Receptor al N.M.D.A. y DOLOR Dr. Carlos Héctor Rodríguez Monti ...
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PRIMER SIMPOSIO VIRTUAL DE <strong>DOLOR</strong>, MEDICINA PALIATIVA Y AVANCES EN<br />
FARMACOLOGÍA DEL <strong>DOLOR</strong><br />
<strong>Receptor</strong> <strong>al</strong> N.M.D.A. y <strong>DOLOR</strong><br />
<strong>Dr</strong>. <strong>Carlos</strong> <strong>Héctor</strong> <strong>Rodríguez</strong> <strong>Monti</strong><br />
RECEPTOR AL N.M.D.A. y <strong>DOLOR</strong>.<br />
Principios gener<strong>al</strong>es y bases moleculares de la Comunicación intercelular.<br />
En la Biología existen dos tipos de organismos: los organismos unicelulares y los organismos<br />
multicelulares. La ameba, ejemplo de los primeros, es autónoma como para re<strong>al</strong>izar todas las tareas que le<br />
permiten subsistir; pero la situación se complica en el caso de los segundos pues las variadas tareas que<br />
llevan a cabo estan distribuidas entre las diversas poblaciones celulares que forman sus tejidos y órganos.<br />
Para coordinar dichas tareas es imprescindible la existencia de mecanismos que permitan a las células<br />
comunicarse entre sí, a veces a través de grandes distancias. Es evidente que no habría habido evolución<br />
de los organismos multicelulares sin el desarrollo simultáneo de sistemas eficientes de comunicación<br />
intercelular.<br />
Existen distintas formas de comunicación: una es mediante el contacto físico entre las células<br />
(uniones “en hendidura” o “gap - junctions”), la cu<strong>al</strong> permite, mediante la presencia de poros en los<br />
puntos de contacto celulares, el intercambio de constituyentes citoplasmáticos entre las células vecinas.<br />
Sus inconvenientes son que queda limitado a células adyacentes y el flujo de información es lento. Estos<br />
problemas se han resuelto en la mayor parte de los organismos superiores mediante el desarrollo de<br />
sistemas de comunicación entre las células que permiten la propagación rápida y a distancia de los<br />
mensajes: las hormonas del sistema endócrino y los neurotransmisores del sistema nervioso. En ambos<br />
casos, el lenguaje utilizado está representado por substancias químicas de diferente natur<strong>al</strong>eza. La<br />
princip<strong>al</strong> diferencia entre los dos sistemas reside en el grado de proximidad que existe entre el mensaje y<br />
su destino. Una neurona envía señ<strong>al</strong>es discretas a un conjunto específico de células blanco: células<br />
musculares, glandulares y otras neuronas. Lo hace mediante la liberación, hacia dichas células, de<br />
substancias químicas denominadas neurotransmisores que actúan en milisegundos. Esta comunicación<br />
intercelular se produce en sitios específicos, las sinapsis, en las que las células están tan próximas que las<br />
separan distancias del orden de los 20 a 50 nm.. Por su parte, la acción del sistema endócrino es,<br />
gener<strong>al</strong>mente, menos loc<strong>al</strong>izada, produciéndose ésta mediante la liberación glandular de las hormonas<br />
que, vehiculizadas por la sangre, pueden actuar en el transcurso de minutos a horas sobre células u<br />
órganos ubicados en cu<strong>al</strong>quier lugar del organismo. Cada célula blanco está provista de mecanismos<br />
moleculares que le permiten reconocer en forma específica las señ<strong>al</strong>es destinadas a ella. Ambos sistemas<br />
de comunicación intercelular están, además, relacionados porque muchos de los mensajeros usados por el<br />
sistema endócrino son también empleados por las neuronas para comunicarse.<br />
Pero es a nivel molecular donde ambos sistemas actúan con gran similitud en la transmisión de<br />
sus señ<strong>al</strong>es. Sea cu<strong>al</strong> fuere su origen, una señ<strong>al</strong> química siempre debe ser “interpretada” por la célula<br />
blanco. Esta tares está a cargo de proteínas, los receptores celulares, cuya función es reconocer a la señ<strong>al</strong><br />
en forma específica y modificarse como resultado de ese reconocimiento. La estructura tridimension<strong>al</strong> de<br />
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<strong>Dr</strong>. Edgardo Schapachnik <strong>Dr</strong>. Horacio Daniel Solís<br />
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las proteínas no solo les permite unirse a las hormonas y a los neurotransmisores de modo selectivo y con<br />
<strong>al</strong>ta afinidad, esto es cuando la señ<strong>al</strong> está presente en muy bajas concentraciones, sino también cambiar de<br />
forma como resultado de ese reconocimiento. Ese cambio de forma determina, a su vez, una modificación<br />
en la función de la proteína.<br />
Diferentes moléculas actúan como hormonas: esteroides sintetizados a partir del colesterol,<br />
aminoácidos o sus derivados y péptidos. En gener<strong>al</strong>, las señ<strong>al</strong>es moleculares tienen una vida media muy<br />
breve porque, una vez que producen sus efectos, son rápidamente metabolizadas. La diferencia<br />
fundament<strong>al</strong> entre ellas radica en que las substancias esteroides y las hormonas tiroideas son hidrofóbicas<br />
(liposolubles), motivo por el cu<strong>al</strong> atraviesan la membrana celular para contactar con su receptor en el<br />
interior de la célula, mientras que los péptidos y <strong>al</strong>gunos aminoácidos son hidrofílicos y, por lo tanto,<br />
incapaces de atravesar la membrana celular, teniendo que tomar contacto con su receptor específico en<br />
ésta.<br />
Una vez detectado el mensaje proveniente del exterior, se activa una secuencia de señ<strong>al</strong>es que<br />
fin<strong>al</strong>mente regulan <strong>al</strong>gun proceso celular t<strong>al</strong> como la secreción, la contracción, el metabolismo, el<br />
crecimiento o la excitación y conducción de un impulso electro-químico dentro del sistema nervioso<br />
centr<strong>al</strong>.<br />
Durante la década de 1950 Earl Sutherland y sus colaboradores de la Universidad Case Western<br />
Reserve en los Estados Unidos de Norteamérica descubrieron que <strong>al</strong>gunas hormonas no ingresan a las<br />
células sino que se fijan a receptores ubicados en las membranas donde desencadenan la producción de<br />
adenosín monofosfato cíclico (AMPc), pequeño nucleótido derivado del adenosín-trifosfato (ATP). Así<br />
quedaron establecidas las bases de la teoría que sostiene que los efectos hormon<strong>al</strong>es se producen en dos<br />
etapas: la del reconocimiento y la de la respuesta. En la primera, la molécula misma de la hormona, el<br />
primer mensajero, se fija a su receptor específico situado en la membrana. En la segunda etapa, como<br />
resultado de esa fijación específica, por acción de la enzima adenilciclasa sobre el ATP, se genera en la<br />
misma membrana plasmática el AMPc, el segundo mensajero. Esta molécula es la que a su vez<br />
desencadena las modificaciones intracelulares que dan lugar a las manifestaciones objetivables de la<br />
acción hormon<strong>al</strong>. Esta teoría de los dos mensajeros ha sido corroborada con el tiempo, descubriéndose<br />
distintos tipos de receptores de membrana, distintos segundos mensajeros y la presencia de estos<br />
mecanismos tanto en la transmisión de señ<strong>al</strong>es hormon<strong>al</strong>es como en la neurotransmisión.<br />
Sutherland suponía que el receptor y el efector, la enzima adenilciclasa, formaban parte de la<br />
misma estructura molecular, es decir que se trataba de una proteína capaz de reconocer a la hormona y <strong>al</strong><br />
mismo tiempo de generar AMPc. Pero experimentos re<strong>al</strong>izados a comienzos de la década de 1970<br />
demostraron que ambas funciones residen en proteínas diferentes. Martin Rodbell, trabajando con el<br />
investigador argentino Lutz Birnbaumer y otros colaboradores en los Institutos Nacion<strong>al</strong>es de la S<strong>al</strong>ud en<br />
Washington h<strong>al</strong>laron la clave de que, además de la hormona, es necesaria la presencia del guanosíntrifosfato<br />
(GTP) para que se produzca la activación de la adenilciclasa. A mediados de los ’70, Alfred<br />
Gilman y su grupo descubrieron que el proceso de activación del efector, la adenilciclasa, requiere la<br />
participación de un intermediario; ésto es, un tipo de proteína, también ubicada en la membrana<br />
plasmática, que tiene la capacidad de fijar GTP, por lo que se la denominó proteína G. Dicho de otra<br />
forma, el complejo hormona-receptor no actúa en forma directa sobre la adenilciclasa sino que requiere la<br />
participación de la proteína G, la que, a su vez, comunica la señ<strong>al</strong> a la adenilciclasa. Estas investigaciones<br />
demostraron que la proteína Gs (estimulante) está constituída por tres unidades: <strong>al</strong>pha (α), betha(β) y<br />
gamma(γ), y que es capaz de oscilar entre una forma que contiene guanosín-difosfato (GDP, sin<br />
capacidad de activar la adenilciclasa) y otra que contiene guanosín-trifosfato (GTP, capaz de activar la<br />
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adenilciclasa). En ausencia de la hormona o el neurotransmisor, casi toda la Gs esta en forma inactiva, es<br />
decir, unida <strong>al</strong> GDP. Solo el complejo hormona-receptor, no así el receptor desocupado, se fija a la<br />
proteína Gs, induce la liberación del GDP fijado a ella y permite la entrada del GTP. Al producirse la<br />
fijación del GTP, la subunidad α que lo contiene (Gsa - GTP) se disocia de la subunidad β-γ. Es el<br />
complejo Gsa - GTP el que activa la adenilciclasa.<br />
La terminación del efecto hormon<strong>al</strong> se debe a una actividad GTPásica intrínseca disminuyendo la<br />
afinidad de la Gsa por la adenilciclasa fin<strong>al</strong>izando su actividad; a ésto se suma la metabolización de la<br />
hormona o del neurotransmisor en el espacio extracelular y complejos procesos como la fosforilación del<br />
receptor, siendo estos últimos responsables de la desensibilización (adaptación) del receptor a una<br />
exposición prolongada <strong>al</strong> substrato transmisor. Como sucede en muchos otros mecanismos de<br />
transducción de señ<strong>al</strong>es, la cascada de la adenilciclasa está diseñada para responder a cambios en la<br />
intensidad de los estímulos más que a su nivel absoluto. La adaptación resulta ventajosa porque permite<br />
que los receptores respondan a estímulos que van en aumento dentro de un amplio rango de niveles<br />
bas<strong>al</strong>es como ocurre con la hiperestimulación de las neuronas del asta posterior de la médula espin<strong>al</strong>.<br />
El segundo mensajero actúa fundament<strong>al</strong>mente fosforilando las proteínas celulares. La mayor<br />
parte de las acciones del AMPc en las células eucariotas están mediadas por la acción de una única<br />
proteínquinasa de tipo A (PQ - A). Esta enzima clave en la fisiología celular consiste en dos cadenas<br />
regulatorias (R) y dos cadenas cat<strong>al</strong>íticas (C). No estando presente el AMPc, el complejo R2C2 es<br />
cat<strong>al</strong>íticamente inactivo. La fijación del AMPc a las cadenas regulatorias libera las cadenas cat<strong>al</strong>íticas que<br />
tienen actividad enzimática propia. En <strong>al</strong>gún punto de esta cadena, la información es transmitida por<br />
medio de pequeñas moléculas e incluso iones presentes en el citoplasma celular, segundos mensajeros<br />
cuya difusión permite que la señ<strong>al</strong> se propague rápidamente en el interior de la célula. El número de<br />
segundos mensajeros es relativamente limitado, es decir que las señ<strong>al</strong>es internas que utilizan las células<br />
son sorprendentemente univers<strong>al</strong>es. Sin embargo, los mensajeros conocidos son capaces de regular una<br />
gran variedad de procesos bioquímicos lo que se manifiesta en cambios sutiles en el funcionamiento de la<br />
célula.<br />
El complejo substrato - receptor también puede inhibir funciones celulares interactuando con una<br />
proteína G inhibitoria (Gi). Asimismo, una misma señ<strong>al</strong> puede tener distintos efectos dependiendo del<br />
receptor involucrado. La inhibición puede producirse por la fijación directa del Gi a la adenilciclasa o por<br />
la fijación del complejo Gi - βγ a la Gs - GTP.<br />
Las proteínas G, con más de 20 variedades descriptas, acoplan la activación de más de 100<br />
receptores diferentes en la superficie celular con los efectores intracelulares expuestos en la cara interna<br />
de la membrana celular como, a modo de ejemplo, la adenilciclasa, la fosfodiesterasa y can<strong>al</strong>es iónicos.<br />
Natur<strong>al</strong>eza estructur<strong>al</strong> y química de los receptores celulares.<br />
Existen tres superfamilias de receptores que participan en los procesos de reconocimiento a través<br />
de la membrana:<br />
1). Can<strong>al</strong>es iónicos que resultan de la asociación de subunidades proteicas, cada una de las cu<strong>al</strong>es<br />
contiene varios segmentos que atraviesan la membrana. La fijación del ligando o señ<strong>al</strong> específica, como<br />
en el caso de los neurotransmisores, abre el can<strong>al</strong> y permite el pasaje de los iones hacia dentro o hacia<br />
fuera de la célula.<br />
2). <strong>Receptor</strong> 7 - TMS (7 - transmembrane segments) o “serpentina” que atraviesa la membrana y<br />
utiliza el sistema de transducción de las proteínas G, posee un extremo amino extracelular en el que se<br />
encuentra el sitio de reconocimiento específico para la señ<strong>al</strong> y un extremo carboxilo citoplasmático que<br />
tiene la capacidad de reconocer a las proteínas G.<br />
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3). <strong>Receptor</strong>es cat<strong>al</strong>íticos que tienen un solo segmento que atraviesa la membrana. Son proteínas<br />
que, además del segmento transmembrana, poseen un dominio globular en cada uno de sus extremos<br />
ubicados en ambas caras de la membrana, siendo el extracelular el sitio de reconocimiento del ligando<br />
mientras que el intracelular es el extremo cat<strong>al</strong>ítico que puede ser una tirosínquinasa o una guanilciclasa.<br />
Otros sistemas de transducción de señ<strong>al</strong>es neurohormon<strong>al</strong>es.<br />
A). Transductores activados por receptores 7 - TMS (serpentina).<br />
1). La cascada del fosfatidil - inositol.<br />
Los receptores “serpentina” pueden interactuar con otras proteínas G y así activar las cascadas de<br />
otros segundos mensajeros. La fijación de otras hormonas o neurotransmisores a su receptor, con la<br />
intervención de proteína G, activa la fosfolipasa C, también ubicada en la membrana. Esta enzima<br />
hidroliza el fosfatidil - inositol 4,5 - difosfato y genera dos mensajeros intracelulares: el inositol -<br />
trifosfato (IP3) que abre los can<strong>al</strong>es de c<strong>al</strong>cio en el retículo endoplasmático y determina la elevación de<br />
los niveles de c<strong>al</strong>cio libre en el citoplasma, y el diacilglicerol (DAG), activador de la proteínquinasa C,<br />
que fosforila residuos de serina y treonina en las proteínas blanco. Éste es un mecanismo de transducción<br />
ampliamente difundido. Por comparación, este sistema de interpretación tiene mucho en común con aquel<br />
en el que participa el AMPc, pues en los dos la molécula receptora está ubicada en la superficie de la<br />
célula y, en la cara citoplasmática de la membrana, transmite información a través de ella por medio de<br />
una familia de proteínas G que se activan cuando se unen <strong>al</strong> GTP. En ambas vías, las proteínas G activan<br />
una enzima “amplificadora” en la superficie interna de la membrana que convierte moléculas precursoras<br />
en segundos mensajeros. Estos precursores son <strong>al</strong>tamente fosforilados. El amplificador adenilciclasa<br />
convierte <strong>al</strong> ATP en AMPc mientras que el amplificador fosfolipasa C convierte <strong>al</strong> fosfatidilinositol,<br />
presente en la membrana, en IP3 y DAG. Las etapas fin<strong>al</strong>es de ambas vías son similares: los segundos<br />
mensajeros hacen que las proteínas celulares cambien su estructura de una forma tridimension<strong>al</strong> inactiva a<br />
otra activa. Aquí los segundos mensajeros pueden actuar a través de dos mecanismos: uno directo, donde<br />
se fija directamente <strong>al</strong> componente regulatorio de la proteína y así determina el cambio de su<br />
conformación (ej.: fijación del c<strong>al</strong>cio a la troponina C del músculo estriado), y otro indirecto, más común,<br />
mediante el cu<strong>al</strong> activa una enzima, la proteínquinasa, que a su vez fosforila una proteína, induciendo a<br />
ésta a cambiar su forma y, por lo tanto, su función.<br />
2). C<strong>al</strong>cio.<br />
Las células eucariontes mantienen en forma activa una baja concentración intracitoplasmática de<br />
ión Ca2+. La fijación de ciertos ligandos a sus receptores en la membrana plasmática puede causar un<br />
incremento transitorio en el Ca2+ citoplasmático que, a su vez, puede activar un gran número de procesos<br />
t<strong>al</strong>es como la contracción muscular, secreción celular o la hiperexcitación neuron<strong>al</strong> que prolongará una<br />
sensación dolorosa. El aumento brusco en los niveles de Ca2+ citoplasmático, convirtiéndose en señ<strong>al</strong><br />
efectiva, puede producirse a través de dos mecanismos: el AMPc puede activar la apertura de los can<strong>al</strong>es<br />
de c<strong>al</strong>cio ubicados en la membrana plasmática, permitiendo el ingreso de c<strong>al</strong>cio extracelular (en 4 veces<br />
mayor concentración que el intracelular), o mediante el IP3, derivado del fosfatidilinositol, que se fija, en<br />
las membranas del retículo endoplásmico, a can<strong>al</strong>es específicos que permiten el pasaje del Ca2+ hacia el<br />
citoplasma. Una vez aumentada la concentración intracelular del c<strong>al</strong>cio, se traduce a un conjunto de<br />
proteínas fijadoras de Ca2+ que, a su vez, regulan muchos procesos celulares a través de la activación de<br />
enzimas, bombas de la membrana y otras proteínas blanco. Existen más de 170 proteínas, entre las que<br />
podemos mencionar: la proteínquinasa C, la c<strong>al</strong>modulina, la parv<strong>al</strong>búmina, la troponina C y las anexinas.<br />
Cuando se unen <strong>al</strong> Ca2+, esas proteínas cambian su conformación, lo que les permite activar a las<br />
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proteínas blanco. Esos complejos proteína - Ca2+ se fijan a ciertos segmentos de las proteínas blanco<br />
cargados positivamente, los fosforilan y, de esa forma, modifican su actividad biológica.<br />
B). <strong>Receptor</strong>es provistos de actividad enzimática.<br />
Hay <strong>al</strong>gunas proteínas receptoras que no sólo poseen la capacidad de reconocer en forma<br />
específica las señ<strong>al</strong>es sino que también tienen actividad enzimática. Ésto es, la molécula tiene dos<br />
porciones: una receptora que mira hacia el exterior de la célula y otra cat<strong>al</strong>ítica que se encuentra en la cara<br />
citoplasmática. Cuando la señ<strong>al</strong> se fija a la porción receptora se produce un cambio conformacion<strong>al</strong> que<br />
activa la capacidad cat<strong>al</strong>ítica del extremo citoplásmico, lo que significa que, a diferencia de los 7 - TMS,<br />
estos receptores son simultáneamente receptores y enzimas.<br />
Los dos tipos princip<strong>al</strong>es son: las guanilciclasa receptores y las tirosinaquinasa receptores. Las<br />
guanilciclasas receptores, que generan GMPc como resultado de la fijación de la señ<strong>al</strong>, pueden estar<br />
fijadas a las membranas (receptor <strong>al</strong> péptido natriurético atri<strong>al</strong>) o libres en el citoplasma (receptor <strong>al</strong> óxido<br />
nítrico). Las tirosinaquinasas receptores, vinculadas a la acción de péptidos relacionados con el<br />
crecimiento celular, fosforilan residuos de tirosina en las proteínas blanco y así activan directamente a las<br />
proteínas responsables del crecimiento y diferenciación celular.<br />
<strong>Receptor</strong> <strong>al</strong> N.M.D.A.<br />
Estructura del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A.: (receptor <strong>al</strong> N: Metil - D - Aspartato).<br />
Es una macromolécula con varios sitios específicos, a saber:<br />
a). uno destinado a la unión con ligandos agonistas como el glutamato, el aspartato y otros<br />
químicamente afines, como el L - homocisteato;<br />
b). en la vecindad, un can<strong>al</strong> iónico con permeabilidad selectiva <strong>al</strong> c<strong>al</strong>cio, <strong>al</strong> sodio y <strong>al</strong> potasio, es<br />
decir, se acopla a un can<strong>al</strong> catiónico voltaje-sensible, en estado norm<strong>al</strong> bloqueado por un ión magnesio;<br />
c). en el interior del can<strong>al</strong> iónico se encontraría el punto de unión de substancias como la<br />
fenciclidina, la cu<strong>al</strong> bloquea el ingreso de los cationes a la célula;<br />
d). otros sitios de unión con afinidad con la glicina, otras poliaminas y el zinc, las que<br />
participarían en su regulación <strong>al</strong>ostérica;<br />
e). un complejo receptor - ionósfero, como parte estructur<strong>al</strong> de la membrana neuron<strong>al</strong> o ubicado<br />
en el interior del citoplasma celular.<br />
Los receptores <strong>al</strong> N.M.D.A. se encuentran ubicados con mayor concentración en la lámina II de<br />
Rexed del asta posterior de la médula espin<strong>al</strong>, Se encuentran en condiciones de relacionarse con sus<br />
agonistas (aminoácidos excitatorios), los cu<strong>al</strong>es están difusamente distribuidos por todo el sistema<br />
nervioso, interactuando con otros neurotransmisores, particularmente en mayores concentraciones en las<br />
terminaciones nerviosas de las fibras córticoestriadas, córticocortic<strong>al</strong>es y en el hipocampo. Las fibras<br />
aferentes primarias amielínicas contienen una gran variedad de substancias neuroactivas.<br />
Mecanismo de acción del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A.:<br />
La unión del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. con sus agonistas (glutamato / aspartato) induce la producción<br />
de <strong>al</strong>teraciones estructur<strong>al</strong>es del can<strong>al</strong> iónico (apertura) llevando a un aumento del pasaje de c<strong>al</strong>cio <strong>al</strong><br />
interior de la célula y estimulando la liberación de Ca++ iónico de los depósitos citoplasmáticos<br />
provocándose, por ambas vías, un aumento del Ca++ libre intracelular. El Ca++ actúa como un co-factor<br />
de las enzimas que se desempeñan como 2° mensajeros en la actividad excitatoria. Se postulan dos<br />
teorías:<br />
1). El aumento de Ca++ intracelular estimularía la actividad de las cadenas químicas relacionadas con la<br />
Proteínquinasa C (PK - C), presente en el interior de la mayoría de las neuronas, y con la Proteínquinasa<br />
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A (PK - A), dependiente del AMPc; éstas dos serían las responsables fin<strong>al</strong>es de los cambios químico -<br />
metabólicos neuron<strong>al</strong>es como trastornos de la memoria, muerte neuron<strong>al</strong> o la facilitación dolorosa.<br />
2). Ante la excitación del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A., se estimula la formación y actividad del complejo Ca++ -<br />
c<strong>al</strong>modulina, que actúa como cofactor de la óxido nítrico sintetasa (ONS), desarrollando un aumento de la<br />
producción de óxido nítrico (ON), desencadenándose así los cambios metabólicos neuron<strong>al</strong>es excitatorios.<br />
¿Será el ON el verdadero 2° mensajero?<br />
Habíamos comentado ya que el receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. se encuentra norm<strong>al</strong>mente bloqueado por<br />
niveles fisiológicos de ión magnesio, lo que impide que el L - glutamato u otros aminoácidos excitatorios<br />
puedan actuar sobre él. Pero si la membrana celular es despolarizada por un neuropéptido, como la<br />
substancia P, s<strong>al</strong>ta la barrera de Mg++ permitiendo la entrada a la célula de iones Na+ y Ca++,<br />
prolongándose así la despolarización. La substancia P mencionada es un neuropéptido de 11 aminoácidos,<br />
y existe otro péptido neuromediador de 37 aminoácidos conocido como C.G.R.P. (C<strong>al</strong>citonin Gene -<br />
related Peptide) que también produce efectos similares a los de la substancia P en cuanto <strong>al</strong> desbloqueo<br />
del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. bloqueado por el Mg++. Los aminoácidos neurotransmisores del S.N.C., L -<br />
glutamato y L - aspartato, se encuentran en elevadas concentraciones en todo el neuroeje y poseen gran<br />
actividad excitatoria, evidenciada sobre sus receptores específicos una vez despolarizada la membrana<br />
celular. Esos receptores son: a). <strong>al</strong> kainato (bloqueado por el kainato lactonizado), b). <strong>al</strong> quiscu<strong>al</strong>ato<br />
(bloqueado por el 6 - ciano - 7 - nitroquinox<strong>al</strong>ina - 2,3 - diona [CNQX]), y c). <strong>al</strong> N.M.D.A.. Sin embargo<br />
estos aminoácidos excitatorios pueden actuar sobre receptores No <strong>al</strong> N.M.D.A. como el AMPA o el<br />
receptor metabotrópico. El AMPA (<strong>al</strong>pha - amino - 3 - HO - 5 - metil - 4 - amino - isoxazolopropiónico)<br />
parece establecer el nivel bas<strong>al</strong> de nocicepción y transmite firmemente la intensidad y la duración del<br />
estímulo periférico, jugando un rol similar en la mayoría de las neuronas del S.N.C.; así, los antagonistas<br />
pueden producir variados efectos colater<strong>al</strong>es. El receptor metabotrópico es menos conocido, pero puede<br />
acrecentar los efectos de los receptores AMPA y <strong>al</strong> N.M.D.A.. Los receptores No <strong>al</strong> N.M.D.A. median la<br />
activación breve de las neuronas de segundo orden por parte de las fibras aferentes primarias de pequeño<br />
diámetro. Por último, recordemos que el receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. no participa en la “actividad norm<strong>al</strong>” de<br />
los circuitos del dolor, especi<strong>al</strong>mente por el hecho de que el can<strong>al</strong> está bloqueado por los niveles<br />
fisiológicos de Mg++. Es a través de la cooperación entre los neuropéptidos espin<strong>al</strong>es y el glutamato que<br />
se logra desencadenar la despolarización que producirá la remoción del Mg++, activándose el complejo<br />
N.M.D.A., habilitándose el flujo de Na+ y Ca++, incrementándose la despolarización neuron<strong>al</strong>, llevando<br />
a éstas a un elevado nivel de excitabilidad. De aquí se va deduciendo que el receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. juega el<br />
rol de pivote en la estimulación de prolongados estados de dolor mediante incremento, prolongación y<br />
<strong>al</strong>teración de la actividad en el circuito nociceptivo de la médula, conduciendo fin<strong>al</strong>mente a estados de<br />
hiper<strong>al</strong>gesia y <strong>al</strong>odinia que luego describiremos. Esa colaboración a la que hacíamos referencia está dada<br />
por la actividad de la substancia P estimulando los receptores NK - 1 (Neurokinina - 1) lo que produce<br />
una despolarización lenta y prolongada de la membrana celular que facilita el flujo de Ca++ desde el<br />
exterior hacia el interior de la célula. Debemos mencionar, además, otra substancia, taquikinina como la<br />
substancia P, denominada Neurokinina - D, que actúa sobre receptores NK - 2 postsinápticos. Además<br />
hay que tener en cuenta la existencia de un mecanismo de retro<strong>al</strong>imentación positiva (Feed-back +) que<br />
protagonizan estos aminoácidos excitatorios y la substancia P como responsables indirectos, a través de la<br />
activación de diversas enzimas, de la liberación de Ca++ intracelular y de la descomposición química de<br />
proteínas substratos específicos que terminan estimulando la liberación de más neurotransmisores. Esto<br />
último, explicado de otra forma, implicaría que la célula despolarizada y más sensible <strong>al</strong> glutamato<br />
produce un desbloqueo del can<strong>al</strong> iónico del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A., bloqueado por el Mg++, permitiendo el<br />
ingreso de Ca++ y la posterior activación de la Proteínkinasa - C y la óxido nítrico sintetasa (ONS),<br />
fosforilando numerosas proteínas y actuando sobre el complejo receptor - can<strong>al</strong> N.M.D.A., frenando aún<br />
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más el bloqueo por Mg++, aumentando la sensibilidad <strong>al</strong> glutamato y manteniendo la despolarización de<br />
la membrana celular. El desbloqueo del can<strong>al</strong> iónico bloqueado por el Mg++ conduce a la producción de<br />
ON, aumentando la plasticidad de la medula espin<strong>al</strong> y conduciendo a lo que se conoce como hiper<strong>al</strong>gesia<br />
que luego comentaremos. Por último, tomemos en cuenta que se han reconocido dos tipos de<br />
componentes en la estimulación de las neuronas del asta dors<strong>al</strong> por los aferentes primarios: componentes<br />
rápidos y componentes lentos. La substancia P imita <strong>al</strong> componente lento, con su liberación dependiente<br />
de la intensidad y frecuencia de la descarga, y los aminoácidos excitatorios son mediadores del<br />
componente rápido. El glutamato actúa sobre el receptor AMPA a 0.010 mseg., y sobre el receptor <strong>al</strong><br />
N.M.D.A. a 0.100 mseg.; en cambio, la Neurokinina A y la substancia P se miden en segundos. La<br />
función de todo esto es la loc<strong>al</strong>ización, duración e intensidad del estímulo. La substancia P se une<br />
preferenci<strong>al</strong>mente <strong>al</strong> receptor NK - 1, la neurokinina - A lo hace <strong>al</strong> receptor NK - 2 y la neurokinina - B se<br />
une <strong>al</strong> receptor NK - 3.<br />
Fisiología del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A.:<br />
Los aminoácidos - neurotransmisores controlarían la estabilidad y eficiencia de las sinapsis y<br />
proveen a las neuronas postsinápticas de elementos químicos para su maduración y supervivencia.<br />
Durante el desarrollo del neuroeje los receptores <strong>al</strong> N.M.D.A., mediante estímulos del glutamato y del<br />
aspartato, modularían la plasticidad neuron<strong>al</strong>, lo que derivaría en el mantenimiento de la actividad<br />
eléctrica necesaria para el aprendizaje y la evolución de la memoria. Cuando los receptores son activados<br />
se produce el ingreso brusco de cationes estimulándose fuertes impulsos eléctricos por un lado y<br />
sosteniéndose la despolarización por otro; estos dos procesos están involucrados en el mantenimiento de<br />
una actividad neuron<strong>al</strong> rítmica y en la modulación de la eficiencia y la plasticidad sináptica, lo que<br />
equiv<strong>al</strong>e a la capacidad de los aminoácidos de inducir cambios en la eficacia de las sinapsis, potenciando<br />
acciones excitadoras aún cuando el estímulo inici<strong>al</strong> ya no se encuentre actuando.<br />
La liberación de neurotransmisores de manera repetitiva y exagerada induce la producción de<br />
desórdenes neuroquímicos que llevan a <strong>al</strong>teraciones importantes en las sinapsis y en el metabolismo<br />
neuron<strong>al</strong>, lo que está íntimamente relacionado con la modulación del dolor, la protección cerebr<strong>al</strong><br />
durante la isquemia y el desarrollo de <strong>al</strong>gunas enfermedades neuropsiquiátricas.<br />
Si tomamos en cuenta que durante el envejecimiento hay <strong>al</strong>teración de la actividad de los sistemas<br />
neurotransmisores centr<strong>al</strong>es, así como se ven afectadas la transmisión por catecolaminas y disminuye la<br />
síntesis de GABA en varias regiones, con cambios muy importantes en los sistemas colinérgicos, también<br />
se ven trastornos en la actividad del glutamato el cu<strong>al</strong>, a través del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. y mediante la<br />
potenciación de larga duración (LTP: Long term potentiation), está vinculado con el engrama de la<br />
memoria. Por ejemplo, en la Demencia Senil tipo Alzheimer se detecta una gran disminución de<br />
receptores <strong>al</strong> N.M.D.A.; hay una caída del 60% del Bmáx. en las capas cortic<strong>al</strong>es externas y en las<br />
regiones CA1 y CA2 del hipocampo, así como una disminución del 90% en el estrato piramid<strong>al</strong>. La gran<br />
pérdida de receptores <strong>al</strong> glutamato en estas zonas puede relacionarse con las deficiencias de aprendizaje y<br />
memoria características de esta enfermedad.<br />
Por último, si existe un exceso de glutamato habrá una hiperactividad de la corteza asociativa y en<br />
las neuronas piramid<strong>al</strong>es del hipocampo que no podrán mantener niveles norm<strong>al</strong>es de hiperpolarización<br />
estimulándose la activación de can<strong>al</strong>es voltaje - sensibles <strong>al</strong> N.M.D.A., lo que volverá a las células más<br />
sensibles aún a las influencias excitatorias, provocándose muerte celular.<br />
Recordemos, una neurona en reposo (no despolarizada) permanece bloqueada por niveles<br />
fisiológicos del ión Mg++ y, por ende, no participa en los mecanismos de dolor fisiológico.<br />
Resumiendo, <strong>al</strong>gunas funciones conocidas del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. son:<br />
a). modulación del dolor,<br />
b). protección cerebr<strong>al</strong>,<br />
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c). <strong>al</strong>gunas funciones cerebr<strong>al</strong>es superiores como aprendizaje y memoria,<br />
d). plasticidad visu<strong>al</strong>,<br />
e). participación en funciones motoras, y<br />
f). relación con mecanismos de la epilepsia.<br />
Fisiopatología del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A.:<br />
Como ya hemos estado comentando, las <strong>al</strong>teraciones de síntesis del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. tendrían<br />
relación con <strong>al</strong>gunas enfermedades degenerativas del S.N.C., como la Demencia Senil de Alzheimer.<br />
Otro proceso importante es la citotoxicidad. El receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. activado permite un<br />
aumento del Ca++ intracelular que estimula, directa o indirectamente, las proteínkinasas intracelulares,<br />
produciéndose destrucción de cadenas de aminoácidos, en su mayoría constituyentes de proteínas que<br />
intervienen en el transporte de energía, fundament<strong>al</strong>mente en los procesos anaeróbicos. La proteínkinasa -<br />
C activada, ante una disminución crítica del oxígeno, afecta a la neurona con una menor tolerancia <strong>al</strong><br />
descenso de oxígeno, dando lugar a una mayor vulnerabilidad <strong>al</strong> hipoflujo. La liberación difusa de<br />
glutamato, actuando sobre sus receptores <strong>al</strong> N.M.D.A. en el S.N.C., debido a trastornos microcirculatorios<br />
agudos o crónicos, provoca citotoxicidad y, posteriormente, muerte celular. La hipoxia - isquemia, el<br />
estado epiléptico y la hipoglucemia, la enfermedad de Parkinson, la intoxicación <strong>al</strong>cohólica y su resaca, la<br />
enfermedad de Alzheimer y los síndromes de dolor crónico son solo <strong>al</strong>gunos de los importantes<br />
desórdenes neurológicos clínicos con un rol patogénico mayor a cargo de los aminoácidos que producen<br />
excitotoxicidad neuron<strong>al</strong>, llevando a la muerte celular.<br />
Para monitorear la actividad de las neuronas y correlacionar su actividad con el comportamiento<br />
del dolor, hay experimentos que demuestran que el proto-oncogen c-fos, el homólogo celular de un<br />
oncogen vir<strong>al</strong>, es inducido en neuronas que están activas. La mejor correlación entre el comportamiento<br />
del dolor y la expresión de la proteína c-fos se encontró en la lámina V y en el cuerno ventr<strong>al</strong>. La<br />
actividad en estas regiones es particularmente importante, y posiblemente necesaria, para la expresión del<br />
comportamiento doloroso.<br />
<strong>Receptor</strong> <strong>al</strong> N.M.D.A. y MODULACIÓN DEL <strong>DOLOR</strong>.<br />
Fenómeno de “Wind - up”:<br />
Lorne Mendell, en 1966, lo describió como una descarga exagerada por estimulación repetitiva de<br />
fibras C. También se lo define como una sumación tempor<strong>al</strong> aditiva, es decir un incremento progresivo<br />
de las respuestas de fibras C a un estímulo repetitivo. Lo que se tiene en claro es que si una neurona que<br />
media la nocicepción en el asta posterior de la médula es excitada en forma repetitiva mediante un<br />
estímulo de suficiente intensidad como para activar las fibras C, con el tiempo la frecuencia de descarga<br />
de esa neurona aumentará en forma dramática. La percepción del dolor aumentará concomitantemente. El<br />
proceso se denomina sensibilización centr<strong>al</strong> o “Wind - up”. El “Wind - up” ocurrirá en ausencia de<br />
sensibilización de los receptores periféricos. El “Wind - up” puede aumentar las respuestas de las<br />
neuronas del asta posterior hasta 20 veces, tanto en magnitud como en duración. Dichas respuestas<br />
pueden continuar aún después de haber cesado el estímulo periférico.<br />
No debemos confundir sensibilización centr<strong>al</strong> o periférica con hiper<strong>al</strong>gesia primaria o secundaria.<br />
La hiper<strong>al</strong>gesia, como veremos luego, es la respuesta clínica del paciente (hecho clínico), mientras que la<br />
sensibilización es la respuesta de una fibra nociceptiva aferente (hecho fisiopatológico).<br />
Por lo tanto, podemos decir que el fenómeno del “Wind - up” está íntimamente relacionado con el<br />
proceso conocido como memoria del dolor.<br />
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Se ha observado experiment<strong>al</strong>mente que la administración espin<strong>al</strong> de glutamato o aspartato<br />
producen hiper<strong>al</strong>gesia e hiperexcitabilidad, desencadenando una sensibilización neuron<strong>al</strong> centr<strong>al</strong>; pero el<br />
aumento en la sensibilización de aferentes nociceptivos primarios en la vecindad de la injuria, conocido<br />
como sensibilización periférica, puede conducir a una sensibilización centr<strong>al</strong>. La estimulación repetitiva<br />
de las fibras C actuando sobre los receptores <strong>al</strong> N.M.D.A. y No <strong>al</strong> N.M.D.A. (kainato y quiscu<strong>al</strong>ato)<br />
provoca estados hiperexcitables y la sensibilización centr<strong>al</strong>. En definitiva, la patogénesis del dolor es, en<br />
parte, un reflejo de la capacidad de las neuronas centr<strong>al</strong>es para desarrollar cambios dinámicos en sus<br />
propiedades de respuesta y disparar el fenómeno denominado plasticidad funcion<strong>al</strong>.<br />
Existe una cascada de eventos que sirve para facilitar la respuesta a los estímulos periféricos<br />
subsiguientes; consta de sistemas primarios y secundarios. Los sistemas primarios están representados<br />
por: a). fibras aferentes primarias C , que liberan péptidos (substancia P y C.G.R.P.) y aminoácidos<br />
excitatorios (glutamato) produciéndose una excitación en neuronas de segundo orden; b). facilitación<br />
espin<strong>al</strong> e hiper<strong>al</strong>gesia definida conductu<strong>al</strong>mente (“Wind - up”), la que puede ser bloqueada por<br />
antagonistas de los receptores <strong>al</strong> N.M.D.A. y de NK - 1, opioides y ciertos A.I.N.E.s, y c). influjo iónico<br />
de tejidos lesionados, donde la sensibilización de las neuronas de transmisión del asta posterior producen<br />
aumento de la descarga espontánea de impulsos y aumento de la respuesta a estímulos nocivos (vía fibras<br />
A-δ y C) y a estímulos inocuos (vía fibras A-β). Es decir, el “wind - up” sería el mecanismo centr<strong>al</strong> para<br />
el incremento a largo plazo de la nocicepción o memoria del dolor ya descripta. Los sistemas secundarios<br />
están representados fundament<strong>al</strong>mente por las prostaglandinas y el óxido nítrico. Con respecto a las<br />
prostaglandinas, la PG-E2 en cantidades elevadas induce la liberación de sP desde las fibras C<br />
provocándose hiper<strong>al</strong>gesia así como por estímulo agonista NMDA medular; esta hiper<strong>al</strong>gesia es inhibida<br />
tanto por los antagonistas del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. como por el bloqueo de la ciclooxigenasa inducida<br />
(iCOX) medular. Por el otro lado encontramos <strong>al</strong> óxido nítrico. Este último fue tomado en cuenta a partir<br />
de los trabajos de Furchgott y Zawadzki (Nature, 1980; 288: 273-6), quienes trabajando en la Universidad<br />
del Estado de Nueva York descubrieron que el endotelio era esenci<strong>al</strong> para la acción vasodilatadora de la<br />
acetilcolina produciéndose, <strong>al</strong> activar los receptores muscarínicos de células endoteli<strong>al</strong>es, la liberación de<br />
un factor de relajación derivado del endotelio (E.D.R.F., en inglés) el cu<strong>al</strong>, hoy se sabe, es el mismísimo<br />
óxido nítrico; éste es un gas con propiedades de radic<strong>al</strong> libre del nitrógeno y gran afinidad por el hierro<br />
ferroso de las hemoproteínas, se libera en forma continua y tiene una vida media breve (6 a 10”) siendo<br />
destruído por la hemoglobina y el anión superóxido. Es uno de los sistemas más antiguos en la esc<strong>al</strong>a<br />
zoológica, más aún que el sistema renina - angiotensina. Cómo será la importancia que se le ha<br />
adjudicado que la revista Science la declaró “molécula del año” en 1992. Los receptores biológicos del<br />
óxido nítrico (ON) son proteínas y enzimas celulares que contienen hemo, fundament<strong>al</strong>mente la<br />
guanilciclasa, activándose la síntesis de cGMP. Las acciones biológicas conocidas son: vasodilatador<br />
(mediante propiedades relajantes del músculo liso vascular), antiagregante e inhibidor de la adhesión<br />
plaquetaria, inhibidor de la mitogénesis, efector inmune capaz de eliminar muchos patógenos, mediador<br />
de la hipotensión en la sepsis, interviene en la regulación de la respiración celular (mediante acción sobre<br />
enzimas y substratos de la cadena respiratoria mitocondri<strong>al</strong>) y neurotransmisor incluso interviniendo en el<br />
mecanismo de la memoria (probablemente vía receptor <strong>al</strong> N.M.D.A.) además de neuromediador<br />
autonómico en el S.N.C. y el S.N.P. Se encontraría princip<strong>al</strong>mente en la corteza cerebr<strong>al</strong>, el hipocampo, el<br />
cerebelo y la región dors<strong>al</strong> de la médula espin<strong>al</strong>. A nivel centr<strong>al</strong> se relacionaría con la protección neuron<strong>al</strong><br />
(plasticidad sináptica), pero elevadas concentraciones producen toxicidad neuron<strong>al</strong>. Tiene importancia en<br />
la Epilepsia, la enfermedad de Huntington, la hiper<strong>al</strong>gesia y en el síndrome de abstinencia morfínico. El<br />
ON es sintetizado durante la transformación de la L - arginina en citrulina mediada por la óxido nítrico<br />
sintetasa coadyuvada por el complejo Ca2+ - c<strong>al</strong>modulina. Existen 3 isoformas de la óxido nítrico<br />
sintetasa (ONS): tipo I (neuron<strong>al</strong>), tipo II (inducible) y la tipo III (endoteli<strong>al</strong>). La enzima constitutiva<br />
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(cONS) es estimulada por: “shear stress” (fuerza física), acetilcolina, trombina, histamina, bradiquinina,<br />
endotelina, nucleótidos de adenina (ATP), productos derivados de las plaquetas (PAF: factor activador de<br />
las plaquetas) y por la substancia P. La enzima inducida (iONS), en cambio, es producida por el estímulo<br />
de la acción de las citoquinas y los autacoides, vía interferón γ, factor de necrosis tumor<strong>al</strong> (TNF) y la<br />
interleukina - 1 (IL - 1). Tomemos en cuenta que los corticoides inhiben la inducción de la enzima pero<br />
no las acciones del ON. La L - N - Monometil arginina (L-N-MMA), análogo de la arginina, está en fases<br />
de estudio con respecto a su capacidad de inhibición de la ONS. Recordemos que la inactivación del ON<br />
se produce por la hemoglobina, la que tiene 3.000 veces superior afinidad por éste que por el oxígeno, y<br />
por el anión superóxido, que tiene <strong>al</strong>tísima velocidad de reacción con el ON, convirtiéndolo en<br />
peroxinitrito. Como ya hemos mencionado, la estimulación de los receptores No <strong>al</strong> N.M.D.A., con la<br />
consiguiente despolarización de membrana y el desbloqueo del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. bloqueado por el<br />
Mg++, estimulan la producción de ON, aumentando la plasticidad de la médula espin<strong>al</strong> y desarrollándose<br />
hiper<strong>al</strong>gesia. También se ha observado que los aminoácidos excitatorios, <strong>al</strong> estimular el receptor <strong>al</strong><br />
N.M.D.A., elevan la concentración de proteínkinasas y de ON intracelulares, desarrollándose así la<br />
tolerancia, dependencia e hiper<strong>al</strong>gesia térmica asociada a opiáceos, observándose además la<br />
hiper<strong>al</strong>gesia térmica inducida por daño nervioso periférico.<br />
Otra forma de expresar este tema es a través del concepto de SENSIBILIZACIÓN CENTRAL. A<br />
partir de estímulos repetidos con suficiente intensidad para excitar las fibras C se produce un aumento de<br />
la frecuencia de descarga de la neurona nociceptora en la médula espin<strong>al</strong>, aumentando así la percepción<br />
del dolor (“Wind - up”). Ésto se manifiesta por:<br />
1). Cambios en el umbr<strong>al</strong>: disminución - que genera <strong>al</strong>odinia,<br />
2). Cambios en la respuesta: aumento - que produce hiper<strong>al</strong>gesia,<br />
3). Cambios en el patrón tempor<strong>al</strong> de la respuesta limitado en el tiempo: estímulo nociceptivo y<br />
dolor prolongado,<br />
4). Cambios espaci<strong>al</strong>es: expansión del campo reactivo, lo que lleva a respuestas en áreas mucho<br />
más amplias.<br />
Presenta dos fases:<br />
1). Fase de inducción: aquí intervienen: a). fibras finas amielínicas C; b). glutamato, actuando<br />
sobre los receptores ionotrópicos <strong>al</strong> AMPA y <strong>al</strong> N.M.D.A. y sobre los receptores metabotrópicos; c).<br />
substancia P, que actúa en los receptores NK - 1, y d). neurokinina - A, actuante sobre los receptores NK-<br />
2.<br />
Las fibras C poseen potenci<strong>al</strong>es complejos conocidos como PPEL (Potenci<strong>al</strong>es Postsinápticos<br />
Excitatorios Lentos) que duran hasta 20” (duración 1.000 veces mayor que los PPEL de las fibras A);<br />
éstos tienen varios componentes:<br />
a). Componente más temprano (duración hasta los 10 mseg.); ej.: glutamato estimulando <strong>al</strong><br />
receptor AMPA;<br />
b). Componente más tardío (duración aprox. de 5”); ej.: glutamato estimulando <strong>al</strong> receptor <strong>al</strong><br />
N.M.D.A. y el metabotrópico, y<br />
c). Componente más prolongado (duración mayor o igu<strong>al</strong> a 20”), mediado por taquikininas,<br />
substancia P y neurokinina - A.<br />
Los PPEL de duración prolongada tienen implicancia en los procesos sensori<strong>al</strong>es. Las aferencias<br />
repetitivas breves de baja frecuencia llevan a una sumación tempor<strong>al</strong> produciendo una despolarización<br />
acumulativa (progresiva e increment<strong>al</strong>), lo que inhibe el bloqueo del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. por parte del<br />
ión Mg++, generando así una mayor despolarización acumulativa (feed - back +). Ésto es, la sumación de<br />
potenci<strong>al</strong>es sinápticos evocados de las fibras C inducen un cambio en la excitabilidad de las neuronas<br />
medulares favoreciendo que las aferencias subsiguientes se vean facilitadas por períodos prolongados aún<br />
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después del fin de las aferencias de fibras C. La acción sinérgica de los segundos mensajeros en las<br />
neuronas del asta posterior, ésto es, influjo intracelular de Ca++ estimulante de la PK - C y la ONS más la<br />
activación de enzimas intracelulares como la fosfolipasa-C (PL-C) y la activación de la proteína G,<br />
produce facilitación heterosináptica. Aquí llegamos a una noción, que luego ampliaremos, que plantea a<br />
la Hiper<strong>al</strong>gesia primaria como un evento periférico y a la Hiper<strong>al</strong>gesia secundaria como un evento<br />
centr<strong>al</strong>.<br />
2). Fase de mantenimiento: una vez que se ha desarrollado la sensibilización centr<strong>al</strong>, persiste por<br />
un tiempo relativamente largo después de que la causa desencadenante ha desaparecido, lo que plantea la<br />
dificultad de <strong>al</strong>gunos medicamentos para el bloqueo de este proceso una vez inst<strong>al</strong>ado, ya sea porque no<br />
lo logran o porque lo limitan <strong>al</strong> costo de la utilización de dosis mucho mayores que las habitu<strong>al</strong>es, hecho<br />
que discutiremos más adelante.<br />
En definitiva, las fibras C excitadas o estimuladas producen un efecto estimulante directo o<br />
favorecen un estado de facilitación centr<strong>al</strong> para determinado nivel de impulsos de fibras C generando así<br />
la descarga exagerada de las NARD (Neuronas de Amplio Rango Dinámico).<br />
Retomando un poco el concepto previamente mencionado sobre la hiper<strong>al</strong>gesia, podemos<br />
definirlo así:<br />
a). Hiper<strong>al</strong>gesia primaria: está caracterizada por una exagerada respuesta a estímulos<br />
nociceptivos en el área de injuria tisular causada por la producción y liberación de un considerable<br />
número de substancias <strong>al</strong>gógenas llamado “sopa sensibilizante” (“sensitizing soup”) compuesto por:<br />
prostaglandinas, K+, H+, leucotrienos, bradiquinina, serotonina, histamina y neuropéptidos, los cu<strong>al</strong>es<br />
incrementan los mecanismos de las termin<strong>al</strong>es periféricas de neuronas sensori<strong>al</strong>es primarias nociceptoras<br />
de <strong>al</strong>to umbr<strong>al</strong>. Este fenómeno es de sensibilización periférica y contribuye a la sensibilidad para el dolor<br />
en la inmediata vecindad del tejido lesionado.<br />
b). Hiper<strong>al</strong>gesia secundaria: es la distribución de la hipersensibilización relacionada <strong>al</strong> tejido no<br />
injuriado y como resultado de sensibilización centr<strong>al</strong> de las neuronas del asta dors<strong>al</strong> medular. Ésto causa<br />
una expansión de campos receptivos (“up - regulation”), disminución del umbr<strong>al</strong> doloroso y un aumento<br />
en la magnitud y duración de la respuesta para el estímulo supraumbr<strong>al</strong> de estas células.<br />
Recordemos que los mecanismos sinápticos, responsables de la sensibilización centr<strong>al</strong>, comienzan<br />
con potenci<strong>al</strong>es sinápticos lentos generados por fibras A-δ y C en las neuronas del asta dors<strong>al</strong>. Estos<br />
potenci<strong>al</strong>es llegan a durar 20” como resultado de la coliberación, por el axón termin<strong>al</strong> nociceptor centr<strong>al</strong><br />
del cordón espin<strong>al</strong>, del aminoácido excitatorio glutamato, de neurokinina-A y de substancia P, actuando<br />
sobre el receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. y los receptores taquikininas, respectivamente. Esta larga duración lleva a<br />
la sumación durante estímulos nociceptivos de baja frecuencia y repetidos; así, pocos segundos de ingreso<br />
por fibras C nociceptivas resultan en varios minutos traducidos en despolarización sináptica en neuronas<br />
del asta dors<strong>al</strong> espin<strong>al</strong>. Los receptores <strong>al</strong> N.M.D.A. y taquikininas activados estimulan la entrada de<br />
Ca++, y las proteínas G y el GTP producen un incremento en los segundos mensajeros. Ésto <strong>al</strong>tera la<br />
actividad de proteínkinasa, de iónes Ca++ y de enzimas que son fosforiladas. El receptor <strong>al</strong> N.M.D.A.,<br />
feed-back + mediante, con la proteínkinasa activada, incrementa su eficacia para reducir la susceptibilidad<br />
<strong>al</strong> bloqueo por el ión Mg++, lo cu<strong>al</strong> <strong>al</strong>tera la expresión génica.<br />
En lo que se refiere a la Transición de dolor agudo a dolor crónico podemos tomar en cuenta los<br />
siguientes hechos: a). la sección neur<strong>al</strong> lleva a la producción de dolor neuropático, pero también éste<br />
puede verse en la Diabetes mellitus, el Herpes zóster y el Alcoholismo crónico. La injuria nerviosa<br />
produce un gran incremento de la ONS o la ONS-mRNA y de la ONS/NADPH. El aumento subsiguiente<br />
del ON conduce a un aumento del flujo sanguíneo que puede promover la regeneración y mejorar la<br />
sobrevida, pero, además, puede aumentar la transmisión nociceptiva en las astas dors<strong>al</strong>es.<br />
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b). las neuronas que originan las vías de dolor médula espin<strong>al</strong> - cerebro se dividen<br />
en: neuronas nociceptivas específicas, que responden a niveles intensos y dolorosos de estimulación<br />
sensori<strong>al</strong>, y neuronas de amplio rango dinámico (NARD) que tienen contactos sinápticos de los<br />
aferentes primarios mecano-receptores de bajo umbr<strong>al</strong> (tacto y otros no dolorosos de sensibilidad<br />
mecano-receptora).<br />
c). en relación con las neuronas nociceptivas específicas y con las NARD se<br />
encuentran la formación reticular, el t<strong>al</strong>lo cerebr<strong>al</strong>, el cerebro medio, la substancia gris periacueduct<strong>al</strong>, el<br />
núcleo parabraqui<strong>al</strong>, las láminas profundas del collicullus superior, el hipotálamo y varios núcleos<br />
t<strong>al</strong>ámicos como los medi<strong>al</strong>es y los ventrolater<strong>al</strong>es; todo esto último sugiere, ante un estímulo doloroso,<br />
integración, activación autonómica, reflejos de integración postur<strong>al</strong>, loc<strong>al</strong>ización, discriminación<br />
sensori<strong>al</strong> y estimulación afectivo-motivacion<strong>al</strong>, de lo que deducimos que no nos encontramos frente a<br />
una vía “point to point” sino una vía “multiple pathways”.<br />
d). la sumación tempor<strong>al</strong> lenta en las fibras C aferentes <strong>al</strong> asta dors<strong>al</strong> (con<br />
aumento del Ca++) ya mencionada es producto de la coliberación de aminoácidos excitatorios (vía<br />
N.M.D.A.) y substancia P (vía NK-1) fundament<strong>al</strong>mente, deviniendo el fenómeno del “wind-up” y<br />
cronificación del dolor por: 1). Aumento de la frecuencia de las descargas espontáneas, 2). Expansión de<br />
los campos receptores, y 3). Elevada respuesta a los estímulos sómatosensori<strong>al</strong>es térmicos y mecánicos<br />
dentro de las neuronas nociceptivas del asta dors<strong>al</strong>.<br />
Resumiendo, el glutamato y la substancia P estimulan la actividad del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. y<br />
otros, aumentando la concentración de Ca++ produciéndose despolarización lenta que desencadena el<br />
“wind-up”, estimulación de los mensajeros intracelulares como el ON, el que aumenta la sensibilidad del<br />
receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. que, junto a la sensibilización centr<strong>al</strong>, genera hiper<strong>al</strong>gesia y <strong>al</strong>odinia, y estimulación<br />
de los protooncogenes c-fos y c-jun conduciendo a cambios centr<strong>al</strong>es a largo tiempo asociados a la<br />
transición del dolor agudo a dolor crónico.<br />
NEUROPLASTICIDAD:<br />
Las <strong>al</strong>teraciones neuroplásticas inducidas por lesiones estructur<strong>al</strong>es del Sistema Nervioso Sómato-<br />
Sensitivo (S.N.S.S.) son la causa del dolor neuropático. La neuroplasticidad, definida como la <strong>al</strong>teración<br />
de la organización anátomofuncion<strong>al</strong> del S.N.C. del adulto, se compone de varios mecanismos: a).<br />
“Down” o “Up-regulation” de receptores o neuromoduladores (ej.: disminución de la cantidad de<br />
receptores µ (mu) en el asta dors<strong>al</strong> luego de una lesión de nervio periférico), b). Sinaptogénesis, c).<br />
modificación en la síntesis y/o liberación de neurotransmisores y neuromoduladores (ej.: aumento del<br />
VIP y disminución de la sP en lesiones de nervios periféricos), d). modificación en los fenómenos de<br />
segundo mensajero inducidos en la neurona postsináptica (ej.: desacople de la proteínkinasa asociada <strong>al</strong><br />
receptor µ inducido por el glutamato), e). modificación en la expresión génica en la neurona<br />
postsináptica (ej.: inducción de los genes c-fos y c.jun por el glutamato). El concepto de neuroplasticidad<br />
es clave para comprender la fisiopatología del dolor neuropático. La neuroplasticidad se produce por una<br />
<strong>al</strong>teración del funcionamiento de circuitos neuron<strong>al</strong>es preestablecidos, inducida por una combinación<br />
diferente y patológica de aferencias sensitivas, además de una modificación anátomofuncion<strong>al</strong> mucho<br />
más profunda en dichos circuitos, provocada por los fenómenos electrofisiológicos y neurobiológicos<br />
secundarios a una lesión estructur<strong>al</strong> de dicho sistema. Estos dos últimos fenómenos estarían caus<strong>al</strong>mente<br />
vinculados entre sí.<br />
Cambios electrofisiológicos: cuando se provoca una lesión estructur<strong>al</strong> del S.N.S.S. se produce<br />
una profunda <strong>al</strong>teración en el patrón de descarga del axón seccionado, pasando por tres etapas: a).<br />
“discharge barrage”, caracterizada por un episodio de minutos de duración con descargas masivas y<br />
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explosivas de trenes de impulsos que se creen clave para inducir el subsiguiente dolor neuropático<br />
diferido, manifestado clínicamente por intenso dolor, y bloqueado por anestésicos loc<strong>al</strong>es, antagonistas<br />
del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. y antagonistas del óxido nítrico, fundament<strong>al</strong>es éstos para una acción an<strong>al</strong>gésica<br />
profiláctica del subsiguiente dolor neuropático; b). etapa silente en la cu<strong>al</strong> se desarrollarían los cambios<br />
neuroplásticos y que es de duración variable, caracterizada clínicamente por <strong>al</strong>teraciones sensitivas sin<br />
dolor franco; c). período de estado (o del neuroma), caracterizado por descargas espontáneas,<br />
mecanosensibilidad y sensibilización catecolaminérgica. Estas tres etapas se producen a nivel centr<strong>al</strong>, a<br />
todo lo largo del S.N.S.S., caracterizándose el tercer período por una <strong>al</strong>teración de los campos receptivos<br />
de las neuronas y de la correspondencia entre éstos y los campos proyectivos.<br />
Cambios neuroplásticos: son mucho más complejos y se producen a lo largo del S.N.S.S.<br />
1). A nivel de las fibras aferentes primarias dañadas se observan: a). aumento de la cantidad de<br />
can<strong>al</strong>es de Na+; b). aumento de la sensibilidad a la noradren<strong>al</strong>ina; c). <strong>al</strong>teración cu<strong>al</strong>i-cuantitativa de sus<br />
neuromoduladores con disminución de la sP y del C.G.R.P. y su reemplazo por V.I.P., g<strong>al</strong>anina y N - Y<br />
(Neuropéptido Y), vinculados estos tres últimos a la inducción de factores de crecimiento nervioso que se<br />
relacionan con el “sprouting” neuron<strong>al</strong>, siendo el V.I.P. un poderoso estimulante de las neuronas<br />
postsinápticas nociceptivas y existiendo, además, un aumento en la síntesis y liberación de CCK, lo que<br />
ha sido relacionado con la resistencia opiácea que caracteriza a este tipo de dolor.<br />
2). A nivel de las neuronas secundarias en el asta dors<strong>al</strong> observamos: a). el fenómeno del<br />
“Wind-up”, desencadenado por la activación a baja frecuencia de las fibras C, inducida por la<br />
estimulación nociceptiva de la piel norm<strong>al</strong> o la estimulación no nociceptiva de piel hiper<strong>al</strong>gésica; b). la<br />
potenciación prolongada “LTP” inducida por estimulación a una mayor frecuencia de dichas fibras. Se<br />
piensa que ambos fenómenos están vinculados a la estimulación del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. por parte del<br />
glutamato; c). aumento del Ca++ intracelular por influjo y por liberación desde depósitos intracelulares<br />
debido a la activación de receptores iónicos y metabotrópicos como el N.M.D.A., AMPA y Neurokinin-1;<br />
d). la estimulación del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. produce la síntesis de la fosfolipasa - C que promueve la<br />
formación de segundos mensajeros como el IP3 (inositol trifosfato), que aumenta el Ca++ intracelular, y<br />
el DAG (diacilglicerol) que inicia la cascada del ácido araquidónico y trasloca la proteínkinasa - C,<br />
iniciando esta última la síntesis de proteínas como son los factores de crecimiento nervioso (NGF-1a,<br />
NGF-1b, etc.), los can<strong>al</strong>es iónicos y enzimas.<br />
3). A nivel de las interneuronas del asta dors<strong>al</strong> se observa: a). disminución en el número, con la<br />
aparición de “dark cell”, o degeneración pigmentaria, de las neuronas gabaérgicas espin<strong>al</strong>es, lo que se ha<br />
relacionado con la aparición de <strong>al</strong>odinia; b). disminución en la efectividad del efecto inhibitorio de las<br />
neuronas encef<strong>al</strong>inérgicas, lo que se relacionó con hiper<strong>al</strong>gesia y la resistencia a los opiáceos; c).<br />
“Down.regulation” de receptores µ.<br />
Estas son <strong>al</strong>teraciones relacionadas con el dolor neurogénico. Sin embargo, en el dolor nociceptivo,<br />
durante la transición del dolor agudo <strong>al</strong> dolor crónico, estos mismos cambios neuroplásticos serían<br />
fundament<strong>al</strong>es.<br />
FARMACOLOGÍA:<br />
El receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. tiene varios sitios moduladores de su acción; existen, además, varios<br />
ligandos que interactúan entre sí modulando los efectos de uno u otro sobre el receptor. Por ejemplo, la<br />
glicina, en su sitio receptor, modula la acción del glutamato (agonista) y modula también la acción de los<br />
antagonistas (competitivos o no); es decir, debe estar presente para que una u otra acción tengan efecto.<br />
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Otro es el Zinc (Zn), el cu<strong>al</strong> tiene su sitio de acción próximo <strong>al</strong> can<strong>al</strong> iónico, aunque no dentro de él, y<br />
afecta la facilidad conque el agonista N.M.D.A. puede acceder <strong>al</strong> lugar de acción. La glicina, el Zn y otras<br />
poliaminas participarían en la regulación <strong>al</strong>ostérica del receptor. En el interior del can<strong>al</strong> iónico se<br />
encontraría el punto de unión de substancias como la fenciclidina, la que bloquea el ingreso de los<br />
cationes a la célula.<br />
Antagonistas del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A.:<br />
Pueden clasificarse en: Competitivos y No Competitivos. Los Competitivos impiden directamente<br />
la unión del agonista <strong>al</strong> receptor, mientras que los No Competitivos actúan a nivel del sitio fenciclidina<br />
del receptor inhibiendo la apertura del can<strong>al</strong> iónico, dificultando así la entrada de Ca++ a la célula.<br />
Ejemplo del antagonista competitivo es el AP-5 (2 - amino - 5 - fosfopentanoato/2 - amino - 5), y del<br />
antagonista no competitivo es el MK-801 o Dizolcipina [(+) - 5 - metil - 10,11 - dihidroxi - 5H - dibenzo<br />
(a,d) cicloheptano - 5,10 - imina].<br />
Si tomamos en cuenta <strong>al</strong> receptor AMPA, éste también tiene por lo menos un antagonista<br />
competitivo conocido como CNQX (6 - ciano - 7 - nitroquinox<strong>al</strong>ina - 2,3 - diona).<br />
Volviendo <strong>al</strong> receptor <strong>al</strong> N.M.D.A., tenemos otros antagonistas de tipo competitivo como el CPP<br />
(carboxipiperazina del ácido fosfónico), y antagonistas no competitivos muy conocidos como la<br />
KETAMINA. Antes de tratar con más det<strong>al</strong>le este último, veremos <strong>al</strong>gunas características de los otros<br />
mencionados. La Dizolcipina (MK-801) disminuye en forma importante el volumen del infarto cerebr<strong>al</strong><br />
en los anim<strong>al</strong>es de experimentación y reduce de un 35 a un 54% la C.A.M. del isofluorano en los tests de<br />
percepción dolorosa, en dosis dependiente y produciendo nistagmus, ataxia y trastornos motores. El CPP,<br />
antagonista competitivo del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A., produce los mismos efectos neuroprotectores y<br />
an<strong>al</strong>gésicos que el MK-801 pero a dosis 5 a 10 veces menores que las que producen efectos motores o<br />
indeseables; se ha observado que el CPP administrado por vía intratec<strong>al</strong> en humanos disminuye el dolor<br />
de tipo neurogénico (relacionado con el fenómeno del “wind-up”). No modifica la sensación dolorosa<br />
pero impide la propagación dolorosa a los territorios vecinos y la prolongación en el tiempo con estímulos<br />
subumbr<strong>al</strong>es. El CPP por vía intratec<strong>al</strong>, ante una difusión rostr<strong>al</strong>, produce trastornos psicotomiméticos<br />
aproximadamente igu<strong>al</strong>es que durante la administración I.V., en bolo y sin adyuvantes, de Ketamina, pero<br />
el efecto es transitorio y tot<strong>al</strong>mente reversible.<br />
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR AL N.M.D.A.:<br />
KETAMINA: actúa en el sitio de la fenciclidina del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. en las sinapsis<br />
centr<strong>al</strong>es. Es un antagonista no-competitivo que inhibe la actividad excitatoria promoviendo efectos<br />
an<strong>al</strong>gésicos, anestésicos y “disociativos”. Una concentración plasmática de Ketamina de 100ng/ml.<br />
(mucho menor que la necesaria para los efectos anestésicos, de unos 700ng/ml.) produce efectos<br />
an<strong>al</strong>gésicos. La Ketamina a dosis de 150 a 250 µg/Kg. (0.15 a 0.25 mg./Kg.) reducen la memoria del<br />
dolor conduciendo a una importante disminución en las necesidades de opiáceos en el postoperatorio<br />
inmediato. A elevadas dosis, la Ketamina tiene acciones a nivel del receptor σ (sigma), el cu<strong>al</strong> se h<strong>al</strong>la<br />
próximo <strong>al</strong> receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. pero no es parte de su estructura. La Ketamina, como otros antagonistas<br />
del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A., anula la hipersensibilización centr<strong>al</strong> sin <strong>al</strong>terar la respuesta habitu<strong>al</strong> de las<br />
neuronas del asta posterior a la estimulación nociva. Produce un bloqueo del “feed-back +” que, por<br />
aferencias repetitivas breves de baja frecuencia que conducen a la sumación tempor<strong>al</strong> provocando<br />
despolarización acumulativa y desbloqueo del Mg++, reitera la despolarización acumulativa<br />
desencadenando el “wind-up”; es decir, Previene el “wind-up”. La Ketamina y el dextrometorfan<br />
bloquean los can<strong>al</strong>es, disminuyendo la respuesta del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A., por lo que son útiles en el<br />
dolor de tipo inflamatorio y el neuropático.<br />
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A las dosis mencionadas de 150 a 250 µg/Kg. la Ketamina reduce simultáneamente el dolor, la<br />
<strong>al</strong>odinia mecánica y la sumación tempor<strong>al</strong> de la <strong>al</strong>odinia mecánica en pacientes con Neur<strong>al</strong>gia Post-<br />
Herpética.<br />
La Ketamina administrada por vía endovenosa en bolos, previos a la incisión quirúrgica, de 0.5<br />
mg./Kg./bolo más una infusión continua de 2 µg./Kg./min. de Ketamina en 24 Hs., y luego una infusión a<br />
la mitad durante 48 Hs., con controles en los días 1°, 3° y 7° postcirugía, producen una adecuada<br />
liberación del dolor postoperatorio, disminuyendo sensiblemente la cantidad de opiáceos y AINEs<br />
necesarios para t<strong>al</strong> fin. El concepto actu<strong>al</strong> es que “los pacientes con una adecuada liberación del dolor<br />
postoperatorio durante la primera semana, presentarán una menor frecuencia de dolor crónico que<br />
aquellos con un pobre manejo del dolor postquirúrgico”.<br />
A dosis subanestésicas, la Ketamina posee efectos psicotomiméticos (dosis dependientes) como:<br />
empeoramiento cognitivo, mareos, disturbios de la agudeza visu<strong>al</strong> y otros; por ello se plantea, según<br />
<strong>al</strong>gunos estudios experiment<strong>al</strong>es, la posibilidad de la administración por vía espin<strong>al</strong>, pues ésta evitaría<br />
dichos efectos colater<strong>al</strong>es sistémicos.<br />
Otros antagonistas del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A.:<br />
Decíamos que antagonizar los sistemas de aminoácidos excitatorios del S.N.C. brinda un mejor<br />
manejo de la an<strong>al</strong>gesia. La M.A.P. (Medicación Anestésica Previa), ésto es la medicación administrada<br />
previamente a la incisión quirúrgica, bloquea los receptores <strong>al</strong> N.M.D.A., inhibiendo los cambios<br />
plásticos que provoca la injuria en las sinapsis del S.N.C.<br />
La isquemia provoca fenómenos citotóxicos en el S.N.C. por vía directa o indirecta mediante la<br />
liberación de glutamato, generando vulnerabilidad neuron<strong>al</strong>. El bloqueo del sistema N.M.D.A. en<br />
neuroanestesia y otras situaciones conlleva una Protección cerebr<strong>al</strong>.<br />
Los antagonistas del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. previenen el desarrollo de dolor, dato soportado por<br />
estudios sobre el proto-oncogen c-fos, el cu<strong>al</strong> es un marcador de la nocicepción. Sin embargo, ellos<br />
remueven la hiper<strong>al</strong>gesia sin influir las respuestas de base. Previenen el desarrollo de la sensibilización<br />
centr<strong>al</strong> así como reducen la sensibilización centr<strong>al</strong> ya establecida. La abolición del “wind-up” se produce<br />
por bloqueo del “feed-back +” antes mencionado.<br />
Los antagonistas del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. y No <strong>al</strong> N.M.D.A. producen la reversión de la<br />
hiper<strong>al</strong>gesia térmica asociada a la tolerancia a los opioides. Tomemos en cuenta que el bloqueo de los<br />
ganglios simpáticos por los anestésicos loc<strong>al</strong>es promueve, a su vez, el bloqueo del mantenimiento<br />
dinámico de las fibras A-β y de la <strong>al</strong>odinia mecánica.<br />
Estos antagonistas, como la Dizolcipina (MK-801) y otros, poseen también efectos colater<strong>al</strong>es<br />
como amnesia y efectos fenciclidina-símiles del tipo sedación o psicotomimesis.<br />
ANALGÉSICOS LOCALES: por vía espin<strong>al</strong> producen una reducción no selectiva del “wind-up”<br />
mediado por el sistema N.M.D.A.. Utilizados como “preemptive an<strong>al</strong>gesia” (an<strong>al</strong>gesia preventiva), más<br />
dosis esc<strong>al</strong>onadas de opioides, logran un adecuado control del dolor. Se ha demostrado un sinergismo<br />
potente entra las dosis umbr<strong>al</strong>es de opioides con bajas dosis de antagonistas del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A.,<br />
tanto como con la administración de Lidocaína espin<strong>al</strong> y morfina.<br />
MORFINA Y OTROS OPIÁCEOS: La morfina es eficiente como an<strong>al</strong>gésico de cebado, pierde<br />
efectividad luego de desencadenada la sensibilización centr<strong>al</strong>. La morfina tiene acciones a nivel<br />
presináptico y postsináptico. A nivel presináptico inhibe los can<strong>al</strong>es de Ca++, mediado por la PK-A, con<br />
lo que se logra un bloqueo de la liberación de neurotransmisores; a nivel postsináptico estimula la<br />
activación de los can<strong>al</strong>es de K+, lo que frena la despolarización progresiva y no se lleva a cabo el<br />
desbloqueo del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. con el ión Mg++. El receptor sigma opiáceo no reúne las<br />
condiciones características de un receptor opiáceo, pero provee an<strong>al</strong>gesia por su relación con el can<strong>al</strong><br />
iónico del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A.; es un agonista fenciclidina (antagonizado por la n<strong>al</strong>oxona), es decir,<br />
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ocupa el sitio fenciclidina del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A.. La administración de opioides por vía espin<strong>al</strong><br />
produce una disminución de la liberación de neurotransmisores presinápticos y estimula la<br />
hiperpolarización de la membrana postsináptica de las neuronas del asta dors<strong>al</strong>, mecanismo por el cu<strong>al</strong> se<br />
desarrolla an<strong>al</strong>gesia. Los opioides a dosis moderadas demoran el inicio del “wind-up” sin inhibir el<br />
proceso en sí; son útiles antes de la injuria, si no sólo en fase II. La morfina a dosis elevadas (hasta 10<br />
veces mayores dosis) reduce la excitabilidad centr<strong>al</strong> y la hipersensibilidad secundaria consiguiente ya<br />
establecidas; a dosis habitu<strong>al</strong>es, inhibe la nocicepción y a dosis más bajas previene el desarrollo del<br />
incremento de la excitabilidad centr<strong>al</strong>. La morfina, vía receptor µ, produce an<strong>al</strong>gesia y actúa también<br />
sobre el receptor <strong>al</strong> N.M.D.A., estimulando así la síntesis y actividad del óxido nítrico (ON) que activa <strong>al</strong><br />
cGMP y por esta vía se desencadena la Tolerancia a los opiáceos con lo que se requerirán mayores dosis<br />
de éstos para lograr el mismo nivel de an<strong>al</strong>gesia. Es posible demostrar tolerancia bioquímica y conductu<strong>al</strong><br />
bastante tiempo antes de que exista una disminución (“down-regulation”) de la cantidad de receptores.<br />
Aquí es donde debemos tomar en cuenta la importancia de los antagonistas del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A., de<br />
los inhibidores de la ONS y del azul de metileno para bloquear la actividad del cGMP en el desarrollo de<br />
la tolerancia a los opioides antes descripta. Por ello se explica también el efecto aditivo y sinérgico de la<br />
Ketamina administrada junto a opiáceos. Otros opiáceos como el dextrometorfano producen un<br />
bloqueo del can<strong>al</strong> del Ca++. El sufentanil es un agonista µ muy eficaz que puede generar an<strong>al</strong>gesia en los<br />
anim<strong>al</strong>es tolerantes a la morfina.<br />
D.A.I.N.E.s: éstos son útiles luego de la injuria y no antes del proceso inflamatorio, pero son<br />
buenos coadyuvantes para disminuir la cantidad de opiáceos para tratar el dolor postoperatorio. Los<br />
AINEs aspirino-símiles inhiben las prostaglandinas produciendo así an<strong>al</strong>gesia por prevención de la<br />
sensibilización periférica de los receptores nociceptivos. Estas drogas tienen distintos mecanismos de<br />
acción, a saber: las pirazolonas, como la dipirona, inhiben las prostaglandinas y estimulan la vía del ONcGMP;<br />
los derivados del para-aminofenol, como el paracetamol, producen bloqueo de las citoquinas,<br />
inhiben la ciclooxigenasa y bloquean el “wind-up”; los derivados del ácido propiónico, como el dexibuprofeno,<br />
inhiben la fosfodiesterasa y bloquean el “wind-up”; los derivados del ácido fenilacético,<br />
como el diclofenac, inhiben las prostaglandinas y estimulan la vía del ON-cGMP y el “down-regulation”;<br />
los s<strong>al</strong>icilatos, como el A.A.S., la s<strong>al</strong>icilamida y el diflunis<strong>al</strong> inhiben las prostaglandinas y bloquean el<br />
“wind-up”.<br />
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS:<br />
Las estrategias posibles para disminuir la sensibilización centr<strong>al</strong> son el uso, necesariamente en<br />
conjunto, de anestésicos loc<strong>al</strong>es (bloquean las fibras C), agonistas opioides (bloquean las aferencias<br />
nociceptivas presinápticas) y los antagonistas del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. Puede combinarse el uso de<br />
opioides espin<strong>al</strong>es con otras drogas como: anestésicos loc<strong>al</strong>es, AINEs, agonistas adrenérgicos α-2,<br />
bloqueantes de los can<strong>al</strong>es del Ca++, antagonistas del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. (fundament<strong>al</strong>mente la<br />
Ketamina), benzodiacepinas, corticoesteroides y otras drogas en estudio.<br />
Desde el punto de vista de la <strong>al</strong>imentación, la incorporación de una dieta rica en triptófano reduce<br />
la autotomía posterior a las lesiones nerviosas.<br />
RESUMIENDO, el receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. se plantea como una nueva vía de investigación y como<br />
un objetivo farmacológico capit<strong>al</strong> en el tratamiento del dolor. Las cuestiones a plantearse son:<br />
a). ¿tiene la acción sobre el receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. verdaderamente un efecto preventivo de la<br />
sensibilización centr<strong>al</strong> propio o dependerá de otros procesos químicos a descubrir?<br />
b). ¿es el procedimiento con una sola droga igu<strong>al</strong>mente efectivo que con el uso de drogas<br />
combinadas?<br />
c). ¿deben administrarse los medicamentos por vías combinadas?<br />
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d). ¿cuánto tiempo es necesario administrar un an<strong>al</strong>gésico en concepto de preventivo ante<br />
un procedimiento o una cirugía?<br />
e). ¿tendrán los antagonistas del receptor <strong>al</strong> N.M.D.A. la misma efectividad en todos<br />
aquellos dolores provocados por sensibilización centr<strong>al</strong>?<br />
f). ¿plantearán los efectos colater<strong>al</strong>es de estos medicamentos una seria dificultad para su uso<br />
rutinario, pese a las grandes expectativas creadas? ¿habrá que combinarlos con protectores del<br />
S.N.C. para evitar dichas consecuencias?<br />
Todos estos interrogantes son cruci<strong>al</strong>es para no ser tomados por sorpresa y poder desarrollar las<br />
<strong>al</strong>ternativas posibles para una eficaz, efectiva y eficiente lucha contra el dolor.<br />
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