con tumores y anticuerpos antifosfolípidoscomparados con aquellos sin los anticuerpos. Las manifestacionesclínicas son similares a las del síndrome antifosfolípidoprimario y se recomienda anticoagulaciónprofiláctica en este tipo de pacientes.TRATAMIENTO FARMACOLÓGICODE LAS ENFERMEDADESREUMÁTICAS AUTOINMUNESSISTÉMICAS Y RIESGO DE CÁNCERResulta difícil conocer el riesgo de cáncer asociado al usode uno o varios fármacos modificadores de la enfermedad(FAME) o de inmunosupresores en el tratamientode las ERAS, sin tener en cuenta la carga de la actividaden el desarrollo de este y que esta actividad justifica lautilización de estas terapias para lograr el control de laenfermedad. La utilización combinada o secuencial deestos FAME o inmunosupresores supone una barreramás para conocer el riesgo de cáncer asociado a fármacode manera individual.Esteroides y antiinflamatorios no esteroideosNo parece haber un incremento del riesgo de cáncer enpacientes con ERAS en tratamiento con AINE o esteroides.No obstante, los pacientes con AR con una duraciónde tratamiento esteroideo mayor de 2 años presentanun riesgo bajo de desarrollo de linfoma. Este riesgo noparece verse afectado por la duración de la enfermedadantes del inicio del tratamiento esteroideo.Fármacos no biológicosNo se ha encontrado asociación con un mayor riesgo decáncer en pacientes con sulfasalazina, hidroxicloroquina,sales de oro o D-penicilamina y hay pocos datos sobreeste incremento y el uso de leflunomida.Los pacientes en tratamiento con ciclofosfamida presentanun incremento del riesgo de presentar linfoma,leucemia y cáncer de vejiga, este último en relación conalgunos de sus metabolitos como la acroleína. De igualforma, el uso de azatioprina está asociado al desarrollode trastornos linfoproliferativos.La tasa global de riesgo de cáncer en pacientes conERAS en tratamiento con metotrexato no parece estar aumentada,a pesar de la existencia de estudios que parecensugerir un aumento en la incidencia de procesos linfoproliferativos.No obstante, este hecho podría estar enmascaradopor la existencia de enfermedad con alta actividad.La mayor parte de los linfomas asociados a metotrexatoson de células B con afectación extranodal y se ha descritosu remisión espontánea tras la retirada del fármaco.Fármacos biológicosLos anti-TNF son fármacos que poseen un amplio abanicode indicaciones y se han convertido en el pilar detratamiento de pacientes con ERAS que no responden atratamiento no biológico. Un análisis conjunto de datosde diferentes ensayos clínicos realizados con infliximab,adalimumab y etanercept pone de manifiesto una oddsratio de 1,21 para el desarrollo de cáncer, excluidos loscánceres de piel no melanoma, cuando se utilizan a lasdosis recomendadas y de 3,04 con dosis altas de estos. Enrelación a certolizumab y golimumab no se ha encontradoun aumento del riesgo de cáncer asociado a su utilización.Los datos referentes al desarrollo de linfomas son discordantes.Aunque inicialmente algunos estudios mostraronun mayor riesgo de desarrollo de linfomas, estedependía fundamentalmente de linfomas desarrolladosen pacientes con AR que recibieron el tratamiento conanti-TNF entre 1998-2001 y, fundamentalmente, en losprimeros 12 meses tras el inicio de este. No obstante, losresultados procedentes de metaanálisis y de estudios decohortes observacionales realizados posteriormente enpoblación con AR y exposición mantenida a anti-TNF,no han mostrado incremento del riesgo de linfoma nide cáncer, a excepción del cáncer de piel no melanoma y,probablemente, del melanoma. En general se acepta quees la actividad de la misma enfermedad reumatoide, y noel uso de los anti-TNF, la que se asocia a una posibilidadde incremento del riesgo de padecer linfoma.No se ha encontrado un aumento del riesgo de cáncercon la utilización de abatacept o tocilizumab y, de igualforma, rituximab parece ser un fármaco que no aumentaese riesgo, aun con el uso de varios ciclos de tratamiento.Este fármaco es seguro incluso en pacientes con AR quetienen una historia previa de cáncer.

378 MANEJO DE LA COMORBILIDAD EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 12MANIFESTACIONES REUMÁTICASASOCIADAS AL USO DE FÁRMACOSANTINEOPLÁSICOS (tabla 58.2)QuimioterapiaLa administración de quimioterapia, fundamentalmente5-fluoruracilo, metotrexato, tamoxifeno, cisplatino yciclofosfamida, se ha asociado a una artropatía migratoriano inflamatoria, y en general autolimitada, de menosde 1 año de duración. Afecta a manos, tobillos y rodillas,con rigidez matinal y se presenta semanas o mesesdespués de terminar la quimioterapia. Su tratamientose basa en la utilización de AINE y deben excluirse larecurrencia del cáncer o la asociación de otras entidadesinflamatorias. No se conoce bien su mecanismo de producción,pero podría estar en relación con la inducciónde la menopausia o con la reconstitución del sistema inmunetras el tratamiento.La utilización de bleomicina, vincristina, vinblastinay cisplatino se ha asociado a fenómeno de Raynaud y lableomicina se ha relacionado con el desarrollo de cuadrosesclerodermiformes.Inhibidores de la aromatasay antiandrógenosAproximadamente, un 47% de las pacientes en tratamientocon inhibidores de la aromatasa presentan dolorarticular en manos, carpos y rodillas, con rigidez matinala los 2-3 meses de iniciar este, en algunas ocasiones muyincapacitante y también con osteoartrosis en manos.Aunque la etiología del cuadro se desconoce, es probableque esté relacionado con la privación estrogénica.Se recomienda el uso de analgésicos, AINE y de medidasconservadoras para su tratamiento.Los inhibidores de la aromatasa de tercera generación(anastrazol, letrozol y exemestane) pueden producir unareducción en la densidad mineral ósea (DMO) y un incrementodel riesgo de fracturas comparadas con el usode tamoxifeno. Se recomienda la realización de densitometríaanual e inicio de tratamiento para la osteoporosissi la DMO es menor de –2,5.Igualmente los fármacos antiandrógenos utilizadosen el cáncer de próstata pueden inducir osteoporosis.Otros tratamientosSe ha descrito la aparición de manifestaciones osteomuscularesentre el 0,5-5% de pacientes tratados con laadministración intravesical de bacilos atenuados de Calmette-Guerin(BCG) para el cáncer superficial de vejiga.Suele tratarse de una oligoartritis que afecta a rodillas ytobillos, que se presenta a las 2-4 semanas del tratamientoy puede asociarse a otras manifestaciones asociadas aManifestaciones reumáticasTABLA 58.2Síndromes reumáticosasociados a quimioterapiaQuimioterapiaRaynaud Bleomicina, vinblastinaVincristina, cisplatinoEngrosamiento cutáneo Bleomicina, EICHArtromialgiasposquimioterapiaSíndromes semejantea LES o ARIl-2, inhibidores de aromatasaCisplatino, 5-fluoruracilo,ciclofosfamida, metotrexato,tamoxifenoInterferónPolimiositis EICHOsteoporosis Inhibidores de aromatasaArtritis reactiva BCGAR: artritis reumatoide; BCG: bacilo de Calmette-Guerin; EICH:enfermedad injerto contra huésped; LES: lupus eritematoso sistémico.artritis reactiva como sintomatología genitourinaria, sacroileitis,dactilitis o afectación ocular. Los síntomas suelendesaparecer al suspender el tratamiento. Igualmentese ha descrito la asociación de tuberculosis axial con lautilización de BCG.El uso de factores estimulantes de colonias de granulocitosy macrófagos de forma conjunta con quimioterapiase ha relacionado con la aparición de una artritisaguda simétrica, que aparece horas o días después de suadministración, y en pacientes sometidos a trasplante demédula ósea pueden desarrollar enfermedad injerto contrahuésped que simula un cuadro esclerodermiforme.Por último, la utilización de interferón α y γ se ha asociadocon el desarrollo de cuadros autoinmunes semejantesal lupus, que suelen mejorar, tanto biológica comoclínicamente, y remitir al cesar el tratamiento.MANEJO DEL PACIENTE CON CÁNCERQUE DESARROLLA ENFERMEDADHay escasa evidencia sobre cómo actuar ante un pacientecon cáncer que desarrolla una enfermedad autoinmune.Es imprescindible realizar una anamnesisdetallada referente a la existencia de enfermedad neoplásicaprevia si se van a utilizar inmunosupresores. Enel contexto de una enfermedad tumoral presente activapuede ocurrir que las manifestaciones reumáticasautoinmunes sean paraneoplásicas o debidas al tratamientoutilizado para la enfermedad tumoral, por lo

CAPÍTULO 58 CÁNCER Y ENFERMEDAD REUMÁTICA AUTOINMUNE SISTÉMICA 379que la clínica podría desaparecer con el tratamiento deltumor o una vez finalizado el uso de fármacos antineoplásicosutilizados.En caso de que la condición tumoral y las manifestacionesreumáticas sean independientes, y necesitemosutilizar tratamiento inmunosupresor o FAME, se recomiendauna consulta a los oncólogos.Si la enfermedad tumoral no está activa hay que teneren cuenta su tiempo de remisión. En cáncer con un riesgobajo o intermedio de recaída se considera un tiempode 2 años como un límite seguro para considerar el usode las diferentes opciones de tratamiento, siempre encoordinación con la unidad de oncología y considerandoel riesgo de recaída según el tipo de cáncer, el tiempode remisión y el potencial oncogénico del tratamiento autilizar. En caso de tumores con alto riesgo de recidiva sedebe valorar la opinión del oncólogo, utilizar los inmunosupresoresde forma muy estricta y realizar tratamientosintomático en espera de la introducción de estos.Teniendo en cuenta la posibilidad de desarrollo decáncer, fundamentalmente de procesos linfoproliferativos,en este grupo de enfermedades es recomendablecomo objetivo de tratamiento un control óptimo de laactividad de esta, junto a un adecuado uso de los fármacosy la realización de cribado habitual de cáncer enfunción de la edad, el sexo, la carga familiar y otros factoresde riesgo, como tabaquismo, para conseguir unareducción de este riesgo.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAAlias A, Rodríguez E, Bateman HE, Sterrett A, Valeriano-Marcet J.Rheumatology and oncology. An updated review of rheumaticmanifestations of malignancy and anti-neoplastic therapy. Bulletinof the NYH Hospital for Joints Diseases 2012; 70: 109-14.Bernatsky S, Ramsey-Goldman R, Clarke A. Malignancy and autoimmunity.Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 129-34.Elandt K, Alehata D. Treating patients with a malignancy. Arthritis ResTher 2011; 13: 223.Miller ML. Malignancy in dermatomyositis and polymyositis. May 1,2013. Uptodate. Waltham, Massachussetts. Disponible en: http://www.uptodate.comSzekanecz Z, Szekanecz E, Bakó G, Shoenfeld Y. Malignancies in autoinmunerheumatic diseases- A mini-review. Gerontology 2011;57: 3-10.Turesson C, Matteson E. Malignancy as a comorbidity in rheumaticdiseases. Rheumatology 2013: 52: 5-14.

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Sección 13MANEJO DE LAS ENFERMEDADESREUMÁTICAS AUTOINMUNESSISTÉMICAS EN SITUACIONESCLÍNICAS ESPECIALESEDITOR – EDUARDO ÚCAR ANGULOCAPÍTULOS59 EMBARAZO Y ENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICAS60 ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASEN EL ANCIANO: PECULIARIDADES CLÍNICAS Y DEL TRATAMIENTO61 ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASINDUCIDAS POR FÁRMACOS

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59EMBARAZO Y ENFERMEDADESREUMÁTICAS AUTOINMUNESSISTÉMICASP. VELA CASASEMPERECONTENIDOINTRODUCCIÓNEPIDEMIOLOGÍADIAGNÓSTICO DE LAS COMPLICACIONESMÁS HABITUALESESQUEMA DE SEGUIMIENTOY MONITORIZACIÓNEvaluación basalEmbarazoParto y pospartoLactanciaInformación adicionalMANEJO DEL PACIENTEREFRACTARIO O COMPLICADOAntecedente de nefritis lúpicaPreeclampsiaHipertensión arterialBrote de actividad lúpicaTrasplante renalBloqueo cardíaco congénito fetalCrisis renal en paciente con esclerosis sistémicaCONCLUSIONESBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLas enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas(ERAS) afectan fundamentalmente a mujeres en edadfértil. El embarazo puede resultar extremadamente complicadocon consecuencias graves (incluso de muerte),tanto para la madre como para el futuro hijo, en las mujeresque las padecen. Conocer los principales factores deriesgo, el tipo de complicaciones que se pueden esperary la adecuada forma de prevenirlas o, en la situación menosfavorable, tratarlas, ha de formar parte del núcleo deconocimientos y habilidades de todo reumatólogo.EPIDEMIOLOGÍAEl lupus eritematoso sistémico (LES) constituye la principalentidad con riesgos potenciales durante el embarazo.Si bien en los últimos años ha mejorado de forma notableel desenlace del embarazo en las mujeres con LES, elriesgo de complicaciones es de 3 a 7 veces superior al deun embarazo normal: hay un aumento en la tasa de brotesde actividad lúpica en embarazo y posparto (10-75%según las series), el riesgo de preeclampsia, el crecimientointrauterino retardado (CIR) y la prematuridad es de2 a 3 veces superior y, globalmente, presentan el doble depérdidas fetales y 20 veces más mortalidad materna.La presencia de anticuerpos antifosfolípidos (AAF),de forma aislada o formando parte de otra entidad, constituyeun importante factor de riesgo de complicacionesrelacionadas con el embarazo: se asocian pérdidas fetalesrecurrentes, CIR, muerte fetal intraútero, desarrollo depreeclampsia y eclampsia, y trombosis materna.Asociados al LES, o formando parte de otras ERAS,fundamentalmente el síndrome de Sjögren primario,pueden encontrarse anticuerpos anti-Ro/SSA. El paso deestos anticuerpos a través de la placenta al feto en desarrollopuede dar lugar a la aparición de lupus neonatal,

384MANEJO DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNESSISTÉMICAS EN SITUACIONES CLÍNICAS ESPECIALES SECCIÓN 13cuya complicación más grave es el bloqueo cardíaco congénitofetal (BCCF) asociado a cardiomiopatía en el 10%de los casos. Otros anticuerpos (anti-La/SSB, anti-RNP)se han descrito asociados al desarrollo de lupus neonatal,pero con menor frecuencia. La prevalencia de BCCFen hijos de mujeres anti-Ro/SSA-positivas es del 1-2%,la de exantema asociado a lupus neonatal del 10-20% ylas anomalías analíticas asintomáticas alcanzan el 27%de los casos. Tanto el antecedente de BCCF como el deexantema lúpico incrementan notablemente el riesgo deBCCF en los próximos embarazos (17-18%).En otras ERAS menos frecuentes, como las conectivopatíasindiferenciadas, la enfermedad mixta del tejidoconectivo, las miopatías inflamatorias, las vasculitis sistémicaso la enfermedad de Behçet, también el embarazose va a presentar. Las normas generales recomendadaspara las ERAS más habituales son igualmente aplicablesen estos casos, si bien habrá algunos aspectos específicosen cada una de ellas a tener en cuenta.DIAGNÓSTICO DE LASCOMPLICACIONES MÁS HABITUALESLas complicaciones durante el embarazo pueden afectara la salud materna, a la salud fetal o a la de ambos. Losbrotes de actividad en las mujeres con LES son frecuentes,la mayoría de carácter leve (70-85%) y, lo que es muyimportante, su aparición se relaciona con el grado de actividadde la enfermedad los 6-12 meses previos a la gestación.Suelen manifestarse por síntomas constitucionales,enfermedad renal, afectación cutánea o articular.Diferenciar entre los cambios propios del embarazo yun brote de actividad lúpica no es siempre fácil: un embarazono complicado puede cursar con eritema palmaro facial, descenso leve en la cifra de plaquetas, presenciade anemia moderada o descenso de la fracción C4del complemento con normalidad del C3. A partir delsegundo trimestre, el aumento del filtrado glomerularpuede producir incrementos en la proteinuria, sin significarque haya enfermedad renal activa. Se han desarrolladoalgunas herramientas específicas, como la escalaLAI-P (Lupus Activity Index In Pregnancy), o la escalaM-PGA (Modified-Physician Global Assessment), quehan demostrado una alta sensibilidad al cambio en la actividadlúpica durante el embarazo y puerperio.Un reto aún mayor será diferenciar entre un brote deactividad lúpica y el desarrollo de preeclampsia. Ciertosdatos clínicos y analíticos son de utilidad (tabla 59.1). Lapreeclampsia se acompaña con frecuencia de hiperuricemiay descenso de la calciuria. Un brote de actividad lúpicasuele cursar con hipocomplementemia, elevación del títuloTABLA 59.1Diagnóstico diferencial entre brotede actividad lúpica y preeclampsiaA favor de preeclampsiaHiperuricemiaDescenso de calciuriaNormo ohipercomplementemiaA favor de brote lúpicoFiebre, artritis, exantemade anticuerpos anti-ADN y otras manifestaciones de actividadlúpica como artritis, fiebre o exantema. La presenciade un sedimento urinario activo (hematuria, leucocituria,cilindros celulares) acompañado de proteinuria apoya eldiagnóstico de nefritis lúpica; en la preeclampsia solo existiráproteinuria. Sin embargo, podemos encontrar, tantoen la preeclampsia como en el brote de actividad lúpica,trombocitopenia, hemólisis o aumento de transaminasas.Las complicaciones asociadas a la presencia de AAF setratan de forma extensa en otro apartado de este manual.ESQUEMA DE SEGUIMIENTOY MONITORIZACIÓNHipocomplementemia o descensodel 25% respecto a nivel basalElevación de anti-ADNProteinuria aislada Proteinuria acompañadade hematuria, leucocituriay/o cilindros celularesEvaluación basalEs prioritario realizar una evaluación de la mujer previaal embarazo, para poder informar de los riesgos individualesy programar una correcta monitorización personalizada.Los principales factores de riesgo de complicacionesdurante el embarazo se detallan en la cuadro 59.1.En ocasiones, el riesgo es tan elevado que el embarazoestá contraindicado, al menos hasta mejorar la situación.La medicación con riesgo de teratogenicidad debe sersuspendida o sustituida por medicación segura. Para el vistobueno será necesario que la enfermedad lleve estable unmínimo de 6 meses con la nueva medicación instaurada.EmbarazoUna vez se ha confirmado el embarazo, las revisiones debenrealizarse con periodicidad mensual o, como máximo,cada 3 meses en caso de estabilidad y bajo riesgo. Esesencial evitar suspender de forma brusca y no justificadalos fármacos que se consideraron necesarios paramantener la estabilidad de la enfermedad: antipalúdicos,azatioprina, corticoides, ácido acetilsalicílico, heparina,antihipertensivos. De hecho, la suspensión de los antipalúdicosal inicio del embarazo se ha asociado a un ries-

CAPÍTULO 59 EMBARAZO Y ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 385CUADRO 59.1FACTORES DE RIESGO DE COMPLICACIONESDURANTE EL EMBARAZO EN LA MUJERCON ENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICASFACTORES DE RIESGO MODERADO aEnfermedad activa en los 6-12 meses previosal embarazoAntecedente de nefropatía lúpicaHipertensión arterialAntecedente de trombosisPresencia de anticuerpos antifosfolípidoTratamiento con dosis altas de esteroidesAntecedente de morbilidad obstétricaEnfermedad cardíacaHipertensión pulmonarEnfermedad pulmonar intersticialTratamiento inmunosupresorPresencia de anticuerpos anti-Ro/LaGestación múltipleFACTORES DE MUY ALTO RIESGO bHipertensión pulmonar arterial grave (presiónarterial pulmonar media > 50 mmHg)Restricción pulmonar grave (CVF < 1 l)Insuficiencia cardíacaInsuficiencia renal (creatinina > 2,8 mg/dl)Enfermedad renal activaHistoria de preeclampsia severa o de síndrome HELLPIctus en los 6 meses previosBrote de actividad lúpica en los 6 meses previosa Exigen vigilancia estrecha, pero no contraindican elembarazo. b Contraindican el embarazo, al menos hastasu resolución o mejoría. CVF: capacidad vital forzada;HELLP: hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count.go elevado de brote de actividad lúpica. El uso de ácidoacetilsalicílico es recomendable siempre que exista riesgode preeclamsia, incluso en ausencia de AAF.Debe determinarse la presión arterial en cada visita,y las mujeres con hipertensión arterial (HTA) actual oprevia, historia de nefritis o antecedente de preeclampsiaademás deben realizar controles en domicilio y aportarlos.La analítica debe incluir estudio de sedimento urinarioy proteinuria, para detectar precozmente tanto unapreeclampsia como un brote de actividad lúpica renal.Además se ha de medir la hemoglobina, las plaquetas, lafunción renal y las transaminasas.Los valores de anti-ADN y complemento son de ayuda:una elevación en los títulos de anti-ADN se asocia aenfermedad activa. La sensibilidad de los valores de complementoes baja, ya que el embarazo los eleva en condicionesnormales. Un descenso de un 25% respecto al valorprevio, aun en rango de normalidad, debe alertar al clínicorespecto a la posibilidad de un brote de actividad.En las mujeres con anticuerpos anti-Ro/SSA debemonitorizarse el desarrollo cardíaco fetal mediante ecografíacada 1-2 semanas a partir de la semana 16 de gestación,para poder detectar precozmente anomalías querequieran tratamiento preventivo.Monitorizar el flujo de la arteria uterina entre las semanas20 y 24 permite predecir el desarrollo de preeclampsiay de CIR.Parto y pospartoLas mujeres que reciben corticoides se deben tratar condexametasona profiláctica de manera previa al parto ocesárea para evitar desarrollar una crisis adrenal.Es crucial mantener una correcta pauta antitrombóticaen las mujeres con anticuerpos antifosfolípidos, muchomás si han tenido episodios trombóticos previos. La heparinade bajo peso molecular se ha de mantener 6 semanastras el desenlace, a dosis antiagregantes o anticoagulantesdependiendo de la situación individual de la paciente.LactanciaA priori, no hay contraindicación para la lactancia, salvoen el caso de estar recibiendo fármacos que atraviesen labarrera y lleguen en cantidad potencialmente peligrosaa la leche. Los antipalúdicos y corticoides a dosis bajaspueden usarse con tranquilidad. Aunque la ficha técnicade azatioprina desaconseja su uso en la lactancia, numerosostrabajos demuestran su inocuidad, y expertos enlactancia materna la consideran libre de riesgos (aconsejamosconsultar la página web www.e-lactancia.org).Información adicionalEs recomendable dejar por escrito la pauta de actuaciónpara el momento en que se produzca el desenlace; confrecuencia, es el equipo de guardia quien tiene que atendera la paciente en ausencia de sus médicos habituales,tanto reumatólogos como obstetras. El informe debe recogertanto las complicaciones posibles como las que noson esperables (p. ej., es deseable indicar la ausencia deanticuerpos anti-Ro, para que no se tema por un BCCF,o la normalidad de AAF, para que no se sospechen lascomplicaciones propias de estos).MANEJO DEL PACIENTEREFRACTARIO O COMPLICADOAntecedente de nefritis lúpicaLas mujeres con antecedente de nefritis lúpica tienen unriesgo incrementado de pérdidas fetales y de exacerbaciónde la enfermedad renal, especialmente en presenciade HTA, proteinuria o azoemia. Es aconsejable manteneruna mínima dosis de esteroides, así como azatioprina,con objeto de prevenir estas complicaciones. El riesgo de

386MANEJO DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNESSISTÉMICAS EN SITUACIONES CLÍNICAS ESPECIALES SECCIÓN 13preeclampsia es 5 veces superior al de la mujer con LESsin nefritis, especialmente en las portadoras de AAF.PreeclampsiaEl mejor tratamiento para la preeclampsia es la finalizacióndel embarazo. En situación de duda entre preeclampsiay brote de actividad lúpica, si el embarazo estápróximo al término lo sensato es su finalización. Si tras48 h no ceden las manifestaciones debe instaurarse tratamientoagresivo, como si de un brote de actividad lúpicase tratara. Cuando aún se está lejos del término del embarazodebe instaurarse tratamiento con dosis elevadasde esteroides y, si es factible, realizar biopsia renal paraconocer la situación exacta.Hipertensión arterialLos fármacos habitualmente empleados para el controlde la HTA en la población general (inhibidores de la enzimade conversión de la angiotensina [IECA], antagonistasde los receptores de la angiotensina II [ARA II])están contraindicados durante el embarazo. El manejode la HTA se tendrá que basar en fármacos más clásicos,como la metildopa, la nifedipina y el labetalol.Brote de actividad lúpicaLa aparición de un brote grave de actividad lúpica puedecomplicar de forma muy importante el embarazo, comprometiendotanto la vida del feto como la de la madre.En caso de actividad grave se pueden utilizar pulsos demetilprednisolona (250-500 mg) con seguridad. La administraciónde inmunoglobulina intravenosa puede ser deenorme ayuda, en especial en caso de enfermedad hematológicao renal. El uso de ciclofosfamida está formalmentecontraindicado en el primer trimestre y solo se debeusar de forma excepcional durante el segundo o tercertrimestre en situaciones de grave peligro para la madre.Trasplante renalLas mujeres con lupus que han recibido un trasplanterenal tienen similares desenlaces al resto de mujeres contransplante renal sin lupus.Bloqueo cardíaco congénito fetalEn caso de detectar un BCCF de segundo o tercer gradose debe intentar revertir o evitar su progresión mediantetratamiento con dexametasona, 4 mg/día. Esto es especialmenteútil en caso de cardiomiopatía asociada. El usode hidroxicloroquina durante el embarazo ha mostradoser eficaz en la prevención de esta complicación, por loque es muy sensato administrarla en mujeres portadorasde anticuerpos anti-Ro y, en especial, si ya tuvieron unhijo con lupus neonatal.Crisis renal en pacientecon esclerosis sistémicaEl desarrollo de una crisis renal durante el embarazo enpacientes con esclerosis sistémica es de extrema gravedad yconlleva una elevada mortalidad. El uso de IECA está contraindicadodurante el embarazo por riesgo fetal. Las mujerescon enfermedad renal deben ser advertidas a priori delos riesgos. En el caso de desarrollarse una crisis renal, elmanejo de la paciente en una unidad de pacientes críticos,con monitorización estrecha del feto, es esencial y, en estaspacientes, es frecuente la necesidad de diálisis.CONCLUSIONESEl embarazo, una situación fisiológica en la mujer, puedeconllevar importantes riesgos en las mujeres que padecenERAS. Poder garantizar en la mayoría de casos undesenlace exitoso depende de seguir unos procedimientossencillos pero esenciales:Facilitar la adecuada información a las mujeres quepresentan dichas patologías, incluso antes de quemanifiesten el deseo gestacional, permitirá elegir elmejor momento para la concepción, evitando losfármacos potencialmente teratógenos y asegurandola estabilidad de la enfermedad autoinmune.Monitorizar el curso del embarazo de forma coordinadaentre reumatólogos y obstetras, contandocon la colaboración de hematólogos o nefrólogos,cuando las condiciones de la paciente así lo requieran,constituye el segundo paso para el éxito.Finalmente, el seguimiento estrecho de la mujerdurante los primeros meses tras el parto permitirála detección precoz de brotes de actividad de la enfermedad,frecuentes en estas pacientes.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADABrucato A, Cimaz R, Caporali R, Ramoni V, Buyon J. Pregnancy outcomesin patients with autoimmune diseases and anti-Ro/SSA antibodies.Clinic Rev Allerg Immunol 2011; 40: 27-41.Clowse MEB. Managing contraception and pregnancy in the rheumatologicdiseases. Best Pract Res Clin Rheumatol 2010; 24: 373-85.Doria A, Iaccarino L, Ghirardello A, Briani C, Zampieri S, Tarricone E,et al. Pregnancy in rare autoimmune rheumatic diseases: UCTD,MCTD, myositis, systemic vasculitis and Beçhet disease. Lupus2004; 13; 690-5.Ostensen M, Clowse M. Pathogenesis of pregnancy complications in systemiclupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol 2013, 25: 591-6.Perricone C, De Carolis C, Perricone R. Pregnancy and autoimmunity: Acommon problem. Best Practice Res Clin Rheumat 2012; 26: 47-60.Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA. Lupus and pregnancy: ten questionsand some answers. Lupus 2008; 17: 416-20.

60ENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICAS ENEL ANCIANO: PECULIARIDADESCLÍNICAS Y DEL TRATAMIENTOJ.I. VILLA BLANCOCONTENIDOINTRODUCCIÓNEPIDEMIOLOGÍAPECULIARIDADES CLÍNICASDE LAS PRINCIPALES ENFERMEDADESREUMÁTICAS AUTOINMUNESSISTÉMICAS EN EL ANCIANOLupus eritematoso sistémicoSíndrome de SjögrenEsclerosis sistémicaMiopatías inflamatoriasDIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICODIFERENCIALTRATAMIENTOBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLas enfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas(ERAS) no son exclusivas de ningún grupo de edad. Debidoa la mayor esperanza de vida y a un mejor conocimientode las enfermedades, no es infrecuente el diagnosticode ERAS en pacientes por encima de la quinta ysexta décadas de vida. Los estudios de poblaciones hanintentado determinar si la edad de inicio de estas se asociaa un patrón clínico particular o a unas alteracionesanalíticas y serológicas diferentes a las que ocurren enpacientes con edad de inicio más temprana.En ninguna patología se ha podido establecer unadefinición estricta del término “inicio en el anciano” o“comienzo tardío”, lo cual ha dificultado la obtención deconclusiones debido a la heterogeneidad de los diversosestudios clínicos a la hora de definir el punto de cortede la edad de inicio y si este punto de corte se refiere alinicio de la primera manifestación clínica o al momentoen el cual se cumplieron los criterios diagnósticos. Enla mayor parte de los estudios, los puntos de corte másutilizados para definir inicio tardío son 50, 65 y 75 años.Pese a esta diversidad, los resultados obtenidos no difierensignificativamente.Fisiopatológicamente, el envejecimiento se asociaa continuos cambios morfológicos y funcionales enel sistema inmune que condicionan una menor capacidadde respuesta frente a patógenos externos, unamayor producción de autoanticuerpos (principalmenteanticuerpos antinucleares [ANA] y factor reumatoide[FR]) y un incremento de entre un 200 y un400% en los valores de citocinas séricas y reactantesde fase aguda. Estas alteraciones pueden contribuir aldesarrollo de ERAS con un curso clínico atípico en elpaciente añoso.El objetivo de este Capítulo es la descripción de laspeculiaridades que las ERAS más comunes tienen en elanciano y sus repercusiones en el manejo.

388MANEJO DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNESSISTÉMICAS EN SITUACIONES CLÍNICAS ESPECIALES SECCIÓN 13EPIDEMIOLOGÍALa incidencia de lupus de inicio tardío es baja, siendoresponsable de un 12 a un 18% de todos los casos diagnosticadosde lupus eritematoso sistémico (LES). Laprevalencia de este es de aproximadamente 10 pacientes/100.000habitantes. El predominio femenino de 9:1que se observa en población joven se reduce a 4-6:1 engrupos de inicio tardío, probablemente debido a la apariciónde la menopausia y la consiguiente disminuciónen la producción de estrógenos. Estudios multiétnicoshan mostrado una mayor frecuencia de lupus de iniciotardío en personas de raza caucásica. En pacientes consíndrome antifosfolípido (SAF), cerca de un 15% delos casos se desarrolla en personas mayores de 50 añosy está, al igual que en el LES, reducido el predominiofemenino a un ratio aproximado de 3:1, principalmentepor la influencia hormonal.El síndrome de Sjögren primario (SSp) afecta al 0,3-5% de la población, y es la segunda ERAS más frecuentedespués de la artritis reumatoide (AR). Predomina enmujeres (ratio 9:1) entre la cuarta y quinta décadas devida, y el inicio en personas mayores de 65-70 años no esexcepcional. Este inicio senil representa cerca del 15% detodos los casos de SSp.La incidencia de la esclerosis sistémica (ES) en personasmayores de 65 años ronda los 50 casos por millón yaño, lo que viene a significar entre un 8 y un 10% de todoslos casos diagnosticados. Se define la edad de iniciocomo la de la aparición del primer síntoma diferente alfenómeno de Raynaud.Aproximadamente un 20% de los casos de dermatomiositis(DM) y polimiositis (PM) se presentan en pacientesmayores de 65 años, y la miopatía por cuerposde inclusión es la miopatía inflamatoria más común envarones de más de 50 años.PECULIARIDADES CLÍNICAS DELAS PRINCIPALES ENFERMEDADESREUMÁTICAS AUTOINMUNESSISTÉMICAS EN EL ANCIANOLas ERAS consideradas como frecuentes en el ancianoson la arteritis de células gigantes y la polimialgia reumática,que junto a otras ERAS, se describen en los capítuloscorrespondientes.Lupus eritematoso sistémicoClínicamente suelen debutar de una forma insidiosa, conmanifestaciones inespecíficas como artralgias, febrículay síntomas constitucionales, que suelen ocasionar un retrasodiagnóstico. Comparado con la población joven, elLES de inicio en el anciano se manifiesta más a menudoen forma de artritis, serositis y afectación pulmonarjunto a una mayor prevalencia de síndrome de Sjögren,el cual afecta a cerca de un tercio de estos. Son raras lasmanifestaciones neuropsiquiátricas. La diferencia mássignificativa e importante entre los 2 grupos es la menorgravedad y frecuencia de nefropatía que se observa enpacientes ancianos. De forma global, la afectación orgánicaes menor en el LES de inicio tardío, presentandoestos pacientes un menor número de brotes juntoa unos índices de actividad más bajos. Sin embargo, lamortalidad de estos está aumentada principalmente porcomorbilidades como la enfermedad cardiovascular, lasinfecciones y los efectos adversos farmacológicos.Serológicamente, la frecuencia y el tipo de autoanticuerpostambién difieren en el anciano con LES. En estospacientes se ha observado una mayor prevalencia de FR yanticuerpos anti-Ro y anti-La, junto a una menor tasa deanticuerpos anti-RNP, anti-Sm e hipocomplementemia.Los datos sobre la frecuencia de anticuerpos anti-ADNnen este subtipo de población varían en función de losestudios, y no se evidencia una correlación directa entresu presencia y una mayor afectación orgánica.En pacientes tanto con SAF primario como con SAFasociado al lupus de inicio tardío se ha descrito unamayor frecuencia de trombosis arteriales, principalmenteaccidentes cerebrovasculares, infartos y anginasde pecho. Igualmente se ha objetivado una menor prevalenciade livedo reticularis y una ausencia completa,como es de esperar para este grupo de edad, de manifestacionesobstétricas.Síndrome de SjögrenNo se han encontrado diferencias clínicas significativasen el patrón clínico del SSp cuando se compara poblaciónadulta y anciana. El SSp de inicio senil presenta unligero aumento de varias manifestaciones extraglandulares,principalmente la afectación hepática, la neuropatíaperiférica y la neumopatía intersticial.El síndrome seco (SS) es frecuente en ancianos y esuna causa común de morbilidad. Cerca de un 30% de losmayores de 65 años presenta xerostomía y, globalmente,cerca de un 5% asocian xeroftalmia. La causa principales el uso de ciertos fármacos y problemas emocionales.No se ha correlacionado su aparición con la presencia deautoanticuerpos específicos. Por tanto, el SS en ancianosno significa, necesariamente, la asociación con un procesoautoinmune de base, por lo que no es obligatoria larealización rutinaria de análisis inmunológicos a todoslos ancianos con SS, excepto si asocian otras manifestacionesprobatorias de la enfermedad.

CAPÍTULO 60ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICASEN EL ANCIANO: PECULIARIDADES CLÍNICAS Y DEL TRATAMIENTO 389En la anamnesis de pacientes con sospecha de SSp sedebe preguntar por la toma de fármacos xerogénicos,tratamientos con radioterapia y quimioterapia y presenciade respiración bucal o diabetes mellitus.Serológicamente se ha descrito una positividad deANA en el 64% de los casos, FR en el 38%, anti-Ro yanti-La en el 17%, crioglobulinemia en el 14% e hipocomplementemiaen el 4% de los pacientes con SSp mayoresde 70 años. Estas cifras son similares a las que seobservan en población más joven, aunque la prevalenciade los anticuerpos anti-Ro y anti-La tiende a estar disminuidaen este grupo poblacional, lo que da a entenderuna cierta senescencia del sistema inmune. La tasa depositividad de la biopsia glandular es similar a la de lapoblación más joven.Esclerosis sistémicaLa ES en ancianos se suele diagnosticar precozmente porel aumento de consultas médicas de la población senil.Clínicamente son más frecuentes las formas limitadas(75% del total) que las difusas. En pacientes de inicio senilse describe un fenómeno de Raynaud menos intenso,con la consiguiente menor formación de úlceras digitales.Por el contrario, aumenta la prevalencia de hipertensiónpulmonar, disfunción diastólica y bloqueos cardíacos,que en parte se deben a la comorbilidad de estegrupo de edad, así como la afectación renal y la debilidadmuscular. La evolución clínica de la afectación cutáneae intersticial pulmonar no difiere de las formas jóvenes.Comparado con pacientes de menor edad, en ancianosaumenta la frecuencia de anticuerpos anticentrómero ydisminuye la prevalencia de anti-Scl70.Miopatías inflamatoriasClínicamente, tanto la afectación esofágica como la pulmonarestán aumentadas en pacientes con DM y PM, yllegan a padecerla cerca de un tercio de estos. Analíticamentepresentan unos valores más bajos de creatincinasa ymás elevados de reactantes de fase aguda. Se describe unamayor mortalidad secundaria a neumonías bacterianas(debidas a la clínica esofágica y pulmonar) y neoplasias,principalmente en pacientes diagnosticados de DM. Esrecomendable la realización rutinaria de manometríasesofágicas, pruebas de función respiratoria y cribado delos tumores más comúnmente asociados a estas miopatías:adenocarcinomas colorrectales, neoplasias de ovario,pulmón, páncreas, vejiga y linfomas no hodgkingnianos.En varones con sospecha de PM que no han respondidoal tratamiento y presentan una afectación selectivadel cuádriceps femoral y flexores de los dedos se debeconsiderar el diagnostico de una miopatía por cuerposde inclusión.DIAGNÓSTICO YDIAGNÓSTICO DIFERENCIALDebido al inicio lento, insidioso y atípico de las manifestacionesclínicas de las ERAS en pacientes ancianos,habitualmente se produce un retraso diagnóstico y unsolapamiento entre varias entidades clínicas.El SSp plantea, en el anciano, el diagnóstico diferencialcon un amplio grupo de entidades que también semanifiestan en forma de SS o poliartritis. El LES de iniciotardío, a menudo se relaciona clínica e inmunológicamentecon el SSp. La presencia de eritema malar, lupusdiscoide, serositis, anticuerpos anti-ADN o Sm y glomerulonefritisorientan el diagnóstico hacia un LES. Unaartritis erosiva, hipergammaglobulinemia y presencia deanticuerpos anti-PPC en ancianos con SS es probatoriade AR. La presencia de anticuerpos anticentrómerojunto a un fenómeno de Raynaud en pacientes con SSorienta hacia un posible solapamiento con la ES, siendoexcepcional la presencia de anti-Scl 70. Unos anticuerposanti-RNP positivos, como única especificidad, permitenun diagnóstico diferencial con una enfermedad mixtadel tejido conectivo. Otras entidades menos comunescomo la sarcoidosis, el SAF y la crioglobulinemia se debenincluir igualmente en el diagnóstico diferencial.El LES, junto a la sífilis, la tuberculosis o el linfoma, seconsidera como gran simulador. Su baja prevalencia enancianos, junto a manifestaciones poco específicas, generacon frecuencia diagnósticos erróneos, principalmentecon la polimialgia reumática, la AR, la artrosis, las infeccionesy las neoplasias.El diagnóstico diferencial con otras ERAS puede sermuy difícil en fases iniciales por compartir síntomas y signosinespecíficos. Alrededor de un tercio de pacientes conLES puede presentar un síndrome de superposición conotras ERAS, en particular SS, AR, SAF o ES. La presenciade erosiones, FR, anti-PCC y ANA negativos orienta haciauna AR. El fenómeno de Raynaud, la isquemia digital y,en menor medida, las manifestaciones esofágicas puedenestar presentes en la ES y en el LES. El 90% de los pacientescon ES tienen ANA, principalmente anticentrómero,estando ausentes otros autoanticuerpos específicos delLES. Entre un 10-20% de pacientes con LES presenta unSAF secundario. La negatividad de los ANA y la ausenciade artritis permiten descartar un LES en pacientes conSAF. Las lesiones cutáneas típicas de la DM/PM junto auna elevación de las enzimas musculares y, en ocasiones,la presencia de anticuerpos anti-Jo1 permiten un sencillodiagnóstico diferencial con las miopatías inflamatorias.El consumo de fármacos como procainamida, isoniacida,metil-dopa, carbamacepina, hidralazina, salazopirina,agentes anti-TNF-α y otros puede inducir un LES

390MANEJO DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNESSISTÉMICAS EN SITUACIONES CLÍNICAS ESPECIALES SECCIÓN 13farmacológico. El patrón clínico no difiere del habitualen el anciano, pero destaca la ausencia de anticuerposanti-ADN e hipocomplementemia.Cerca de un 12% de pacientes con ES presenta uncuadro clínico similar a la DM. Otras entidades con lasque se debe realizar diagnóstico diferencial son el síndromecarcinoide, la porfiria cutánea tarda, la amiloidosis y,más comúnmente, con la fascitis eosinofílica donde destacala eosinofília periférica y la ausencia de afectaciónvisceral y fenómeno de Raynaud.En la DM y en la miositis por cuerpos de inclusión, eldiagnóstico histológico es inequívoco, pero en los casosde PM se trata siempre de un diagnóstico de exclusión.El diagnóstico diferencial, especialmente de la PM, deberealizarse con las miopatías endocrinas (disfunción tiroidea),tóxicas (cocaína, alcohol y fármacos como losesteroides, antipalúdicos y estatinas), metabólicas (mitocondriales)e infecciosas (triquinosis y toxoplasmosis).TRATAMIENTOLos pacientes ancianos tienen habitualmente un mayornúmero de comorbilidades que generan un consumoelevado de fármacos que se asocia a una menor adherenciaterapéutica, aumento de interacciones medicamentosasy errores en la posología. Todo esto, junto a los cambiosfarmacocinéticos y farmacodinámicos asociados a laedad, ocasiona un aumento en los efectos secundarios delos pacientes con ERAS.Los efectos adversos más frecuentes al inicio del tratamientocon esteroides son la hipertensión arterial, la hipokalemia,la hiperglucemia, la dislipemia, las alteracionesdel sistema nervioso central y la tendencia a la retenciónde fluidos. A largo plazo destaca el riesgo de osteoporosiscon fracturas asociadas, necrosis avasculares, glaucoma,cataratas, aterosclerosis acelerada y aumento en el riesgode contraer infecciones. Para intentar prevenir dichascomplicaciones se recomienda intentar reducir la dosisde esteroides hasta alcanzar la mínima dosis eficaz, suplementarcon calcio y vitamina D y añadir gastroprotección.La utilización de antiinflamatorios no esteroideos(AINE) en el anciano provoca, con frecuencia, un deteriorode la función renal, especialmente en aquellos contratamiento diurético concomitante. Se debe reducir ladosis de nabumetona, naproxeno, sulindaco, ketorolacoy ketoprofeno. La toxicidad neurológica y gastrointestinaltambién está aumentada y los inhibidores de laCOX-2 son una opción para los pacientes sin un riesgocardiovascular aumentado.La hidroxicloroquina se tolera bien en el anciano,la dosis diaria no debe exceder los 6,5 mg/kg. Se recomiendareducir su dosis a la mitad en pacientes con insuficienciarenal. La toxicidad retiniana tardía es rara entodos los grupos de edad, pero debido a la alta incidenciade enfermedad ocular en ancianos se recomienda una revisiónrutinaria cada 12-18 meses.La eficacia y la bioequivalencia del metotrexato sonsimilares en jóvenes y ancianos. Sin embargo es necesariosu ajuste en insuficiencia renal y una monitorizaciónestricta en pacientes tratados con salicilatos, AINE ociclosporina debido a que pueden disminuir el aclaramientodel metotrexato o desplazarlo de su unión a laalbúmina. En población senil aumenta la toxicidad hematológicay neurológica.En mayores de 60 años con deterioro de la función renal(valores de creatinina > 2 mg/dl) se debe reducir la dosis deciclofosfamida entre un 25 y un 50%, los efectos adversosson similares a los que aparecen en la población joven.No hay estudios específicos con el resto de inmunosupresoresen población anciana con ERAS, por lo que serecomienda seguir las mismas pautas y consideracionesque se hacen en la población más joven.La terapia biológica, tanto con agentes anti-TNFcomo con rituximab, se puede administrar en ancianoscon la misma eficacia y tolerabilidad que en la poblaciónjoven. De todas formas, debido a la mayor incidencia deinfecciones y patología cardiopulmonar crónica en ancianos,se debe tener cautela con su utilización.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAAlonso MD, Martínez-Vázquez F, Díaz de Terán T, Miranda-Filloy JA,Dierssen T, Blanco R, et al. Late-onset systemic lupus erythematosusin NW Spain: differences with early onset SLE and literaturereview. Lupus 2012; 21: 1135-48.Bertoli AM, Alarcón GS, Calvo-Alén J, Fernández M, Vilá LM, ReveilleJD; LUMINA Study Group. SLE in a multiethnic US cohort.XXXIII. Clinical features, course and outcome in patients withlate onset disease. Arthritis Rheum 2006; 54: 1580-7.Formiga Pérez F, García Carrasco M, López Soto A, Vidaller Palacín A,Puyol Farriols R. Síndrome de Sjögren en la edad geriátrica. En:Ramos-Casals M, García Carrasco M, Anaya JM, Coll J, Cervera R,Font J, et al, eds. Síndrome de Sjögren. Barcelona, Masson, 2002;327-33.Hügle T, Schuetz P, Daikeler T, Tyndall A, Matucci-Cerinic M, WalkerUA, et al. Late-onset systemic sclerosis – a systematic survey of theEULAR scleroderma trials and research group database. Rheumatology2011; 50: 161-5.Ramos Casals M, Brito Zerón P. 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61ENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICASINDUCIDAS POR FÁRMACOSL. CARREÑO PÉREZ L. VALORCONTENIDOINTRODUCCIÓNMECANISMOS FISIOPATOLÓGICOSIMPLICADOS EN AUTOINMUNIDADINDUCIDA POR FÁRMACOSTolerancia centralTolerancia periféricaFÁRMACOS ASOCIADOS A AUTOINMUNIDADINDUCIDA POR FÁRMACOSPERFIL SEROLÓGICO DE UNPACIENTE CON AUTOINMUNIDADINDUCIDA POR FÁRMACOSMANIFESTACIONES CLÍNICASCONCLUSIONESBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLa autoinmunidad inducida por fármacos (AIF) se describía,hasta hace unos años, como una situación reversibleque ocurre tras la exposición a determinadosfármacos. Una característica importante de este tipo deautoinmunidad, sugerida por primera vez en 1945 conla comunicación de un posible similar al lupus inducidopor sulfadiazina, es la asociación temporal entre la administracióndel fármaco y la aparición de los síntomas.En general, los síntomas son leves o moderados y suelenremitir con la disminución de los títulos de anticuerpostras su suspensión. En los casos graves o refractarios a laretirada del fármaco, el tratamiento de elección es concorticosteroides sistémicos. Sin embargo, algunos casosclínicos y series de pacientes reportados en la bibliografíadescriben, en una minoría de casos, manifestaciones clínicascomo vasculitis, glomerulonefritis o fallo pulmonaragudo, que pueden llegar a ser graves y resaltan lanecesidad de disponer de pruebas diagnósticas específicaspara evitar intervenciones empíricas.En general, las reacciones adversas causadas por fármacospueden ser de origen inmune o no; las reaccionesdebidas a una disregulación de la respuesta inmunepueden, a su vez, estar mediadas o no por inmunoglobulinaE (IgE), y las mediadas por IgE son reaccionesalérgicas de hipersensibilidad y su mecanismo fisiopatológicoya ha sido definido y documentado. Sin embargo,en el marco de la AIF, la vía fisiopatológica nose ha caracterizado completamente y es necesario diferenciarentre la posibilidad de detectar autoanticuerposy la presencia de un síndrome clínico. La incidencia deautoanticuerpos es mucho mayor que la de enfermedadclínica, aunque en ciertos casos podemos encontrar lasituación contraria, es decir, un síndrome clínico asociadoa la administración de un fármaco sin la presenciade autoanticuerpos. Un gran número de agentes terapéuticosde origen químico y biológico son capaces dedesencadenar episodios de índole autoinmune, como laproducción de autoanticuerpos frente a tejidos propiosdel paciente. Considerando los factores que intervienenen una reacción autoinmune, la asociación entre la in-

392MANEJO DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNESSISTÉMICAS EN SITUACIONES CLÍNICAS ESPECIALES SECCIÓN 13munidad innata y adaptativa, la participación de subpoblacioneslinfocitarias T y B (inmunidad celular), citocinasy quimiocinas (inmunidad humoral), podemosdecir que se trata de una compleja red de elementos queinteraccionan entre sí. Por otro lado, también se han implicadoagentes exógenos a través del mimetismo molecularcausado por anticuerpos dirigidos contra ciertosagentes infecciosos, bacterias o virus, medioambientalesy químicos, en la fisiopatología de enfermedades de claroorigen autoinmune.MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOSIMPLICADOS EN AUTOINMUNIDADINDUCIDA POR FÁRMACOSEl conjunto de la evidencia científica es heterogéneo y demuestraque, a pesar de ciertas similitudes, el origen y desarrollode una entidad puramente mediada por autoanticuerposcomo el lupus eritematoso sistémico (LES) y laAIF, bien sea de tipo LES, vasculitis, esclerodermia, síndromede Sjögren, dermatomiositis, polimiositis, hepatitis,tiroiditis autoinmune, anemia hemolítica, trombocitopeniaautoinmune, pneumonitis o artritis reactivas, puedentener rutas fisiopatológicas muy distintas. Ahora bien, lascaracterísticas de un fármaco que puede desencadenar laformación de autoanticuerpos y, por consiguiente autoinmunidad,no están bien definidasSe han propuesto varias teorías, la mayoría de ellas relacionadascon la pérdida de la tolerancia inmune y con lareactividad cruzada. Los mecanismos de tolerancia y dereconocimiento de autoantígenos se llevan a cabo a nivelcentral y periférico o por reactividad cruzada y, como enotras formas de autoinmunidad, la disrupción de la toleranciainmune causada por fármacos puede producirse aambos niveles de los mecanismos de tolerancia.Tolerancia centralLos linfocitos inmaduros en la médula ósea (linfocitosB), y en el timo (linfocitos T), que reconocen autoantígenos,sufren apoptosis o muerte celular programada.De acuerdo con la hipótesis del hapteno, como ha sidodescrita por Adam y Hees en 1991, el fármaco per se osus metabolitos reactivos se unen a proteínas transportadorascambiando la configuración de estas y alterandoel reconocimiento como elemento “propio” por partedel sistema inmune. Esto alteraría la tolerancia centralde los linfocitos T hacia los tejidos autólogos, con laconsecuente producción de linfocitos T autorreactivos.También existe la posibilidad de que el fármaco puedaalterar autoantígenos y convertirlos en antígenos de novocapaces de desencadenar una respuesta inmune.Tolerancia periféricaLinfocitos maduros autorreactivos pueden inactivarseo pasar a una fase de anergia funcional en los tejidoslinfoides secundarios. Un ejemplo de disrupción dela tolerancia periférica es la metilación del ADN, unproceso fisiológico que regula la expresión génica sincambiar la secuencia del ADN; como proceso epigenético,la hipometilación activa la transcripción. Undefecto en la metilación del ADN, específicamente enlinfocitos T, se ha descrito en AIF y podría produciruna sobreexpresión del antígeno asociado a la funciónlinfocitaria (LFA-1), con lo cual, los linfocitos T conADN hipometilado se convierten en autorreactivos yprovocan la formación de anticuerpos por supresiónde la tolerancia inmune. Este es un mecanismo similaral descrito para la luz ultravioleta en relación con actividadclínica en el LES. Por otro lado, encontramos elmecanismo de la reactividad cruzada, que consiste enque los fármacos per se podrían convertirse en antígenos,lo que puede causar la generación de linfocitos Tcon reactividad cruzada y, además, se ha demostradoque las células T son capaces de activarse directamentepor fármacos.Entre los factores propios del paciente que predisponenal desarrollo de episodios AIF se han descrito la susceptibilidadgenética, la edad, los defectos relacionadoscon el proceso de aclaramiento del fármaco, las alteracionesen la función renal y hepática y el uso concomitantede otros medicamentos.La susceptibilidad genética puede ayudar a explicarpor qué algunos pacientes experimentan autoinmunidadcomo una reacción desencadenada por fármacos,mientras que otros no lo hacen. Por ejemplo, las diferenciasgenéticas en el sistema del citocromo p450 deun individuo hacen que los fármacos se metabolicen deforma diferente, lo que resulta en la generación de metabolitostóxicos que pueden inducir autoinmunidad.Otro aspecto que se ha descrito es la velocidad de acetilación,que está predeterminada genéticamente y lospacientes que tienen tasas de acetilación lenta presentanuna mayor incidencia de AIF que aquellos con tasas másrápidas de acetilación.Actualmente, no hay una determinación de laboratorioque permita establecer la relación directa entreun fármaco y autoinmunidad inducida. El desarrollode estrategias efectivas para identificar a priori factoresque podrían predisponer a episodios autoinmunes conciertos fármacos ha sido, hasta el momento, insuficiente.Los datos publicados hasta la fecha están basados,fundamentalmente, en resultados de estudios realizadosen modelos animales, in vitro o en series pequeñasde pacientes.

CAPÍTULO 61 ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS INDUCIDAS POR FÁRMACOS 393FÁRMACOS ASOCIADOS AAUTOINMUNIDAD INDUCIDAPOR FÁRMACOSMás de 90 fármacos han sido implicados en el desarrollode autoinmunidad inducida (tabla 61.1) y de ellos, los quese describen de forma clásica como los más frecuentes sonprocainamida, hidralazina, clorpromacina, penicilamina,sulfametoxazol, isoniazida, metildopamina, minociclina,quinidina, tiazidas. Nuevos fármacos como los inhibidoresde la aromatasa y los de origen biológico como interleucinas(IL-2), interferones (α, β, γ) y, más recientemente, losinhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)también se han relacionado con síntomas osteomuscularesy la producción de anticuerpos sugestivos de un trastornoautoinmune similar al LES.El mecanismo por el que un anti-TNF-α puedeinducir autoinmunidad no se ha caracterizado suficientemente;la hipótesis que se postula es que la unión delanti-TNF-α al TNF-α de la superficie celular induceuna apoptosis acelerada, incompleta y defectuosa, queprovoca la liberación de autoantígenos de tipo antinucleosomay la formación de anticuerpos anti-ADN dedoble hebra (ADNds).Una segunda hipótesis que se ha manejado es que lasupresión de la respuesta de linfocitos Th1 por parte deTABLA 61.1Autoinmunidad inducida por fármacosFármaco Manifestaciones clínicas Autoanticuerpos Dosis dependenciaProcainamida*Artritis, artralgias, fiebre, mialgias,derrame pleuralANAAntihistonaAnticomplejo-ADNSíMinociclinaExantema cutáneo, artralgias, artritis,ictericia, elevación de transaminasasANAAnti-ds-ADNp-ANCANoHidralacina*Fiebre, exantema cutáneo, artralgias, vasculitis,mialgias, pleuritis, derrame pleural, leucopeniaANAAnti-ds-ADNANCASíSulfasalacina Artropatía inflamatoria, vasculitis cutánea Anti-H2A-H2B-ADNAnti-ds-ADNIsoniazida Artralgias, artritis, anemia, fiebre, prurito Anti-H2A-H2B-ADNANANoNoEstatinasMialgias, poliartralgias, poliartritis, leucopenia,fotosensibilidad, serositis, elevación de CKANA, anti-JoAntihistonaAnti-ds-ADNNoHidroxicloroquina Poliartropatía ANAAntihistonaNoInhibidores de la aromatasaArtralgias, artritis, síndrome del túnel del carpo,osteoporosisANANoAnti-TNF (infliximab/etanercept/adalimumab)Fiebre, exantema cutáneo, artralgias,vasculitis leucocitoclásticaANAAnti-ds-ADNAnticardiolipinaAntinucleosomaNoInterferón α-2b Enfermedad autoimmune del tiroides AntitiroglobulinaANAAntimúsculo lisoIL-2 Poliartropatía, vasculitis Factor reumatoideANA, anticuerposantitiroideosNoNo*Procainamida e hidralacina están consideradas como fármacos de alto riesgo en autoinmunidad inducida por fármacos. ANA: anticuerposantinucleares; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo.

394MANEJO DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNESSISTÉMICAS EN SITUACIONES CLÍNICAS ESPECIALES SECCIÓN 13la terapia anti-TNF-α genera una respuesta exageradatipo Th2 que conduce a una sobreproducción de autoanticuerpos.Una tercera hipótesis es que los pacientestratados con este tipo de fármacos son susceptibles detener más infecciones bacterianas y/o virales potenciadorasde la activación policlonal de linfocitos B y la producciónde autoanticuerpos.Un factor de confusión en el diagnóstico de la AIF es lanaturaleza de la enfermedad autoinmune en sí. Muchossíndromes autoinmunes comparten características clínicasy serológicas, por lo que resulta difícil determinar sila presencia de autoanticuerpos es parte de la patologíasubyacente o si realmente son atribuibles a un fármaco.La artritis reumatoide (AR), por ejemplo, cursa con frecuenciacon anticuerpos antinucleares (ANA), de modoque, a menos que se evalúe previamente el perfil inmunológicodel paciente, la presencia de ANA difícilmentepodrá atribuirse al fármaco. Dependiendo del paciente,un fármaco puede causar formas clínicas y serológicas deenfermedad diferentes.Se ha sugerido que algunas reacciones tipo AIF sontrastornos subclínicos en individuos con una predisposicióngenética a enfermedades autoinmunes y también esposible que esta solo se manifieste por causa de factoresdesencadenantes como un tratamiento farmacológico.El diagnóstico de AIF en pacientes tratados con agentesanti-TNF-α puede ser complejo debido a que las reaccionescutáneas, con y sin evidencia de autoinmunidad, sonfrecuentes con estos agentes. Es particularmente importanteentender la relación temporal entre la aparición delos síntomas y el inicio de la administración del fármaco,que puede ser de semanas a meses. Se ha comunicado quelos agentes anti-TNF-α inducen una mayor prevalencia deanticuerpos ADNds, de hipocomplementemia y de enfermedadclínica, tanto cutánea como sistémica, particularmentecon implicación renal, cuando se compara con laautoinmunidad inducida por otros fármacos. Ensayos clínicoscontrolados demuestran que los pacientes tratadoscon inhibidores del TNF-α, como infliximab, etancercepto adalimumab, desarrollan ANA y otros autoanticuerpos.Del mismo modo, la leflunomida, utilizada comúnmenteen el tratamiento de la AR, se ha implicado en el desarrollode lupus eritematoso cutáneo subagudo.PERFIL SEROLÓGICO DE UNPACIENTE CON AUTOINMUNIDADINDUCIDA POR FÁRMACOSPor definición, los pacientes con AIF presentan ANA,en general con patrón homogéneo, como se ha descritopara procainamida, isoniazida, timolol, hidralazinay fenitoína, mientras que las tiazidas se han asociadocon patrón ANA moteado. La hidralazina y la procainamidaestán especialmente asociadas con la inducciónde varios autoanticuerpos, incluyendo ANA (> 95%),antihistonas tipo IgG anti-[H2A-H2B] anti-ADN (>95%), anticardiolipina (5-15%) y factor reumatoide(20-30%). En contraste con el LES, en la AIF el anticuerpoanti-ADN se dirige frente a ADNds, los anti-Smson raros y los valores del complemento se encuentrandentro del rango normal. Sin embargo, publicacionesmás recientes sugieren que la AIF se puede asociar conanticuerpos frente a un amplio espectro de antígenos,incluyendo Ro, La, ADNds, Sm, membrana basal glomerulary anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo(ANCA) citoplásmicos (C-ANCA y P-ANCA), todasestas especificidades que antes se consideraban estrictamenterelacionadas con una enfermedad idiopática.Por lo tanto, una correlación directa entre AIF y presenciade ANA con patrón homogéneo ya no se puedeasumir. La mayoría de los pacientes presenta reactantesde fase aguda elevados.MANIFESTACIONES CLÍNICASNo hay criterios definitivos para el diagnóstico de enfermedadautoinmune inducida por fármacos, pero síhay consenso en considerar que la presencia aislada deanticuerpos en un paciente en ausencia de síntomas clínicosno es suficiente para el diagnóstico y no supone lasuspensión del tratamiento. Aunque son numerosos losfármacos implicados en la formación de autoanticuerpos,solo una minoría de pacientes presentará síntomasde enfermedad autoinmune y su desarrollo parece serindependiente de la dosis.En la enfermedad autoinmune inducida por fármacoshay una relación temporal entre la administracióndel fármaco y la aparición de los síntomas, que no debenestar presentes antes del inicio del tratamiento y remiteno mejoran al suspenderlo. La recurrencia tras la reintroduccióndel fármaco confirmará la sospecha diagnóstica.Además, a la hora de establecer el diagnóstico, hay quetener en cuenta que algunas reacciones autoinmunessupuestamente inducidas por fármacos pueden ser laacentuación de manifestaciones subclínicas que existíanpreviamente y no se habían detectado.La enfermedad se expresa de diferentes maneras, desdela afectación aislada de un órgano hasta una enfermedadsistémica indistinguible de su forma idiopática.En general, las manifestaciones clínicas en diferentespacientes secundarias a la administración de un determinadofármaco son similares, siendo las más frecuentes

CAPÍTULO 61 ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS INDUCIDAS POR FÁRMACOS 395fiebre, artralgias o artritis, mialgias, serositis y elevaciónde reactantes de fase aguda, pero no siempre sucede asíy el mismo fármaco en un paciente puede producir unavasculitis y en otro una manifestación similar al lupus.La afección mucocutánea, el eritema malar, las úlcerasorales o la fotosensibilidad, también son frecuentes.La enfermedad inducida por procainamida o por hidralazinase caracteriza por fiebre, artalgias y mialgias,derrame pleural y ANA con patrón homogéneo, el 90%con especificidad antihistonas. El 20-30% de los pacientestratados durante más de 1 año tiene riesgo elevadode desarrollar síntomas clínicos. La clorpromazina puedeinducir manifestaciones clínicas similares al lupus ymás de la mitad de los pacientes desarrollará anticuerposantifosfolípidos, especialmente en pacientes positivos aHLA-DR7; sin embargo, la frecuencia de trombosis despuésde 5 años de seguimiento ha sido inferior al 6%.También se han implicado en la inducción de anticuerposantifosfolípidos la procainamida y la hidralazinaLos pacientes con dislipemia tratados con estatinas(lovastatina, simvastatina, paravastatina, fluvastatina)desarrollan con frecuencia títulos elevados de ANA conpatrón homogéneo o moteado, anticuerpos antihistonasy, en algunos pacientes, anticuerpos anti-ADN. Las manifestacionesclínicas incluyen mialgias, con elevación deCK y, ocasionalmente, anticuerpos anti-Jo-1, probatoriosde polimiositis o dermatomiositis. Otras manifestacionesclínicas frecuentes son artralgias o artritis, fotosensibilidad,serositis y leucopenia; sin embargo, solouna minoría de los pacientes desarrollará un trastornoautoinmune apreciable, aunque se han comunicado casosde lupus cutáneo subagudo y similares a lupus. Estasalteraciones se han relacionado con el sistema del citocromoP-450 3A4 que metaboliza las estatinas. Debido alos notables beneficios de las estatinas y a la rareza de losefectos adversos graves, estos fármacos no deben considerarsecontraindicados en pacientes con enfermedadesautoinmunes o musculares.El número de mujeres que toman inhibidores de laaromatasa, para la prevención o como tratamiento delcáncer de mama, crece continuamente. El uso de estosfármacos se asocia con artralgias, rigidez articular yartritis que con frecuencia obligan a su suspensión. Elincremento en la incidencia de los síntomas articularesentre las pacientes que reciben dosis elevadas de estosfármacos sugiere un efecto dependiente de la dosis. Enlas pacientes tratadas con inhibidores de la aromatasa detercera generación, anastrozole, letrozole y exemestane,se ha detectado un moderado incremento de síndromedel túnel del carpo y de osteoporosis y del número defracturas por fragilidad, que podría prevenirse con la administraciónde ácido zoledrónico.La introducción de las terapias biológicas en los últimosaños se ha acompañado de un notable aumento depublicaciones de alteraciones autoinmunes producidaspor fármacos; se ha llegado a proponer que en los pacientesque vayan a iniciar terapia biológica con inhibidoresdel TNF-α se investigue previamente y periódicamentedurante el tratamiento la presencia de ANA. Los inhibidoresdel TNF-α se han relacionado con la formación deANA y anti-ADN en pacientes con AR, espondiloartritisy enfermedad de Crohn, lo que sugiere que su desarrolloes independiente de la enfermedad del paciente. En algunoscasos se asocia con la aparición de una manifestaciónsimilar a lupus con derrame pleural y pericárdico, similaral LES idiopático y, en otros, con el desarrollo de vasculitiso de psoriasis, generalmente pustulosis palmoplantar, quesuelen remitir al suspender el tratamiento. Una recienterevisión encuentra 92 casos publicados de LES, 113 devasculitis y 24 de neumonía intersticial, atribuidos a terapiaanti-TNF. Las manifestaciones clínicas en los pacientestratados con inhibidores del TNF-α incluyen fiebre, artralgiaso artritis, mialgias y eritema cutáneo. La apariciónde anticuerpos es más frecuente en los pacientes tratadoscon infliximab que en los tratados con etanercept. Tambiénse han detectado anticuerpos anticardiolipina hastaen el 25% de pacientes con AR que recibieron inhibidoresdel TNF-α, sin embargo, solo se produjeron accidentestrombóticos en el 4% de ellos. En pacientes tratados conterapias biológicas se han descrito síndromes desmielinizantescon lesiones parecidas a las de la esclerosis múltipley se ha sugerido que estas lesiones se producirían enpacientes con un trastorno autoinmune subyacente. Lospacientes con AR e historia de neutropenia tienen mayorriesgo de desarrollar una neutropenia transitoria despuésde recibir tratamiento con inhibidores del TNF-α,especialmente con etanercept, y se han comunicado casosde neutropenia en pacientes con LES tratados con tocilizumaby casos de trombocitopenia relacionados con inhibidoresdel TNF-α, la mitad de ellos por infliximab.Otros agentes biológicos como IFN-α o IL-2 tambiénse han asociado con el desarrollo de anticuerpos antitiroideosy anti-ADN y algunos pacientes han llegado adesarrollar manifestaciones clínicas de tiroiditis autoinmune,anemia hemolítica y vasculitis, síntomas que suelendesaparecer al suspender el tratamiento.CONCLUSIONESFactores humorales, celulares y moleculares interactúande una manera compleja en la homeostasis del sistemainmune, lo que sugiere que el desarrollo de AIF es unproceso complejo en el que intervienen factores genéti-

396MANEJO DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNESSISTÉMICAS EN SITUACIONES CLÍNICAS ESPECIALES SECCIÓN 13cos, epigenéticos y ambientales. Por lo tanto es necesariocaracterizar de forma más detallada los mecanismos depérdida de la tolerancia y la autoactivación inmune inducidapor fármacos. Es posible que en el futuro podamos alcanzarel objetivo de predecir qué pacientes desarrollaránsíndromes autoinmunes al exponerse a ciertos fármacos.Al mismo tiempo será necesario desarrollar pruebas diagnósticasespecíficas para la AIF que nos permitan establecerla relación entre fármaco y patrón clínico y serológicode autoinmunidad. Los pacientes con fenómenos autoinmunesinducidos por fármacos pueden desarrollar anticuerposdirigidos contra un amplio espectro de antígenos,incluyendo Sm, Ro, La, C-ANCA, P-ANCA o membranabasal glomerular, considerados hasta ahora específicos deenfermedades autoinmunes idiopáticas. En los pacientesque presentan artralgias, artritis o síntomas similares a lupusdebe considerarse la posibilidad de AIF; se estima quehasta el 10% de los casos de LES y de vasculitis cutáneaspodrían estar inducidas por fármacos y, en estos pacientes,la afección renal o la del sistema nervioso central es pocofrecuente. Una importante característica de la enfermedades la asociación temporal entre la administración del fármacoy el desarrollo de manifestaciones clínicas y serológicasde enfermedad autoinmune, con remisión de lossíntomas y disminución de los títulos de autoanticuerposal suspender el tratamiento inductor. La recurrencia de lossíntomas al reintroducir el tratamiento ayudará a confirmarel diagnóstico.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADACoombes RC, Hall E, Gibson LJ, Paridaens R, Jassem J, Delozier T, et al;Intergroup Exemestane Study. A randomized trial of examestaneafter two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausalwomen with primary breast cáncer. N Engl J Med 2004; 350:1081-92.Dedeoglu F. Drug-induced autoimmunity. Curr Opin Rheumatol2009; 21: 547-51.Donnellan PP, Douglas SL, Cameron DA, Leonard RC. Aromatase inhibitorsand arthralgia. J Clin Oncol 2001; 19: 2767.Eriksson C, Engstrand S, Sundqvist KG, Rantapää-Dahlqvist S. Autoantibodyformation in patients with rheumatoid arthritis treatedwith anti-TNF-alpha. Ann Rheum Dis 2005; 64: 403-7.Lepore L, Marchetti F, Facchini S, Leone V. Drug-induced systemic lupuserythematosus associated with etanercept therapy in a childwith idiopathic arthritis. Clin Exp Rheum 2003; 21: 276-7.Mongey AB, Hess EV. Drug Insight: autoinmune effects of medications-wath´snew? Nature Clinical Practice Rheum 2008; 4:136-44.Noël B. Lupus erythematosus and other autoimmune diseases relatedto statin therapy. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21: 17-24.Ramos-Casals M, Pérez Álvarez R, Díaz-Lagares C, Cuadrado MJ, KhamashtaM; and BIOGEAS Study Group. Autoimmune diseasesinduced by biological agents a double-edged sword? AutoimmunRev 2010; 5: 188-93.Rubin RL. Drug-induced lupus. Toxicology 2005; 209; 47: 1.Uetrecht J. Current trends in drug-induced autoimmunity. AutoimmunRev 2005; 4: 309-14.

Sección 14MANEJO DE COMPLICACIONESCLÍNICAS PECULIARES DE LASENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICASEDITOR – EDUARDO ÚCAR ANGULOCAPÍTULOS62 CALCINOSIS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICAS63 HIPERTENSIÓN PULMONAR EN LAS ENFERMEDADESREUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS64 SÍNDROME DE ACTIVACIÓN MACROFÁGICA YENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS65 AMILOIDOSIS SECUNDARIA A ENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICAS

Página deliberadamente en blanco

62CALCINOSIS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICASV. ORTIZ-SANTAMARÍACONTENIDOINTRODUCCIÓNEPIDEMIOLOGÍAPATOGENIACLÍNICADIAGNÓSTICOTRATAMIENTOPROPUESTA DE ABORDAJETERAPÉUTICO EN EL TRATAMIENTODE LA CALCINOSIS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICASBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLa calcinosis en las enfermedades reumáticas autoinmunessistémicas (ERAS) se clasifica dentro de las calcificacionesdistróficas, que se caracterizan por el depósito dematerial cálcico en los tejidos blandos sin alteración delmetabolismo fosfocálcico. El depósito de calcio subcutáneose conoce como calcinosis cutis.Las ERAS en las que habitualmente se observa estacomplicación son la esclerosis sistémica (SSc) y la dermatomiositis(DM), aunque también se ha descrito en otrasenfermedades autoinmunes sistémicas como el lupus eritematososistémico (LES), las conectivopatías indiferenciadasy los síndromes de solapamiento.El diagnóstico de calcinosis es fundamentalmente radiológico(fig. 62.1), si bien, en algunos casos, los datosclínicos son suficientes para el diagnóstico (fig. 62.2). Nohay un tratamiento claramente eficaz, aunque se ha observadoregresión de dichos depósitos con algunos fármacosy/o medidas no farmacológicas.EPIDEMIOLOGÍALa edad media de aparición de la calcinosis en las ERASse encuentra alrededor de los 40 años, con predominioen el sexo femenino. La calcinosis es más habitual en laforma limitada de la SSc y en la forma juvenil de la DM.Entre el 30 y el 70% de las DM juveniles pueden desarrollarcalcinosis; dicha complicación aparece en los primerosaños del diagnóstico. La prevalencia de calcinosis enla SSc alcanza el 25% de los casos y, habitualmente, aparecea partir de los 5 años del diagnóstico. La prevalenciaen el LES se estima en un 17%.PATOGENIALa patogenia es desconocida. La presencia de calcinosisse ha relacionado con la duración y gravedad de la SSc.El daño tisular secundario a traumatismos, infecciones,vasculopatía e hipoxia está involucrado en la aparición

400MANEJO DE COMPLICACIONES CLÍNICAS PECULIARES DELAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 14FIGURA 62.1 Calcinosisradiológica. Obsérvese en el pulpejodel 3r dedo de la mano derecha.FIGURA 62.2 Calcinosis en elfondo de una úlcera digital en el 3rdedo de la mano derecha.de calcinosis. Están en estudio algunos aminoácidos einterleucinas que podrían tener relevancia en la fisiopatologíade la calcinosis.Las calcificaciones distróficas, en las que se incluyela calcinosis asociada a enfermedades autoinmunes, nopresentan alteraciones del metabolismo fosfocálcico.CLÍNICALa calcinosis puede ser asintomática y a menudo es unhallazgo radiológico. Algunos pacientes pueden presentartumoraciones subcutáneas, a veces dolorosas, con ribeteinflamatorio e incluso ulceración cutánea con riesgode infección. En otros pacientes se pueden observarcontracturas articulares y atrofia muscular.Los depósitos de calcio pueden localizarse alrededorde las articulaciones, a lo largo de las vainas tendinosas oen el tejido celular subcutáneo en forma lineal, puntiforme,nodular o en placas. La calcinosis puede ser superficialo profunda, localizada o extensa.La mano es una localización habitual de los depósitosde calcio, aunque puede aparecer asimismo en loscodos, las rodillas, los pies, las nalgas y a lo largo de laspiernas, a menudo en áreas de presión de superficiesextensoras. La calcinosis subcutánea en los pulpejos delos dedos predispone la aparición de úlceras digitales,dificultando su curación. En algunas ocasiones se pro-

CAPÍTULO 62 CALCINOSIS EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 401duce un exudado cálcico, habitualmente compuestopor hidroxiapatita.La resolución espontánea de la calcinosis es más habitualen la DM que en la SSc.DIAGNÓSTICOLos datos clínicos y la imagen de radiología simple puedenser suficientes para establecer el diagnóstico. En algunasocasiones se realizan estudios mediante tomografíacomputarizada, resonancia magnética o ecografía. Encaso de duda diagnóstica se recurre a la biopsia del tejidoafectado para el diagnóstico definitivo.TRATAMIENTONo hay un tratamiento eficaz para prevenir o tratar lacalcinosis. La mayoría de los casos que han sido comunicadosson casos clínicos o series de casos, y se observamejoría con fármacos como la warfarina, el diltiazem,la minociclina, los bifosfonatos, las inmunoglobulinaspor vía intravenosa, la colchicina, la inyección intralesionalde corticoides, el probenecid, el hidróxido dealuminio o el rituximab.Se han publicado alrededor de 20 casos de calcinosistratada con warfarina. Una de las pautas utilizadasfue de 1 mg/día durante 18 meses. Del total de los casoscomunicados se describió mejoría en un tercio de lospacientes. Cabe destacar que el tratamiento con warfarinase ha relacionado con calcificación valvular y coronaria.La evidencia en relación con la eficacia de la warfarinaen pacientes con calcinosis es débil.Los antagonistas de los canales del calcio son fármacoseficaces para el tratamiento del fenómeno de Raynaud.Se han comunicado algunos casos de mejoría de lacalcinosis con diltiazem a dosis variables de entre 120 y480 mg al día administrado durante largos períodos detratamiento (más de 1 año).En pacientes que tienen úlceras asociadas a calcinosissobreinfectadas se puede plantear la opción de tratarcon minociclina (50-100 mg/día durante períodos largoso en ciclos de 1-2 meses cada 3-4 meses) dado que seha observado su posible eficacia, tanto en el tratamientode la infección de la úlcera como en la disminución de lacalcinosis asociada, y la calcinosis empeora al suspenderdicho antibiótico.Están descritos casos de mejoría de la calcinosis enpacientes tratados con bifosfonatos (p. ej., etidronato,alendronato o risedronato oral en calcinosis asociada aSSc, y pamidronato a dosis de 1 mg/kg/día por vía intravenosadurante 3 días cada 3 meses en calcinosis asociadaa DM juvenil), inmunoglobulinas en forma de pulsosmensuales, colchicina en dosis de 1 mg/día con mejoríade la calcinosis, así como de la úlcera cutánea y del ribeteinflamatorio circundante. La inflamación circundante ala calcinosis puede mejorar con la inyección intralesionalde corticoides.En pacientes con DM juvenil se ha observado mejoríaen algún caso anecdótico con probenecid (fármaco uricosúrico)y con hidróxido de aluminio oral. La terapiacon hidróxido de aluminio también se ha utilizado en algúncaso de LES y de SSc. Se ha comunicado la curaciónde úlceras cutáneas en relación con calcinosis mediantela aplicación tópica de tiosulfato sódico.Recientemente se ha descrito la eficacia de rituximab(375 mg/m 2 /semana en 4 perfusiones en 2 ciclos separadospor 1,5 años) administrado en una paciente conafectación pulmonar por SSc en la que se observó mejoríade su calcinosis.Las medidas no farmacológicas como son el láser dedióxido de carbono, la litotricia extracorpórea o la iontoforesiscombinada con ultrasonidos han sido eficaces enalgunos pacientes con calcinosis superficial.En los pacientes en los que la calcinosis comportadificultad en el movimiento, debido a la localización delos depósitos cálcicos, o bien a la presencia de ulceracióncutánea de repetición y/o exudación de materialcálcico, se puede plantear la opción de exéresis quirúrgica,habiendo obtenido resultados dispares, inclusocon reaparición de la calcinosis.En los pacientes con SSc, en los que la curación de lasheridas quirúrgicas viene influenciada por la afectaciónfibrótica cutánea y la vasculopatía asociada, la opciónquirúrgica no es prioritaria.En los pacientes con calcinosis ulcerada e infectada seaconseja frotis de la úlcera para determinar el germen,así como su antibiograma. El germen habitual es Staphylococcusaureus. A menudo, la curación de la infecciónde la úlcera es necesaria para su cierre.El tratamiento enérgico de la enfermedad autoinmunede base puede ayudar a la regresión o curación de lacalcinosis.PROPUESTA DE ABORDAJETERAPÉUTICO EN EL TRATAMIENTODE LA CALCINOSIS EN LASENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICASAnte la presencia de calcinosis, valorar tratamientocon diltiazem.

402MANEJO DE COMPLICACIONES CLÍNICAS PECULIARES DELAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 14En caso de signos inflamatorios circundantes, plantearañadir colchicina.En calcinosis ulcerada, realizar frotis de la úlceracutánea. Ante la sospecha de infección, indicar antibióticoempírico y ajustar según antibiograma.En casos de dificultad en el movimiento, ulceracióny/o sobreinfección de repetición, valorar cirugía.Tratar enérgicamente la enfermedad autoinmunede base, en la medida que sea posible.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADABalin SJ, Wetter DA, Andersen LK, Davis MD. Calcinosis cutis occurringin association with autoimmune connective tissue disease:the Mayo Clinic experience with 78 patients, 1996-2009. ArchDermatol 2012; 148: 455-62.Blocka K. Musculoskeletal involvement in systemic sclerosis. En: ClementsPJ, Furst DE, editors. Systemic sclerosis. Philadelphia, LippincottWilliams & Williams, 2004; 249-60.Boulman N, Slobodin G, Rozenbaum M, Rosner I. Calcinosis in rheumaticdiseases. Semin Arthritis Rheum 2005; 34: 805-12.Daoussis D, Antonopoulos I, Liossis SN, Yiannopoulos G, AndonopoulosAP. Treatment of systemic sclerosis-associated calcinosis: a casereport of rituximab-induced regression of CREST-related calcinosisand review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2012; 41: 822-9.Gutierrez A Jr, Wetter DA. Calcinosis cutis in autoimmune connectivetissue diseases. Dermatol Ther 2012; 25: 195-206.Kowal-Bielecka O, Landewe R, Avouac J, Chwiesko S, Miniati I, CzirjakL, et al. EULAR recommendations for the treatment of systemicsclerosis: a report from the EULAR Scleroderma Trials and Researchgroup (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-8.

63HIPERTENSIÓN PULMONAR ENLAS ENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICASC.P. SIMEÓN AZNARCONTENIDOINTRODUCCIÓNEPIDEMIOLOGÍA: DATOS BÁSICOSPATOGENIA Y HALLAZGOS HISTOLÓGICOSMANIFESTACIONES CLÍNICASSOSPECHA Y DIAGNÓSTICO:EXPLORACIONES COMPLEMENTARIASTRATAMIENTOMedidas generalesTratamiento vasodilatadorTratamiento inmunosupresorTrasplante pulmonarCONCLUSIONES Y PROPUESTASBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLa hipertensión pulmonar (HP) es un estado hemodinámicoy fisiopatológico que se define por una presiónmedia en la arteria pulmonar (PAPm) en reposo 25 mmHg medida por cateterismo cardíaco derecho(CCD), siendo la medición de este parámetro imprescindiblepara el diagnóstico. Puede encontrarse en muchasenfermedades, que se han clasificado en 5 grupos clínicoscon características específicas:Grupo 1 o hipertensión arterial pulmonar (HAP),que se define por presentar PAPm 25 mmHg ypresión capilar pulmonar (PCP) 15mmHg y secaracteriza por un aumento progresivo de la resistenciavascular pulmonar que lleva a la insuficienciacardíaca (IC) y muerte por fracaso del ventrículoderecho. La HAP incluye 5 subgrupos subclínicosque comparten clínica, hemodinámica y cambiospatológicos en las arterias pulmonares distales. Lossubgrupos más frecuentes son la HAP idiopática(HAPi) y la HAP asociada, donde las enfermedadesdel tejido conectivo (ETC) y, específicamente, la esclerodermiao esclerosis sistémica (ES) constituyenel grupo más numeroso.Grupo 2, HP causada por cardiopatía izquierda.Grupo 3, HP asociada a enfermedad pulmonar y/ohipoxemia.Grupo 4, HP por enfermedad tromboembólicacrónica.Grupo 5, HP con mecanismo poco claro o multifactorial.Las ETC pueden desarrollar HP en cualquiera de los5 grupos e incluso en un mismo paciente puede coexistirmás de un mecanismo que justifique la HP. En los últimosaños se han producido grandes avances en el conocimientoy tratamiento del grupo 1; en todos los estudios realizadosy en los ensayos clínicos se ha incluido un número no menospreciablede enfermos con ES, lo que ha derivado en unaumento de la investigación y de la producción científica,no solo en HAP asociada a ES sino en la ES en general.La mayoría de los trabajos sobre HP asociada a ETCestán dedicados a la ES, por lo que la mayor parte delCapítulo se centra en esta enfermedad.

404MANEJO DE COMPLICACIONES CLÍNICAS PECULIARES DELAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 14EPIDEMIOLOGÍA: DATOS BÁSICOSEn los últimos años se han realizado registros multicéntricosde HAP, como el REHAP (Registro Español) o elREVEAL (Registro Americano), en los que las ETC representanaproximadamente el 50% del grupo de HAP,en el que el 60-75% de los pacientes tiene ES, un 8-18%lupus eritematoso sistémico (LES), un 10% enfermedadmixta del tejido conectivo (EMTC) y un 3% artritis reumatoide(AR).Solo hay estudios epidemiológicos de incidencia yde prevalencia en los pacientes con ES, y se observa unaincidencia de 0,61 casos/100 pacientes/año y prevalenciasde aproximadamente el 10%, que probablementeestán infraestimadas en vista de los resultados del estudioDETECT (Evidence-based detection of pulmonaryarterial hypertension in systemic sclerosis), en el que serealiza CCD a los enfermos con ES de más de 3 años deevolución y con una difusión de monóxido de carbono(DCO) < 60% del valor esperado, observándose prevalenciasdel 19% de HAP y del 6% de HP de los grupos 2y 3, respectivamente.En el resto de ETC no se han realizado estudios epidemiológicosrigurosos y hay una gran variabilidad enlas cifras de prevalencia porque no se utilizan los mismoscriterios diagnósticos. En los escasos estudios realizadoscon los únicos criterios aceptados (PAPm 25mmHg), la prevalencia de HAP en LES y en la EMTCvaría entre un 0,005 y un 10%. En la AR, el síndrome deSjögren y las miopatías inflamatorias solo hay estudiosde estimación de HP con eco-Doppler, con prevalenciasmuy variables.En todas las ETC, la aparición de HP comporta unmal pronóstico, pero en los pacientes con ES las supervivenciasson significativamente menores que las de losenfermos con LES o EMTC (supervivencias a los 3 años:ES 47%, LES 74%, EMTC 89% —datos del Royal FreeHospital—). La HP es la primera causa de muerte en lamayoría de las series recientes de pacientes con ES. La HPen la ES puede estar presente en los 3 subtipos cutáneosclínicos de ES conocidos: ES limitada, ES difusa y ES sinesclerosis cutánea. Hay un predominio de la HP del grupo3 en el subtipo con ES difusa por una mayor prevalenciade enfermedad pulmonar intersticial (EPI) en estesubtipo. Dada su alta prevalencia y su mal pronóstico, enel grupo de pacientes con ES se han desarrollado algoritmosde detección que permiten un diagnóstico precoz yun inicio de tratamiento temprano para intentar mejorarla supervivencia. En la actualidad disponemos de ungran número de fármacos, pero la supervivencia siguesiendo baja (50% a los 3 años del diagnóstico) con diferenciasestadísticamente significativas con las observadasen el grupo con HAPi (77% a los 3 años del diagnóstico),en el que se utiliza el mismo algoritmo de tratamiento.Por lo tanto, para mejorar la supervivencia del grupo depacientes con HAP asociada a ES debemos revisar y modificarel esquema de tratamiento.PATOGENIA Y HALLAZGOSHISTOLÓGICOSLa disfunción endotelial se considera el inicio de la vasculopatíade la HAP asociada a ES. Esta disfunción provocaun desequilibrio entre mediadores de vasoconstricción yproliferación (endotelina-1, tromboxano A2) y mediadoresde vasodilatación y antiproliferación (óxido nítrico yprostaglandinas). El predominio de vasoconstricción yproliferación da lugar a una arteriopatía obliterativa quese caracteriza por proliferación de la íntima, hiperplasiade la media y fibrosis de la adventicia de las pequeñas arteriolaspulmonares. Todo ello contribuye a incrementar laPAP y la poscarga del ventrículo derecho, que ya de basepuede estar afectado, presentando una falta de acoplamientoa los aumentos de PAP, claudicando con rapidez.Es uno de los factores que contribuye a una peor respuestaal tratamiento en relación al grupo de pacientes con HAPi.En cuanto a los hallazgos histológicos, en los pocos estudiosnecrópsicos realizados en pacientes con ES se hanevidenciado diferencias notables con la HAPi, ya que, enla ES, se observan más focos de enfermedad venooclusivapulmonar (hallazgos de obstrucción pulmonar venosasin evidencia de afectación del corazón izquierdo). Enestos pacientes, el tratamiento con fármacos que relajenel tono arterial y arteriolar puede acompañarse de deterioroclínico con desarrollo de edema pulmonar. Es otrofactor que influye en una peor respuesta al tratamientoque la que tienen los pacientes con HAPi.En cuanto a las otras ETC, tanto en el LES como enla EMTC y en el síndrome de Sjögren debe existir uncomponente de vasculopatía inflamatoria que justifica larespuesta a los inmunosupresores y un mejor pronósticoque el que presentan los pacientes con ES.Los pacientes con LES y síndrome antifosfolípido asociadopresentan con mayor frecuencia HP del grupo 4. Enlas miopatías inflamatorias predomina la HP del grupo 3,por lo que presentan los mecanismos patogénicos y los hallazgospatológicos de la vasculopatía hipóxica pulmonar.MANIFESTACIONES CLÍNICASLa sintomatología es de carácter inespecífico. El pacientesuele presentar disnea progresiva. Los hallazgos propios

CAPÍTULO 63 HIPERTENSIÓN PULMONAR EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 405de una IC derecha, dolor precordial, edemas y episodiossincopales, son manifestaciones propias de una enfermedadavanzada. En la exploración física puede haberun segundo ruido reforzado en foco pulmonar, galopeventricular derecho por cuarto tono y, en fases más avanzadas,aparecerán signos de IC derecha.En los pacientes con ES que están afectados de EPItendremos que descartar la presencia de HP asociada sipresentan un empeoramiento rápido de su disnea basalsin aumento de la tos ni de los crepitantes secos y apariciónde signos de IC.SOSPECHA Y DIAGNÓSTICO:EXPLORACIONESCOMPLEMENTARIASEn los pacientes con ETC diferentes a la ES, solo se recomiendala realización de exploraciones complementariasespecíficas para diagnóstico de HP si hay sospechaclínica. En primer lugar se realizarán pruebas funcionalesrespiratorias (PFR) con DCO. Si se detecta una disminuciónde la DCO (< 60% del valor esperado) se indicarála realización de ecocardiograma. En los pacientesafectados de EPI, si se observa un cociente de capacidadvital forzada (FVC)/DCO > 1,8 (descenso de DCO noparalelo al descenso de FVC secundario a patología intersticial),también se practicará eco-Doppler. Si la PAPsistólica (PAPs) es > 40 mmHg se recomienda la confirmaciónde HP con la práctica CCD. En los pacientescon ES asintomáticos, aunque en las guías actualesel grado de recomendación y de evidencia para realizareco-Doppler sean bajos (clase IIb, nivel C), en la prácticaclínica es aconsejable realizar anualmente PFR con DCOy eco-Doppler. La periodicidad se puede aumentar si elpaciente afectado de ES presenta disnea o alguno de losfactores de riesgo asociados a HAP, como: larga duraciónde la enfermedad, inicio en edades avanzadas, fenómenode Raynaud grave, presencia de úlceras digitalesy/o telangiectasias, anticuerpos anticentrómero (ACA)o antinucleares positivos con patrón de inmunofluorescenciaindirecta nucleolar, DCO < 60% del valor esperadoy valores altos del péptido natriurético cerebral(BNP) o de su precursor NT-proBNP.El eco-Doppler permite estimar la PAPs y valora lafunción cardíaca izquierda. La PAPs se mide a partir dela velocidad máxima del flujo de regurgitación tricuspídea(VRT), que es equivalente a la presión que hay en elventrículo derecho, en ausencia de obstrucción del tractode salida de este. El cálculo se hace mediante la fórmulade Bernoulli: PAPs = 4 × (VRT) 2 + presión en la aurículaderecha (PAD). La PAD se estima como una constantede 5-10 mmHg. Se sospecha la presencia de HP cuando:la VRT es 2,5 m/s y la PAPs es 40 mmHg, o si la VRTes 2,5 m/s y la PAPs 39 mmHg en reposo con datosecográficos adicionales sugerentes de HP. El eco-Doppleres la técnica de elección para el cribado de HP, pero tienelimitaciones. Una de las limitaciones más importantees no evidenciar insuficiencia tricuspídea (IT) en aproximadamenteun 20% de los pacientes, por lo que nose puede estimar la PAPs. Además, la especificidad y lasensibilidad de la PAPs varían dependiendo del valor dePAPs que se considere, aumentando la especificidad si seconsideran PAPs > 50 mmHg. En el estudio DETECT, el42% de los pacientes con HAP diagnosticada no tenía ITo la VRT era 2,8 m/s. Por lo tanto se debe realizar cateterismoderecho si hay sospecha de HP por parámetrosclínicos o funcionales (DCO baja o FVC/DCO > 1,8),aunque en el eco-Doppler no se detecten signos de HP.Las nuevas recomendaciones realizadas por los gruposde expertos tras el Simposio Mundial de HipertensiónPulmonar celebrado en Niza en marzo de 2013 paradetección precoz de HAP en las poblaciones de riesgoson: a) en el grupo de riesgo de los pacientes con ES serecomienda cribado anual para descartar HAP en enfermosasintomáticos, a pesar de la falta de evidencia; b) enlos pacientes que se pueden considerar dentro del espectrode ES sin signos ni síntomas de HP se les debe realizaruna valoración clínica para descartar la presencia detelangiectasias, determinar ACA, PFR y DCO, electrocardiogramay biomarcadores (NT-PorBNP y ácido úrico)y, dependiendo de los resultados, realizar ecocardiogramay considerar el CCD.La confirmación de la existencia de HP precisa de larealización de un CCD. Nos permite confirmar el diagnósticode HP y catalogar de HP de precapilar (PCP 15 mmHg) (grupos 1 y 1’ y grupo 3) o poscapilar (PCP 15 mmHg) (grupo 2). Hay que tener en cuenta quelos pacientes con ES pueden presentar HP en cualquierade los 3 grupos y que en un mismo paciente puedenhaber los 3 mecanismos patogénicos. La realización deun test vasodilatador al grupo de pacientes con ES escontrovertido, ya que menos del 10% de los pacientes esrespondedor y el tratamiento recomendado con antagonistasde los canales del calcio a dosis altas es ineficaz enla práctica totalidad de los pacientes.TRATAMIENTOEn los últimos años se ha producido un gran avance enel tratamiento del grupo con HAP al aprobarse el uso deuna serie de fármacos, según los resultados de ensayosclínicos, en los que siempre se incluían un número de

406MANEJO DE COMPLICACIONES CLÍNICAS PECULIARES DELAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 14TABLA 63.1Fármacos disponibles para el tratamiento de la HAP asociada a ETCPrincipio activo Dosis habitual ETC (ES) Eficacia Efectos adversosEpoprostenol 10-40 ng/k/min i.v. 111 (48) 108 m en WTMejoría HMDC y CFIloprost 5μg/inh 6-9 inh/día 35 36,4 m en WTMejoría HMDCTreprostidinil 5-40 ng/k/min s.c. 90 (45) 16 m en WTMejoría HMDC y CFBosentán 125 mg/12h v.o. 95 (95) 43 m en WTMejoría HMDC y CFAmbrisentán 5-10 mg/día v.o. 124 (99) 36 m en WTMejoría HMDC y CFSildenafilo 20-60 mg/8h v.o. 84 (38) 45 m en WTMejoría HMDC y CFTadalafilo 40 mg/día v.o. 95 (NR) 33 m en WTMejoría HMDC y CFDolor mandibularFlushingInfecciónFallo de bombaMialgiasReacción inflamatoria localHepatotoxicidadEdemasTeratogeniaFlushingHepatotoxicidadEdemasTeratogeniaFlushingDiarreaDispepsiaCongestión nasalAlteración visualDiarreaDispepsiaCongestión nasalAlteración visualETC: enfermedades del tejido conectivo; ES: esclerodermia; m en WT: diferencia en metros en relación al grupo placebo; HMDC: hemodinámica;CF: clase funcional.pacientes con ETC, en su mayoría ES (tabla 63.1). Poreste motivo, el tratamiento de la HAP asociada a ETCestá basado en el algoritmo terapéutico de HAP (fig.63.1), en el que se consideran tanto medidas generalescomo los diferentes vasodilatadores pulmonares específicosutilizados hasta la actualidad. Dada la complejidadde la HAP se recomienda que los pacientes con ETC quese diagnostican de HAP sean valorados en centros dereferencia multidisciplinares de HP. Las peculiaridadesdel tratamiento de HAP asociada a ES se referencian acontinuación.Medidas generalesSe debe valorar el riesgo/beneficio de la anticoagulaciónde manera individualizada. Los escasos estudios realizadosno son aleatorizados y ofrecen resultados discordantes.Hay un elevado riesgo hemorrágico por la presenciade ectasias vasculares en el tracto digestivo.Tratamiento vasodilatadorEn la actualidad tenemos a nuestra disposición variosfármacos de cada uno de los grupos farmacológicosque actúan sobre las 3 vías principales alteradas: a) antagonistasde los receptores de la endotelina 1 (ARE):bosentán y ambrisentán; b) inhibidores de la fosfodiesterasa5 (IPDE-5): sildenafilo y tadalafilo, y c) prostanoides:epoprostenol, treprostinil e iloprost. La indicaciónde cada fármaco vasodilatador en monoterapiadepende de la clase funcional en la que se encuentre elpaciente. Cuando se produce el empeoramiento clínicopodemos combinar los fármacos que actúan sobrelas distintas vías patogénicas, aunque no se dispone desuficiente información al respecto. Los pacientes conES requieren controles médicos más habituales que lospacientes con HAPi o con otras ETC, por tener un peorpronóstico. Por este motivo, se aconseja una escaladaterapéutica más rápida si el paciente no mejora de cla-

CAPÍTULO 63 HIPERTENSIÓN PULMONAR EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 407Anticoagulación oral (valor seguridad)DiuréticosOxígeno (si hipoxemia / desaturación en esfuerzo)DigoxinaRehabilitación respiratoria supervisadaMedidasde soportey generalesContactarcon centrode referenciaEvitar exceso de ejercicio físicoControl gestacionalSoporte social y psicológicoPrevención de las infeccionesPRUEBA VASODILATADORA AGUDARespondedorNorespondedorCFI-IINifedipino,amlodipino,diltiazemRespuesta clínicasostenida en CF I-IISíNifedipino,amlodipino,diltiazemNoGrado derecomendaciónGrado deevidenciaI A o B Ambrisentán,bosentán,macicentán,riociguat,sildenafilo,tadalafiloCF II CF III CF IVAmbrisentán,bosentánEpoprostenolev, Iloprost inh,macicentán,riociguat,sildenafilo,tadalafilo,treprostinil sc-inhIIa C Iloprost ev,treprostinil evIIb B BeraprostIIb C Terapiacombinada inicialEpoprostenol evAmbrisentán,bosentanMacicentán,riociguat,sildenafilo,tadalafilo,treprostinilsc-ev-inhTerapiacombinada inicialRespuesta clínica inadecuadaTerapia combinada secuencia (I-A)ARERespuesta clínica inadecuadacon tratamiento máximoConsiderar para:trasplantepulmonar (I-C)ProstanoidesIPDE-5o sGCSSeptostomía auricular (IIa-C)FIGURA 63.1 Algoritmo terapéutico de la hipertensión arterial pulmonar del grupo 1 de la OMS. Adaptado de: Updatedtreatmen algoritme of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; vol 62 (suppl D): D60-D72.

408MANEJO DE COMPLICACIONES CLÍNICAS PECULIARES DELAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 14TABLA 63.2Parámetros para valorar la gravedad, la estabilidad y el pronóstico de la hipertensión arterial pulmonarMejor pronóstico Valoración de pronóstico Peor pronósticoNo Evidencia clínica de insuficiencia VD SíLenta Velocidad progresión de síntomas RápidaNo Síncope SíI, II CF de la OMS IVMás largo (> 500 m)* TM6M Más corto (< 300 m)*Consumo máximo O 2 > 15 ml/min/kg Prueba de ejercicio cardiopulmonar Consumo máximo O 2 < 12 ml/min/kgNormal o casi normal BNP/NT-proBNP Muy elevadas y en aumentoSin derrame pericárdico Ecocardiografía Derrame pericárdico> 2 cm TAPSE < 1,5 cmP AD < 8 mmHg e IC 2,5 l/min/m 2 Hemodinámica P AD > 15 mmHg o IC 2 l/min/m 2*Depende de la edad; IC: índice cardíaco; CF: clase funcional; TAPSE: excursión sistólica del plano del anillo tricuspídeo; P AD : presión de aurículaderecha; TM6M: test de la marcha de 6 min; VD: ventrículo derecho.Adaptado de: Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2009; 30: 2493-2537.se funcional a las 4 o 6 semanas de haberse iniciado eltratamiento. Además se debe tener en cuenta que losparámetros que se utilizan para valorar la respuestaal tratamiento en los pacientes con HAPi (tabla 63.2),como el test de la marcha de 6 min, la clase funcionalo los parámetros hemodinámicos, no están validadospara los pacientes con ES y no se correlacionan con lagravedad de la complicación. El control más estricto ycon mayor frecuencia también se justifica porque enlos pacientes con ES puede haber un componente deenfermedad venooclusiva con mala respuesta al iniciodel tratamiento vasodilatador intenso, que puede provocarcuadros de IC.Recientemente se han publicado los resultados delos ensayos con 2 nuevos fármacos: riociguat (estimuladorde la guanilato ciclasa soluble) y macitentán (AREtisular), en los que también se han incluido pacientescon ETC. En los 2 estudios se consiguen los objetivosprincipales: en el primero, una mejoría en la capacidaddel esfuerzo valorado por el test de la marcha de 6 min,y en el segundo una reducción de la morbilidad y de lamortalidad.Tratamiento inmunosupresorSolo está indicado en los pacientes con LES, EMTC ysíndrome de Sjögren en cualquier clase funcional. Seaconseja añadir vasodilatadores específicos en las clasesfuncionales III y IV. No se recomienda en ES por faltade respuesta.Trasplante pulmonarEl trasplante pulmonar es una opción a considerar enlos pacientes que han seguido el algoritmo terapéuticode la HAP y, a pesar de tratamiento intensivo conepoprostenol o tratamiento triple, se confirma progresiónde la HAP. En casos seleccionados, la supervivenciade los pacientes con ES es similar a la obtenida enpacientes con fibrosis pulmonar idiopática (50% a los 5años), aunque la tasa de rechazo agudo, relacionado conel reflujo gastroesofágico, es mayor, por lo que se tieneque realizar una valoración de la afectación esofágica yadoptar medidas posturales antirreflujo en el postoperatorioinmediato.En relación con el tratamiento de los otros grupos deHP se aconseja:HP del grupo 2 (poscapilar): optimizar el tratamientode la cardiopatía izquierda. Hay que teneren cuenta que los pacientes con ES y HAP puedentener también disfunción diastólica del ventrículoizquierdo. En este grupo de pacientes, si se iniciatratamiento de la HAP con antagonistas del receptorde la endotelina I (ERA) se debe asociar tratamientodeplectivo, para evitar descompensacionesde IC secundaria a la retención de líquidos quepueden provocar los ERA.HP del grupo 3 (enfermedad pulmonar): enla práctica clínica, los pacientes con ES y EPIleve-moderada con FVC > 60% del valor esperadoque desarrollan HP tienen el mismo pronóstico y

CAPÍTULO 63 HIPERTENSIÓN PULMONAR EN LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 409tratamiento que los pacientes con HAP sin EPI.Los pacientes con EPI grave que desarrollan HPcon PAPm < 35 mmHg se consideran del grupo3 y, por lo tanto, se debe optimizar el tratamientode la EPI y valorar oxigenoterapia domiciliariay otras medidas generales. Si la PAPm es > 35mmHg resulta difícil discernir si además del componentede HP hipoxémica tienen asociada unaHAP. El pronóstico de este grupo de pacientes conEPI y HP es infausto, ya que la supervivencia acumuladaa los 3 años se sitúa alrededor del 45%. Enesta situación, en los centros de referencia de HPse debe decidir si se inicia el tratamiento vasodilatadorespecífico, aunque no haya hasta la actualidadevidencia científica.CONCLUSIONES Y PROPUESTASLa HP es una complicación grave de las ETC y, sobretodo, de la ES, donde puede alcanzar frecuencias de hastaun 30%. Los nuevos tratamientos han mejorado de maneranotable la supervivencia de la HAP (supervivenciaa los 2 años de cohorte histórica 47%), pero continúateniendo un mal pronóstico. Para mejorar la supervivenciase propone: a) mejorar los métodos de detecciónprecoz que permitiesen un diagnóstico más temprano dela HAP; b) ampliar los criterios de diagnóstico de HAPdisminuyendo el límite inferior de PAPm y/o incluyendoparámetros de PAP de esfuerzo; c) iniciar tratamientoen clase funcional I; d) realizar una escalada terapéuticarápida, y e) validar los parámetros de respuesta al tratamientopropios de los pacientes con HAP asociada a ES.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADACoghlan JG, Denton CP, Grünig E, Bonderman D, Distler O, KhannaD, et al. Evidence-based detection of pulmonary arterial hypertensionin systemic sclerosis: the DETECT study. Ann Rheum Dis2013. [Epub ahead of print].Coghlan JG, Scrieber B. An Update on the evaluation and mangmentof pulmonary hypertension in scleroderma. Curr Rheumatol Rep2012; 14: 1-10.Condlife R, Kiely D, Peacock AJ, Corris P, Gibbs, Vrapi F, et al. Connectivetissue disease-associated pulmonary arterial hypertensionin the modern treatment era. Am J Respir Crit Care Med 2009;179: 151-7.Grünig E. Treatment of pulmonary arterial hypertension in connectivetissue disease. Drugs 2012; 72: 1039-56.HoeperM, Bogaard H, Codliffe R, Frantz R, Khanna D, Kutyzyna M,et al Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension, J AmColl Cardiol 2013; 62 Suppl 25: D42-50.Johnson SR, Granton JT. Pulmonary hypertension in systemic sclerosisand systemic lupus erythematosus. Eur Respir Rev 2011; 20: 277-86.LePavec J, Humbert M, Mouthon L, Hassoun PM. Systemic sclerosis-associatedpulmonary arterial hypertension. Am J Respir CritCare Med 2010; 181: 1285-93.

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64SÍNDROME DE ACTIVACIÓNMACROFÁGICA YENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICASI. MONTEAGUDO SÁEZCONTENIDOINTRODUCCIÓNEPIDEMIOLOGÍAPATOGENIADIAGNÓSTICOCLÍNICATRATAMIENTOBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNEl síndrome de activación macrofágica (SAM) es unadramática complicación que puede aparecer en determinadasenfermedades reumáticas autoinmunes sistémicas.Es de causa poco conocida y está producido poruna excesiva activación y proliferación de linfocitos Ty macrófagos que presentan actividad hemofagocítica.Esto origina una destrucción completa de los elementoscelulares hematopoyéticos de la médula ósea y unasobreproducción excesiva de citocinas proinflamatorias.Esta expansión celular se manifiesta por una respuestainflamatoria sistémica masiva con 3 manifestacionesprincipales: citopenias, disfunción hepática y coagulopatíasimilar a la coagulación intravascular diseminada. Elhallazgo cardinal del SAM es la presencia de macrófagosfagocitando células normales hematopoyéticas en lamédula ósea, aunque pueden infiltrar cualquier órganodel cuerpo. Puede aparecer en diferentes situaciones yenfermedades reumáticas (cuadro 64.1). La presentaciónclínica suele ser dramática y devastadora, con fiebre persistente,linfadenopatía generalizada, hepatoesplenomegalia,disfunción hepática, encefalopatía y coagulopatía.Son datos analíticos muy característicos el aumento muymarcado de la ferritina en suero y la presencia de citopeniasen 1 o más de las 3 series. El diagnóstico precoz esfundamental para iniciar lo antes posible el tratamientocon altas dosis de corticoides y/o ciclosporina A (CSA).Ultimamente, y de forma esperanzadora, se están usandolas terapias biológicas como nuevas herramientasterapéuticas a través de la inhibición de citocinas inflamatoriascomo la IL-1 y la IL-6. La gravedad del SAM esmanifiesta y alcanza tasas de mortalidad del 20 al 30%.EPIDEMIOLOGÍALa verdadera incidencia y prevalencia del SAM son desconocidas.En años anteriores se describieron cuadros similaresy se relacionaron con infecciones y efectos tóxicosde determinadas sustancias. En 1992 se acuñó el términode “síndrome de activación macrofágica” por Albert et al.En 1993, en el Hospital Necker de París, se describieron4 pacientes pediátricos con SAM como complicación delcurso clínico de una enfermedad crónica. Aunque hoyen día se usa preferentemente el término de “síndrome

412MANEJO DE COMPLICACIONES CLÍNICAS PECULIARES DELAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 14CUADRO 64.1SITUACIONES DE APARICIÓNDEL SÍNDROME DE ACTIVACIÓNMACROFÁGICAMÁS FRECUENTEArtritis idiopática juvenil de comienzo sistémicoMENOS FRECUENTE:Lupus eritematoso sistémicoEnfermedad de KawasakiComo manifestación de una enfermedad nodiagnosticadaCambios en el tratamiento habitual en unpacienteEfecto tóxico medicamentosoEfecto tóxico de terapias biológicasde activación macrofágica”, este forma parte de lo que seconoce como “linfohistiocitosis hemofagocítica” (LHH),término que describe un espectro de procesos genéticoso adquiridos que se caracteriza por acumulación de célulasmononucleares, bien diferenciadas, con actividadhemofagocítica. La LHH puede ser primaria o familiar osecundaria o adquirida. La forma familiar es un procesoautosómico recesivo con mutaciones en genes implicadosen funciones linfocíticas citotóxicas que incluyenla perforina y el gen MUNC13-4. El SAM se considerauna forma secundaria o adquirida de LHH. La artritisidiopática juvenil (AIJ) es, con diferencia, la enfermedadreumática más frecuentemente asociada al SAM. En un10% de las AIJ aparece un SAM, aunque se piensa quepuede ocurrir de forma subclínica en otro 30-40% de loscasos. Habitualmente se desarrolla en las primeras fasesde la enfermedad. También puede ser la primera manifestaciónde la enfermedad de base o puede aparecermuy tardíamente, incluso años después del inicio de laenfermedad. En la población pediátrica puede apareceren otras enfermedades como el lupus eritematoso sistémico(LES) y la enfermedad de Kawasaki. En los adultos,no obstante los pocos casos comunicados, se observa conmayor frecuencia en el Still del adulto, LES y en algunossíndromes vasculíticos.El SAM también puede aparecer en un amplio espectrode enfermedades reumatológicas. Se ha descrito encasos de conectivopatías, espondilitis anquilosante, sarcoidosis,enfermedad inflamatoria intestinal y en otrasformas de AIJ.En la mayoría de los casos de SAM no se identificanfactores precipitantes, aunque su desarrollo se ha relacionadocon brotes de la enfermedad de base, cambiosen la medicación habitual, toxicidad medicamentosa(ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios, inmunosupresores,antibióticos), agentes infecciosos virales como elvirus de Epstein-Barr, infección por citomegalovirus ybacterias. Más recientemente se ha puesto el SAM enrelación con efecto indeseable de terapias biológicas(anti-TNF-α y anti IL-1).La falta de unos criterios internacionalmente aceptadospara definir el SAM, la confusión en la terminologíay su similitud con otros procesos clínicos graves (sepsis,síndromes inflamatorios agudos) hace que no se conozcala verdadera incidencia del SAM. De hecho, algunos autoresconsideran que sería la forma extrema y más gravede una AIJ o de una enfermedad de Still del adulto y, portanto, no sería un proceso diferente.PATOGENIALa patogenia del SAM no se conoce claramente, perodada su enorme similitud clínica con la LHH nos permitetener una idea aproximada de los mecanismos patogénicosimplicados en el proceso. La LHH es un términoque describe un grupo de enfermedades con trastornosinmunológicos autonómicos recesivos, que se caracterizanpor una expansión desordenada de linfocitos T ymacrófagos. Esto origina una profunda depresión en lasfunciones citolíticas de los linfocitos T (natural killer) yde los linfocitos citotóxicos CD-8, con hemofagocitosismacrofágica y superproducción de citocinas inflamatorias.La citotoxicidad de estas células está mediada por laliberación de proteínas específicas, que solo se expresanen las células citotóxicas, como la perforina y las granzimas.Una vez que las células citotóxicas se activan liberanperforina en la sinapsis inmunológica y granzimas en elcitoplasma de las células diana, como células tumoraleso células infectadas por virus, originando la apoptosis deestas células.En la forma familiar de LHH se han detectado mutacionesen los genes que codifican la perforina y tambiénen el gen MUNC13-4, con una clara anomalía en laexpresión de estas proteínas específicas implicadas en latoxicidad celular. La activación excesiva de macrófagos ylinfocitos T se explicaría por la disfunción de la funcióncitotóxica. Por una parte, al no tener una adecuada funcióncitotóxica existiría una persistencia de la estimulaciónantigénica, lo que llevaría a proliferación celular delinfocitos T y macrófagos que expresan CD-163 y unaproducción excesiva de citocinas. Por otra parte, estascélulas citotóxicas anormales no facilitarían las señalesapoptósicas necesarias para eliminar estas células activadas.En muchas ocasiones, no se encuentran estas alteracionesen pacientes con SAM asociado a AIJ. Un avanceen la comprensión de la patogenia viene dado por el de-

CAPÍTULO 64 SÍNDROME DE ACTIVACIÓN MACROFÁGICA Y ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 413sarrollo de un modelo murino de SAM inducido por repetidaestimulación del TLR-9 (toll like receptor). La persistenteactivación de este, junto con un terreno genéticopredispuesto, llevaría al desarrollo del SAM. Este modeloes dependiente del interferón-γ, y en los casos fulminantesde SAM se observa un bloqueo marcado de la IL-10.Se especula que, en situaciones de SAM subclínico, lafunción de la IL-10 estaría parcialmente preservada.DIAGNÓSTICOEl SAM se clasifica como una forma secundaria o adquiridade LHH. La presencia del SAM no es fácil dedetectar, ya que puede simular una sepsis o un brote dela enfermedad de base. Los criterios diagnósticos internacionalesque se emplean para la LHH (HLH-2004) sepueden usar para el diagnóstico del SAM, pero en ocasionesno son útiles para la correcta identificación, yaque ofrecen poca sensibilidad, aunque sean altamenteespecíficos. Los pacientes con AIJ tienen cifras altas deleucocitos, plaquetas y fibrinógeno. Cuando desarrollanun SAM pueden tener unos descensos notables pero relativosy distintos a los que se exigen en la LHH. Tambiénpresentan cifras altas de ferritina en suero, que tampocoayudan a discriminar el SAM de un brote de AIJ. Unade las características del SAM es la presencia de valoresextremadamente altos de ferritina en suero, superiores a5.000 μg/l. La demostración de la hemofagocitosis, vistaen aspirado o en biopsia medular, es un criterio crucialpara el diagnóstico de LHH. Es bien sabido que este hallazgopuede estar ausente en las fases iniciales del SAM,lo que obliga a repetir esta prueba.En el 2005 Ravelli et al elaboraron unos criterios preliminaresde diagnóstico del SAM que están pendientesde su validación, pero que pueden facilitar enormementeCUADRO 64.2HALLAZGOS CARACTERÍSTICOSDEL SÍNDROME DE ACTIVACIÓNMACROFÁGICAPlaquetopeniaHiperferritinemiaHemofagocitosis macrofágicaElevación enzimas hepáticasLeucopeniaFiebre persistenteDescenso en la VSGHipofibrinogenemiaHipertrigliceridemiaVSG: velocidad de sedimentación globular.el diagnóstico. Estos autores identificaron, por orden deimportancia, los 9 hallazgos clínicos más característicosde un SAM (cuadro 64.2). Otros datos característicos enel SAM es la detección de valores elevados del receptoralfa soluble de la IL-2 (CD-25) y del CD-163 que se expresanen los linfocitos T y macrófagos activados.CLÍNICAEl cuadro clínico del SAM se presenta de forma explosivay aguda, con fiebre persistente y mantenida, linfadenopatía,cambios en el estado mental, particularmentesomnolencia, hepatoesplenomegalia, disfunción hepáticagrave y un síndrome hemorrágico que remeda a unacoagulación intravascular diseminada. Con frecuenciase observan petequias, exantema hemorrágico, epistaxis,sangrado intestinal y rectal. Se acompaña de citopeniasen al menos 2 líneas celulares. El descenso notable en lascifras de plaquetas aparece de forma precoz. La explicacióna estas citopenias se encuentra en la fagocitosisque hacen los macrófagos sobre las líneas celulares medulares.Son hallazgos característicos el alargamiento deltiempo de protrombina, del tiempo parcial de tromboplastinay déficits de factores de coagulación. La hepatoesplenomegaliay la disfunción hepática son frecuentes,originando hiperbilirrubinemia, aumento de transaminasase hipoalbuminemia. La presencia de encefalopatíaes un hallazgo característico. Desde somnolencia inicialpueden progresar al coma. El deterioro de la funciónrenal se ha asociado con alta mortalidad. Un dato muyrelevante del SAM es la normalidad o descenso de la velocidadde sedimentación globular (VSG).Una situación clínica muy sospechosa de la presenciadel SAM es el paciente portador de AIJ o enfermedad deStill del adulto que desarrolla fiebre persistente (distintaal patrón característico de estas) con exantema hemorrágico,con proteína C reactiva y LDH altas, hipofibrinogenemia,valores extremadamente altos de ferritina, cifrasnormales de VSG, plaquetopenia, anemia, leucopenia yvalores altos del dímero-D. A pesar de las medidas terapéuticashay una mortalidad del 20-30% de los pacientes.TRATAMIENTOEl tratamiento del SAM se ha desarrollado a base de experienciasclínicas. El pilar del tratamiento son los corticoidesy la CSA. Se usan bolos intravenosos de metilprednisolona(30 mg/kg/24 h durante 3 días) seguidos de2-3 mg/kg divididos en 3 dosis. Una vez obtenida la mejoríase debe realizar un descenso paulatino y escalonado

414MANEJO DE COMPLICACIONES CLÍNICAS PECULIARES DELAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 14con el fin de evitar recidivas. Si no se obtiene una respuestarápida se asocia CSA a dosis de 2-7 mg/kg por víaoral o parenteral. En situaciones graves se puede utilizarel protocolo de la Sociedad Histiocítica Internacional,que plantea, entre otras medidas, el uso de etopósido, underivado de la podofilotoxina que inhibe la síntesis delADN, pero la toxicidad hepática, renal y medular limitansu utilización. En casos refractarios al tratamiento concorticoides y CSA se ha empleado la globulina antitimocítica(GAT), ya que reduce las líneas celulares de CD-4 yCD-8, pero la frecuencia de infecciones y reacciones perfusionalesdesaconsejan su uso. Las terapias biológicasemergen con fuerza como herramienta terapéutica en laactualidad. Las primeras fueron la perfusión de inmunoglobulinaspor vía intravenosa, especialmente en loscasos de SAM con infecciones como factor precipitante.Su uso debe ser precoz, ya que su retraso en la introducciónlimita el efecto terapéutico. Los agentes anti-TNF-αhan sido los primeros inhibidores de citocinas utilizados.El entusiasmo inicial por la efectividad en controlar lainflamación se atemperó debido a la aparición paradójicade casos de SAM en pacientes con este tratamiento.Anakinra (antagonista del receptor de la IL-1) se postulacomo una alternativa muy eficaz en el tratamiento delSAM. El conocimiento de que un 10% de los pacientescon AIJ desarrolla un SAM y que un 30-40% puede tenerun SAM subclínico y la efectividad demostrada deanakinra en el tratamiento de la enfermedad de Still hanhecho que su uso sea una realidad, al demostrar una respuestaprecoz y eficaz en el control del proceso inflamatorio.No obstante, también se han comunicado casos deSAM en pacientes de AIJ tratados con anakinra. Se hanutilizado de forma anecdótica tocilizumab (anti receptorIL-6) y rituximab (anti CD-20). Queda pendientede concretar el papel del bloqueo de la coestimulacióncon Ig-CTLA-4 (abatacept) en estos pacientes. Las terapiasbiológicas, especialmente el bloqueo de la IL-1, sonuna herramienta terapéutica a tener muy en cuenta en eltratamiento del SAM, aparte de las terapias clásicas concorticoides y CSA.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADADeane S, Selmi C, Teuber SS, Gershwin ME. Macrophage activationsyndrome in autoimmune disease. Int Arch Allergy Immunol2010; 153: 109-20.Grom A, Mellins E. Macrophage activation syndrome: advancestowards understanding pathogenesis. Curr Opin Rheumatol2010; 22: 561-6.Parodi A, Davi S, Pringe AB, Pistorio A, Ruperto N, Magni-Manzioni S,et al. Macrophage activation syndrome in Juvenile Systemic LupusErythematosus. A multinational multicenter study of thirty-eightpatients. Arthritis Rheum 2009; 60: 3388-99.Ravelli A, Grom AA, Behrens EM, Cron RQ. Macrophage activationsyndrome as part of systemic juvenile idiopathic arthritis: diagnosis,genetics, pathophysiology and treatment. Genes and Immunity2012; 13: 289-98.Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A, Besana C, Foti T, Rupert N, etal. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activationsíndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. JPediatr 2005; 146: 598-604.Stéphan JL, Zeller J, Hubert PH, Herbelin C, Dayer JM, Prieur AM.Macrophage activation syndrome and rheumatic disease inchildhood: a report of four new cases. Clin Exp Rheumatol 1993;11: 451-6.

65AMILOIDOSIS SECUNDARIA AENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICASA.I. SÁNCHEZ ATRIOCONTENIDOINTRODUCCIÓNEPIDEMIOLOGÍAPATOGENIACLÍNICADIAGNÓSTICOTRATAMIENTOBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNRudolf Virchow, en 1853, utiliza por primera vez eltérmino “amiloide” para referirse a una sustancia queinfiltraba algunos órganos y que tenía apariencia similara la celulosa cuando se teñía con yodo y ácido sulfúrico.Se forma por el depósito extracelular de fibrascompuestas por subunidades de bajo peso molecular deproteína, muchas de ellas constituyentes del plasma yque van a definir los distintos tipos de amiloidosis. Estasfibras se unen al componente P plasmático del amiloide,común a todas las variedades que, a su vez, derivade una glucoproteína plasmática de síntesis hepática.Todos estos componentes, junto a glucosaminoglicanos(fundamentalmente heparán sulfato) y apoliproteínas(E y J) se disponen en una estructura molecular complejaresponsable de su insolubilidad y de su resistenciaa la digestión proteica.Los métodos de detección han ido variando hasta laactualidad, pero se basan en general en la afinidad delamiloide por el rojo Congo y su birrefringencia verde-manzanacuando se examina con luz polarizada.La amiloidosis se clasifica según 2 criterios: en funciónde la distribución de los depósitos, formas localizadaso sistémicas, y en función de la proteína fibrilar constituyentey específica de cada variedad. En este Capítulonos referiremos a la amiloidosis secundaria.La amiloidosis secundaria es una enfermedad que secaracteriza por depósito extracelular de proteína amiloideA, de estructura no inmunoglobulínica, que deriva deun precursor plasmático de síntesis hepática que actúacomo reactante de fase aguda, el precursor sérico de laproteína amiloide A (SAA).La amiloidosis secundaria surge como una complicaciónde enfermedades que conllevan inflamación crónica,bien infecciosas, neoplásicas o inflamatorias; dentrode estas últimas destacan las enfermedades reumáticasautoinmunes sistémicas como la artritis reumatoide(AR), la poliartritis idiopática juvenil, la espondilitis anquilosante,la enfermedad inflamatoria intestinal o losprocesos autoinflamatorios, como la fiebre mediterráneafamiliar (FMF).En el caso de la amiloidosis secundaria, los depósitosde material tienen predilección por el bazo, el hígado, elriñón, las suprarrenales y los ganglios linfáticos.Los síntomas son inespecíficos, aunque vienen determinadospor la pérdida de la función del órgano afectadopor el depósito y, con frecuencia, la sintomatologíaasociada queda enmascarada por la clínica secundaria ala enfermedad de base.

416MANEJO DE COMPLICACIONES CLÍNICAS PECULIARES DELAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS SECCIÓN 14TABLA 65.1Porcentaje de aparición de amiloidosis secundariaEnfermedad asociada Amiloidosis (%)Artritis idiopática juvenil 7-48Artritis reumatoide 23-51Espondiloartritis 0-12Enfermedad heredofamiliar (FMF) 9-11Infección crónica 9-15Artritis psoriásica 4Enfermedad de Crohn 2-5FMF: fiebre mediterránea familiar.EPIDEMIOLOGÍALa incidencia real es desconocida, puesto que no hayregistros ni grandes series de esta complicación. Segúnseries de los años noventa, la incidencia de amiloidosissecundaria encontrada en autopsias varía entre el 0,5 yel 0,86% en países del primer mundo, y la secundariaes la causa más frecuente en enfermedades como la ARseguida de la espondiloartritis. Estos datos presentan variacionesgeográficas, bien por mayor frecuencia de infeccionescrónicas (países en vías de desarrollo), causasheredofamiliares o por mayor incidencia de ciertas enfermedades,como es el caso de la FMF en Turquía.Revisada la escasa literatura, nos encontramos conuna frecuencia de asociación de amiloidosis secundariaaproximada que se refleja en la tabla 65.1.En el caso de pacientes con AR llama la atenciónque, en estudios más recientes, la incidencia de amiloidosispostmortem es menor, probablemente debido aque la enfermedad está controlada de una manera máseficiente.Aunque hay determinantes genéticos que condicionanuna mayor susceptibilidad a padecer amiloidosis en pacientescon distintas enfermedades autoinmunes, parece claroque un condicionante fundamental para la aparición deesta complicación es que se trate de una enfermedad conactividad inflamatoria persistente durante largos períodos.PATOGENIAHay muchos interrogantes acerca de cómo es el comienzoy el desarrollo de la amiloidosis, aunque hay pasos que yason conocidos. Los diferentes tipos de amiloides tienen encomún una estructura primaria compleja que les hace insolubles,con un metabolismo peculiar. Además, distintoscofactores como los glucosaminoglicanos y la proteína Asérica son fundamentales para la formación del amiloide,y pueden intervenir en los siguientes procesos:Modular la fibrinogénesis por unión directa dedominios específicos de las subunidades o sus precursores.Estabilizar las fibras y protegerlas frente a su degradación.Facilitar la unión a componentes de la matriz extracelularo a determinados receptores molecularesde los distintos órganos diana.Efectos metabólicos sobre las proteínas precursoras,con acumulación de productos de su degradación,con potencial amilogénico.Control de episodios proteolíticos, con el fin de facilitarla formación de fibras.Se han identificado varias formas de proteína SAA, incluyendoreactantes de fase (SAA1 y SAA2) e isoformasconstitutivas (SAA4), variantes alélicas y modificacionespostransduccionales. Las SAA1 y 2 son apolipoproteínas,primariamente asociadas con lipoproteínas de alta densidad(HDL), que pueden expresarse extrahepáticamente,como por ejemplo en la membrana sinovial. La SAA1 y laSAA2 son inducibles por interleucina 1 (IL-1), IL-6, factorde necrosis tumoral (TNF), lipopolisacáridos y varios factoresde transcripción, como el SAF-1 (factor activador SAA).Hay algún estudio que demuestra el papel que juegancitocinas como la IL-6 y el TNF-α, datos que abren el caminoa distintas terapias con anticuerpos monoclonales comoel tocilizumab y los distintos agentes biológicos anti-TNF.Asimismo, la proteína SAA parece jugar un papel fundamentalincrementando la afinidad de los macrófagos yadipocitos por las HDL durante la respuesta de fase aguda;este proceso se denomina metabolismo inverso del colesterol.Otras propiedades incluyen la unión a la matriz extracelular,la inducción de la liberación de citocinas proinflamatoriasy del factor de crecimiento de colonias deneutrófilos y los posibles efectos sobre las plaquetas.En situaciones de inflamación crónica, como la AR, determinadasinfecciones (tuberculosis) y en procesos autoinflamatorios,hay un incremento en la síntesis de proteínaSAA. En la AR, la síntesis se produce en los sinoviocitos ydicha sobreproducción se correlaciona con un incrementoen los valoreses de citocinas proinflamatorias de la sinovial.CLÍNICALa clínica depende de la localización y extensión de losdepósitos; en el caso de la amiloidosis secundaria, estedepósito suele ser localizado. El órgano más frecuen-

CAPÍTULO 65 AMILOIDOSIS SECUNDARIA A ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 417temente afectado es el riñón (80%) seguido de hígado,bazo, aparato digestivo y, más raramente, corazón y sistemanervioso periférico.En la mayoría de las ocasiones, la clínica es anodina;los pacientes refieren exclusivamente leve síndrome constitucionalde larga evolución, que suele achacarse a su enfermedadde base. En casos evolucionados y, dado que lamayoría de las veces el órgano afectado es el riñón, puedenaparecer edemas por hipoalbuminemia secundariaa la proteinuria, ya patente en todos estos casos. Cuandohay afectación hepática o esplénica suele ser asintomática,salvo en casos avanzados, en los que puede aparecer hepatoo esplenomegalia. Los síntomas gastrointestinales sonvariados, desde malabsorción, seudoobstrucción, diarrea,vómitos, hasta hemorragia intestinal.DIAGNÓSTICOEl diagnóstico de amiloidosis requiere la confirmaciónhistológica del amiloide y, posteriormente, la caracterizaciónde las fibras.La confirmación histológica se realiza generalmentemediante técnicas poco invasivas, como el aspirado obiopsia de grasa abdominal y, a veces, de submucosa intestinal.En el caso de amiloidosis secundaria, generalmenteno será necesario recurrir a biopsias de órganos internos.La muestra se procesa con tinciones habituales y seobservan depósitos en la matriz extracelular. Cuando lapieza se tiñe con rojo Congo aparece una birrefringenciaverde manzana con el microscopio de luz polarizada enla zona correspondiente al amiloide.Para la confirmación del diagnóstico y su clasificaciónes indispensable la caracterización precisa de la proteínadepositada. En el caso de amiloidosis AA, la tincióninmunohistoquímica con anticuerpos específicos frentea las proteínas fibrilares precursoras suele ser suficiente.TRATAMIENTOLa aparición de amiloidosis está claramente relacionadacon el grado de inflamación crónica y la persistente elevaciónde proteína SAA, por lo que la principal estrategiaterapéutica pasa por un control lo más estricto posiblede la enfermedad de base (antibióticos en la infeccióncrónica, inmunosupresores en las enfermedades autoinmuneso colchicina en la FMF).En el caso de enfermedades autoinmunes, fármacoscomo la azatioprina, el metotrexato, el clorambucil y laciclofosfamida han mostrado su eficacia en pequeñas seriespublicadas.Con la aparición de los agentes biológicos y su eficazcontrol sobre enfermedades como la AR, la artritispsoriásica o la espondiloartritis, ha disminuido el riesgode producción y depósito de proteína amiloide AAy también se ha podido observar una mejoría clara enpacientes con amiloidosis ya establecida. En los pacientescon amiloidosis establecida tratados con anticuerposanti-TNF se observa incluso una mejoría de la funciónrenal, con disminución de la proteinuria y desapariciónde los síntomas causados por los depósitos de amiloide.Similares resultados se han observado en pacientes tratadoscon anticuerpos con anti-IL-6 (tocilizumab) enAR del adulto y en artritis idiopática juvenil y anti-IL-1(anakinra) en enfermedades autoinflamatorias.El mayor conocimiento de la formación del amiloidehace que aparezcan nuevas estrategias terapéuticas encaminadasa impedir su formación y depósito. Este es elcaso del eprodisato, miembro de una clase de compuestoscon capacidad para interferir en la interacción entreproteínas amiloidogénicas y los glucosaminoglicanos y,por tanto, inhibiendo la polimerización del las fibrillasdel amiloide y su depósito en los tejidos. Este compuestoha demostrado ser eficaz en pacientes con afectación renalpor amiloidosis secundaria.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAFernández-Nebro A, Tornero E, Ortiz-Santamaría V, Castro MC, OlivéA, De Haro M, et al. Treatment of rheumatic inflammatory diseasein 25 patients with secondary amiloidosis using tumor necrosisfactor alpha antagonists. Am J Med 2005; 118: 552-6.Inoue D, Arima H, Kawanami C, Takiuchi Y, Nagano S, Kimura T, et al.Excellent therapeutic effect of tocilizumab on intestinal amyloid adeposition secondary to activ rhematoid arthritis. Clin Rheumatol2010; 29: 1195-7.Kisilevsky R, Manley PN. Acute-phase serum amyloid A: perspectiveson its physiological and pathological roles. Amyloid 2012; 19: 5-14.Pinney JH, Hawkins PN. Amyloidosis. Ann Clin biochem 2012; 49: 229-41.Thornton BD, Hoffman HM, Bhat A, Don BR. Successful treatment ofrenal amiloidosis due to familiar cold autoinflammatory síndromeusing an interleukin 1 receptor antagonist. Am J Kidney Dis2007; 49: 477-81.Yoshicazi K. Pathogenic role of IL-6 combined with TNF-alfa or IL-1in the induction of acute phase proteins SAA y CRP in chronicinflammatory diseases. Adv Exp Med Biol 2011; 691: 141-50.

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Sección 15PECULIARIDADES DE LASENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICASEN LA INFANCIAEDITOR – VÍCTOR M. MARTÍNEZ-TABOADACAPÍTULOS66 PECULIARIDADES DE LAS CONECTIVOPATÍAS EN LA INFANCIA67 PECULIARIDADES DE LAS VASCULITIS EN LA INFANCIA

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66PECULIARIDADES DELAS CONECTIVOPATÍASEN LA INFANCIAM.L. GÁMIR GÁMIRCONTENIDOLUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICOPEDIÁTRICOEpidemiologíaClasificaciónManifestaciones clínicasTratamientoPronósticoLupus neonatalSíndrome antifosfolípidoESCLERODERMIA PEDIÁTRICAEsclerosis sistémica juvenilEsclerodermia localizada juvenilDERMATOMIOSITIS JUVENILEpidemiologíaClasificaciónManifestaciones clínicasTratamientoPronósticoBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADALUPUS ERITEMATOSOSISTÉMICO PEDIÁTRICOEl lupus eritematoso sistémico (LES) es un trastorno autoinmuneque se origina a partir de complejas alteracionesde la inmunidad innata y adaptativa. El curso clínicoes muy variable, y hay diferencias en el perfil y gravedadde las manifestaciones clínicas cuando el diagnóstico serealiza en la edad pediátrica.EpidemiologíaLa incidencia del LES pediátrico (LESp) es difícil de estimardebido a la escasez de estudios realizados en poblacióninfantil; se conoce que hasta un 20% de los casosde LES comienzan antes de los 20 años de edad. La prevalenciaes mayor en niñas (4:1 y 8:1 antes y después dela pubertad, respectivamente). La incidencia y gravedadvarían con la raza y son más altas en poblaciones asiáticase hispanoamericanas.ClasificaciónNo hay criterios específicos para el LESp, por lo que seaplican los criterios de clasificación del American Collegeof Rheumatology (ACR) de 1982 revisados en 1997.Dichos criterios, validados en adultos, incluyen ciertascaracterísticas, como el lupus discoide, que son raras enniños. Recientemente se han propuesto nuevos criteriosde clasificación del grupo SLICC (Systemic Lupus InternationalCollaborating Clinics), que incluyen manifestacionesclínicas y analíticas adicionales. Estos criterios sehan evaluado en un estudio multicéntrico en pacientescon LESp y reflejan una sensibilidad mayor que los deACR (91,6 y 76,6%, respectivamente), pero una especificidadmenor (82,1 y 98,7%, respectivamente).Manifestaciones clínicasLa forma de presentación del LESp es impredecible, habitualmentecomienzan con un cuadro constitucional conimportante compromiso del estado general, fiebre, aste-

422 PECULIARIDADES DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS EN LA INFANCIA SECCIÓN 15nia, artralgias, pérdida de peso y adenopatías. En el momentodel diagnóstico, la mayoría de los pacientes cumple4 de los 11 criterios ACR. Entre las manifestaciones másfrecuentes destacan las hematológicas, las mucocutáneas,las osteomusculares, las renales y las neurológicas.Manifestaciones hematológicasAparecen en prácticamente la totalidad de los casos. Laanemia de trastornos crónicos es la más frecuente. Lapositividad del test de Coombs ocurre en el 30-40% delos casos, pero solo en un 10% se asocia a hemólisis. Latrombocitopenia es frecuente al inicio. La leucopeniaaparece en un 20-40% de los casos, y la linfopenia es másfrecuente que la neutropenia. En caso de compromiso de2 o 3 líneas celulares se debería considerar el síndromede activación macrofágica, la infección por herpes virus(citomegalovirus) y la aplasia medular.Manifestaciones mucocutáneasFrecuentes al inicio, hasta en el 60-80% de los casos, especialmentela erupción malar y las úlceras orales.Manifestaciones osteomuscularesFrecuentes al inicio y durante todo el curso de la enfermedad:artralgias, artritis y/o tenosinovitis. La artropatíade Jaccoud es excepcional.Manifestaciones renalesSon una causa importante de morbimortalidad en niños.Aproximadamente el 50% de los pacientes con LESp tie-TABLA 66.1Fármacos utilizados para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico pediátricoFármaco Indicaciones Dosis habitualesAINEGlucocorticoidesSíntomas constitucionales levesManifestaciones osteomuscularesPleuritis o pericarditis levesSíntomas sistémicos, manifestacionescutáneas y osteomusculares, serositisManifestaciones graves(renales o neurológicas)En función del fármacoPrednisona 0,5-0,75 mg/kg/día v.o.Serositis: 0,5-1 mg/kg/día v.o. (máximo 60 mg/día)Prednisona a dosis altas, hasta 2 mg/kg/día v.o.Pulsos i.v. de MPD (10-30 mg/kg/día, máximo 1 g/día)Hidroxicloroquina La mayoría de las manifestaciones 5-6 mg/kg/día, máximo 400 mg/día v.o.Metotrexato Manifestaciones cutáneas y osteomuscularesAgente ahorrador de glucocorticoidesAzatioprina Nefritis lúpica clase III o IV, lupus neuropsiquiátrico leveAgente ahorrador de glucocorticoidesMFM/AMF Nefritis lúpica clase III o IV, lupus neuropsiquiátricoAgente ahorrador de glucocorticoides cuando el metotrexatoy la azatioprina fracasan o el paciente es intoleranteCiclofosfamida Lupus neuropsiquiátrico graveNefritis lúpica clase III o IV, si la azatioprina y el MFMno son eficaces o el paciente es intoleranteCiclosporina Nefritis lúpica clase VSíndrome de activación macrofágicaRituximab Nefritis lúpica clase III o IV refractaria o en casosen los que hay contraindicación para los otros tratamientos10-15 mg/m 2 /semana v.o. o s.c.,máximo 25 mg/semanaAsociar suplementos de folatos3 mg/kg/día, máximo 150 mg/día v.o.MFM: 1 g/m 2 /día en 2 dosis v.o.AMF: 720 mg/m 2 /día en 2 dosis v.o.Puede incrementarse en función de la toleranciaDosis estándar: iniciar con 500 mg/m 2 ; puedeaumentarse hasta 1.000 mg/m 2 , i.v.Alternativamente, protocolo Eurolupus (véase Cap. 20)Utilizar MesnaAsegurar diuresis abundante2-5 mg/kg/día en 2 dosisMonitorizar valores y utilizar la dosis mínima eficazpara evitar toxicidad375mg/m 2 /semana x 4 dosis i.v.AINE: antiinflamatorios no esteroideos; AMF: ácido micofenólico; i.v.: intravenosos; MFM: micofenolato mofetil; MPD: metilprednisolona;s.c.: subcutánea; v.o.: vía oral.

CAPÍTULO 66 PECULIARIDADES DE LAS CONECTIVOPATÍAS EN LA INFANCIA 423ne afección renal y hasta un 80-90% la desarrolla en elprimer año. Se asocia a anticuerpos anti-ADN. Los tiposhistológicos más frecuentes, en orden decreciente, son:glomerulonefritis proliferativas (clases III y IV), glomerulonefritismensangial (clase II), nefropatía membranosa(clase V), microangiopatía trombótica y glomerulonefritisfocal.Manifestaciones neurológicasLa más frecuente es la cefalea. Los adolescentes puedenpresentar un deterioro académico progresivo, con aislamientoy depresión. Otras manifestaciones más gravesincluyen crisis comiciales, corea, ictus, neuropatías cranealesy encefalitis.Manifestaciones cardiopulmonaresLas más comunes son las pleuritis y la pericarditis, y sonraras la hemorragia alveolar, la neumonitis lúpica, el síndromede pulmón encogido, la hipertensión pulmonar,la miocarditis, la endocarditis o la vasculitis coronaria.Manifestaciones gastrointestinalesEl dolor abdominal y la diarrea son las más frecuentes,así como la hepatoesplenomegalia. La pancreatitis lúpicaes una manifestación rara (< 5%), pero con altamortalidad.Manifestaciones endocrinológicasHasta un 35% presenta anticuerpos antitiroideos y un10-15% asocia hipotiroidismo.Manifestaciones oftalmológicasA diferencia de la artritis idiopática juvenil, la uveítis enel LESp es rara.SerologíaLos anticuerpos antinucleares (ANA) son positivoshasta en un 99% de los casos de LESp, por lo que sunegatividad prácticamente lo excluye. Los anticuerposanti-ADN y los anti-Sm se detectan en un 75 y un 50%,respectivamente.TratamientoEl objetivo terapéutico en el LESp es alcanzar la remisióntratando de minimizar al máximo el daño estructural.Los fármacos y regímenes de tratamiento no difierende los de los adultos (tabla 66.1), pero el impacto de laenfermedad y los efectos secundarios del tratamientosobre el desarrollo físico y psicológico de los pacientesson diferentes, sobre todo el retraso del crecimiento, laosteoporosis y la alteración de la imagen corporal inducidaspor la corticoterapia crónica. El incumplimientoterapéutico también es un aspecto importante en elLESp, sobre todo al llegar a la adolescencia.PronósticoEl pronóstico en el LESp ha mejorado de forma importanteen las últimas décadas. La supervivencia actual a10 años es mayor del 90%, comparable a la de los adultoscon LES. Las principales causas de mortalidad en elLESp son las infecciones y los episodios hematológicosy, a largo plazo, las enfermedades cardiovasculares, queocurren especialmente en pacientes con enfermedad renalcrónica. Las neoplasias secundarias son infrecuentesen el LESp.Lupus neonatal (véase Cap. 26)El lupus neonatal es un trastorno que ocurre en el 1-2%de los neonatos que experimentan el paso transplacentariode anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB de origenmaterno. Su complicación más grave es el bloqueo auriculoventricularcompleto (15-30% de los casos), por loque el seguimiento estrecho desde el inicio del embarazoy el diagnóstico precoz son prioritarios. También puedepresentar una erupción fotosensible en cuero cabelludoy región periorbitaria, citopenias y hepatitis, que sonreversibles. El tratamiento de la afectación cardíaca escontrovertido, sobre todo el de las manifestaciones reversibles(bloqueos de 1.º y 2.º grados). Algunos autoresproponen el uso de dexametasona o betametasona, perose ha observado que no evitan el progreso a bloqueocompleto, aunque no aparezca de forma inmediata y, encambio, se añade la morbilidad asociada a la corticoterapia(hidrops fetal, insuficiencia adrenal). Se ha propuestola administración de inmunoglobulinas intravenosas enfases tempranas de la gestación, aunque son necesariosmás estudios. En lo que están de acuerdo la mayoría deautores es en el uso de hidroxicloroquina.Síndrome antifosfolípidoEl síndrome antifosfolípido (SAF) se caracteriza por lapresencia de anticuerpos antifosfolípidos y episodiostrombóticos, venosos y arteriales. La prevalencia de estosanticuerpos en el LESp es del 24-66%. Las trombosis venosasson más comunes que las arteriales y se asocian máscon la presencia de anticoagulante lúpico. Dentro de lasmanifestaciones no trombóticas son frecuentes la trombocitopeniaasociada a anemia hemolítica y/o leucopenia,las alteraciones vasculares (livedo reticularis, fenómeno deRaynaud) y neurológicas (corea, migraña, pérdida auditivasensorial). El desarrollo de SAF catastrófico en niñoses raro. Debe investigarse el factor V Leiden, ya que constituyela trombofilia adquirida más frecuente en la edadpediátrica. No se dispone de recomendaciones específicas

424 PECULIARIDADES DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS EN LA INFANCIA SECCIÓN 15para el tratamiento del SAF pediátrico, por lo que se siguenlas recomendaciones desarrolladas para adultos.ESCLERODERMIA PEDIÁTRICALa esclerodermia pediátrica comprende 2 grupos principalesde entidades clínicas: la esclerosis sistémica juvenil(ESJ) y la esclerodermia localizada juvenil (ELJ)(tabla 66.2). Aunque ambas comparten una fisiopatologíacomún, que se caracteriza por una fase inflamatoriainicial asociada a activación endotelial, seguida por unafase tardía fibrótica, con evidencia de colagenización tisular,sus manifestaciones clínicas y pronóstico difieren.Esclerosis sistémica juvenilLa ESJ es una enfermedad autoinmune multisistémica,que se caracteriza por engrosamiento y endurecimientosimétrico de la piel asociado a cambios fibróticos en órganosinternos. Aunque es rara en niños, representa una delas enfermedades reumatológicas pediátricas más graves.EpidemiologíaMenos del 5% de los casos de ES se inicia antes de los16 años de edad y se estima que la incidencia anual deESJ es de 1 caso por millón de niños. La edad media deinicio de los síntomas es 8,1 años, y el pico de incidenciaocurre entre los 10 y 16 años. Hay un retraso del diagnósticoen promedio de 1,9 a 2,8 años. Su frecuencia enniñas es 4 veces mayor que en niños y no presenta unaclara predilección racial.ClasificaciónEn 2007, la Paediatric Rheumatology European Society(PReS), el ACR y la European League Against Rheumatism(EULAR) desarrollaron nuevos criterios de clasificaciónespecíficos para la ESJ (cuadro 66.1). Según estoscriterios un paciente menor de 16 años puede ser clasificadocomo ESJ si cumple el criterio mayor (esclerosis/induración proximal) y, al menos, 2 de los 20 criteriosmenores, agrupados en 9 categorías; con una sensibilidaddel 90% y una especificidad del 96% están pendientesde validación en estudios prospectivos.Manifestaciones clínicasDe comienzo insidioso, el fenómeno de Raynaud (fR) esel síntoma de presentación hasta en un 70% de los casos,con infartos digitales en un 10% de estos. El segundo síntomainicial más frecuente (40%) es la induración cutáneaproximal. Durante la evolución de la enfermedad, elfR y la induración cutánea continúan siendo las manifestacionesmás frecuentes (84%), seguidas por las respiratorias(42%), gastrointestinales (30%), articulares (27%)y cardíacas (15%). El compromiso renal y el neurológicoson raros, el 5 y el 3% de los casos, respectivamente. Hastaun 29% de los casos presenta síndromes de “solapamiento”con poli/dermatomiositis. La interpretación delpatrón de la capilaroscopia (alterado en un 50%) exigecautela por la edad de los pacientes.EntidadTABLA 66.2Entidades comprendidas dentro del espectrode la esclerodermia pediátricaForma cutáneadifusaForma cutánealimitadaSíndromes desolapamientoEsclerodermialinealMorfeacircunscritaMorfeageneralizadaMorfeapanescleróticaMorfea mixtaCaracterísticas clínicasEsclerosis sistémica juvenilEngrosamiento extenso y rápidamente progresivo(que afecta a la piel de la zona proximal a loscodos y rodillas), asociado a compromiso visceraltemprano (pulmón, corazón, riñón). Forma másfrecuente en la infanciaEngrosamiento restringido no progresivode la piel (limitado a la zona distal de lasextremidades), asociado a compromiso visceraltardío (hipertensión pulmonar, malabsorción).Infrecuente en la infanciaCon características de otras conectivopatías comoLES o la DMEsclerodermia localizada juvenilTronco/extremidades: induración linealque afecta a dermis, tejido subcutáneo y,ocasionalmente, al músculo y hueso subyacentesCabeza: induración lineal que afecta a la caray/o al cuero cabelludo, comprometiendo algunasveces al músculo y hueso subyacentes (coup desabre), o atrofia hemifacial progresiva (síndromede Parry-Romberg)Superficial: zona de induración circunscritalimitada a la dermis y epidermis, con alteraciónde la pigmentación y halo eritematoso. Pueden serúnicas o múltiplesProfunda: zona de induración circunscrita queafecta a piel y tejido subcutáneo (ocasionalmentelimitadas solo a este último) y que se extiendehacia la fascia y el músculo. Pueden ser únicas omúltiplesInduración de la piel, inicialmente en formade placas (4 o más, > 3 cm), que se hacenconfluyentes y afectan de 2 a 7 áreas anatómicasAfección circunferencial de una extremidad, quese extiende a piel, tejido subcutáneo, músculo yhueso. Puede afectar otras partes del cuerpo, perosin comprometer órganos internosCombinación de 2 o más de los tipos anterioresDM: dermatomiositis; LES: lupus eritematoso sistémico.

CAPÍTULO 66 PECULIARIDADES DE LAS CONECTIVOPATÍAS EN LA INFANCIA 425CUADRO 66.1CRITERIOS CLASIFICATORIOS PRELIMINARESPARA LA ESCLEROSIS SISTÉMICA JUVENILCRITERIO MAYOREsclerosis/induración de la piel proximal alas articulaciones metacarpofalángicas ometatarsofalángicasCRITERIOS MENORESPiel:– EsclerodactiliaVasculopatía:– Fenómeno de Raynaud– Anormalidades capilaroscópicas– Úlceras digitalesGastrointestinales:– Disfagia– Reflujo gastroesofágicoRenales:– Crisis renales– Hipertensión arterial de reciente apariciónCardíacos:– Arritmias– Insuficiencia cardíacaRespiratorios:– Fibrosis pulmonar (tomografía computarizadade alta resolución/radiografía)– Disminución de la capacidad de difusión demonóxido de carbono– Hipertensión pulmonarOsteoarticulares:– Roces tendinosos por fricción– Artritis– MiositisNeurológicos:– Neuropatía– Síndrome del túnel del carpoSerología:– Anticuerpos antinucleares– Anticuerpos específicos de esclerosis sistémica(anticentrómero, anti-Scl70, antifibrilarina,anti-PM-Scl, anti-ARN polimerasa I o III)Diferencias entre la esclerosissistémica juvenil y la del adultoLos pacientes con ESJ presentan generalmente la formadifusa de la enfermedad; no obstante, el compromisovisceral en el momento del diagnóstico es significativamentemenor en relación con los adultos. Esta diferenciase hace menos evidente durante el seguimiento,con excepción de la afección pulmonar intersticial, ladismotilidad esofágica, el compromiso renal y la hipertensiónarterial, que son menos frecuentes en niños. Laartritis y la miositis son más comunes en este últimogrupo. En la ESJ hay una alta prevalencia de ANA (81-97%); los anticuerpos antitopoisomerasa I y los anticuerposanticentrómero se detectan en un 28-30% y7-8%, respectivamente; un 30% de los casos no presentaanticuerpos específicos de ES.TratamientoLa guía desarrollada por el EULAR, Scleroderma Trialsand Research Group (EUSTAR), para el tratamiento dela ES ha sido analizada por un panel de 18 expertos enESJ y se ha alcanzado un consenso mayor del 85% para 9de sus 14 recomendaciones (tabla 66.3).Esclerodermia localizada juvenilLa ELJ, también conocida como morfea, comprende ungrupo de trastornos que afectan primariamente a la piely al tejido subcutáneo. Su forma de presentación es diversay varía desde pequeñas placas a lesiones fibróticasextensas, que pueden causar limitación funcional significativay alteraciones estéticas.EpidemiologíaA pesar de que la ELJ es relativamente infrecuente, esmucho más común que la ESJ, siendo la relación de 10:1.Presenta una ligera predilección por el sexo femenino(relación entre niña y niño de 2,4:1) y la edad media deinicio es a los 7,3 años.ClasificaciónLa ELJ comprende varias entidades que se clasifican enfunción del patrón y la profundidad de las lesiones. Elsistema actual de clasificación, los criterios de Padua, incluye5 tipos (tabla 66.2).Manifestaciones clínicasLa forma más frecuente es la esclerodermia lineal, querepresenta el 50-60% de los casos. A pesar de que se haconsiderado durante mucho tiempo que la EL es unaenfermedad limitada a la piel, actualmente se sabe quelas manifestaciones extracutáneas son frecuentes en estostrastornos. En un estudio multicéntrico de 750 niñoscon ELJ se encontraron alteraciones articulares enel 19%, hallazgos neurológicos y oculares (incluyendouveítis) en el 5%, fR en el 2,1% y otros trastornos autoinmunescomo tiroiditis en el 2%. Con menor frecuenciase detectaron alteraciones gastrointestinales,respiratorias y renales (menos del 2%). Hasta en un25% de los casos con compromiso neurológico, ocularo articular, estas alteraciones no se encontraban enrelación directa con la zona de afección cutánea, por loque, actualmente, la ELJ se considera como una enfermedadsistémica. Se han descrito ANA y anticuerposantitopoisomerasa I positivos en un 42,3 y 2-3% de loscasos, respectivamente.

426 PECULIARIDADES DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS EN LA INFANCIA SECCIÓN 15TABLA 66.3Recomendaciones EUSTAR (Scleroderma Trials and Research Group)/EULAR(European League Against Rheumatism) aceptadas preliminarmente por la PReS(Paediatric Rheumatology European Society) para el tratamiento de la esclerosis sistémica juvenilRecomendaciónVasculopatía digital asociada a la ES (fR, úlceras digitales)Un metaanálisis de los antagonistas del calcio dihidropiridínicos y otro metaanálisis de los prostanoidesdemuestran que nifedipino e iloprost i.v. reducen la frecuencia y gravedad de los ataques de fR asociados a ESLos antagonistas del calcio dihidropiridínicos (nifedipino) deberían considerarse como tratamientos de primeralínea del fR asociado a ES, y el iloprost i.v., u otros prostanoides i.v. disponibles, para el fR grave en estos pacientesDos ECR indican que los prostanoides i.v. (particularmente iloprost) son eficaces para la cicatrización de lasúlceras digitales en pacientes con ES. Los prostanoides i.v. (en particular iloprost) deberían de considerarse en eltratamiento de úlceras digitales activas en pacientes con ESNivel de recomendaciónAAACompromiso cutáneo asociado a la ESDos ECR han demostrado que metotrexato mejora el skin score en la ES difusa temprana. No se ha establecido sitiene efectos positivos en otras manifestaciones visceralesEnfermedad pulmonar intersticial asociada a ESDos ECR de alta calidad demuestran que, a pesar de su conocida toxicidad, la ciclofosfamida se debería considerarpara el tratamiento de la enfermedad pulmonar intersticial asociada a ESCrisis renales esclerodérmicasA pesar de la carencia de ECR, los expertos consideran que los IECA deberían utilizarse en el tratamiento de lascrisis renales esclerodérmicasCuatro estudios retrospectivos sugieren que los glucocorticoides se asocian con un riesgo aumentado de crisisrenales esclerodérmicas. En los pacientes que reciben estos fármacos se deberían monitorizar cuidadosamente lapresión arterial y la función renalEnfermedad gastrointestinal asociada a ESA pesar de la carencia de ECR específicos, los expertos consideran que los IBP deberían usarse para la prevencióndel reflujo gastroesofágico asociado a ES, las úlceras y las estenosis esofágicasA pesar de la carencia de ECR específicos, los expertos consideran que los fármacos procinéticos deberían usarsepara el tratamiento de las alteraciones de la motilidad sintomáticas asociadas a ES (disfagia, enfermedad porreflujo gastroesofágico, saciedad precoz, distensión, seudoobstrucción, etc.)A pesar de la carencia de ECR específicos, los expertos consideran que los ciclos de antibióticos pueden ser útilescuando la malabsorción se debe a sobrecrecimiento bacterianoAACCBCDECR: ensayo clínico aleatorizado; ES: esclerosis sistémica; fR: fenómeno de Raynaud; IBP: inhibidores de la bomba de protones; IECA: inhibidores dela enzima de conversión de la angiotensina; i.v.: intravenosos.TratamientoLa ELJ se comporta habitualmente como una entidad benignay autolimitada, con mínimo riesgo de progresión aESJ. Sin embargo es importante tener en cuenta, ademásde las implicaciones estéticas, la potencial discapacidadque pueden producir sus manifestaciones extracutáneas,como las alteraciones oculares y ortopédicas, para poderintervenir precozmente con terapias antiinflamatorias yotras medidas que minimicen el riesgo de secuelas. Nohay guías de tratamiento específicas para la ELJ debidoa que se carece de ensayos clínicos, por lo que se utilizanfármacos que han demostrado alguna eficacia en estudiospiloto y series de casos, dentro de los que se incluyenlos glucocorticoides tópicos, intralesionales o sistémicos,calcipotriol, tacrolimus tópico, hidroxicloroquina, sulfasalazina,d-penicilamina, interferón-γ, metotrexato, micofenolatomofetil y fototerapia con UVA.DERMATOMIOSITIS JUVENILLa dermatomiositis juvenil (DMJ) es una enfermedadautoinmune, potencialmente grave, que afecta primariamentea la musculatura proximal y la piel. A diferencia

CAPÍTULO 66 PECULIARIDADES DE LAS CONECTIVOPATÍAS EN LA INFANCIA 427de los adultos con dermatomiositis, los niños con DMJdesarrollan con mayor frecuencia complicaciones secundariasal proceso de vasculopatía subyacente, comoerupción cutánea grave, calcinosis, ulceraciones cutáneasy gastrointestinales.EpidemiologíaLa incidencia estimada de DMJ se encuentra entre 0,8 y4,1 por millón de niños. Constituye la miopatía inflamatoriamás frecuente en la edad pediátrica, ya que la polimiositisy la miositis por cuerpos de inclusión son infrecuentesen esta etapa. La asociación con neoplasias es raraen niños. La relación entre niña y niño es de 3:1 y la edadmedia de inicio de los síntomas es a los 7 años, aunqueun 25% inicia antes de los 5 años. Las diferencias en ladistribución racial son menores que en adultos.ClasificaciónLos criterios de Bohan y Peter continúan siendo hoy losmás utilizados para el diagnóstico de la DMJ. Estos criteriosincluyen: debilidad proximal simétrica, exantemaCUADRO 66.2CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PROPUESTOSPARA LA DERMATOMIOSITIS JUVENILPOR LA NETWORK FOR JUVENILEDERMATOMYOSITIS Y LA PAEDIATRICRHEUMATOLOGY INTERNATIONALTRIALS ORGANIZATION (PRINTO)Debilidad muscular proximalExantema cutáneo característicoEnzimas musculares elevadas:– Aldolasa– Creatincinasa– Transaminasas– Lactato deshidrogenasaCambios miopáticos en el electromiogramaCambios típicos de miositis en la biopsiamuscularAlteraciones probatorias de miopatíainfamatoria por resonancia magnéticaOtros:– Hallazgos capilaroscópicos– Antígeno relacionado con el factor VIII(von Willebrand)– Ecografía muscular– Calcinosis– Neopterina– Disfagia– Disfonía– Mialgia– Anticuerpos específicos de miositis– Biopsia de piel– Ulceraciones cutáneascutáneo característico, enzimas musculares elevadas,biopsia muscular diagnóstica y electromiograma conhallazgos de miopatía inflamatoria sin neuropatía (véaseCap. 70, tabla 70.5). Su sensibilidad y especificidaden niños varían del 45 al 90%. En el año 2006, un consensointernacional promovido por la Paediatric RheumatologyInternational Trials Organization (PRINTO)propuso nuevos criterios específicos para la DMJ, pendientesde validación prospectiva, que incluían ademáshallazgos capilaroscópicos, resonancia magnética, anticuerposespecíficos de miositis y marcadores de activacióninmune (cuadro 66.2).Manifestaciones clínicasLa DMJ comienza habitualmente de forma insidiosa consíntomas constitucionales, fiebre, debilidad muscular yerupción cutánea, que preceden al diagnóstico en 3-6meses. La enfermedad puede seguir un curso unifásico(que remite en 2-3 años y ocurre en el 37-60% de casos),policíclico (con períodos de remisión y recaídas) o crónico.Las pápulas de Gottron y el eritema en heliotropoaparecen hasta en el 100% de los casos y el exantema enzonas fotosensibles hasta en un 73% (fig. 66.1). El compromisomuscular, principalmente en forma de debilidadproximal, aparece en un 95%. Los síntomas digestivostambién son frecuentes e incluyen disfagia, dolor abdominaly sangrado digestivo secundario a la vasculopatía.El compromiso cardíaco (miocardiopatía, arritmias) y laenfermedad pulmonar intersticial son raros en la DMJ,pero son causas importantes de mortalidad. La calcinosises mucho más frecuente que en adultos, ocurriendo enun 20-40% de los casos (fig. 66.1). La lipodistrofia, quese caracteriza por la pérdida progresiva de la grasa subcutáneay visceral, es una complicación metabólica quese asocia a la DMJ hasta en un 10-14%.Los anticuerpos específicos de miositis tradicionales(anti-Jo1, anti-Mi2, anti-SRP) se detectan en menos del10% de los pacientes con DMJ. Sin embargo parecenasociarse con fenotipos clínicos definidos. Los nuevosanticuerpos asociados, anti-TIF1 (antip155/140) y anti-NXP2(antip140) están presentes hasta en un 40% delos pacientes con DMJ. Aunque los anti-TIF1 (α y γ) sonmarcadores de dermatomiositis asociada a neoplasia enadultos, no parecen relacionarse con un incremento delriesgo de cáncer en niños.TratamientoLa base del tratamiento de la DMJ en el momento deldiagnóstico continúa siendo los glucocorticoides y elmetotrexato. Otros fármacos como la hidroxicloroquina,la azatioprina, el micofenolato mofetil y las inmunoglobulinasintravenosas ayudan a disminuir los síntomas

428 PECULIARIDADES DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS EN LA INFANCIA SECCIÓN 15ABFIGURA 66.1 Manifestacionescutáneas de la dermatomiositisjuvenil. A) Pápulas de Gottron yeritema periungueal. B) Erupción facialfotosensible. C) Eritema en heliotropoy telangiectasias en párpados.D) Calcinosis en codos.CDcutáneos. La ciclosporina, a dosis adecuadas, en fasesiniciales de la calcinosis puede ayudar a su resolución,aunque una vez que está establecida se han ensayado variosfármacos con resultados variables. Se han descritoefectos positivos con el uso de antagonistas del TNF (infliximab,etanercept) y anti-CD20 (rituximab).PronósticoEl pronóstico de la DMJ ha mejorado considerablemente.La supervivencia actual a largo plazo es superioral 95%. Sin embargo continúa teniendo una importantemorbilidad. La capacidad funcional es normal-buenaen un 65-80% de los casos, desarrollando algún gradode discapacidad secundaria a atrofia muscular y/ocontracturas articulares en un 25-30% y por calcinosisen un 12-40% de los casos; la discapacidad completa seproduce en el 5% de los casos. La morbilidad cardiovasculares un aspecto importante a tener en cuenta en laDMJ, ya que se ha descrito una presencia significativamentemayor de lesiones ateroscleróticas en pacientesadultos que fueron diagnosticados de DMJ en la infancia,comparándolos con controles similares en edad eíndice de masa corporal.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADACassidy JT, Petty RE, Laxer RM, Lindsley C. Textbook of PediatricRheumatology, 6th ed. Philadelphia, Saunders-Elsevier, 2011.Foeldvari I. Update on pediatric systemic sclerosis: similarities anddifferences from adult disease. Curr Opin Rheumatol 2008; 20:608-12.Huber A, Feldman BM. An update on inflammatory myositis in children.Curr Opin Rheumatol 2013; 25: 630-5.Kagen LJ. The Inflammatory Myopathies. New York, Humana Press,2009.Weiss JE. Pediatric systemic lupus erythematosus: more than a positiveantinuclear antibody. Pediatr Rev 2012; 33: 62-73.Zulian F, Cuffaro G, Sperotto F. Scleroderma in children: an update.Curr Opin Rheumatol 2013; 25: 643-50.

67PECULIARIDADES DE LASVASCULITIS EN LA INFANCIAC. MODESTO CABALLEROCONTENIDOINTRODUCCIÓNCLAVES DIAGNÓSTICAS DE LASVASCULITIS EN LA INFANCIAAPROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA.DIAGNÓSTICO DIFERENCIALPúrpura de Schönlein-HenochEnfermedad de KawasakiMANEJO CLÍNICO INICIAL.PECULIARIDADES DEL TRATAMIENTODE LAS VASCULITIS EN EDAD PEDIÁTRICABIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLas vasculitis en el niño constituyen un complejo grupode enfermedades reumáticas de naturaleza multisistémicaque, con frecuencia, requieren de la intervenciónde un equipo multidisciplinar para su correcto diagnósticoy tratamiento. Como ocurre en la edad adulta,la inflamación vascular puede ser secundaria a infección,enfermedad tumoral, fármacos y otras enfermedadesreumáticas como el lupus eritematoso o la dermatomiositis.Sin embargo, las vasculitis primarias sonrelativamente frecuentes en la infancia y a ellas nos vamosa referir más detenidamente.Las 2 entidades más comunes, la púrpura de Schönlein-Henoch(PSH) y la enfermedad de Kawasaki (EK),son enfermedades bien conocidas por los pediatras, yaque constituyen un motivo frecuente de consulta enurgencias. Dado que estas entidades siguen un cursobenigno en la mayoría de pacientes, considerándolas ensu conjunto, su cronicidad y el deterioro a largo plazoson menores en el niño que en el adulto. Sin embargohay que tener en cuenta que todas las vasculitis deladulto pueden presentarse en el niño (con excepciónde la arteritis de Horton). Podríamos decir que lo frecuenteen el niño es raro en el adulto (PSH y EK) y lofrecuente en el adulto es raro o muy raro en el niño.CLAVES DIAGNÓSTICAS DE LASVASCULITIS EN LA INFANCIADebido a que las vasculitis más frecuentes en niñosson casi exclusivas de este grupo de edad (si bien puedenpresentarse ocasionalmente en la edad adulta) y aque vasculitis más propias de la edad adulta, como lapanarteritis nodosa (PAN) o la granulomatosis con poliangeítis(Wegener), tienen un comienzo y evolucióndiferentes en los niños, no parecía apropiado utilizar loscriterios de clasificación y diagnóstico establecidos paraadultos a pacientes en edad pediátrica. Por este motivo,el grupo de pediatras reumatólogos expertos de la PediatricRheumatology European Society (PReS), tras uncuidadoso trabajo para garantizar la validez de los resultados,publicaron criterios diagnósticos específicamenteaplicables en la edad pediátrica para las diversas vasculitis.Hay 2 versiones, la primera del año 2006 y la segundade 2010. En el cuadro 67.1 se recogen los criterios de las2 entidades más frecuentes en la infancia: PSH y EK,

430 PECULIARIDADES DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS EN LA INFANCIA SECCIÓN 15CUADRO 67.1CRITERIOS DE CLASIFICACIÓNDE LAS VASCULITIS MÁS FRECUENTESEN LA INFANCIAPÚRPURA DE SCHÖNLEIN-HENOCHPúrpura palpable (criterio necesario) depredominio en las extremidades inferiores juntocon, al menos, 1 de los 4 criterios siguientes:Dolor abdominalBiopsia cutánea o renal mostrandodepósito de IgAArtritis o artralgiaAfectación renal (hematuria y/o proteinuria )ENFERMEDAD DE KAWASAKIFiebre persistente de, al menos, 5 días de evolución(criterio necesario) más 4 de los siguientes 5criterios:Conjuntivitis bulbar, no exudativa, bilateralCambios en la cavidad oral y labiosLinfadenopatía cervical (> 1,5 cm de diámetrohabitualmente)Exantema polimorfoCambios en la parte distal de las extremidades:eritema, edema, descamación periunguealPara el resto de vasculitis, el grupo EULAR/PReS/PRINTO (Paediatric Rheumatology InternationalTrials Organization) estableció los criterios pediátricos,ya que aplicando los criterios del American College ofRheumatology (ACR) muchos de los niños consideradoscomo afectados por alguna de estas entidades,según los expertos, no hubiesen podido ser diagnosticados.Así, si comparamos los criterios ACR para laPAN con la primera clasificación del grupo PReS, lasdiferencias más notables son: a) en la vasculitis pediátricase hace mayor hincapié en la importancia delos síntomas sistémicos, y b) el daño de casi cualquierórgano se puede considerar a la vez como parte de laenfermedad y como criterio diagnóstico de esta (afectacióngastrointestinal, cardíaca, pulmonar o del sistemanervioso central). Ambas tienen en común que eldaño vascular tiene que haber sido valorado de formaobjetiva por angiografía (angiorresonancia magnéticao angiografía convencional) o bien por biopsia.En la clasificación PReS del año 2010, se sigue manteniendoque el daño vascular tiene que haber sidodemostrado objetivamente, pero entre los otros criteriosnecesarios para el diagnóstico (afectación de piel,mialgias, hipertensión, neuropatía periférica o afectaciónrenal) haría falta la presencia de tan solo uno deellos para poder establecer el diagnóstico de PAN conuna sensibilidad del 90% y una especificidad > 99%. Laclasificación del año 2010 deja aún más claro que, enniños, el espectro de afectación orgánica puede ser másamplio que en adultos, sin que esto impida que, mediantela aplicación de los citados criterios, podamosllegar al diagnóstico correcto.Como apuntábamos anteriormente para la PAN ytambién para las otras vasculitis el componente sistémicoes muy importante en la edad pediátrica. No podemospensar que haya, sin tratamiento, períodos libres de enfermedaden el caso de la PAN, Wegener o Takayasu. Demodo similar, los pacientes con EK se caracterizan poruna marcada irritabilidad junto con la fiebre al inicio dela enfermedad, como veremos. Podríamos así decir que,en las vasculitis, incluso en las de curso más benigno, elniño impresiona de “enfermo”.APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA.DIAGNÓSTICO DIFERENCIALEl diagnóstico de vasculitis en el niño puede resultardifícil, ya que otras muchas enfermedades pediátricas,sobre todo infecciones virales, cursan también con fiebrey exantema, síntomas característicos en prácticamentetodas las vasculitis. En el cuadro 67.2 se hace unresumen de los principales puntos de la historia clínica,exploración, datos de laboratorio y pruebas de imagena realizar ante la sospecha de una de estas entidades.Aunque el cuadro 67.2 resuma todos los procedimientosa seguir, siguen siendo la historia clínica y la exploraciónfísica los campos más importantes en la aproximacióndiagnóstica.La exploración de la piel puede darnos, por sí misma,la clave del diagnóstico. Así, por ejemplo, en la PSHla lesión habitual y que debe estar presente para poderhacer el diagnóstico es una púrpura palpable. Estaslesiones (fig. 67.1) son muy características y difícilesde confundir con un exantema morbiliforme, porejemplo, precisamente porque deben ser palpables. Lomismo ocurre con la livedo reticularis o los nódulossubcutáneos de la PAN. Sin embargo, el exantema de laEK remeda al que puede aparecer en infecciones viralescomo la mononucleosis infecciosa, citomegaloviruso parvovirus B19. En este caso, el cuadro clínico completolleva al diagnóstico, siendo la piel solo una de lasclaves para llegar a él * .* Dadas las limitaciones de este manual no se han podido incorporarimágenes en color. Ejemplos de los hallazgos característicos dela PSH o la EK pueden verse con reproducciones en color en diversapáginas web introduciendo las palabras clave.

CAPÍTULO 67 PECULIARIDADES DE LAS VASCULITIS EN LA INFANCIA 431CUADRO 67.2APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICAHISTORIA CLÍNICAInicio síntomasInfecciones recientesFármacosHistoria familiar detallada (enfermedadesautoinmunes)EXPLORACIÓNHallazgos cutáneos: exantema, nódulos,púrpura, ulceraciones, livedo, microinfartosPresión arterial en las 4 extremidadesBúsqueda de posibles aneurismas periféricosExploración neurológicaFondo de ojoCapilaroscopiaLABORATORIOHemogramaReactantes de fase aguda (VSG, PCR)Enzimas hepáticasFunción renalSedimento urinarioANA, ANCAComplemento (C3,C4, CH50)IMAGENAngio-TCAngio-RMArteriografía convencionalPET-scanANA: anticuerpos antinucleares; ANCA: anticuerposanticitoplasma de neutrófilo; PCR: proteína C reactiva;PET-scan: positron emission tomography (con rastreo); RM:resonancia magnética; TC: tomografía computarizada;VSG: velocidad de sedimentación globular.Púrpura de Schönlein-HenochEs la vasculitis más frecuente en la raza blanca, siendosolo ocasional en afroamericanos y con un máximo deincidencia en la raza asiática. Así, los datos sobre la incidenciaanual varían desde 6,2 a 70,3 casos por 100.000niños menores de 17 años (en adultos la incidencia sesitúa alrededor de 1/100.000). Se presenta con mayorfrecuencia en invierno y primavera, lo que ha hechopensar en el papel patogénico de las infecciones comocausa o desencadenante de la enfermedad, entre ellosStreptococcus betahemolítico del grupo A, Staphylococcusaureus, micoplasma, virus influenza, parainfluenza,Epstein-Barr, adenovirus y parvovirus. Las infeccionesdarían lugar a un aumento en la producción de inmunoglobulinas,en este caso de IgA, que forma complejosantígeno-anticuerpo y se deposita en las paredes de losvasos de pequeño calibre activando la vía alternativadel complemento. Este es el comienzo de una cascadainflamatoria que lleva a la afectación de múltiples órganosy sistemas. La experiencia clínica dice que el agentedetonante en cada una de las “epidemias” anuales dePSH debe ser importante en cuanto a la virulencia y,por tanto, el pronóstico a largo plazo de la enfermedad,lo que determina que en algunos años se den más casoscon un número alto de rebrotes y una mayor tasa decomplicaciones.La presentación clásica incluye púrpura en extremidadesinferiores, artritis, dolor abdominal y afectaciónrenal. La púrpura, petequias y zonas equimóticasafectan predominantemente a extremidades inferioresy nalgas, pero pueden verse lesiones en brazos, cara ypabellones auriculares. Puede ser precedida por unexantema maculopapular o urticarial que desapareceen unas 24 h para dar paso a las lesiones características.Ocasionalmente pueden verse bullas, lesiones necróticasy hematomas profundos.La artritis afecta al 70% de los niños y constituye elprimer síntoma en una cuarta parte de los pacientes.Afecta de forma más frecuente a rodillas y tobillos, deforma simétrica; no es destructiva y no es migratoria.Los síntomas gastrointestinales están presentes en un50-75% de los niños en forma de: a) dolor abdominal,b) hemorragia digestiva, y c) invaginación intestinal. Lahemorragia puede ser microscópica o macroscópica, enforma de sangre roja o parcialmente digerida, mezcladacon las heces. De nuevo, estos síntomas digestivospueden aparecer antes que las lesiones cutáneas características,por lo que la PSH es una de las entidades atener en cuenta en el diagnóstico diferencial del abdomenagudo en niños. Endoscópicamente pueden verselesiones petequiales, equimóticas o ulceradas en antrogástrico, ciego, íleon y colon; las lesiones ileales son lasque comportan mayor gravedad.La afectación renal se da en un 20-60% de los niños yla hematuria microscópica es el hallazgo más frecuente.Si el riñón se afecta, lo hará antes de las 6 semanas en lamayor parte de los casos y hasta en el 97% antes de los6 meses tras el primer brote de enfermedad. Se produceuna curación espontánea en la mayoría de los niños,aunque en el 5% la enfermedad puede progresar haciael fracaso renal. La proteinuria y la hematuria persistentesy el número de brotes son marcadores de mal pronósticopara la enfermedad renal asociada a la púrpura.Manifestaciones menos frecuentes son: edema de partesblandas (escroto, párpados, manos o zona sacra), hemorragiapulmonar, accidente cerebrovascular o cambiosen el estado de conciencia.Entre las entidades que deben considerarse en el diagnósticodiferencial están: la vasculitis por hipersensibilidad,la enfermedad de Crohn, la púrpura trombótica

432 PECULIARIDADES DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS EN LA INFANCIA SECCIÓN 15ABCDEFFIGURA 67.1 A) y B) Lesiones extensas de púrpura palpable. C) Irritabilidad y cambios orales en enfermedad de Kawasaki(EK). D) Exantema maculopapular difuso en EK. E) Hidrops de la vesícula biliar. F) Descamación en “guante” en la fase deconvalecencia en la EK.trombocitopénica, el síndrome hemolítico urémico y laendocarditis infecciosa.Fue descrita por primera vez en Japón en 1967. Suincidencia es mayor en los países de Asia, hasta llegar a218,6 casos/100.000 niños menores de 5 años, con unpico de presentación entre los 6 y 11 meses. La incidenciaestimada en España, a raíz de un estudio realizadoen el Hospital Infantil La Paz, es de 15,1/100.000 niñosmenores de 5 años. En cambio, esta vasculitis tan comúnen la edad pediátrica apenas si se da en adultos.Enfermedad de KawasakiLa EK cursa en tres fases: a) aguda, febril, que dura unos14 días; b) subaguda, con una duración de 2 a 4 semanas,y c) de convalecencia, que puede prolongarse de meses aaños. En la fase aguda, la fiebre, que debe estar presenteal menos 5 días, es con frecuencia persistente y alta (másde 38,5 ºC) y no responde al tratamiento antitérmico habitualni a antibióticos (cuadro 67.1). Los síntomas quela acompañan pueden no estar presentes al inicio de estao presentarse todos en un mismo momento, por lo quees importante revaluar al niño que presenta fiebre persistenteen busca de los signos guía. Independientementede la intensidad de la fiebre, el niño está especialmenteirritable. La irritabilidad constituye un signo clínico útil,ya que su presencia es especialmente característica deesta entidad, si bien puede ser difícil su valoración porlas características especiales de cada niño. Probablementerefleja la existencia de una meningitis aséptica.La conjuntivitis no exudativa, bilateral, que afectamás a la conjuntiva que recubre la esclerótica que a laque se adhiere a la parte interna de los párpados estápresente en el 85% de los niños. Otros síntomas ocularesincluyen uveítis anterior, queratitis, papiledema, opacidadesen el vítreo y hemorragias subconjuntivales. Loscambios en la mucosa oral comprenden inflamación detoda la mucosa oral, sequedad y fisuración de los labiosy lengua aframbuesada. El exantema es otro de los síntomasprácticamente constante. La forma más comúnes la erupción maculopapular generalizada, pero puedeadoptar otras muchas formas con excepción de lesionesvesiculosas o bullosas. Característicamente, las lesionesconfluyen y se intensifican en la región perineal. La adenopatíacervical es el criterio diagnóstico que encontramoscon menor frecuencia, presente solo en un 25%de los casos. En la fase aguda, además de los síntomasque constituyen los criterios diagnósticos, puede haberafectación cardíaca en forma de valvulitis, miocarditis opericarditis, artritis o artralgias, molestias gastrointestinales,rinorrea, tos, otitis media, uretritis, distensión

CAPÍTULO 67 PECULIARIDADES DE LAS VASCULITIS EN LA INFANCIA 433de la vesícula biliar, parálisis facial, gangrena periféricay síndrome de activación macrofágica (fig. 67.1) (véaseCap. 64).En la fase subaguda, hasta en un 68% de los niñosaparece descamación de palmas y plantas (en guante oen calcetín), muchas veces siguiendo a la inflamaciónde manos y pies durante la fase aguda. En los pacientesno tratados, la aparición de aneurismas coronariosse da hasta en un 20% de los casos. Otros territorios quepueden presentar la misma complicación son las arteriasrenales, las axilares y la ilíacas.Algunas enfermedades frecuentes en la edad pediátricapueden asemejarse a la EK, sobre todo infecciones viralesy bacterianas: Epstein-Barr, adenovirus, echovirus,sarampión o escarlatina. Como enfermedades reumatológicasa tener en cuenta tendríamos la artritis idiopáticajuvenil sistémica y la PAN.MANEJO CLÍNICO INICIAL.PECULIARIDADES DEL TRATAMIENTODE LAS VASCULITIS EN EDADPEDIÁTRICAEn los apartados anteriores hemos visto que las vasculitismás frecuentes en la infancia son entidades que, si bienpueden complicarse en la fase aguda o en la convalecencia,tienen en general buen pronóstico. En la PSH, las medidasde soporte para mejorar el estado general del niño, juntocon reposo relativo, es el único tratamiento a prescribiren la mayoría de los casos. El uso de corticoides es controvertido.En los niños con dolor abdominal intenso, eltratamiento con prednisona a dosis de 2 mg/kg/día enpauta descendente ayuda a controlar los síntomas y acortasu duración. En un metaanálisis de 15 estudios de pacientescon PSH tratados en el momento del diagnósticocon corticoides frente a otro grupo que recibió solamentetratamiento de soporte, se puso de manifiesto que el tratamientocorticoide reduce significativamente el tiempomedio de resolución del dolor abdominal y la posibilidadde enfermedad renal a largo plazo. Esta acción preventivade la enfermedad renal no se confirmó en un estudioprospectivo ulterior. En los casos en los que hay complicacionesque ponen en riesgo la vida del niño, como elfracaso renal agudo, se ha utilizado plasmaféresis seguidade ciclofosfamida, azatioprina o ciclosporina.En el caso de la EK, el tratamiento se ha podido consensuargracias a la constatación, pocos años después desu descripción, de que el tratamiento con gammaglobulinaintravenosa (IVIG) en dosis única (2 g/kg intravenosos)reducía el riesgo de aneurisma coronario deun 20-2%. Este es el tratamiento recomendado por laAmerican Heart Association, asociado a ácido acetilsalicílico(AAS) a dosis de 80-100 mg/kg/día hasta 48 hdespués de la desaparición de la fiebre. La utilización deAAS ha sido objeto de diversas publicaciones, ya que noconstituye una práctica establecida en Japón y no se haprobado en ningún estudio prospectivo que reduzca elriesgo de enfermedad coronaria. En los pacientes en losque la fiebre no responda a una primera dosis de IVIGse recomienda una segunda perfusión utilizando la mismadosis. Si la fiebre no cede, y con ella el estado inflamatorio,se puede plantear la utilización de corticoidesy/o agentes anti-TNF-α.En las otras vasculitis, los fármacos utilizados en edadpediátrica son los mismos que se utilizarían en el adulto.Es evidente que el reumatólogo pediatra sabe que utilizafármacos inmunomoduladores que van a tener especialefecto sobre células en rápida división. De aquí que sebusquen alternativas terapéuticas y se intenten utilizar lomenos posible fármacos como la ciclofosfamida, por sualta toxicidad. Aun así, debido a que las manifestacionesde la enfermedad pueden ser muy graves (p. ej., síndromerenopulmonar, afectación del sistema nervioso central),el beneficio inmediato del tratamiento puede ser superiora su posible daño ulterior. Fármacos menos tóxicos comometotrexato, azatioprina y micofenolato se utilizan en lasfases de mantenimiento y generalmente se toleran bien,con pocos efectos adversos.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADABrogan P, Bagga A. Leucocytoclastic vasculitis. En: Cassidy JT, LaxerRM, Petty RE, editors. Textbook of Pediatric Rheumatology, 6thed. Philadelphia, Saunders-Elsevier, 2011; 483-97.Martínez Ruiz M, Del Castillo Martín F, Borque Andrés C, García MiguelMJ, De José Gómez MI, Martínez Cortés F, et al. Incidencia ycaracterísticas clínicas de la enfermedad de Kawasaki. An Pediatr(Barc) 2003; 59: 323-7.Ozen S, Pistorio A, Iusan SM, Bakkaloglu A, Herlin T, Brik R, et al.EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch-Schönlein purpura,childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosisand childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part II: Finalclassification criteria. Ann Rheum Dis 2010; 69: 798-806.Scuccimarri R. Kawasaki disease. Pediatr Clin N Am 2012; 59: 425-45.Sohagia AB, Gunturu SG, Tong TR, Hertan HI. Henoch-Schönleinpurpura. A case report and review of the literature. GastroenterolRes Pract 2010; 2010: 597648.Weiss PF. Pediatric vasculitis. Pediatr Clin N Am 2012; 59: 407-23.

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Sección 16OTROS ASPECTOSDE LAS ENFERMEDADESREUMÁTICAS AUTOINMUNESSISTÉMICASEDITOR – ÍÑIGO RÚA-FIGUEROA FERNÁNDEZ DE LARRINOACAPÍTULOS68 ELEMENTOS DE EVALUACIÓN DE LAS ENFERMEDADESREUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS69 GESTIÓN CLÍNICA DE LAS ERAS: DE LA CONSULTAMONOGRÁFICA A LAS UNIDADES MULTIDISCIPLINARES70 CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN71 RECURSOS EN ENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICAS

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68ELEMENTOS DE EVALUACIÓN DELAS ENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICAST. OTÓN SÁNCHEZ J.M. PEGO REIGOSACONTENIDOINTRODUCCIÓNLUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICOÍndices de actividadÍndices de respuestaEvaluación del dañoSÍNDROME DE SJÖGRENÍndices de actividadÍndices de dañoVASCULITIS SISTÉMICASESCLERODERMIAMIOPATÍAS INFLAMATORIAS IDIOPÁTICASÍndices de actividadÍndice de daño Myositis Damage IndexENFERMEDAD DE BEHÇETBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNLos pacientes con enfermedades reumáticas autoinmunessistémicas (ERAS) requieren una monitorización estandarizaday objetiva que permita conocer la situaciónde su enfermedad en cada momento. A continuación sedetallan los índices más destacados de evaluación de lasprincipales ERAS.LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICOMedir la actividad del lupus eritematoso sistémico(LES) supone medir los cambios reversibles provocadospor la enfermedad. Medir el daño supone cuantificarlos cambios irreversibles asociados a la enfermedad, asus tratamientos o a otros trastornos concomitantes. Laevaluación periódica y estandarizada de la actividad ydaño es necesaria y, para ello, se han desarrollado diferentesinstrumentos, cuyas características se analizan acontinuación.Índices de actividadLa característica común de todo índice de actividad esque tiene en cuenta solo hallazgos atribuibles al LES activo.Los diferentes índices de actividad tienen característicasdistintivas que hacen su uso más o menos recomendableen cada situación particular.British Isles Lupus Assessment Group IndexEl British Isles Lupus Assessment Group Index (BILAG)(Reino Unido) concibió un índice de actividad del LESque está basado en el principio de la “intención de tratar”por parte del médico. Las características distintivasde este índice son que es “transicional”, es decir, capaz dedistinguir cambios en la gravedad de las manifestacionesclínicas a lo largo del tiempo, y que presenta el grado deactividad por sistema.La última versión del índice BILAG (BILAG 2004)evalúa 97 manifestaciones de LES divididas en 9 sistemas(único que analiza la actividad por órganos y aparatos):general/constitucional, mucocutáneo, neuropsiquiátrico,osteomuscular, cardiorrespiratorio, gastrointestinal,

438 OTROS ASPECTOS DE LAS EAS SECCIÓN 16oftalmológico, renal y hematológico. (http://www.ser.es/catalina/wp-content/uploads/2010/03/Classic-BI-LAG-Index.pdf).Cada ítem se recoge como ausente, mejorando, igual,peor o nuevo. En función de qué manifestaciones hanestado presentes durante las 4 semanas previas a la visitay, en comparación con las 4 semanas anteriores, se determinaun grado o categoría de actividad de la enfermedaden cada sistema de la siguiente manera:Grado A (action, “acción”): situación clínica quejustifica el tratamiento con 20 mg/día de prednisona(o equivalente) y/o el inicio o incrementode dosis de inmunosupresores o el empleo de tratamientoanticoagulante oral, con el objetivo de alcanzarun INR (international normalized ratio) > 3.Grado B (beware, “atención”): situación de la enfermedadque requeriría < 20mg/día de prednisona(o equivalente) y/o fármacos específicos (antipalúdicos,anticomiciales, antidepresivos o antiinflamatoriosno esteroideos).Grado C (contentment, “calma”): actividad de la enfermedadleve y estable que no exige cambio del tratamientoo únicamente tratamiento sintomático.Grado D (discount, “pasar por alto”): sistema afectadocon anterioridad, pero no en el momento actual.Grado E (no evidence, “no evidencia”): ausencia deafectación de ese sistema en cualquier momento dela evolución de la enfermedad.Las principales limitaciones del índice BILAG son elentrenamiento necesario para su uso, un mayor tiempopara completarlo y la necesidad de un programa informáticoque procese los datos incluidos y los transformeen el grado de actividad para cada sistema.El índice BILAG 2004 ha sido validado y ha demostradouna buena fiabilidad y un alto grado de acuerdoentre evaluadores.Systemic Lupus Assessment MeasureEl Systemic Lupus Assessment Measure (SLAM) es un índicede actividad global numérico (la puntuación final esun número que corresponde a la actividad global de laenfermedad). Cada manifestación clínica se define comoinactiva o activa durante el mes que precede a la evaluación,con una escala de intensidad de leve/moderada/severa.El índice SLAM-R (revisión del índice SLAMoriginal) incluye 23 manifestaciones clínicas y 7 parámetrosde laboratorio y su puntuación puede oscilar entre0 y 81 puntos. Tanto el SLAM original como el SLAM-Rhan demostrado su fiabilidad y validez para la medida dela actividad clínica del LES, así como su sensibilidad alcambio, tanto en adultos como en niños.Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity IndexEl Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index(SLEDAI) es un índice de actividad global numérico.Se realizó pensando en las manifestaciones clínicas quedefinen mejor la actividad del LES en cada momento,usando el juicio clínico global del médico como “estándarde oro”. El índice SLEDAI está compuesto por 24 ítems anivel de 9 sistemas e incluye parámetros inmunológicos(hipocomplementemia y anticuerpos anti-ADN nativo).El índice SLEDAI es ponderado, es decir, la puntuaciónde cada manifestación para el cálculo del total varía enfunción de su importancia relativa. Esta puntuación estáprefijada para cada ítem, de modo que el índice no contempladiferencias en la gravedad de cada manifestación.La puntuación del índice SLEDAI puede oscilar entre 0 y105 puntos (tabla 68.1).Este índice valora la actividad del LES en los 10 días previosa la visita. Recientemente se ha validado el uso para suvaloración en los 30 días previos. Diferentes estudios handefinido categorías de actividad de acuerdo con los valoresdel SLEDAI: remisión (0 puntos), actividad leve (1-5 puntos),moderada (6-10 puntos) y grave (> 10 puntos).Aunque los cambios clínicamente relevantes no estánbien definidos, se tiende a considerar brote de actividadlúpica si se produce un incremento > 3 puntos.Las principales debilidades del índice SLEDAI son:a) otorga un peso excesivo a las manifestaciones neuropsiquiátricas;b) es menos exhaustivo que otros índices,como el BILAG o el SLAM; c) no gradúa la gravedadde cada manifestación, y d) no sectoriza la actividad porsistemas, por lo que puede no reflejar fielmente lo queestá sucediendo en sucesivas evaluaciones.El índice SLEDAI ha sido sometido a un extenso procesode validación. También se ha demostrado su utilidadpara la evaluación retrospectiva de la actividad del LES.Hay versiones posteriores del índice SLEDAI: el índiceSLEDAI-2000 o SLEDAI-2K es una versión que se desarrollópara objetivar la actividad del LES que persiste enel tiempo (la versión original solo incluía actividad nuevao recurrente) en los siguientes ítems: erupción, aftas,alopecia y proteinuria.El índice SELENA (Safety of Estrogens in Lupus ErythematosusNational Assessment)-SLEDAI considera manifestacionesque antes no aparecían, define mejor algunasmanifestaciones, mide asimismo actividad persistente envarios órganos y simplifica ciertas definiciones. El índiceSELENA-SLEDAI incluye la valoración global de la actividadpor el médico (PGA, Physician Global Assesment) yuna definición precisa de brote (mayor o menor), conocidocomo SFI (SELENA-SLEDAI Flare Index). Aunqueel proceso de validación ha sido limitado, está ampliamenteaceptado para su uso en ensayos clínicos.

CAPÍTULO 68 ELEMENTOS DE EVALUACIÓN DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 439Ponderación Presencia Descriptor DefiniciónTABLA 68.1Formulario del índice SELENA-SLEDAI8 Convulsión Reciente (últimos 10 días). Excluir causa metabólica, infecciosa o por fármaco.Excluir convulsión debida a daño irreversible del SNC8 Psicosis Capacidad alterada para desarrollar una actividad normal debido a trastorno grave enla percepción de la realidad. Incluye alucinaciones, incoherencia, marcadas asociacionesdesorganizadas, pobre contenido del pensamiento, marcado pensamiento ilógico,comportamiento raro, desorganizado o catatónico. Excluir uremia y por fármacos8 Síndromeorgánicocerebral8 Trastornovisual8 Trastorno depar cranealFunción mental alterada con deterioro de la orientación, memoria u otra función inteligente,con rápido establecimiento de manifestaciones clínicas fluctuantes. Incluye disminuciónde conciencia con capacidad de concentración reducida e incapacidad para mantener laatención al entorno y al menos 2 de las siguientes manifestaciones: trastorno de la percepción,discurso incoherente, insomnio o somnolencia diurna, o actividad psicomotora aumentada odisminuida. Excluir causa metabólica, infecciosa o por fármacoCambios retinianos de LES. Incluye cuerpos citoides, hemorragias retinianas, exudado serosoo hemorragias en la coroides o neuritis óptica. Excluir hipertensión, infección o por fármacoNeuropatía sensorial o motora nueva, que afecta a pares craneales.Incluye vértigo atribuible a LES8 Cefalea lúpica Cefalea grave persistente: puede ser migrañosa, pero debe ser refractaria a opiáceos8 ACVA ACVA nuevo(s). Excluir aterosclerosis o causado por HTA8 Vasculitis Ulceración, gangrena, nódulos dolorosos en dedos, infartos periungueales, hemorragiasen astilla o biopsia o angiografía demostrativa de vasculitis4 Artritis > 2 articulaciones con dolor y signos de inflamación (dolor a la palpación, tumefaccióno derrame)4 Miositis Dolor/debilidad muscular proximal, con CPK/aldolasa elevadas o cambios EMGo una biopsia con miositis4 CilindrosurinariosCilindros granulares pigmentados o celulares de hematíes4 Hematuria > 5 hematíes/campo. Excluir cálculo, infección u otra causa4 Proteinuria Establecimiento nuevo o reciente, aumento de más de 0,5 g/24 h4 Piuria > 5 leucocitos/campo. Excluir infección2 Erupción Erupción inflamatoria en curso2 Alopecia Pérdida anormal de cabello, parcheada o difusa, en curso2 Úlceras mucosas Ulceraciones orales o nasales en curso, debidas a LES activo2 Pleuritis Dolor torácico pleurítico típico, grave o roce pleural o derrame o engrosamientopleural nuevo por el LES2 Pericarditis Dolor pericárdico típico, grave, o roce o derrame o confirmación ECG2 Complementobajo2 Anti-ADNelevado1 Fiebre > 38 ºC. Excluir infección1 Trombopenia < 100.000 plaquetas/μlDescenso de CH50, C3 o C4 por debajo del límite bajo de la normalidadpara el test de laboratorio> 25% por ensayo Farr o por encima de la normalidad para el test de laboratorio1 Leucopenia < 3.000 leucocitos/μl. Excluir por fármacosTOTALACVA: accidente cerebrovascular agudo; ECG: electrocardiográfica; EMG: electromiográficos; HTA: hipertensión arterial; LES: lupus eritematososistémico; SNC: sistema nervioso central.

440 OTROS ASPECTOS DE LAS EAS SECCIÓN 16European Consensus Lupus Activity MeasurementEl European Consensus Lupus Activity Measurement(ECLAM) es un índice de actividad global numéricoque incluye 9 manifestaciones clínicas y 3 datos de laboratorio.El rango de valores oscila entre 0 y 10 puntos.La gravedad de cada manifestación clínica no suponeuna mayor contribución a la puntuación global.Sin embargo, a semejanza del índice BILAG, algunascategorías tienen un carácter transicional, puntuandono solo en caso de nueva aparición sino también encaso de empeoramiento. Las manifestaciones a tener encuenta son las que han estado presentes en el mes anterior.Este índice es una herramienta válida y sensibleal cambio para medir la actividad de la enfermedad enadultos, niños y adolescentes con LES. Ha demostradoser útil en la evaluación retrospectiva de la actividaddel LES.Índices de respuestaLas definiciones de cambio clínicamente significativoy de respuesta al tratamiento son quizás los aspectosmenos desarrollados en la evaluación estandarizada ysistemática del LES.Evaluación global por el médicoLa variación en la PGA es la modalidad más deficientede valoración de respuesta y está sujeta a una importantevariabilidad intra e interobservador.Systemic Lupus Erythematosus Responder IndexEl índice Systemic Lupus Erythematosus Responder Index(SRI) fue desarrollado a partir de un análisis post-hoc delprimer ensayo clínico de belimumab en pacientes conLES. Se trata de un índice individual de respuesta potenteque está basado en los índices SELENA-SLEDAI,BILAG y la PGA. Es un índice individual categórico, conel que el paciente es clasificado como respondedor o norespondedor.Según el SRI, un paciente es respondedor si se dantodas las siguientes circunstancias: a) reducción en lapuntuación del SELENA-SLEDAI 4; b) no aparición deun nuevo BILAG A o más de un nuevo BILAG B, y c) noempeoramiento en la PGA 0,3 puntos.Systemic Lupus Erythematosus Disease ActivityIndex-2K Responder Index-50A partir del índice de actividad SLEDAI-2K se ha desarrolladoel Responder Index-50 (SRI-50), un índicecuantitativo de respuesta que documenta una mejoríamínima de un 50% respecto a SLEDAI-2K basal, deacuerdo con unos criterios de mejoría predefinidos paracada ítem.Responder Index for Lupus ErythematosusEl índice Responder Index for Lupus Erythematosus (RI-FLE) se construyó con un panel de pacientes ficticiosque fueron clasificados por un grupo de reumatólogosexpertos como “respondedores”, “no respondedores” y“respondedores parciales”. Aunque, posteriormente, esteíndice fue validado con pacientes reales, el formulario deeste índice y su sistema de puntuación no están disponiblespara la comunidad científica, lo que ha hecho que suuso no se haya extendido.Respuesta renal: criterios delAmerican College of RheumatologyUn subcomité del American College of Rheumatology(ACR), tras realizar una revisión sistemática sobre nefritislúpica proliferativa difusa y membranosa, estableció,mediante consenso, unas recomendaciones sobre lasvariables mínimas a estudio, los cambios clínicamentesignificativos en los valores de estas variables y las covariablesesenciales que deben tenerse en cuenta en eldesarrollo de ensayos clínicos en el LES, y propuso unoscriterios de respuesta para la actividad lúpica renal.Evaluación del dañoEl daño acumulado es el conjunto de cambios clínicosirreversibles, no relacionados con la actividad inflamatoriaen el momento de la evaluación, que ocurren tras eldiagnóstico del LES y que han de estar presentes al menosdurante 6 meses. A diferencia de los índices de actividadpara los que toda manifestación que puntúe ha deatribuirse al lupus, el daño total puede ser consecuenciade la enfermedad, de los efectos adversos de la medicacióno de enfermedades intercurrentes.Índice de daño SLICC/ACR (Systemic LupusErythematosus Collaborating Clinics/AmericanCollege of Rheumatology Damage Index)Este índice evalúa cambios irreversibles en 12 dominiosdiferentes y puntúa cada uno con 1 punto, con excepciónde “fallo renal terminal”, que es puntuado con 3,(tabla 68.2). Ciertas manifestaciones pueden puntuar 2en caso de que ocurran episodios repetidos separadosal menos 6 meses. Se aconseja la aplicación de este índicede manera anual.Se ha demostrado la fiabilidad, reproducibilidad ybuena concordancia entre observadores del índice dedaño SLICC/ACR a la hora de valorar el daño acumuladoen el LES.La medición objetiva del daño acumulado puede serútil tanto en la práctica diaria como en ensayos clínicos,pues permite identificar a los pacientes con un peorpronóstico.

CAPÍTULO 68 ELEMENTOS DE EVALUACIÓN DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 441Iniciales del paciente:TABLA 68.2Formulario del índice de daño SLICC/ACRNúmero de historia:Puntos Fecha Puntos FechaOcularCatarata(s) en algún momento en cualquier ojo(documentada con oftalmoscopio)Cambios en la retina o atrofia óptica(documentados con oftalmoscopio)NeuropsiquiátricoDeterioro cognitivo (p. ej., déficit de memoria,dificultad para el cálculo, pobre concentración,dificultad en el lenguaje hablado o escrito, etc.)o psicosis mayorConvulsiones que precisen tratamiento durante6 mesesAccidente cerebrovascular o resección quirúrgica(por causa no maligna) (puntuar 2 si > 1)Neuropatía craneal o periférica(excluyendo óptica)Mielitis transversaRenalAclaramiento de creatinina(estimado/medido) < 50%Proteinuria 3,5 g/24 h oFallo renal terminal (independientementede diálisis o trasplante renal)PulmonarHipertensión pulmonar (prominencia ventricularderecha o refuerzo del segundo tono)Fibrosis pulmonar (examen físico y radiografía)“Pulmón encogido” (radiografía)Fibrosis pleural (radiografía)Infarto pulmonar (radiografía) o resecciónquirúrgica (por causa no maligna)CardiovascularAngina o bypass coronarioInfarto de miocardo (puntuar 2 si > 1)Cardiomiopatía (disfunción ventricular)Enfermedad valvular (soplo diastólicoo sistólico > 3/6)Pericarditis durante 6 meses o pericardiectomíaFechas de evaluación:1111 2111131111111 2111Vascular periféricoClaudicación durante 6 mesesPérdida tisular pequeña (pulpejo de los dedos)Pérdida tisular importante (dedo o extremidad)(puntuar 2 si > 1)Trombosis venosa con tumefacción, ulceracióno evidencia clínica de estasis venosaGastrointestinalInfarto o resección intestinal por debajo deduodeno, resección de bazo, hígado o vesícula decualquier causa (puntuar 2 si > 1)Insuficiencia mesentéricaPeritonitis crónicaEstenosis o cirugía gastrointestinal altaInsuficiencia pancreática que precise sustituciónenzimáticaOsteomuscularAtrofia muscular o debilidadArtritis deformante o erosiva (incluye deformidadesreversibles, excluye necrosis avascular)Osteoporosis con fractura o colapso vertebral(excluye necrosis avascular)Necrosis avascular (diagnosticada con técnicade imagen) (puntuar 2 si > 1)Osteomielitis (con evidencia microbiológica)Rotura tendinosaCutáneoAlopecia crónica cicatricialCicatrices extensas o secuelas de paniculitis(excluyendo cuero cabelludo o pulpejos)Ulceración cutánea durante > 6 meses(excluyendo trombosis)Fallo gonadal prematuro (amenorrea secundariaantes de los 40 años) 1Diabetes mellitus (independientementedel tratamiento) 1111 211 211111111 211Malignidad (excluyendo displasia) (puntuar 2 si > 1 sitio) 1 2111Recientemente se han desarrollado y validado el índiceLDIQ (Lupus Damage Index Questionnaire) y elíndice BILD (Brief Index of Lupus Damage), que pretendenevaluar el daño a partir de las respuestas del pacientea unos cuestionarios. Su utilidad real todavía nose ha demostrado.SÍNDROME DE SJÖGRENÍndices de actividadSjögren’s Syndrome Disease Activity IndexEl Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index (SSDAI) es uníndice de actividad de la enfermedad que incluye 11 ítems

442 OTROS ASPECTOS DE LAS EAS SECCIÓN 16TABLA 68.3Principales índices de las vasculitis y su utilidadDefinición Detalles Objetivos ÍndiceActividad de la enfermedad Evaluación clínica Ayudar a la toma de decisionescon el tratamientoBVASBVAS/GPABVAS 2003Extensión de la enfermedad Número de órganos afectados Determinar fase de la enfermedad DEIEvaluación de enfermedadEstudios longitudinales en pacientescon vasculitis sistemáticaMedición de morbilidad y mortalidad BVASVDIHerramienta pronóstica Predictores de desenlace Tratamiento apropiado en función del pronóstico BVASDañoDaño irreversible en relación con laactividad de la enfermedad, la toxicidadde los fármacos u otros episodios“Cuantificación de las secuelas” VDIBVAS: Birmingham Vasculitis Activity Score; BVAS/GPA: Birmingham Vasculitis Activity Score para la granulomatosis con poliangeítis;DEI: Disease Extent Index; VDI: Vasculitis Damage Index.agrupados en 8 dominios. Los ítems se obtuvieron utilizandoun análisis multivariado, en el que la evaluaciónglobal del médico era el “estándar de oro”. La capacidaddel SSDAI para detectar la variación en el tiempo de la actividad(sensibilidad al cambio) se puso a prueba mediantela aplicación del índice en 2 tiempos de observacióndiferentes, con distintos niveles de actividad percibida. Supuntuación puede variar entre 0 y 21 puntos.Sjögren’s Systemic Clinical Activity IndexEl Sjögren’s Systemic Clinical Activity Index (SCAI) derivadel índice BILAG. Refleja los cambios en los síntomasclínicos en las 4 semanas previas a la evaluación. El SCAIincluye 42 ítems bien definidos agrupados en 8 dominios.La recogida de información es similar al BILAG, así comoel establecimiento de categorías de actividad por sistema(A-E) en función de la situación clínica del paciente.EULAR (European League Against Rheumatism)Sjögren’s Syndrome Disease Activity IndexEl Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI)es un índice de actividad que incluye 12 dominios. Cadadominio se divide en 3-4 niveles, según su grado de actividad.La puntuación puede oscilar entre 0 y 123. Enlos distintos estudios realizados, solo el índice ESSDAIvarió de acuerdo a la gravedad de la enfermedad, detectandolos cambios con mayor precisión que el SSDAI yel SCAI, presentando una buena sensibilidad al cambio.Índices de dañoSjögren’s Syndrome Disease Damage IndexEn su última versión, la escala Sjögren’s Syndrome DiseaseDamage Index (SSDDI) incluye 6 dominios: oral/salival,ocular, neurológico (sistema nervioso central y periférico),pleuropulmonar, renal y linfoproliferativo. El rangode las puntuaciones puede variar entre 0 y 16 puntos.Sjögren’s Syndrome Damage IndexUn grupo británico propuso el Sjögren’s Syndrome DamageIndex (SSDI) como una versión modificada delSLICC/ACRDI empleado en el LES. Incluye la afectaciónocular y oral, dominios sistémicos (neurológico, renal,pulmonar, cardiovascular, gastrointestinal, osteomuscular)y malignidad.VASCULITIS SISTÉMICASTomando como referencia los métodos usados en el LESse han realizado varias propuestas para valorar la actividady el daño en las vasculitis, como el Systemic NecrotizingVasculitis Damage y el Birmingham Vasculitis Activity Score(BVAS). El BVAS es un índice clínico basado en la afectaciónde 9 órganos. Establece parámetros que definen remisión,recaída mayor (indicando necesidad de aumento dela medicación inmunosupresora) y recaída leve. Hay unaversión específica para la granulomatosis con poliangeítis.El Vasculitis Damage Index define arbitrariamentecomo daño crónico los síntomas que han persistido durantemás de 3 meses en un órgano determinado.En la tabla 68.3 se resumen los principales índices desarrolladospara las vasculitis y su utilidad.ESCLERODERMIALos principales índices de actividad utilizados en la esclerodermiase emplean para cuantificar la actividad cutánea.

CAPÍTULO 68 ELEMENTOS DE EVALUACIÓN DE LAS ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 443Nombre:N.º historia:Fecha:TSS:FIGURA 68.1modificado.Indice de Rodnan0 = normal1 = induración leve2 = induración moderada3 = induración extrema(máximo = 51)El índice de Rodnan (Rodnan Total Skin Score) evalúa elgrado de afectación cutánea, determinando el grado deendurecimiento cutáneo en un total de 26 áreas anatómicas(http://www.ser.es/catalina/?p=202). El grado de endurecimientode la piel se puntúa de 0 (normal) a 4 (grave).Sobre este índice se ha elaborado el Modified RodnanTotal Skin Score, versión modificada del índice de Rodnanen el que se incluyen menos áreas anatómicas. Evalúa 17áreas y puntúa el grado de induración cutánea de 0 (normal)a 3 (induración extrema) (fig. 68.1).MIOPATÍAS INFLAMATORIASIDIOPÁTICASÍndices de actividadPara medir la actividad de las miositis pueden emplearse2 herramientas: un índice basado en la intención de tratare índices de evaluación con escalas visuales analógicas.Myositis Intention to Treat IndexFundamentalmente se trata de una modificación del índiceBILAG, basado en el principio de la intención detratar. El Myositis Intention to Treat Index (MITAX) evalúala actividad en las 2 semanas previas a la visita.Myositis Disease ActivityAssessment Visual Analogue ScalesConsiste en una serie de escalas analógicas visualescompletadas por una PGA. Las escalas se refieren a laactividad de la enfermedad, síndrome constitucional,síntomas articulares, cardíacos, pulmonares, gastrointestinales,cutáneos y musculares.Índice de daño: Myositis Damage IndexEl daño en las miositis se define de forma similar al delLES y se mide con el Myositis Damage Index (MDI), uníndice que documenta cambios persistentes en 11 dominiosdiferentes e incluye escalas analógicas visualespara cuantificar la gravedad del daño en un dominiodeterminado.ENFERMEDAD DE BEHÇETLa International Society for Behçet’s Disease creó el índicede actividad, el Behçet’s Disease Activity Form (BD-CAF) que evalúa la presencia de manifestaciones clínicasde actividad en las 4 semanas previas a la visita agrupadasen diferentes dominios: ocular, sistema nervioso,grandes vasos, etc.

444 OTROS ASPECTOS DE LAS EAS SECCIÓN 16BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADABombardier C, Gladman DD, Urowitz MB, Caron D, Chang CH. Derivationof the SLEDAI. A disease activity index for lupus patients.The Committee on Prognosis Studies in SLE. Arthritis Rheum1992; 35: 630-40.Flossmann O, Bacon P, De Groot, K, Jayne D, Rasmussen N, Seo P, etal. Development of comprehensive disease assessment in systemicvasculitis. Ann Rheum Dis 2007; 66: 283-92Furie RA, Petri MA, Wallace DJ, Ginzler EM, Merrill JT, Stohl W, etal. Novel evidence based systemic lupus erythematosus responderindex. Arthritis Rheum 2009; 61: 1143-51.Isenberg DA, Rahman A, Allen E, Farewell V, Akil M, Bruce IN, et al.BILAG 2004. Development and initial validation of an updatedversion of the British Isles Lupus Assessment Group’s disease activityindex for patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatology2005; 44: 902-6.Rúa-Figueroa Fernández de Larrinoa I, Pego Reigosa JM. Valoración clínicadel lupus eritematoso sistémico, 1.ª ed. Madrid, GlaxoSmithKline,2012.Seror R, Bootsma H, Bowman SJ, Dörner T, Gottenberg JE, Mariette X,et al. Outcome measures for primary Sjögren’s syndrome. J Autoimmun2012; 39: 97-102.

69GESTIÓN CLÍNICA DE LASENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICAS:DE LA CONSULTA MONOGRÁFICA ALAS UNIDADES MULTIDISCIPLINARESI. RÚA-FIGUEROA FERNÁNDEZ DE LARRINOACONTENIDOINTRODUCCIÓNMODELO ASISTENCIALEvaluación de enfermedadConsultas monográficasOrganización de la multidisciplinariedadPapel de la enfermeríaRegistro de actividad clínica y gestiónde la informaciónControl de calidadCONCLUSIÓNBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNProbablemente no existan en la práctica médica patologíasmás complejas y heterogéneas que las enfermedadesreumáticas autoinmunes sistémicas (ERAS), en las quecualquier órgano puede resultar afectado. Sin ser enfermedadescomunes, como conjunto tienen una prevalenciano desdeñable, que solo en el caso del lupus eritematososistémico (LES), la enfermedad paradigmática del grupo,se ha estimado, para nuestro país, en 0,9/1.000 habitantes.Por todo ello, el desarrollo e implantación de un modeloasistencial específico para estas patologías resulta un retoformidable, no solo para los reumatólogos y demás especialistasimplicados, sino también para todo nuestro sistemasanitario (SNS).MODELO ASISTENCIALLa búsqueda de la excelencia pasa por organizar, de unmodo eficiente, la necesaria convergencia multidisciplinaren la asistencia diaria, por la valoración sistemáticay estandarizada del estatus de enfermedad, por la monitorizaciónde acuerdo a recomendaciones o directricesexistentes y por el registro metódico, ordenado e informatizadode la información generada en la actividad clínicay de sus resultados, en términos lo más estandarizadosy cuantificables posibles.Un aspecto crucial en el modelo organizativo del manejode estas complejas enfermedades es facilitar que lospacientes sean controlados por los especialistas apropiados,con formación reglada y experiencia suficiente enesta área, y que los procesos se centralicen, de un modorazonable, en las unidades que dispongan de una organizaciónasistencial y una experiencia que ofrezca suficientesgarantías.Dada la limitada prevalencia antes apuntada, la participaciónde las unidades asistenciales en la investigaciónclínica multicéntrica, bien observacional (como es elcaso de los registros) o bien a través de ensayos clínicos,resulta fundamental para la consecución de la excelencia,contribuyendo a generar conocimiento científico y

446 OTROS ASPECTOS DE LAS EAS SECCIÓN 16a homogenizar el lenguaje, posibilitando un continuointercambio de experiencias clínicas y ejercicios comparativos,como el benchmarking, dentro del SNS. Asimismocapacita al servicio para ofertar a nuestros pacienteslos recursos terapéuticos más novedosos, con un controlmás riguroso sobre su eficacia y seguridad, de acuerdocon las normativas o regulaciones existentes.Evaluación de enfermedadYa existen, para gran parte de las enfermedades delgrupo, instrumentos validados para evaluar de formaestandarizada el estatus de enfermedad, en su mayoríaen forma de índices cuantitativos con múltiples ítems(véase Cap. 68), instrumentos que se están recomendandode forma creciente por los expertos y las sociedadescientíficas para su uso en práctica clínica. En elcaso del LES, la información disponible sobre la evaluaciónde la enfermedad se ha compilado recientemente,con explicaciones detalladas de las características decada índice, abarcando todos los dominios de la enfermedad.La implementación de elementos de autoevaluacióncon los denominados “PRO” (patient reportedoutcomes), como cuestionarios de calidad de vida, listasde verificación de síntomas, escalas de autoevaluaciónde enfermedad, etc., puede resultar útil, mejorando laeficiencia del sistema, ahorrando tiempo y añadiendola perspectiva directa del paciente.Consultas monográficasDe acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Españolade Reumatología, la existencia de consultas monográficases un indicador de calidad. La heterogeneidady baja frecuencia de cada una de las enfermedades aquíreunidas hacen particularmente apropiado este tipo deorganización asistencial.La dedicación preferencial de parte del equipo médicoa estas enfermedades, idealmente con responsabilidadesasistenciales en áreas hospitalarias como urgenciasu hospitalización, que facilite un contacto continuadocon los diferentes síndromes y complicaciones médicaspropias de este grupo de enfermedades, así como la interaccióncon los distintos especialistas implicados, esuna de las garantías de calidad. Este particular está bienestablecido para el LES, donde el número de pacientesque un médico atiende anualmente se ha relacionadodirectamente con la mortalidad asociada a hospitalizaciónpor LES, algo que no es de extrañar, ya que elimpacto de la experiencia en los procedimientos es algobien establecido, y no solo para el área quirúrgica, en laactividad médica.Dado que todos estos procesos comparten síndromescomunes, mecanismos patogénicos comunes y terapiasinmunomoduladoras también semejantes, parece razonablereunirlos en una consulta única, aunque es obvioque esta decisión dependerá mucho del volumen de pacientesmanejados habitualmente y de las peculiaridadesde cada servicio.La consulta monográfica debería estar bien identificaday publicitada y contar con el visto bueno de ladirección del centro. Aunque la mayoría de estos pacientespuede manejarse de forma habitual en la consultaexterna, la disponibilidad de hospital de día parala administración de terapias parenterales, vigilancia dedeterminadas situaciones clínicas que pueden resolversesin ingreso formal clásico o con el fin de disponer de accesoprioritario a exploraciones complementarias, puedetambién ser útil si perseguimos eficiencia.Organización de la multidisciplinariedadLa coordinación por el reumatólogo, que se ocupa de losaspectos generales y de la integración de todas las decisionesclínicas, es crucial para el éxito de la clínica de LESo de la consulta de ERAS, ya que de lo contrario este tipode pacientes resultarían muy perjudicados por la disgregaciónde la asistencia y la incomunicación interespecialista.Lo mismo puede decirse del resto de enfermedadesreumáticas sistémicas del grupo.Por la cotidianeidad de determinados problemasclínicos es ineludible que determinados especialistasmantengan una relación fluida, con protocolos de valoraciónde enfermedad, objetivos terapéuticos y evaluaciónde resultados comunes, bien consensuados (cuadro69.1). Las sesiones clínicas conjuntas, programadascon la frecuencia que sea oportuna, según el númerode pacientes que se manejen y la dedicación continuaday específica del staff, resultan casi imprescindibles.La coordinación con los servicios centrales, particularmentecon el laboratorio de autoinmunidad o inmuno-CUADRO 69.1ESPECIALIDADES NUCLEARESIMPLICADAS EN LA ASISTENCIAA ENFERMEDADES REUMÁTICASAUTOINMUNES SISTÉMICASDermatologíaNefrologíaNeumologíaOftalmologíaGinecología:– Embarazo de alto riesgo– FertilidadHematologíaInmunología (autoinmunidad)

CAPÍTULO 69 GESTIÓN CLÍNICA DE LAS ERAS: DE LA CONSULTA MONOGRÁFICA A LAS UNIDADES MULTIDISCIPLINARES 447logía, no debería soslayarse. Esto supone la integracióndel responsable del laboratorio en el equipo, consensuandola cartera de servicios, el lenguaje a utilizar, elcontenido idóneo de la información bidireccional, etc.Obviamente se debería facilitar su participación en lassesiones clínicas y la constante comunicación entre losdiferentes niveles.Las vías clínicas son también un instrumento organizativoútil para resolver, de forma fluida, la necesariacoordinación entre especialistas o niveles asistenciales.Unidades auxiliares, como consultas multidisciplinaresde embarazo y enfermedades autoinmunes, circulaciónpulmonar o de uveítis, han demostrado resultados positivos,frente a abordajes más tradicionales, sobre diferentesproblemas o complicaciones que con frecuencia afligena estos pacientes. Este tipo de unidades deberían, portanto, estar integradas de un modo u otro en el modelo.Finalmente es conveniente incentivar a los especialistasimplicados, buscando fidelización con el programa, através de la formación continuada, curricularmente, etc.,facilitando también la dedicación de tiempo asistencialespecífico, una estrategia tan lógica como necesaria.Papel de la enfermeríaEn un entorno de exigencia creciente en lo referente aeconomía sanitaria, el papel de los profesionales de lasalud, como es el caso de la enfermería, resulta esencialpara la eficiencia del modelo. Su dedicación a aspectoseducacionales puede descargar al equipo médico ymejorar los resultados de salud. Idealmente se deberíaestablecer un programa educacional para el paciente,estructurado, verificable y, en la medida de lo posible,contrastado con la mejor evidencia disponible. Contenidosy/o objetivos esenciales serían: mejorar el conocimientode la enfermedad y su manejo, fomentarla adherencia a los tratamientos, el autocuidado y lasactitudes de afrontamiento, así como las diferentes medidaspreventivas, tan importantes, por ejemplo, en elámbito de la inmunosupresión.Es crucial que, dado la inexistencia de un curriculumespecífico en enfermería reumatológica, la enfermeraresponsable reciba una formación específica en estetipo de enfermedades. En el caso del LES hay un excelentemanual para profesionales de la salud elaboradopor expertos de los NIH americanos y disponible sincoste en internet (http://www.lsnflorida.org/files/nurse_book-care_guide.pdf).Se trata de un manual formativomuy completo, que detalla el papel de la enfermeríaen cada aspecto de la enfermedad y que concreta sus intervencionescon objetivos bien definidos. Hace especialhincapié en aspectos psicosociales y contiene folletos entregablespara los pacientes, muy detallados, también enaspectos que normalmente no se abordan en suficienteprofundidad en las consultas médicas rutinarias.Registro de actividad clínicay gestión de la informaciónAunque cada centro o área sanitaria dispone de sus propiossistemas de almacenamiento y gestión de la informaciónclínica, con repercusiones administrativas evidentes,con frecuencia resultan insuficientes para satisfacerlas necesidades generadas por este tipo de enfermedades.Hay recursos comerciales disponibles, como bases de datosque integran la información clínica consecutiva ensus diferentes aspectos o dominios, como es el caso del“BLIPS” para el LES (http://www.i-blips.com), un paquetede herramientas de evaluación on line, que contieneíndices de actividad del LES, de daño, de calidad devida etc., que permite registrar, de un modo exhaustivo,el estatus de la enfermedad en cada momento. Recientementese han incluido en “BLIPS” escalas de valoraciónde miopatía inflamatoria. Tiene el inconveniente del coste,y se debe renovar periódicamente la licencia de uso.ARTHROS es otra base general para reumatólogos quecontiene apartados para el LES. El programa ARTHROSofrece 2 funciones: administrador de notas clínicas ymotor de búsqueda. Hay versiones en español e inglés.Control de calidadAunque no hay indicadores de calidad universalmenteadmitidos, no se entiende la excelencia sin un control decalidad adecuado, que posibilite una continua autocríticade la actividad que llevamos a cabo, contrastando nuestrosdatos con otras unidades de dedicación preferencial a esetipo de enfermedades. Tanto EULAR como grupos de lupólogosy epidemiólogos de todo el mundo están tratandode desarrollar estándares de calidad para el LES, aún enproceso de elaboración y validación (tabla 69.1). Desafortunadamente,en el momento de redactar este Capítulo,solo se dispone de propuestas formales para el LES.CONCLUSIÓNEs claro que las circunstancias e incluso los recursos disponibles,no son uniformes en nuestro SNS, por lo queresultaría ilógico tratar de recomendar un modelo asistencialúnico. Lo ineludible es tener un modelo organizativopropio, bien establecido, adaptado a las peculiaridadesdel entorno, que trate de contener los elementosesenciales que garanticen un razonable nivel de calidad,incluyendo la posibilidad de evaluarlo críticamente,más allá de la mera percepción, siempre subjetiva, de suidoneidad.

448 OTROS ASPECTOS DE LAS EAS SECCIÓN 16TABLA 69.1Indicadores de calidad en lupus eritematoso sistémicoIQ 1Evaluar y registrar actividad en cada visitausando un índice estandarizadoIQ 6Si tratamiento con antipalúdicos: evaluaciónoftalmológica de acuerdo con directricesIQ 2IQ 3IQ 4IQ 5Usar anualmente un índice de dañoEvaluación de la calidad de vida relacionadacon la salud en cada visitaRegistrar la presencia de toxicidad farmacológicaRegistrar la presencia de comorbilidady factores de riesgo en cada visitaEnfermedad tiroideaDiabetesObesidadTabaquismoHipertensiónHiperlipemiaEnfermedad cardiovascularOsteoporosisCáncerInfección crónica (VHC, etc.)Deficiencia de vitamina DIQ 7IQ 8IQ 9IQ 10IQ 11Si tratamiento con GC: cribado oftalmológicode cataratas y glaucomaControles de laboratorio, al menos cada 6 meses,que incluyan, como minimo:Hemograma, VSGAlbúminaCreatinina sérica o filtrado glomerular,urianálisis, razón proteínas/creatininao proteinuria en 24 hSi tratamiento con GC o IS, cribado de infección crónica:VHC, VHB, TBC. Otros, según factores de riesgoVacunación frente a neumococo e influenza,con registro del calendarioAutoanticuerpos a determinar en primeraevaluación del pacienteANA, anti-ADN, anti-Ro, anti-La, anti-RNP, anti-SmAntifosfolípidosANA: anticuerpos antinucleares; anti-ADN: anticuerpos anti-ADN; anti-La: anticuerpos anti-La; anti-RNP: anticuerpos anti-RNP; anti-Ro: anticuerposanti-Ro; anti-Sm: anticuerpos anti-Sm; GC: glucocorticoides; IQ: indicadores de calidad; IS: inmunosupresores; TBC: tuberculosis; VHB: virus de lahepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C.BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAKarlson EW, Liang MH, Eaton H, Huang J, Fitzgerald L, Rogers MP, etal. A randomized clinical trial of a psychoeducational interventionto improve outcomes in systemic lupus erythematosus. ArthritisRheum 2004; 50: 1832-41.Mosca M, Tani C, Aringer M, Bombardieri S, Boumpas D, Brey R, et al;European League Against Rheumatism. Recommendations for monitoringpatients with systemic lupus erythematosus in clinical practiceand in observational studies. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1269-74.Mosca M, Tani C, Aringer M, Bombardieri S, Boumpas D, Cervera R,et al. Development of quality indicators to evaluate the monitoringof SLE patients in routine clinical practice. Autoimmun Rev2011; 10: 383-8.Rúa-Figueroa I, Pego-Reigosa JM. Valoración clínica del lupus eritematososistémico. Madrid, GlaxoSmithKline, 2012.Sociedad Española de Reumatología. Estudio EPISER: Prevalencia delas enfermedades reumáticas en la población española. Madrid,Merck, Sharp & Done de España S.A., 2001.Terri Nass, RN Wauwatosa, WI. Lupus: A Patient Care Guide for Nursesand Other Health Professionals Lupus, 3rd ed. Bethesda, MD,National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases,2006.

70CRITERIOS DE CLASIFICACIÓNL. SILVA FERNÁNDEZCONTENIDOINTRODUCCIÓNLUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICOSÍNDROME DE SJÖGRENVASCULITIS SISTÉMICASESCLEROSIS SISTÉMICAMIOPATÍAS INFLAMATORIASSÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOENFERMEDAD DE BEHÇETENFERMEDAD DE STILL DEL ADULTOENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVOPOLICONDRITIS RECIDIVANTEBIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAINTRODUCCIÓNEl diagnóstico de las enfermedades reumáticas autoinmunessistémicas (ERAS) supone un reto en la práctica diaria.En ausencia de datos patognomónicos para su diagnósticose han desarrollado múltiples sistemas de clasificación,cuyo verdadero propósito es diferenciar a los pacientescon una enfermedad específica de aquellos con otra enfermedaddiferente o de individuos de la población general.Con frecuencia, los criterios de diagnóstico y de clasificaciónse usan indistintamente para la investigación y parala práctica clínica. Sin embargo, las diferencias entre ambosson sustanciales y deben conocerse antes de su aplicación.Mientras los criterios de clasificación se han desarrolladopara crear grupos homogéneos de pacientes para lainvestigación clínica, los criterios diagnósticos se puedenaplicar a pacientes individuales. Idealmente, los criteriosde diagnóstico deben ser muy sensibles para permitir laidentificación de pacientes con la enfermedad desde lasprimeras etapas de esta. Por el contrario, los criterios declasificación deben tener una alta especificidad.En este Capítulo se exponen los criterios de diagnósticoy clasificación más relevantes de las ERAS.LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICOLos criterios de clasificación más utilizados para el lupuseritematoso sistémico (LES) son los desarrollados porel Colegio Americano de Reumatología (ACR) en 1982(tabla 70.1). En la revisión de estos criterios, realizada en1997, se suprimió el ítem “células LE-positivas” y se añadieronlos anticuerpos anticardiolipina a los trastornosinmunológicos. A diferencia de los criterios originales, lamodificación de 1997 no ha sido validada. Estos criteriosclásicos incluyen posibles duplicidades de manifestacionescutáneas altamente correlacionadas (como la fotosensibilidady el exantema malar), omiten algunas manifestacionesneurológicas y los nuevos métodos de cuantificaciónde proteínas en orina. Además permiten la clasificacióncomo LES en ausencia de criterios inmunológicos. Estaslimitaciones llevaron al grupo Systemic Lupus InternationalCollaborating Clinics (SLICC) a desarrollar unosnuevos criterios de clasificación para el LES, publicadosen 2012 (tabla 70.2). Los criterios SLICC tienen una sensibilidady especificidad del 94 y 92%, respectivamente, yson más consistentes con el espectro clínico del LES y losnuevos conocimientos sobre su patogenia.

450 OTROS ASPECTOS DE LAS EAS SECCIÓN 16TABLA 70.1Criterios del American College of Rheumatology (ACR) parala clasificación del lupus eritematoso sistémico (LES) de 1982Exantema malarExantema discoideFotosensibilidadÚlceras oralesArtritisEritema fijo plano o elevado sobre la prominencia malar con tendencia a respetar los pliegues nasolabialesPlacas eritematosas elevadas con escamas queratósicas adherentes y tapones foliculares; a veces retracciónen las lesiones antiguasExantema cutáneo como resultado de reacción anormal a la luz solar, según historia clínica o examen físicoUlceración oral o nasofaríngea, habitualmente indolora, observada por un médicoNo erosiva en 2 o más articulaciones periféricas. Caracterizada por:Hipersensibilidad al tacto, dolor a la presiónHinchazónDerrame articularSerositis Pleuritis: historia de dolor pleurítico, o roce pleural o derrame pleuralPericarditis: documentada por ECG o roce pericárdico, o derrame pericárdicoTrastornos renales Proteinuria persistente: > 0,5 g/día o > 3 + si no se cuantifica, oCilindros celulares: eritrocitos, hemoglobina, granulares, tubulares o mixtosTrastornos neurológicos Convulsiones: en ausencia de toxicidad medicamentosa y alteraciones metabólicas como uremia, cetoacidosisy alteraciones electrolíticas, oPsicosis: en ausencia de todos los factores descritos en párrafo anteriorTrastornos hematológicos Anemia hemolítica con reticulocitosis, oLeucopenia < 4.000 en 2 o más ocasiones, oLinfopenia < 1.500 en 2 o más ocasiones, oTrombocitopenia < 100.000 en ausencia de toxicidad medicamentosaTrastornos inmunológicos Células LE positivas, oAnticuerpos anti-ADN nativo, oAnticuerpos anti-Sm, oPruebas serológicas falsas positivas para sífilis:– Por lo menos 6 meses consecutivos– Confirmadas por inmovilización de Treponema; FTA-ABSAnticuerpos antinuclearesUn título anormal de anticuerpos antinucleares por inmunofluorescencia o por una prueba equivalente encualquier momento y en ausencia de medicamentos implicados en síndrome de lupus inducido.Para hacer un diagnóstico de LES se requiere la presencia de al menos 4 de estos 11 criterios,en serie o simultáneamente, durante cualquiera de los períodos de observaciónECG: electrocardiograma; FTA-ABS: fluorescent treponema absorption.SÍNDROME DE SJÖGRENDesde 1965 se han propuesto al menos 12 sets de criteriosdiagnósticos o de clasificación del síndrome de Sjögren(SS). En 2002 se publicaron los criterios del Grupo deConsenso Europeo-Americano (cuadro 70.1). Estos criterios,aunque tienen mejor especificidad que sus antecesores,incluyen síntomas subjetivos, medidas fisiológicassin especificidad para el Sjögren y pruebas diagnósticasalternativas que no son equivalentes, lo que lleva a la clasificaciónerrónea de pacientes. En 2012 la Sjögren’s InternationalCollaborative Clinical Alliance (SICCA) propusounos nuevos criterios de clasificación (cuadro 70.2)basados enteramente en pruebas objetivas, aún en procesode validación. Los nuevos criterios han alcanzado unasensibilidad del 92,5% y una especificidad del 95,4% enuna cohorte externa de pacientes y controles no incluidosen su desarrollo.VASCULITIS SISTÉMICASEn 1990, el ACR publicó unos criterios de clasificaciónpara las vasculitis (tabla 70.3). Estos criterios se desa-

CAPÍTULO 70 CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN 451TABLA 70.2Criterios del Systemic Lupus International Collaborating Clinics Group (SLICC)para la clasificación del lupus eritematoso sistémico1. Lupus cutáneo agudo, incluyendo:Eritema malar lúpico (no cuenta si es lupus malar discoide)Lupus ampollosoNecrolisis epidérmica tóxica como variante de LESEritema lúpico maculopapularEritema lúpico fotosensibleEn ausencia de dermatomiositis o lupus cutáneosubagudo (lesiones policíclicas anulares y/o psoriasiformesno induradas que resuelven sin cicatriz, aunqueocasionalmente dejen despigmentación postinflamatoriao telangiectasias)2. Lupus cutáneo crónico, incluyendo:Lupus discoide clásico– Localizado (por encima del cuello)– Generalizado (por encima y debajo del cuello)Lupus hipertrófico (verrucoso)Paniculitis lúpica (lupus profundus)Lupus mucosoLupus eritematoso tumidusLupus sabañón (lupus chilblain)Sobreposición lupus discoide/liquen plano3. Úlceras oralesPaladar:– Bucales– Lengua o úlceras nasalesEn ausencia de otras causas tales como vasculitis, Behçet,infecciosas como herpes, enfermedad inflamatoria intestinal,artritis reactiva o comidas ácidas4. Alopecia no cicatrizante (adelgazamiento difuso o fragilidadcapilar con cabello visiblemente roto)En ausencia de otras causas como alopecia areata, fármacos,deficiencia de hierro o alopecia androgénica5. Sinovitis en 2 o más articulaciones, que se caracteriza porderrame o edemaDolor en 2 o mas articulaciones y rigidez matutina de > 30 minCriterios clínicosCriterios inmunológicos6. SerositisDolor pleurítico típico por más de un día, oDerrame pleural, oRoce pleuralDolor pericárdico típico (dolor al recostarse que mejoraal inclinarse hacia adelante) por más de 1 día, oDerrame pericárdico, oRoce pericárdico, oPericarditis por electrocardiografíaEn ausencia de otras causas como infección,uremia o síndrome de Dressler7. Renal: cociente proteínas/creatinina en orina(o proteinuria de 24 h) equivalente > 500 mgde proteínas/24 h o cilindros hemáticos8. NeurológicoConvulsionesPsicosisMononeuritis múltipleEn ausencia de otras causas conocidas como vasculitis primariaMielitisNeuropatía craneal o periféricaEn ausencia de otras causas como vasculitis primaria, infeccióny diabetes mellitusEstado confusional agudoEn ausencia de otras causa como uremia, fármacosy toxicometabólicas9. Anemia hemolítica10. Leucopenia o linfopeniaLeucopenia (< 1.000/μlal menos 1 vez), oEn ausencia de otras causas como síndrome de Felty,fármacos e hipertensión portalLinfopenia (< 1.000/μl al menos 1 vez)En ausencia de otras causas como esteroides, fármacose infección11. Trombocitopenia (< 100.000 μl al menos 1 vez)En ausencia de otras causas como fármacos, hipertensiónportal y púrpura trombótica trombocitopénica1. ANA por encima del rango de referenciadel laboratorio2. Anticuerpos anti-ADN de doble cadena por encimadel rango de referencia del laboratorio(o > 2 veces el rango de referencia si es por ELISA)3. Anti-Sm: presencia de anticuerpos frenteal antígeno nuclear Sm4. Positividad de anticuerpos antifosfolípidos determinada poralguno de los siguientes:Anticoagulante lúpicoVDRL falso positivoAnticardiolipina (IgM, IgG o IgA) título medio o altoAnti-β 2 -glucoproteína I (IgA, IgM o IgG)5. Complemento bajo: C3, C4 o CH506. Test de Coombs directo positivo, en ausencia de anemiahemolíticaPara hacer un diagnóstico de LES se requiere la presencia de 4 de los 17 criterios propuestos, incluyendo al menos un criterioclínico y uno inmunológico, o el diagnóstico de nefritis confirmada por biopsia compatible con LES y presencia de ANA o anti-ADN.Los criterios son acumulativos y no requieren estar presentes de manera simultánea.ANA: anticuerpos antinucleares; VDRL: venereal disease research laboratory.

452 OTROS ASPECTOS DE LAS EAS SECCIÓN 16TABLA 70.3Criterios del American College of Rheumatology (ACR) 1990 para la clasificación de las vasculitisCriterios para la clasificación de la panarteritis nodosa (PAN)Pérdida de peso 4 kgLivedo reticularisDolor o sensibilidad testicularMialgias, debilidad o sensibilidadal tacto en las piernasMononeuropatíao polineuropatíaPresión diastólica > 90 mmHgElevación de BUN o creatininaVHBAnormalidad arteriográficaBiopsia de arterias demediano o pequeño tamañoAdelgazamiento de 4 kg o más a partir del comienzo de la enfermedad, no debido a dieta u otros factoresPatrón moteado reticular sobre porciones de la piel de extremidades y troncoDolor o sensibilidad de testículos, no debido a infección, traumatismo u otras causasMialgias difusas (excluyendo hombro y cintura pélvica) o debilidad de los músculos o hipersensibilidadal tacto de los músculos de las piernasDesarrollo de mononeuropatía, mononeuropatía múltipleo polineuropatíaDesarrollo de HTA con la presión arterial diastólica > 90 mmHgElevación de BUN > 40 o creatinina > 1,5 mg/dl, no debida a deshidratación o uropatía obstructivaPresencia del antígeno de superficie de hepatitis B o anticuerpo en sueroArteriografía que muestra aneurismas u oclusión de las arterias viscerales, no debidos a arteriosclerosis,displasia fibromuscular u otras causas no inflamatoriasCambios histológicos que muestran presencia de granulocitos o granulocitos y leucocitos mononuclearesen la pared arterialSe requiere la presencia de 3 o más de estos 10 criterios para diagnosticar a un paciente de PANCriterios para la clasificación de la granulomatosis de Wegener (granulomatosis con poliangeítis)Inflamación nasal u oralRadiografía de tórax anormalSedimento urinario anormalInflamación granulomatosaen biopsiaDesarrollo de úlceras orales dolorosas o no, o emisión nasal hemorrágica o purulentaPresencia de nódulos, infiltrados fijos o cavidadesMicrohematuria (más de 5 hematíes por campo) o presencia de cilindros hemáticosen el sedimento urinarioCambios histológicos que muestran inflamación granulomatosa dentro de la pared de una arteria o en elárea peri o extravascular (arteria o arteriola)Se requiere la presencia de 2 de estos 4 criterios para diagnosticar a un paciente de granulomatosis de WegenerCriterios para la clasificación de la enfermedad de Churg-Strauss (granulomatosis eosinofílica con poliangeítis)AsmaEosinofiliaMono o polineuropatíaInfiltrados pulmonaresAnormalidad de senosparanasalesEosinofilia extravascularHistoria de respiración sibilante o crepitantes agudos difusos en la espiraciónEosinofilia > 10% en el recuento diferencial de células blancas de la sangreDesarrollo de mono o polineuropatía o mononeuropatía múltiple (distribución en guante/calcetín)atribuible a vasculitis sistémicaInfiltrados pulmonares migratorios o transitorios en radiografía (excluyendo infiltrados fijos) atribuibles avasculitis sistémicaHistoria de dolor paranasal agudo o crónico o hipersensibilidad al tacto u opacificación radiológicade senos paranasalesBiopsia incluyendo arterias, arteriolas o vénulas que muestre acumulación de eosinófilos en áreasextravascularesSe requieren 4 o más de estos 6 criterios para diagnosticar a un paciente de síndrome de Churg-StraussBUN: blood urea nitrogen; HTA: hipertensión arterial; PAS: presión arterial sistólica; VHB: virus de la hepatitis B;VSG: velocidad de sedimentación globular.

CAPÍTULO 70 CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN 453Criterios para la clasificación de la arteritis de la temporalEdad de comienzo dela enfermedad 50 añosDolor de cabezaAnormalidad de laarteria temporalVSG elevadaBiopsia anormal dearteria temporalDesarrollo de los síntomas a la edad 50 añosCefalea de nuevo comienzo o nueva localizaciónSensibilidad a la palpación de la arteria temporal o disminución de pulso no relacionada conarteriosclerosis de arterias cervicalesVSG 50 mm por el método de WestergrenDebe mostrar una vasculitis caracterizada por un infiltrado con predominiode células mononucleares o inflamación granulomatosa, normalmentecon células gigantes multinucleadasPara diagnosticar a un paciente de arteritis de la temporal es preciso que se cumplan al menos 3 de estos 5 criteriosCriterios para la clasificación de la arteritis de TakayasuEdad de comienzo dela enfermedad 40 añosClaudicación de extremidadesDisminución del pulsode arteria braquialPresión arterial diferencial> 10 mmHgSoplo sobre arteriasubclavia o aortaArteriografía anormalDesarrollo de los síntomas o hallazgos relacionados con arteritis de Takayasu a la edad 40 añosDesarrollo de fatiga y malestar en los músculos de una o más extremidades que empeora con la actividad,especialmente de extremidades superioresDisminución del pulso de una o ambas arterias braquialesDiferencia de PAS entre ambos brazos > 10 mmHgSoplo audible a la auscultación sobre 1 o las 2 arterias subclavias o la aorta abdominalEstrechamiento u oclusión arteriográfica de toda la aorta, sus ramas primariaso grandes arterias en la zona proximal de extremidades superiores e inferiores,no debido a arteriosclerosis, displasia fibromuscular o causas similares; cambioshabitualmente focales o segmentariosPara diagnosticar a un paciente de arteritis de Takayasu deben estar presentes al menos 3 de estos 6 criteriosCriterios para la clasificación de púrpura de Schönlein-HenochPúrpura palpableEdad de comienzo dela enfermedad 20 añosAngina abdominalGranulocitos en biopsiaLesiones cutáneas hemorrágicas “palpables” ligeramente elevadas, no relacionadascon trombocitopeniaPaciente 20 años al comienzo de los síntomasDolor abdominal difuso, que empeora tras la ingesta o un diagnóstico de isquemia intestinal,usualmente incluyendo diarrea hemorrágicaCambios histológicos que muestran granulocitos en la pared de arteriolas y vénulasPara diagnosticar a un paciente de púrpura de Schönlein-Henoch deben estar presentes al menos 2 de estos 4 criterios

454 OTROS ASPECTOS DE LAS EAS SECCIÓN 16CUADRO 70.1CRITERIOS ACR/EULAR PARA LA CLASIFICACIÓN DEL SÍNDROME DE SJÖGREN (SS)I. SÍNTOMAS OCULARES:Una respuesta positiva a, al menos, 1 de las siguientes preguntas:¿Ha presentado molestias por ojo seco diariamente, de forma persistente, durante más de 3 meses?¿Tiene sensación recurrente de arenilla o tierra en los ojos?¿Usa lágrimas artificiales más de 3 veces al día?II. SÍNTOMAS ORALES:Una respuesta positiva a, al menos, 1 de las siguientes preguntas:¿Ha presentado sensación diaria de boca seca durante más de 3 meses?¿Tiene, de forma recurrente o persistente, inflamación de glándulas salivales?¿Ingiere frecuentemente líquidos para ayudar a deglutir alimentos secos?III. SIGNOS OCULARES:Evidencia objetiva de compromiso ocular definido como el resultado positivo de, al menos,1 de las siguientes 2 pruebas:Test de Schirmer, realizado sin anestesia ( 5 mm en 5 min)Tinción de rosa de Bengala u otra tinción corneal ( 4 puntos de acuerdo con el sistema de puntuación de VanBijsterveld)IV. HISTOPATOLOGÍA:En glándulas salivales menores (obtenido en un sector de mucosa aparentemente normal), sialoadenitis linfocíticafocal, evaluada por un histopatólogo experto, con presencia de 1 foco, definido como un cúmulo de 50 linfocitospor 4 mm 2 de tejido glandularV. EVIDENCIA OBJETIVA DE COMPROMISO DE GLÁNDULAS SALIVALES:Definido por un resultado positivo de, al menos, 1 de las siguientes pruebas diagnósticas:Flujo de saliva de glándula no estimulada 1,5 ml en 15 minSialografía parotídea mostrando sialectasias difusas (patrón “punctata”, cavitario o destructivo), sin evidenciade obstrucción en el conducto mayorGammagrafía de glándulas salivales mostrando retardo en la captación, concentración reducida y/o retardo en laexcreción del trazadorVI. SEROLOGÍA:Presencia en suero de los siguientes autoanticuerpos:Anticuerpos anti-Ro (SSA) o anti-La (SSB), o ambosREGLAS REVISADAS PARA LA CLASIFICACIÓNPara SS primario. En pacientes sin ninguna enfermedad potencialmente asociada, el SS primario se puede definircomo lo siguiente:– Presencia de 4 de los 6 ítems, siempre y cuando uno de los ítems IV (histopatología) o VI (serología) esté presente– La presencia de 3 de los 4 ítems de los criterios objetivos (ítems III, IV, V, VI)– La clasificación del árbol de procedimiento representa un método alternativo válido para la clasificación, aunque estedebería ser más apropiadamente utilizado en estudios clinicoepidemiológicosPara SS secundario. En pacientes con una enfermedad potencialmente asociada (por ejemplo, otra enfermedad biendefinida del tejido conectivo), la presencia del item I o item II más 2 de los items III, IV o VCRITERIOS DE EXCLUSIÓNAntecedente de tratamiento previo con radiación en cabeza y cuelloInfección por VHCSidaLinfoma preexistenteSarcoidosisEnfermedad de injerto contra huéspedUso de fármacos anticolinérgicosVHC: virus de la hepatitis C.

CAPÍTULO 70 CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN 455CUADRO 70.2CLASIFICACIÓN PROPUESTAPOR LA SJÖGREN’S INTERNATIONALCOLLABORATIVE CLINICAL ALLIANCEPARA EL SÍNDROME DE SJÖGREN (SS)PARA CLASIFICAR COMO SS SE REQUIERELA PRESENCIA DE, AL MENOS, 2 DE LOSSIGUIENTES 3 CRITERIOS OBJETIVOSPositividad en suero de anticuerpos anti-Ro(SSA), o anti-La (SSB), o factor reumatoidepositivo y ANA 1:320Sialadenitis en biopsia de glándula salival labialdefinida como la presencia de 1 foco/4 mm 2Queratoconjuntivitis seca con una puntuación 3 en la tinción ocular (asumiendo que elpaciente no esté usando colirios para glaucomani haya tenido cirugía corneal o blefaroplastia enlos últimos 5 años)SE EXCLUIRÁN PACIENTESCON DIAGNÓSTICO PREVIO DE:Antecedente de tratamiento previo conradiación en cabeza y cuelloInfección por el VHCSidaSarcoidosisAmiloidosisEnfermedad de injerto contra huéspedEnfermedad relacionada con IgG 4ESCLEROSIS SISTÉMICAEn 1980, un subcomité del ACR desarrolló unos criteriosde clasificación para la esclerosis sistémica (ES), cuya intenciónno era el diagnóstico sino la inclusión de pacientesen estudios clínicos (cuadro 70.3). Estos criterios sedesarrollaron utilizando pacientes con ES difusa de largaevolución, por lo que tienen una utilidad limitada paraidentificar pacientes de corta evolución o con ES limitada.Desde el desarrollo de estos criterios ha habido grandesavances en el conocimiento de autoanticuerpos específicosasociados con diferentes subtipos de ES, así comode los hallazgos típicos en la capilaroscopia. En 2001,LeRoy y Medsger propusieron revisar esta clasificaciónpara incluir casos tempranos de ES. Estos criterios paraES de inicio fueron validados en 2008. Recientemente,un comité conjunto del ACR y la Liga Europea contra elReumatismo (EULAR) ha propuesto unos nuevos criteriosde clasificación para la ES, cuyo objetivo principales distinguir a los pacientes con ES de aquellos que notienen la enfermedad. La intención es que estos criteriossean aplicables a un amplio espectro de pacientes con ES,tanto de inicio como evolucionada. Esta clasificación incluyemanifestaciones vasculares, inmunológicas y fibróticas,que se han definido de forma similar a los ítems ha-ANA: anticuerpos antinucleares;VHC: virus de la hepatitis C. CUADRO 70.3CRITERIOS ACR 1980 PARA LA CLASIFICACIÓNDE LA ESCLEROSIS SISTÉMICArrollaron para su uso en investigación y se establecieronpara distinguir un tipo específico de vasculitis de otrostipos de vasculitis, pero no para diferenciar pacientescon vasculitis de aquellos que no la tienen. El patrónoro fue el diagnóstico de vasculitis realizado por el expertoen los 2 años previos. Esta clasificación no incluyela poliangeítis microscópica (PAM) ni considera losanticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA). Loscriterios ACR para la granulomatosis con poliangeitis(Wegener) y la granulomatosis eosinofílica con poliangeítis(Churg-Strauss) tienen una especificidad del 92 y99,7%, respectivamente, con una sensibilidad del 88,2y 85%. Los criterios para la panarteritis nodosa tienenuna precisión peor, con una especificidad del 86,6% yuna sensibilidad del 82,2%. En 1994, la Conferencia deConsenso de Chapel Hill elaboró unas definiciones devasculitis que incluían a la PAM y en las que tenían máspeso las características histopatológicas. La reciente actualizaciónde estas definiciones, publicada en 2012, haañadido como nueva categoría las vasculitis asociadasa ANCA.CRITERIO MAYOREsclerodermia proximal: engrosamiento,retracción e induración simétrica de la piel de losdedos y de la piel proximal a las articulacionesmetacarpofalángicas. Los cambios puedenafectar a toda la extremidad, la cara, el cuello yel tronco (tórax y abdomen)CRITERIOS MENORESEsclerodactilia: los cambios arriba indicadospero limitados a los dedos de las manosCicatrices digitales o pérdida de sustancia de lospulpejos de los dedos: áreas deprimidas en laspuntas de los dedos o pérdida de tejido en lospulpejos, como resultado de isquemiaFibrosis pulmonar basal bilateral: patrónreticular de densidades lineales o lineonodularesbilaterales, más pronunciado en las porcionesbasales de ambos pulmones en un estudioradiológico de rutina. Puede tener la aparienciade moteado difuso o pulmón “en panal deabeja”. Estos cambios no deben ser atribuibles aenfermedad pulmonar primariaSe dice que una persona tiene esclerosis sistémica si reúneel criterio mayor o 2 criterios menores.

456 OTROS ASPECTOS DE LAS EAS SECCIÓN 16bitualmente utilizados para el diagnóstico en la prácticaclínica. Se pretende que su utilización sea posible tantoen la práctica clínica diaria como en estudios clínicos. Estosnuevos criterios ACR/EULAR 2013 (tabla 70.4) hansido validados en una cohorte de 268 pacientes con ESy 137 controles, alcanzando una sensibilidad del 91% yuna especificidad del 92%. Esto demuestra que permitenclasificar correctamente más pacientes como ES que loscriterios clásicos de 1980.MIOPATÍAS INFLAMATORIASHasta la fecha se han publicado 12 sets de criterios declasificación de las miopatías inflamatorias (MI), aunqueninguno de ellos se ha validado en estudios prospectivosy, por ello, su utilidad práctica es limitada. La clasificaciónmás conocida y más utilizada es la clásica de Bohany Peter de 1975 (tabla 70.5). Estos criterios no incluyen lamiositis por cuerpos de inclusión y, por falta de especificidad,sobrediagnostican la polimiositis. Recientemente,los miembros de la International Myositis Assessmentand Clinical Studies (IMACS) y otros grupos colaborativoshan iniciado un proyecto internacional multidisciplinarpara desarrollar unos nuevos criterios de clasificaciónpara las miositis en adultos y niños. El objetivo principalde esta iniciativa es elaborar unos criterios de clasificaciónque distingan las MI de otras patologías con manifestacionessimilares y que diferencien entre los diversossubtipos de MI con una alta sensibilidad y especificidad.SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO (SAF)En 1999 se publicó el documento de consenso que proponíalos criterios de clasificación preliminares para elsíndrome antifosfolípido (SAF) definido. Estos criterios,elaborados en la reunión de Sapporo, han constituido labase del diagnóstico de SAF. En 2006 se publicó una modificaciónde los criterios originales conocida como loscriterios de Sydney. Las novedades más significativas serefieren al apartado de laboratorio, ya que se amplió eltiempo exigido entre las 2 determinaciones positivas deanticuerpos antifosfolípido de 6 a 12 semanas, se definie-TABLA 70.4Criterios ACR/EULAR 2013 para la clasificación de la esclerosis sistémicaÍtem Subítem PuntuaciónEngrosamiento cutáneo de los dedos de ambas manosextendiéndose proximalmente a las articulacionesmetacarpofalángicas (criterio suficiente)Engrosamiento cutáneo de los dedos de las manos(solo se tiene en cuenta la puntuación más alta)– 9Dedos hinchados 2Esclerodactilia (distal a las articulacionesmetacarpofalángicas, pero proximal a lasarticulaciones interfalángicas proximales)4Lesiones en pulpejos (sólo se tiene en cuentala puntuación más alta)Úlceras en pulpejosCicatrices puntiformes en pulpejos23Telangiectasia – 2Alteraciones en la capilaroscopia – 2Hipertensión arterial pulmonar y/o enfermedadpulmonar intersticial (la puntuación máxima es de 2)Hipertensión arterial pulmonarEnfermedad pulmonar intersticial22Fenómeno de Raynaud – 3Anticuerpos relacionados con la esclerosis sistémica(la puntuación máxima es de 3)Anticentrómero 3Antitopoisomerasa I3Anti-ARN polimerasa III3Estos criterios son aplicables a pacientes que se pretenda incluir en estudios de esclerosis sistémica. No son aplicables a pacientes conengrosamiento cutáneo en una localización distinta a los dedos o a los pacientes en los que un síndrome esclerodermiforme explique mejor susmanifestaciones (p. ej., dermopatía esclerosante nefrogénica, morfea generalizada, fascitis eosinofílica, escleredema diabético, escleromixedema,eritromelalgia, porfiria, liquen escleroso, enfermedad de injerto contra huésped, quiroartropatía diabética).La puntuación total se determina por la suma total del peso máximo de cada categoría. Los pacientes con una puntuación 9 se clasifican comoesclerosis sistémica definitiva.

CAPÍTULO 70 CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN 457TABLA 70.5Criterios diagnósticos de polimiositis y dermatomiositis de Bohan y Peter 1975Criterios individualesDebilidad muscularproximal y simétricaElevación de enzimasmuscularesAlteracioneselectromiográficascompatiblesBiopsia muscularcompatibleAfección en la mayoría de los casos de cintura escapular y pelviana. En casos agudos o de larga evolución puedeexistir también debilidad distalMarcadores de lesión muscular: CPK, LDH, GOT, GPT o aldolasaAumento de la actividad de inserción, con presencia de actividad en reposo, manifestada por fibrilaciones y ondasagudas positivas (diente en sierra)Potenciales de unidad motora de características miopáticas con disminución de la amplitud y duración y aumentode la polifasiaDescargas peculiares repetitivas de alta frecuencia (seudomiotónicas)Presencia de fibras degeneradas y necróticas, junto a un infiltrado inflamatorio formado por linfocitos y macrófagoscon algunas células plasmáticas y, ocasionalmente, polimorfonucleares en fases iniciales. El infiltrado se localizaperivascular y perifascicularmenteLesiones cutáneastípicasErupción eritematosa de color rojo violáceo, moteada o difusa, localizada en párpados superiores (eritemaheliotropo), mejillas, puente de la nariz, zona superior del tórax y proximal de los brazosPápulas de Gottron, que son pápulas o placas eritematosas violáceas que aparecen sobre prominencias óseas,especialmente sobre articulaciones metacarpofalángicas, interfalángicas proximales y distales, pero también sobrelos codos, rodillas o maléolosCriterios diagnósticosPolimiositis Polimiositis definida: los 4 primeros criteriosPolimiositis probable: 3 de los 4 primeros criteriosPolimiositis posible: 2 de los 4 primeros criteriosDermatomiositis Dermatomiositis definida: criterio 5 más 3 de los 4 primerosDermatomiositis probable: criterio 5 más 2 de los 4 primeros.Dermatomiositis posible: criterio 5 más 1 de los 4 primerosExcluyendo Enfermedad neurológica central o periféricaInfecciones del músculoIngesta de fármacos o tóxicosEnfermedades musculares metabólicasRabdomiólisis de causa conocidaEnfermedades endocrinasHistoria familiar demostrativa de distrofia muscularPresencia de granulomas sarcoideos en la biopsiaron con exactitud los valores medio-altos de anticuerposanticardiolipina y se incluyeron los anticuerpos específicosanti-ß 2 -glucoproteína I en situación de paridad conlos previamente presentes, anticardiolipina y anticoagulantelúpico (tabla 70.6). Finalmente, dadas sus particularescaracterísticas clínicas, se han propuesto unos criteriosde clasificación específicos para el SAF catastrófico,que deben cumplir las siguientes características:Evidencia de afección de 3 o más órganos o tejidos.Evolución clínica en 1 semana o menos.Confirmación histopatológica de trombosis de pequeñovaso.Presencia de anticuerpos antifosfolípidos.ENFERMEDAD DE BEHÇETAunque ha habido varios intentos para establecer unoscriterios diagnósticos para la enfermedad de Behçet(EB), los criterios más difundidos han sido los del GrupoInternacional de Estudio de la Enfermedad de Behçet(ISGBD) de 1990. Estos son criterios de clasificaciónque pueden no detectar pacientes con manifestacionesincipientes o aquellos sin aftas orales. En 2006 sepresentaron los Criterios Internacionales de la Enfermedadde Behçet (ICBD) que, con una sensibilidad del94,8% y una especificidad del 90,5%, mejoran la utilidaddiagnóstica de los anteriores. Con estos criterios, el

458 OTROS ASPECTOS DE LAS EAS SECCIÓN 16TABLA 70.6Criterios Sydney 2006 (modificados de Sapporo) para la clasificación del síndrome antifosfolípidoCriterios clínicosTrombosis vascular Uno o más episodios clínicos de trombosis arterial, venosa, o de pequeños vasos, que ocurra en cualquier tejidou órgano, demostrado por criterios objetivos (imagen y/o anatomía patológica). Ausencia de inflamación en lapared vascularComplicacionesdel embarazoUna o más muertes no explicadas de fetos morfológicamente normales (según ecografía o examen directo)después de la semana 10 de gestaciónUno o más nacimientos prematuros de neonatos morfológicamente normales, antes de la semana 34 degestación debido a preeclampsia grave o eclampsia o insuficiencia placentariaTres o más abortos espontáneos consecutivos no explicados, antes de la semana 10 de gestación, excluidascausas hormonales, cromosómicas o anatómicas maternasCriterios de laboratorioAnticuerposanticardiolipinaAnticuerpos anticardiolipina IgG y/o IgM en plasma o suero, a títulos medios o altos (> 40 GPL o MPL o alpercentil 99), en 2 o más ocasiones separadas 12 semanasAnticoagulante lúpico Anticoagulante lúpico detectado en plasma en 2 o más ocasiones separadas 12 semanasAnticuerposanti-ß 2 -glucoproteínaAnticuerpos anti-ß 2 -glucoproteína I IgG y/o IgM en plasma o suero (valores superiores al percentil 99), en 2 omás ocasiones separadas 12 semanasEl síndrome antifosfolípido se considera definitivo con la presencia de, al menos, 1 criterio clínico y 1 de laboratorio.diagnóstico de EB se establece mediante un sistema depuntuación cuando esta resulta 3 puntos. En esta clasificación,además de no ser obligatoria la presencia deúlceras orales, se añaden las manifestaciones vascularesa los criterios previos del ISGBD. Los nuevos criteriosincluyen los siguientes ítems:Úlceras orales recurrentes (1 punto): aftas menores,aftas mayores o úlceras herpetiformes observadaspor el médico o paciente, las cuales debenhaber recurrido al menos 3 veces en un período de12 meses.Lesiones dérmicas (1 punto): eritema nodoso observadopor el médico o paciente, seudofoliculitiso lesiones papulopustulares o nódulos acneiformesobservados por el médico en un paciente postadolescenteque no esté recibiendo corticosteroides.Lesiones vasculares (1 punto): aneurismas, oclusionesarteriales, trombosis venosas, varices o vasculitiscoronaria.Prueba de la patergia positiva (1 punto): interpretadacomo positiva por el médico a las 24-48 h.Ulceración genital recurrente (2 puntos): ulceraciónaftosa o cicatriz observada por el médico opaciente.Lesiones oculares (2 puntos): uveítis anterior, uveítisposterior o células en el vítreo en el examen conlámpara de hendidura o vasculitis retiniana detectadapor un oftalmólogo.ENFERMEDAD DE STILLDEL ADULTOAl igual que con otras enfermedades, hay diversos criteriosdiagnósticos para la enfermedad de Still del adulto.En general, estos criterios están basados en la exclusiónde otras enfermedades como las infecciones crónicas,los tumores y las enfermedades autoinmunes. Los criteriosclásicos son los de Reginato, aunque los más utilizadosson los propuestos por Yamaguchi (cuadro 70.4).Ambos sets incluyen los mismos criterios mayores pero,a diferencia de los de Reginato, los de Yamaguchi noincluyen la serositis entre sus criterios menores y consideranel factor reumatoide y a los anticuerpos antinuclearesnegativos como un criterio menor en vez deuna exclusión.ENFERMEDAD MIXTADEL TEJIDO CONECTIVODe los diversos criterios diagnósticos existentes, los másutilizados son los de Alarcón-Segovia, porque son fácilesde aplicar y tienen una especificidad y sensibilidadmuy altas. Constan de 1 criterio serológico y 5 criteriosclínicos.Criterio serológico: anti-RNP (+) > 1/1.600 (porhemaglutinación).

CAPÍTULO 70 CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN 459CUADRO 70.4CRITERIOS DE YAMAGUCHI PARALA CLASIFICACIÓN DE LA ENFERMEDADDE STILL DEL ADULTOCRITERIOS MAYORESFiebre 39 ºC 7 días de duraciónArtralgia de 2 semanas de duraciónExantema típico: erupción macularo maculopapular, no pruriginosa, rosaasalmonada,que suele aparecer durantela fiebreLeucocitosis (10.000/μl o más) con, al menos,el 80% de granulocitosCRITERIOS MENORESDolor de gargantaLinfadenopatía y/o esplenomegalia: lalinfadenopatía se define como la apariciónreciente de tumefacción significativa deganglios linfáticos, y la esplenomegalia comoel aumento del bazo objetivado por palpacióno ecografíaDisfunción hepática: se define como un valoranormalmente elevado de transaminasas y/oLDH, que se relacione con esta enfermedad yno con alergia o toxicidad por fármacos o conotra causa. Para diferenciarlo se recomiendasuspender el fármaco y observar si la funciónhepática vuelve a la normalidad antes de aplicareste criterioFR y ANA negativos: por los tests de rutina(nefelometría e inmunofluorescencia,respectivamente)EXCLUSIONESInfecciones (especialmente sepsis ymononucleosis infecciosa)Neoplasias (especialmente linfoma maligno)Enfermedades reumáticas (especialmentepoliarteritis nodosa y vasculitis de laartritis reumatoide con manifestacionesextraarticulares)La clasificación como enfermedad de Still del adultorequiere 5 o más criterios que incluyan 2 o más criteriosmayores. Todos los criterios se aplicarán en ausencia deotras explicaciones clínicas.ANA: anticuerpos antinucleares; FR: factor reumatoide.Criterios clínicos:– Edema de manos.– Sinovitis.– Miositis (probada por datos de laboratorio o mediantebiopsia).– Fenómeno de Raynaud.– Acrosclerosis (con o sin esclerodermia proximal).Para diagnosticar a un paciente de enfermedad mixtadel tejido conectivo se requiere la presencia del criterioserológico y al menos 3 clínicos. La asociación de edemade manos, Raynaud y acrosclerosis requiere la adiciónde, al menos, 1 de los otros 2 criterios.POLICONDRITIS RECIDIVANTELos criterios de clasificación más utilizados son los deMcAdam modificados por Damiani y Levine en 1979.Según estos criterios son necesarios 3 o más de los siguienteshallazgos clínicos para el diagnóstico de policondritisrecidivante:Condritis auricular bilateral.Poliartritis no erosiva seronegativa.Condritis nasal.Inflamación ocular (conjuntivitis, queratitis, escleritis/epiescleritiso uveítis).Condritis del tracto respiratorio (cartílagos laríngeoy/o traqueal).Disfunción coclear y/o vestibular (sordera neurosensorial,tinnitus y/o vértigo).BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADAFreire González M. Criterios diagnósticos y de clasificación de lasenfermedades reumáticas. Sociedad Española de Reumatología[consultado 10-2012]. Disponible en: http://www.ser.es/practica-Clinica/Criterios_Diagnosticos.php.Linklater H, Pipitone N, Rose MR, Norwood F, Campbell R, SalvaraniC, et al. Classifying inflammatory myopathies: comparing theperfomance of six existing criteria. Clin Exp Rheumatol 2013; 31:767-9.Miyakis S, Lochshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey LR, Cervera R, etal. International consensus statement on an update of the classificationcriteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). JThromb Haemost 2006; 4: 295-306.Petri M, Orbai AM, Alarcón GS, Gordon C, Merrill JT, Fortin PR, etal. Derivation and validation of the Systemic Lupus InternationalCollaborating Clinics classification criteria for systemic lupuserythematosus. Arthritis Rheum 2012; 64: 2677-86.Shiboski SC, Shiboski CH, Criswell LA, Baer AN, Challacombe S,Lanfranchi H, et al. American College of Rheumatology classificationcriteria for Sjögren’s syndrome: a data-driven, expertconsensus approach in the SICCA cohort. Artritis Care Res2012; 64: 475-87.Van de Hoogen F, Khanna D, Fransen J, Johnson SR, Baron M, TyndallA, et al. 2013 classification for systemic sclerosis: An AmericanCollege of Rheumatology/European League Against Rheumatismcollaborative initiative. Ann Rheum Dis 2013; 72: 1747-55.

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71RECURSOS EN ENFERMEDADESREUMÁTICAS AUTOINMUNESSISTÉMICASE. DELGADO-FRÍAS F. DÍAZ-GONZÁLEZCONTENIDOINTRODUCCIÓNGENERALIDADESLUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICOCriterios de clasificaciónEvaluación de actividadGuías y recomendaciones de manejoAsociaciones de pacientesSÍNDROME DE SJÖGRENCriterios de clasificaciónEvaluación de actividadAsociaciones de pacientesSÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOCriterios de clasificaciónGuías y recomendaciones de manejoVASCULITIS SISTÉMICASCriterios de clasificaciónEvaluación de actividadGuías y recomendaciones de manejoAsociaciones de pacientesESCLEROSIS SISTÉMICACriterios de clasificaciónEvaluación de actividadGuías y recomendaciones de manejoAsociaciones de pacientesMIOPATÍAS INFLAMATORIASCriterios de clasificaciónEvaluación de actividad, manejoy recomendaciones de tratamientoAsociaciones de pacientesINTRODUCCIÓNDesde hace 15 años, la generalización del uso de internetha facilitado enormemente nuestra capacidad paraacceder a la información. Este hecho se ha combinadocon una proliferación desordenada de portales de informaciónen la red que, en algunos casos, hace difícilencontrar el recurso que realmente necesitamos y, enotros casos, favorece la desinformación al combinarsedatos contrastados con opiniones individuales quepueden contener conflictos de intereses no declaradosen las páginas web.En este Capítulo hemos intentado recopilar de formasistemática los recursos disponibles en la red quepueden ser de utilidad en el manejo de las enfermedadesreumáticas autoinmunes sistémicas, tanto para elmédico como para los pacientes.GENERALIDADESEn general, los mejores recursos on line para el reumatólogose encuentran en las siguientes páginas web:1. Sociedad Americana de Reumatología: http://www.rheumatology.org, donde, dentro de la pestaña de“practice management” de “clínical support”, sepuede encontrar entre otros:Criterios de clasificación: http://www.rheumatology.org/Practice/Clinical/Classification/Classification_Criteria_for_Rheumatic_Diseases/.

462 OTROS ASPECTOS DE LAS EAS SECCIÓN 16Índices de actividad, como por ejemplo, el SLICC:http://www.rheumatology.org/Practice/Clinical/Indexes/Damage_Index_for_Systemic_Lupus_Erythematosus/o SLEDAI: http://www.rheumatology.org/Practice/Clinical/Indexes/Systemic_Lupus_Erythematosus_Disease_Activity_Index_SELENA_Modification/.Guías de práctica clínica: http://www.rheumatology.org/Practice/Clinical/Guidelines/Clinical_Practice_Guidelines.Bibliografía general de criterios, guías… por ordenalfabético: http://www.rheumatology.org/Research/Bibliography/Bibliography_of_Criteria,_Guidelines,_and_Health_Status_Assessments_Used_in_Rheumatology__A/.Información para pacientes en español: http://www.rheumatology.org/Practice/Clinical/Patients/Diseases_And_Conditions/Diseases___Conditions/.2. EULAR: www.eular.org, donde encontrará en lapestaña de recomendaciones las siguientes:Classification and diagnosis criteria/response criteria:– EULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index(ESSDAI): Development of a consensus systemicdisease activity index in primary Sjögren’ssyndrome.Recommendations for management (algunosejemplos):– EULAR recommendations for the treatment of systemicsclerosis: a report from the EULAR SclerodermaTrials and Research group (EUSTAR)– EULAR recommendations for the management ofBehçet disease.3. Sociedad Española de Reumatología: www.ser.es,donde se puede encontrar, en español, un resumende recomendaciones generales (http://www.ser.es/practicaClinica/PracticaClinica.php) e informaciónbásica para pacientes sobre su enfermedady tratamientos.4. American autoimmune related diseases association:http://www.aarda.org; esta asociación norteamericanase encarga de fomentar y facilitar lacolaboración en las áreas de educación, investigacióny servicios a los pacientes con enfermedadesautoinmunes, de una manera eficaz, ética y eficiente.5. National Guideline Clearinghouse: http://www.guideline.gov/. Su misión es proporcionar, a losmédicos y otros profesionales de la salud, un mecanismoaccesible para obtener información detalladaobjetiva sobre guías de práctica clínica ypromover su difusión, aplicación y uso.LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICOCriterios de clasificación (véase Cap. 70)Evaluación de la actividad (véase Cap. 68)Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology (SLICC/ACR)SLE Damage Index (SDI). Gladman D, Ginzler E,Goldsmith C, Fortin P, Liang M, Urowitz M, et al.The development and initial validation of the SystemicLupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Indexfor systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum1996; 39: 363-9.Guías y recomendaciones de manejoACR Guidelines for screening, treatment, managementof lupus nephritis. Hahn BH, McMahonMA, Wilkinson A, Wallace WD, Daikh DI, FitzGeraldJD, et al. American College of Rheumatologyguidelines for screening, treatment, and managementof lupus nephritis. Arthritis Care Res (Hoboken)2012; 64: 797-808.Joint European League Against Rheumatism and EuropeanRenal Association-European Dialysis and TransplantAssociation (EULAR/ERA-EDTA). Recommendationsfor the management of adult and paediatriclupus nephritis. Bertsias GK, Tektonidou M, AmouraZ, Aringer M, Bajema I, Berden JH, et al; EuropeanLeague Against Rheumatism and European RenalAssociation-European Dialysis and Transplant Association.Ann Rheum Dis 2012; 71: 1771-82.EULAR recommendations for the management of systemiclupus erytematosus. Report of a task force of theEULAR Standing Committee for International ClinicalStudies Including Therapeutics (ESCISIT). BertsiasGK, Ioannidis JPA, Boletis J, Bombardieri S, CerveraR, Dostal C, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67: 195-205.EULAR recommendations for the management ofsystemic lupus erythematosus with neuropsychiatricmanifestations: report of a task force of the EULARstanding committee for clinical affairs. Bertsias GK,Ioannidis JP, Aringer M, Bollen E, Bombardieri S,Bruce IN, et al. Ann Rheum Dis 2010; 69: 2074-82.SER Consensus statement on the use of biologictherapy for systemic lupus erythematosus. Calvo-Alén J, Silva-Fernández L, Úcar-Angulo E, Pego-Reigosa JM, Olivé A, Martínez-Fernández C, et al.Reumatol Clin 2013; 9: 281-296.European League Against Rheumatism recommendationsfor monitoring patients with systemic lupuserythematosus in clinical practice and in observationalstudies. Mosca M, Tani C, Aringer M, Bombar-

CAPÍTULO 71 RECURSOS EN ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 463dieri S, Boumpas D, Brey R, et al. Ann Rheum Dis2010; 69: 1269-74.Asociaciones de pacientesFederación española de lupus (FELUPUS): su objetivogeneral es coordinar la labor de las asociaciones afiliadas,unificando criterios y acciones entre todas para contribuiral mejor estado de los pacientes y familiares, tantoen el plano psicológico y social como en el sanitario(www.felupus.org).SÍNDROME DE SJÖGRENCriterios de clasificación (véase Cap. 70)Evaluación de actividadEULAR Sjögren’s Syndrome Disease Activity Index(ESSDAI). Seror R, Ravaud P, Bowman SJ, Baron G,Tzioufas A, Theander E, et al; on behalf of the EULARSjögren’s Task Force. EULAR Sjögren’s SyndromeDisease Activity Index: development of a consensussystemic disease activity index for primary Sjögren’ssyndrome. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1103-9.EULAR Sjogren’s Syndrome Patient Reported Index(ESSPRI): development of a consensus patient indexfor primary Sjogren’s syndrome. Seror R, Ravaud P,Mariette X, Bootsma H, Theander E, Hansen A, etal; EULAR Sjögren’s Task Force. Ann Rheum Dis2011; 70: 968-72.Asociaciones de pacientesAsociación española de Síndrome de Sjögren (AESS):entidad sin fines lucrativos formada por pacientes, familiares,colaboradores y personal sanitario, creada ante lanecesidad de hacer frente común a las carencias sanitarias,sociales y personales que padecen los afectados deesta enfermedad. La revista Gota a gota es la publicaciónoficial y periódica de la AESS y se puede encontrar dentrode su página web oficial (aesjogren.org).SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDOCriterios de clasificación (véase Cap. 70)Guías y recomendaciones de manejoGuidelines on the investigation and management ofantiphospholipid syndrome. Keeling D, Mackie I,Moore GW, Greer IA, Greaves M; British Committeefor Standards in Haematology. Br J Haematol2012; 157: 47-58.Se trata de una guía en la que se hacen recomendacionesdesde el Brititish Committee for Standardin Haematology, sobre la manera en la que hay quedeterminar los anticuerpos en el laboratorio, enqué tipo de paciente deben ser testados y cómo hayque tratarlos (desde el punto de vista trombótico yobstétrico).Evidence-based recommendations for the preventionand long-term management of thrombosis inantiphospholipid antibody-positive patients: Reportof a Task Force at the 13th International Congresson Antiphospholipid Antibodies. Ruiz-IrastorzaG, Cuadrado MJ, Ruiz-Arruza I, Brey R,Crowther M, Derksen R, Erkan D, et al. Lupus2011; 20: 206-18.Se trata de un documento de consenso sobretromboprofilaxis primaria y secundaria en pacientescon anticuerpos antifosfolípidos, en el que sedescriben 6 recomendaciones de manejo.VASCULITIS SISTÉMICASCriterios de clasificación (véase Cap. 70)2012 revised International Chapel Hill ConsensusConference Nomenclature of Vasculitides. JennetteJC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario Fet al. Arthritis Rheum 2013; 65: 1-11.Evaluation and revision of the International StudyGroup Criteria for Behcet’s disease. Davatchi F,Schirmer M, Zouboulis C, Assad-Khalil S, CalamiaKTl; on behalf of the International Team for theRevision of the International Study Group Criteriafor Bechet’s disease. Proceedings of the AmericanCollege of Rheumatology Meeting; November2007; Boston, MA. Abstract 1233.Diagnosis/classification criteria for Behcet’s disease.Davatchi F. Patholog Res Int 2012; 2012: 607921.The American College of Rheumatology 1990 criteriaof the classification of polyarteritis nodosa. LightfootRW Jr, Michel BA, Bloch DA, Hunder GG, ZvaiflerNJ, McShane DJ, et al. Arthritis Rheum 1990; 33:1088-1093.The American College of Rheumatology 1990 criteriafor the classification of Wegener’s granulomatosis. LeavittRY, Fauci AS, Bloch DA, Michel BA, Hunder GG,Arend WP, et al. Arthritis Rheum 1990; 33: 1101-7.The American College of Rheumatology 1990 criteriafor the classification of Churg-Strauss syndrome (allergicgranulomatosis and angiitis). Masi AT, HunderGG, Lie JT, Michel BA, Bloch DA, Arend WP, etal. Arthritis Rheum 1990; 33: 1094-100.

464 OTROS ASPECTOS DE LAS EAS SECCIÓN 16The American College of Rheumatology 1990 criteriafor classification of giant cell arteritis. HunderGG, Bloch DA, Michel BA, Stevens MB, ArendWP, Calabrese LH, et al. Arthritis Rheum 1990;33: 1122-8.The American College of Rheumatology 1990 criteriafor the classification of Takayasu arteritis. ArendWP, Michel BA, Bloch DA Hunder GG, CalabreseLH, Edworthy SM, et al. Arthritis Rheum 1990; 33:1129-34.American Heart Association 2004 revised criteria fordiagnosis, treatment, and long-term managementof Kawasaki disease. Newburger JW, Takahashi M,Gerber MA, Gewitz MH, Tani LY, Burns JC, et al.Diagnosis, treatment, and long-term managementof Kawasaki disease: a statement for health professionalsfrom the Committee on Rheumatic Fever,Endocarditis, and Kawasaki Disease, Council onCardiovascular Disease in the Young. AmericanHeart Association. Pediatrics 2004; 114: 1708-33.Evaluación de actividadBirmingham Vasculitis Activity Score (BVAS): BVASUpdate. Luqmani RA, Exley AR, Kitas GD, BaconPA. Disease assessment and management of thevasculitides. Baillieres Clin Rheumatol 1997; 11:422-47.Birmingham Vasculitis Ativity Score for Wegener’sGranulomatosis (BVAS/WG). Stone JH, HoffmanGS, Merkel PA, Min YI, Uhlfelder ML, HellmannDB; for the International Network for the Study ofthe Systemic Vasculitides (INSSYS). A disease-specificactivity index for Wegener’s granulomatosis:modification of the Birmingham Vasculitis ActivityScore. Arthritis Rheum 2001; 44: 912-20.Five-factors Score (FFS) (for polyarteritis nodosa[PAN] and Churg-Strauss syndrome [CSS]). GuillevinL, Lhote F, Gayraud M, Cohen P, JarrousseB, Lortholary O, et al. Prognostic factors in polyarteritisnodosa and Churg-Strauss syndrome: aprospective study in 342 patients. Medicine (Baltimore)1996; 75: 17-28.Vasculitis Activity Index (VAI) for systemic necrotizingvasculitis. Whiting-O’Keefe QE, Stone JH, HellmannDB. Validity of a vasculitis activity index forsystemic necrotizing vasculitis. Arthritis Rheum1999; 42: 2365-71.Vasculitis Damage Index (VDI) for the systemic vasculitides.Exley AR, Bacon PA, Luqmani RA, KitasGD, Gordon C, Savage CO, et al. Development andinitial validation of the vasculitis damage index forthe standardized clinical assessment of damage inthe systemic vasculitides. Arthritis Rheum 1997;40: 371-80.Guías y recomendaciones de manejoEULAR recommendations for the management ofprimary small and medium vessel vasculitis. MukhtyarC, Guillevin L, Cid MC, Dasgupta B, De GrootK, Gross W, et al; European Vasculitis Study Group.Ann Rheum Dis. 2009; 68: 310-7.European League Against Rheumatism (EULAR) recommendationsfor management of BD. Hatemi G,Silman A, Bang D, Bodaghi B, Chamberlain AM,Gul A, et al. EULAR recommendations for the managementof Behçet disease. Ann Rheum Dis 2008;67: 1656-62.Asociaciones de pacientesAsociación Española de Enfermedad de Behçet: ofrece, através de internet, un lugar de información y encuentroa todas las personas que tienen relación con esta enfermedad,o que estén interesadas en conocerla y/o en colaborarcon esta asociación (www.behcet.es). La AEVASI(Asociación Española de Vasculitis Sistémicas) está incluidadentro de la página web de la Federación Españolade Enfermedades Raras.ESCLEROSIS SISTÉMICACriterios de clasificación (véase Cap. 70)2013 classification criteria for systemic sclerosis: anAmerican college of rheumatology/European leagueagainst rheumatism collaborative initiative. Vanden Hoogen F, Khanna D, Fransen J, Johnson SR,Baron M, Tyndall A, et al. Ann Rheum Dis 2013;72: 1747-55.Criteria for SSc subsets (limited cutaneous [lcSSc]and diffuse cutaneous [dcSSc]). LeRoy EC, Black C,Fleischmajer R, Jablonska S, Krieg T, Medsger TAJr, et al. Scleroderma (systemic sclerosis): classification,subsets, and pathogenesis. J Rheumatol 1988;15: 202-5.Criteria for early SSc. LeRoy EC, Medsger TA Jr.Criteria for the classification of early systemic sclerosis.J Rheumatol 2001; 28: 1573-6.Evaluación de actividadMeasuring disease activity and functional status inpatients with scleroderma and Raynaud’s phenomenon.Merkel PA, Herlyn K, Martin RW, Anderson JJ,Mayes MD, Bell P, et al; Scleroderma Clinical TrialsConsortium. Arthritis Rheum 2002; 46: 2410-20.

CAPÍTULO 71 RECURSOS EN ENFERMEDADES REUMÁTICAS AUTOINMUNES SISTÉMICAS 465The modified Rodnan Skin Score is an accurate reflectionof skin biopsy thickness in systemic sclerosis.Furst DE, Clements PJ, Steen VD, Medsger TA Jr,Masi AT, D’Angelo WA, et al. J Rheumatol 1998;25: 84-8.Guías y recomendaciones de manejoEULAR recommendations for the treatment of systemicsclerosis: a report from the EULAR SclerodermaTrials and Research Group (EUSTAR). Kowal-BieleckaO, Landewé R, Avouac J, Chwiesko S, MiniatiI, Czirjak L, et al; EUSTAR Co-Authors. AnnRheum Dis 2009; 68: 620-8.Asociaciones de pacientesAsociación Española de Esclerodermia: sin ánimo de lucro.Sus fines son informar, orientar, sensibilizar, promoverla compresión social y ayudar al afectado de esclerodermia(www.esclerodermia.org).MIOPATÍAS INFLAMATORIASCriterios de clasificaciónPolymyositis/dermatomyositis (PM/DM) criteria. BohanA, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis(first of two parts). N Engl J Med 1975; 292: 344-7.Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis(second of two parts). N Engl J Med 1975; 292:403-7.International consensus criteria for juvenile dermatomyositis(DM). Brown VE, Pilkinton CA, FeldmanBM, Davidson JE; on behalf of the Networkfor Juvenile Dermatomyositis, a working party ofthe Paediatric Rheumatology European Society(PReS). An international consensus survey of thediagnostic criteria for juvenile dermatomyositis(JDM). Rheumatology (Oxford) 2006; 45: 990-3.Evaluación de actividad, manejo yrecomendaciones de tratamientoMyositis, Adult and Juvenile, Preliminary Definitionsof Improvement. Rider LG, Giannini EH,Brunner HI, Ruperto N, James-Newton L, ReedAM et al; for the International Myositis Assessmentand Clinical Studies Group. InternationalConsensus on preliminary definitions of improvementin adult and juvenile myositis. ArthritisRheum 2004; 50: 2281-90.Asociaciones de pacientesFederación española de enfermedades neuromusculares:unión de asociaciones de personas afectadas porpatologías neuromusculares, que promociona todotipo de acciones y actividades —divulgación, investigación,sensibilización e información— destinadas amejorar la calidad de vida, integración y desarrollo delos afectados/as. Dentro de su página web está incluidainformación sobre las miopatías inflamatorias (http://www.asem-esp.org).