HEPARINAS - Meducar

TRATAMIENTO
ANTICOAGULANTE
IX CURSO DE TERAPÉUTICA CLÍNICA
Miércoles 9 de Septiembre
17.30 a 18.35
HEPARINAS
Dr Jorge Arbelbide
Sección Hematología
Servicio de C. Médica
Hospital Italiano Bs As

Factor de contacto
EVALUACION DE LA COAGULACION
EXPLORACION VIA INTRINSECA
XII__XIIa
XI___XIa
IX___IXa
VIII___VIIIa
Tiempo de KPTT
36-42 ¨
Tiempo de Trombina 14-17 ¨
FL + Ca
V___Va
X___Xa
II______IIa
Fibrinogeno___Fibrina
COAGULO DE FIBRINA
EXPLORACION VIA EXTRINSECA
AntiXa
Factor de tisular
VII____VIIa
Tiempo de
Protrombina
12 ¨

XII__XIIa
XI___XIa
IX___IXa
VIII___VIIIa
INHIBIDORES DE LA COAGULACION
EXPLORACION VIA INTRINSECA
-
ATIII
-
-
PROTEINA C
- -
V___Va
X___Xa
II______IIa
Fibrinogeno___Fibrina
COAGULO DE FIBRINA
EXPLORACION VIA EXTRINSECA
-
Factor de tisular
VII____VIIa
TFPI
-

ANTICOAGULANTES
• Inhibidores de la trombina
Indirectos
- Via Antitrombina III = Heparina no fraccionada
- Via Cofactor II de heparina = Dermatan sulfato
Directos:
- Hirudina, Argatroban,, Ximelagatran, Dabigatran, Bivalirudina .
• Inhibidores del factor Xa
- Heparina de bajo peso molecular / Pentasacarido, Apixaban
• Inhibidores del Factor VII/TFPI
- TFPI recombinante: Se evalua en coagulopatia por sepsis.
- NAPc(ancylostoma caninum) Inhibe Factor VII/TFPI
Se evalua en profilaxis postquirugica de rodilla.
• Sistema de la Proteina C
- Concentrados de Proteina C recombinante (Coagulopatia por sepsis)
- Trombomodulina soluble recombinante
• Antagonistas de factores K dependientes
- Anticoagulantes orales (warfarina/acenocumarol)

TIPOS DE HEPARINA
HEPARINA
1) HEPARINA NO FRACCIONADA
SODICA
CALCICA (Solo para uso subcutáneo)
2) HEPARINA FRACCIONADA
HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR
Sitio activo (Pentasacarido) + algun residuo sacárido
HEPARINA DE MUY BAJO PESO MOLECULAR
Solo tienen el sitio activo (Pentasacarido)

MECANISMO DE ACCION
INHIBIDOR DE LA COAGULACION
ANTITROMBINA III = FAMILIA DE SERPINAS
INTERACTUA CON EL SITIO SERINA DE LOS FACTORES DE LA COAGULACION
UNIENDOSE EN FORMA COVALENTE MEDIANTE SU CENTRO REACTIVO ARGININA
POTENCIADOR DE LA INHIBICION
HEPARINA: COMPOSICION
SITIO ACTIVO: PENTASACARIDO (Se une a la Antitrombina III por el
sitio lisina potenciando su actividad inhibitoria sobre los factores de la
coagulación activados.
RESIDUOS DE SACARIDOS: Si la molecula tiene < de 18 residuos
sacaridos pierde la capacidad de participar de la inhibición de la trombina
Nº Oligosacaridos PM AntiXa AntiIIa
12 3600 2.58 ND
16 4800 1.60 ND
18 5400 0.56 0.51
24 7200 0.30 1.21

Mecanismo inhibitorio de la coagulacion
mediada por el complejo ATII-heparina
Tiempo: KPTT
Inactivación por el complejo ATIII-heparina de los factores activados XIIa, XIa,
IXa, Xa, IIa (trombina). La trombina y el Xa son los mas sensibles al efecto del
complejo ATIII-heparina. Extraido de Hirsh J,Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin
and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring,
efficacy, and safety. Chest. 2001;119(1 suppl):64S–94S.

INHIBICION DE LA COAGULACION POR ANTITROMBINA III
1
2
3
Inactivación de los factores de la coagulación por la heparina.
1) Unión del factor activado y su inhibidor (ATIII) en ausencia de heparina.
2) Unión de la heparina a la ATIII por el pentasacarido (sitio activo de alta afinidad),
lo que induce un cambio conformacional que aumenta la inhibición de la ATIII
(inhibidor rapido).
3) La ATIII se une en forma covalente al factor activado y la heparina se disocia del
complejo pudiendo ser reutilizada.
Bibliografia: Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-molecular-weight heparin:s
mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 2001;119(1 suppl):64S–94S

INHIBICION DE LA TROMBINA Y EL FACTOR X
ATIII TROMBINA
5
5
Indica la presencia del pentasacarido (sitio activo de alta afinidad)
13 Residuos sacaridos
13 Residuos sacaridos
ATIII
Indica los residuos adicionales de sacaridos.
1) La inhibición de la trombina requiere la simultanea
unión de la heparina a la ATIII a traves del pentasacarido y la
presencia de un minimo de 13 residuos de sacaridos adicionales
para unirse a la trombina
2) La inhibición del factor Xa requiere la unión de la
heparina a la ATIII a traves del pentasacarido unicamente.
5
Xa

CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS Y
FARMACODINAMICAS DE LA HEPARINA
HEPARINA NO HEPARINA DE
BAJO FONDAPARINUX FRACCIONADA PESO
MOLECULAR
Peso Molecular 3000-30.000 D 1000-10.000 D 1728 D
Actividad Solo 1/3 de las Todas las moleculas Todas las moleculas
anticoagulante moleculas tienen contienen el contienen el
el sitio activo sitio activo sitio activo
Absorción 30% > 90% > 90%
subcutánea
Unión a albumina
cel. endoteliales Alta Baja Baja
y macrófagos
Clearence Rápido: Reticuloendotelial Clearence renal Clearence renal
moleculas alto PM
Lento clearence renal
Vida Media Dosis dependiente ~ 4 horas ~ 17 horas
(1-1.5 hs)
Antídoto Sulfato de Protamina Sulfato de Protamina Ninguno
neutralización parcial

DISTRIBUCION DE LAS HEPARINAS
SEGÚN SU PESO MOLECULAR
Distribución según el peso molecular (Daltons) de la heparina no
fraccionada (Heparina) y la Heparina de bajo peso molecular (LMWH).

BIODISPONIBILIDAD DE LA
HEPARINA NO FRACCIONADA
La heparina entra a la circulación y se liga a las proteínas, células
endoteliales (EC), macrofagos (M) y ATIII (circulo blanco). Solo la heparina
con el sitio activo pentasacarido de alta afinidad se une a la ATIII, mientras
que la unión a otras proteínas es no específica.

BIODISPONIBILIDAD DE LA HEPARINA
DE BAJO PESO MOLECULAR
Interaccion Efecto biologico Consecuencias Clinicas
Proteinas Baja Respuesta predecible No necesita monitoreo
Plaquetas Baja Baja incidencia de Ac contra heparina Baja incidencia de TIH
Endotelio Baja Respuesta predecible No necesita
monitoreo
Riñon Clearence renal Aumenta la vida media Requiere control antiXa
Obesidad Dosis por Kg Puede alcanzar niveles elevados Requiere control
antiXa
Administracion Subcutanea:
Biodisponibilidad Subcutanea: > 90%.
Pico de dosis: Entre 3 - 4 horas
Duración del efecto: Depende de vida media (8-14 horas)

FORMAS DE ADMINISTRACION DE HEPARINA
HEPARINA SODICA (Dosis: 400-500 UI/kg/dia o 18 UI/Kg/hora)
ADMINISTRACION
ENDOVENOSA INFUSION CONTINUA
SUBCUTANEA
HEPARINA CALCICA (Dosis: 400-500 UI/kg/dia)
SUBCUTANEA
HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR
SUBCUTANEA (La dosis varia según el tipo de HBPM usada)
Enoxaparina 1 mg/kgr/cada 12 horas
Fraxiparine 120 UI/kgr/dia cada 12 horas
Dalteparine 200 UI/kgr/dia cada 12 horas
HEPARINA DE MUY BAJO PESO MOLECULAR
SUBCUTANEA. Fondaparinux: 5000-7500 UI/dia

Normatización del rango de anticoagulación
Relación KPTT / Heparinemia para Heparina sodica)
KPTT
150
135
120
105
90
75
60
45
30
15
0
0,00 0,05 0,10 0,15 0,20 0,40 0,60 0,70
Niveles de heparinemia
Los niveles de heparinemia de 0.2-0.4 equivalen a 0.3-0.7 UI/ml antiXa

MONITOREO DE LA ANTICOAGULACION
KPTT Ratio KPTT CORRECCION DE LA DOSIS DE HEPARINA
29 - 43 ¨ 1.0 - 1.49 Bolo de 80 UI/Kg Aumentar 4 ml/hora
44 - 56 ¨ 1.5 - 1.99 Bolo de 40 UI/ml Aumentar 2 ml/hora
57 - 87 ¨ 2.0 - 3.0 Nada
88 - 94 ¨ 3.01 - 3.25 Disminuir 1 ml/hora
95 - 101 ¨ 3.26 - 3.49 Disminuir 2 ml/hora
102 - 130 ¨ 3.5 - 4.5 Suspender 1 hora Reiniciar a 3 ml/hora menos
> 130 ¨ > 4.5 Suspender 2 horas Reiniciar a 4 ml/hora menos
• La dosis de heparina para la infusion continua se calcula multiplicando el peso del
paciente (kgs) por 500 (volumen de dilución), del tal manera que 1 ml = 1
UI/Kg. Dosis de heparina = Peso (Kgs) x Volumen de Dilucion (ml)
• Comenzar la infusion a 18 UI/Kg/hora, es decir 18 ml/hora
• Solicitar un control de KPTT cada 6 horas hasta obtener 2 valores consecutivos en
rango, a partir de ese momento se puede solicitar un control diario.

DIFICULTAD PARA PROLONGAR EL KPTT
CAUSAS
1) Controlar la dosis de heparina del frasco y la velocidad de infusión.
2) Evaluar condiciones que producen resistencia al efecto de la heparina
Incidencia hasta un 25% ptes
Definida por requerir > 35.000 UI/dia (discutible)
FACTORES MEDIBLES CONDUCTA
A) Deficit de Antitrombina III Evaluar agregar ATIII
B) Niveles elevados de Fibrinogeno Control con nivel de antiXa
C) Niveles elevados de Factor VIII Control con nivel de antiXa
FACTORES NO MEDIBLES
A) Aumento del clearence de heparina
B) Aumento de las proteinas que ligan la heparina
C) Aumento del Factor 4 Plaquetario
La conducta por lo general es aumentar la dosis de heparina pero si no se
llega a rango se debera evaluar el cambio a HBPM u otro
anticoagulante.

HEPARINAS: PRESENTACIONES COMERCIALES Y COSTOS
TIPO DE HEPARINA PRESENTACIÓN
COSTOS
Bajo Peso Molecular Jeringa Prellenada
Costo/Jeringa
Clexane (enoxaparina) 20 mg (Jer x 2 y 10)
41.8
Dosis( 1 mg/kg/12 hs) 40 mg (Jer x 2 y 10)
73.0
60 mg (Jer x 10) 103.1
80 mg (Jer x10) 136.2
Fraxiparina (nadroparina) 0.3 ml - 2.850 UI (Jer x 1 y 10) 30.8
Dosis: (120 UI/kg/12hs) 0.4 ml - 3.800 UI (Jer x 1 y 10)
52.6
0.6 ml - 5.700 UI (Jer x 1 y 10) 74.2
0.8 ml - 7.600 UI (Jer x 1 y 10) 99.4
Arixtra (Fondaparinux) 5 mg (jer x 1)
133.1
7,5 mg (jer x 1) 157.8
Heparina Sodica 5000 UI/ml x 10 ml (Fco Amp)
17.7
Dosis 18 UI/Kg/hora
Dosis 400-500 UI/Kg/dia

NEUTRALIZACION CON PROTAMINA
PROTAMINA: Dosis = 1 mg por cada 100 UI de heparina
La vida media de la heparina no fraccionada es de 60 minutos en dosis
anticoagulante, por ende esto se debe considerar en el analisis de la
dosis recibida en las ultimas horas para hacer el calculo de la dosis de
protamina. No tiene efecto sobre la actividad antiXa.
Efectos adversos:
1) Hipotensión y bradicardia se se administra rapido (< 1 minuto)
2) Reaccion alergica (anafilaxia) si hay hipersensibilidad al pescado.

RIESGO DE SANGRADO CON HEPARINA
Heparina No fraccionada endovenosa : 0.7- 9 %
Heparina de Bajo Peso Molecular: 0.5 - 6 %
CONTRAINDICACIONES DE ANTICOAGULACION
Contraindicaciones Absolutas
• Sangrado en Sistema Nervioso Central
• Sangrado activo gastrointestinal
• Hemorragia retroperitoneal
• Hemoptisis masiva
• Metastasis cerebral
• Accidente cerebrovascular extenso
• Traumatismo o cirugia reciente de SNC
• Plaquetopenia significativa (< 50.000 mm3)
• Hemorragia que compromete la vida durante anticoagulación

EFECTOS ADVERSOS DE LA HEPARINA
1) URTICARIA, FIEBRE, ALOPECIA (EFECTOS ADVERSOS MENORES)
2) TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA
• Esta mediado por anticuerpos contra la heparina
• Induce caida > 50% de los niveles plaquetarios
• Produce trombosis arterial y/o venosa
• Requiere la union de heparina al Factor 4 plaquetario (menos común
en HBPM ya que requiere tener 12-14 residuos sacaridos para
hacerlo), induce activación plaquetaria.
• Se debe suspender la heparina y rotar a otro anticoagulante
(bivalirudina, hirudina,argatroban, warfarina).
3) OSTEOPOROSIS
• Se suele ver en pacientes que requieren heparina durante 1 mes o
mas tiempo con reducción del 30 % de las densitometrias y
desarrollo de fracturas vertebrales en el 2-3 %. Con la HBPM se ha
observado menor incidencia de esta complicacion.
• La heparina actua aumentando la resorcion osea, reduciendo el Nº
de osteoblastos y aumentando la actividad osteoclastica.

Figura: Mecanismo de trombosis secundaria a trombocitopenia inducida por heparina(TIH) Varios mecanismos
contribuyen a la trombosis por TIH. El complejo factor 4 plaquetario-heparina-Igs se unen al receptor Fc IIA
plaquetario produciendo agregacion plaquetaria acelerando las reacciones de coagulacion produciendo formacion
de trombina, induciendo una activacion endotelial con expresion de factores procoagulantes.

INHIBIDORES DIRECTOS DE LA
TROMBINA

INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA
DE USO ENDOVENOSO
Hirudina
Bivalirudina
Argatroban
Melagatran

INHIBIDORES DIRECTOS DE LA
TROMBINA
Tabla: Farmacocinética de los inhibidores Directos de la Trombina
Características Hirudina Bivalirudina Argatroban
Vía administración Intravenosa Intravenosa Intravenosa
subcutánea
Vida Media EV: 60 min 25 min 45 min
SC: 120 min
Clearence Renal Hígado, riñón Renal
Unión al sitio activo Irreversible Reversible Reversible
Monitoreo KPTT KPTT KPTT
Antídoto Ninguno Ninguno Ninguno

Bivalirudina
Administración: Endovenosa
Dosis inicial: 0.75 mg/kg en bolo seguida de
infusión continua de 1.75 mg/kg/hora hasta 4
horas.
Monitoreo: Según prolongacion de
KPTT se ajusta la dosis (simil heparina)

Muchas Gracias

Contraindicaciones para HBPM
Contraindicaciones relativas para el uso de HBPM
ambulatorio en Trombosis Venosa Profunda
Tromboembolismo de pulmón sintomático
Sangrado activo/cirugía reciente/ulcera péptica activa
Historia o enfermedades que predisponen al sangrado
Marcada insuficiencia renal
Enfermedad hepática severa
Obesidad marcada
Embarazo
Comorbidades que requieren internación
Falta de adhesión o problemas de seguimiento del paciente.

TRABAJOS COMPARATIVOS DE HEPARINA NO
FRACCIONADA VS HBPM EN TRATAMIENTO DE TVP Y TEP

TRABAJOS COMPARATIVOS DE HEPARINA NO FRACCIONADA
Y HBPM EN ANGINA INESTABLE Y INFARTO NO Q

KPTT
QUICK