Consideracions ètiques de l'assaig clínic: Mireia Navarro - VHIR

Curs de normes de Bona Pràctica Clínica
per a Investigadors i col∙laboradors
d’assaigs clínics
Mireia Navarro
Barcelona, 10 de maig de 2011

Consideracions ètiques
de l’assaig clínic.

Definició d’ASSAIG CLÍNIC:
“Tota recerca efectuada en éssers humans per a determinar o
confirmar:
efectes clínics, farmacològics i/o altres efectes
farmacodinàmics
reaccions adverses
absorció, distribució, metabolisme i excreció del cos humà
d’un o més d’un medicament en investigació per determinar la
seva seguretat i/o eficàcia.”

“L’ètica de la investigació clínica va néixer de l’escàndol i va
créixer en el proteccionisme”
Carol Levine (advocat expert en salut americà)
Fets històrics
(Experiments nazis a la 2ª 2 guerra mundial, Japó..) Jap ..)
Propostes i recomanacions
(Codi de Nüremberg remberg-Declaraci Declaració de Helsinki)
Helsinki

Documents de referència
Aplicació dels principis ètics als
projectes de recerca biomèdica
Consentiment Informat
Situacions especials

Documents de referència
CODI DE NÜREMBERG (1947)
El consentiment voluntari del subjecte és absolutament
imprescindible. La persona involucrada ha de tenir capacitat legal i
real de donar el consentiment.
Ha d’estar en condicions que li permetin el lliure exercici d’escollir
sense cap element de pressió, frau, engany o coacció.
Ha de tenir capacitat per a entendre i comprendre els elements en
joc (naturalesa, durada i propòsit de la recerca, mètode,
inconvenients i riscos, efectes sobre la salut), que li permetin una
decisió lúcida i amb coneixement de causa.

DECLARACIÓ DE HÉLSINKI - AMM
(1964 - darrera versió Seul 2008)
Proposta de principis ètics que orientin als professionals que realitzen
recerca en éssers humans.
La Preocupació pel benestar de les persones ha de prevaler sempre sobre
els interessos de la ciència i de la societat.
L’objectiu de la recerca ha de ser millorar els procediments preventius,
diagnòstics i terapèutics i comprendre l’etiologia i patogènia de les
malalties.
Especial protecció dels col·lectius vulnerables sobre els que cal fer recerca
(nens, embarassades, discapacitats, etc.).

Principis bàsics:
La investigació biomèdica en éssers humans s’ha de realitzat d’acord
als principis universalment acceptats (protecció de la salut i respecte a
la dignitat i intimitat de la persona) i basada en els resultats de la
experimentació animal i de laboratori.
Formulació en un protocol experimental, prèviament avaluat per un
comitè independent amb dret a control i seguiment de l’assaig.
Exigència de professionals qualificats
Adequat balanç riscos / beneficis
Informació exhaustiva i consentiment sense coacció ni pressió
Cas d’incompetents: CI del legal representant amb assentiment del
pacient si escau
Obligació de publicació de resultats
El pacient ha de ser informat, en sol·licitar el seu consentiment, dels
interessos financers que te l’investigador

Seul 2008: PRINCIPIS ADICIONALS PER INV. COMBINADA AMB ATENCIÓ MÈDICA
El benefici, risc o molèsties i la efectivitat d’una nova intervenció ha
de ser provada en front a la intervenció que ha provat ser la millor,
excepte:
L'ús de placebo, o no tractament, és acceptable en estudis on
no existeix una intervenció provada.
Quan per raons metodològiques o científiques és obligat utilitzar
placebo per determinar la eficàcia i seguretat d’una intervenció i
el pacient que rep placebo o no tractament no serà sotmès a
major risc o danys irreversibles. Aquesta opció ha de ser
excepcional.
En finalitzar l’estudi els pacients han de ser informats del resultat
de l’estudi i compartir qualsevol benefici que en resulti del mateix,
per exemple, accés a la intervenció que ha provat ser millor o
qualsevol altre benefici. El protocol ha de definir el procediment per
accedir a aquests beneficis.

INFORME BELMONT (1978)
Formulació dels principis ètics bàsics que han de regir la recerca
amb subjectes humans:
Principi d’autonomia o respecte a les persones: té el seu màxim
exponent en el Consentiment Informat.
Persona “autònoma” és aquella que té capacitat de deliberar
sobre els seus objectius personals i actuar sota la direcció
d’aquesta deliberació. Respectar l’autonomia és donar valor a les
opcions personals sense voler interferir ni imposar criteris.
Especial protecció als vulnerables no autònoms (decisió
subrogada)

Principi de beneficència/No-maleficiència: postulat ètic amb
caràcter imperatiu que obliga a no fer mal i maximitzar el benefici
minimitzant el dany possible.
Adequat balanç riscos / beneficis
En col·lectius vulnerables, el balanç ha de ser encara més
acurat i descartar tota recerca que es pugui fer per via
alternativa.
Principi de justícia:
Justícia individual: selecció de subjectes amb criteris tècnics i
adreçats a garantir l’eficàcia i seguretat de la recerca.
Justícia social: qui pateix les conseqüències de la recerca
(possibles efectes adversos, molèsties i inconvenients de
l’assaig, etc.) ha de ser beneficiari dels resultats de la recerca.
Ordre de preferència en els grups de persones (adults abans
que nens o discapacitats...).

Possibles biaxos al principi de justícia
“Selecció de subjectes” adreçada a assegurar els resultats de
l’assaig:
Quan es pretén mesurar la seguretat d’un nou fàrmac, es recluten
pacients de baix risc... el gruix de pacients reals tenen més efectes
adversos que els de l’assaig.
Quan es pretén mesurar l’eficàcia d’un fàrmac, es recluten pacients
d’alt risc... El gruix de pacients reals obtenen una eficàcia molt
menor als de l’assaig.
Un assaig que evita la població diana del fàrmac, té un valor clínic
molt escàs !
Vulneració del principi d’equilibri o“equipoise”:
Els participants no haurien de patir un increment de danys o risc pel
fet que els derivin a placebo o grup control.

Conveni Europeu sobre Drets Humans i
Biomedicina (1997) : Conveni d’Oviedo
Art. 16: no podrà fer-se cap experiment si no es verifica:
• Que no existeix mètode alternatiu d’eficàcia comparable
• Que no existeix desproporció riscos/beneficis potencials
• Que es tracta de projecte aprovat per autoritat competent i previ estudi
d’acceptabilitat des del punt de vista ètic.
• Que la persona hagi estat informada dels seus drets i garanties, i hagi atorgat CI
per escrit, de forma lliure i el pugui retirar en qualsevol moment.

Art. 17 Protecció de les persones sense capacitat per a consentir.
S’autoritzarà l’estudi:
• Si es compleixen totes les condicions de l’art. 16 a excepció del CI que
haurà de donar el seu legal representant
• Resultats de l’estudi amb benefici real i directe pel subjecte. Sense aquest
requisit, es requereix:
• Que a curt termini s’obtinguin beneficis pel propi subjecte i d’altres
col·lectius afectats de la patologia a investigar
• Només representi per a la persona un risc mínim
• Estudi no realitzable amb eficàcia comparable amb subjectes capaços
• Que no existeixi rebuig a participar

Altres documents amb recomanacions ètiques
Directiva 2001/20 CE sobre bones pràctiques clíniques en assaigs
clínics de medicaments d’ús humà. Caràcter vinculant des de la seva
entrada en vigor (1 gener 2004) per a tots els Estats Membres de la
UE.
o Protecció dels subjectes d’investigació amb iguals requisits que el
Conveni Europeu (riscos/beneficis, CI…)
o Supervisió d’un Comitè d’Ètica d’Investigació Clínica
o Especial protecció amb menors o incapaços
o Especial protecció a la intimitat (protecció de dades personals
Directiva 95/46/CE)

Llei del Medicament 29/2006
Marc legal a Espanya
Llei 15/99 de 13 de desembre sobre Protecció de Dades de Caràcter Personal
Llei 41/2002, de 14 de novembre, de l’autonomia del pacient y de drets i
obligacions en matèria d’informació i documentació clínica.
Real Decret 223/2004 de 6 de febrer que regula els assaigs clínics amb
medicaments –adaptació a la Directiva comunitària
Circular 07/2004 que regula les investigacions clíniques amb productes
sanitaris
Decreto 406/2006 de Catalunya, d’acreditació de CEICs
Llei 29/2006, de 26 de juliol, de garanties i us racional de medicaments i
productes sanitaris.
Ordre 256/2007 sobre principis i directrius de bona pràctica clínica a assaigs
de medicaments d’us humà
Llei 15/2007 d’investigació biomèdica

En un assaig clínic èticament correcte es donen les següents
correspondències amb els principies ètics bàsics.
Principi d’autonomia o respecte a les persones:
Aplicació dels principis ètics als
projectes de recerca biomèdica
Consentiment Informat
Confidencialitat (RD 223/2004):
Se garantizará la protección de la intimidad personal y el
tratamiento confidencial de los datos personales, con forme a lo
dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, de
Protección de Datos de Carácter Personal. Las mismas garantías
serán de aplicación a las muestras biológicas que sean fuente de
información de carácter personal.

Principi de beneficència/No-maleficiència:
BENEFICÈNCIA:
−
Relació benefici/risc
Disseny de l’estudi que minimitzi els riscos i inconvenients
previsibles pels subjectes de l’assaig, i que aquests estiguin
ponderats respecte als beneficis previsibles per cada subjecte de
l’assaig i futurs pacients.
−
Risc no superior al mínim
Estudi basat en dades científiques prèvies, es especial assaigs
farmacològic i toxicològics en animals.

NO MALEFICÈNCIA:
−
Validesa científica:
“Tot el que no és metodològicament correcte és èticament
inacceptable”
• Hipòtesis plausible (justificació i objectius)
• Correcció metodològica (assignació aleatòria, placebo)
• Mida de la mostra.
− Competència de l’equip investigador

Principi de justícia:
• Criteris de selecció (inclusió / exclusió) :principi d’equilibri
o“equipoise”
• Equivalència clínica dels tractaments proposats o de les
branques de l’assaig (riscos i beneficis de distribució
equitativa)
• Protecció dels col·lectius més vulnerables (nens,
discapacitats, etc.)
• Previsió de compensació per danys (assegurança) (RD
223/2004)
• Compensació econòmica per participants sense benefici
potencial directe , mai prou elevada com per induir a la
participació.
En menors, incapaços i assaigs amb benefici potencial
directe: només reintegrament de despeses

Consentiment Informat
El consentiment informat es defineix com
el procediment que permet que el
subjecte d’experiència accepti lliurement
la seva participació en l’assaig, amb un
coneixement cabdal de les implicacions
que això comporta per al seu benestar
físic, psicològic i moral, tant de manera
immediata com a llarg termini.

26 % dels pacients entrevistats havia signat el consentiment sense llegir-lo.
Només un 23% dels pacients eren conscients de que podien ser
randomitzats.
57% dels pacients en estudis controlats amb placebo no eren conscients de
la possibilitat de rebre aquest placebo.
Només el 42 % dels pacients eren conscients de que el fàrmac en estudi els
hi podia provocar efectes secundaris.

Elements interns del CI
• Discerniment: maduresa intel·lectual necessària per a raonar, comprendre i
valorar una actuació i les seves conseqüències: Aptitud per a distingir el
que és convenient del que no ho és
• Intenció: Voluntat conscient per a dur a terme un acte
• Llibertat: Possibilitat d’escollir o rebutjar espontàniament una alternativa
entre diverses opcions (decidir)
Element extern del CI
• Manifestació de la voluntat

RD 223/2004: Requisits del CI
• Respecte a les recomanacions europees.
• Formalitzat per escrit: La decisió de participar en un assaig clínic ha de figurar per escrit, i
ha d’estar datada i signada, adoptada voluntàriament per persona capaç de donar el seu
consentiment, després d’haver estat degudament informada i documentada sobre la naturalesa,
importància, implicacions i riscos de l’assaig. Únicament en cas de que el subjecte tingui un
impediment per escriure es pot atorgar oralment en presència d’un testimoni (aliè a l’equip
investigador)
• Entrevista prèvia informativa amb l’investigador o col·laborador. Primera aproximació
per comprendre si el subjecte pot o no acceptar la participació i entendre el que implica, captant
dificultats subjectives.
• Informació expressa del dret a revocar el CI en qualssevol moment, sense donar
explicacions i sense que es derivi cap perjudici.

• Comprensió pel subjecte de la informació: Informació adaptada al subjecte
(menors, discapacitat..). L’ip constatarà que no hi ha problemes de comprensió.
• Obligació de documentació:
o Full d’informació al pacient:
• Que inclogui únicament informació rellevant
• Clara i comprensible (frases curtes, paraules col·loquials)
• Llengua pròpia del subjecte
o Full de consentiment informat (signat i datat).
o Fer constar a la història clínica el procés d’informació i consentiment. (Llei
d’autonomia del pacient)
• Requisits específics en poblacions vulnerables (menors, discapacitats,
incapacitats per la situació clínica..)

Contingut del CI
Contingut detallat a les Normes de Bona Pràctica Clínica (International Harmonization
Conference) de 1996.
1. Investigació inclosa a l’assaig 11. Remuneracions (si n’hi ha)
2. Objectius 12. Despeses pel subjecte (si n’hi ha)
3. Tractaments i probabilitat d’assignació 13. Voluntarietat i llibertat de la participació a l’assaig
4. Procediments mèdics 14. Conformitat amb els comitès i normes legals
5. Responsabilitats del subjecte 15. Confidencialitat (Llei 15/1999)
6. Aspectes experimentals 16. Actualitzacions previsibles de la informació i del CI
7. Riscos i inconvenients, 17. Persona de contacte per informació o en cas de perill
8. Possibles beneficis o absència dels mateixos 18. Circumstàncies previsibles de terminació o exclusió
9. Procediments alternatius 19. Duració esperada de la participació
10. Compensacions per perjudicis 20. Número aproximat de subjectes participants

FIP/CI

FIP/CI

FIP/CI

FIP/CI

FIP/CI

FIP/CI

FIP/CI

FIP/CI

Problemes habituals en el CI per l’avaluació al CEIC
Traduccions dolentes que no es
revisen o transposició de fulls
informatius procedents de la
cultura anglosaxona, amb
elements i valors culturals
diferents.
Excés de tecnicismes.
FIP molt extens (actitud defensiva
en previsió de reclamacions)
Informació abusiva i redundant o
mal distribuïda
Enfatització dels efectes
beneficiosos i minimització dels
riscos.
Informació deficient en normativa
de LOPD o persona de contacte
en cas de dubte o urgència.

1.Llenguatge comprensible
2.Gradualitat de la informació
Procediment del CI
3.Informar mantenint una escolta activa i sensible per a detectar les
necessitats del pacient
4.Acompanyar la informació del recolzament i mitjans necessaris per a
que es pugui comprendre i assumir
5.Viure el procés d’informació com una necessitat ètica i no com una
imposició legal

Distorsions del CI
Persuasió
El pacient està sotmès a un procediment sense donar-li possibilitat d’escollir, oferint-li arguments
només a favor d’una resposta afirmativa o minimitzant els inconvenients de l’assaig.
Coacció
El pacient és amenaçat de forma explícita o implícita (presentar l’estudi com una escapatòria a la
malaltia..)
Manipulació
Es presenta una informació de manera que s’obliga a prendre la decisió de sotmetiment a l’assaig

Situacions especials
Investigacions amb menors
Investigacions amb discapacitats o incapacitats per la
situació clínica
Investigacions amb dones embarassades o lactants.
Investigacions amb mostres biològiques
Investigacions sense interès terapèutic

Investigacions amb menors
Criteris que ha de complir un protocol d’investigació en menors:
Es disposa dels resultats previs favorables d’estudis en animals, adults i en nens majors, abans
d’incloure a nens petits, sempre que sigui possible.
Necessitat de possible benefici directe pel pacient o si no per la població representada sempre
que no es pugui realitzar l’estudi en adults competents i la investigació suposi un risc mínim.
Ha de prevaldre el benestar del subjecte.
S’ha minimitzat el risc amb procediments segurs.
Cap incentiu econòmic
S’han pres les mesures necessàries per garantir la confidencialitat de les dades i de la identitat
dels nens i dels seus pares.
S’han seleccionat els subjectes de forma equitativa.
Els CEICs han de comptar amb pediatres.
Cal complir les previsions legals al respecte (necessitat de comunicar l’AC al Ministeri Fiscal).
Risc mínim: el trobat a la vida diària o durant la realització d’un examen físic rutinari .

Especifitats del consentiment informat en menors:
S’obtindrà el CI previ dels pares o del representant legal del menor*; el
consentiment haurà de reflexar la voluntat del menor.
Quan el menor tingui 12 o més anys, també donarà el seu consentiment per
participar a l’assaig.
El menor rebrà, de personal amb experiència en el tracte amb menors,
informació sobre l’assaig adequada a la seva capacitat d’enteniment.
L’investigador acceptarà el desig explícit del menor de negar-se a participar
a l’assaig o de retirar-se en qualsevol moment, quan sigui capaç de formar-
se una opinió en funció de la informació rebuda.
Es podrà sotmetre a un menor a un AC sense obtenir el CI seu o del
representant legal en cas de que existeixi una situació de risc immediat
greu per la integritat física o psíquica, no existeixi alternativa terapèutica
apropiada i consultant si les circumstàncies ho permeten a persones
vinculades a ell per raons familiars o de fet. Tot això ha de constar al
protocol.
*Menor madur: Menor de 16 anys o més edat és el titular del dret a donar la seva autorització a l’assaig clínic.

Investigacions amb discapacitats o
incapacitats per la situació clínica
Criteris que ha de complir un protocol d’investigació amb
discapacitats:
Ha de prevaldre el benestar del subjecte.
Necessitat de benefici directe pel grup de pacients o estudi
essencial per a validar resultats en individus capaços.
S’ha minimitzat el risc amb procediments segurs.
Cap incentiu econòmic
Els CEICs han de comptar amb especialistes (psiquiatres o
especialistes en altres patologies específiques de l’incapaç).
Cal complir les previsions legals al respecte.

Especifitats del consentiment informat en discapacitats o
incapacitats per la situació clínica :
S’obtindrà el consentiment informat del representant legal, després d’haver estat
informat sobre els possibles riscos, incomoditats i beneficis de l’assaig. El
consentiment reflexarà la voluntat del subjecte.
Quan les condicions del subjecte ho permetin, aquest haurà de donar també el seu
consentiment per participar a l’assaig, després d’haver rebut tota la informació
pertinent adaptada al seu nivell de comprensió.
L’investigador tindrà en compte la voluntat de la persona incapaç de retirar-se de
l’assaig.
Es podrà sotmetre a un discapacitat a un AC sense obtenir el CI seu o del
representant legal en cas de que existeixi una situació de risc immediat greu per la
integritat física o psíquica, no existeixi alternativa terapèutica apropiada i consultant si
les circumstàncies ho permeten a persones vinculades a ell per raons familiars o de
fet. Tot això ha de constar al protocol.
En el cas d’incapacitats per la seva situació clínica, s’haurà de sol·licitar el
consentiment per continuar participant a l’assaig un cop el pacient estigui en
condicions de donar-lo.

Investigacions amb dones embarassades
o lactants.
Exclusivament es podrà autoritzar una investigació en la que participi una
dona embarassada, sense que s’esperi un benefici directe, o sobre
l’embrió, el fetus, o el nen després del seu naixement, si es compleixen les
següents condicions:
a) Que la investigació tingui l’objecte de contribuir a produir uns resultats que
suposin un benefici per altres dones, embrions, fetus o nens.
b) Que no sigui possible realitzar investigacions d’eficàcia comparable en
dones que no estiguin embarassades.
c) Que la investigació suposi un risc i un perjudici mínims per la dona i, en el
seu cas, per l’embrió, el fetus o el nen.
d) Que l’embarassada o els representants legals del nen, en el seu cas, donin
el seu consentiment en els termes previstos a la llei.
Quan la investigació es realitzi en una dona durant el període de lactància,
s’haurà de tenir especial cura en evitar un impacte advers a la salut del
nen.

Investigacions amb mostres biològiques
Marc Legal:
Llei 14/2007, d’Investigació Biomèdica.
Llei Orgànica 15/1999, de Protecció de Dades de Caràcter Personal
i el seu reglament el Real Decret 1740/2007.
Mostra Biològica:
“Cualquier material biológico de origen humano susceptible de
conservación y que pueda albergar información sobre la dotación
genética característica de una persona”.
(LIB 14/2007)

(LIB 14/2007)
«Muestra biológica anónima o no identificable »:
muestra recogida sin un nexo con una persona identificada o identificable
de la que, consiguientemente, no se conoce la procedencia y es imposible
trazar el origen.
«Muestra biológica anonimizada o irreversiblemente disociada»:
muestra que no puede asociarse a una persona identificada o identificable
por haberse destruido el nexo con toda información que identifique al
sujeto, o porque dicha asociación exige un esfuerzo no razonable.
«Muestra biológica codificada o reversiblemente disociada»:
muestra no asociada a una persona identificada o identificable por haberse
sustituido o desligado la información que identifica a esa persona utilizando
un código que permita la operación inversa.

Necessitat de CI
L’obtenció de mostres biològiques amb finalitat de recerca biomèdica
únicament es podrà realitzar quan s’ha obtingut prèviament el CI (aquest
consentiment serà revocable)
El CI serà sempre necessari quan s’utilitzin mostres obtingudes amb
una altre finalitat.
Exempció:
Mostres obtingudes amb anterioritat a l’entrada en vigor de la LIB 14/2007
sense el CI del subjecte font quan l’obtenció d’aquest CI no sigui possible o
suposi un esforç no raonable. Caldrà l’aprovació del CEIC.

CI per l’obtenció i utilització de la mostra:
Indicar el procediment, moment i molèsties derivades de l’obtenció de les
mostres (possibilitat de contactar posteriorment per obtenir dades o més
mostra).
Finalitat de l’anàlisi que accepta.
Responsable de la investigació.
En el cas de mostres codificades, a més:
Lloc de realització de l’anàlisi i destí de la mostra a la fi d’aquesta:
o Destrucció
o Dissociació de les dades d’identificació
o Conservació per altres projectes, per als quals se sol·licitarà
l’autorització prèvia del subjecte.
Responsable del banc o depòsit de les mostres
Establir garanties de confidencialitat en el maneig de dades, indicant quines
persones tindran accés a dades personals.

Dret a conèixer o no els resultats les dades genètiques que s’obtinguin.
Advertiment de la possibilitat de troballes inesperades, de les quals
podrà acceptar o rebutjar la informació.
Advertiment que els resultats poden afectar a altres familiars i la
conveniència, si és el cas, que els informin.
El consentiment específic podrà preveure la utilització de la mostra per
altres línees d’investigació relacionades amb la inicialment proposada,
incloses les realitzades per tercers i la cessió a aquests de dades o
mostres
Dret de revocament del CI i els seus efectes (anonimització o
destrucció de la mostra) sense perjudici de la conservació de les dades
resultants de les investigacions que s’hagin realitzat prèviament.

Investigacions sense interès terapèutic
Els objectius de l’assaig no es poden assolir per cap altre procediment
Els riscos previsibles són baixos
L’impacte negatiu sobre el benestar dels subjectes està minimitzat
L’opinió favorable d’un CEIC és buscada expressament per a reforçar l’assaig
Tots els documents informatius,incloent els anuncis, han d’haver estat
aprovats per un CEIC

Moltes gràcies
Mireia Navarro
mirenavarro@ir.vhebron.net