Capítulo 4: Hepatitis D

HEPATITIS D
El virus de hepatitis más virulento de todos
El virus de la hepatitis D es tal vez el más singular de todos los virus de hepatitis y también el más virulento.
Como virus, es defectuoso. El virus de la hepatitis D (VHD) no puede multiplicarse e infectar a alguien a menos que la persona
ya esté infectada con el virus de la hepatitis B (VHB). El virus de la hepatitis D necesita el recubrimiento externo del virus de la
hepatitis B—llamado el antígeno de superficie—con el fin de multiplicarse en un hospedero humano.
Actualmente el virus infecta a 15 millones de personas en todo el mundo, casi todos adultos, y es muy común entre grupos de
usuarios de drogas inyectadas y en los países que bordean el Mediterráneo. La mayoría de los niños con infección por VHD
habitan en Italia y Grecia, y unos pocos en el norte de África. No hay informes o estimados del número de niños infectados
con VHD en todo el mundo.
A pesar de la hepatitis B generalizada en la población demográfica asiática, la infección por VHD es prácticamente
desconocida allí y aparece más que todo en grupos de usuarios de drogas inyectadas.
El VHD se transmite por la sangre y líquidos orgánicos, en forma similar a la del virus por hepatitis B. Los síntomas de la
hepatitis D son parecidos a los de otras enfermedades
hepáticas virales e incluyen ictericia, fiebre, malestar,
orina oscura y náusea. Aunque los síntomas son
parecidos, los pacientes están más enfermos con la
hepatitis D que con la hepatitis B sola.
Informes publicados sobre cómo le va a los niños con
una sobreinfección son escasos, pero los médicos
dicen que la enfermedad en niños sigue un patrón
similar al de los adultos con rápido desarrollo de la
enfermedad hepática. La mayoría de los niños con
infección crónica por VHB solamente, son
asintomáticos y no presentan signos de daño hepático.
Cuando además contraen la infección por VHD, sufren
daño hepático considerable como resultado de
la sobreinfección.
¿Qué es el virus de la hepatitis D?
El Dr. Mario Rizzetto, de Italia, identificó el virus la
hepatitis D en 1977. Examinaba células hepáticas de
pacientes con infección crónica por VHB cuando
observó un nuevo antígeno (una sustancia extraña
nociva) que no era uno de los tres principales
antígenos del VHB, que son el de superficie, el central
y el antígeno e.
Existen dos tipos de infección por VHD, infección concurrente
y sobreinfección:
La infección concurrente ocurre cuando un paciente está
infectado simultáneamente por VHD y VHB. La mayoría
de estos pacientes se recuperan por completo pero hay
una mayor tasa de insuficiencia hepática fulminante y
muerte, que con la infección VHB sola.
La sobreinfección ocurre cuando un paciente con una
infección crónica por VHB ya existente es infectado por
VHD. Estos pacientes por lo general experimentan un
empeoramiento repentino de la enfermedad hepática. La
tasa de cirrosis y enfermedad hepática terminal es muy
alta en pacientes con hepatitis B que resultan con
infección crónica por VHD, lo que convierte a esta
sobreinfección en una enfermedad muy peligrosa.
Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica 129

Después de varios años de pruebas y de aislar el virus en chimpancés, por último los científicos llamaron a este nuevo virus
hepatitis D. Este era un virus de ARN monocatenario defectuoso. En los virus del ARN, la información genética es almacenada
en el ARN, mientras en células y algunos otros virus, esa información está almacenada en el ADN.
Este virus tiene el genoma (material genético) más pequeño de todos los virus animales conocidos. El virus de la hepatitis D
necesita una partícula del virus de la hepatitis B—el recubrimiento externo del virus de la hepatitis B llamado antígeno de
superficie—para sintetizar su propia proteína externa y poder encapsular su núcleo genético. El virus de la hepatitis D todavía
se puede multiplicar con éxito en personas cuya concentración de antígeno de superficie ha bajado a
concentraciones indetectables.
Como el VHB, el virus de la hepatitis D inserta su material genético en las células hepáticas y usa los recursos de la célula
para multiplicarse. Lo extraordinario del VHD es que se multiplica en una forma similar a la de la multiplicación de los virus de
las plantas. Cuando el material genético del virus está montado en la célula hepática "hospedera", el virus se completa a sí
mismo integrando el antígeno de superficie de la hepatitis B en su citoplasma, que después es liberado de la célula hospedera
como un virus de hepatitis D completo capaz de infectar una nueva célula.
Los investigadores creen que el virus de la hepatitis D daña directamente las células hepáticas. Esta es diferente de las
infecciones por VHB, en las cuales la mayor parte del daño hepático al hígado es causado por los esfuerzos del propio
sistema inmunitario del organismo con el fin de erradicar las células infectadas.
Hasta el momento, los investigadores han identificado tres genotipos o variaciones regionales de VHD en todo el mundo. El
Genotipo 1 se encuentra ampliamente distribuido por todo el mundo, el Genotipo 2 es un genotipo singular que se encuentra
sólo en Japón y el Genotipo 3, de América del Sur, es relacionado con una forma grave de infección por VHD que se
caracteriza por alta mortalidad y una lesión en el hígado llamada una célula mórula.
Un equipo de gastroenterólogos canadienses ha aislado y estudiado muy detenidamente la biología molecular a través de la
secuencia de los nucleótidos de un virus de la hepatitis D. Ellos descubrieron que un área determinada del virus era capaz de
mutar con toda facilidad. Los investigadores sospechan que este virus es capaz de mutar rápidamente y de producir una
variedad mucho más amplia de genotipos del VHD de la que ha sido identificada hasta el momento.
¿Dónde ocurren las infecciones por VHD?
En general, la infección por VHD refleja la epidemiología de la prevalencia del VHB, pero con algunas variaciones extrañas.
En países con una baja tasa de infección por VHB crónica a largo plazo, el VHD también tiene una baja prevalencia entre
aquellos pacientes con infección crónica por VHB. La infección por VHD en estos países ocurre más comúnmente entre
usuarios de drogas inyectadas y personas con hemofilia.
En países con concentraciones moderadas a altas de infección crónica por VHB, varía la prevalencia del VHD. En el sur de
Italia y algunas regiones de Rusia y Rumania, la prevalencia de VHD es muy alta entre los portadores asintomáticos del VHB
y los pacientes con casos agudos de VHB.
Sin embargo, en la mayor parte del sudeste asiático, Taiwán y China, donde la prevalencia de la infección crónica por VHB es
muy alta, la infección por el virus de la hepatitis D es muy poco común.
En algunos países de América del Sur en la cuenca amazónica, se han presentado epidemias periódicas de infección por
VHD, entre personas con infección crónica por VHB en regiones relativamente aisladas. Durante estos brotes epidémicos de
VHD, los pacientes han evolucionado a hepatitis fulminante potencialmente mortal y el porcentaje de mortalidad ha sido entre
un 10 a 20%.
130 Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica

No está claro por qué es tan frecuente y letal el VHD en la cuenca amazónica, inexistente en el Asia, bastante benigno en
Grecia, Asia y el Pacífico Sur. Los investigadores sospechan que diferentes genotipos del VHD causan distintos grados de
daño hepático.
En la mayor parte de Europa Occidental, Estados Unidos y Australia los porcentajes de infección por VHD son bajos. En
Estados Unidos, el VHD se presenta más comúnmente en personas que están expuestas a la sangre o hemoderivados, como
personal médico, usuarios de drogas inyectadas y hemofílicos que reciben concentrados de factor de coagulación.
¿Cómo se transmite?
La hepatitis D es una enfermedad de transmisión hemática y se transmite básicamente por exposición a la sangre o los
líquidos orgánicos de una persona infectada. A diferencia de la hepatitis B, la transmisión sexual parece ser un modo menos
eficiente de transmisión aunque todavía se puede transmitir por actividad sexual sin protección.
Según el California Pacific Medical Center, la transmisión sexual del VHD es menos común que la transmisión sexual del virus
de la hepatitis B. Los investigadores basan esa conclusión en el hecho de que la incidencia de la infección por VHD es mucho
más baja entre homosexuales que entre usuarios de drogas inyectadas. Ambos grupos son de alto riesgo de infección
por VHB.
La transmisión vertical (de madre a lactante) es rara. Un estudio realizado en 1981, encontró que de cinco bebés nacidos de
madres positivas para el antígeno de superficie de la hepatitis B y con anticuerpos de la hepatitis D, sólo uno mostró indicios
de infección por hepatitis D. Ese bebé nació de una madre con el antígeno e de la hepatitis B, en tanto que las otras madres
habían desarrollado anticuerpos para el antígeno e. Por lo general, los individuos con el antígeno e tienen más virus
circulando en el torrente sanguíneo.
Los científicos estiman que el período de incubación del VHD varía entre 21 y 90 días, pero que puede ser menor en casos
de sobreinfección.
La sangre es potencialmente infecciosa durante todas las fases de la hepatitis D aguda, pero es justo antes de la aparición de
la enfermedad y los síntomas, cuando un individuo quizás es más infeccioso. La sangre de una persona con infección crónica
puede seguir siendo infecciosa.
Hepatitis B e infección concurrente de la hepatitis D
HEPATITIS D
Se llama infección concurrente cuando una persona está infectada con hepatitis B y D al mismo tiempo.
Una infección concurrente de hepatitis B y D es más grave que otras formas conocidas de infección de las hepatitis víricas
solas. Las tasas de mortalidad e insuficiencia hepática son mucho más elevadas que las de la hepatitis B sola.
Aunque la enfermedad es más grave que la mayoría de las infecciones de hepatitis víricas solas, la mayoría de los adultos
sufrirán una infección aguda y su sistema inmunitario combatirá con éxito la infección por VHB. Una vez eliminados los virus
de la hepatitis B, los virus de la hepatitis D no se pueden multiplicar sin el antígeno de superficie de la hepatitis B y
también desaparecen.
En un 90 a 95% de los casos de infección concurrente en adultos, la enfermedad empieza con una hepatitis autolimitada,
seguida por la depuración de los virus de la hepatitis B y D, y por último el desarrollo de los anticuerpos de superficie de la
hepatitis B, los cuales contrarrestan la inmunidad protectora contra la hepatitis B.
La mayoría de los casos de infección concurrente de hepatitis B y D se resuelven por sí mismos, sólo de un 2,4 a un 4,7% de
adultos con infección concurrente por hepatitis B y D se convierten simultáneamente en portadores de hepatitis crónica con
riesgo de daño hepático grave, según el National Centers for Disease Control and Prevention (CDC por su sigla en inglés).
Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica 131

Aunque disponen de pocas cifras para juzgar, en esos documentos esperan que los niños sean más susceptibles a padecer
una infección crónica a largo plazo por VHD si están expuestos simultáneamente a los virus de las hepatitis B y D en una
situación de infección concurrente.
Los médicos esperan que los sistemas inmunitarios de los niños no serán tan agresivos como los de los adultos para rechazar
una infección concurrente. Esperan que cuanto más pequeño sea el niño, más propenso será a padecer una infección crónica
por VHD. Esta vulnerabilidad a la infección crónica refleja la respuesta que los niños pequeños experimentan al ser expuestos
al virus de la hepatitis B.
En caso de una infección concurrente, la IgM (inmunoglobulina Clase M) es el primer anticuerpo en ser generado por el
sistema inmunitario para combatir los virus de la hepatitis D, seguida por IgG (inmunoglobulina G).
Sin embargo, en cerca de un 15 por ciento de los pacientes, el único indicio de la infección por VHD puede ser la detección de
un anticuerpo de IgM solo durante el período inicial agudo de la enfermedad o el anticuerpo IgG solo durante la convalecencia.
Por lo general los anticuerpos de la hepatitis D descienden a concentraciones por debajo del nivel mínimo detectable después
que ha desaparecido la infección y en la sangre de la persona no hay indicación de que el paciente estuvo alguna vez
infectado con VHD. El antígeno de la hepatitis D se puede detectar en el plasma (sangre) en solo 25 por ciento de los
pacientes con hepatitis B y D concurrentes.
Hepatitis B e infección concurrente de la hepatitis D
Una sobreinfección ocurre cuando el paciente que tiene infección crónica por VHB es infectado con el virus de la hepatitis D.
La infección por VHD es más virulenta en adultos y niños que ya tienen el antígeno de superficie de la hepatitis B circulando
en el hígado. Aún cuando sólo están presentes pequeñas cantidades de antígeno de superficie del VHB y la persona es
asintomática, el virus de la hepatitis D se puede multiplicar rápidamente valiéndose del antígeno de superficie de la hepatitis B.
La subsiguiente infección por VHD, puede inducir rápidamente una hepatitis aguda, con daño hepático agregado.
Cuando una persona por lo demás saludable que padece infección crónica por VHB empieza a experimentar síntomas de
hepatitis aguda, los médicos deben realizar pruebas de VHD. Los adultos con infección concurrente por VHD por lo general
padecen infección crónica por VHD. En estudios de largo plazo, de un 70 a un 80% de los pacientes con sobreinfección por
VHD padecerán enfermedad hepática crónica y cirrosis, versus un 15 a un 30% con infección por VHB sola.
Aunque el número de estudios es reducido, los médicos informan que la sobreinfección por VHD en niños es igualmente
agresiva—tal vez aún más agresiva porque los sistemas inmunitarios de los niños aún están en desarrollo—con una
enfermedad hepática de rápido desarrollo. Sin embargo, no se dispone de estadísticas sobre el porcentaje en el que niños
con infección por VHD evolucionan hasta padecer cirrosis.
Cuando niños y adultos con infección crónica por VHB son infectados con VHD en un escenario de sobreinfección, las
concentraciones del antígeno de superficie del VHB descienden mientras los antígenos de la hepatitis D aparecen, lo que a
veces oculta la presencia de la hepatitis B cuando se realizan las pruebas.
Los antígenos y el ARN de la hepatitis D siguen siendo detectables debido a que la infección crónica por VHD por lo general
ocurre en la mayoría de los pacientes con sobreinfección por hepatitis B y D. Las altas concentraciones de los anticuerpos IgM
e IgG de la hepatitis D son detectables y persistirán indefinidamente.
En caso de sobreinfección, hay un rápido aumento de las enzimas hepáticas, lo cual anuncia daño hepático.
132 Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica

Cuándo realizar pruebas de infección por VHD
No hay una norma o recomendación nacional sobre la
realización de pruebas de antígenos o anticuerpos de la
hepatitis D. Por lo general, los médicos realizan las pruebas de
la hepatitis D sólo en pacientes que ya tienen hepatitis B
crónica y un empeoramiento agudo de la enfermedad hepática.
Se ha sugerido que se realice la prueba de infección por VHD
a todos los pacientes con infección crónica por VHB, en
especial si hay un empeoramiento repentino. Otros
recomiendan las pruebas para los usuarios de drogas
inyectadas que presenten ictericia, sean o no positivos para el
antígeno de superficie de la hepatitis B, porque la hepatitis D
puede ocultar o suprimir los antígenos de superficie de la
hepatitis B en muchas pruebas de laboratorio convencionales.
Si se realiza una biopsia, la muestra se puede probar para el
antígeno de la hepatitis D.
Prevención de la infección por VHD
Debido a que el virus de la hepatitis D depende del virus de la hepatitis B para multiplicarse, la hepatitis D se puede evitar si
se previene la hepatitis B con vacunación periódica o aplicando la vacuna de la inmunoglobulina de la hepatitis B o HBIG, que
contiene grandes concentraciones de anticuerpos de la hepatitis B, para cualquier persona que haya estado expuesta al VHB.
Sin embargo, no existe una vacuna que evite la sobreinfección por hepatitis D en personas con infección crónica por VHB. En
consecuencia, poder evitar la sobreinfección por hepatitis D depende de reducir la exposición a la sangre y líquidos orgánicos
que puedan contener el virus de la hepatitis D. Esto se puede lograr con prácticas sexuales más seguras, precauciones
normales para evitar el contacto con sangre y otros líquidos orgánicos, y evitar compartir los implementos para las
drogas inyectadas.
Síntomas de infección por VHD
Los síntomas de infección por VHD son similares a los de la hepatitis B. Por lo general, la aparición de los síntomas es
repentina e incluye fatiga, falta de apetito, fiebre, vómito y a veces dolor en las articulaciones, ronchas o sarpullido. El color de
la orina se puede oscurecer y luego puede aparecer la ictericia (una coloración amarilla de la piel y el blanco de los ojos).
En los niños es posible que no se presente fiebre, pero si se presentará en adolescentes.
Según estudios en adultos, la cirrosis se desarrolla en un 60 a un 70% de las personas infectadas por VHD, una tasa mucho
más elevada que la observada con la hepatitis B o C. La enfermedad puede evolucionar con rapidez, y en el 15% de los
pacientes la cirrosis aparece uno o dos años después de la hepatitis aguda.
Tratamiento de la hepatitis D
Según el Dr. Howard Worman de la División de
Gastroenterología de Columbia University:
HEPATITIS D
"La sobreinfección por el virus de la hepatitis D se
debe sospechar en un paciente con hepatitis B
crónica cuya enfermedad empeora de repente. Por lo
general, hay antecedentes obvios de exposición
continuada a sangre o hemoderivados (por ejemplo,
un usuario activo de drogas de aplicación
intravenosa). La infección concurrente o
sobreinfección por el virus de la hepatitis D en un
paciente con hepatitis B es diagnosticada por la
presencia de anticuerpos contra el virus de la hepatitis
D. Los anticuerpos IgM indican infección aguda".
Históricamente, la investigación y el éxito han sido mínimos en cuanto al hallazgo de tratamientos efectivos para combatir la
infección por VHD.
Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica 133

Hasta el momento, la mayor parte de la investigación ha tenido lugar en la región mediterránea, en la que existe la mayor
tasas de infección en niños y adultos. Dada su gravedad, la hepatitis D responde poco al tratamiento, se reactiva fácilmente y
puede llevar a insuficiencia hepática.
Actualmente el interferón alfa es uno de los pocos medicamentos administrados a niños y adultos que parece ayudar al
tratamiento de la hepatitis D. Sin embargo, tiene sus limitaciones. Cerca de la mitad de los pacientes no responde al
tratamiento con interferón, y la recaída es común cuando se descontinúa el tratamiento de 48 semanas.
Según la Dra. Patrizia Farci, del Instituto de Medicina Interna de la Universidad de Cagliari en Italia, el interferón alfa sigue
siendo el agente conocido más efectivo contra la hepatitis D. Estudios piloto que utilizaron el agente antiviral ribavirina no
pudieron inhibir la multiplicación del virus de la hepatitis D.
La experiencia con la politerapia ha sido limitada en el tratamiento de la hepatitis D crónica. En un estudio utilizando aciclovir
durante dos semanas seguido por un tratamiento de cuatro meses con interferón alfa, los resultados no difirieron de aquellos
obtenidos con la misma dosis de interferón alfa solo, informó la Dra. Farci. Resultados similares se encontraron en estudios
que analizaban la politerapia con lamivudina e interferón.
La Dra. Farci y científicos de otro centro médico en Italia, realizaron dos grandes estudios utilizando diferentes
concentraciones del tratamiento con interferón en adultos con hepatitis D en Italia y Cerdeña, donde la enfermedad es
endémica. Encontraron que el tratamiento con dosis más altas de interferón producía una notable mejoría de la función y la
inflamación hepática.
En este estudio, anotó la Dra. Farci, se observó una respuesta bioquímica sostenida en sólo un 35% de los pacientes tratados
con la dosis más alta de interferón.
La Dra. Farci sospecha que existen variantes genéticas del virus de la hepatitis D que causan diferentes grados de daño
hepático y sugirió que el interferón alfa, cuando funciona, reduce la multiplicación del virus de la hepatitis D a una
concentración que no causa daño hepático, pero nunca la erradica por completo.
Además, informó que "a pesar de los resultados alentadores de los regímenes de dosis elevadas, es claro que el interferón no
es un tratamiento curativo para la hepatitis D, según lo indicaba la falta de erradicación del virus aún en pacientes con
respuestas bioquímicas sostenidas".
La Dra. Farci también sugirió que el reconocimiento y tratamiento tempranos de la infección crónica por VHD (dentro de los
dos primeros años de la infección) puede reducir o retardar el daño hepático. Ella no ha encontrado que factores demográficos
como la edad, género u origen étnico ejerzan algún impacto sobre la forma en que los pacientes respondan a la terapia.
La Dra. Farci recomienda el tratamiento con altas dosis de interferón alfa de 9 millones IU tres veces a la semana durante por
lo menos un año para adultos, y anotó que aunque 5 millones IU diarias se toleran mejor, la respuesta no es tan buena.
Antes del tratamiento, se debe realizar una biopsia para evaluar la evolución de la enfermedad.
Los investigadores han informado que la respuesta al tratamiento con interferón es más lenta en la infección crónica por VHD,
tomándose hasta 10 meses después del inicio del tratamiento versus uno a tres meses para la hepatitis B o C crónica.
Recomendaron que el tratamiento se suspenda si en el término de un año no hay respuesta.
El interferón no se recomienda en pacientes con inmunodepresión y los que tienen cirrosis descompensada.
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Tratamiento en los niños
A finales de la década de 1990, los médicos del Departamento de Medicina Interna y Pediatría de la Universidad de Ioannina,
en Grecia, realizaron el seguimiento de siete niños con infección crónica por VHD. Ellos fueron tratados con interferón alfa tres
veces a la semana.
En tanto que sus concentraciones de alanina aminotrasferasa (ALT, enzimas hepáticas que son liberadas cuando las células
hepáticas están dañadas) descendieron durante el período de tratamiento en los siete niños, la concentración de los
anticuerpos de hepatitis D y de los anticuerpos IgG de la hepatitis D permaneció positiva en todos los niños. En cuatro niños,
el ARN de la hepatitis D permaneció positivo. Ninguno de los niños seroconvirtió ni perdió el antígeno de superficie de la
hepatitis B, ni desarrolló anticuerpos de superficie como un resultado del tratamiento. Los médicos consideraron
decepcionantes esos hallazgos.
El tratamiento con interferón alfa causó fiebre leve y malestar, pero los niños permanecieron activos y siguieron asistiendo a la
escuela durante este período del estudio. De hecho dos de ellos aumentaron de peso durante el estudio.
"El estudio indica indirectamente que se requieren con urgencia agentes más efectivos y nuevos enfoques en el ámbito
molecular del genoma del virus de la hepatitis D, para su control en individuos ya infectados con el virus", concluyeron los
investigadores. "Por último, los mediocres resultados de los tratamientos… refuerzan aún más la necesidad de expandir la
vacunación contra el virus de la hepatitis B".
Trasplante hepático como tratamiento
HEPATITIS D
Hasta el momento, los trasplantes hepáticos en pacientes con infección por VHD han producido resultados variados y
no concluyentes.
Según un informe del Dr. Sean R. Lacey del Departamento de Gastroenterología de Case Western Reserve
University/University Hospitals of Cleveland, los trasplantes de hígado en pacientes con sobreinfecciones de hepatitis B y D no
han sido alentadores. El Dr. Lacey encontró que "…una hepatitis fulminante (potencialmente mortal) por infección recurrente
de hepatitis B y D en el hígado trasplantado, ha tenido como consecuencia la muerte del paciente o la necesidad de repetir
el trasplante".
Otros investigadores han encontrado que la hepatitis D reaparece en personas previamente infectadas que reciben un
trasplante hepático. Aunque no parece haber indicios de antígenos de superficie de la hepatitis B después del trasplante, sólo
unas pocas células hepáticas intactas infectadas por hepatitis D, son suficientes para causar una nueva ocurrencia de
hepatitis D.
Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica 135

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136 Informe de PKID sobre la hepatitis pediátrica