degeneraciom

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19 OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
ESPAÑA
11 k Número de publicación: 2 177 654
51 kInt. Cl. 7 : A61K 31/505
//C07D 475/04
12 k
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3
86 kNúmero de solicitud europea: 95927966.2
86 k
Fecha de presentación: 04.08.1995
87 k
Número de publicación de la solicitud: 0 722 731
87 k
Fecha de publicación de la solicitud: 24.07.1996
k 54 Título: Remedio contra la degeneración espinocerebelosa.
k 30 Prioridad: 05.08.1994 JP 184682/94
k 73 Titular/es: SUNTORY LIMITED
1-40, Dojimahama 2-chome
Kita-ku, Osaka-shi, Osaka 530, JP
k 45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
16.12.2002
k 72 Inventor/es: Sakai, Tetsuo;
Antoku, Yasunobu y
Matsuishi, Toyojiro
k 45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
16.12.2002
k 74 Agente: Ungría López, Javier
ES 2 177 654 T3
Aviso:
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Ventadefascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION
Remedio contra la degeneración espinocerebelosa.
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Antecedentes de la Invención
Campo de Aplicación Industrial
La presente invención se refiere al uso de un agente para tratar la degeneración espinocerebelosa que
contiene como ingrediente eficaz un compuesto representado por la fórmula (I):
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donde R 1 yR 2 representan cada uno un átomo de hidrógeno o, juntos, representan un enlace sencillo
mientras R 3 representa -CH(OH)CH(OH)CH 3 , -CH(OCOCH 3 )CH(OCOCH 3 )CH 3 ,-CH 3 ,-CH 2 OH o un
grupo fenilo cuando R 1 yR 2 representan cada uno un átomo de hidrógeno, o -COCH(OH)CH 3 cuando
R 1 yR 2 representan juntos un enlace sencillo o su sal farmacéuticamente aceptable.
Técnica Anterior
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La degeneración espinocerebelosa es una enfermedad que causa la degeneración del sistema nervioso
que se produce principalmente en el sistema cerebeloso, y puede ser dividida groseramente en formas
no hereditarias y hereditarias. La enfermedad causa la degeneración sistemáticadelamédula espinal,
el cerebelo y su ruta de salida y/o entrada, y los ganglios basales cerebrales con la subsiguiente atenuación
de sus funciones neurales. Es una enfermedad intratable caracterizada principalmente por ataxia
cerebelosa, tal como marcha atáxica y temblor de las extremidades, que conducen a manifestaciones de
alteración en el habla, disfagia, ventilación anómala y movimientos involuntarios tales como distonía,
interfiriendo de ese modo sustancialmente en las actividades de la vida diaria. La causa de la enfermedad
sigue siendo desconocida. Con respecto a su tratamiento, se ha informado que se había observado una
marcada mejoría de los síntomas neurológicos en un paciente con la enfermedad de Machado-Joseph,
de degeneración espinocerebelosa, tras la administración de una preparación antimicrobiana combinada
de sulfametoxazol-trimetoprim (referida de aquí en adelante como preparación S-T) (Archives of Neurology,
1,988; 45: 210-213). Debido a sus graves efectos secundarios, sin embargo, el fármaco no ha sido
desarrollado como agente terapéutico para la administración a pacientes con esta enfermedad. Por lo
tanto, todavía no han sido establecidos ni los fármacos para el tratamiento causal ni aquellos para el
tratamiento sintomático de la enfermedad que proporcionen definitivamente un alivio de los síntomas, y
se busca intensamente la llegada de un agente terapéutico eficaz.
El ingrediente eficaz, Compuesto (I), del agente terapéutico de la presente invención es un compuesto
conocido con una eficacia clínica demostrada en el tratamiento de la hiperfenilalaninemia maligna, la depresión,
la enfermedad de Parkinson, y otras alteraciones. Por ejemplo, hacer referencia a la Descripción
Pública de las Solicitudes de Patente Japonesas (KOKAI) Núms. 25323/84, 76086/84, 277618/86 y
267781/88.
Compendio de la invención
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El objeto de la presente invención es proporcionar un agente terapéutico seguro desprovisto de efectos
secundarios, que invierta la atenuación de la función neural del cerebro con la consiguiente mejoría
sintomática, permitiendo de ese modo al paciente llevar una vida normal.
Con el fin de resolver el problema anterior, los autores de la presente invención tomaron nota de la mejoría
de los síntomas neurológicos anteriormente mencionados observada tras la administración del agente
antimicrobiano preparación S-T en un paciente con la enfermedad de Machado-Joseph, de degeneración
espinocerebelosa (Archives of Neurology, 1988; 45: 210-213). A través de una elaborada investigación
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de los mecanismos de las acciones farmacológicas de la preparación S-T, los autores de la presente invención
supusieron que el fármaco producía una mejoría de los síntomas neurológicos por medio del
incremento de la tasa de recambio metabólico de la tetrahidrobiopterina cerebral que está presenteen
cantidades insignificantes en humanos. En vista de esto, los autores de la presente invención realizaron
una prueba clínica con tetrahidrobiopterina como tratamiento para los pacientes con la enfermedad de
Machado-Joseph. Como resultado, descubrieron una notable mejoría de los síntomas neurológicos para
llevar a cabo la presente invención. La presente invención se refiere al uso de un agente para tratar la
enfermedad de Machado-Joseph así como otras degeneraciones espinocerebelosas que tengan en común
con la enfermedad de Machado-Joseph la lesión espinocerebelosa y la patología.
Descripción detallada de la invención
Porlotanto,lapresenteinvención consiste en el uso de un agente para tratar la degeneración espinocerebelosa
que comprende como ingrediente eficaz un compuesto representado por la fórmula (I):
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donde R 1 yR 2 representan cada uno un átomo de hidrógeno, o, juntos representan un enlace sencillo
mientras R 3 representa -CH(OH)CH(OH)CH 3 ,
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-CH(OCOCH 3 )CH(OCOCH 3 )CH 3 ,-CH 3 ,-CH 2 OH o un grupo fenilo cuando R 1 yR 2 representan
cada uno un átomo de hidrógeno, o -COCH(OH)CH 3 cuando R 1 yR 2 representan juntos un enlace sencillo
o su sal.
Entre los compuestos específicos representados por la fórmula (I), que es el ingrediente eficaz de esta
invención, se incluyen los siguientes y sus sales:
(6R)-L-Eritro-5,6,7,8-tetrahidrobiopterina (referida de aquí enadelantecomoBH4)
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(6R,S)-5,6,7,8-Tetrahidrobiopterina 1’,2’-Diacetil-5,6,7,8-tetrahidrobiopterina
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Sepiapterina
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6-Metil-5,6,7,8-tetrahidropterina
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6-Fenil-5,6,7,8-tetrahidopterina
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De los compuestos anteriores, los compuestos preferidos son las 5,6,7,8-tetrahidrobiopterinas y sus
sales, de las cuales la más preferida es la BH4 o su sal.
Los compuestos representados por la fórmula (I), el ingrediente activo de esta invención, son compuestos
conocidos. Se puede hacer referencia a la Descripción Pública de las Solicitudes de Patente Japonesas
(KOKAI) Núms. 25323/84, 76086/84, 277618/86 y 267781/88. Estos compuestos pueden ser utilizados
en forma de las sales apropiadas, y, como ejemplos de tales sales, se pueden incluir aquellas con ácidos
farmacológicamente no tóxicos, v.g. ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido
sulfúrico y ácido bórico, y con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido maléico,
ácido fumárico y ácido metanosulfónico.
En la presente memoria, el término “degeneración espinocerebelosa” representa una enfermedad que
causa degeneraciones del sistema nervioso principalmente en el sistema cerebeloso, y una patología que
desarrolla ataxia cerebelosa como síntoma principal. Como se ha mencionado antes, la degeneración espinocerebelosa
puede ser dividida en formas hereditarias y no hereditarias. Ambas formas muestran una
degeneración sistemáticadelamédula espinal, el cerebelo y su ruta de salida y/o entrada, y los ganglios
basales cerebrales con la consiguiente atenuación gradual de las funciones neuronales. La enfermedad se
caracteriza principalmente por ataxia cerebelosa, tal como marcha atáxica y temblor de las extremidades,
seguido de manifestaciones de alteración del habla, disfagia, ventilación anómala y movimientos involuntarios
tales como la distonía.
En la degeneración espinocerebelosa no hereditaria se incluye el síndrome de Shy-Drager, la atrofia
olivo-ponto-cerebelosa (tipo Dejerine-Thomas), la degeneración estriatonigral, y la degeneración cerebelosa
cortical tardía.
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En la degeneración espinocerebelosa hereditaria se incluyen la dominante autosómica y la recesiva
autosómica. La degeneración espinocerebelosa dominante autosómica indica todas aquellas enfermedades
controladas por un gen dominante situado en su locus sobre un autosoma y son representativas de
la misma la enfermedad de Machado-Joseph (el locus genético sobre el cromosoma 14q), SCA1 (el locus
sobre el cromosoma 6p), SCA2 (el locus sobre el cromosoma 12q), la atrofia cortical cerebelosa hereditaria
(tipo Holmes), la atrofia dentato-rubro-palido-luisiana (DRPLA) (el locus sobre el cromosoma 12p)
y la paraplejia espástica hereditaria. Asimismo se ha reconocido que virtualmente todos los casos [con
la diagnosis previa de la atrofia olivo-ponto-cerebelosa hereditaria (OPCA) o la OPCA de tipo Menzel]
pertenecen a este grupo de degeneración espinocerebelosa. La degeneración espinocerebelosa recesiva
autosómica indica todas aquellas enfermedades controladas por un gen recesivo situado en su locus sobre
un autosoma, y son representativas de las mismas la ataxia de Friedreich (el locus sobre el cromosoma
9q13-q21) y otras.
Estas enfermedades presentan rasgos patológicos similares y el cerebelo y otras regiones próximas
degeneran de un modo similar aunque variando el alcance y/o la gravedad.
En esta memoria de patente, la invención describirá en virtud de esto la “enfermedad de Machado-
Joseph” como ejemplo típico de degeneración espinocerebelosa, que es la más común entre las degeneraciones
espinocerebelosas dominantes autosómicas. La enfermedad de Machado-Joseph presenta la lesión
espinocerebelosa y la patología en común con otras degeneraciones espinocerebelosas hereditarias y no
hereditarias tales como SCA1, SCA2 o similares, y por lo tanto, este ejemplo confirma los efectos del
compuesto representado por la Fórmula (I) para estas enfermedades. La enfermedad de Machado-Joseph
se caracteriza principalmente por ataxia cerebelosa y signos piramidales, y se clasifica generalmente en
tres tipos, es decir, tipos 1 a 3, según los rasgos clínicos de la enfermedad (Sakai, T.: Neurological Medicine,
30: 246-252, 1,989). Los criterios de diagnóstico para la enfermedad también han sido propuestos
por T. Sakai (ídem., págs. 249-251) y se adoptan en la descripción de los casos tratados en esta memoria.
El agente terapéutico de la presente invención se prepara proporcionando el compuesto de fórmula (I)
en una forma de dosificación adecuada para la administración oral, intrarrectal o parenteral (incluyendo
intravenosa e intratecal), junto con un portador o portadores de uso farmacéutico común mediante un
método convencional.
En cuanto a los portadores utilizados en estas preparaciones farmacéuticas, generalmente se pueden
mencionar excipientes, aglutinantes y disgregantes aunque dependen de la forma de dosificación pretendida.
Entre los ejemplos típicos de los excipientes se incluyen almidón, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y
celulosa; y entre los de los aglutinantes se incluyen polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, hidroxipropilcelulosa,
y goma arábiga. Como ejemplos de los disgregantes se pueden mencionar almidón, agar, polvo
de gelatina, celulosa, y CMC. También se pueden utilizar otras sustancias con tal que sean excipientes,
aglutinantes y disgregantes de uso común.
El agente terapéutico de la presente invención contendrá preferiblemente un antioxidante además
de los portadores anteriores, con el fin de estabilizar el ingrediente eficaz. Semejante antioxidante se
puede seleccionar apropiadamente entre los utilizados comúnmente en las preparaciones farmacéuticas,
v.g. ácido ascórbico, N-acetilcisteína, L-cisteína, dl-α-tocoferol, y tocoferol natural. La cantidad de antioxidante
que se va a utilizar puede ser tal que sea suficiente para la estabilización del ingrediente activo
(uno o más) y, generalmente, está preferiblemente entre 0,2 y 2,0 partes en peso con respecto a 1 parte
del ingrediente activo.
La preparación farmacéutica de esta invención adecuada para la administración oral puede estar disponible
en forma de tabletas, cápsulas, polvo, trituración o gránulos así como en forma de suspensión
en un líquido no acuoso tal como jarabe, emulsión o poción (preparación “pro re nata”) que contiene la
cantidad prescrita del ingrediente activo (uno o más).
Los gránulos pueden ser proporcionados mezclando homogéneamente el ingrediente activo (uno o
más) con uno o más coadyuvantes tales como los portadores y antioxidantes anteriores, granulando y
tamizando con posterioridad hasta un tamaño de grano uniforme. Las tabletas pueden ser preparadas
comprimiendo o moldeando el ingrediente activo (uno o más) junto con uno o más coadyuvantes según
se requiera. Las cápsulas se preparan mezclando homogéneamente el ingrediente activo (uno o más) con
uno o más coadyuvantes según se requiera y cargando la mezcla en polvo o los gránulos resultantes en
cápsulas adecuadas por medio de una máquina para cargar cápsulas o por otros medios. La preparación
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para la administración intrarrectal puede ser proporcionada en forma de supositorios utilizando los portadores
utilizados convencionalmente tales como manteca de cacao. La preparación para la administración
parenteral puede ser proporcionada en forma de un sólido seco (liofilizado) del ingrediente activo (uno o
más) sellado en recipientes limpiados con nitrógeno, esterilizados. La preparación sólida seca (liofilizada)
puede ser dispersada o disuelta en un volumen prescrito de agua estéril justo antes de la administración
parenteral al paciente.
En la fabricación de estas preparaciones farmacéuticas, es preferible formular el fármaco añadiendo
el antioxidante anterior al ingrediente activo y los portadores comunes y, si se desea, suplementándolo
adicionalmente con uno o más coadyuvantes seleccionados entre tampones, agentes aromatizantes, tensioactivos,
aumentadores de la viscosidad, o lubricantes.
La dosis de ingrediente activo, es decir el compuesto de fórmula (I), varía, por supuesto, con el transcurso
de la administración, con los síntomas que se vayan a tratar y con el paciente que esté siendo
tratado, pero en último lugar se deberá dejar a la discreción del médico.
La dosificación apropiada del agente sujeto para tratar la degeneración espinocerebelosa está entre
0,1 y 50 mg/kg (peso corporal)/día y la dosificación óptima representativa es de 0,5-10 mg/kg (peso
corporal)/día.
Se puede administrar la dosificación deseada de dicho ingrediente activo una vez al día o en dos a
cuatro dosis divididas al día a intervalos apropiados.
El ingrediente activo puede ser administrado solo tal cual sin mezclarlo con otros ingredientes, pero
puede ser administrado preferiblemente en forma de una preparación farmacéutica del ingrediente activo
con el fin de facilitar el ajuste de la dosificación, etcétera.
La preparación farmacéutica de esta invención puede contener al menos un ingrediente activo accesorio
seleccionado del grupo formado por triptófano, 5-hidroxitriptófano (5-HTP), tirosina y L-DOPA, junto
con el compuesto de fórmula (I) como ingredientes activos. Generalmente se puede esperar una eficacia
terapéutica mayor para la degeneración espinocerebelosa con semejante combinación de ingredientes activos,
en comparación con el uso del compuesto de fórmula (I) solo. La proporción de dicho ingrediente
individual en la preparación farmacéutica de esta invención no está particularmente limitada, pero, por
ejemplo, puede estar en el intervalo de 0,1 a 10 partes en peso de al menos uno seleccionado del grupo
formado por triptófano, 5-HTP, tirosina y L-DOPA, preferiblemente en el intervalo de 0,5-2 partes, con
respecto a 1 parte del compuesto del fórmula (I).
La dosificación adecuada de esta preparación combinada en el tratamiento de la degeneración espinocerebelosa,
en términos de la cantidad total de ingredientes activos combinados, es de 0,1-50 mg/kg (peso
corporal)/día, preferiblemente de 0,5-10 mg/kg (peso corporal)/día.
En la práctica clínica del tratamiento, el asunto es dejar a la discreción del médico qué preparación
farmacéutica se va a seleccionar, aquellas que contienen el compuesto de fórmula (I) solo como ingrediente
activo, o aquellas que lo contienen combinado con otro ingrediente o ingredientes activos, dependiendo
de la edad, los síntomas o similares.
En cuanto a los ingredientes activos proporcionados por la presente invención para el tratamiento de
la degeneración espinocerebelosa, la (6R)-L-eritro-5,6,7,8-tetrahidrobiopterina (BH4) y sus sales son las
más preferibles, pero también pueden ser aceptables compuestos análogos tales como la (6R,S)-5,6,7,8-
tetrahidrobiopterina, la 1’,2’-diacetil-5,6,7,8-tetrahidrobiopterina, la sepiapterina, la 6-metil-5,6,7,8-
tetrahidropterina o la 6-fenil-5,6,7,8-tetrahidropterina y sus sales. Sin embargo, no es necesario decir, que
es preferible la BH4 que existe naturalmente en el organismo. La toxicidad oral aguda del dihidrocloruro
de BH4, en términos de la DL 50 , en ratas es de más de 2 g/kg; es decir prácticamente no tóxico. La
(6R,S)-5,6,7,8-tetrahidrobiopterina, un análogo ópticamente inactivo, también es sólo ligeramente tóxica
como se observa en el tratamiento de pacientes con la enfermedad de Parkinson que se describe en la
Descripción Pública de la Solicitud de Patente Japonesa (KOKAI) Núm. 25323/84 y puede ser utilizada
para tratar la degeneración espinocerebelosa. Los otros compuestos pertenecientes a la fórmula (I) tienen
del mismo modo una toxicidad escasa o no aguda.
Ahora se ilustrará adicionalmente la presente invención por medio de los siguientes ejemplos. Esta
invención, por supuesto, no deberá limitarse a los siguientes ejemplos.
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Ejemplos
Ejemplo 1
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(Gránulos y gránulos finos)
Se disolvió una parte (en peso) de polivinil-pirrolidona (Kollidon 30) en agua purificada estéril, y, a la
solución resultante, se añadieron 10 partes de ácido ascórbico y 5 partes de hidrocloruro L-cisteína para
obtener una solución homogénea. A esta solución, se añadieron 10 partes de dihidrocloruro de BH4 para
preparar una solución homogénea.
La solución se añadió a una mezcla de 59 partes de un excipiente (manitol o lactosa) y 15 partes de
un disgregante [almidón de maíz o hidroxipropicelulosa (LH-22)], se amasó, se granuló, después se secó,
ysetamizó.
Ejemplo 2
(Tabletas)
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Alasolución homogénea del ingrediente activo preparado en el Ejemplo 1, se añadieron 58 partes de
lactosa y 15 partes de celulosa microcristalina y se mezclaron, después se añadió una parte de estearato
de magnesio, y la mezcla resultante se comprimió entabletas.
Ejemplo 3
(Cápsulas)
La forma de dosificación preparada en el Ejemplo 1 se cargó encápsulas, donde la formulación incluía
el 0,2 % de estearato de magnesio como lubricante.
Ejemplo 4
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(Inyectables)
Dihidrocloruro de BH4
Acido ascórbico
Hidrocloruro de L-cisteína
Manitol
1,5 g
1,5 g
0,5 g
1,5 g
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Los ingredientes anteriores se disolvieron en agua purificada estéril suficiente para hacer 100 ml,
después se esterilizaron por filtración, se dispensaron alícuotas de 1 o 2 ml en viales o ampollas, se liofilizaron,
y se sellaron.
Ejemplo 5
(Inyectables)
Se disolvieron 2,0 g de dihidrocloruro de BH4 en agua purificada estéril suficiente para hacer 100 ml
en atmósfera anaerobia, después se esterilizaron por filtración, se dispensaron, y se sellaron de la misma
manera que en el Ejemplo 4.
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Ejemplo 6
(Supositorios)
Dihidrocloruro de BH4
Acido ascórbico
Hidrocloruro de L-cisteína
150 partes
150 partes
50 partes
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Un polvo homogéneo hecho de una mezcla de los ingredientes anteriores se dispersó en 9.950 partes
de manteca de cacao.
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Ejemplo 7
(Gránulos)
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Dihidrocloruro de BH4
Acido ascórbico
Hidrocloruro de L-cisteína
5 partes
5 partes
2 partes
Se preparó una solución homogénea con los ingredientes anteriores.
Después la solución se añadió a una mezcla homogénea de 55 partes de manitol, 1 parte de polivinilpirrolidona,
14 partes de hidroxipropilcelulosa y 5 partes de 5-HTP, se amasaron, se granularon, se
secaron, y se tamizaron.
Ejemplo 8
(Gránulos)
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Dihidrocloruro de BH4
Acido ascórbico
Hidrocloruro de L-cisteína
Manitol
Polivinilpirrolidona (Kollidon 30)
Hidroxipropilcelulosa (LH-22)
L-DOPA
5 partes
5 partes
5 partes
52 partes
1 parte
12 partes
10 partes
Los ingredientes anteriores se elaboraron, se granularon, y se tamizaron de la misma manera que en
el Ejemplo 7, pero utilizando 10 partes de L-DOPA en lugar de 5 partes de 5-HTP.
Ejemplo 9
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(Gránulos)
Dihidrocloruro de BH4
Acido ascórbico
Hidrocloruro de L-cisteína
5 partes
5 partes
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Se preparó una solución homogénea con los ingredientes anteriores.
Después la solución se añadió a una mezcla homogénea de 5 partes de 5-HTP, 10 partes de L-DOPA,
50 partes de manitol, 1 parte de polivinilpirrolidona (Kollidon 30) y 9 partes de hidroxipropilcelulosa
(LH-22), se amasó, se granuló, se secó, y se tamizó.
Aunque no constreñidas a la teoría, la conveniencia de la terapia con el compuesto de fórmula (I)
basada en consideraciones bioquímicas se ilustra como sigue.
Tomando nota del informe que documenta una marcada mejoría de los síntomas neurológicos observados
tras la administración de una preparación antimicrobiana combinada de sulfametoxazol-trimetoprim
(referida de aquí en adelante como preparación S-T) en un paciente con la enfermedad de Machado-
Joseph (Archives of Neurology, 1988; 45: 210-213), los autores de la presente invención realizaron la
siguiente hipótesis, puesto que no existe una enzima sobre la cual actúe el sulfametoxazol en humanos
a la vez que existe en humanos una enzima sobre la cual actúa el trimetoprim, el trimetoprim inhibe la
actividad de la ácido dihidrofólico reductasa (DHFR) vía inhibición competitiva contra el ácido fólico, la
DHFR es homóloga a la dihidropteridina reductasa (DPFR), y por lo tanto el trimetoprim podría inhibir
posiblemente no sólolaDHFRsinotambién la DHPR.
“En pacientes antes del tratamiento con la preparación S-T, el nivel de BH4 en el tejido cerebral
disminuye marcadamente debido a la degeneración no sólo de las neuronas nigrostriatales que contienen
BH4sinotambién de las neuronas cerebelosas que contienen BH4. Como resultado, los niveles tisulares
de fenilalanina hidroxilasa, de tirosina hidroxilasa y la actividad de la triptófano hidroxilasa disminuyen
y, por consiguiente, también disminuyen en los pacientes los de las catecolaminas y la serotonina que
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surgen de las reacciones de hidroxilación de las mismas.
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Tras el tratamiento con la preparación S-T, la actividad DHPR en el tejido cerebral es inhibida, lo
que, a su vez, conduce a la disminución de la regeneración de BH4. Esto estimula eventualmente el
sistema biosintético-metabólicodeBH4conelconsiguienteincrementodelatasaderecambiometabólico
de la biosíntesis de BH4 en el cerebro, produciendo la elevación de los niveles tisulares de la actividad
hidroxilasa de los tres aminoácidos mencionados y de ese modo un incremento de la concentración de
catecolamina y serotonina tisulares. Además, se ha demostrado recientemente que la BH4 juega un importante
papel, como coenzima, en la actividad de la óxido nítrico sintetasa abundante en el cerebelo. El
incremento de la tasa de recambio metabólico de BH4 contribuiría posiblemente también a un incremento
en la síntesis de óxido nítrico en las neuronas cerebelosas. La mejoría clínica de los síntomas cerebelosos,
los síntomas psíquicos y la distonía en la enfermedad de Machado-Joseph puede ser explicada por estos
efectos del fármaco”.
(Estudio preliminar)
Se administraron la preparación S-T y un placebo (lactosa) a ocho pacientes con la enfermedad de
Machado-Joseph durante 4 semanas (con un período de lavado de arrastre de dos semanas entre los tratamientos)
y se evaluaron mediante exámenes neurológicos en cada uno de los períodos de tratamiento
[mediante un diseño entrecruzado con el placebo controlado, doble ciego]. Los pacientes fueron observados
para averiguar si el tratamiento con la preparación S-T podría proporcionar una mejoría de los
síntomas neurológicos o no. Concurrentemente, se analizaron en las muestras de sangre y fluido cerebroespinal
obtenidas inmediatamente antes de empezar y el último día de cada período de tratamiento con
la preparación S-T y el período de tratamiento con placebo la biopterina total, y las formas oxidadas y
reducidas de biopterina, ácido homovanílico (HVA) y ácido 5-hidroxiindoloacético (HIAA). Los resultados
se presentaron como sigue:
1. Estudio clínico
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Clínicamente, se observó una mejoría estadísticamente significativa durante el período de tratamiento
con la preparación S-T evaluada con respecto a los siguientes ocho parámetros de ensayo:
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k1 Alteración de la marcha (p

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el nivel en CSF de biopterina reducida no mostraban ningún incremento significativo. Puesto que estos
cambios en la concentración de biopterina en CSF eran característicos, en el patrón, únicamente
del defecto en dihidropteridina reductasa (DHPR), una de las tres formas conocidas de enfermedades
metabólicas heredadas de BH4, los descubrimientos anteriores proporcionaban una evidencia indirecta
para apoyar la hipótesis elaborada por los autores de la presente invención de que la preparación S-T
inhibiría la actividad de la DHPR en el cerebro de los pacientes con la enfermedad de Machado-Joseph.
Estos descubrimientos, junto con un incremento significativo concurrente en los valores relativos de HVA
y HIAA en CSF observados en respuesta a la administración de la preparación S-T, sugieren que la inhibición
de la actividad DHPR ocasionada por la preparación S-T podría dar lugar a un incremento de la
tasa de recambio metabólico en la biosíntesis de BH4 en el cerebro vía realimentación que facilite la ruta
biosintético-metabólica de BH4, produciendo de ese modo un incremento de la síntesis de catecolaminas
y serotonina en el cerebro.
A partir de los resultados de este estudio preliminar, se supone que el mecanismo por el cual la preparación
S-T aliviaba los síntomas neurológicos en los pacientes con la enfermedad de Machado-Joseph
es que el trimetoprim aumentaría la tasa de recambio metabólico de BH4 cuyo nivel podría estar con
probabilidad marcadamente reducido en el cerebro. Basándose en esta concepción, por lo tanto, la propia
administración de BH4 sería racional, la terapia con BH4 se realizaría en pacientes con la enfermedad de
Machado-Joseph y se obtendría una eficacia terapéutica notable.
(Ejemplo Terapéutico)
A 5 pacientes con la enfermedad de Machado-Joseph enumerados en la Tabla 1, se administraron un
placebo (ácido ascórbico) y BH4 en una prueba clínica doble ciega con el siguiente procedimiento:
25
1. Sujetos
30
35
Se seleccionaron tres pacientes de tres familias a las que se había diagnosticado como “familias determinadas
clínicamente” y dos pacientes de dos familias a las que se había diagnosticado como “familias
probables” según el criterio de diagnóstico de Sakai (Sakai, T., ídem). Los descubrimientos neurológicos
en los pacientes individuales se resumen en la Tabla 1.
TABLA 1
Datos estadísticos de cinco pacientes con la enfermedad de Machado-Joseph
Caso Núm. 1 2 3 4 5
40
45
50
55
60
Edad/sexo 40/M 42/M 45/M 51/M 56/M
Duración de
la enfermedad 19 6 16 6 12
(años)
Tipo de enfermedad
diagnóstico 1 2 1 2 2
de Sakai
criterios probable determinado determinado determinado probable
Descubrimientos
neurológicos
Signos cerebelosos + + + + +
Signos piramidales + + + + +
Signos
extrapiramidales ++ - ++ - ±
Atrofia muscular + - + - -
Si hay o no fármaco
concurrente que + - + - +
actúe sobre el SNC ∗
∗ Las medicaciones con estos fármacos permanecieron ininterrumpidas en dosificación y tipo desde al
menos un mes antes del inicio y durante toda la prueba doble ciega.
10

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2. Período de tratamiento
5
Los pacientes recibieron BH4 y un placebo (ácido ascórbico) durante 10 díasconsecutivoscadauno,
conunperíodo de lavado de 9 días entre ellos, por tanto un período de estudio total de 29 días.
3. Dosificación
10
Los pacientes recibieron 1 mg/kg (peso corporal) de BH4 o ácido ascórbico en cápsulas una vez al día,
después del almuerzo. La forma química de BH4 administrada era dihidrocloruro de BH4 en los casos 1
a 3 y 5 y dihidrocloruro de (6R,S)-L-eritro-5,6,7,8-tetrahidro-biopterina en el Caso 4.
4. Métodos de evaluación
15
Cada paciente fue evaluado mediante los siguientes tres métodos:
a. Mejoría subjetiva
20
Se preguntó a cada paciente con respecto a seis parámetros sintomáticos: disartria, disfagia, alteración
de la destreza, alteración del equilibrio estacionario en pie, alteración de la marcha, y sensación global de
bienestar.
b. Examen neurológico
25
30
35
El examen se realizó con respecto al tono muscular de las extremidades, reflejos profundos, gravedad
de la distonía, alteración del equilibrio estacionario en pie, ensayo dedo-a-la-nariz, ensayo de los golpecitos
con los dedos, ensayo diadococinético, ensayo de los golpecitos talón con rodilla, y disartria.
c. Ensayos cronometrados
El ensayo dedo-a-la-nariz, el ensayo de los golpecitos con los dedos, el ensayo diadococinético, el ensayo
de los golpecitos talón-con-rodilla, el ensayo de repetición Pa/Pata, y las medidas de los tiempos
requeridos para ejecutar un paseo de 10 metros, el marcado telefónico y la lata con ranura.
5. Diseño del estudio
Se adoptó undiseño entrecruzado con el placebo controlado, doble ciego.
40
6. Análisis estadístico
Los datos fueron analizados utilizando un test de la t pareado.
45
1. Síntomas subjetivos
De los síntomas subjetivos evaluados, ninguno mostraba una mejoría estadísticamente significativa
mientras la disfagia tendía a aliviarse el día 1 de la administración de BH4 (p

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k1 Ensayo del dedo a la nariz (mano derecha:
5
Día3(p

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REIVINDICACIONES
1. El uso de un compuesto representado por la fórmula:
5
10
15
20
donde R 1 yR 2 representan cada uno un átomo de hidrógeno o, juntos, representan un enlace sencillo
mientras R 3 representa -CH(OH)CH(OH)CH 3 , -CH(OCOCH 3 )CH(OCOCH 3 )CH 3 ,-CH 3 ,-CH 2 OH o un
grupo fenilo cuando R 1 yR 2 representan cada uno un átomo de hidrógeno, o -COCH(OH)CH 3 cuando
R 1 yR 2 representan juntos un enlace sencillo o su sal para la preparación de un medicamento útil para
el tratamiento de la degeneración espinocerebelosa.
2. El uso según la reivindicación 1, donde R 3 es L-eritro-CH(OH)CH(OH)CH 3 .
25
3. El uso según la reivindicación 1 o 2, que alivia los síntomas neurológicos de la degeneración espinocerebelosa.
4. El uso según la reivindicación 1, 2 o 3, donde la degeneración espinocerebelosa es una degeneración
espinocerebelosa dominante autosómica.
30
5. El uso según la reivindicación 1, 2, 3 o 4, donde la degeneración espinocerebelosa es la enfermedad
de Machado-Joseph.
35
40
45
50
55
60
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada
reserva.
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