Enantiómeros: S(+)-ketamina - FAAAAR

Artículo de actualización
Rev Arg Anest (2002), 60, 3: 166-173
Enantiómeros: S(+)-ketamina
RESUMEN: La ketamina de uso corriente es una droga utilizada para la inducción
y el mantenimiento de la anestesia compuesta por una mezcla racémica de
los enantiómeros R(-) y S(+) La S(+)-ketamina es cuatro veces más potente que
el R(-)-enantiómero y posee ventajas clínicas significativas, tiene mayor eficacia y
menor número de efectos adversos que la mezcla racémica Han sido reportadas
diferencias farmacocinéticas y farmacodinámicas en las propiedades de
ambos La S(+)-ketamina es un antagonista no competitivo del receptor N-metil-
D-aspartato (NMDA) y representa el enantiómero levógiro de la ketamina
racémica El S(+)-enantiómero se une al receptor NMDA con mayor avidez que
el R(-)-enantiómero produciendo un efecto hipnótico más potente Posee un
mayor índice terapéutico comparado con la mezcla racémica o el R(-)-enantiómero
en dosis hipnóticas equipotentes En anestesia neuroquirúrgica, el rol de la
ketamina debe ser reevaluado, ya que varios experimentos indican que dicha
droga brinda protección neuronal, habiéndose demostrado que la S(+)-ketamina
reduce el daño histopatológico y el déficit neurológico luego de una isquemia
cerebral incompleta También protege del daño de la injuria por reperfusión a
nivel cardíaco al evitar la adhesión de los neutrófilos polimorfonucleares al
endotelio En síntesis, las potenciales ventajas de usar enantiómeros puros con
respecto a la mezcla racémica incluyen un perfil farmacodinámico menos complejo
y más selectivo, un mayor índice terapéutico, farmacocinética más simple
e interacciones menos complejas con otras drogas La S(+)-ketamina está disponible
en algunos países de Europa desde hace varios años
Enantiomers: S+-Ketamine
SUMMARY: Ketamine, a drug used for both induction and maintenance of
anesthesia, exists as a racemic mixture of R- and S+-enantiomers Differences in
the pharmacokinetics and pharmacodynamic properties of the enantiomers have
been reported The S(+)-enantiomer is four times more potent than the R(-)enantiomer
and has significant clinical advantages; furthermore it has greater
efficacy and fewer side effects in comparison with the racemic drugS(+)-Ketamine
is a non-competitive N-methyl-D-aspartate NMDA receptor antagonist and
represents the laevo -rotatory enantiomer of racemic ketamine The S(+)enantiomer
binds to the NMDA receptor more avidly than the R(-)-enantiomer,
producing a more potent hypnotic effect The S(+)-enantiomer has a higher
therapeutic index than the racemate or than the R(-)-enantiomer in equihypnotic
dosesThe role of ketamine in neurosurgical anesthesia needs to be reevaluated,
as several experiments indicate it provides substantial neuronal protection S(+)-
Ketamine reduces neurological deficit and histopathological damage following
incomplete cerebral ischemia It may also act protectively against cardiac reperfusion
injury, in avoiding polymorphonuclear neutrophils adhesion to the endothelium
In summary, the potential advantages of using pure enantiomer rather than a
racemate include a less complex and more selective pharmacodynamic profile, a
higher therapeutic index, less complex pharmacokinetics and less complex drug
interactions This drug has been available in some European countries for many
years
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Artículo de actualización
Dra *Elvira Inés Fernández
Palabras Clave
Enantiómeros
Ketamina racémica
S(+)-ketamina
Propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas
Ventajas
Key Words
Enantiomers
Ketamine Racemic
S(+)-Ketamine
Pharmacodynamic and pharmacokinetic
properties
Advantages
*Médica anestesióloga de guardia del Hosp T Alvarez (GCBA) y del Hosp Munic de Morón "OLavignolle" Tutora del curso de farmacología a distancia de
la FAAAAR

Enantiômeros: S(+)-ketamina
RESUMO: A ketamina de uso corrente é uma droga utilizada para induzir e
manter a anestesia no caso da administração de uma mistura racêmica dos
enantiômeros R(-) e S(+) A S(+)-ketamina é quatro vezes mais potente que o
R(-)-enantiômero, possui vantagens clínicas significativas, tem maior eficácia e
menores efeitos adversos que a mistura racêmica Tem sido reportada diferenças
farmacocinéticas e farmacodinâmicas nas propriedades de ambas substâncias
A S(+)-ketamina é um antagonista não competitivo do receptor N-metil-Daspartato
(NMDA) e representa o enantiômero levogiro da ketamina racêmica
O S(+)-enantiômero se une ao receptor NMDA com maior avidez que o R(-)enantiômero
produzindo um efeito hipnótico mais potente Possui um maior
índice terapêutico comparado com a mistura racêmica ou o R(-)-enantiômero
em doses hipnóticas equipotentes É necessário reavaliar a função da ketamina
na anestesia neurocirúrgica, já que vários experimentos indicam que esta droga
proporciona proteção neuronal, tendo sido demonstrado que a S(+)-ketamina
reduz o dano histopatológico e o déficit neurológico após uma isquemia cerebral
incompleta Também protege do dano da injúria por reperfusão a nível
cardíaco ao evitar a adesão dos neutrófilos polimorfonucleares ao endotélio
Resumindo, as potenciais vantagens de usar enantiômeros puros perante a
mistura racêmica incluem um perfil farmacodinâmico menos complexo e mais
seletivo, um maior índice terapêutico, farmacocinética mais simples e interações
menos complexas com outras drogas Há vários anos que a S(+)-ketamina se
comercializa em alguns países da Europa
Introducción
Concepto de isomería
Los isómeros son sustancias que tienen la misma fórmula
molecular, o sea con el mismo número de diferentes tipos
de átomos
Hay dos tipos de isomerismo: isomerismo estructural y el
estereoisomerismo Los isómeros estructurales tienen una
diferente estructura química, debido a que sus átomos no
están unidos uno al otro de igual manera En cambio, los
estereoisómeros tienen la misma estructura química, pero
una configuración diferente, de modo que sus átomos o
grupos de átomos, ocupan una posición diferente en el
espacio Varias drogas usadas en anestesia son estereoisómeros,
como por ejemplo, la ketamina S o R, el atracurio
cis o trans, el tramadol, la levobupivacaína, la ropivacaína,
etc
Los estereoisómeros pueden ser, a su vez, enantiómeros
o diastereómeros
Enantiómeros R y S
Existen fármacos en formas dextrógiras y levógiras que no
son superponibles uno con el otro; estas formas son conocidas
como enantiómeros R y S (del latín "rectus" y "sinister"),
por su capacidad de rotar el plano de la luz polarizada en
s
s s s
s
Enantiómeros: S(+)-ketamina
Palavras-chaves
Enantiômeros
Ketamina racêmica
S(+)-ketamina
Propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas
Vantagens
direcciones opuestas, por lo que también se denominan
"isómeros ópticos"
Los enantiómeros se forman a partir de fármacos quirales,
llamados así porque tienen un centro quiral (átomo
asimétrico de carbono) encargado de generar a los dos
enantiómeros Ambos tienen características físicas y químicas
idénticas, pero pueden producir efectos biológicos diferentes
El término "quiralidad" literalmente significa estar relacionado
con las manos, en referencia a su carácter derecho o izquierdo,
y se lo ha usado por más de 100 años cuando se refiere a
la estructura molecular La mano derecha y la izquierda son
imágenes en espejo una de otra, no obstante, no pueden ser
sobrepuestas cuando las palmas están dirigidas en la misma
dirección La quiralidad es la estereoisomería de dos moléculas
de imagen especular no superponibles entre sí
Algunas drogas quirales son isómeros puros naturales Por
ejemplo: l-morfina, l-hioscina y d-tubocurarina
Una mezcla racémica o racemato es un compuesto formado
por dos o más enantiómeros
Los fármacos quirales sintéticos son mezclas racémicas de
los enantiómeros R y S Los compuestos R suelen producir
mayor toxicidad
Si comparamos una mezcla racémica con sus enantiómeros
aislados, podemos decir que presentan diferencias en cuanto
a la eficacia, afinidad y características farmacocinéticas,
aunque siempre comparten las propiedades físicas y químicas
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Artículo de actualización
La posibilidad de separar los enantiómeros de las drogas
quirales abrió amplias posibilidades terapéuticas en la medicina,
ya que en general los S-enantiómeros son más potentes,
menos tóxicos y con una vida media más breve En
la actualidad, el estudio de los enantiómeros ha adquirido
un impulso muy importante como estrategia para optimizar
las propiedades farmacocinéticas al comparar con mezclas
racémicas y disminuir los efectos indeseables de algunas
drogas 1
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S(+)-ketamina
La ketamina, un derivado de la fenciclidina sintetizado en
los años 60 y utilizado masivamente en anestesia clínica
desde principios de los 70, es la única droga anestésica de
uso intravenoso con propiedades hipnóticas, analgésicas y
amnésicas a la vez, por lo cual puede ser utilizada como
anestésico único en la inducción y mantenimiento de la
anestesia intravenosa total 2
La soluciones comerciales de ketamina son mezclas
racémicas que permiten obtener dos enantiómeros o isómeros
ópticos, el S(+) hidrocloruro de ketamina y el R(-) hidrocloruro
de ketamina, en partes iguales 3
El enantiómero S(+)-ketamina ha demostrado ser más un
anestésico más potente que la mezcla racémica, y el
enantiómero R(-) se asoció con los efectos excitatorios del
despertar de la ketamina 4 Estas diferencias condujeron a
la introducción comercial de la S(+)-ketamina en el mercado
europeo desde hace unos años 3
Farmacocinética:
Las ventajas de utilizar enantiómeros puros como la S(+)ketamina
incluyen un perfil farmacocinético menos complejo
y más selectivo, con un mayor índice terapéutico y menores
interacciones con otras drogas al compararlos con la mezcla
racémica 5
Con respecto a la distribución, hay diferencias entre los
estereoisómeros en determinados tejidos, sugiriéndose la
presencia de una proteína específica de transporte a través
del endotelio vascular para cada uno de ellos; en lo referido
a la distribución tisular general, no se observaron diferencias
significativas entre los dos enantiómeros 3
El volumen de distribución es igual para ambos
estereoisómeros, aunque se han demostrado diferencias con
respecto al metabolismo, siendo la S(+)-ketamina el
enantiómero con mayor tasa de N-demetilación en los
microsomas hepáticos 3
Farmacocinéticamente, se presume que en la combinación
racémica la R(-)-ketamina disminuye la eliminación de
la S(+)-ketamina 5 Sin embargo, la eliminación de ésta aumenta
cuando se utiliza el isómero S(+) aislado El clearance
plasmático de la S(+)-ketamina es mayor (0,66 l/min) que
el de la R(-) ketamina (0,49 l/min) en un 35% 3
Poco se conoce acerca de la distribución peridural de la
ketamina La S(+)-ketamina es rápidamente absorbida desde
el espacio epidural al líquido cefalorraquídeo y al plasma,
presentando una mayor vida media que cuando se administra
por vía endovenosa Una única inyección epidural de
5 mg accede rápidamente a la circulación sistémica con una
biodisponibilidad cercana al 80% 6
La S(+)-ketamina también se utilizó en pediatría como
premedicación por vía rectal En un estudio realizado por
Marhofer et al se estudiaron tres grupos; en uno se administró
dosis de 1,5 mg/kg de una solución sin conservadores
de S(+)-ketamina por vía rectal; en el segundo se la
combinó con 0,75 mg/kg de midazolam por vía rectal, y en
el tercero sólo se utilizó 0,75 mg/kg de midazolam La S(+)ketamina
y el midazolam se diluyeron en un volumen de 0,4
ml/kg con solución fisiológica al 0,9% y fueron administrados
en la sala de recuperación por vía rectal Esta vía causó
gran inquietud en algunos niños, pero luego de 3 minutos
la mayoría se mostró tranquila La incidencia de efectos
adversos fue insignificante, pero se demostró que el uso de
la S(+)-ketamina sola o combinada con midazolam no presentó
ventajas significativas al compararlo con el grupo que
sólo recibió midazolam La principal ventaja de la combinación
de drogas fue evitar la depresión respiratoria 7
En otro estudio, Beebe et al compararon la mezcla
racémica con la S(+)-ketamina por vía rectal, y describieron
que en un grupo premedicado con 3mg/kg de la mezcla
racémica se obtuvo una sedación efectiva en el 80% de los
niños; en tanto, en otro grupo premedicado con 1,5 mg/
kg de S(+)-ketamina, sólo el 30% mostró un nivel adecuado
de sedación Esta diferencia de efectos podría deberse a
la distinta absorción de ambas drogas cuando se las administra
por vía rectal 8
Farmacodinamia:
La S(+)-ketamina, el isómero levógiro de la ketamina
racémica, tiene una afinidad cuatro veces mayor por los receptores
NMDA que la R(-)-ketamina, que es el isómero
dextrógiro 9
La S(+)-ketamina es cuatro veces más potente como anestésico
que la R(-)-ketamina, presentando ventajas clínicamente
significativas al comparar sus menores efectos
colaterales con la mezcla racémica 5
La S(+)-ketamina parece tener las mismas acciones centrales
sin las secuelas del despertar o las propiedades estimulantes
cardiovasculares de la mezcla racémica 2
La ketamina racémica bloquea al receptor NMDA de
manera no competitiva Este receptor juega un rol importante
en la transmisión de la información nociceptiva y la
S(+)-ketamina tiene una mayor afinidad por él al compararla
con el racemato 5
Varios estudios han demostrado los beneficiosos efectos
antinociceptivos de los opioides y los antagonistas de los

eceptores NMDA cuando se los administra juntos por vía
sistémica o intratecal 5
Entre las ventajas de la S(+)-ketamina sobre la R(-)ketamina
debemos destacar 7 :
- Mayor potencia analgésica y anestésica
- Menores efectos psicomiméticos
- Menor salivación
La S(+)-ketamina tiene un mayor índice terapéutico comparada
con el R(-)-enantiómero a dosis equipotentes, causando
una menor estimulación locomotora 10
La transmisión de estímulos dolorosos al sistema nervioso
central provoca cambios en la plasticidad sináptica; entre
ellos, la activación de los receptores NMDA Por lo tanto,
las terapias que evitan o minimizan esos cambios se
utilizan para prevenir o atenuar el dolor De por sí, la cirugía
causa daño tisular, se liberan sustancias que hipersensibilizan
al SNC, provocando cambios, como por ejemplo la
activación de los receptores NMDA entre otros La ketamina
suprime las respuestas nociceptivas progresivamente
incrementadas causadas por el fenómeno de "wind-up" Este
fenómeno consiste en la generación de una sensibilización
central después del estímulo nociceptivo 6
Los receptores NMDA son receptores ionotrópicos que se
ligan y abren un canal iónico, siendo los únicos en los que
la activación del canal requiere la unión del glutamato y la
glicina como co-agonistas obligatorios Los NMDA intervienen
en las señales neuronales y regulan la expresión de
genética neuronal, y además cumplen roles críticos en el
funcionamiento del SNC Sin embargo, la estimulación excesiva
de estos receptores puede conducir a daño y muerte
neuronal, formando parte de la vía común de la patogénesis
de muchas enfermedades neurológicas 11
El receptor NMDA es bloqueado por la ketamina y el
magnesio La aplicación combinada de magnesio y S(+)ketamina
reducen los requerimientos de morfina en el
postoperatorio más efectivamente que cuando se administran
solos Actuarían de manera supra-aditiva o con
sinergismo de potenciación 9
En un trabajo de investigación clínica en el que estudiaron
a pacientes sometidas a histerectomía bajo anestesia
general y pre tratadas con placebo, ketamina 0,15mg/kg IV,
sulfato de magnesio 30 mg/kg IV, o ambos, se observó que
mientras las escalas del dolor en el postoperatorio fueron
similares para todos los grupos, los requerimientos de morfina
fueron menores en el grupo en el cual se administraron
la ketamina o el magnesio, siendo la disminución más
notoria cuando se utilizaron combinados 11
La unión de la S(+)-ketamina por vía epidural como antagonista
no competitivo de los receptores NMDA ocurre
en forma lenta, lo que contribuye a retrasar la presentación
del efecto analgésico 6
Los antagonistas NMDA también interactúan sobre los
receptores de opioides y los adrenorreceptores alfa2 a nivel
espinal 5
Enantiómeros: S(+)-ketamina
Los efectos antinociceptivos de dosis subanestésicas de
ketamina se deberían principalmente al bloqueo de los receptores
NMDA Dosis mayores involucran a otros receptores,
en particular a los opioides, en el efecto analgésico de
la ketamina 10
Los anestésicos volátiles interactúan con los receptores
NMDA, aumentando su potencia al combinarse con antagonistas
NMDA no competitivos y competitivos En presencia
de tres diferentes concentraciones, 1, 2 y 3 CAM de
isofluorano, sevofluorano y desfluorano, se observó que los
tres anestésicos inhibieron al receptor NMDA de manera reversible,
dosis dependiente y con la misma potencia En presencia
de S(+)-ketamina, disminuyen los requerimientos de
agentes volátiles para el mismo efecto También, los efectos
analgésicos de la S(+)-ketamina y el magnesio pueden ser
mejorados en presencia de anestésicos volátiles; y los efectos
protectores cerebrales de estas drogas pueden ser potenciados
de manera similar Estas conclusiones se extrajeron de un
trabajo de investigación básica en un modelo de ovocito de
rana xenopus laevis realizado por Hollman et al 12
Efectos sobre otros receptores
La ketamina interactúa con los receptores opioides La
S(+)-ketamina presenta una interacción estereoselectiva con
los receptores opioides µ y κ con una potencia tres veces
mayor comparada con su isómero R(-) Esta estereoselectividad
no fue observada con los receptores opioides 13
Observaciones clínicas indican que la S(+)-ketamina es dos
a tres veces más potente como analgésico que la R(-)-ketamina,
siendo esto resultado en parte del antagonismo del receptor
NMDA Smith et al, por ejemplo, reportaron que la acción
analgésica de la ketamina no sería antagonizada por naloxona
microinyectada en la sustancia gris periacueductal del cerebro
de rata, un área rica en receptores opioides µ pero pobre en
receptores κ Además, la microinyección de ketamina en la
sustancia gris periacueductal, no produce analgesia pero
antagoniza la analgesia producida por morfina Esto sugiere
que la analgesia por ketamina es mediada por su unión a los
receptores µ en el sistema nervioso central 13
La estereoselectividad observada con los receptores NMDA
y con los receptores opioides, no ha sido observada en la
interacción con los canales de calcio y con los receptores de
acetilcolina muscarínicos 13
La ketamina y sus isómeros tienen acción inhibitoria sobre
los receptores de acetilcolina y los canales de potasio, de
manera reversible y concentración dependiente La inhibición
de los canales de potasio ha sido implicada como la principal
responsable de los efectos colaterales psicomiméticos cuando
se utiliza la mezcla racémica A concentraciones anestésicas
equivalentes, esos efectos fueron menos intensos cuando se
utilizó S(+)-ketamina que al utilizar la ketamina racémica Con
respecto a los receptores de acetilcolina, la ketamina impide
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Artículo de actualización
la transmisión ganglionar simpática en el hombre, y el isómero
S(+) es cuatro a cinco veces más potente que el isómero R(-)
como inhibidor de estos receptores y dos veces más potente
que la mezcla racémica En contraste, los canales de potasio
voltaje dependientes son inhibidos por la ketamina sin
estereoselectividad 14
La inhibición de los receptores de acetilcolina en células
ganglionares humanas empeora la transmisión gangliónica
y puede conducir a la depresión cardiovascular Se ha observado
que la ketamina empeora la función cardiovascular en
pacientes críticos, y este efecto colateral ha sido adjudicado
a la acción directa sobre los canales iónicos del miocardio
Según Friderich et al, los resultados sobre las transmisión
ganglionar no muestran ventajas de los isómeros sobre la
mezcla racémica en pacientes críticamente enfermos 14
La ketamina bloquea a los receptores de acetilcolina
nicotínicos en forma significativa por un mecanismo de afinidad
a algunas subunidades no catiónicas del receptor
Estos receptores son muy sensibles a diferentes anestésicos
como los barbitúricos y los agentes volátiles; se encuentran
en el sistema nervioso central y en el sistema nervioso autonómico
Aunque el rol de los receptores de acetilcolina
nicotínicos neuronales en el sistema nervioso central no es
claro, algunas investigaciones sugieren que estos receptores
son importantes en la memoria y en la función cognitiva;
por eso, serían responsables de aspectos particulares del
estado anestésico, tales como la amnesia y el estado
disociativo Los enantiómeros de la ketamina inhiben a los
receptores de acetilcolina nicotínicos neuronales de manera
no estereoselectiva; ambos reducen el tiempo de apertura
del canal del receptor en forma similar 15
Así también, algunos de los efectos de la ketamina no son
estereoespecíficos Los dos isómeros producen similares
efectos espasmolíticos sobre el músculo liso de la vía aérea
precontraído con histamina, pero se han observado diferencias
en la habilidad para potenciar el efecto relajante de la
adrenalina, comprobándose que con S(+)-ketamina la
potenciación es mayor 10
A nivel de los canales de sodio de miocitos cardíacos aislados,
la ketamina y su R(-) isómero reducen la corriente de
sodio, mientras que la S(+)-ketamina no influye sobre esos
canales 16
Por otro lado, es de destacar que la analgesia con
ketamina se logra con niveles mínimos en plasma (~0,5
microM) siendo requeridos para la anestesia niveles más
elevados (~10 microM), pudiendo ser esto debido a la alta
sensibilidad del receptor NMDA por la ketamina y sus
isómeros, siendo este receptor el principal responsable de
los analgésicos y anestésicos de estas drogas 17
Acciones sobre el sistema nervioso central
Existen diferencias cuali y cuantitativas entre los
enantiómeros en cuanto a sus efectos sobre el sistema ner-
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vioso central Entre ellas podemos citar la potencia anestésica,
los efectos intra operatorios, la analgesia postoperatoria
y los efectos adversos en los pacientes quirúrgicos
2
La ketamina nunca fue considerada una droga atractiva
para los pacientes neuroquirúrgicos porque produce
estimulación del metabolismo e incremento del flujo sanguíneo
cerebral Estudios anteriores han mostrado que la
ketamina incrementa la presión intracraneana (PIC), pero este
efecto adverso ha sido relatado en sujetos con ventilación
espontánea con dilatación cerebrovascular hipercápnica En
contraste, recientemente se comprobó una PIC disminuida
en pacientes con lesiones en la cabeza a los cuales se administró
ketamina y se controlaron las variables fisiológicas prestando
especial atención a la ventilación Por lo tanto, el rol
de la ketamina en neurocirugía necesita ser reevaluado debido
a que también se le adjudica una sustancial protección
neuronal 18
La mezcla racémica presenta un efecto neuroprotector
cuando se infunde en forma previa a una isquemia cerebral
incompleta o siguiendo a una injuria cerebral por trauma
La S(+)-ketamina es el componente que media la neuroprotección
al administrar la mezcla racémica La neuroprotección
producida por anestésicos, como el isofluorano o
sevofluorano, se debe principalmente a una disminución del
tono simpático central y periférico La S(+)-ketamina también
mejora el resultado neurológico al disminuir las
catecolaminas circulantes debido a sus propiedades
analgésicas Estas observaciones reflejan la relación entre la
actividad simpática y la excitación neuronal Asimismo, es
posible que la hipotermia postisquémica inducida por S(+)ketamina
sea uno de los principales mecanismos por los
cuales la droga reduce el déficit neurológico y el daño
histopatológico 18
La S(+)-ketamina no solo disminuye la neurodegeneración
sino que puede mejorar la recuperación neuronal después
de la injuria Se ha demostrado que este isómero, comparado
con la mezcla racémica, tiene un mayor potencial
neuroprotector en neuronas del hipocampo, lo que se demuestra
por la viabilidad celular, la morfología neuronal y
la liberación de ácido araquidónico 9
Los altos niveles de glutamato en el espacio extracelular
cerebral luego del evento causante del daño neurológico han
sido reportados y asociados a una rápida muerte neuronal
La S(+)-ketamina posee una acción inhibitoria sobre la producción
de GMP cíclico y reduce la producción de óxido nítrico
(NO), resultando dichas acciones en neuroprotección 9
En analgesia preventiva se ha observado que dosis subanestésicas
de ketamina administradas por vía endovenosa
reducen el dolor postoperatorio; además, la combinación
de ketamina con opioides o anestésicos locales por vía
epidural mejoran la analgesia en el postoperatorio Por esta
vía se utilizan soluciones sin conservadores de S(+)ketamina,
habiéndose descripto cuadros de neurotoxicidad
con el uso de dosis elevadas por vía subaracnoidea al utili-

zar soluciones con preservantes Sin embargo, no existen
evidencias de lesiones en humanos o animales al usar soluciones
libres de conservantes por esta misma vía y en dosis
elevadas Himmelseher y col utilizaron pequeñas dosis de
S(+)-ketamina por vía epidural, junto con ropivacaína, para
reducir el dolor postoperatorio en artroplastia total de rodilla
La dosis utilizada fue de 0,25mg/kg de S(+)-ketamina
epidural, 10 minutos antes de la incisión quirúrgica para
mejorar la analgesia en el postoperatorio Con dosis bajas
como ésta, se obtuvieron buenos resultados sin efectos
adversos; pero con dosis mayores la sedación fue notoria
También se observó que los pacientes que recibieron S(+)ketamina
y ropivacaína tuvieron una mejor calidad de analgesia,
sin presentar cambios psíquicos, requiriendo menores
dosis del anestésico local al combinar ambas drogas 6
La ketamina, además de producir una potente analgesia
luego de su administración peridural o subaracnoidea, no
presenta los efectos colaterales observados en los opioides,
como depresión respiratoria, prurito y retención urinaria, y
no han sido reportadas lesiones neurológicas tras la administración
intratecal de ketamina Sin embargo, sí se han
comunicado con animales, por el uso de preservantes como
el clorobutanol, por lo cual es importante en el uso clínico
emplear la solución libre de preservantes 10
También se ha observado que la administración conjunta
de ketamina y opioides por vía epidural o intratecal mejora
sus propiedades analgésicas al comparar con la administración
aislada de ambas drogas La S+-ketamina en altas
dosis (100 microgramos) no solo potencia sino que prolonga
el efecto antinociceptivo de la morfina, la clonidina y
la dexmedetomidina, al interactuar con los receptores
opiodes y alfa 2 adrenérgicos, sin presentar efectos colaterales,
ya que el uso de la S(+)-ketamina permite disminuir
las dosis de las otras drogas, como ya se comentó anteriormente
5
Acciones sobre el aparato circulatorio
La S(+)-ketamina, por sí misma, no tiene un efecto directo
sobre el miocardio y no influye sobre los canales de
sodio a diferencia de la ketamina y la R(-)-ketamina, que
reducen la corriente de sodio a través de los mismos 16
En un estudio de Müllenheim et al sobre precondicionamiento
miocárdico realizado con corazones de ratas aislados
y de conejos in vivo, sometidos ambos a un período de
isquemia global, se demostró que la ketamina racémica
bloquea el precondicionamiento, siendo este efecto
estereoselectivo para el isómero R(-) La isquemia precondicionante
es un fenómeno en el cual los períodos
subletales breves de isquemia miocárdica mejoran la tolerancia
del miocardio a los períodos sostenidos de isquemia
Las drogas que bloquean el efecto de precondicionamiento
deben ser usadas con cautela en aquellos pacientes que
presentan riesgo de sufrir infarto durante el período
Enantiómeros: S(+)-ketamina
intraoperatorio, mientras que las drogas que lo favorecen,
como por ejemplo, los opioides y el sevofluorano, se presentan
como una mejor terapéutica en estos casos En el
referido estudio, se obtuvo como resultado que la ketamina
bloqueó los efectos cardioprotectores de la isquemia
precondicionante, hecho que no fue observado con la S(+)ketamina
19
Además, en presencia de ketamina, se ha observado una
disminución en la adherencia post-isquémica en el lecho
coronario de neutrófilos polimorfonucleares (PMN) Estas
células juegan un papel crucial en el desarrollo de la injuria
por reperfusión Una de las principales consecuencias de la
adherencia de los PMN al lecho vascular es el incremento
de la permeabilidad Esta acción es diferente para los
enantiómeros y para la mezcla racémica, siendo para la S(+)ketamina
significativamente mayor la inhibición de la adherencia
La administración de R(-)-ketamina, pero no de S(+)ketamina,
en presencia de un inhibidor del óxido nítrico,
aumenta en forma notoria el flujo trasudado y el desarrollo
de edema La S(+)-ketamina ha demostrado ser más beneficiosa
y con mayor efecto inhibitorio de la adherencia postisquémica
de los PMN cuando la óxido nítrico sintetasa es
bloqueada Por lo dicho, la ketamina influye en la producción
de óxido nítrico por el endotelio, presentándose, como
consecuencia, la inhibición de la adherencia de los PMN
Por otro lado, la ketamina no ha mostrado acción alguna
sobre la activación de los PMN
Con respecto al endotelio, la R(-) y la S(+)-ketamina pueden
presentar efectos opuestos, como sugiere la administración
de R(-) sola, que causó un aumento notorio de la permeabilidad
coronaria post-isquémica, especialmente en corazones
deprivados de NO endógeno Sin embargo, la S(+)ketamina
no produce esos cambios, siendo más beneficiosa
luego de una isquemia En resumen, los enantiómeros de la
ketamina pueden ser específicos, con efectos opuestos con
respecto a la adhesión de moléculas en los receptores
endoteliales 20
La ketamina inhibe la NO sintetasa en los macrófagos
tratados con lipopolisacáridos, disminuye la actividad de los
leucocitos e inhibe las acciones de las endotoxinas 21
La ketamina incrementa la presión arterial como resultado
de una estimulación simpática directa Sin embargo,
puede ocurrir una hipotensión con manifestaciones clínicas
inducida por ketamina si la estimulación simpática es bloqueada
por drogas o si el sistema nervioso simpático está
estimulado al máximo, como puede observarse en los enfermos
críticos 22
La vasorrelajación por los enantiómeros es cuantitativamente
estereoselectiva, siendo el efecto de la S(+)-ketamina
significativamente débil comparado con el de la R(-) y la
mezcla racémica, lo que indica un menor riesgo de hipotensión
en el uso clínico del S(+) isómero Esta diferencia
en la estereoselectividad no es debida a la liberación de óxido
nítrico, ni a la activación de los canales de potasio o a la
inhibición diferencial de los canales de calcio Estudios ex-
Revista Argentina de Anestesiología 2002 | 171

Artículo de actualización
perimentales realizados con corazones aislados mostraron
un menor efecto depresor sobre la frecuencia cardíaca y la
presión del ventrículo izquierdo de la S(+)-ketamina, al
compararla con la mezcla racémica o el R(-)-isómero Sin
embargo, se necesitan realizar más estudios en humanos
para confirmar si el uso de S(+)-ketamina se relaciona con
un menor riesgo de hipotensión 22
En el músculo liso vascular, la contracción y la relajación
dependen principalmente de la concentración intracelular
de calcio ionizado Se ha sugerido que la ketamina, al inhibir
la contracción por reducción del flujo de calcio
transmembrana, reduce el calcio intracelular libre y produce
relajación Los dos principales efectos que contribuyen a
la vasorrelajación inducida por ketamina son: la inhibición
del flujo de calcio a través de los canales de calcio y la inhibición
de la producción de inositol trifosfato inducido por
un agonista 22
Por otro lado, al aplicar infusiones intravenosas continuas
de S(+)-ketamina, se mantienen los valores de pulsioximetría,
frecuencia cardíaca y presión arterial, dentro de límites normales,
cosa que no ocurre con la infusión de otras drogas
como los opioides Además, se ha comprobado que la infusión
de S(+)-ketamina reduce en forma significativa el área
de alodinia en respuesta a la estimulación eléctrica transcutánea
23
Conclusiones
La ketamina es una droga utilizada desde hace varias
décadas en anestesiología Presenta múltiples usos como
analgésico, sedante o anestésico Muchas veces, su empleo
fue limitado por sus efectos adversos, sobre todo psicomiméticos
También fue marginada del campo de la
neurocirugía por aumentar el flujo sanguíneo cerebral y
consecuentemente la presión; intracraneana Hace más de
dos décadas que se descubrieron los enantiómeros de la
ketamina; la aparición en el mercado europeo de uno de
ellos en los últimos años, denominado S(+)-ketamina, abre
un nuevo panorama en la anestesia, ya que es posible contar
con una droga que posee todas las ventajas de la
ketamina sin sus efectos adversos, representando una nueva
opción para la realización de la anestesia intravenosa o
como complemento de otras técnicas
172 | Volumen 60 / Número 3
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Dirección Postal: Dra Elvira I Fernández,
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