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Medicina Celular y Molecular | Cellular and Molecular Medicine
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santiago rodríguez de Córdoba
Profesor de Investigación | srdecordoba@cib.csic.es
Patología Molecular / Genética del Complemento
Tras identificar varios genes causantes
de enfermedades, nuestro trabajo
actual se centra en:
Complemento y enfermedad. El
complemento es esencial en la inmunidad
innata con papeles fundamentales en la
infección, la eliminación de restos celulares
y complejos inmunes y la modulación de la
inmunidad adquirida. Sin embargo, es una
espada de doble filo ya que su activación
descontrolada se asocia con muchas
enfermedades. La manera exacta por la
que el complemento cambia de proteger
a destruir no se entiende totalmente. Para
comprenderlo estamos caracterizando las
PhD, 1981.
Hospital Ramón y Cajal, UCM.
Visiting Scientist 1981,
Associate Investigator 1985.
The New York Blood Center, NY, USA.
Científico Titular, 1986,
Incorporación CIB, 1989,
Investigador Científico, 1990.
CIB, CSIC.
Director Unidad de Patología Molecular, 1996-2002.
Fundación Jiménez Díaz, Madrid.
Profesor de Investigación, 2000.
CIB, CSIC.
Utilizamos técnicas genómicas y de biología molecular
con el objetivo de descifrar las bases moleculares de
enfermedades humanas. Nuestra actividad incluye
identificar los genes que las causan y caracterizar
funcionalmente sus variantes patogénicas mediante
consecuencias funcionales de variaciones
genéticas de los genes del complemento
asociados al síndrome hemolítico urémico
atípico, a la enfermedad por depósitos
densos y a la degeneración macular asociada
a la edad.
Enfermedad de Lafora (LD). LD es una
enfermedad neurodegenerativa fatal y la
causa más frecuente de epilepsia progresiva
mioclónica en Europa meridional. Dos
genes causan LD, EPM2A, que codifica una
tirosina-fosfatasa dual denominada laforina
y EPM2B, que codifica una E3-ubicuitina
ligasa llamada malina. Después de “clonar”
el gen EPM2A y mostrar que laforina
Otros miembros | Other lab members:
Tamara Montes Fernández
Silvana Mouron
Arturo Jiménez Periañez
Rubén Martínez Barricarte
Agustín Tortajada Alonso
Olga Criado García
Sheila Pinto García
Ángela Ruiz Sánchez
www.cib.csic.es/es/grupo.php?idgrupo=21
Laura Blanco Sobero
Javier Gayarre Navarro
Lara Durán Trío
Sonia Alejo Martín
el análisis bioquímico, celular y estructural de
las proteínas que codifican. Además, generamos
modelos in vitro e in vivo de estas enfermedades con
el objetivo de entender los mecanismos patogénicos
y desarrollar estrategias diagnósticas y terapéuticas.
interacciona con proteínas del metabolismo
del glucógeno, hemos demostrado
que el complejo laforina-malina regula
la síntesis del glucógeno a través de la
ubicuitinilación y degradación proteosomal
de glucógeno Sintasa y de PTG. También
hemos demostrado que laforina juega un
papel en autofagia. Usando una colección
de modelos animales generados en
el laboratorio estamos descifrando los
mecanismos patogénicos de la LD.
Transferencia de tecnología. Hemos
generado una compañía spin-off del CIB
(www.secugen.es) dedicada a secuenciación
de DNA y diagnóstico molecular.
La figura muestra el árbol genealógico del primer caso de enfermedad
por depósitos densos (EDD) debido a una mutación en el gen de C3.
La caracterización funcional de esta mutación ha aportado pruebas
concluyentes en humanos indicando que la desregulación del complemento
en plasma, con la generación continua de C3b, juega un papel importante
en la patogénesis de EDD. El análisis de esta excepcional mutación ha
mostrado además algunos de los requisitos estructurales que subyacen en
el reconocimiento del sustrato y a los mecanismos de regulación por fH, DAF
y MCP, aumentando nuestro conocimiento de la activación y la regulación
de la convertasa del C3 de la vía alternativa (Véase Martínez-Barricarte et al.,
J Clin Invest. 120:3702-3712 (2010) para más detalles).
The figure shows the pedigree of the first case of dense deposit disease
(DDD) due to a mutation in the C3 gene. The functional characterization of
this mutation provided conclusive evidence in humans indicating that fluid
phase-restricted AP dysregulation, resulting in the continuous generation of
C3b in plasma, plays a major role in DDD pathogenesis. Furthermore, analysis
of this exceptional C3 mutation illustrates some of the structural requirements
underlying the substrate recognition and regulatory activities of fH, DAF and
MCP, advancing our understanding of the activation and regulation of the
AP C3 convertase. See Martínez-Barricarte et al., J Clin Invest. 120:3702-3712
(2010) for details.
Molecular Pathology /
Complement Genetics
We perform research in genomics and molecular genetics with
a specific interest in the molecular bases of human disease.
Our activities involve gene identification, mutation detection and
biochemical, cellular and structural analysis of the proteins encoded by
the disease-associated genes. A major objective is generating in vitro and
in vivo models to increase our understanding of pathogenic mechanisms, to
improve diagnostics and to develop preventive and therapeutic strategies.
After previous successes in mapping and identifying various
disease-causing genes our current work focused on:
Disorders due to dysregulation of the complement system.
Complement is central to innate immunity with roles in bacterial killing,
apoptotic cell clearance, immune complex handling and modulating
adaptive immunity. Complement is a double-edged sword, with
uncontrolled activation contributing to pathology in many diseases.
However, the precise way in which complement shifts from protective
to destructive roles is not completely understood. Using in vitro and
in vivo models, we are currently addressing the study of the functional
consequences of different genetic variations of the complement
genes associated to atypical hemolytic uremic syndrome, dense
deposit disease and age-related macular degeneration.
Lafora Disease (LD). LD is a fatal neurodegenerative disorder and
the most frequent cause of progressive myoclonus epilepsy in
Southern Europe. Two genes cause LD, EPM2A encoding laforin, a
dual protein tyrosine phosphatise and EPM2B encoding malin, a
E3-ubiquiting ligase. We cloned EPM2A and later demonstrated that
laforin interacts with proteins implicated in glycogen metabolism.
Recently we showed that the complex formed by laforin and malin
La figura muestra el análisis mediante microscopia confocal de las proteínas asociadas
a los Cuerpos de Lafora (LB) en ratones Epm2B -/-, un modelo de Enfermedad de
Lafora. Los ratones Epm2B -/- presentan dos tipos de LBs, grandes redondos y
uniformes y pequeños e irregulares. La reconstrucción con imágenes seriadas de
los LBs en el tronco cerebral de estos ratones demuestra que los LBs irregulares
pequeños se tiñen uniformemente para laforina y ubiquitina (A), tal vez sugiriendo
un intento de eliminar los LBs en su etapa inicial de formación. La ubiquitina está
ausente en los LBs grandes donde, además de laforina, está presente la glucógeno
sintasa (MGS) (B). En estos LBs, laforina se localiza predominantemente en el centro
y MGS está en la superficie (C), lo que podría indicar que el glucógeno se acumula
continuamente manteniendo estas estructuras en crecimiento.
The figure shows the confocal microscope analysis of proteins associated with Lafora
Bodies (LB) in the Epm2B-/- mouse, a model of Lafora Disease. Epm2B-/- mice present
two different types of LBs, big round uniform structures and small irregular ones. Confocal
serial reconstruction of the LBs in the brainstem of these mice demonstrates that the
small irregular LBs stain uniformly for laforin and ubiquitin (A), perhaps suggesting an
attempt to eliminate the LBs at this early stage of formation. Ubiquitin is absent in the
round LBs, where, in contrast skeletal muscle glycogen synthase (MGS) is present (B). In
these LBs, laforin localizes predominantly at the core and MGS is in the surface (C), perhaps
suggesting that glycogen is continuously accumulating in these growing structures.
regulates glycogen metabolism
by a novel mechanism involving
the ubiquitinilation and proteosomal
degradation of GS and PTG proteins
and have provided evidence that laforin
has a role in autophagy. Using a collection
of animal models generated in our lab we are
currently exploring the pathogenic mechanisms
underlying LD.
Technology transfer. Our expertise in DNA
sequencing and its applications contributed to
generate a spin-off company in the CIB (www.secugen.es)
dedicated to DNA sequencing and molecular diagnostics.
Publicaciones Seleccionadas
Selected Publications
Martínez-Barricarte R.*, Heurich M.*, Valdes-Cañero F., Vázquez-Martul E.,
Torreira E., Montes T., Tortajada A., Pinto S., López-Trascasa M., Morgan BP.,
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and last author, # correspondence author).
Premio
Award
Premio Nacional de Genética por las contribuciones en investigación
de la genética humana y sus aplicaciones (2009).
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