laboratorio de genética: genética hereditaria

LABORATORIO DE GENÉTICA: GENÉTICA HEREDITARIA

Título original: Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

Autores: Miguel Ángel Castaño López. Facultativo Especialista de Área Laboratorio de Diagnóstico Clínico

Joaquín Cano Medina. T.S.S. de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

Edita e imprime: FESITESS ANDALUCÍA

C/ Armengual de la Mota 37

Oficina 1

29007 Málaga

Teléfono/fax 952 61 54 61

www.fesitessandalucía.es

Diseño y maquetación: Alfonso Cid Illescas

Edición Octubre 2011

INDICE

UNIDAD TEMÁTICA I.

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

Presentación y Metodología del Curso ............................................................................... PAG. 5

UNIDAD TEMÁTICA II. Introducción Histórica .................................................................. PAG. 13

UNIDAD TEMÁTICA III. La Célula ..................................................................................... PAG. 21

UNIDAD TEMÁTICA IV. Genética Hereditaria ................................................................... PAG. 35

BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................................. PAG. 301

CUESTIONARIO ................................................................................................................ PAG. 30 7

UNIDAD TEMÁTICA I

PRESENTACIÓN Y METODOLOGÍA DEL CURSO

Presentación, normas y procedimientos de trabajo.

Introducción

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

Antes de comenzar el Curso, es interesante conocer su estructura y el método que se ha de seguir.

Este es el sentido de la presente introducción.

Si usted no conoce la técnica empleada en los Cursos a Distancia, le recomendamos que lea

atentamente los epígrafes siguientes, los cuales le ayudarán a realizar el Curso en las mejores condiciones. En

caso contrario, sólo tiene que seguir los pasos que se indican en el siguiente índice:

Presentación

1. Sistema de Cursos a Distancia

En este apartado aprenderá una serie de aspectos generales sobre las técnicas de formación que se

van a seguir para el estudio.

2. Orientaciones para el estudio.

Se dan una serie de recomendaciones generales para el estudio y las fases del proceso de aprendizaje

propuesto por el equipo docente.

3. Estructura del Curso

Mostramos cómo es el Curso, las Unidades Temáticas de las que se compone, el sistema de

evaluación y cómo enfrentarse al tipo test.

1. SISTEMA DE CURSOS A DISTANCIA

1.1. RÉGIMEN DE ENSEÑANZA

La metodología de Enseñanza a Distancia, por su estructura y concepción, ofrece un ámbito de

aprendizaje donde pueden acceder, de forma flexible en cuanto a ritmo individual de dedicación, estudio y

aprendizaje, a los conocimientos que profesional y personalmente le interesen. Tiene la ventaja de estar

diseñada para adaptarse a las disponibilidades de tiempo y/o situación geográfica de cada alumno. Además, es

participativa y centrada en el desarrollo individual y orientado a la solución de problemas clínicos.

La Formación a Distancia facilita el acceso a la enseñanza a todos los Técnicos

Especialistas/Superiores Sanitarios.

1.2. CARACTERÍSTICAS DEL CURSO Y DEL ALUMNADO AL QUE VA DIRIGIDO

Todo Curso que pretenda ser eficaz, efectivo y eficiente en alcanzar sus objetivos, debe adaptarse a

los conocimientos previos de las personas que lo estudiarán (lo que saben y lo que aún no han aprendido). Por

tanto, la dificultad de los temas presentados se ajustará a sus intereses y capacidades.

Un buen Curso producirá resultados deficientes si lo estudian personas muy diferentes de las

inicialmente previstas.

Los Cursos se diseñan ajustándose a las características del alumno al que se dirige.

1.3. ORIENTACIÓN DE LOS TUTORES

Para cada Curso habrá, al menos, un tutor al que los alumnos podrán dirigir todas sus consultas y

plantear las dificultades.

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Las tutorías están pensadas partiendo de la base de que el aprendizaje que se realiza en esta

formación es totalmente individual y personalizado.

El tutor responderá en un plazo mínimo las dudas planteadas a través de correo electrónico

exclusivamente.

Diferenciamos para nuestros Cursos dos tipos de tutores:

Académicos. Serán aquellos que resuelvan las dudas del contenido del Curso, planteamientos

sobre cuestiones test y casos clínicos. El tutor resuelve las dudas que se plantean por correo

electrónico.

Orientadores y de apoyo metodológico. Su labor se centrará fundamentalmente en cuestiones de

carácter psicopedagógicas, ayudando al alumno en horarios, métodos de trabajo o cuestiones más

particulares que puedan alterar el desarrollo normal del Curso. El tutor resuelve las dudas que se

plantean por correo electrónico.

2. ORIENTACIONES PARA EL ESTUDIO

Los resultados que un estudiante obtiene no están exclusivamente en función de las aptitudes que

posee y del interés que pone en práctica, sino también de las técnicas de estudio que utiliza. Aunque resulta

difícil establecer unas normas que sean aplicables de forma general, es más conveniente que cada alumno se

marque su propio método de trabajo, les recomendamos las siguientes que pueden ser de mayor

aprovechamiento.

Por tanto, aún dando por supuestas la vocación y preparación de los alumnos y respetando su propia

iniciativa y forma de plantear el estudio, parece conveniente exponer algunos patrones con los que se podrá

guiar más fácilmente el desarrollo académico, aunque va a depender de la situación particular de cada alumno

y de los conocimientos de la materia del Curso:

Decidir una estrategia de trabajo, un calendario de estudio y mantenerlo con regularidad. Es

recomendable tener al menos dos sesiones de trabajo por semana.

Elegir el horario más favorable para cada alumno. Una sesión debe durar mínimo una hora y

máximo tres. Menos de una hora es poco, debido al tiempo que se necesita de preparación,

mientras que más de tres horas, incluidos los descansos, puede resultar demasiado y descendería

el rendimiento.

Utilizar un sitio tranquilo a horas silenciosas, con iluminación adecuada, espacio suficiente para

extender apuntes, etc.

Estudiar con atención, sin distraerse. Nada de radio, televisión o música de fondo. También es muy

práctico subrayar los puntos más interesantes a modo de resumen o esquema.

a) Fase receptiva.

Observar en primer lugar el esquema general del Curso.

Hacer una composición de lo que se cree más interesante o importante.

Leer atentamente todos los conceptos desarrollados. No pasar de uno a otro sin haberlo entendido.

Recordar que en los Cursos nunca se incluyen cuestiones no útiles.

Anotar las palabras o párrafos considerados más relevantes empleando un lápiz o rotulador

transparente. No abusar de las anotaciones para que sean claras y significativas.

Esquematizar en la medida de lo posible sin mirar el texto el contenido de la Unidad.

Completar el esquema con el texto.

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Estudiar ajustándose al horario, pero sin imbuirse prisas o impacientarse. Deben aclararse las

ideas y fijarse los conceptos.

Resumir los puntos considerados primordiales de cada tema.

Marcar los conceptos sobre los que se tengan dudas tras leerlos detenidamente. No insistir de

momento más sobre ellos.

b) Fase reflexiva.

Reflexionar sobre los conocimientos adquiridos y sobre las dudas que hayan podido surgir, una vez

finalizado el estudio del texto. Pensar que siempre se puede acudir al tutor y a la bibliografía

recomendada y la utilizada en la elaboración del tema que puede ser de gran ayuda.

Seguir paso a paso el desarrollo de los temas.

Anotar los puntos que no se comprenden.

Repasar los conceptos contenidos en el texto según va siguiendo la solución de los casos

resueltos.

c) Fase creativa.

En esta fase se aplican los conocimientos adquiridos a la resolución de pruebas de autoevaluación y a

los casos concretos de su vivencia profesional.

Repasar despacio el enunciado y fijarse en lo que se pide antes de empezar a solucionarla.

Consultar la exposición de conceptos del texto que hagan referencia a cada cuestión de la prueba.

Solucionar la prueba de cada Unidad Temática utilizando el propio cuestionario del manual.

3. ESTRUCTURA DEL CURSO

3.1. CONTENIDOS DEL CURSO

Guía del alumno.

Temario del curso en PDF, con un cuestionario tipo test.

FORMULARIO, para devolver las respuestas al cuestionario.

ENCUESTA de satisfacción del Curso.

3.2. LOS CURSOS

Los cursos se presentan en un archivo PDF cuidadosamente diseñado en Unidades Didácticas.

3.3. LAS UNIDADES TEMÁTICAS

Son unidades básicas de estos Cursos a distancia. Contienen diferentes tipos de material educativo

distinto:

Texto propiamente dicho, dividido en temas.

Cuestionario tipo test.

Bibliografía utilizada y recomendada.

Los temas comienzan con un índice con las materias contenidas en ellos. Continúa con el texto

propiamente dicho, donde se desarrollan las cuestiones del programa. En la redacción del mismo se evita todo

aquello que no sea de utilidad práctica.

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El apartado de preguntas test serán con los que se trabajen, y con los que posteriormente se rellenará

el FORMULARIO de respuestas a remitir. Los ejercicios de tipo test se adjuntan al final del temario.

Cuando están presentes los ejercicios de autoevaluación, la realización de éstos resulta muy útil para

el alumno, ya que:

Tienen una función recapituladora, insistiendo en los conceptos y términos básicos del tema.

Hacen participar al alumno de una manera más activa en el aprendizaje del tema.

Sirven para que el alumno valore el estado de su aprendizaje, al comprobar posteriormente el

resultado de las respuestas.

Son garantía de que ha estudiado el tema, cuando el alumno los ha superado positivamente. En

caso contrario se recomienda que lo estudie de nuevo.

Dentro de las unidades hay distintos epígrafes, que son conjuntos homogéneos de conceptos que

guardan relación entre sí. El tamaño y número de epígrafes dependerá de cada caso.

3.4. SISTEMA DE EVALUACIÓN

Cada Curso contiene una serie de pruebas de evaluación a distancia que se encuentran al final del

temario. Deben ser realizadas por el alumno al finalizar el estudio del Curso, y enviada al tutor de la

asignatura, con un plazo máximo de entrega para que pueda quedar incluido en la edición del Curso en la que

se matriculó y siempre disponiendo de 15 días adicionales para su envío. Los tutores la corregirán y devolverán

al alumno.

Si no se supera el cuestionario con un mínimo del 80% correcto, se tendrá la posibilidad de

recuperación.

La elaboración y posterior corrección de los test ha sido diseñada por el personal docente seleccionado

para el Curso con la intención de acercar el contenido de las preguntas al temario asimilado.

Es IMPRESCINDIBLE haber rellenado el FORMULARIO y envío de las respuestas para recibir el

certificado o Diploma de aptitud del Curso.

3.5. FECHAS

El plazo de entrega de las evaluaciones será de un mes y medio a partir de la recepción del material

del curso, una vez pasado este plazo conllevará una serie de gestiones administrativas que el alumno tendrá

que abonar.

La entrega de los certificados del Curso estará en relación con la fecha de entrega de las evaluaciones

y NUNCA antes de la fecha de finalización del Curso.

3.6. APRENDIENDO A ENFRENTARSE A PREGUNTAS TIPO TEST

La primera utilidad que se deriva de la resolución de preguntas tipo test es aprender cómo enfrentarnos

a las mismas y evitar esa sensación que algunos alumnos tienen de “se me dan los exámenes tipo test”.

Cuando se trata de preguntas con respuesta tipo verdadero / falso, la resolución de las mismas está

más dirigida y el planteamiento es más específico.

Las preguntas tipo test con varias posibles respuestas hacen referencia a conocimientos muy

concretos y exigen un método de estudio diferente al que muchas personas han empleado hasta ahora.

Básicamente todas las preguntas test tienen una característica común: exigen identificar una opción

que se diferencia de las otras por uno o más datos de los recogidos en el enunciado. Las dos palabras en

cursiva son expresión de dos hechos fundamentales con respecto a las preguntas tipo test:

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

Como se trata de identificar algo que va a encontrar escrito, no va a ser necesario memorizar

conocimientos hasta el punto de reproducir con exactitud lo que uno estudia. Por lo tanto, no debe

agobiarse cuando no consiga recordad de memoria una serie de datos que aprendió hace tiempo;

seguro que muchos de ellos los recordará al leerlos formando parte del enunciado o las opciones

de una pregunta de test.

El hecho de que haya que distinguir una opción de otras se traduce en muchas ocasiones en que

hay que estudiar diferencias o similitudes. Habitualmente se les pide recordar un dato que se

diferencia de otros por ser el más frecuente, el más característico, etc. Por lo tanto, este tipo de

datos o situaciones son los que hay que estudiar.

Debe tenerse siempre en cuenta que las preguntas test hay que leerlas de forma completa y fijándose

en determinadas palabras que puedan resultar clave para la resolución de la pregunta.

La utilidad de las preguntas test es varia:

Acostumbrarse a percibir errores de conceptos.

Adaptarse a los exámenes de selección de personal.

Ser capaces de aprender sobre la marcha nuevos conceptos que pueden ser planteados en estas

preguntas, conceptos que se retienen con facilidad.

3.7. ENVÍO

Una vez estudiado el material docente, se contestará la encuesta de satisfacción, la cual nos ayudará

para evaluar el Curso, corregir y mejorar posibles errores. Cuando haya cumplimentado la evaluación, envíe las

respuestas a la dirección indicada.

UNIDAD TEMÁTICA II

INTRODUCCIÓN HISTÓRICA

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INTRODUCCIÓN HISTÓRICA

La ciencia de la Genética es una consecuencia de la tesis inicial que define lo biológico. Lo distintivo, lo

genuino de lo vivo, es el fenómeno genético: los organismos biológicos son portadores de información

codificada que controla directa o indirectamente su desarrollo y su fisiología, y que se transmite de generación

en generación con independencia del soma o fenotipo. El objeto de la Genética es explicar el fenómeno

genético en todas sus dimensiones: la Genética es el estudio de la naturaleza, organización, función,

expresión, transmisión y evolución de la información genética codificada de los organismos. La naturaleza

material -química- del componente hereditario, los procesos que mantienen la fidelidad o que alteran esta

información, la localización, organización, la transmisión entre generaciones y el destino en las poblaciones del

material genético, el proceso de ejecución de esta información para construir el fenotipo celular, tisular,

organísmico y poblacional. Todos estos aspectos son objeto de la Genética. Lo genético, aunque codificado en

el nivel molecular, transciende lo molecular y abarca varios niveles de integración biológica. Es esta

generalidad del hecho genético lo que hace de la Genética una ciencia central, interactuando con otras muchas

ramas de la biología e incluso con otros aspectos del pensamiento y asuntos humanos. Algunos ejemplos de

disciplinas auténticamente genéticas son la: Genética agrícola, animal, bacteriana, bioquímica, del cáncer,

clínica, de la conducta, cuantitativa, ecológica, humana, mendeliana, molecular, del desarrollo, evolutiva, de

poblaciones, citogenética, la terapia genética, la inmunogenética,...

La genética es una ciencia, y por lo tanto como tal, implica "un conocimiento cierto de las cosas por sus

principios y sus causas". Entonces... ¿cuáles son estas cosas que como ciencia la genética estudia?, pues, la

"Herencia Biológica", y la "Variación". Y, sus principios y causas, son las "leyes y principios" que gobiernan las

"semejanzas" y "diferencias" entre los individuos de una misma "especie".Se dice que, "todo ser vivo nace de

otro semejante a él", o sea, que posee "caracteres" semejantes a los de su progenitor. Y ¿qué entendemos

pues, por "caracteres "? Se trata de cada peculiaridad, cada rasgo, ya sea, morfológico (de forma), funcional,

bioquímico (algunos autores incluyen los rasgos psicológicos también) que presenta un individuo biológico.

Y estos "caracteres" o características lo hacen pertenecer a una misma "especie". La genética estudia

los caracteres semejantes que se transmiten de padres a hijos, aquéllos que los hacen parecer entre sí. Pero

sucede que también presentan aquellos caracteres que no son semejantes, que varían, y a los cuales dentro

de esta ciencia se los denomina "variaciones", y que también son transmitidos genéticamente, o son

influenciados por el medio ambiente, al cual se lo denomina "Paratipo".

Todos los individuos están formados por unidades microscópicas que se agrupan formando tejidos.

Estas unidades (células) poseen dentro de sí, un núcleo; es decir, una estructura diferenciada dentro de la

célula. En el interior del núcleo se halla una macromolécula (una sustancia química) que es la encargada de la

información genética

Llamamos "gen", entonces, a las distintas porciones de esta macromolécula que se ocupan, cada una

de ellas, de una característica hereditaria determinada. Aunque la obtención de una característica determinada

(por ejemplo, el color de los ojos) es más compleja, y depende de la interacción del material genético con el

citoplasma celular, con el medio ambiente (Paratipo), y también de la interacción con otros genes.

El conjunto de genes heredados es lo que se denomina "Genotipo". El "Genotipo" provee la

información necesaria para la producción de diversos rasgos; luego éstos se ven influidos por el medio

ambiente, y esto dependerá de la vida de cada individuo (por ejemplo, una determinada contextura muscular,

se verá más o menos desarrollada de acuerdo con la actividad de cada individuo). De esta interacción con el

medio ambiente resulta lo que llamamos "Fenotipo" que es aquello que se aprecia sensorialmente del

individuo. Dijimos que el "gen", estaba compuesto por una macromolécula, el ácido desoxirribonucleico, que se

encuentra formado por dos cadenas unidas entre sí, y enrolladas en una espiral.

En 1866, un padre agustino aficionado a la botánica llamado Gregorio Mendel publicó los resultados de

unas investigaciones que había realizado pacientemente en el jardín de su convento durante más de diez años.

Éstas consistían en cruzar distintas variedades de guisantes y comprobar cómo se transmitían algunas de sus

características a la generación siguiente.

Su sistema de experimentación tuvo éxito debido a su gran sencillez, ya que se dedicó a cruzar plantas

que sólo diferían en una característica externa que, además, era fácilmente detectable. Por" ejemplo, cruzó

plantas de semillas verdes con plantas de semillas amarillas, plantas con tallo largo con otras de tallo corto, etc.

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

Mendel intuyó que existía un factor en el organismo que determinaba cada una de estas

características. Según él, este factor debía estar formado por dos elementos, Lino que se heredaba del

organismo masculino y el otro del elemento. Además estos dos elementos consistirían en versiones iguales o

diferentes del mismo carácter; cada, tensión del factor proporcionaría, por ejemplo, un color distinto a la semilla

o una longitud de tallo diferente en la planta. Además, tal y como veremos más adelante, algunas, versiones

serían dominantes respecto a otras. Actualmente a estos factores se les denomina genes, palabra derivada de

un término griego que significa «generar», y a cada versión diferente del gen se la denomina alelo. Así el gen

que determina, por" ejemplo, el color de la semilla en la planta del guisante puede tener " dos alelos, uno para

las semillas verdes y otro para las semillas amarillas.

Observando los resultados de cruzamientos sistemáticos, Mendel elaboró una teoría general sobre la

herencia, conocida como leyes de Mendel.

Primera Ley de Mendel

Si se cruzan dos razas puras para un determinado carácter, los descendientes de la primera

generación son todos iguales entre sí y, a su vez, iguales a uno de sus progenitores, que es el poseedor del

alelo dominante. Mendel elaboró este principio al observar que si cruzaba dos razas puras de plantas del

guisante, una de semillas amarillas y otra de semillas verdes, la descendencia que obtenía, a la que él

denominaba F1, consistía únicamente en plantas que producían semillas de color amarillo. Estas plantas

debían tener, en el gen que determina el color de la semilla, los dos alelos que habían heredado de sus

progenitores, un alelo para el color verde y otro para el color amarillo; pero, por alguna razón, sólo se

manifestaba este último, por lo que se lo denominó alelo dominante, mientras que al primero se le llamó alelo

recesivo.

Segunda Ley de Mendel

Los alelos recesivos que, al cruzar dos razas puras, no se manifiestan en la primera generación

(denominada F1), reaparecen en la segunda generación (denominada F2) resultante de cruzar los individuos

de la primera. Además la proporción en la que aparecen es de 1 a 3 respecto a los alelos dominantes. Mendel

cruzó entre sí los guisantes de semillas amarillas obtenidos en la primera generación del experimento anterior.

Cuando clasificó la descendencia resultante, observó que aproximadamente tres cuartas partes tenían semillas

de color amarillo y la cuarta parte restante tenía las semillas de color verde. Es decir, que el carácter « semilla

de color verde », que no había aparecido en ninguna planta de la primera generación, sí que aparecía en la

segunda aunque en menor proporción que el carácter « semilla de color amarillo »

En 1866, un padre agustino aficionado a la botánica llamado Gregorio Mendel publicó los resultados de

unas investigaciones que había realizado pacientemente en el jardín de su convento durante más de diez años.

Éstas consistían en cruzar distintas variedades de guisantes y comprobar cómo se transmitían algunas de sus

características a la generación siguiente.

Su sistema de experimentación tuvo éxito debido a su gran sencillez, ya que se dedicó a cruzar plantas

que sólo diferían en una característica externa que, además, era fácilmente detectable. Por" ejemplo, cruzó

plantas de semillas verdes con plantas de semillas amarillas, plantas con tallo largo con otras de tallo corto, etc.

Tercera Ley de Mendel

Los caracteres que se heredan son independientes entre si y se combinan al azar al pasar a la

descendencia, manifestándose en la segunda generación filial o F2. En este caso, Mendel selecciono para el

cruzamiento plantas que diferían en dos características, por ejemplo, el color de los guisantes (verdes o

amarillos) y su superficie (lisa o arrugada).

Observo que la primera generación estaba compuesta únicamente por plantas con guisantes amarillos

y lisos, cumpliéndose la primera ley. En la segunda generación, sin embargo, aparecían todas las posibles

combinaciones de caracteres, aunque en las proporciones siguientes: 1/16 parte de guisantes verdes y

rugosos, 3/16 de verdes y lisos, 3/16 de amarillos y rugosos y por ultimo 9/16 de amarillos y lisos. Esto le indujo

a pensar que los genes eran estructuras independientes unas de otras y, por lo tanto, que únicamente

dependía del azar la combinaci6n de los mismos que pudiese aparecer en la descendencia.

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

Antes de 1900, se conocían ya algunos de los caracteres más sencillos de la herencia, en el hombre,

como la polidactilia (dedos supernumerarios), la hemofilia y la ceguera para los colores, que son muy

evidentes. Por ejemplo, en Berlín, poco después de 1750, Maupertuis (1689-1759) descubrió lo que hoy se

conoce como herencia Autosómica predominante de la polidactilia y discutió la segregación en términos que

profetizaban el mendelismo. Los rasgos esenciales de la herencia recesiva de ligadura X de la hemofilia fueron

encontrados en tres familias de Nueva Inglaterra, no emparentadas entre si, por Otto en 1803, por Hay en

1813y por Buels 1815. Nasser, un medico de Bonn, en 1820 diseño claramente este patrón de herencia, que

posteriormente fue denominado Ley de Nasse. En fecha muy anterior, el Talmud dispensaba de la circuncisión

a los recién nacidos cuyos hermanos mayores o los tíos maternos habían mostrado propensión a sangrar. En

1876, Horner, oftalmólogo suizo, describió el patrón recesivo de la ceguera a los colores ligado al cromosoma

La herencia del patrón que ahora designamos como autosómico recesivo, consistente en la presencia

de un rasgo determinado en varios hermanos, hijos de padres normales, especialmente cuando estos son

consanguíneos, fue descrita en 1814 por Joseph Adams, quien en la dinámica de las enfermedades por

herencia tenia ideas muy avanzadas para su época. Prueba de la importancia de los estudios biológicos acerca

de las consecuencias del matrimonio entre consanguíneos se encuentra en el trabajo de Bemiss presentado en

la Sociedad Medica Americana en 1857.

El método de los gemelos para separar los efectos de la herencia y del ambiente fue sugerido por

Francis Galtón en 1876, aunque al principio no hacia distinción entre los gemelos monocigotos (idénticos) y los

dicigotos (no idénticos). Juntamente con estos estudios sobre regresión Galton inicio otros sobre genética

cuantitativa, o sea, herencia poligénica.

Poco tiempo después de haberse redescubierto el mendelismo, en 1900, Archibal Garrod, por consejo

de William Bateson, interpreto el patrón de la herencia de la alcaptonuria (trastorno metabólico que consiste en

la excreción en la orina de una sustancia llamada alcaptona, o acido homogentísico, que se ennegrece en

contacto con el aire) en términos recesivos mendelianos y reconoció la importancia de la consanguinidad de los

padres. W.C. Farabee fue el primero en pesquisar un rasgo autosómico dominante (en este caso la

braquidactilia o dedos cortos) en una familia interpretando su distribución específicamente en términos

mendelianos. En 1911, Thomas Hunt Morgan y E.B. Wilson, de la Universidad de Columbia, demostraron que

el patrón característico de la herencia de la hemofilia y de la ceguera a los colores concuerda con la presencia

de los genes causantes en el cromosoma X.

El hombre fue el primer organismo en el que se estudio la bioquímica de la genética. Garrod, el

pediatra inglés antes mencionado, basándose en estudios de la alcaptonuria y otros trastornos hereditarios,

enunció en 1908 el sugestivo concepto de “”errores innatos del metabolismo”” y George Beadle, que en 1958

obtuvo el premio Nobel de Fisiología y Medicina por su contribución a la bioquímica de la genética, apunto que

su hipótesis un-gen-una –enzima, estaba realmente implícita, esencialmente en los mismos términos, en los

trabajos de Garrod.

En 1908, G.H.Hardy, matemático de la Universidad de Cambriedge, y Wilhelm Weinberg, medico de

Estuttgart, plantearon, independientemente, uno de los fundamentos de la geneática de la población con lo que

se ha llamado ley de Ardí-Weinberg. Nuevamente el estimulo vino de la genética humana, a través del estudio

de la distribución de los rasgos mendelianos entre las poblaciones humanas. En los primeros días del

mendelismo se pensó que un rasgo dominante debería aumentar en frecuencia y que reemplazaría a un rasgo

recesivo. Hardy y Weinberg consideraron que la frecuencia de los genes era el aspecto más importante en la

genética de la población. Ambos autores demostraron, además, que si no entran en juego factores causantes

de disturbios, se podía esperar que la frecuencia de los genes y de los rasgos de ellos dependientes

permaneciera constante de generación en generación. Weinberg hizo otras contribuciones a la metodología

estadística de la geneática humana: el método para calcular la proporción de gemelos monocigóticos y el

método para la corrección de errores sistemáticos en el cálculo del número de hermanos que pudieran resultar

afectados por un rasgo autosómico recesivo.

La escuela de Galton había estado estudiando rasgos cuantitativos, tales como la inteligencia y la

estatura antes del redescubrimiento de los trabajos de Mendel, en tanto que los mendelistas, desde poco

después de 1900 se ocuparon de la herencia de los rasgos discontinuos. Las conclusiones de ambos grupos

fueron consideradas incompatibles hasta 1918, en que Fisher demostró que diversos pares de gene, actuando

cada uno de ellos en la forma mendeliana, originaban los fenómenos observados por los biometristas en los

rasgos cuantitativos.

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

En los veinte años siguientes a 1920 numerosos investigadores de varios países, han contribuido con

sus trabajos al desarrollo de la teoría de la genética, y de la evolución de la población, así como al

perfeccionamiento de la metodología estadística de la genética humana con el empleo de los procedimientos

de análisis de la segregación, análisis del ligamiento y de calculo de los índices de mutación.

Sobre todo en la última década, se ha venido apreciando mejor la importancia de la genética en

relación con las enfermedades en el hombre. La mayor parte de las contribuciones en este aspecto han

provenido de la disciplina denominada genética médica, porque esta ciencia concentra sus estudios sobre los

rasgos patológicos que se transmiten por la herencia. En la bioquímica de la genética, Linus Paulin puso de

manifiesto el papel primordial que juegan los genes en la síntesis de las proteínas, y Vernon Ingramy otros, las

variantes de la hemoglobina. En 1959, al estudiar los cromosomas del sexo en las anomalías sexuales, se

descubrió que el mecanismo de la determinación sexual en el hombre era distinto del de la Drosophila. Charles

Ford y John Hamerton, lograron precisar que el verdadero número de cromosomas era 46 y no 48.

El polimorfismo genético fue expuesto en 1940 por E. B.Ford. El primer rasgo humano discontinuo que

ahora se sabe es de origen polimorfito, distinto de la ceguera a los colores, fue estudiado por Kart Landsteiner

en 1900, contemporáneamente con el redescubrimiento mendeliana; se trata de l sistema ABO de los grupos

sanguíneos. El descubrimiento, en 1941, de la incompatibilidad matern-fetal para los grupos sanguíneos Rh,

puso al descubierto una amplia categoría nueva de enfermedades de carácter genético.

Las nuevas técnicas, al revelar nuevos mecanismos, procesos y estructuras son un elemento esencial

en el avance genético. Las técnicas que están disponibles en un momento dado determinan aquello que

podemos conocer, y en ese sentido nuestro conocimiento es contingente de la disponibilidad de dichas

técnicas: conocemos lo que podemos "observar" directamente. La Genética clásica infiere las propiedades del

material hereditario, pero no es hasta que se aplican las técnicas moleculares que se puede determinar

finalmente la composición y propiedades químicas de ese material. Los nuevos desarrollos técnicos facilitan la

adquisición de información previamente inaccesible. El acceso a la secuencia de ADN, por ejemplo, ha

generado una información cualitativamente nueva y exenta de las limitaciones de otras aproximaciones. Pero el

desarrollo de las técnicas moleculares no ha significado una eliminación de las otras técnicas genéticas. De

hecho se ha producido una auténtica integración de técnicas que permiten integrar, a su vez, los diferentes

niveles de lo genético. La genética del desarrollo o la genética de poblaciones son claros ejemplos de

integración de técnicas de análisis genético con técnicas moleculares. Fue la integración de los estudios de

cruces y la citología la que condujo, a principios de siglo, a la teoría cromosómica de la herencia. La integración

de enfoques y técnicas es uno de los motores del avance de la ciencia genética.

CRONOLOGÍA DE LA GENÉTICA Y LA BIOLOGÍA MOLECULAR

1.000 a.C.:.los babilonios celebran con ritos religiosos la polinización de las palmeras.

323 a.C.: Aristóteles especula sobre la naturaleza de la reproducción y la herencia.

100-300: se escriben en la India textos metafóricos sobre la naturaleza de la reproducción humana.

1676: se confirma la reproducción sexual en las plantas.

1677: se contempla el esperma animal a través del microscopio.

1838: se descubre que todos los organismos vivos están compuestos por células.

1859: Darwin hace pública su teoría sobre la evolución de las especies.

1866: Mendel describe en los guisantes las unidades fundamentales de la herencia (que

posteriormente recibirán el nombre de genes).

1871: se aísla el ADN en el núcleo de una célula.

1883: Francis Galton acuña el término eugenesia.

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1887: se descubre que las células reproductivas constituyen un linaje continuo, diferente de las otras

células del cuerpo.

1908: se establecen modelos matemáticos de las frecuencias génicas en poblaciones mendelianas.

1909: las unidades fundamentales de la herencia biológica reciben el nombre de genes.

1910: Un biólogo americano, Thomas Morgan presenta sus experimentos con la mosca de la fruta, que

revelan que algunos fragmentos genéticos son determinados por el sexo.

1924: la Ley de Inmigración en EE.UU. limita la entrada al país sobre la base del origen racial o étnico.

1925: se descubre que la actividad del gen está relacionada con su posición en el cromosoma.

1927: se descubre que los rayos X causan mutaciones genéticas.

1931: treinta estados de los EE.UU. tienen leyes de esterilización obligatoria.

1933: la Alemania nazi esteriliza a 56.244 "defectuosos hereditarios".

1933-45: el holocausto nazi extermina a seis millones de judíos por medio de su política eugenésica.

1943: el ADN es identificado como la molécula genética.

1940-50: se descubre que cada gen codifica una única proteína.

1953: se propone la estructura en doble hélice del ADN.

1956: Tijo y Levan, por un lado, y Ford y Hamerton, por otro, descubrieron que el numero de

cromosomas para la especie humana es de 46

1959: tres años después, Lejeune descubrió que el síndrome de Down era debido a una trisomía del

cromosoma 21, y Jacobs y Strong realizaron los primeros análisis citogenéticos de síndrome de Turner y

Klinefelter.

1960: se descubrió la trisomía D identificada como trisomía 13 por Patau

1961: desciframiento de las primeras letras del código genético

1963: Leujeune observo el primer síndrome por deleción: del maullido del gato, debido a una deleción

de los brazos cortos del cromosoma 5.

1964-1965: se descubrió que un aumento de la inestabilidad cromosómica de origen genético se

asociaba y podía ser la causa de entidades ya conocidas como la anemia se Fanconi y el síndrome de Bloom.

1966: se descifra el código genético completo del ADN.

1968-1970: se introdujeron las técnicas de bandas que permitieron la identificación definitiva de todos

los cromosomas en la especie humana

1972: se crea la primera molécula de ADN recombinante en el laboratorio.

1973: tienen lugar los primeros experimentos de ingeniería genética en los que genes de una especie

se introducen en organismos de otra especie y funcionan correctamente.

1975: la conferencia de Asilomar evalúa los riesgos biológicos de las tecnologías de ADN

recombinante, y aprueba una moratoria de los experimentos con estas tecnologías.

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

1975: se obtienen por primera vez los hibridomas que producen anticuerpos monoclonales.

1976: se funda en EE.UU. Genentech, la primera empresa de ingeniería genética.

1977: mediante técnicas de ingeniería genética se fabrica con éxito una hormona humana en una

bacteria.

1977: los científicos desarrollan las primeras técnicas para secuenciar con rapidez los mensajes

químicos de las moléculas del ADN.

1978: se clona el gen de la insulina humana.

1980: el Tribunal Supremo de los EE.UU. dictamina que se pueden patentar los microbios obtenidos

mediante ingeniería genética.

1981: primer diagnóstico prenatal de una enfermedad humana por medio del análisis del ADN.

1982: se crea el primer ratón transgénico (el "superratón"), insertando el gen de la hormona del

crecimiento de la rata en óvulos de ratona fecundados.

1982: se produce insulina utilizando técnicas de ADN recombinante.

1983: se inventa la técnica PCR, que permite replicar (copiar) genes específicos con gran rapidez.

1984: creación de las primeras plantas transgénicas.

1985: se inicia el empleo de interferones en el tratamiento de enfermedades víricas.

1985: se utiliza por primera vez la "huella genética" en una investigación judicial en Gran Bretaña.

1986: se autorizan las pruebas clínicas de la vacuna contra la hepatitis B obtenida mediante ingeniería

genética.

1987: propuesta comercial para establecer la secuencia completa del genoma humano (proyecto

Genoma), compuesto aproximadamente por 100.000 genes.

1987: comercialización del primer anticuerpo monoclonal de uso terapéutico.

1988: primera patente de un organismo producido mediante ingeniería genética.

1989: comercialización de las primeras máquinas automáticas de secuenciación del ADN.

1990: primer tratamiento con éxito mediante terapia génica en niños con trastornos inmunológicos

("niños burbuja"). Se ponen en marcha numerosos protocolos experimentales de terapia génica para intentar

curar enfermedades cancerosas y metabólicas.

1994: se comercializa en California el primer vegetal modificado genéticamente (un tomate) y se

autoriza en Holanda la reproducción del primer toro transgénico.

1995: se completan las primeras secuencias completas de genomas de organismos: se trata de las

bacterias Hemophilus influenzae y Mycoplasma genitalium.

1996: por primera vez se completa la secuencia del genoma de un organismo eucariótico, la levadura

cervecera "Saccharomyces cerevisiae". Por otra parte, el catálogo de genes humanos que Víctor McKusick y

sus colaboradores de la Universidad John Hopkins actualizan cada semana contiene ya más de cinco mil

genes conocidos. El proyecto Genoma, coordinado por HUGO (Human Genome Organization), avanza a buen

ritmo.

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

1997: Clonación del primer mamífero, una oveja llamada "Dolly"

1998: Análisis de DNA de restos de semen cogido de ropas de Mónica Lewinsky incriminan al

presidente Bill Clinton.

2001: Se publica el mapa provisional del genoma humano.

UNIDAD TEMÁTICA III

LA CÉLULA

1. LA CÉLULA

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

La célula es una unidad mínima de un organismo capaz de actuar de manera autónoma. Todos los

organismos vivos están formados por células, y en general se acepta que ningún organismo es un ser vivo si

no consta al menos de una célula. La biología estudia las células en función de su constitución molecular y la

forma en que cooperan entre sí para constituir organismos muy complejos, como el ser humano. Para poder

comprender cómo funciona el cuerpo humano sano, cómo se desarrolla y envejece y qué falla en caso de

enfermedad, es imprescindible conocer las células que lo constituyen.

Hay células de formas y tamaños muy variados. Las células de los tejidos animales suelen ser

compactas, entre 10 y 20 µm de diámetro y con una membrana superficial deformable y casi siempre muy

plegada. Todas las células están envueltas en una membrana —llamada membrana plasmática— que encierra

una sustancia rica en agua llamada citoplasma. En el interior de las células tienen lugar numerosas reacciones

químicas que les permiten crecer, producir energía y eliminar residuos. El conjunto de estas reacciones se

llama metabolismo (término que proviene de una palabra griega que significa cambio). Todas las células

contienen información hereditaria codificada en moléculas de ácido desoxirribonucleico (ADN); esta información

dirige la actividad de la célula y asegura la reproducción y el paso de los caracteres a la descendencia.

En los organismos vivos no hay nada que contradiga las leyes de la química y la física. La química de

los seres vivos, objeto de estudio de la bioquímica, está dominada por compuestos de carbono y se caracteriza

por reacciones acaecidas en solución acuosa y en un intervalo de temperaturas pequeño. La química de los

organismos vivientes es muy compleja, más que la de cualquier otro sistema químico conocido. Está dominada

y coordinada por polímeros de gran tamaño, moléculas formadas por encadenamiento de subunidades

químicas; las propiedades únicas de estos compuestos permiten a células y organismos crecer y reproducirse.

Los tipos principales de macromoléculas son las proteínas, formadas por cadenas lineales de aminoácidos; los

ácidos nucleicos, ADN y ARN, formados por bases nucleotídicas, y los polisacáridos, formados por

subunidades de azúcares.

Las células eucarióticas miden entre 10 y 50 µm de longitud y tienen el material genético envuelto por

una membrana que forma un órgano esférico conspicuo llamado núcleo., El término eucariótico deriva del

griego ‘núcleo verdadero’

2. PARTES DE LA CÉLULA

1) Núcleo

El órgano más conspicuo es el núcleo; está rodeado de forma característica por una membrana, es

esférico y mide unas 5 µm de diámetro. Dentro del núcleo, las moléculas de ADN y proteínas están

organizadas en cromosomas que suelen aparecer dispuestos en pares idénticos. Los cromosomas están muy

retorcidos y enmarañados y es difícil identificarlos por separado. Pero justo antes de que la célula se divida, se

condensan y adquieren grosor suficiente para ser detectables como estructuras independientes. El ADN del

interior de cada cromosoma es una molécula única muy larga y arrollada que contiene secuencias lineales de

genes. Éstos encierran a su vez instrucciones codificadas para la construcción de las moléculas de proteínas y

ARN necesarias para producir una copia funcional de la célula.

El núcleo está rodeado por una membrana doble, y la interacción con el resto de la célula (es decir, con

el citoplasma) tiene lugar a través de unos orificios llamados poros nucleares. El nucleolo es una región

especial en la que se sintetizan partículas que contienen ARN y proteína que migran al citoplasma a través de

los poros nucleares y a continuación se modifican para transformarse en ribosomas.

El núcleo controla la síntesis de proteínas en el citoplasma enviando mensajeros moleculares. El ARN

mensajero (ARNm) se sintetiza de acuerdo con las instrucciones contenidas en el ADN y abandona el núcleo a

través de los poros. Una vez en el citoplasma, el ARNm se acopla a los ribosomas y codifica la estructura

primaria de una proteína específica

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

2) Citoplasma y citosol

El citoplasma comprende todo el volumen de la célula, salvo el núcleo. Engloba numerosas estructuras

especializadas y orgánulos, como se describirá más adelante.

La solución acuosa concentrada en la que están suspendidos los orgánulos se llama citosol. Es un gel

de base acuosa que contiene gran cantidad de moléculas grandes y pequeñas, y en la mayor parte de las

células es, con diferencia, el compartimiento más voluminoso. En el citosol se producen muchas de las

funciones más importantes de mantenimiento celular, como las primeras etapas de descomposición de

moléculas nutritivas y la síntesis de muchas de las grandes moléculas que constituyen la célula.

Aunque muchas moléculas del citosol se encuentran en estado de solución verdadera y se desplazan

con rapidez de un lugar a otro por difusión libre, otras están ordenadas de forma rigurosa. Estas estructuras

ordenadas confieren al citosol una organización interna que actúa como marco para la fabricación y

descomposición de grandes moléculas y canaliza muchas de las reacciones químicas celulares a lo largo de

vías restringidas.

3) Citoesqueleto

El citoesqueleto es una red de filamentos proteicos del citosol que ocupa el interior de todas las células.

Adquiere una relevancia especial en las animales, que carecen de pared celular rígida, pues el citoesqueleto

mantiene la estructura y la forma de la célula. Actúa como bastidor para la organización de la célula y la fijación

de orgánulos y enzimas. También es responsable de muchos de los movimientos celulares. En muchas células,

el citoesqueleto no es una estructura permanente, sino que se desmantela y se reconstruye sin cesar. Se forma

a partir de tres tipos principales de filamentos proteicos: microtúbulos, filamentos de actina y filamentos

intermedios, unidos entre sí y a otras estructuras celulares por diversas proteínas.

Los movimientos de las células eucarióticas están casi siempre mediatizados por los filamentos de

actina o los microtúbulos. Muchas células tienen en la superficie pelos flexibles llamados cilios o flagelos, que

contienen un núcleo formado por un haz de microtúbulos capaz de desarrollar movimientos de flexión regulares

que requieren energía. Los espermatozoides nadan con ayuda de flagelos, por ejemplo, y las células que

revisten el intestino y otros conductos del cuerpo de los vertebrados tienen en la superficie numerosos cilios

que impulsan líquidos y partículas en una dirección determinada. Se encuentran grandes haces de filamentos

de actina en las células musculares donde, junto con una proteína llamada miosina, generan contracciones

poderosas. Los movimientos asociados con la división celular dependen en animales y plantas de los

filamentos de actina y los microtúbulos, que distribuyen los cromosomas y otros componentes celulares entre

las dos células hijas en fase de segregación. Las células animales y vegetales realizan muchos otros

movimientos para adquirir una forma determinada o para conservar su compleja estructura interna.

4) Mitocondrias

Las mitocondrias son uno de los orgánulos más conspicuos del citoplasma y se encuentran en casi

todas las células eucarióticas. Observadas al microscopio, presentan una estructura característica: la

mitocondria tiene forma alargada u oval de varias micras de longitud y está envuelta por dos membranas

distintas, una externa y otra interna, muy replegada.

Las mitocondrias son los orgánulos productores de energía. La célula necesita energía para crecer y

multiplicarse, y las mitocondrias aportan casi toda esta energía realizando las últimas etapas de la

descomposición de las moléculas de los alimentos. Estas etapas finales consisten en el consumo de oxígeno y

la producción de dióxido de carbono, proceso llamado respiración, por su similitud con la respiración pulmonar.

Sin mitocondriaslos seres vivos no serían capaces de utilizar oxígeno para extraer toda la energía de los

alimentos y mantener con ella el crecimiento y la capacidad de reproducirse.

5) Membranas internas

Núcleos, mitocondrias y cloroplastos no son los únicos orgánulos internos de las células eucarióticas

delimitados por membranas. El citoplasma contiene también muchos otros orgánulos envueltos por una

membrana única que desempeñan funciones diversas. Casi todas guardan relación con la introducción de

materias primas y la expulsión de sustancias elaboradas y productos de desecho por parte de la célula. Por

ello, en las células especializadas en la secreción de proteínas, por ejemplo, determinados orgánulos están

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

muy atrofiados; en cambio, los orgánulos son muy numerosos en las células especializadas en capturar y

digerir los virus y bacterias que invaden el organismo.

La mayor parte de los componentes de la membrana celular se forman en una red tridimensional

irregular de espacios rodeada a su vez por una membrana y llamada retículo endoplasmático (RE), en el cual

se forman también los materiales que son expulsados por la célula. El aparato de Golgi está formado por pilas

de sacos aplanados envueltos en membrana; este aparato recibe las moléculas formadas en el retículo

endoplasmático, las transforma y las dirige hacia distintos lugares de la célula.

Los lisosomas son pequeños orgánulos de forma irregular que contienen reservas de enzimas

necesarias para la digestión celular de numerosas moléculas indeseables. Los peroxisomas son vesículas

pequeñas envueltas en membrana que proporcionan un sustrato delimitado para reacciones en las cuales se

genera y degrada peróxido de hidrógeno, un compuesto reactivo que puede ser peligroso para la célula. Las

membranas forman muchas otras vesículas pequeñas encargadas de transportar materiales entre orgánulos.

En una célula, los orgánulos limitados por membrana pueden ocupar hasta la mitad del volumen celular total.

3. DIVISIÓN CELULAR

Los seres vivos están formados por miles de millones de células individuales organizadas en tejidos y

órganos que cumplen funciones específicas. Todas las células han surgido a partir de una única célula inicial —

el óvulo fecundado— por un proceso de división. Existen dos mecanismos de división celular, la división de los

tejidos somáticos, en este proceso, llamado mitosis se duplica el numero de cromosomas (es decir, el ADN). y

la división celular en el tejido gonadal llamada meiosis

3.1. MITOSIS

Mitosis es el mecanismo de división celular ordinario en el que cada célula da lugar a dos células hijas,

conservando ambas el numero diploide de cromosomas. El resultado esencial de la mitosis es la continuidad

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

de la información hereditaria de la célula madre en cada una de las dos células hijas. El genoma se compone

de una determinada cantidad de genes organizados en cromosomas, hebras de ADN muy enrolladas que

contienen la información genética vital para la célula y el organismo. Dado que cada célula debe contener

completa la información genética propia de su especie, la célula madre debe hacer una copia de cada

cromosoma antes de la mitosis, de forma que las dos células hijas reciban completa la información. Tras la

duplicación del ADN, cada cromosoma consistirá en dos copias idénticas de la misma hebra de ADN, llamadas

cromátidas hermanas, unidas entre sí por una región del cromosoma llamada centrómero. Cada cromátida

hermana no se considera en esa situación un cromosoma en sí mismo, sino parte de un cromosoma que

provisionalmente consta de dos cromátidas. Se llama cariocinesis a la formación de los dos núcleos con que

concluye habitualmente la mitosis La mitosis se completa casi siempre con la llamada citocinesis o división del

citoplasma. La citocinesis se realiza por estrangulación: la célula se va estrechando por el centro hasta que al

final se separa en dos.

Esquema que muestra de manera resumida lo que ocurre durante la mitosis

La Mitosis Consta de Cinco Fases:

Interfase. La imagen microscópica de una célula interfásica nos muestra un núcleo al parecer en

reposo, pero es en este momento cuando se esta realizando los procesos de síntesis que culminaran en la

replicación del ADN y la duplicación del material genético necesario para la formación de la nueva célula

Profase. Al entrar en profase desaparece la membrana nuclear, la cromatina se condensa

progresivamente y los cromosomas se individualizan en forma de estructuras alargadas. La imagen

microscópica al final de esta fase corresponde a la de unos cromosomas alargados en los que ambas

cromatides son ya visibles estando situadas una junto a la otra.

Metafase. La imagen microscópica nos muestra cromosomas más cortos con cromátides claramente

separadas, unidas simplemente en el centromer. Si detenemos el proceso en este punto estaremos en el

momento óptimo para la realización del cariotipo. Dentro del ciclo natural las cromatides hermanas inician

gradualmente su separación y su migración hacia los polos.

Anafase. Las dos cromátides hermanas se separarán definitivamente, situándose en polos opuestos

de la célula e iniciando la formación de las dos nuevas membranas nucleares.

Telofase. Es la última fase de la mitosis. En la telofase el nuevo núcleo se organiza: se reconstituye la

cromatina, adoptando forma helicoidal los cromosomas, aparece el nucléolo, y se reconstruye la eucarioteca a

partir del retículo endoplasmático.

3.2. MEIOSIS

La meiosis es el proceso de división celular en el tejido gonadal. Su objetivo es reducir a la mitad el

número de cromosomas en las células hijas, uno de cada pareja de cromosomas homólogos, siendo el azar

quien decide cual de los dos irá a parar a cada una de ellas (segregación).

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

La fertilización de dos células germinales haploide dará lugar a un cigoto diploide que continuara

dividiéndose por mitosis y dará lugar a nuevas células diploides.

En la meiosis hay dos divisiones, la meiosis I y la meiosis II, que darán lugar a cuatro gametos.

La replicación del ADN, es decir la síntesis del material genético necesaria para la formación de estos

cuatro gametos haploides, se produce antes de esta primera división meiótica.

o Primera división meiótica. Meiosis I

En síntesis durante la meiosis I se producirá el emparejamiento de los cromosomas homólogos

(sinapsis) y el intercambio de material genético entre los mismos (formación de quiasmas), por lo que los

cromosomas resultantes contendrán información genética de origen paterno y materno, lo que corresponde al

proceso conocido como recombinación genética o crossing over.

La meiosis termina con la disyunción de los cromosomas homólogos, que se dirigen hacia polos

opuestos de la célula, y la segregación al azar de cada uno de ellos. Como resultado se obtendrán dos células

hijas de 23 cromosomas formados aún por dos cromatides (material genético duplicado)

Diagrama mostrando los cambios que

ocurren en los centrosomas y el núcleo de una

célula en el proceso de la división mitótica. I a

III, profase; IV, prometafase; V,metafase; VI y

VII, anafase; VII y VIII, telofase.

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Profase I

La profase I de la primera división meiótica es la etapa más compleja del proceso y a su vez se divide

en 5 subetapas, que son:

1) Leptonema o Leptoteno

Es el estado inicial de la profase I en la meiosis. Los cromosomas se hacen visibles y a menudo se

disponen en una configuración en ramillete, con uno o ambos extremos de los cromosomas reunidos en un

punto de la membrana nuclear interna. En el leptoteno, los cromosomas están formados por dos cromátidas

hermanas estrechamente ligadas. Es la etapa donde se produce la duplicación de la cadena de ADN.

2) Zigonema o Zigoteno

Los cromosomas homólogos comienzan a acercarse hasta quedar apareados en toda su longitud. Los

homólogos quedan finalmente apareados cromó mero a cromó mero.

La disposición de los cromómeros a lo largo del cromosoma parece estar determinado genéticamente.

Tal es así que incluso utiliza la disposición de estos cromómeros para poder distinguir cada cromosoma

durante la profase I meiótica.

Los cromosomas homólogos se reconocen entre sí gracias a que los telómeros de éstos se encuentran

anclados en regiones próximas de la membrana nuclear. Además el eje proteico central observado en el

leptoteno pasa a desempeñar un papel importante en el apareamiento de las homólogas al formar los

elementos laterales del complejo sinaptonémico, una estructura proteica con forma de escalera formada por

dos elementos laterales y uno central que se van cerrando a modo de cremallera y que garantiza el perfecto

apareamiento entre homólogos.

En el apareamiento entre homólogos también está implicada la secuencia de genes de cada

cromosoma, lo cual no copies evita el apareamiento entre cromosomas no homólogos.

ADN.

Además durante el zigoteno concluye la replicación del ADN (2% restante) que recibe el nombre de zig-

En esta fase cada pareja de cromosomas se llama bivalente (dos cromosomas homólogos unidos) o

tétrada (cromátidas muy espiralizadas unidas por quiasmas o centrómeros).

3) Paquinema o Paquiteno

Una vez que los cromosomas homólogos puros están perfectamente apareados formando estructuras

que se denominan bivalentes se produce el fenómeno de sobrecruzamiento (crossing-over) con recombinación

genética, esto es, el intercambio de material genético entre los cromosomas homólogos de cada pareja.

La recombinación genética está mediada por la aparición entre los dos homólogos de una estructura

proteica de 90 nm de diámetro llamada nódulo de recombinación, o complejo sinaptonémico. En él se

encuentran las enzimas que median en el proceso de recombinación.

Durante esta fase se produce una pequeña síntesis de ADN, que probablemente está relacionada con

fenómenos de reparación de ADN ligados al proceso de recombinación.

4) Diplonema o Diploteno

A continuación los cromosomas homólogos se separan entre sí deshaciendo de este modo el complejo

sinaptonémico que habían formado para el sobrecruzamiento. Se aprecia después que no quedan separados

totalmente, sino que quedan los antiguos nódulos de recombinación que en esta fase ya pasan a llamarse

"quiasmas".

5) Diacinesis

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

Esta etapa apenas se distingue del diploteno. Podemos observar los cromosomas algo más

condensados y los quiasmas. El final de la diacinesis y por tanto de la profase I meiótica viene marcado por la

rotura de la membrana nuclear. Durante toda la profase I continuó la síntesis de ARN en el núcleo. Al final de la

diacinesis cesa la síntesis de ARN y desaparece el nucléolo.

- Prometafase meiótica I. Al final de esta fase, la membrana nuclear y el nucléolo desaparecen

totalmente y empieza la unión de las parejas de cromosomas a los microtúbulos cinetocóricos.

- Metafase meiótica I. Los cromosomas se ubican en el plano ecuatorial del huso y comienzan a

desplazarse hacia los polos

- Telofase meiótica I. Es la separación final en dos células hijas.

o Segunda división meiótica- Meiosis II

En la meiosis II y por una división celular mitótica, se producirá disyunción de las cromatides hermanas

y la segregación de cada una de ellas a un gameto maduro.

El gran número de combinaciones genéticas transmisibles a la descendencia de una determinada

pareja es el resultado del intercambio de material genético entre cromosomas homólogos, que, a su vez, irán a

parar a un gameto u otro simplemente por azar.

En la especie humana, con 23 pares de cromosomas, el numero de posibles combinaciones por esta

segregación al azar en una célula germinal es de 8.388.608, y por lo tanto, el numero de combinaciones

posibles en el descendiente de una determinada pareja será de 8.388.608 x 8.388.608, y éste numero será aún

multiplicado por el efecto del intercambio genético (crossing over) entre cromosomas homólogos durante su

emparejamiento. (De una célula se forman 4 con mezcla de contenido genético)

- Profase. Los cromosomas se hacen aparentes. La membrana nuclear tiende a desaparecer, los

centríolos (uno se divide, dos quedan igual) emigran a los polos. Finalmente el centríolo se pega

a la membrana.

- Metafase. Se forma el huso acromático (a partir del nucleolo y la carioteca) y se fija en los

asteres. Se ponen los cromosomas en el centro celular (por pares). Hasta aquí, esto se llama

placa ecuatorial o estrella madre. Los cromosomas se acomodan por parejas (por lo del material

duplicado); así se duplica a sí mismo con material genético sencillo (así se tienen 92

cromosomas). El huso acromático se rompe por el centro y las fibrillas se tensan, jalando hacia

un polo. Pasa un para en cada lado (se repite así con todos).

- Anafase. Se forma la estrella hija (una para cada célula) con los cromosomas en cada polo. Así

se va formando el material cromosómico. Reaparecen la carioteca, el centríolo (al desaparecer el

aster); se hacen visible los nucleolos y el centríolo comienza a moverse al núcleo.

- Telofase. Se reconstruye el núcleo. Se empieza a condensar el protoplasma y se empiezan a

tomar los organelos. Así se formaran 2 células hijas con propios centríolos, membranas,

organelos, etc.

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

Representación de la primera y segunda división meiótica

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

Representación esquemática de la división meiotica (solo dos cromosomas representados en blanco y

negro según su origen paterno o materno) mostrando el momento del crossing over entre dos cromosomas

homólogos (recombinación)

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4. DIFERENCIAS FUNDAMENTALES DE LAS MEIOSIS EN AMBOS SEXOS

En síntesis, el proceso es el mismo en los sexos masculino y femenino, pero existen algunas

diferencias en la cinetica del mismo que nos permitirán explicar algunos mecanismos hereditarios, como la

herencia de las enfermedades mitocondriales, o las diferencias en las tasas de mutación tanto para las

trisomías como para las mutaciones dependientes del sexo.

La gameto génesis es un proceso meiótico que tiene la finalidad de producir células sexuales o

gametos, los cuales, como ya sabemos, son haploides y participan en el proceso de reproducción. Este

proceso se efectúa en el interior de las gónadas y se inicia en células sexuales no diferenciadas y diploides,

que en los animales se llaman espermatogonias y ovogonias.

La gametogénesis humana se inicia en la etapa de pubertad, que en el hombre se alcanza

aproximadamente entre los 10 y 14 años de edad y se le denomina espermatogénesis. En la mujer, la

producción de gametos u ovogénesis se inicia al tercer mes del desarrollo fetal y se suspende en profase I de

leptoteno, esta meiosis se reinicia entre los 10 y 12 años de edad, que es cuando presentan primer ciclo

menstrual.

Los espermatozoides se forman en el interior de los testículos, específicamente dentro de los túbulos

seminíferos. Las paredes de estos túbulos se encuentran tapizados de espermatogonias, las cuales, por

meiosis, se transforman en espermatozoides. La espermatogénesis, tiene una duración de aproximadamente

74 días y se efectúa en tres etapas:

Crecimiento de la espermatogonia

Meiosis

Metamorfosis de la célula resultante

Espermatogénesis

La espermatogonia entra en un período de crecimiento que dura aproximadamente 26 días y se

transforma en un espermatocito de primer orden.

El espermatocito de primer orden entra a la primera división meiótica originando dos espermatocitos de

segundo orden.

Los espermatocitos de segundo orden entran a la segunda división meiótica y originan cuatro células

haploides llamadas espermatidas.

Cada espermátida entra a un proceso de metamorfosis o diferenciación llamado espermiogénesis y se

convierten en espermatozoides. El paso de espermatocito primario hasta espermatozoide maduro requiere de

48 días.

Meiosis en el sexo femenino y masculino

5. MEIOSIS EN EL SEXO FEMENINO Y FECUNDACIÓN

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

En el tejido gonadal femenino, la primera división meiótica se inicia en el periodo embrionario pero

queda estancada antes de llegar a la segregación de los cromosomas al primer gameto haploide; es decir, los

ovocitos embrionarios son diploide y su material genético esta duplicado. Después del nacimiento, muchos

ovocitos degeneran mientras otros aumentaran de volumen, pero su núcleo permanecerá en reposo hasta la

pubertad. A partir de este momento, durante la primera mitad del ciclo menstrual y por acción de la hormona

luteinizante, algunos ovocitos finalizaran la primera meiosis antes de que llegue el momento de la ovulación.

Los productos resultantes serán: un ovocito apto para ser fecundado (haploide, pero con su material

genético duplicado; es decir, los 23 cromosomas estarán formados aún por dos cromatides) y el primer cuerpo

polar. Tras la ovulación, la fecundación se llevara a cabo en la trompa de Falopio y en este momento finalizara

la segunda división meiotica, cuyos resultados serán un pro núcleo haploide y con dotación genética única y el

segundo cuerpo polar. La fusión de ambos pro núcleos (ovular y espermático) dará lugar a la primera célula del

cigoto diploide.

Como conclusión, las diferencias fundamentales entre ambos sexos serán:

- En los varones los cuatro productos de la meiosis se convertirán en células germinales aptas

para la fecundación

- En las mujeres solo uno de los cuatro productos de la meiosis se convertirán en un ovocito

maduro apto para ser fecundado; los restantes se perderán, y por lo tanto el ovocito maduro

transmitirá al cigoto la totalidad de los componentes del citoplasma, entre ellos la mitocondrias y

el ARN mensajero.

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

- En las mujeres el proceso de división celular a nivel de tejido gonadal ha finalizado en el

momento del nacimiento y solo queda por completar la meiosis que dará lugar a los óvulos

maduros. En el varón este proceso no se interrumpe con el nacimiento, sino que continúa con

toda su vida adulta. El numero de divisiones celulares que preceden a la formación del

espermatozoide maduro es muy superior al numero de divisiones celulares que han precedido la

formación de un ovulo. Por ello las mutaciones genéticas que dependen simplemente de un error

en la división celular experimentarán un aumento con la edad en sexo masculino pero no en el

femenino, mientras que las mutaciones producidas al cesar la división celular aumentarán con la

edad en sexo femenino pero no en masculino.

Esquema representativo de la fecundación y primera división

UNIDAD TEMÁTICA IV

GENÉTICA HEREDITARIA

1. LOS CROMOSOMAS. SUS CARACTERÍSTICAS

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

Los cromosomas fueron descubiertos por Karl Wilhelm von Nägeli en 1842. En 1910, Thomas Hunt

Morgan describió a los cromosomas como los portadores de los genes. El nombre de cromosoma les fue dado

por Wilhelm von Waldeyer en 1889 (cuerpo coloreado), por la intensidad con la que fijaban determinados

colorantes al ser teñidos para poder observarlos al microscopio

Los cromosomas son los portadores de la información en los eucariotes. Son estructuras celulares

formadas por 35% DNA, 60% proteínas y 5% de RNA encargadas de transmitir los caracteres hereditarios de

una célula a otra .Constan de una serie de genes y se presentan en pares (homólogos) La identificación de

cada par cromosómico se basa en su morfología y sobre todo en los patrones de tinción obtenidos mediante

las técnicas de bandas claras y oscuras Aunque se parezcan en apariencia, los diferentes cromosomas varían

en tamaño y forma.

Cada cromosoma puede tener cientos de miles de genes (hombre aprox. 100.000).

El ciclo vital de la célula se diferencia en un período de estabilidad denominado interfase y uno de

división o mitosis. En el primero, las moléculas de ADN, asociado a algunas proteínas y a las de ácido

ribonucleico, ARN, aparecen como una masa de estructura indefinida, denominada cromatina. Cuando la

división va a comenzar, la cromatina se hace compacta. Ello es debido a que el ADN duplica su conformación

molecular y adopta una configuración en espiral en dos secuencias sucesivas. El resultado final de la

comparación son los cromosomas, con forma de bastoncillos que poseen una constricción denominada

centrómero, en posición central, que los divide en dos brazos. Cada cromosoma está compuesto de dos fibras

longitudinales unidas por el centrómero. Las unidas aisladas se llaman cromátidas y representan dos hebras

idénticas del ADN duplicado.

Cada cromosoma contiene una única molécula de ADN. Si se lo estira a su longitud completa, la

molécula de ADN de un cromosoma humano estaría entre 1,7 y 8,5 centímetros de largo, dependiendo del

cromosoma.

Si una molécula tan larga y finita flotara libremente en la célula, sería un desastre para la información

genética precisa contenida en el ADN. La molécula se enrollaría toda en un nudo y probablemente se rompería

en fragmentos por su fragilidad. Esos fragmentos se volverían a juntar en un orden incorrecto y todas las

instrucciones genéticas se mezclarían causando un caos en la célula.

Pero las proteínas de los

cromosomas previenen el caos. Las

proteínas mantienen al ADN

empaquetado en una forma ordenada y

compacta. En el cromosoma las proteínas

son el empaquetado y el ADN es el

contenido del paquete.

Generalmente, los cromosomas

están condensados solo en la preparación

para la división celular. El resto del

tiempo, algunos fragmentos están

relajados para que el ADN pueda cumplir

la función de comunicar las instrucciones

hereditarias al resto de la célula.

Esquema del empaquetamiento

de la hebra de ADN, formando la

cromatina y los cromosomas]

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Los cromosomas vienen de a pares. Los miembros del par, o cromosomas homólogos, tienen la misma

forma, tamaño y el mismo patrón de bandas. Las células humanas contienen 23 pares de cromosomas

homólogos.

Normalmente los cromosomas no se pueden ver con un microscopio óptico, pero durante la división

celular se condensan lo suficiente como para poder ser fácilmente analizados a 1.000 aumentos

Como ya hemos dicho los cromosomas están constituidos por acido desoxiriboonucleico (ADN)

dispuesto de una manera especial, que da a los cromosomas su forma y les dota de sus características

funcionales. En 1953, los trabajos de Watson y Crack aclararon la compleja estructura del ADN. Este consta de

seis partes y para su comparación nos serviremos, como símil de comparación, de la escalera de mano. Las

partes largas y rectas, los laterales, la componen el fosfato y un azúcar, desoxirribosa. Entre estos laterales

están los travesaños, formados por cuatro bases nitrogenadas: dos purinas (adenina y guanina)y dos

pirimidinas (citosina y timina). La adenina, que se halla fijada a uno de los laterales de la escalera, se une a la

timina proveniente del otro lateral, formando entre ambas un travesaño. La guanina, unida a la citosina, forman

otro travesaño. Los tramos de esta escalera de ADN están formados por las moléculas de estas bases,

ocupando cada una de ellas la mitad del tramo.

Estos tramos de purinas y pirimidinas

pueden sucederse los unos a los otros en una

secuencia cualquiera, siendo las permutaciones y

combinaciones de los mismos casi ilimitadas. Si

tomamos un conjunto de 15 tramos los podremos

ordenar en más de un billón de agrupaciones

diferentes.

La escalera existente en un cromosoma

es enormemente larga. Si la extendiésemos

ocuparía varios centímetros; además, hallaríamos

en esta extensión varios millones de travesaños.

Las posibilidades de ordenación y reordenación

de estos tramos es tan elevada que sale de

nuestra mente. La probabilidad que dos personas

tengan la misma secuencia en el orden de los

tramos o travesaños de sus escaleras de ADN es

del 1, dividido por 1 seguido de 10.000 ceros.

Esta escalera no esta siempre extendida

en toda su longitud. Esta divida en segmentos de

una manera similar a las escaleras de los

bomberos. Puede extenderse o bien replegarse

reduciendo su tamaño, de una manera semejante

a lo que ocurre cuando estas escaleras se

disponen para su traslado. Cada segmento 5iene

a su vez gran numero de travesaños, alrededor

de unos 3.000, y constituye una unidad de

función dentro del cromosoma, El gen.

Representación esquemática del ADN

Por lo tanto, el cromosoma es una serie de segmentos de ADN, dispuestos el uno sobre el otro; cada

segmento es similar a una escalera compuesta de numerosos travesaños y constituye un gen. Un cromosoma

determinado, puede poseer alrededor de 15.000genes.

Sabemos que estos segmentos de ADN, peculiares en su ordenación en cada individuo, predeterminan

la forma en que las células de este individuo crecerán, se desarrollarán y funcionarán. Las pequeñas

diferencias que siempre existen, ya que las posibilidades de similitud son tan remotas, hará que las células de

una persona sean diferentes en su funcionalismo a las de cualquier otra que haya existido o exista en el

transcurso de la humanidad. Las escaleras de ADN de nuestras células son, por tanto, únicas en su

ordenación; constituyen nuestros genes, exclusivos para cada uno de nosotros, y forman en definitiva el molde

de nuestras existencias.

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Esquema representativo del modo de desplegarse y condensarse del ADN y su integración en el

cromosoma

Imaginemos a nuestras largas escaleras de ADN extendidas en cada uno de los cromosomas de una

célula en reposo, e imaginemos que están recién pintadas, con la pintura fresca; teniendo la adenina, timina,

guanina y citosina diferentes colores. Cada travesaño será bicolor, ya que dos bases se unen para formar el

escalón del nucleótido. Supongamos que otra escalera sin pintar la dejamos junto a la anterior, de forma tal,

que la pintura fresca deje su marca en la escalera nueva y sin pintar. Se obtendrá una copia de la primera en la

segunda de la ordenación del color y, por tanto, de los nucleótidos. Una cosa similar ocurre en la célula. El

acido ribonucleico (ARN) se pone en contacto con la molécula de ADN en el interior del núcleo y similarmente a

un mensajero lleva la clave genética a los ribosomas. En este lugar, sirviéndose de la clave a manera de un

molde, se elaboran las proteínas y enzimas de la célula. En el hombre 20 aminoácidos se combinan en unas

1.000 formas diferentes, según el dictado de la clave genética, para formar las proteínas. A medida que las

células se van dividiendo, esta clave genética queda preservada en los cromosomas para transmitir el mismo

tipo de información a las células hijas y así sucesivamente a las generaciones siguientes.

Bajo el microscopio, los cromosomas se ven como estructuras delgadas y alargadas, agrupados en lo

que llamamos mitosis. Tienen un brazo corto y otro largo separados por un estrechamiento o constricción

primaria, llamada centrómero. El brazo corto se designa como p y el largo como q. El centrómero es el punto

de unión del huso mitótico y es parte integral del cromosoma. Es esencial para el movimiento y segregación

normales del cromosoma durante la división celular. Los cromosomas metafásicos humanos presentan tres

formas básicas y se pueden clasificar de acuerdo con la longitud de los brazos corto y largo, así como por la

posición del centrómero. Los cromosomas metacéntricos tienen los brazos corto y largo de aproximadamente

la misma longitud, con el centrómero en el punto medio. Los cromosomas submetacéntricos tienen los brazos

corto y largo de longitudes desiguales, con el centrómero más próximo a uno de los extremos. Los

cromosomas acrocéntricos tienen el centrómero muy cerca de un extremo, con un brazo corto muy pequeño.

Con frecuencia tienen constricciones secundarias en los brazos cortos, conectando trozos muy pequeños del

ADN, llamados tallos y satélites, al centrómero. Los tallos contienen genes que codifican el RNA ribosómico.

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El idiograma es básicamente un "mapa cromosómico" que muestra la relación entre los brazos corto y

largo, el centrómero (cen) y, en el caso de cromosomas acrocéntricos, los tallos y satélites. También se ilustran

los patrones de bandas específicos. Cada banda se numera para ayudar en la descripción de

reorganizaciones.

Se han estandarizado los modelos y la nomenclatura para definir los mapas de posición para permitir a

los cito-genetistas comunicarse y archivar información con fines médicos. La numeración comienza desde el

centrómero y continúa hacia fuera hasta el final de cada brazo. Los brazos se dividen convencionalmente en un

número de regiones para reconocerlas más fácilmente "land-mark", y las bandas se numeran secuencialmente

cada una. Las Sub-bandas se nombran utilizando un sistema decimal, por ejemplo en la Figura 2, la banda

donde está el asterisco es: 21q22.3

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1.1. AUTOSOMAS

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En 1912 Von Winiwater señaló que había 47 cromosomas en total. Era un trabajo correcto y se acerco

a la verdad. En 1923, Painter indico que el número correcto era de 48 cromosomas; este concepto es el que

prevaleció de una manera errónea en los treinta y tantos años siguientes.

En 1956. Tijo y Levan, demostraron, sin ningún genero de duda, que el numero real de cromosomas

era de 46.En el núcleo de cada célula hay 23 pares de cromosomas o 46 cromosomas en total. La otra parte

del ADN que contienen las células se encuentra en las mitocondrias, las cuales tienen genes importantes en su

propia hebra de ADN, denominada en ocasiones "el cromosoma número 47”.

Las células somáticas humanas normales tienen 46 cromosomas: 22 pares de cromosomas homólogos

o autosomas Por conveniencia, los científicos han enumerado los autosómicos en pares desde el 1 hasta el 22

y dos cromosomas sexuales. A esto se le llama el número diploide.

Cada cromosoma esta dividido por el centrómero en dos brazos: el brazo corto (brazo p) y el brazo

largo (brazo q). Por convenio, el brazo p ocupa el lugar de arriba en las representaciones.

Los brazos de cada cromosoma terminan (pter, qter) en los telómeros, donde se encuentra conservada

una alta secuencia génica repetitiva, la cuál inhibe fusiones cromosómicas terminales, y es muy importante

para la unión de los cromosomas a la membrana nuclear, particularmente durante la meiosis. Se piensa que los

telómeros disminuyen de tamaño con la edad celular.

1.2. CROMOSOMAS SEXUALES

En los humanos uno de los pares de cromosomas homólogos son distintos al resto, realizando la

determinación genética del individuo. A este par de cromosomas se les llama cromosomas sexuales' o

heterocromosomas, determinándose el sexo por la proporción de los dos cromosomas homólogos.

El sistema de determinación XY, propio del ser humano, las mujeres tienen dos cromosomas X (46,XX)

mientras que los varones tienen un X y un Y (46,XY). Las mujeres darán gametos iguales con cromosoma X,

sexo homogamético. Los hombres darán dos tipos de gametos, uno con el cromosoma X y otro con el

cromosoma Y Las células germinales (óvulo y espermatozoide) tienen 23 cromosomas: una copia de cada

autosoma más un solo cromosoma sexual. A esto se le llama el número haploide.; existe un 50% de

probabilidad de que en la fecundación, al unirse los gametos, resulte una combinación XX (hembra) o XY

(macho) O sea se hereda de cada progenitor un cromosoma de cada par autosómico y un cromosoma sexual.

Las madres sólo pueden aportar un cromosoma X a sus hijos e hijas, mientras que los padres pueden aportar

bien un X (a sus hijas) o bien un Y (a sus hijos).

La evolución ha influenciado el proceso de diferenciación cromosómica ya que originalmente ambos

cromosomas eran homólogos. El dimorfismo se estableció a expensas de un solo miembro del par que

acumuló los factores necesarios para el desarrollo del sexo heterogamético (cromosoma Y). En los últimos

años se han reconocido genes en el cromosoma Y que participan en crecimiento, maduración ósea, desarrollo

testicular y espermatogénesis. Sin embargo, el hallazgo más trascendente es la localización del gen

responsable de la diferenciación testicular (SRY) en la porción distal del brazo corto de este cromosoma. Se ha

demostrado en humanos que ambos cromosomas comparten una región homóloga en el extremo distal de sus

brazos cortos denominada región pseudoautosómica.

En el cromosoma no se han observado cambios filogenéticos importantes y se ha preservado en las

diferentes especies. Sin embargo, uno de los fenómenos más importantes en genética evolutiva es la

inactivación de uno de los cromosomas X en individuos femeninos (XX), proceso que mantiene el equilibrio

génico en ambos sexos al igualar el contenido de ADN cromosómico activo. La inactivación del cromosoma X

resulta en la formación del corpúsculo de Barr o cromatina X que se observa en los núcleos de células

femeninas en interfase.

En 1961, Lyon postuló una hipótesis en la que sugiere que tempranamente en la embriogénesis uno de

los cromosomas X en la mujer se inactiva haciendo que la relación autosomas- sexocromosomas sea igual que

en el hombre. En las células somáticas, el proceso de inactivación ocurre al azar y es clonal pudiendo

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inactivarse el X materno o paterno. No obstante, una vez que se establece este evento, todas las células

descendientes tendrán el mismo cromosoma X inactivo. Además del mecanismo de compensación génica

entre individuos XX y XY, el proceso de inactivación ocurre sobre los cromosomas X supernumerarios

generados por errores mitóticos o meiótico

En años recientes se han reconocido los factores básicos que determinan la inactivación del X en el

embrión femenino. Inmediatamente después de la fertilización ambos cromosomas X son eucromáticos y la

primera inactivación del X, que ocurre en el trofoectodermo, es no al azar y afecta preferentemente al X

paterno. Este mecanismo de inactivación, no al azar, se mantiene hasta el estadio embrionario de blastocisto

tardío cuando se inicia la inactivación al azar. Sin embargo, la inactivación no es al azar cuando uno de los X

es estructuralmente anormal y en estas circunstancias se preserva el X normal activo en la recién nacida.

Es importante señalar que durante la meiosis se requiere que ambos cromosomas X estén activos para

asegurar la diferenciación ovárica y la gametogénesis, lo que implica la reactivación del cromosoma X que

previamente había sido inactivado en las células germinales. En cambio, la inactivación del único X presente en

el espermatocito primario es necesaria para la espermatogénesis normal ya que la presencia de un cromosoma

X activo parecería interferir con la meiosis.

2. EL CARIOTIPO. FÓRMULAS CROMOSÓMICAS

Es el ordenamiento de los cromosomas de una célula metafásica de acuerdo a su tamaño y morfología.

Para poder ver los cromosomas con un microscopio, es necesario teñirlos. Cuando se los tiñe, los cromosomas

parecen tiras con "bandas" claras y oscuras. La representación gráfica (la fotografía real de una célula) de

todos los 46 cromosomas, en sus respectivos pares, recibe el nombre de cariotipo. El cariotipo normal de la

mujer se escribe 46,XX mientras que el cariotipo normal del hombre se escribe 46,XY. El análisis estándar del

material cromosómico evalúa tanto el número como la estructura de los cromosomas, con una precisión de

más del 99,9 por ciento. Los análisis cromosómicos en general se realizan a partir de una muestra de sangre

(glóbulos blancos), muestras prenatales, biopsia de piel o alguna otra muestra de tejido. Los cromosomas son

analizados por profesionales de la salud especialmente capacitados que poseen estudios avanzados en

tecnología citogenética y genética. El término "citogenética" se utiliza para describir el estudio de los

cromosomas.

En un cariotipo, es posible que los cromosomas se vean doblados o torcidos. Esto es común y se debe

a la posición que hayan tenido en el portaobjetos en el momento en que se tomó la fotografía. Los cromosomas

son estructuras flexibles que se condensan y se alargan durante las diferentes etapas de la división celular. Si

se descifrara todo el ADN que conforma los 46 cromosomas, se encontraría más de 213 cm de ADN en una

sola célula.

Los estudios de bandeo extendido o de "alta resolución" implican el estudio de los cromosomas con

una resolución más alta que la del análisis cromosómico estándar mencionado anteriormente. Los cromosomas

están dispuestos de manera tal que se alargan un poco, por lo que se pueden ver más bandas. Esto permite

observar partes más reducidas del cromosoma e identificar, de este modo anomalías cromosómicas

estructurales más pequeñas que no pueden ser vistas en un análisis de rutina.

El objetivo de esta práctica es aprender a reconocer los cromosomas humanos, elaborar un cariotipo a

partir de una fotografía y saber determinar las anomalías cromosómicas más frecuentes.

Para recoger células con sus cromosomas en este estado condensado se las expone a un inhibidor de

la mitosis, que bloquea la formación del huso mitótico y detiene la división celular en la etapa de metafase.

Se pueden usar distintos tejidos para obtener preparaciones de cromosomas; por ejemplo, sangre

periférica, medula ósea, fluido amniótico y productos de la concepción. Las técnicas específicas difieren según

el tejido usado.

La obtención de cariotipos se basa en el hecho de que las células del paciente pueden cultivarse in

vitro hasta encontrarse en fase de mitosis, durante la metafase se procede a su fijación para posteriormente

teñir la preparación y estudiarla.

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Prácticamente todos los análisis citogenéticos de rutina se realizan sobre preparaciones cromosómicas

que se han tratado y teñido para producir un patrón de bandas específico de cada cromosoma. Esto permite la

detección de cambios sutiles en la estructura de los cromosomas. El tratamiento de tinción más común se

llama bandeo G. Se dispone de otras técnicas de tinción que ayudan a identificar anomalías específicas. Una

vez que se han obtenido las preparaciones de cromosomas metafásicos teñidos, pueden examinarse al

microscopio. Típicamente, se observan y cuentan de 15 a 20 células, con un análisis completo de al menos 5

de ellas. Durante un análisis completo, cada cromosoma se compara críticamente banda por banda con su

homólogo. Es necesario examinar tantas células para poder detectar un mosaicismo, con significado clínico.

Tras el análisis al microscopio, se toman imágenes de las células en metafase que tengan mejor

calidad, bien mediante fotografía o por digitalización de imagen computerizada. Cada cromosoma puede

entonces disponerse en pares de acuerdo con su tamaño y patrón de bandas, formando un cariotipo. El

cariotipo permite al citogenetista examinar aún más en detalle cada cromosoma en busca de cambios

estructurales. Se hace entonces una descripción por escrito del cariotipo, definiendo el análisis cromosómico.

Los estudios de bandeo extendido o de "alta resolución" implican el estudio de los cromosomas con

una resolución más alta que la del análisis cromosómico estándar mencionado anteriormente. Los cromosomas

en la profase temprana son mucho más largos y delgados que los cromosomas en la metafase, por lo que se

pueden ver más bandas. Esto permite observar partes más reducidas del cromosoma e identificar, de este

modo, anomalías cromosómicas estructurales más pequeñas que no pueden ser vistas en un análisis de rutina

En el cariotipo humano los cromosomas se ordenan de mayor a menor. Hay cromosomas grandes,

medianos y pequeños. Al ordenar los cromosomas se constituyen 7 grupos atendiendo no sólo al tamaño sino

también a la forma de las parejas cromosómicas, los cromosomas se sitúan alineados por el centrómero, y con

el brazo largo siempre hacia abajo

Los grupos que comprende el cariotipo humano son:

Grupo A

El cromosoma 1 es metacéntrico y es el más grande del complemento. En el brazo corto, cerca del

centrómero, suele presentar dos bandas y el resto del brazo aparece con una tinción más clara por ausencia de

bandas.

El cromosoma 2 es submetacéntrico y se distingue porque ambos brazos tienen muchas bandas, lo

que le hace aparecer bastante teñido.

El cromosoma 3 es el más pequeño del grupo, es el más metacéntrico y sus dos brazos son muy

parecidos en bandeo, aunque en la región pericentrica forma como una “X” oscura bien definida. Banda oscura

distal en p que se aprecia bastante bien.

Grupo B

El cromosoma 4: submetacentrico, se distingue porque el brazo largo presenta varias bandas y suele

aparecer bastante teñido.

El cromosoma 5: submetacentrico, tiene una banda oscura aproximadamente a mitad del brazo corto, y

en el brazo largo aproximadamente a la mitad presenta un bloque más teñidos debido a la unión de varias

bandas seguido de una zona clara que se distingue bastante bien

Grupo C

El cromosoma 6: submetacentrico, es el más grande del grupo y eso da lugar que se confunda a veces

con los del grupo B. Tiene un brazo corto con una banda distal, entre el centrómero y esa banda hay una zona

de tinción muy clara. En el brazo largo podemos observar varias bandas.

El cromosoma 7: submetacentrico, tiene una banda distal en el brazo corto muy oscura y en el brazo

largo presenta dos bandas muy oscuras y definidas que lo caracteriza.

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El cromosoma 8: submetacentrico, es de los más difíciles de distinguir, pues dependiendo de la tinción,

más concretamente de su contraste, pueden aparecer bandas en el brazo largo o no lo mas característico es

una banda subterminal oscura intensa en el brazo largo.

El cromosoma 9: submetacentrico, se distingue muy bien pues tiene una banda intersticial bastante

grande en el brazo corto y una banda clara en el brazo largo que divide el brazo en dos parte mas oscuras..

El cromosoma 10: submetacentrico es de los más sencillos de determinar, ya que es el único del grupo

que posee 3 bandas oscuras muy bien definidas en el brazo largo, siendo la más próxima al centrómero más

intensa que las otras dos.

El cromosoma 11: submetacentrico, tiene una banda clara ancha en el brazo largo próxima al

centrómero seguida de una banda oscura y terminando en banda clara.

El cromosoma 12: submetacentrico, tiene el brazo corto más pequeño de su grupo (grupo C). En el

brazo largo tiene una banda oscura ancha para terminar en una mas clara.

Grupo D

El Grupo D es el más fácil de distinguir de los veinte que quedan por colocar, ya que está formado por

6 cromosomas acrocéntricos, medianos y satelizados, es decir que si los aislamos de los que nos quedan

serían los siguientes:

El cromosoma 13: acrocéntrico, presenta una banda cerca del centrómero y luego dos bandas oscuras

que a veces aparecen juntas en la zona más distal pero sin llegar a ser teloméricas.

El cromosoma 14: acrocéntrico, tiene dos bandas en el brazo largo, una cerca del centrómero y otra

distal bastante oscura.

El cromosoma 15: acrocéntrico, se distingue porque posee una banda hacia la mitad del brazo largo

seguida de una zona clara que termina oscureciéndose un poco

Grupo E

El cromosoma 16: submetacentrico, es el más grande de los pequeños, su centrómero es muy oscuro y

puede tener variaciones de tamaño sin que ello comporte ninguna anomalía presentando dos bandas mas

teñidas en el brazo largo

El cromosma 17: submetacentrico, y presenta una banda clara ancha en el brazo largo terminando en

una banda mas oscura.

El cromosoma 18: submetacentrico, es el que tiene el brazo corto más pequeño del grupo y presenta

dos bandas en el brazo largo.

Grupo F

El cromosoma 19: metacentrico, cromosoma muy claro, el brazo corto es mas claro que el brazo largo

que presenta una banda algo teñida. El centrómero es muy oscuro

El cromosoma 20: metacentrico, tiene una banda oscura en el brazo corto que hace que este parezca

más oscuro que el brazo largo

Grupo G

Este grupo es quizás el más famoso porque tiene los cromosomas más pequeños y por su presencia

en las alteraciones más frecuentes de la especie humana. Para distinguir un par cromosómico de otro hay que

fijarse en la distinta tinción de la zona pericentromérica.

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El cromosoma 21: acrocéntrico, presenta una banda oscura de aspecto arriñonado en el brazo largo,

este cromosoma como todos los acrocéntrico puede aparece con satélites

El cromosoma 22: acrocéntrico, a bésese la aprecia una banda hacia la mitad del brazo largo. Este

cromosoma es un poco más grande que el 21

Por acuerdo los cromosomas sexuales X e Y se separan de sus grupos correspondientes y se ponen

juntos aparte al final del cariotipo.

El cromosoma X: submetacéntrico, es fácil de distinguir porque tiene un brazo corto relativamente

grande con una banda en posición intermedia de ese brazo. Además en el brazo largo tiene una banda que es

equidistante del centrómero de la banda del brazo corto, el resto del brazo largo suele aparecer menos teñido,

aunque dependiendo del contraste de la tinción puede aparecer alguna banda tenue al final

El cromosoma Y: acrocéntrico, suele presentarse bastante teñido, distinguiéndose a vece una banda

ancha distal en el brazo largo.

La formula cromosómica se establece citando primero el número total de cromosomas seguido por la

dotación de cromosomas sexuales (XX para la mujer y XY para el varón) y finalmente la descripción de las

posibles anomalías, según unas normas internacionalmente aceptadas y cuyas abreviaturas se citan en la lista

p brazo corto

q brazo largo

p ter extremo del brazo corto

q ter extremo del brazo largo

cen centrómero

h región heterocromática

del deleción

der derivado de un cromosóma reestructurado

dic dicéntrico

dup duplicación

i isocromosoma

ins inserción

inv inversión

mat origen materno

pat origen paterno

r cromosoma en anillo

t traslocación

../.. mosaicismo

+/- antes del numero de un determinado cromosoma, indica ganancia o pérdida de ese

cromosoma completo

+/- después del numero de un determinado cromosoma, indica ganancia o perdida de una parte

de dicho cromosoma

mar cromosoma marcador

fra locus frágil

ter Terminal

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Ejemplos:

46, XX Cariotipo femenino normal

46, XY Cariotipo masculino normal

47, XY,+21 Varón afecto de síndrome de Down

46, XX, 9qh+ Mujer con material adicional en la región heterocromatica del brazo largo del

cromosoma 9 (sin expresión fenotípica)

45, X Monosomia X (síndrome de Turner)

46, XX/46, XX+18 Mujer afecta de una trisomía 18 en mosaico

46, XX, 4p- Mujer portadora de una deleción del brazo corto del cromosoma 4

46, XY,-15,der(15),t(10;15)(q25;q26)mat Varón afecto de trisomía parcial del cromosoma 15 producto

de una traslocación no compensada. Un cromosoma 15

normal ha sido sustituido por un derivado de una

traslocación entre los brazos largos de los cromosomas 10 y

15 de origen materno.

Metafase

Metafase de cromosoma estándar

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Metafase de cromosoma estándar

Metafase de alta resolución

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Metafase de cromosoma estándar

Núcleo en prometafase

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3. ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS

Las anomalías cromosómicas son mutaciones del material genético que implican a grandes zonas del

cromosoma y que, por tanto, son visibles al microscopio óptico.

Mediante técnicas de alta resolución, se pueden observar deleciones y duplicaciones de 2.000 a 3.000

kb de la cadena de ADN.

Tomando la distancia de Nueva Cork a Londres como la longitud total del ADN haploide, la anomalía

cromosómica mas pequeña observable correspondería a 8 Km. y el promedio de tamaño de un gen seria de

15m.

Las anomalías cromosómicas pueden afectar al número de cromosomas o a su estructura, así como a

los cromosomas sexuales o a los autosomas.

Su efecto en el fenotipo es consecuencia del desequilibrio producido, y se relaciona más con la

alteración del dopaje génico y de las funciones reguladoras que con defectos estructurales de los genes

implicados.

En términos generales, las anomalías autosómicas tienen consecuencias fenotípicas mas graves que

las anomalías gonosómicas y las deleciones son mas graves que las duplicaciones.

Las alteraciones fenotípicas que producen las anomalías autosómicas son retraso mental,

malformaciones congénitas múltiples, rasgos dismórficos y retraso de crecimiento pre y pos natal, dependiendo

su gravedad de la cantidad de material genético implicado.

Los cromosomas sexuales presentan una gama mayor de anomalías viables que los autosomas y su

principal rasgo característico son las alteraciones en desarrollo de los órganos sexuales, mientras que el

retraso mental no existe o es ligero.

Generalmente, las anomalías cromosómicas se dan por un error durante el desarrollo de una célula

espermática u óvulo. Él por qué de estos errores es un misterio. Pero, hasta donde se sabe, nada de lo que

haga o deje de hacer cualquiera de los padres antes o durante su desarrollo puede ocasionar una anomalía

cromosómica en su hijo.

Las células reproductoras (óvulo y célula espermática) tienen solamente 23 cromosomas individuales.

Cuando estas células se unen y empieza el embarazo forman un óvulo fertilizado con 46 cromosomas. Sin

embargo a veces algo sale mal antes de que comience el embarazo. En el proceso de división celular, se

produce un error que hace que una célula espermática u óvulo termine con un número de cromosomas mayor

o menor que lo normal.

En el momento en el que esta célula (con una cantidad incorrecta de cromosomas) se une con un óvulo

o célula espermática normales, el embrión sufre una anomalía cromosómica. Además a pesar de que una

persona tenga la cantidad normal de cromosomas, puede ocurrir que pequeños segmentos de uno o más

cromosomas se eliminen, inviertan, dupliquen, se intercambien con parte de otro cromosoma o alteren su

ubicación normal.

Las anomalías cromosómicas pueden ser hereditarias, aunque la gran mayoría se producen de novo

por errores de meiosis durante la gametogénesis. La no-disyunción meiótica es el mecanismo que conduce a la

génesis de las distintas trisomías y monosomías. Los errores post-cigóticos son menos frecuentes y conducen

a la formación de mosaicos (presencia de dos o más líneas celulares procedentes del mismo cigoto) cuya

expresión fenotípica varía en función de los cromosomas involucrados y de la proporción de líneas anormales.

No todas las anormalidades cromosómicas son visibles utilizando métodos estándar de análisis

cromosómico. Las anormalidades citogenéticas que afectan a los subtelómeros (los extremos de los

cromosomas) típicamente aparecen como cariotipos normales. El estudio de anormalidades subteloméricas es

posible utilizando un conjunto completo de sondas subteloméricas FISH. El análisis subtelomérico puede estar

indicado en individuos con autismo y rasgos dismórficos, en casos de múltiples hijos afectados, y cuando existe

una historia familiar de abortos recurrentes.

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El exceso o pérdida de un cromosoma, o parte del mismo, se asocia comúnmente a alteraciones

severas en el desarrollo embrionario o fetal, y la mayoría de nacidos vivos con anomalías cromosómicas

sufrirán defectos físicos y funcionales, o retraso mental importante.

Con frecuencia los embriones que tienen una cantidad incorrecta de cromosomas no sobreviven. En

estos casos, la mujer embarazada tiene un aborto espontáneo, casi siempre sin saberlo. Hasta el 70 % de los

abortos espontáneos producidos durante el primer trimestre del embarazo se dan por anomalías

cromosómicas.

3.1. ANOMALÍAS NUMÉRICAS

Se producen como consecuencia de errores en el reparto o segregación de los cromosomas durante la

división celular meióticamo mitótica.

o Aneuploidias: son las más frecuentes. Cuando el número de cromosomas no es múltiplo exacto

de n

Su origen seria una mal segregación de los cromosomas durante la meiosis, debido a una nodisyunción

o a un retraso en la anafase, dando lugar a gametos disómicos o nulisómicos que al ser fecundados

por un gameto normal darían lugar a individuos trisomicos o monosomicos.

El fallo puede ocurrir en la primera o segunda división meiótica.

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La no-disyunción también puede ocurrir en cualquier división celular somática o mitosis; si esto ocurre,

en las primeras fases del desarrollo embrionario dará lugar a un individuo mosaico, con presencia de dos o

más líneas celulares con complementos cromosómicas distintos. Existen dos posibles orígenes

a) A partir de un cigoto normal con 46 cromosomas y en una de las primeras divisiones mitoticas

tiene lugar una no-disyunción, produciéndose dos o tres líneas celulares (normal,trisomia y monosomia).

Generalmente, la línea monosomica desaparece debido a que no es viable.

b) A partir de un cigoto normal, generalmente una trisomía, en una de las primeras divisiones pierde

uno de los cromosomas triplicado dando lugar a una célula diploide. Según el cromosoma perdido, la línea

celular puede un cromosoma de cada progenitor, o puede que los dos sean del mismo, dando lugar a una

disocia uniparental, que, dependiendo del momento meiotico donde se ha producido el gameto disómico,

pueden ser idénticos o distintos (isodisomiao heterodisomia) El segundo mecanismo es el mas frecuente;

parece que ocurre en el 80% de los casos de mosaico

La línea celular trisómica puede quedar restringida a un tipo de tejido, por ejemplo, tejido

extraembrionario, dando lugar a un mosaico confinado a placenta con un embrión cromosómicamente normal,

que en algunos casos ha sido asociado a un retraso de crecimiento intrauterino.

No se conoce la causa de la no-disyunción meiótica, pero se sabe que su frecuencia se eleva al

aumentar la edad de la madre. Otros factores que pueden influir son las radiaciones, las infecciones virales o

que exista una tendencia familiar

- Las trisomías (47 cromosomas) pueden afectar a cualquier cromosoma. Así en abortos

espontáneos se han descrito trisomía de todos los cromosomas excepto del 1. Pero solamente

sobreviven hasta llegar a término un número importante de trisomías 21, algunas de la trisomías

13,18 y 8 y la mayoría de las que implican los cromosomas sexuales.

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- Las monosomías (45 cromosomas) son mucho mas letales y, salvo casos excepcionales,

solamente llegan a nacer algunas de las monosomías X.

- Los mosaicos presentan cuadros clínicos parecidos a los no mosaicos pero algo más leves,

dependiendo del porcentaje de células anómalas.

o Poliploidias: cuando el numero de cromosomas es un numero exacto de n y no excede de 2n. Las

poliploidias pueden presentarse por:

• Errores ocurridos durante la formación de los gametos.

• Fenómenos ocurridos durante la fecundación.

• Errores durante las divisiones celulares que acompañan a la embriogénesis.

Las poliploidias aparecen frecuentemente por el mecanismo de endorreplicación. En la

endorreplicación no se produce la división del citoplasma después de la replicación (duplicación o copia) de los

cromosomas. Entonces se generan gametos diploides, en lugar de los haploides normales. La unión de un

gameto diploide con un gameto haploide normal originará un zigoto triploide.

- Triploidias (69 cromosomas o 3n), la mayoría se producen a partir de la fecundación simultanea

de un ovulo haploide por dos espermatozoides haploides. El resultado es un zigoto que contiene

tres series de cromosomas haploides. Los recién nacidos triploides tienen muchas

malformaciones que ocasionan la muerte del niño. También pude ser debido a un fallo en una de

las

Divisiones de maduración de oocito o del espermatozoide, dando lugar a un gameto diploide (diginio o

diandrio). Ocurren en un 2% de las gestaciones, aunque la mayoría son perdidas fetales

- Tetraploidias (92 cromosomas o 4n), en abortos espontáneos se encuentran asociados a

gestaciones anembrionadas.

La tetraploidia puede aparecer en la primera división celular que sigue a la fecundación. En este caso

la separación de los cromosomas no va seguida de la división del citoplasma, dando lugar a un embrión

tetraploide.

Si la tetraploidia ocurre después de la primera división celular, el embrión presentará dos líneas

celulares diferentes, una línea diploide normal y una línea tetraploide (individuo mosaico).

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3.2. ANOMALÍAS ESTRUCTURALES

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Las anomalías cromosómicas estructurales se presentan cuando hay un cambio en la estructura o en

los componentes de un cromosoma. Generalmente el total de cromosomas es normal (46 por célula). Las

anomalías cromosómicas estructurales ocurren cuando se pierde parte del cromosoma, cuando hay material

cromosómico adicional o cuando dos partes se han intercambiado de lugar. Como consecuencia, esto conduce

al exceso o a la carencia de material genético, lo que provoca algunos defectos congénitos.

Las roturas iniciales que afectan a nivel del ADN son procesos que ocurren con frecuencia. Entonces

se producen mecanismos de reparación del ADN. Por diferentes motivos, esta reparación es insuficiente en los

Síndromes de inestabilidad cromosómica.

Lo más frecuente es que la rotura ocurra en una secuencia no codificante, y no se produzca una

mutación como resultado.

La rotura inicial puede ocurrir en cualquier lugar, incluso en los brazos cortos de los cromosomas

acrocéntricos.

No todas las anomalías estructurales tienen efecto en fenotipo. Los individuos que las presentan

equilibradas son clínicamente normales, pero pueden dar lugar a anomalías desequilibradas en su

descendencia. La gravedad de sus efectos dependerá del tamaño del fragmento desequilibrado y de los genes

implicados en el.

3.2.1. Translocaciones Recíprocas

Se produce un intercambio mutuo entre segmentos terminales de los brazos de 2 cromosomas. No hay

pérdida o alteración de los puntos de intercambio, el reordenamiento nuevo es genéticamente balanceado y

denominado:

Reordenamiento balanceado.

Se nombra con una t, seguida entre paréntesis con el número de los 2 cromosomas, y un segundo

paréntesis indicando los puntos de ruptura (por ejemplo t(9;22)(q34;q11)).

Características:

Las translocaciones recíprocas en la mayoría de los casos son reordenamientos balanceados que

portan un fenotipo normal.

En la meiosis, aumentan las segregaciones erróneas (especialmente cuando se ven involucrados

en la translocación los cromosomas acrocéntricos): Adyacente 1, adyacente 2, o 3: 1 tipo permite

abortos, o nacidos con malformaciones. El cigoto con más desbalances es el que con menos

probabilidad conseguirá que el niño llegue a nacer.

Durante la meiosis, el sobrecruzamiento no tiene consecuencias en la estructura y morfología de

los cromosomas (este no es el caso de las inversiones y de otros reordenamientos).

Los reordenamientos pueden ocurrir en los centrómeros, permitiendo intercambios de todo el

brazo.

Translocaciones complejas:

Tres, o más roturas que en dos cromosomas pueden participar en los intercambios, dan lugar a

algunos reordenamientos muy complicados. La supervivencia, de las formas balanceadas son parecidas a las

translocaciones clínicas. La reciente introducción de la técnica FISH (Hibridación in situ fluorescente) utilizando

sondas painting indica que las translocaciones complejas son mucho más frecuentes de que las que nos

damos cuenta.

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En la mitosis no hay mecanismos de transmisión de problemas. Las translocaciones recíprocas y

complejas pueden ocurrir en células somáticas en algún momento después del nacimiento; en particular son

frecuentes en procesos cancerosos.

3.2.2. Translocaciones Robertsonianas

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Son translocaciones donde se produce la fusión de 2 cromosomas acrocéntricos muy cercanos al

centrómero, lo más frecuente son translocaciones de los brazos p, causando cromosomas

dicéntricos (es decir, que tienen 2 centrómeros). El reordenamiento cromosómico incluye los

brazos largos de los 2 acrocéntricos, mientras que la mayoría de los brazos cortos se pierden. Casi

siempre, uno de los cromosomas se inactiva, por lo que el comportamiento de la translocación es

como un monocéntrico que no da problemas de segregación.

El cariotipo que porta una translocación Robertsoniana tiene 45 cromosomas. Sin embargo, se dice

que es balanceada, ya que la pérdida de los brazos cortos no tiene efectos fenotípicos.

Se nombran con una t, seguida entre paréntesis, de los números de cada uno de los 2

cromosomas seguidos de una q, por ejemplo. t(14q;21q).

Características:

La fusión de los centrómeros representa la anomalía cromosómica más común; estas

translocaciones han jugado un importante papel en la especiación.

El papel de los cromosomas acrocéntricos en la organización nucleolar favorece las

translocaciones Robertsonianas. Las regiones organizadoras nucleolares (NORs) que están activas

en una célula forman núcleos funcionales. Con frecuencia, dos o más de las fusiones nucleolares,

conducen a que los brazos p de los parentales estén muy próximos dentro del núcleo, y esto

favorecerá la formación de intercambio entre ellos. La formación de un dicéntrico cercano al

centrómero delecionará las regiones terminales de los brazos cortos de los acrocéntricos,

produciéndose una translocación Robertsoniana dicéntrica. Sin embargo en ciertos casos, la

presencia de un nucleolo puede actuar como una barrera física, evitando la unión cercana y

reduciendo la probabilidad de intercambio.

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• Pueden ocurrir de novo, o ser

transmitas a través de varias generaciones.

• Son propensas a las malas

segregaciones; las translocaciones

Robertsonianas que afectan a los

cromosomas 13 y/o 21 producen embriones

viables con trisomías 13 o 21.

• La proporción de asociaciones

entre varios acrocéntricos en células

humanas es variable, siendo la más

frecuente, la translocación 14-21.

• Las translocaciones

Robertsonianas entre homólogos dan lugar

siempre a gametos desbalanceados.

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3.2.3. Deleciones

• Son pérdidas de segmentos de un cromosoma, pueden ser intersticiales o terminales. El resultado

puede conducir a la pérdida de gran cantidad de material cromosómico. Ésta pérdida puede denominarse

"monosomía parcial".

• Las deleciones son por lo tanto reordenamientos desbalanceados.

• Se nombran con del, seguido entre paréntesis con el número de los cromosomas, y en un Segundo

paréntesis se indican el/los punto(s) de ruptura de la región delecionada (por ejemplo del (5) (q14q34)); cuando

la deleción es intersticial se indican los 2 puntos de ruptura; cuando la deleción parece que es terminal se

indica sólo 1 punto de ruptura. Una deleción terminal verdadera podría perder la supervivencia del cromosoma

sin el telómero. Durante mucho tiempo, los citogenetistas han creído que esos telómeros tienen una estructura

especial, y son funcionalmente necesarios para la integridad del cromosoma. Si esto fuera así, las deleciones

aparentemente terminales deberían actualmente ser intersticiales, estando coronadas por el telómero. La

utilización de sondas painting y específicas de telómeros mediante FISH, han mostrado que esta suposición es

correcta.

• Las deleciones van asociadas a un fenotipo anormal con múltiples rasgos dismorficos y retraso

mental, ya que, teniendo en cuenta que las delecion mas pequeña visible es de unos 3.000 kb, estos individuos

son monosomicos para un gran numero de genes.

• Las características clínicas dependerán, por tanto, del tamaño de la deleción y de los genes

implicados. La mayoría de deleciones son producidas de novo, y el riesgo de recurrencia no difiere del de la

población en general.

• Un 10-15% son el resultado de una anomalía equilibrada en uno de los progenitores, con el riesgo de

recurrencia, según el tipo de anomalía de que se trate.

3.2.4. Deleciones constitucionales

• Son deleciones en un autosoma: Tienen repercusiones fenotípicas muy grandes (por ejemplo: del

(18p); del (18q); del(4p): Síndrome de Wolf-Hirschhorn; y del(5p): Síndrome de Cri Du Chat o también llamado

Síndrome de Maullido de Gato; Estas personas no pueden transmitir estas anomalías a la descendencia. El

reordenamiento de novo más frecuente (del 10 al 15 %) de los casos delecionados vienen de la mala

segregación de los reordenamientos parentales. La deleción puede estar acompañada de trisomías parciales

de otros cromosomas (duplicación/deficiencia)

• Caso especial: Las microdeleciones pueden ser transmitidas (por ejemplo del(13)(q1400q1409):

retinoblastoma).

• Deleción en un gonosoma: Causa diferenciación sexual y gametogenésis erróneas (excepto las

deleciones dístales del cromosoma Yq), (por ejemplo: del (Xp): Síndrome de Turner).

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46,XX,del (1)(q24;q31)

3.2.5. Anillos

Pueden tratarse de sucesos céntricos o acéntricos. Los anillos transmitidos son siempre céntricos. Un

anillo céntrico conlleva la deleción (normalmente pequeña) de los finales de ambos brazos cromosómicos

(incluidos los telómeros) y unión del segmento medio dentro de la estructura circular.

Es un reordenamiento desbalanceado, aunque la pérdida del segmento terminal pueda no estar

envuelta en material genético vital, las duplicaciones que ocurren en los anillos, a menudo conducen a

problemas en las mitosis, acompañadas de continuos cambios en el tamaño y composición del anillo. Si el

intercambio de cromátidas hermanas es seguido de una replicación del cromosoma, el anillo puede formar un

anillo dicéntrico, o una pareja de anillos cerrados que permitirán la unión de la rotura y pérdida en la anafase de

la mitosis. El resultado del ciclo fusión-fisión permite variar el tamaño y las duplicaciones adicionales y pérdidas

de material genético. Por lo tanto, se pueden producir anillos múltiples.

Si la pérdida de material genético es mínima, los pacientes presentan un cuadro clínico sin

malformaciones mayores y con ausencia o con ligero retraso mental. Sus características son el bajo peso al

nacer y retraso estoponderal debido a la inestabilidad del anillo. Se le llama el síndrome del anillo y es

independiente del cromosoma que este implicado.

Los casos que presentan un síndrome malformativo y retaso mental están asociados a deleciones

importantes en la formación del cromosoma en anillo.

Se nombran con una r, seguida entre paréntesis con el número del cromosoma, y en un Segundo

paréntesis se indica los puntos de ruptura, si han podido ser identificados (por ejemplo r(13)(p12q33) ).

Teniendo en cuenta la inestabilidad mencionada sobre la composición de los anillos, la designación de los

puntos de ruptura puede no ser exacta, o representa el cambio inicial.

El resultado de novo más frecuente, es en muy raras ocasiones transmitido a la descendencia (porque

un anillo es inestable, y las divisiones celulares producen fallos en la gametogénesis).Son frecuentes en los

mosaicismos.

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Las repercusiones en el fenotipo son variables, con signos de trisomías o de deleciones.En los

humanos, el anillo más frecuente en las anomalías constitucionales afectan al cromosoma 13.

3.2.6. Inversiones

• Las inversiones se producen cuando un segmento cromosómico se rompe y se une con el mismo

cromosoma cuando este se ha invertido.

• Se nombra con inv, seguido entre paréntesis con el número del cromosoma, y en un segundo

paréntesis se indica los puntos de ruptura implicados (por ejemplo inv(9) (p11q13)). Normalmente solamente

pueden detectarse las inversiones grandes.

• La mayoría de las inversiones son reordenamientos balanceados, y portan un fenotipo normal. (Si

uno de los puntos de ruptura está en el medio de un gen, se producirá en particular un desbalance de ese gen).

• Generalmente, el cambio de orden de los genes no produce ninguna anomalía clínica, pero si que

existe un riesgo aumentado de producir gametos desequilibrados.

• En el momento de la meiosis, el apare4amiento tendrá lugar mediante la formación en un cromosoma

de un bucle de la zona invertida. Si en esta zona se produce un intercambio cromosómico, dará lugar a

distintos gametos.

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Inversiones Paracéntricas

• Se dice que una inversión es paracéntrica cuando el segmento involucrado en la inversión se

encuentra en uno de los brazos cromosómicos.

• Son extrañas (o detectadas en menor ocasiones ya que la mayoría se producen afectando

segmentos cromosómicos muy pequeños).

• Las inversiones paracéntricas más frecuentes como anomalías constitucionales afectan a los

cromosomas 3, 7 y 14.

• Los portadores de estas inversiones suelen ser fértiles (los hombres más que las mujeres), y cerca de

la mitad de la descendencia tienen cariotipos normales, y la otra mitad poseen el reordenamiento en balance

(como su parental). Son pocas las descendencias con formas desbalanceadas. Hay pocos casos con

malformaciones en la descendencia, y estos tienen aparentemente una constitución balanceada.

• En la meiosis, hay parejas de cromosomas homólogos, que resultan de la formación de una inversión

en el lazo (loop). El sobrecruzamiento llevado a cabo en la formación del lazo produce la pérdida de un

fragmento acrocéntrico y un puente cromosómico uniendo los 2 centrómeros en la anafase. El puente

1. Rompe y dependiendo de la ruptura, se producirá una duplicación o deleción de determinados

segmentos de las células hijas, o

2. Previene la separación celular produciendo solo 1 célula hija con el doble de material genético, o

3. El cromosoma dicéntrico puede ser excluido de ambas células hijas, y formar un micronúcleo,

4. O el dicéntrico es incluido en una de las células hijas. En este último caso, en la telofase de la

segunda división se producirá: una célula normal, una célula con la inversión balanceada, una célula libre de

esta cromátida, y una célula con el dicéntrico. Este dicéntrico:

a) entrará en el ciclo de fisión-fusión (permitiendo reordenamientos complejos y numerosos), o

b) previene la diacinesis (produciendo tetraploidía), o

c) inactiva 1 o los 2 centrómeros, que produciría estabilizar el reordenamiento.

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• Son posibles otros sobrecruzamientos, algunos de los cuales permiten el 100% de los productos

desbalanceados En la práctica, una alta selección favorece la célula hija normal, o portar la inversión

balanceada (como siempre en genética, tenemos la paradoja de que muchas de las grandes anomalías tienen

menos consecuencias en la descendencia, las células/huevos/embriones que portan estas anomalías son

eliminados)

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Inversiones Pericéntricas

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• Una inversión se dice que es pericéntrica cuando los dos puntos de ruptura implicados está situados

en lados opuestos del centrómero, y la unión invierte un segmento cromosómico que incluye el centrómero.

• Algunas inversiones pericéntricas son muy frecuentes, denominándose cromosomas variantes:

- inv(9)(p11q13): encontrado en 1/400 individuos (con una gran variación geográfica). No se ha

encontrado descendencia con formas desbalanceadas (el sobrecruzamiento en la heterocromatina

es muy excepcional).

- inv(Y): encontrado en 1 de 2/1000 individuos varones.

• Una inversión pericéntrica puede provocar abortos y esterilidad (más a menudo en los varones), y

producir productos desbalanceados en la meiosis.

• Durante la meiosis, el sobrecruzamiento en la inversión del lazo produce cromosomas recombinantes

(rec) con duplicación de un segmento y deleción del otro (una duplicación del brazo p y una deleción de q se

nombrará como rec dup(p)). Nota: Los fragmentos duplicados-delecionados están fuera de la inversión del lazo

(ver parte inferior derecha de la Figura).

• Si la inversión es grande, la probabilidad de sobrecruzamiento en el lazo será mayor, y menor el

fragmento duplicado-delecionado (fuera del lazo). Sin embargo, el riesgo será más alto, puesto que la

probabilidad de viabilidad es mayor. Una inversión pequeña tiene una baja probabilidad de sobrecruzamiento

en el pequeño lazo invertido. Sin embargo si esto ocurre el largo fragmento duplicado-delecionado tendrá un

fuerte efecto negativo, y el riesgo de descendencia con malformaciones será mayor.

- El sobrecruzamiento fuera del segmento invertido (fuera del lazo) no tiene consecuencias.

- Donde ocurra el sobrecruzamiento en el lazo, la consecuencia será la misma.

- 2 (u otro número) de quiasmas sin el lazo cancelan cada uno.

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3.2.7. Isocromosomas

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• Se produce una pérdida completa de un brazo de un cromosoma, "reemplazado" por la duplicación

del otro brazo (equivale a la monosomía de un brazo y a la trisomía del otro).

• Suponen reordenamientos desbalanceados.

• Se nombran con una i, seguida entre paréntesis del número del cromosoma y del brazo implicado

(por ejemplo i(17q) o i(17)(q10): duplicación del brazo q y pérdida del brazo p).

i(Xq)).

• Esta alteración cromosómica es muy frecuente en el cromosoma X (en el Síndrome de Turner con

• En el cáncer, es también frecuente este tipo de alteraciones, en anomalías adquiridas (por ejemplo

i(17q), una anomalía secundaria en las leucemias mieloides crónicas).

• Los mecanismos para la formación de un isocromosoma son variados

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• Si se produce en la primera división meiótica, el material duplicado será heterocigótico.

En las células somáticas, el origen más frecuente viene de la formación de la deleción de una

isocromátida, con unión de cromátidas hermanas sin la región del centrómero

3.2.8. Inserciones

• Se produce porque se deleciona un fragmento intersticial de un cromosoma y se trasfiere a una

nueva posición en otro cromosoma, ocasionalmente en su homólogo, o en cualquier otro cromosoma. El

segmento insertado puede situarse con su orientación original o invertido (con respecto al centrómero).

• Normalmente se trata de un reordenamiento balanceado.

• Se nombran con ins, seguido entre paréntesis del número del cromosoma que recibe el fragmento

precediendo al número del cromosoma que lo dona (si es diferente). En un segundo paréntesis se indica el

punto de ruptura donde se ha insertado, seguido de los 2 puntos de ruptura que definen el final del segmento

delecionado. (Por ejemplo: ins(2)(p13q31q34) e ins(5;2)(p12;q31q34): el segmento q31q34 del cromosoma 2

se ha insertado respectivamente en p13 del cromosoma 2, y en p12 del cromosoma 5).

• Una inserción puede ser directa (dir ins) si el segmento mantiene la orientación en relación al

centrómero (la banda más proximal permanece cercana al centrómero. En el ejemplo anterior, la banda q31

precede a la banda q34).

• Una inserción puede ser invertida (inv ins) si la banda más proximal está más alejada del centrómero

(por ejemplo: ins(2)(p13q34q31) e ins(5;2)(p12;q34q31), el nombre de la banda distal precede la proximal).

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• Esta alteración puede ser balanceada y estable en las células somáticas, y puede ser transmitida en

muchas generaciones celulares. Sin embargo, es muy devastador en la meiosis. En muchas ocasiones el

segmento insertado no es lo suficientemente grande para formar un cuatrivalente. De la misma manera, la

segregación al azar de la Meiosis 1 significa que la mitad de los gametos estarán desbalanceados. Si el

fragmento es lo suficientemente grande permitirá la formación de un cuatrivalente, así, la Figura muestra, que

el 25% de los gametos se formarán si la inserción es directa, pero ninguno si la inserción es invertida (donde

además tenemos que añadir a la situación, un puente dicéntrico y un fragmento acéntrico).

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3.2.9. Duplicaciones

• Directas: Se repite una o varias veces un fragmento cromosómico. Si el fragmento duplicado posee la

misma orientación con respecto al centrómero, la duplicación es en "tandem".

• Invertidas: El fragmento duplicado se coloca con una orientación opuesta.

• Es un reordenamiento desbalanceado.

• Se nombra con dup, seguido entre paréntesis con el número del cromosoma,

y en un segundo paréntesis se indica el(los) punto(s) de la región duplicada.

3.2.10. Dicéntricos

46,XY,dup(7)(q11;q22)

• Un cromosoma dicéntrico es aquel que posee 2 centrómeros. Es un modo alternativo de

translocación recíproca, pero originado por otros mecanismos.

• Es un reordenamiento desbalanceado, producido por problemas en la separación mecánica de la

anafase, ("puentes").

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• Se nombran con dic, o psu dic (pseudo dicéntrico), cuando uno de los centrómeros inactivos, evita la

formación del puente en la anafase. La inactivación parece estar en función de la distancia intercalar entre los

centrómeros.

• Los dicéntricos son frecuentes en el caso de las translocaciones Robertsonianas, pero es muy raro

encontrarlos como anomalías constitucionales, a menos que se vea involucrado el brazo corto de un

cromosoma acrocéntrico. Es muy raro detectar un dicéntrico como anomalía adquirida.

• Los dicéntricos (así como las translocaciones Robertsonianas) son muy inestables, a menos que:

- Uno de los centrómeros esté inactivo.

- La distancia inter-centromérica sea muy corta y los 2 centrómeros pueden actuar como uno solo.

• La única prueba de la presencia de 2 centrómeros activos es:

- La presencia de puentes en la anafase.

- La presencia de no-disyunción.

- La presencia de isocromosomas de cada uno de los 2 cromosomas, resultado de la ruptura en el

puente con unión lateral (Unión entre cromátidas hermanas).

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3.2.11. Reordenamientos Complejos

• Se ven involucrados más de 2 cromosomas, y/o más de 3 puntos de ruptura. Se detectan muchos de

estos reordenamientos en células cancerosas.

• Debe hacerse un consejo genético para estudiar la frecuencia de malformaciones en portadores

aparentemente balanceados.

3.2.12. Marcadores

Son material cromosómico no identificado, y se nombra con mar.

Pueden ser pequeños elementos supernumerarios detectados en el cariotipo constitucional, con o sin

repercusión en el fenotipo. Suponen un problema en diagnóstico prenatal.

O elementos de tamaño variable, a menudo grandes, detectados en procesos cancerosos. Muchos

marcadores se han mostrado reordenados con otros cromosomas y en muchos puntos de ruptura, y no se han

diagnosticado hasta que no se han desarrollado las técnicas de FISH con sondas painting.

Su frecuencia en la población general es aproximadam3nte de 1,5 cada 1000, siendo un 40%

familiares. En muchos casos no se puede identificar el cromosoma de origen.

Cerca del 90% están compuestos exclusivamente de heterocromatina y, por tanto, generalmente no

tienen ningún efecto en el fenotipo, sobre todo si son familiares.

Aproximadamente la mitad de estos csos implican a los brazos cortos del cromosoma 15my en algunos

pacientes se ha encontrado asociado a retraso mental y al síndrome de Prader Willi, existiendo una correlación

con el tamaño del cromosoma marcador y por tanto, con la presencia de eucromatina

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

135

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

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Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

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Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

138

3.3. SÍNDROMES ASOCIADOS A MICRODELECIONES Y MICRODUPLICACIONES

A partir de la aparición de las técnicas de bandas de alta resolución ha aumentado el número de

condiciones clínicas asociadas a anomalías cromosómicas, ya que pueden detectarse deleciones y

duplicaciones más pequeñas.

Los síndromes claramente asociados a microdeleciones y microduplicaciones detectables únicamente

con técnicas de alta resolución son:

• Retinoblastoma (del13q14)

• Tumor de Wilms (del11p13)

• Síndrome de Beckwith-Wideman (dup11p15

• Síndrome de Prader-Willi (del15p11)

• Síndrome de Angelman (del15p11)

• Síndrome de Di George (del22q11)

• Síndrome de Langer-Giedion (del8q24)

• Síndrome de Millar Dieker (del17p13)

• Síndrome de Kallman (delXp22)

1) Retinoblastoma

El retinoblastoma es una neoplasia de origen embrionario y uno de los tumores malignos intraoculares

más comunes en la infancia, con una incidencia en el mundo que va de 1 en 13,500 a 1 en 25,000 recién

nacidos vivos, sin diferencias significativas entre sexos y razas . En la mayoría de los casos el primer signo que

se presenta es el reflejo característico de ojo de gato, que muchas veces es referido por los padres del

paciente. Este reflejo, denominado leucocoria, es el resultado del crecimiento del tumor en la retina. También

pueden presentarse estrabismo, dolor ocular por glaucoma, celulitis orbitaria, midriasis unilateral y

heterocromía.

El diagnóstico se realiza en promedio a los 12 meses en los casos bilaterales y a los 18 en los

unilaterales; en general, al tercer año de vida se ha diagnosticado 90% de los casos. Los estudios

histopatológicos muestran la presencia de rosetas y fleurettes que se consideran el resultado de la maduración

y diferenciación de las células neoplásicas.

El 40% de los casos se presenta en forma familiar autosómica dominante, el resto es de presentación

esporádica. Para la carcinogénesis hereditaria se requiere de una mutación en células germinales seguida de

un segundo evento en células somáticas. Este modelo predice que las formas hereditarias son de aparición

más temprana, bilaterales y en focos múltiples; mientras que las esporádicas generalmente son de aparición

más tardía, unilaterales y unifocales. La bilateralidad y multicentricidad de las formas familiares se explican con

base en que todas las células de la retina se encuentran en estado intermedio, son portadoras de la primera

mutación y tienen mayor susceptibilidad para sufrir el segundo evento que desencadene el tumor.

La observación de la mutación como un evento primario en el desarrollo del retinoblstoma ha sido

apoyada por análisis citogenético. Una pequeña porción de pacientes presenta una deleción del cromosoma 13

en la banda (q14) (locus Rb+). En las formas esporádicas se han detectado estas deleciones en células

obtenidas del tumor, pero no en células germinales. Así deleciones y translocaciones del locus Rb+ (13q14), al

igual que mutaciones heredadas o de novo, pueden actuar como primer evento predisponente, ya sea en

células somáticas en las formas esporádicas o en la línea germinal en las hereditarias. Los mecanismos que

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constituyen el segundo evento y que llevan a homocigocidad en el locus homólogo del retinoblastoma pueden

ser:

a) Mutación puntual del gene Rb+ que lleve a Rb- en el otro cromosoma 13.

b) Inactividad de Rb+ por translocación a un cromosoma X inactivo.

c) Deleción de la región 13q14 o ausencia total del cromosoma 13 normal (monosomía).

d) No disyunción y reduplicación del cromosoma 13 anormal.

e) Recombinación mitótica que diera por resultado pérdida del alelo normal y duplicación del alelo

anormal. El Rb es el resultado de la homocigocidad mutacional que se produce en el locus RB1, localizado en

13q14. Codifica para proteína reguladora del ciclo celular y su ausencia lleva a una proliferación descontrolada.

Por lo que cuando mutan o se pierden ambos alelos, se activan o sobreexpresan otros genes llamados

oncogenes.

El gen RB1 está compuesto de 27exones y produce un trascrito de RNAm de 4.7 Kb. No se ha

informado de sitios polimórficos en la región del marco de lectura abierto, pero existen variantes polimórficas

intrónicas y marcadores microsatélites altamente polimórficos y un minisatélite, ambos correspondientes a

regiones de ADN dentro del gen RB1.Existen pocos reportes de gemelos monocigotos con la presencia de Rb,

en estos casos se ha informado de concordancia y discordancia entre ambos gemelos.

Lo anterior demuestra que un gen que se expresa en forma autosómica dominante a nivel de población

se comporta como recesivo a nivel celular. El gene RB1 funciona como un regulador negativo del ciclo celular.

En la formación del retinoblastoma el gene RB1 localizado en el locus 13q14 actúa como un gene

tumor supresor, por lo que cuando mutan o se pierden ambos alelos, se activan o sobreexpresan otros genes

llamados oncogenes.

Se ha comprobado un mecanismo similar al del retinoblastoma para otras neoplasias hereditarias de

origen embrionario como el tumor de Wilms o nefroblastoma, neuroblastoma, y feocromocitoma y de otras

como el carcinoma medular de tiroides, carcinoma renal familiar y neoplasia endocrina múltiple tipo II. Sin

embargo, en otras neoplasias con herencia autosómica dominante aún no se ha dilucidado el mecanismo de

carcinogénesis; ejemplo de éstas son las neoplasias endocrinas múltiples Y; III y IV, y el síndrome de cáncer

familiar o de Lynch, en el que coexisten carcinoma endometrial y adenocarcinoma de colon con cáncer

gastrointestinal, tumores cerebrales y leucemia o cáncer de ovario, gastrointestinal.

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Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

140

2) Tumor de Wilms

El tumor de Wilms, también denominado nefroblastoma, es un tumor maligno (canceroso) que se

origina en las células del riñón. Es el tipo de cáncer renal más común y representa alrededor del 6 por ciento de

los cánceres infantiles.

En Estados Unidos, el tumor de Wilms se diagnostica en aproximadamente 500 niños anualmente.

Esta enfermedad, que afecta a varones y a mujeres en igual medida, se puede presentar en cualquier

momento entre la infancia y los 15 años de edad. No obstante, en la mayoría de los casos, el tumor se detecta

a los 3 años.

El tumor puede alcanzar un gran tamaño y puede propagarse (por metástasis) hacia otros tejidos del

cuerpo. El lugar más común hacia donde se puede propagar la enfermedad son los pulmones. Sin embargo,

también se pueden producir lesiones en el hígado, el otro riñón, el cerebro o los huesos. Entre el 5 y el 10 por

ciento de los niños con tumor de Wilms tiene los dos pulmones afectados.

No es habitual que el tumor de Wilms se transmita por herencia. El porcentaje de casos en los que un

pariente se haya visto afectado no alcanza el 2 por ciento. La mayoría de los casos de Wilms se consideran

esporádicos (que ocurren por azar) y son consecuencia de mutaciones genéticas que afectan el crecimiento de

las células del riñón. En general, estas mutaciones se producen después del nacimiento. Sin embargo, en

ciertos casos los niños nacen con una alteración genética que los predispone a desarrollar el cáncer.

Un pequeño porcentaje de pacientes con tumor de Wilms tiene uno de los tres síndromes genéticos

que se detallan a continuación:

• El síndrome de WAGR - El acrónimo WAGR está conformado por las iniciales de las cuatro

enfermedades presentes en el síndrome de WAGR: Tumor de Wilms, aniridia (ausencia del iris, la región

coloreada del ojo), malformaciones genitourinarias y retraso mental. Su causa es la pérdida o desactivación de

un gen supresor de tumores denominado WT1, que se encuentra en el cromosoma 11. Generalmente, los

genes supresores de tumores suprimen el crecimiento de tumores y controlan el crecimiento celular. Cuando

estos genes sufren alteraciones, ya no pueden llevar a cabo su tarea adecuadamente, lo cual puede dar lugar a

la formación de tumores.

• Síndrome de Denys-Drash - Este síndrome se caracteriza por la insuficiencia renal, las

malformaciones genitourinarias y los tumores en las gónadas (ovarios o testículos). Su causa es la pérdida o

desactivación de un gen supresor de tumores denominado WT1, que se encuentra en el cromosoma 11.

Generalmente, los genes supresores de tumores suprimen el crecimiento de tumores y controlan el crecimiento

celular. Cuando estos genes sufren alteraciones, ya no pueden llevar a cabo su tarea adecuadamente, lo cual

puede dar lugar a la formación de tumores.

• Síndrome de Beckwith-Wiedemann - Este síndrome se caracteriza por el elevado peso del niño al

nacer; el gran tamaño del hígado, el bazo y la lengua; el bajo nivel de azúcar en la sangre durante el período

neonatal; las malformaciones alrededor del oído; el crecimiento asimétrico del cuerpo; los defectos en la pared

abdominal cerca del ombligo (onfalocele) y los tumores en el hígado y las glándulas adrenales. Se cree que

esto es provocado por una copia hiperactiva del IGF2, oncogén ubicado en el cromosoma 11. Los oncogenes

controlan el crecimiento celular, pero este crecimiento se puede descontrolar si sufren mutaciones.

3) Síndrome de Prader-Willi

Un síndrome es un conjunto de signos y síntomas que juntos caracterizan un cuadro clínico

determinado. Ello no significa que todos los individuos afectos de un mismo síndrome muestren

necesariamente la totalidad de los síntomas ni tampoco el mismo grado de intensidad en los síntomas

presentes.

El síndrome de Prader Willi es una alteración genética descrita en el año 1956 por los doctores suizos

Andrea Prader, Alexis Labarth y Heinrich Willi tres especialistas de la ciudad de Zurich, reunieron nueve casos

de chicos que compartían la falta de diagnóstico y síntomas tales como baja estatura, obesidad, retraso mental

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

y manos y pies pequeños. En 1961 Prader y Willi volvieron sobre la temática y publicaron una actualización,

donde llamaban la atención sobre nuevos síntomas, tales como la presencia de hipotonía durante los primeros

meses de vida y la aparición de diabetes mellitus antes de la adolescencia. Gracias a dichos papers, como

suele ocurrir en estos casos, la descripción de la afección y los nombres de los pediatras quedaron ligados.

De todos modos, los historiadores de la medicina y los cazadores de curiosidades encontraron que,

rastreando comunicaciones publicadas en libros y revistas médicas de antaño, es posible toparse con algunas

descripciones anteriores a 1956 y que hoy serían definidas como un típico caso de Prader-Willi.

Por ejemplo, John Langdon Down (1828-1896) en un texto clásico de su época publicado en 1877 –

Mental Affections of Childhood and Youth– usó el término “polisarcia” para describir un caso que encaja a la

perfección con el SPW: se trataba de una paciente de 14 años de edad, con cierto retardo mental, baja

estatura, manos y pies pequeños, obesidad extrema, amenorrea y falta de interés sexual, entre otros síntomas.

Pero todavía es posible bucear más atrás en el tiempo, ya que en el Museo del Prado de Madrid

pueden verse sendos óleos del retratista Juan Carreño de Miranda (1614-1685), contemporáneo de Velázquez.

Miranda pintó un par de retratos que tienen la altísima probabilidad de ser considerados el primer ejemplo

gráfico de un Prader-Willi. Y, como detalle, dichas telas fueron denominadas de una manera que hoy sería

considerada absolutamente incorrecta –La monstrua desnuda y vestida– y muestran a una nena, de

aproximadamente seis años, afectada por una desmesurada gordura y de muy baja estatura.

La incidencia y frecuencia publicada es muy variable, aceptándose que 1 de cada 15.000 niños nace

con esta compleja alteración genética. Considerada una enfermedad rara, parte de la complejidad, se basa en

el amplio rango de manifestaciones clínicas y en su variable grado de severidad, que puede presentarse de

persona a persona. Todos los hombres, sin importar raza, edad, sexo o color, compartimos por igual el 99,9 por

ciento del genoma humano, y variaciones en el 0.1 por ciento restante son las que nos confieren individualidad;

es decir, nos hacen física y bioquímicamente diferentes.

Este síndrome altera el funcionamiento del hipotálamo, una sección del cerebro cuyas funciones

incluyen, entre otras, el control del apetito: carecen de sensación de saciedad. La observación clínica y algunos

trabajos de investigación, han demostrado una diferencia entre “sensación de hambre” y “falta de saciedad”. Un

error muy común es pensar que la búsqueda incesante de “comida” se debe a un “hambre excesivo”. La

alimentación de las personas con SPW necesita estar supervisada constantemente, además de seguir una

estricta dieta.

Para agravar el problema del control alimenticio, el síndrome también provoca deficiencia del tono

muscular, un alto porcentaje de grasa en el organismo y falta de energía. Todas estas condiciones reducen las

necesidades calóricas de los niños y adultos que tienen este síndrome, a dos tercios de la necesidad calórica

estándar.

Si bien el trastorno alimenticio es el síntoma más evidente y el que demanda más tiempo, además de

su mayor riesgo vital, es sólo un aspecto de esta compleja dolencia. Al principio, los bebés que tienen este

síndrome se alimentan deficientemente y no aumentan de peso, ya que la debilidad de su tono muscular

reduce su capacidad de succión.

El síndrome de Prader Willi también puede provocar crecimiento y maduración incompletos, facciones

características, problemas del comportamiento, dificultades respiratorias, comportamiento obsesivo-compulsivo

(como hurgarse lesiones en la piel, pensamientos y acciones repetitivos y una fuerte necesidad de seguir una

rutina) disfunciones en la temperatura corporal, resistencia al dolor, retraso en el desarrollo del aprendizaje y,

en dos terceras partes de los casos, imposibilidad de vomitar. Alguno puede llegar a comerse cualquier cosa, y

los medicamentos para inducir al vómito son ineficaces y pueden resultar tóxicos.

Síntomas

• Recién nacido flácido (hipotónico)

• Pequeño para la edad gestacional

• Testículos no descendidos en el varón

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Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

142

• Retardo en el desarrollo motor

• Lentitud en el desarrollo mental

• Manos y pies muy pequeños en relación con el cuerpo

• Aumento de peso rápido

• Apetito insaciable, deseo vehemente por alimentos

• Ojos en forma de almendra

• Cráneo estrecho bifrontal

• Obesidad mórbida

• Anomalías esqueléticas (de las extremidades)

• Estrías

Signos y exámenes

• Hipotonía

• Deficiencia mental

• Hipogonadismo

• Obesidad

Otros signos relacionados con la obesidad mórbida

• Hipoxia (crónica)

• Hipercapnia (crónica)

• Cor pulmonale

• Hiperinsulinismo

• Tolerancia anormal a la glucosa (ver examen de tolerancia a la glucosa)

• Problemas ortopédicos, de la rodilla y de la cadera

• Respuesta insuficiente al factor de liberación de la hormona luteinizante

• Diámetro craneal y bifrontal estrecho

Es conocido que los pacientes con SPW tienen una mayor predisposición a padecer de enfermedades

respiratorias, entre otras afecciones, pero solo en los últimos años se ha señalado la existencia de una mayor

probabilidad de sufrir de trastornos respiratorios durante el sueño, incluyendo la apnea (sleep apnea

syndrome), lo que eleva el riesgo de sufrir paro respiratorio y muerte si se compara con la población normal.

Además de los hallazgos clínicos señalados, estos pacientes sufren de excesiva somnolencia diurna y

tienen una anomalía primaria del ritmo circadiano del movimiento ocular rápido (REM) durante el sueño.

También presentan una respuesta primaria ventilatoria anormal a la hipoxia y la hipercapnia que se exagera

por la obesidad, así como trastornos respiratorios durante el sueño que comprenden desde ronquidos hasta la

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apnea. El ronquido se considera patológico si ocupa más del 30 % del tiempo de sueño. Esta

hipersomnolencia, que puede o no estar asociada a la apnea durante el sueño, ocasiona una pobre saturación

de oxígeno. Algunos autores han sugerido que las causas de la hipersomnolencia son los trastornos del

hipotálamo posterior, mientras que otros sugieren que la apnea durante el sueño per se es la causa

fundamental.

La apnea durante el sueño (Sleep apnea syndrome) o apnea obstructiva se define en los niños como

un desorden de la respiración durante el sueño caracterizada por la obstrucción parcial prolongada de la vía

aérea superior y/o una obstrucción completa intermitente (apnea obstructiva) que altera la ventilación normal y

los patrones normales de sueño. Se asocia a síntomas que incluyen ronquido habitual nocturno, dificultades

con el sueño y/o problemas de conducta diurnos. Las complicaciones pueden incluir alteraciones del

crecimiento, neurológicas y pulmonares, especialmente en los casos severos.

Se ha encontrado un aumento de la resistencia de las vías aéreas superiores durante la inspiración en

los ciclos, que preceden al colapso en pacientes con trastornos respiratorios durante el sueño. Este concepto

de incremento de la resistencia podría estar relacionado con la morbilidad cardiorrespiratoria. En consecuencia,

estos pacientes tienen una alta mortalidad, así como un amplio rango de secuelas cardiorrespiratorias. La

obesidad es el factor más fuertemente asociado en los pacientes con SPW, pero también pudiera ser el

elemento que aporta una mayor confusión para el análisis, ya que se ha observado que las anomalías

cardiorrespiratorias en pacientes obesos con SPW no implican necesariamente una asociación entre la apnea

nocturna y la morbilidad cardiorrespiratoria. Existen otros elementos como la enfermedad pulmonar obstructiva

crónica asociada a la obesidad, que en muchas ocasiones se subestima.

Características Psicológicas

Nivel cognitivo: La mayoría de afectos sufren retraso mental, distribuyéndose en los siguientes

porcentajes:

- 5% C.I. Normal (>85)

- 27% C.I. Límite (70-85)

- 34% R.M. Leve (55-69)

- 27% R.M. Moderado (40-55)

- 6% R.M. Profundo (C.I.

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

144

• Memoria motora a corto plazo

• Tendencia a la rigidez; este rasgo, que dificulta muchas áreas de aprendizaje, supone también un

importante problema conductual; su tendencia a procesar la información de manera rígida interfiere mucho en

las relaciones con los demás, ya que difícilmente pueden aceptar comprender un punto de vista que no sea el

suyo.

Las características de lenguaje más comúnmente asociadas a este síndrome son:

- El lenguaje suele aparecer también con cierto retraso.

- La adquisición de nuevo vocabulario puede ser buena.

- Los problemas articulatorios y de voz (aguda e hipernasal) pueden dificultar la inteligibilidad de su

habla (Kleppe, et al. 1990).

En cuanto a la estructuración de frases suele ser poco compleja, aunque su tendencia argumentativa

hace que a veces utilicen frases hechas que pueden dar la impresión de que el sujeto tiene un nivel de

lenguaje superior al que realmente tiene.

Criterios diagnósticos

1. Criterios diagnósticos mayores (1 punto cada uno).

• Hipotonía central en la infancia.

• Problemas de alimentación en la infancia/falta de medro.

• Ganancia ponderal rápida entre 1 y 6 años.

• Hallazgos faciales característicos.

• Hipogonadismo: hipoplasia genital, deficiencia puberal.

2. Criterios diagnósticos menores (½ punto cada uno).

• Movimientos fetales disminuidos y letargia en la infancia.

• Problemas de comportamiento típicos.

• Trastornos del sueño/apnea del sueño.

• Hipopigmentación.

• Manos y pies pequeños en relación con la altura/edad.

• Manos estrechas con borde cubital estrecho.

• Esotropia, miopía.

• Saliva viscosa y densa.

• Trastornos en la articulación del lenguaje.

• Piel suave.

3. Criterios que lo apoyan (sin puntuación)

• Umbral alto para el dolor.

• Problemas para controlar la temperatura.

• Escoliosis y/o cifosis.

• Adrenarquia prematura.

• Osteoporosis.

• Habilidad inusual para construir rompecabezas/puzzles.

• Estudios neuromusculares normales.

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

Debe sospecharse el diagnóstico en niños menores de 3 años que tienen 5 puntos (3 para criterios

mayores), y 4 deben ser los criterios mayores en niños mayores de 3 años con 8 puntos.

Fenotipo conductual: El fenotipo conductual de los afectados por este síndrome es variable con la edad

Las características generales son las siguientes: de pequeños, aproximadamente hasta los 3 ó 4 años,

no suele haber problemas de conducta, son niños risueños, afables fácilmente conformables. Entre 4 ó 5 años

hasta aproximadamente los 10 años aparecen las rabietas, la terquedad, las discusiones. Son niños muy

argumentativos, con buena memoria a largo plazo (jamás olvidan algo que se les haya prometido) y de una

estructura mental muy rígida (raramente se les hará cambiar de opinión o ceder). En esta edad empiezan

también las conductas hiperfágicas que se agravan a medida que el individuo adquiere mayor independencia y,

por tanto tienen acceso a la comida con más facilidad. A partir 10 años los principales problemas de conducta

se relacionan con la obtención de comida (almacenamiento, mentiras, robos). En la adolescencia a los

problemas de tozudez se añaden los de hipersensibilidad a las críticas del entorno y tendencia a la baja

autoestima. También es frecuente la poca energía (agravada por la obesidad). A menudo estas características

propician cuadros depresivos. Los estudios con personas adultas demuestran que en ambientes controlados

los problemas de conducta remiten un poco y se vuelven más susceptibles de intervención. Responden mejor a

las estrategias que cuando son niños.

Conducta alimentaria: La alimentación de las personas con SPW puede llegar a ser problemática

durante toda la vida. Pasa por diferentes fases; de bebés los problemas de succión debidos a la grave

hipotonía suelen ser muy importantes y requerir incluso la alimentación a través de sonda nasogástrica. A partir

de los 2 años pueden aparecer ya las conductas de hiperfagia que empeoran a medida que el sujeto es más

autónomo en la alimentación y tiene más posibilidades de procurarse comida. La consecuencia directa de esta

conducta es, si no se aplica una dieta restrictiva, un importante aumento de peso.

Los problemas de conducta relacionados con la obtención de comida son frecuentes: robos,

almacenamiento, mentiras...

También, en los casos en los que no se ha podido evitar la obesidad, aparecen los problemas

relacionados con el sobrepeso: baja energía, somnolencia, enfermedades.

Conductas agresivas: No son infrecuentes las conductas agresivas, en muchos casos en forma de

autoagresión (arrancarse pieles, principalmente), destrucción de objetos propios (gafas,...) y en algunos casos

agresión hacia los demás, especialmente en situación de rabietas y pérdida de control.

Otros aspectos a tener en cuenta son: El elevado umbral de sensibilidad al dolor, que a veces lleva a

situaciones médicamente complicadas ya que puede enmascarar la gravedad de una enfermedad.

La incapacidad para el vómito, que puede llegar a ser un importante problema en los casos de fases

hiperfágicas y de ingesta de sustancias no alimenticias.

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Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

Psicopatología asociada: Las personas que padecen el SPW tienen mayor riesgo de sufrir algunas

enfermedades mentales. La psicopatología que más frecuentemente se asocia a este síndrome es:

- El trastorno obsesivo - compulsivo: Los afectos de este síndrome suelen tener temas o ideas

recurrentes, principalmente relacionadas con la comida y el almacenamiento de ésta. En algunas ocasiones se

puede desencadenar un auténtico cuadro obsesivo que debe ser tratado como tal por los especialistas . En

cuanto a las compulsiones (actos que el sujeto no puede evitar realizar) las más frecuentes son la hiperfagia, el

arrancarse pieles de las manos y las conductas coleccionistas y de almacenamiento.

- Trastornos depresivos: En edades infantiles son poco frecuentes y parece ser que es más prevalente

en niños que en niñas. (Dyckens, E. M. y Cassidy,S. 1995). En edades jóvenes y adultas son algo más

frecuentes, la prevalencia parece ser igual en los dos sexos y , como a menudo sucede en las personas que

tienen déficit intelectual puede manifestarse no en forma de tristeza y estado de ánimo bajo sino con

agresividad e irritabilidad como respuesta a una situación altamente frustrante que no comprenden del todo.

- Cuadros psicóticos: Se han descrito varios casos de trastornos psicóticos en personas que padecen

este síndrome (Bartolucci,G. y Younger,J. 1994). Generalmente el inicio es agudo y con abundancia de

síntomas positivos (alucinaciones, delirios...). Estos cuadros requieren la atención psiquiátrica y, a menudo, el

ingreso en un centro especializado. La resolución es varia, hay casos descritos de remisión completa después

del brote y otros en que el trastorno se cronifica.

En el origen del SPW se han constatado varios mecanismos genéticos de origen desconocido. En la

década de los 80 fue objetivado su origen genético y en la actualidad se sabe que el 70% de los casos consiste

en una ausencia genes (deleción del brazo largo del cromosoma 15 paterno 15q11-13, 1981), un 25% de casos

presentan la herencia de dos copias de origen materno (disomia uniparetal materna, 1989), en general,

heredamos una copia de cada par de cromosomas de nuestra madre biológica y la otra copia del par de

cromosomas de nuestro padre biológico. La disomía uniparental hace referencia a la situación en la que las dos

copias de un cromosoma provienen del mismo padre, en lugar de que una copia provenga de la madre y la otra

copia del padre. El síndrome de Angelman y el síndrome de Prader-Willi son ejemplos de los trastornos

causados por la disomía uniparental.y en el 5% restante un defecto en el imprinting o una reorganización

cromosómica en forma de translocaciones o inversiones (alteración de la impronta o imprinting). En 1993, Holm

y col. establecieron los criterios de diagnóstico clínico del síndrome PW para recomendar el test genético. En

2001, en Pediatrics, se publicó una revisión consensuada por varios especialistas de dichos criterios.

El riesgo de recurrencia es inferior al 1% en los casos de deleción o disonomia, pudiendo llegar al 50%

en los casos de imprinting. Una enfermedad minoritaria, poco frecuente o rara, incurable, no hereditaria,

independiente de sexo o raza, relativamente nueva, de gran desconocimiento por la población en general e

incluso, entre profesionales en particular.

Casi invariablemente sólo hay un miembro de la familia afectado, y los hermanos no transmiten la

enfermedad. Sólo una minorfa de los casos, estimada en tomo al 2%, se debe a una alteración genética

heredada de la que puede ser portador uno de los progenitores del paciente y otros miembros de su familia

(casos referidos como alteraciones de la impronta) .

El Dr. Moris Angulo (Endocrinología Pediátrica, H. U. Winthrop, EE. UU y asesor médico de la IPWSO)

manifestó en las pasadas IV Jornadas Latinoamericanas SPW (mayo 2005), que la relación entre el perímetro

craneal y la medida del pecho en los bebés con PW es el doble (aprox. 4,50 cm) del perímetro habitual (aprox.

2,25 cm), y que el diagnóstico "a menudo no es obvio durante los primeros años de vida. En la actualidad, todo

niño con baja talla, obesidad, infantilismo sexual y cierto grado de retraso mental debe ser evaluado por SPW".

La falta de tratamiento específico para PW es un riesgo muy grave para estas personas, las personas

con SPW que no reciben tratamiento adecuado tienen muchas complicaciones, incluyendo diabetes,

hipotiroidismo, problemas cardíacos y respiratorios.

El diagnóstico temprano y la aplicación de estrategias orientadas al adecuado control de síntomas,

apoyo emocional, comunicación, información, atención a la familia e investigación, son aspectos básicos para

conseguirse una mejora importante en las condiciones de vida de la unidad familiar y de las personas con SPW

en particular.

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Niños con síndrome de Prader-Willi

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

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Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

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4) Síndrome de Angelman

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

El síndrome de Angelman es un desorden neurológico en el cual se detectan dificultades severas de

aprendizaje que están asociadas con características de apariencia facial y de comportamiento determinadas.

En el pasado a este padecimiento se la conocía con el nombre de síndrome del bebe feliz, que ha quedado en

desuso debido a los prejuicios y la estigmatización.

El pediatra Dr Harry Angelman fue el primero en describir la enfermedad en tres niños en 1965. En

aquel entonces fue considerada rara. En 1987, se descubrió que alrededor de la mitad de los niños que

presentaban el síndrome tenían una pequeña deleción del brazo del cromosoma 15 (15q). Desde entonces se

ha podido constatar que la frecuencia de aparición es más alta de lo que se pensaba en aquellos tiempos,

teniendo una incidencia de 1 por cada 25.000 niños nacidos.

Durante varias décadas el estudio del cromosoma de los individuos con SA no reveló ninguna

anormalidad pero, con el desarrollo de mejores métodos de análisis, se encontró, que en el cromosoma 15,

faltaba un área muy pequeña. Los métodos moleculares actuales como el FISH (Fluorescence In Situ

Hibridization) detectan que existe una deleción en aproximadamente 70% de individuos con SA. El área

anulada, aunque sumamente pequeña, es realmente bastante grande cuando se analiza a nivel molecular. Se

cree que alrededor de 4 millones de pares de bases de longitud, suficientes como para contener muchos

genes.

La región anulada en el cromosoma 15 se sabe que contiene genes que están activados o

desactivados dependiendo del origen materno o paterno del cromosoma (por ejemplo un gen puede estar

activado en el cromosoma 15 heredado de la madre pero el mismo gen heredado del padre está desactivado).

Este mecanismo de activación específica parental es conocido como "imprinting" genético. Dado que las

deleciones vistas en SA sólo ocurren en el cromosoma 15 heredado de la madre, el gen/genes responsables

del SA se pensó que sólo se activaba en el cromosoma materno. La deleción en genes que están activados y

que son de origen paterno se sabe que causan otro desorden de retraso mental conocido como el síndrome de

Prader-Willi (PWS). Los gene/s de PWS se localizan cerca del gen SA, pero son diferentes.

En 1997, un gen localizado en la región delecionada de SA llamado UBE3A se vió que podía estar

mutado en aproximadamente un 5% de los individuos de SA. Estas mutaciones pueden ser tan pequeñas como

un par de bases. Este gen codifica una proteína llamada "Ubiquitin Protein Ligase", y se cree que el UBE3A

puede ser el gen causante de SA. Todos los mecanismos conocidos que causan SA presentan o provocan la

inactivación o ausencia de este gen. UBE3A es un componente encimático de un complejo sistema de

degradación de la proteína llamada "Ubiquitin-Proteasome pathway (camino)". Este camino está localizado en

el citoplasma de todas las células. El camino implica a una pequeña molécula, que puede estar unida a

proteínas y de ese modo provocar que éstas sean degradadas. En un cerebro normal, la copia del UBE3A

heredado del padre está casi completamente inactiva por tanto la copia materna desempeña la mayor parte de

las funciones del UBE3A en el cerebro. Mutaciones del UBE3A heredadas de la madre causan el SA;

mutaciones del UBE3A heredadas del padre no tienen efectos detectables en el niño. En algunas familias el SA

causado por mutación del UBE3A puede darse en más de un miembro de la familia.

Otra causa del SA (2,3% de los casos) es la Disomía Uniparental (UPD), donde el niño hereda del

padre ambas copias del cromosoma 15, y ninguna copia es heredada de la madre. En este caso, no hay

deleción o mutación, pero el niño no tiene el gen UBE3A activado ya que los cromosomas de origen paterno

solo tienen genes UBE3A inactivos.

Una cuarto tipo de individuos con SA (3-5% de los casos) han heredado copias del cromosoma 15 del

padre y de la madre, pero la copia heredada de la madre funciona de la misma forma que la copia paterna, es

decir, está inactivo. Esto es denominado como un "defecto en el Imprinting". Algunos individuos con SA con

defecto en el Imprinting, tienen una deleción muy pequeña de la región llamada centro del Imprinting (IC)

(25,26). El IC parece ser capaz de ejercer su efecto en UBE3A desde una localización lejana pero no se sabe

todavía como se produce este mecanismo de actuación. En algunos casos, el SA causado por defectos en el

Imprinting puede afectar a más de un miembro de la familia.

Estos descubrimientos han llevado a saber que existen varios 'tipos' de mecanismos genéticos que

producen SA. Todos estos mecanismos, generalmente, conducen a las típicas características clínicas

observadas en el SA, no obstante se pueden producir pequeñas diferencias entre distintos grupos.

149

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

Los estudios iniciales en ratones que no pueden expresar el Ube3a materno, han mostrado serías

deficiencias en la formación de la memoria del hipocampo. En adición, un mantenimiento de la plasticidad

sináptica a largo término en el área del hipocampo CA1 in vitro está interrumpida en un ratón Ube3a mutante.

Este resultado prueba conexiones entre la plasticidad sináptica del hipocampo in vitro, la formación de la

memoria dependiente de hipocampo in vitro y la patología molecular del síndrome de Angelman.

150

Tabla: Grupos Genéticos en el Síndrome de Angelman

Típica Gran deleción 70% La hipopigmentación es común.

Mutación del UBE3A 5-7% Posibilidad de madre portadora normal

Uniparental Disomía 2-3% Ambos cromosomas 15 heredados del padre

Defectos en el 'Imprinting" 3-5%

Otros anormalidades en

cromosomas

Desconocido 15%

Algunos tienen deleción en el centro del Imprinting y

otros no

2% Inusual reagrupamiento de los cromosomas

Todos los tests de diagnósticos negativos (FISH,

Metilación, Análisis de Mutación del UBE3A

Mecanismos genéticos que llevan al SA. Los rectángulos representan al cromosoma 15. El cromosoma

rayado representa la copia paterna del gen que está desactivada; el cromosoma no rayado representa al

cromosoma materno que está, normalmente, activado. El SA puede producirse por una deleción grande de la

región del cromosoma 15 materno que contiene al gen UBE3A, por un cambio de secuencia en el ADN

(mutación) en el gen UBE3A heredado de la madre. El SA también puede ser causado porque las dos copias

del gen UBE3A sean heredadas del padre y por tanto no exista copia materna. Otra causa del SA, denominada

"defecto en el imprinting", se produce cuando el cromosoma 15 heredado de la madre no está activado.

El síndrome de Angelman, normalmente, no se detecta en el recién nacido o en la infancia, dado que

los problemas de desarrollo son inespecíficos durante este tiempo. Los padres, en primera instancia, pueden

sospechar el diagnóstico después de leer sobre SA o ver a un niño de esas características. La edad más

común de diagnóstico está entre tres y siete años cuando las conductas características y rasgos se hacen más

evidentes. Un resumen del desarrollo y las características físicas ha sido recientemente publicado con el

propósito de establecer criterios clínicos para el diagnóstico; éstos están pueden verse más adelante. Todos

los rasgos no necesitan estar presentes para que el diagnóstico pueda ser hecho y el diagnóstico, a menudo,

es lo primero que se sospecha cuando las conductas típicas son reconocidas.

Clínica en el Síndrome de Angelman

Siempre (100% de los casos)

• Retraso en el desarrollo, funcionalmente severo.

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

• Capacidad de habla, ninguna o uso mínimo de palabras; las habilidades de comunicación receptivas

y no-verbales mayores que las verbales.

• Problemas de movimiento y de equilibrio, normalmente ataxia al andar y/o movimiento trémulo de

miembros.

• Conducta característica y singular: cualquier combinación de risa/sonrisa frecuente; apariencia de

felicidad; personalidad fácilmente excitable, a menudo con movimientos de aleteo de manos; Hipermotricidad;

permanencia de la atención durante poco tiempo.

Frecuente (mas del 80%)

• Retraso, crecimiento inferior al normal del perímetro cefálico, normalmente produciendo microcefalia

(absoluta o relativa) alrededor de los 2 años de edad.

lentos.

• Crisis convulsivas normalmente antes de los 3 años de edad.

• Electroencefalograma (EEG) anormal, modelo característico con ondas de gran amplitud y picos

Asociado (20 - 80%)

• Estrabismo

• Hipopigmentación de piel y ojos

• Lengua prominente; problemas para succionar y tragar

• Reflejos de tendones hiperactivos

• Problemas de alimentación durante la infancia

• Brazos levantados y flexionados al andar

• Mandíbula prominente

• Hipersensibilidad al calor

• Boca ancha, dientes espaciados

• Problemas para dormir

• Babeo frecuente

• Lengua prominente

• Atracción hasta la fascinación por el agua

• Conductas excesivas de mascar/masticar

• Achatamiento de nuca

151

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

Más del 90% han presentado convulsiones pero ésta puede ser una sobrestimación porque los

informes médicos tienden a estudiar los casos más severos. Menos del 25% padecen convulsiones antes de

los 12 meses de edad. La mayoría tiene convulsiones antes de los 3 años; la incidencia en niños mayores o en

adolescentes no es excepcional. Las convulsiones pueden ser de cualquier tipo (de tipo motórico afectando a

todo el cuerpo con sacudidas de las extremidades; de tipo ausencia que conllevan periodos breves de falta de

consciencia), y puede requerir medicaciones múltiples anticonvulsivas. Las convulsiones pueden ser difíciles de

reconocer o diferenciar de temblores normales del niño, movimientos hiperquinéticos de extremidades o faltas

de atención. El EEG (Electroencefalograma) típico, es a menudo más anormal de lo esperado y puede hacer

pensar en actividad convulsiva cuando, de hecho, no la hay.

No hay consenso acerca de la medicación anticonvulsiva óptima, no obstante el Acido Valpróico

(Depakine), Topiramate (Topamax), Carbamacepina (Tegretol), Clonacepam (Klonopin), Ethosuximide

(Zarontin), son prescritos más comunmente que Fenitoina (Dilantin), Fenobarbital, o ACTH (hormona

adrenocorticotrópica). Es preferible el uso de medicación única pero es común que las crisis continúen.

Algunos niños con convulsiones incontrolables han sido puestos en dieta cetónica, pero no esta claro si esto es

beneficioso. Niños con el SA tienen el riesgo de ser sobretratados con medicación porque pueden confundirse

sus movimientos espásticos o faltas de atención con convulsiones y pueden dar EEG anormales incluso

cuando las crisis convulsivas están controladas.

Los movimientos Hiperquinéticos del tronco y miembros han sido reportados en los primeros años15 y

movimientos nerviosos o temblores pueden estar presentes en los primeros 6 meses de vida. Los movimientos

voluntarios son a menudo irregulares, variando de sacudidas ligeras a movimientos toscos no coordinados que

se producen caminando, comiendo, y al coger objetos. La consecución de las etapas normales de motricidad

gruesa está retrasada; normalmente se sientan después de los 12 meses y no andan hasta los 3 o 4 años.

En la infancia, el niño ligeramente dañado puede andar de forma casi normal. Puede tener andares

sólo apacibles o andares a saltitos. Esto puede estar acompañado por una tendencia a echarse hacia delante.

Esta tendencia a echarse hacia delante se acentúa cuando corren y, además, los brazos se mantienen

levantados. Para estos niños, el equilibrio y la coordinación no parece ser un problema mayor. Los niños más

severamente afectados pueden estar muy rígidos (como un robot) o extremadamente temblorosos y espásticos

al andar. A pesar de que ellos pueden gatear bastante bien pueden llegar a pararse de golpe o parecer que se

vuelven nerviosos cuando permanecen de pie. Las piernas permanecen separadas y los pies son planos y

girados hacia el exterior. Esto, acompañado por brazos levantados, los codos flexionados y las manos giradas

hacia abajo, produce la forma de andar característica de los niñoscon síndrome de Angelman

Algunos niños son tan atáxicos y temblorosos que no logran andar hasta que son mayores y por tanto

mas capaces de compensar motoricamente su rigidez; aproximadamente el 10% no llega a caminar.16 en

situaciones donde el SA no se ha diagnosticado, a menudo en base a la forma extraña de andar se diagnostica

como parálisis cerebral. La terapia física es normalmente útil mejorando la deambulación y a veces pueden ser

necesarios aparatos ortopédicos o intervenciones quirúrgicas para alinear las piernas.

La hiperactividad probablemente es la conducta más típica en el SA. Se describe mejor como

Hipermotricidad con un bajo tiempo de atención. Esencialmente todos los niños SA tienen algún componente

de hiperactividad17 y varones y mujeres parecen igualmente afectados. Tanto de niños como de mayores

pueden tener una actividad aparentemente incesante, constantemente metiendo sus manos o juguetes en su

boca, moviéndose de un sitio a otro. En casos extremos, el movimiento constante puede causar accidentes con

contusiones y rozaduras. Conductas como agarrar, pellizcar y morder a niños más mayores se ha constatado

que, también, pueden acentuarse por la actividad hipermotórica. Terapias persistentes y consistentes de

modificación de conducta ayudan a disminuir o eliminar estas conductas no deseadas.

El tiempo de atención puede ser tan corto que impida la interacción social al no poder el niño con SA

captar las expresiones faciales y otras señales sociales. En casos leves, la atención puede ser suficiente para

aprender lenguaje de signos y otras técnicas de comunicación. Para estos niños, programas de entrenamiento

educativos y de desarrollo son fáciles de estructurar y generalmente son eficaces. Observaciones en jóvenes

adultos sugieren que la hiperactividad disminuye con la edad. La mayoría de los niños con SA no toman

medicación para la hiperactividad aunque algunos podrían beneficiarse del uso de medicaciones como

methyiphenidate (Ritalin). El uso de agentes sedantes como phenothiazines no está recomendado debido a su

potencia y efectos secundarios.

No se sabe por qué la risa es tan frecuente en los niños SA. Incluso la risa en individuos normales no

se conoce bien. Estudios del cerebro en individuos SA, usando exploración MRI o CT no han mostrado ningún

152

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

defecto que haga pensar en un sitio para una risa-inducida anormal. Aunque hay un tipo de convulsión

asociado con la risa, llamada epilepsia risible, esto no es lo que ocurre en el SA. La risa en el SA parece ser,

fundamentalmente, un suceso de expresión motórica; la mayoría de las reacciones a los estímulos, físicos o

mentales, se acompaña por risa o una risa parecida a muecas faciales. Aunque los niños SA experimentan una

variedad de emociones, aparentemente predomina la felicidad.

La primera evidencia de esta conducta característica, puede estar en el comienzo de una temprana y

persistente sonrisa a la edad de 1-3 meses. Risueño, sonriendo entre dientes y con sonrisa constante pronto

desarrollan una risa reflexiva normal, pero tienen retraso o están reducidas conductas como arrullarse y

parlotear. Mas adelante varios tipos de expresiones faciales o conductuales caracterizan la personalidad del

niño. Unos pocos presentan una risa verdaderamente cercana al paroxismo o contagiosa y en un estudio el

70% presentaba "estallidos de risa”. Las conductas de gestos de alegría y sensación de felicidad se producen

frecuentemente. En casos raros, la apariencia de felicidad está rozando con la irritabilidad y la hiperactividad es

uno de los rasgos de personalidad predominantes; llorar, chillar, gritar una especie de cortos sonidos guturales

pueden ser las conductas predominantes.

Algunos niños SA parecen tener bastante comprensión como para ser capaces de hablar, pero incluso

en los de más alto nivel, el lenguaje conversacional no se desarrolla. Clayton-Smith 28 informó que unos

individuos hablaron 1-3 palabras, y en un estudio de 47 individuos, informaron que el 39% hablaron hasta 4

palabras, pero no se indicaba si estas palabras fueron usadas de acuerdo con su significado. Niños con SA

causado por disomía uniparental o por deleciones sumamente pequeñas pueden tener capacidades verbales y

cognoscitivas más altas; pueden llegar a usar de 10-20 palabras aunque la pronunciación puede ser torpe.

La discapacidad en el habla en SA tiene una evolución algo típica. Los bebés y los niños jóvenes lloran

menos a menudo y ha disminuido el arrullarse y el balbuceo. Una sola palabra clara, como "mamá", puede

tardar en desarrollarse alrededor de 10-18 meses pero se usa infrecuentemente e indiscriminadamente sin el

significado simbólico. A los 2-3 años de edad, está claro que hay un retraso en el habla pero puede no ser

evidente lo pequeña que es su capacidad verbal; llorando y con otros arranques verbales pueden enmascarar

su déficit. A los 3 años de edad, los niños SA de nivel mas alto están comenzando algún tipo de lenguaje noverbal.

Algunos apuntan a partes de su cuerpo e indican algunas de sus necesidades a través del uso de

gestos simples, pero su nivel de comprensión es mucho mas alto a la hora de entender y seguir órdenes.

Otros, sobre todo aquéllos con deleción grande o los muy hiperactivos. no pueden mantener su atención lo

suficiente para lograr las primeras fases de comunicación, tales como establecer contacto visual sostenido. Las

capacidades de lenguaje no verbal de los niños SA varía grandemente; los más avanzados son capaces de

aprender algún lenguaje de signos y usar ayudas como murales de comunicación basados en imágenes.

Cuando el SA esta producido por una gran deleción, normalmente existe una hipopigmentación de la

piel y en los ojos. Esto ocurre porque hay un gen del pigmento, localizado cerca del gen del SA que también se

ha perdido 30. Este gen del pigmento produce una proteína (llamada proteína P) se cree que eso es crucial en

la síntesis de la melanina. Melanina es la molécula principal para la pigmentación de nuestra piel. En algunos

niños con SA, esta hipopigmentación puede ser tan severa que puede llegar a sospecharse una forma de

albinismo 31. En aquellos con disomía uniparental o con deleción muy pequeña, este gen no se ha perdido y la

piel es normal y la pigmentación del ojo se ve. Los niños con SA con hipopigmentación son muy sensibles al

sol, así que el uso de protectores solares es importante. No todos los niños con SA con pérdida del gen P

tienen, obviamente, hipopigmentación, y puede darse que sólo tengan un color de piel mas claro que el de sus

padres.

El niño en el que exista la sospecha de SA, lo primero que se hace, a menudo, es un análisis de

cromosomas de alta resolución para asegurar que no se trata de ningún otro desorden genético, dado que

rasgos como retraso mental, microcefalia o convulsiones pueden verse en otras anormalidades del

cromosoma. Al mismo tiempo que el análisis de cromosomas antes mencionado, normalmente, se hace una

prueba llamada FISH (Fluorescent in situ hybridization).

Esta es una prueba que usa marcadores moleculares para detectar la deleción en el cromosoma 15.

Los marcadores se comparan directamente con el cromosoma, examinándose bajo un microscopio después de

aplicarle unos colorantes especiales. La prueba del FISH es con mucho superior al análisis normal de

cromosomas.

El niño con SA debería tener sus cromosomas 15 totalmente estudiados para asegurarse que ellos son

estructuralmente normales; un estudio del cromosoma de la madre proporciona confirmación adicional de que

también el cromosoma 15 materno es estructuralmente normal. En las pruebas de diagnóstico del SA, el test

153

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

"DNA methylation" puede ser ordenado primero o a la vez del test FISH. La prueba de Metilación puede

detectar la típica gran deleción del SA, así como aquéllos con disomía uniparental o defectos en el Centro del

Imprinting. la Confirmación de Disomía Uniparental necesita ser hecha por comprobación molecular adicional

(normalmente hay que hacer un estudio de una muestra de sangre paterna) y confirmación de mutaciones en el

Centro del Imprinting, requieren análisis específicos de deleciones moleculares en el área del Centro del

Imprinting. Aproximadamente 80-85% de individuos con el SA serán diagnosticados por una combinación de

estas pruebas, pero todavía quedará un pequeño grupo en el que otros tipos de tests genéticos del gen

UBNE3A pueden detectar una anormalidad.

En este momento, están disponibles en unos pocos laboratorios de referencia, análisis molecuales para

el UBE3A, pero la prueba es cara. No existen tests moleculares disponibles clínicamente, para la región del

Centro del Imprinting, pero se pueden realizar en algunos laboratorios a nivel de investigación

154

Consejo genético

Aproximadamente el 70-75% de los casos de SA se producen por grandes deleciones o por disomía

uniparental. La recurrencia en este grupo es extremadamente rara se estima que es inferior al 1 %. El

diagnóstico prenatal está disponible a través de pruebas citogenéticas y moleculares.

Individuos con SA debido a mutaciones en el Centro del Imprinting pueden, tanto haber heredado esta

mutación de una madre normal, como haber recibido la mutación de forma espontánea (no heredada). En el

primer caso, el riesgo teórico de recurrencia es del 50%; en el otro caso (mutación espontánea) el riesgo se

cree que es menor del 1%.

Aquellos individuos con SA debido a mutaciones en el UBE3A, como es el caso de mutaciones en el

Centro del Imprinting, pueden tanto haber recibido la mutación de una madre normal como haberla adquirido de

forma espontánea. El riesgo de recurrencia se cree que debe ser del 50% en el primer caso y menos del 1% en

el segundo. Se puede hacer un diagnóstico prenatal, a través de pruebas moleculares, siempre que se trate de

mutaciones en el Centro del Imprinting o en el UBE3A que hayan sido molecularmente caracterizadas.

En casos de SA que están asociados con un cromosoma 15 estructuralmente anormal (por ejemplo

una traslocación cromosómica) puede haber un incremento del riesgo de recurrencia. En estos casos el riesgo

de recurrencia debe estar basado en la específica anormalidad del cromosoma y lo que se sabe sobre su

recurrencia. Existe la posibilidad en estos casos, de diagnóstico prenatal a través de pruebas citogenéticas o

moleculares.

La estimación de riesgos de recurrencia es muy difícil para los individuos con SA que tienen estudios

genéticos normales (es decir, no tienen ninguna de las etiologías anteriores). Existen casos de recurrencia

familiar en este grupo, así que está claro que el riesgo de repetición del SA es más alto que para aquéllos con,

por ejemplo, la típica deleción grande. Hasta que se sepa más sobre este grupo, la prudencia es la norma de

conducta durante el consejo genético, dado que el riesgo teórico de recurrencia, puede ser tan alto como el

50% (si uno asume que mutaciones no detectadas, causantes del SA, han sido heredadas de la madre).Debe

tenerse en cuenta que los estudios del cromosoma habituales, realizados durante el diagnóstico prenatal

rutinario, se interpretan a menudo como normales en fetos con SA con deleciones, dado que las anormalidades

pequeñas en el cromosoma 15 no son detectadas por este tipo de estudio. Son necesarias pruebas específicas

para el cromosoma 15 o estudios FISH, para el diagnóstico prenatal en casos donde la comprobación busca

establecer la normalidad de la estructura del cromosoma 15. También, pruebas con ultrasonidos en el feto, no

ofrecen ayuda para detectar anormalidades físicas relacionadas con el SA, dado que se espera que el feto

afectado esté bien formado. El volumen de líquido amniótico y los niveles de la alfa-feto-proteína también

parecen normales.

Debido a las complejidades de evaluar riesgo de recurrencia, se aconseja la realización de un consejo

genético hecho por un experto familiarizado con el SA.

Diagnóstico

• Un historial de deficiencia motora y más tarde un de interrupción del desarrollo general,

especialmente el habla.

• Movimientos inusuales incluyéndose en estos temblores y movimientos espasmódicos

• Apariencia facial característica.

• Un historial de epilepsia o un electroencefalograma anormal.

• Disposición feliz con frecuentes carcajadas.

• Deleción en el brazo grande del cromosoma 15.

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

El síndrome de Angelman no puede considerarse una enfermedad ya que es un condicionamiento

genético, por lo que no tiene cura en la actualidad. La epilepsia puede ser controlada mediante el uso de

medicación anticonvulsionante, pero existen dificultades a la hora de definir los niveles de fármacos a

suministrar. Además se suelen suministrar sustancias que incrementen el sueño ya que muchos afectados por

el síndrome duermen como máximo 5 horas. Terapias ocupacionales, terapias de habla, hidroterapia y

musicoterpia son también usadas.

Aunque el diagnóstico del síndrome de Angelman cambia la vida, no necesariamente la arruina. Los

afectados del síndrome son generalmente personas felices y satisfechas, a los que les gusta el contacto

humano y jugar. Este síndrome está considerado en el espectro del autismo pero estos afectados presentan

gran interacción personal con otras personas. La comunicación es difícil al principio, pero conforme un afectado

se desarrolla hay características y habilidades que pueden entender. Es ampliamente aceptado que ellos

entienden la comunicación directa y que es mucho mayor que la capacidad que tienen para responder en una

conversación. Algunos afectados son capaces de aprender más de 5-10 palabras.

La severidad de los síntomas asociados al síndrome de Angelman varían significativamente entre la

población de personas afectadas. Algunos pueden hablar y tiene un alto grado de consciencia de ellos mismo e

incluso muestran una profunda afectividad. Desafortunadamente, la capacidad de andar y el uso simplista del

idioma pueden llevar al rechazo de un afecto mayor. La temprana y continuada participación en terapias físicas,

ocupacionales y comunicativas incrementa significativamente la prognosis. Es más, existe todo un espectro en

el grado de afección, que está relacionado desde la simple mutación del gen Uba3a hasta la pequeña deleción

del brazo q del cromosoma 15. De esta forma, los afectados en la mutación presentan una afección menor que

los que presentan la deleción.

155

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

156

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

La pubertad y la menstruación llegan a una edad normal, el desarrollo sexual es completo y se ha dado

un caso en el que una mujer con síndrome de Angelman tuvo a una hija que también tubo el síndrome.

Niño con síndrome de Angelman

5) Síndrome de Di George

El síndrome de Di George presenta una amplia variedad de síntomas entre los individuos afectados,

aunque no todos están presentes en todos los casos. Comúnmente incluye una historia de infecciones

recurrentes, defectos cardíacos, hipocalcemia, una constitución facial característica y problemas de paladar o

insuficiencia velofaríngea. Raramente se presenta en los individuos Sarcoma de Kaposi. Estos sintomas se

producen debido a una producción muy pobre o nula de Linfocitos T por parte del Timo. Los afectados por este

sindrome tienen una esperanza de vida muy corta si no se controla su Inmunodeficiencia.

El síndrome de Di George está causado en la mayoría de los casos por una deleción en el cromosoma

22, en la región 22q11.2, producido por un error en la meiosis. La deleción del cromosoma 22 también se

conoce como síndrome velocardiofacial, catch 22, síndrome Shprintzen y otros nombres

Como ya hemos dicho, el 90 por ciento de los pacientes con las características de este síndrome

carecen de una pequeña porción del cromosoma 22 en la región q11. Esta región incluye alrededor de 30

genes individuales y da como resultado defectos en el desarrollo de estructuras específicas en todo el cuerpo.

Se desconoce la razón por la cual esta región del cromosoma 22 es propensa a la deleción; sin embargo, es

uno de los defectos cromosómicos más frecuentes en los recién nacidos. Se calcula que la deleción 22q11

ocurre en uno de cada 3000 a 4000 nacidos vivos.

La mayoría de los casos de supresión 22q11 son infrecuentes o esporádicos (ocurren al azar). Sin

embargo, en aproximadamente el 10 por ciento de las familias, esta supresión es hereditaria y algunos

miembros están afectados y corren el riesgo de transmitir la a sus hijos. Este gen es autosómico dominante;

por lo tanto, cualquier persona que tiene esta supresión tiene un 50 por ciento de probabilidades de transmitirla

a su hijo. Por esta razón, cada vez que se diagnostica una supresión, se les propone tanto al padre como a la

madre la oportunidad de un análisis de sangre para detectarla.

157

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

Aproximadamente el 10 por ciento de las personas que tienen las características del síndrome

velocardiofacial (VCFS) no presentan supresión en la región cromosómica 22q11. Se han asociado otros

defectos cromosómicos con estas características, como madres diabéticas, síndrome de alcoholismo fetal y

exposición prenatal al Accutan (medicamento para el acné quístico).

Las características más comunes del síndrome Di George. Sin embargo, no todos los niños

presentarán todas las características del síndrome, y la gravedad de éstas será diferente en cada persona. Las

características pueden incluir:

158

• Anomalías palatales (como labio leporino y/o paladar hendido).

• Dificultades de alimentación.

• Defectos cardíacos congénitos conotruncales (es decir, tetralogía de Fallot, arco aórtico interrumpido,

defectos del tabique ventricular, anillos vasculares).

• Pérdida o anormalidad de la audición.

• 30 por ciento presenta anomalías genitourinarias (ausencia o malformación del riñón).

• Hipocalcemia (nivel bajo de calcio en sangre).

• Microcefalia (cabeza pequeña).

• 40 por ciento presenta retraso mental (generalmente de agudo a moderado).

• El coeficiente intelectual (IQ) está dentro del rango 70-90.

• Los adultos presentan trastornos psiquiátricos (es decir, esquizofrenia, trastorno bipolar).

• Disfunciones inmunológicas severas (un sistema inmunológico que no funciona adecuadamente

debido a la anormalidad de las células T, que provocan frecuentes infecciones).

Las características faciales de los niños con síndrome DiGeorge pueden incluir:

• Orejas pequeñas con forma cuadrada en la parte superior.

• Párpados caídos.

• Labio leporino y/o paladar hendido.

• Facies asimétrica durante el llanto.

• Boca, mentón y los bordes laterales de la punta de la nariz pequeños.

Los síntomas del síndrome DiGeorge pueden parecerse a los de otras condiciones o problemas

médicos. Siempre consulte al médico de su hijo para el diagnóstico.

Además de la historia prenatal, la historia médica familiar completa y el examen físico, los

procedimientos para diagnosticar el síndrome DiGeorge pueden incluir:

• Análisis de sangre y estudios para determinar problemas en el sistema inmunológico.

• Radiografía - estudio de diagnóstico que utiliza rayos invisibles de energía electromagnética para

producir imágenes de los tejidos internos, los huesos y los órganos en una placa.

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

• Ecocardiografía - procedimiento que evalúa la estructura y funcionamiento del corazón por medio de

ondas sonoras que se graban en un sensor electrónico que, a su vez, produce una imagen en movimiento del

corazón y las válvulas cardiacas.

• Estudios de hibridación in situ fluorescente (FISH) - cuando se identifican defectos cardíacos

conotruncales, labio leporino y/o paladar hendido, otras características faciales, hipocalcemia y ausencia del

timo, generalmente se indica un análisis de sangre para detectar la deleción en la región del cromosoma

22q11. El estudio FISH está diseñado específicamente para detectar la supresión de pequeños grupos de

genes. Si el FISH no detecta ninguna supresión en la región 22q11 y las características del síndrome

velocardiofacial son muy evidentes, entonces generalmente se realiza un estudio completo de los cromosomas

para determinar otros defectos cromosómicos asociados con este síndrome.

Si se detecta en un niño la supresión 22q11, entonces se les propone un FISH a los padres para

confirmar si ésta es hereditaria. En aproximadamente el 10 por ciento de las familias, la supresión ha sido

heredada de uno de los padres. Cualquier persona que presente esta supresión 22q11 tiene el 50 por ciento de

posibilidades, por cada gestación, de transmitirla a su hijo.

El tratamiento específico para el síndrome DiGeorge será determinado por el médico de su hijo

basándose en lo siguiente:

• La edad de su hijo, su estado general de salud y su historia médica.

• Qué tan avanzada está la enfermedad.

• El tipo de la enfermedad.

• La tolerancia de su hijo a determinados medicamentos, procedimientos o terapias.

• Sus expectativas para la trayectoria de la enfermedad.

• Su opinión o preferencia.

El tratamiento también dependerá de las características particulares de cada niño, que pueden incluir:

• Los defectos cardíacos serán evaluados por un cardiólogo.

• Un cirujano plástico y un fonoaudiólogo evaluarán el labio leporino y/o paladar hendido.

• Especialistas en el lenguaje y el sistema gastrointestinal evaluarán las dificultades de alimentación.

• Se deben realizar exámenes inmunológicos a todos los niños que presentan esta supresión. Para

controlar el trastorno de las células T y las infecciones recurrentes, deben evitarse las vacunas con virus vivos

y deben irradiarse todos los productos derivados de la sangre que se utilizan para transfusiones (si es

necesario), a menos que sean analizados por un médico inmunólogo.

ósea.

En los casos graves, donde el sistema inmunológico no funciona, se requiere un transplante de médula

Muchos recién nacidos con esta supresión se beneficiarán con una intervención temprana que colabore

con la fuerza muscular, la estimulación mental y los problemas del lenguaje. Básicamente, el tratamiento

depende de los síntomas específicos de cada niño.

Un pequeño porcentaje de niños con defectos cardíacos y problemas graves del sistema inmunológico

no sobrevivirán el primer año de vida. Sin embargo, aplicando el tratamiento adecuado para los defectos

cardíacos, los trastornos del sistema inmunológico y otros problemas de salud, la gran mayoría de niños con

deleción 22q11 sobrevivirán y podrán desarrollarse. Generalmente, estos niños necesitarán ayuda extra en el

período escolar y un cuidado a largo plazo para sus necesidades individuales.

159

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

160

6) Síndrome de Langer-Giedion

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

El síndrome de Langer-Giedion se nombra después de los dos doctores que emprendieron la

investigación principal en la condición en los años 60. Es una condición muy rara y la diagnosis se hace

generalmente en el nacimiento o en niñez temprana.

El síndrome es causado por una omisión pequeña del material cromosómico. En el síndrome de

Langer-Giedion al pedazo pequeño del brazo largo del octavo cromosoma falta, abarcando un número de

genes. La pérdida de estos genes es responsable de algunas de las características totales del síndrome de

Langer-Giedion, estatura corta, características faciales únicas, la cabeza pequeña y anormalidades

esqueléticas incluyendo los crecimientos huesudos que proyectaban de las superficies de huesos. Éstos

pueden incluir crecimientos huesudos benignos en los varios huesos del cuerpo o de las extensiones cónicas

en los extremos cada vez mayor de ciertos huesos, particularmente en las manos, y características

craneofacial específicas. Los individuos con el síndrome de Langer-Giedion tienen típicamente el pelo fino del

cuero cabelludo, los oídos, que pueden ser grandes, o las cejas prominentes, amplias, los ojos hundidos, la

nariz con bulbo, el labio superior estrecho largo y dientes faltantes.

Los individuos con el síndrome de Langer-Giedion pueden mostrar una susceptibilidad a las infecciones

durante los primeros años de la vida, especialmente infección de pecho. Los individuos pueden mostrar

algunas o todas estas características y, además, pueden ser afectados diferentemente por la severidad de sus

síntomas. La perspectiva para los niños con el síndrome de Langer-Giedion depende grandemente de la

severidad de las características.

La mayoría de los casos del síndrome de Langer-Giedion ocurren en los intervalos irregulares, que

significa que la pérdida de material genético no está a menudo presente en el padre y no afectan generalmente

a otros miembros de la familia. No hay actualmente tratamientos para este síndrome. Los pacientes con esta

enfermedad tienen garantizados una vida muy corta, si sobreviven más allá de infancia. Hay actualmente

científicos y doctores que trabajan en el síndrome de Langer-Giedion, intentando encontrar una manera de

reducir sus riesgos.

161

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

162

7) Síndrome de Miller Dieker

El síndrome de Miller Dieker es una enfermedad congénita (que está presente desde el nacimiento),

rara hereditaria del desarrollo del sistema nervioso central (sistema formado por el encéfalo y la médula

espinal), que conduce a alteraciones severas en la función neurológica.

Durante la formación del sistema nervioso, el sistema nervioso central inmaduro sufre un proceso que

se denomina migración neuroblástica, mediante el cual las células nerviosas se desplazan, de tal forma que

casi ninguna neurona del cerebro de un adulto se encuentra en el mismo sitio donde comienza a desarrollarse.

El proceso de migración comienza, a las cuatro semanas de gestación y acaba alrededor del primer año de

vida.

Las alteraciones de la migración neuroblástica son un grupo de malformaciones de la corteza cerebral,

siendo la lisencefalia la más frecuente; aparece durante el tercer o cuarto mes de gestación y se han descrito

más de 20 síndromes con lisencefalia.

La lisencefalia se caracteriza por la ausencia de circunvoluciones en la corteza cerebral, suele afectar a

todo el encéfalo, incluido cerebelo; presenta diferentes grados de afección, que van desde agiria (ausencia total

de las circunvoluciones cerebrales), hasta paquigiria (pocos surcos con circunvoluciones de gran tamaño).

Produce retraso mental, parálisis cerebral infantil, microcefalia (cabeza anormalmente pequeña), convulsiones,

falta de regulación de la temperatura, rechazo al alimento, apneas (ausencia o suspensión temporal de la

respiración) y suele reducir la esperanza de vida.

Se distinguen diversas formas y grados de lisencefalia:

a.- Lisencefalia tipo I: generalmente pueden distinguirse las cuatro capas celulares en la corteza

cerebral con afectación escasa o nula del cerebelo.

b.- Lisencefalia tipo II: corteza cerebral muy desestructurada, con polimicrogiria (desarrollo escaso de

las circunvoluciones cerebrales, con la corteza gruesa y mal definida), asociada a alteraciones musculares,

hidrocefalia y encefalocele en diferentes grados.

Fue descrito por primera vez, en 1963, por James Q. Miller y posteriormente, en 1969, por Hans

Jochen Dieker.

Clínicamente la principal manifestación del sistema nervioso central es la lisencefalia, generalmente

severa, de tipo I, con frecuencia asociada a agenesia (desarrollo defectuoso, o falta de alguna parte de un

órgano) total o parcial del cuerpo calloso; presentan rasgos cráneo faciales dismórficos (dismorfismo es la

forma defectuosa de un aparato u órgano): frente prominente y estrecha, estrechamiento o hundimiento

bitemporal, surco medial en la frente, nariz pequeña con narinas (orificios de la nariz) antevertidas, filtrum

(surco vertical en el centro del labio superior) largo, labio superior prominente y micrognatia (mandíbula

anormalmente pequeña); debido a la grave desestructuración cerebral aparecen: retraso psicomotor (retraso en

la adquisición de las habilidades que requieren la coordinación de la actividad muscular y mental) grave y

retraso mental severo, tetraparesia (parálisis incompleta o ligera de los cuatro miembros) fláccida, epilepsia

rebelde al tratamiento que suele debutar como un síndrome de West.

Puede acompañarse de retraso del crecimiento, polihidramnios (aumento anormal del líquido en la

cavidad ammiótica) y disminución de los movimientos fetales; paladar ojival (paladar en forma de bóveda);

onfalocele (defecto de línea media en la pared abdominal anterior del abdomen, a nivel del ombligo),

cardiopatías (término general de la enfermedad del corazón) congénitas: ductus arterioso persistente

(persistencia anormal después del nacimiento del conducto desde la arteria pulmonar a la aorta presente en el

feto), defectos del septo ventricular (pared del corazón que separa el ventrículo izquierdo del derecho),

anomalías urogenitales: criptorquidia (uno o ambos testículos no pueden descender al escroto), es la más

frecuente y suele asociarse a mal pronóstico, seno pilonidal (granuloma subcutáneo que contiene pelos, se

infecta y fistuliza (fístula es la comunicación anormal entre dos órganos internos o hacia la superficie corporal)

con frecuencia y tiende a recidivar (recidiva es la aparición de una enfermedad), agenesia renal e hidronefrosis

(acúmulo anormal de orina en los riñones); anomalías digitales: polidactilia (presencia de dedos adicionales),

clinodactilia (arqueamiento permanente de un dedo), camptodactilia (flexión permanente de uno o más dedos),

dermatoglifos (dibujos formados por las crestas y los surcos de las manos y los pies) anormales; y anomalías

oculares: anomalías del iris, telecantus (anomalía del párpado que consiste en una deformidad que aumenta la

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

distancia del ángulo interno del ojo a la nariz), hipertelorismo (aumento de la separación de los ojos),

blefaroptosis (caída del párpado superior) y alteraciones de la vascularización retiniana.

El diagnóstico de sospecha es clínico y el de confirmación requiere realizar estudios de diagnóstico por

imagen: escáner y sobre todo resonancia nuclear magnética para confirmar las malformaciones cerebrales

asociadas, que junto a los rasgos faciales dismórficos son criterios necesarios y suficientes para hacer el

diagnóstico. Se ha descrito un patrón electroencefalográfico característico que puede ayudar al diagnóstico

diferencial.

El estudio citogenético (estudio a nivel de la célula de los caracteres particulares de la herencia,

principalmente de los cromosomas y los genes) permite el diagnóstico de la mitad de los casos; el diagnóstico

prenatal puede realizarse mediante biopsia (operación que consiste en extirpar en el individuo vivo un

fragmento de órgano o de tumor con objeto de someterlo a examen microscópico) corial o Amniocentésis

(procedimiento obstétrico mediante el cual se extrae una pequeña cantidad de liquido amniótico para su

posterior análisis).

No existe tratamiento curativo de la enfermedad, siendo el tratamiento puramente sintomático.

El síndrome de Miller Dieker tiene mal pronóstico y la muerte suele producirse durante la infancia.

Se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo, la mayoría (84-92%) se debe a una delección

en el en el gen LIS1, localizado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.3). Aunque se han identificado

algunos casos de cromosoma 17 en anillo.

8) Síndrome de Kallman

Es una forma de hipogonadismo genético caracterizada por una reducida secreción de hormona

liberadora de gonadotropina (GnRH) así como por un defecto de las neuronas implicadas en el olfato. Estos

defectos resultan en un crecimiento inadecuado durante la pubertad. Este síndrome puede presentar una

alteración cromosómica en un porcentaje muy bajo (delxp22)

163

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

164

3.4. SÍNDROMES DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA

Existe un grupo de enfermedades con una tasa de roturas cromosómicas elevada. Estas enfermedades

son el síndrome de Bloom, la anemia de Fanconi, la ataxia-telangiectasia y la xerodermia pigmentada. Sus

características comunes son:

Herencia Autosómica recesiva con frecuencias de aparición muy bajas

El defecto bioquímico exacto no se conoce, pero se sabe que esta relacionado con el

metabolismo del ADN o con los mecanismos de reparación.

Todos ellos presentan una afectación neurológica y deficiencias en el sistema inmunitario

Tendencia elevada a las neoplasias.

Inestabilidad cromosómica espontánea y/o inducida que se utiliza como test de diagnostico pre y

pos natal

El síndrome de Bloom es una enfermedad hereditaria rara, caracterizada por talla corta, telangiectasia

(pequeños vasos sanguíneos faciales dilatados) facial, fotosensibilidad (sensibilidad creciente a la luz), y

aumento de la susceptibilidad a tumores.

Aparece con mayor frecuencia en judíos asquenazíes originarios de Polonia y Ucrania. Es más

frecuente en los hombres con una relación hombre/mujer de 4:3, siendo en general las alteraciones

dermatológicas menos graves en las mujeres que en los hombres.

Fue descrita por primera vez, en 1954, por D. Bloom.

No se conoce exactamente la causa de la enfermedad, la propensión a desarrollar neoplasias

(tumores) puede relacionarse con la inestabilidad genómica y facilitarse por la inmunodeficiencia que padecen.

Clínicamente se caracteriza por retraso del crecimiento intrauterino y postnatal, déficit inmunológico y

eritema (enrojecimiento con inflamación persistente de la piel) telangiectásico facial producido por

fotosensibilidad.

Se acompaña de anomalías craneofaciales: nariz prominente, orejas grandes, hipoplasia (desarrollo

incompleto o defectuoso) malar, micrognatia (mandíbula anormalmente pequeña), dolicocefalia (cabeza

alargada en sentido antero posterior) y microcefalia (cabeza anormalmente pequeña); anomalías

genitourinarias: hipogonadismo (secreción insuficiente de las glándulas genitales), azoospermia (ausencia de

espermatozoides en el esperma) que produce infertilidad en varones y criptorquidia (uno o ambos testículos no

pueden descender al escroto);; anomalías de la piel: zonas hiper o hipopigmentadas y queratosis (cualquier

enfermedad con aumento del desarrollo y engrosamiento del epitelio de la capa córnea de la piel); conjuntivitis

(inflamación de la conjuntiva del ojo); peso y talla bajos y diabetes mellitus.

Presentan un mayor riesgo de malignización, siendo los tumores más frecuentes: leucemia, linfoma,

adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas.

Puede acompañarse con menor frecuencia de retraso mental moderado, ausencia de incisivos,

acantosis nigricans (enfermedad cutánea caracterizada por lesiones hiperpigmentadas de aspecto verrugoso,

localizadas en axilas, y pliegues cutáneos perianales) e hipertricosis (crecimiento excesivo del pelo);

irregularidad menstrual, deficiencia de la hormona de crecimiento, tumor de Wilms, sarcoma osteogénico,

cardiopatías (término general de la enfermedad del corazón); anomalías de las extremidades: longitud desigual

de las piernas, ausencia de dedos del pie, sindactilia (fusión congénita o accidental de dos o más dedos entre

sí), polidactilia (presencia de dedos adicionales), clinodactilia (arqueamiento permanente de un dedo), luxación

(dislocación de una articulación) de cadera, pie equinovaro (malposición del pie que asemeja a la pata de un

caballo) y pliegue simiesco (presencia de un solo pliegue profundo en las palmas de las manos); quiste

pilonidal (granuloma subcutáneo que contiene pelos, se infecta y fistuliza; fístula es la comunicación anormal

entre dos órganos internos o hacia la superficie corporal, que con frecuencia tiende a recurrir) y estrechez del

meato uretral.

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

El diagnóstico diferencial se debe realizar con el síndrome de Rusell Silver, síndrome de Dubowitz,

ataxia telangiectasia, síndrome de Cockayne, síndrome de Werner, disqueratosis congénita, anemia de

Fanconi y xeroderma pigmentario.

El diagnóstico prenatal puede realizarse mediante Amniocentésis (procedimiento obstétrico mediante el

cual se extrae una pequeña cantidad de líquido amniótico para su posterior análisis), objetivándose una

elevada tasa de intercambio de cromátides hermanas y roturas cromosómicas en el cultivo. La biometría fetal

pondría de manifiesto el retraso del crecimiento intrauterino.

Las lesiones dermatológicas mejoran con la edad. Son propensos a las infecciones, aunque se hacen

más resistentes a medida que avanza su edad.

La edad máxima a la que por ahora ha llegado un individuo con síndrome de Bloom es de 48 años. No

existe tratamiento curativo de la enfermedad, el objetivo del tratamiento es corregir quirúrgicamente las

deformidades óseas y tratar precozmente las posibles tumoraciones malignas que aparezcan.

Xerodermia Pigmentada

El síndrome de Bloom se hereda como un rasgo

genético autosómico recesivo, habiéndose localizado el

gen, denominado BLM, responsable de la enfermedad en

el brazo largo del cromosoma 15 (15q26.1).

El síndrome de Bloom se caracteriza por la

presencia de estructuras tetrarradiales entre cromosomas

homólogos y aumento de intercambio de cromátidas

hermanas.

Paciente con síndrome de Bloom, con eritema y

telangiectasias en las áreas más prominentes de la cara.

El xerodermia pigmentoso (XP) es una entidad transmitida por herencia autosómica recesiva y cuyo

cuadro clínico es un reflejo de la alteración en la reparación del ADN dañado por RUV. Ocurre en ambos sexos

y en todas las razas.

Los enfermos suelen quemarse fácilmente con el sol y a corta edad muestran daño actínico severo con

presencia de pecas y otras manchas pigmentadas así como xerosis, de aquí el nombre de la enfermedad

Aun en la infancia temprana, comienzan a aparecer queratosis y

queilitis actínicas y finalmente lesiones malignas cutáneas: carcinoma

basocelular, carcinoma espinocelular o melanoma maligno. Estos enfermos

presentan frecuentemente carcinoma epidermoide en mucosa oral, tumores

pulmonares, renales, testiculares, gástricos, pancreáticos, mamarios, uterinos,

cerebrales y leucemias.

Hasta 30% de los enfermos con XP presentan alteraciones

neurológicas desde una hiporreflexia casi imperceptible hasta crisis

convulsivas, espasticidad generalizada, retardo mental o sordera sensorial. A

nivel oftalmológico los enfermos presentan queratitis y opacidad corneal con

neovascularización.

Los enfermos con XP tienen un defecto, a nivel de endonucleasas, en

la reparación del ADN dañado por RUV (y en menor grado otros agentes

dañinos como fármacos y carcinógenos químicos). Con ello se van

acumulando y perpetuando mutaciones en el ADN que finalmente se reflejarán

en el desarrollo de una neoplasia maligna. Las células de algunos enfermos

muestran incluso rupturas cromosómicas.

165

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

Existe heterogeneidad genética en cuanto al sitio específico de los defectos que no pueden ser

reparados por ciertos enfermos y a éstos se les llama “grupos complementarios”. Se han descrito por lo menos

ocho grupos complementarios diferentes en enfermos con XP (A, B, C, D, E, F, G y variante) y aunque el

cuadro clínico y pronóstico de la enfermedad suelen ser los mismos, el grado de deficiencia en la reparación

del ADN es muy diferente entre ellos (de 2% a 100% de lo normal).

Los mejores resultados terapéuticos se obtienen mientras más temprano se realice el diagnóstico. Los

enfermos deben evitar la exposición solar en forma estricta usando cotidianamente ropa adecuada (telas que

no permitan el paso de RUV, mangas largas, sombreros, lentes protectores de UVA/UVB, etc.), filtros solares,

evitar trabajos o actividades recreativas al aire libre.

Conforme aparezcan lesiones premalignas (p.ej. queilitis o queratosis actínicas) deberán tratarse con

criocirugía, electro cirugía o 5-FU. Cuando se está ante lesiones malignas, el tratamiento es principalmente

quirúrgico. Se ha informado alguna utilidad de los retinoides sistémicos para retardar la aparición de neoplasias

malignas.

166

Anemia de Fanconi

La Anemia de Fanconi (AF) es un síndrome de fragilidad cromosómica, autosómico recesivo,

caracterizado por presentar malformaciones congénitas muy diversas y en diferentes órganos en un 70% de los

casos, insuficiencia medular progresiva y tendencia a enfermedades malignas sobre todo leucemia no

linfoblástica aguda (LNLA) y tumores sólidos. La AF fue descrita en 1927 por un pediatra suizo, Guido Fanconi,

en tres hermanos con diferentes malformaciones congénitas, astenia, infecciones de repetición y sangrados

espontáneos por fallo en la función de la médula ósea. El diagnóstico precoz nos permitirá un buen control de

la afectación hematológica, la realización de los tratamientos quirúrgicos antes de la instauración de la

trombopenia, consejo genético para la familia, identificación pre sintomática de hermanos afectos o embarazos

cuyos fetos sean posibles donantes de progenitores hematopoyéticos para un hermano afecto.

La AF es el grupo más frecuente de anemia aplásica en la infancia. Es una enfermedad “rara” de mayor

prevalencia en las últimas décadas debido al uso de técnicas que estudian la fragilidad cromosómica. Afecta a

1:360.000 nacimientos. Se considera heterocigota el 0,5% de la población aunque hay variabilidad étnica: la

frecuencia de heterocigotos en EE.UU. y en Europa es 1/300 y en Sudáfrica y entre los judíos ashkenazis

aumenta a 1/100. Los individuos de raza gitana también tienen una incidencia mayor. Actualmente hay más de

1000 casos comunicados2. La proporción 3 de varones y hembras es de 3:1. La edad media al diagnóstico es

de 8 años. El 75 % de los casos se diagnostica entre los 4 y 14 años aunque hay casos reportados desde el

nacimiento hasta los 48 años. Seguramente se han subestimado aplasias medulares o LNLA en adultos, sin

malformaciones, que posiblemente han sido AF sin diagnosticar cuya única manifestación previa ha podido ser

una trombopenia asintomática.

Se trata de un síndrome multigénico autosómico recesivo. Para que un individuo padezca la

enfermedad es necesario que ninguna de las dos copias del gen sea funcional. Si tan sólo una de ellas es no

funcional, el individuo será portador de la enfermedad pero no la padecerá. Si dos individuos portadores de

mutaciones en el mismo gen tienen descendencia, el 50% de su descendencia será portadora por tener una de

las dos copias afectada, el 25% poseerá ambas copias funcionales, individuos sin mutaciones, y el 25% tendrá

ambas copias no funcionales; éstos son los enfermos de AF. Hasta el momento se han descrito 8 genes

distintos involucrados en esta enfermedad. Estos genes han sido identificados por análisis de complementación

habiéndose clonado seis de ellos 4. Recientemente un séptimo gen de AF ha sido identificado como BRCA2 y

su implicación es bien conocida en la susceptibilidad al cáncer de mama. Mutaciones bialélicas en BRCA2 se

han observado en las células FANCB y FANCD1 sugiriéndose que éste es el gen implicado en ambos subtipos

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

En el ámbito mundial el grupo de complementación A es el más abundante, representando

aproximadamente el 66% de los pacientes. Los pacientes con el grupo FANCC, propio de los judíos

askhenazis, suponen el 12%, y los del grupo FANCG un 10%, siendo escasos los pacientes pertenecientes al

resto de los grupos5. En el gen FANCA se han determinado más de 100 mutaciones distintas. La función de

estos genes implicados en la AF todavía no se conoce y no se ha observado homología entre las proteínas que

codifican estos genes respecto a otras previamente caracterizadas. Tampoco tienen dominios concretos que

permitan predecir su función celular concreta aunque existen evidencias en que todos los genes de la AF

participan en una vía común. Varias de las proteínas Fanconi (A, C, E, F, y G) se ensamblan en un complejo

nuclear que se requiere para la activación de la proteína FANCD2 que interviene en la reparación del DNA, la

regulación del ciclo celular, la homeostasis de factores de crecimiento, el metabolismo del oxígeno y la

apoptosis celular. El papel de la proteína FANCB y FANCD1 no se requiere para la activación del complejo

Fanconi ni para activar a FANCD2. La ausencia de cualquiera de estas subunidades proteicas producirá una

pérdida en el complejo nuclear AF y la degradación del resto de subunidades dando origen a la enfermedad. El

Grupo Europeo para el Estudio de la Anemia de Fanconi ha publicado recientes avances en biología molecular

que han permitido establecer una relación entre el genotipo de FA y la naturaleza y severidad del fenotipo

clínico.

Los sujetos homocigotos tienen una sensibilidad patognomónica para presentar roturas cromosómicas,

debidas a alteraciones en el DNA, bajo la acción de agentes como el diepoxibutano (DEP) y la mitomicina D

(MMD) que inducen enlaces cruzados entre las cadenas de DNA

El extremo de los cromosomas en los que se organiza el ADN de los organismos superiores está

protegido por unas estructuras llamadas telómeros. La función de los mismos es proteger a los cromosomas de

la degradación, impedir que se unan entre sí y favorecer la diferenciación correcta de los mismos durante los

procesos de división celular. En estos pacientes existe un acortamiento de los telómeros que se ha demostrado

por técnicas cuantitativas de Hibridación in situ fluorescente (FISH), y ello es responsable de la inestabilidad en

el gen, apoptosis celular, alteraciones hematológicas y cáncer. La longitud de los telómeros en los pacientes

afectos de AF es significativamente menor que la de los controles de la misma edad.

Las manifestaciones clínicas se agrupan en cuatro grandes grupos: defectos o anomalías físicas

existentes al nacimiento, endocrinopatías y fallo en el crecimiento, aparición de tumores sólidos y anomalías

hematológicas que incluyen insuficiencia medular y desarrollo de leucemia o síndromes mielodisplásicos.

Anomalías congénitas

El 60-75% de los niños las presentan. Pueden afectar a cualquier sistema del organismo. Pueden ser

muchas en número o por el contrario, muy pocas. No es posible predecir la cuantía y el tipo de anomalías que

estarán presentes en la descendencia de una pareja en que ambos miembros sean heterocigotos. Debido a la

gran variabilidad clínica de la enfermedad se suele hablar de naturaleza heterogénea de la AF. Cuanto menor

es la edad al diagnóstico más graves son las anomalías asociadas a la enfermedad, por lo que cuando el

diagnóstico se realiza en los lactantes, éstos suelen mostrar malformaciones severas.

La piel está afectada en el 60% de los casos presentando manchas café con leche o lunares de gran

tamaño. Puede existir una hiperpigmentación generalizada dando lugar a una “piel bronceada”. Le siguen en

frecuencia las anomalías en el primer dedo y brazo presentes en el 50% de los niños, que consisten en

ausencia del dedo, pulgares bífidos o supernumerarios y ausencia o hipoplasia de radio. Otras anomalías

esqueléticas menos frecuentes son la displasia congénita de cadera, malformaciones espinales, escoliosis,

anomalías costales, sindactilias o alteración en la implantación en los dedos de los pies. Las anomalías

gonadales y del desarrollo sexual afectan al 37% de los varones y al 3% de las mujeres y consisten en

hipogonadismo, criptorquidia, hipospadias, útero bicorne, aplasia de útero o vagina, etc. La diferencia de

incidencia podría explicarse por la facilidad de diagnóstico en varones y dificultad en mujeres, pudiendo estas

manifestaciones pasar inadvertidas en ellas. Las mujeres pueden tener un retraso en la menarquia, ciclos

menstruales irregulares y disminución de la fertilidad . La menopausia a menudo ocurre en la tercera o cuarta

década. También los varones tienen disminuida la producción de espermatozoides y la fertilidad. En el 25% de

los casos se encuentra alguna anomalía cráneo-facial u otros rasgos fenotípicos a este nivel como microcefalia,

microftalmia, raíz nasal ancha, implantación anómala del pelo, implantación baja de las orejas o

retromicrognatia. En el 23% existe alguna anomalía renal del tipo de agenesia, malposición o riñón en

herradura. El retraso mental no es tan frecuente como se sugirió en un principio y sólo un 13% de los pacientes

lo presentan. El 6% pueden tener defectos cardíacos sobre todo al nivel de los tabiques que separan las

cavidades, válvulas y ductus. El 4% de los pacientes pueden presentar malformaciones gastrointestinales de

distinta gravedad que pueden requerir tratamiento quirúrgico precoz.

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Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

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Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

Cada célula en cada órgano de un paciente con AF puede fallar en su misión encomendada

genéticamente. Como consecuencia esta enfermedad puede afectar a todos los tejidos del organismo.

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Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

170

Endocrinopatías y fallo en el crecimiento

Se encuentran hasta en el 80% de los niños estudiados. Consisten en baja talla, déficit de hormona de

crecimiento, hipotiroidismo, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinismo y diabetes mellitus19.

La baja talla es producto de diversos hechos consecuencia de un “hipotálamo hipoactivo”; es una

insuficiencia en hormona de crecimiento (GH), resistencia a la acción de la GH e hipotiroidismo. El 50% están

en un percentil menor de 3. La edad ósea está retrasada y ello hace que la talla final sea algo mayor de la

esperada Al iniciar la pubertad hay una mayor resistencia a la acción de la GH. El mecanismo íntimo

responsable de la baja talla no se conoce. Ni las cifras de GH ni las del factor de crecimiento similar a la

insulina, (IGF-1, insuline-like growth factor), están tan afectadas como para justificar el retraso de talla en estos

niños. Los pacientes pertenecientes a los grupos FANCA y FANCG son relativamente más altos que los

pertenecientes a los demás grupos y los del grupo FANCC son los más bajos. La sustitución hormonal no

corrige la talla de estos niños en la medida de lo esperado. Algunos no tienen déficit hormonales detectables

que justifiquen la baja talla y un pequeño porcentaje de pacientes con AF tiene talla normal.

Tumores sólidos

El riesgo de desarrollar tumores sólidos aumenta especialmente a partir de los 20 años de vida. Las

mujeres tienen riesgo de desarrollar tumores de mama, cuello de útero y vulva. En ambos sexos, a cualquier

edad, pero sobre todo en varones a partir de los 40 años, especialmente si son fumadores, existe riesgo de

desarrollar cáncer de cabeza, cuello, y esófago. También se han descrito tumores hepáticos generalmente en

pacientes que reciben tratamiento con andrógenos

Manifestaciones hematológicas

La AF se caracteriza por un fallo medular progresivo que origina una pancitopenia en sangre

periférica21, responsable de la astenia, anorexia, infecciones y síntomas de sangrado. Una vez iniciada la

alteración hematológica, los pacientes evolucionan hacia la pancitopenia en una mediana de 3 años.

Un número pequeño de los pacientes inicia la alteración hematológica con la presencia de una

hemopatía grave, fundamentalmente síndromes mielodisplásicos (SMD) en el 5% de los casos y leucemia

mieloide aguda (LMA) en el 10%. La tendencia a presentar hemopatías malignas en el curso de la evolución es

muy alta, en torno al 50% con una mediana de tiempo de aparición de 7 años. Más de la mitad de los pacientes

fallecen antes de alcanzar la pubertad. El 98% de los pacientes que alcanzan los 40 años de edad presentan

alteraciones hematológicas graves

El diagnóstico de AF debe sospecharse en aquellos pacientes con determinadas anomalías físicas,

fallo medular, mielodisplasia y leucemia mieloide aguda.

La confirmación del diagnóstico se realiza mediante los tests clásicos de sensibilidad citogenética,

roturas cromosómicas, utilizando agentes como el DEB, que induce enlaces cruzados entre las cadenas de

DNA, o MMC

El test de DEB debe realizarse por parte de un laboratorio experimentado en citogenética y cultivo

celular. Los linfocitos T de la sangre se ponen en cultivo en presencia y ausencia de DEB. Posteriormente los

cultivos se exponen a colchicina siguiendo los métodos citogenéticos convencionales. Finalmente un

citogenetista experimentado analizará microscópicamente un mínimo de 25 metafases por cultivo. En el estudio

se tiene en cuenta el número, tipo de roturas cromosómicas detectadas en cada célula y la distribución de

éstas. Se debe calcular el porcentaje de células con roturas, el porcentaje de células multiaberrantes, el

número medio de roturas por célula y el número medio de roturas por célula aberrante. Este análisis detallado

nos permite confirmar el diagnóstico y detectar mosaicismos, es decir, la presencia de dos subpoblaciones

celulares en los cultivos tratados con DEB, una sin roturas cromosómicas y otra con muchas roturas por

célula23,24. En ocasiones los pacientes con mosaicismos presentan falsos negativos con el test DEB. En

aquellos pacientes con alta sospecha clínica de AF y negatividad del test DEB, éste debe repetirse en otro tipo

celular como los fibroblastos de la piel para establecer el diagnóstico. Los pacientes heterocigotos para AF no

pueden ser detectados con este test.

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

La MMC induce la detención del ciclo celular en la fase G2 y esta detención puede ser cuantificada por

citometría de flujo. En este test los fibroblastos de la piel son expuestos a la acción de la MMC y el porcentaje

de células obtenido en esta fase será muy útil para el diagnóstico

Los datos de laboratorio asociados a la AF son el progresivo descenso en los recuentos celulares de

sangre periférica, trombopenia, leucopenia y anemia.

La primera manifestación morfológica suele ser la macrocitosis con poiquilocitosis, anisocitosis

moderada, aumento de antígeno i eritrocitario, persistencia de hemoglobina fetal e incremento de

concentración sérica de eritropoyetina, EPO. La primera manifestación cuantitativa es la trombopenia aislada

en más de la mitad de los pacientes.

La médula ósea inicialmente es normocelular, progresivamente se convierte en hipoplásica y

finalmente en aplásica. Los pacientes con AF presentan a menudo clones anómalos que pueden ser

detectados en los estudios de médula ósea. Un clon anómalo es un cambio en la estructura o número de los

cromosomas en algunas células del paciente. Algunos clones desaparecen o son reemplazados por otros

diferentes. Muchos pacientes con clones anómalos permanecen estables durante años sin transformación

leucémica. Por otro lado, un clon es en ocasiones el primer estadío en la progresión a LMA o SMD. Los

investigadores no se ponen de acuerdo en el significado de estos clones pero la mayoría están de acuerdo en

que pueden indicar una fase avanzada o agresiva de la enfermedad.

En los cultivos celulares se constata una disminución de colonias formadores de unidades eritrocitarias

(CFU-E) y colonias formadores de unidades granulocíticas y monocíticas (CFU-GM) como expresión de la

alteración de ambas series eritropoyética y granulopoyética, anomalía de respuesta de CFU-GM por alteración

en la stem-cell pluripotencial, aumento en la producción de eritropoyetina (EPO) y aumento de Factor de

necrosis tumoral alfa (TNF-a) en relación con disminución de interleukina 6 (IL-6).

Diagnostico genético molecular

Conocer el grupo de complementación de Fanconi, es decir determinar el gen implicado, es muy

importante. En primer lugar facilita la realización de estudios posteriores para determinar las mutaciones en

dicho gen. Una vez determinada la mutación es posible detectar la presencia de portadores de la enfermedad

entre familiares y realizar estudios de diagnóstico prenatal. También posibilita la determinación del carácter

pronóstico para cada una de las mutaciones en relación con la severidad de la enfermedad.

Para determinar cuál es el gen afectado en los pacientes con AF se realizan estudios de fusión de sus

células con células de Fanconi en las que se conoce cuál es el gen mutado. Cuando las células de Fanconi se

fusionan con células de un individuo sano desaparece la inestabilidad cromosómica de las células de Fanconi

por la función aportada por los genes homólogos de las células sanas. Para determinar si un determinado

paciente pertenece al grupo de complementación FANCA sus células se fusionan con células deficientes en

este gen. Si el defecto celular no se corrige con esta fusión y sí por la fusión con otras líneas celulares, la

conclusión es que el paciente corresponde al grupo de complementación FANCA. Ensayos análogos con líneas

celulares deficientes en otros genes se realizan para determinar la adscripción de pacientes a otros grupos de

complementación.

El desarrollo reciente de técnicas de transferencia génica en células humanas mediada por vectores

retrovirales, ha permitido establecer una nueva y más eficaz metodología para caracterizar el grupo de

complementación al que pertenecen los pacientes con AF. Estos ensayos tienen su fundamento en la inserción

de los genes clonados de AF en una muestra de linfocitos periféricos de los pacientes utilizando virus

modificados genéticamente. Una vez insertados los diferentes genes en las células de los pacientes afectos de

AF, se estudia la fragilidad cromosómica de las mismas. Si tras la inserción de un determinado gen el fenotipo

de las células de Fanconi revierte, quiere decir que dicho paciente pertenece a ese determinado grupo de

complementación.

Se han asociado genotipos y manifestaciones clínicas. Los pacientes FANCG presentan citopenias

más severas y mayor incidencia de leucemias. Las anomalías somáticas son de menor prevalencia en el

FANCC y más frecuentes en los grupos FANCD, FANCE y FANCF. Los pacientes FANCA homocigotos para

mutaciones nulas manifiestan anemia severa a una edad más temprana y mayor incidencia de leucemia que

aquellos pacientes cuya mutación produce una proteína FANCA anómala. En el grupo FANCC la mutación más

frecuentemente detectada en este grupo, típica de los judíos ashkenazis, se correlaciona con una aparición

171

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

muy precoz de las anomalías congénitas y múltiples defectos al nacimiento, mientras que en este mismo grupo

otras mutaciones se correlacionan con escasas malformaciones congénitas y tardía progresión hacia el fallo

medular.

172

Diagnóstico prenatal

El diagnóstico prenatal está indicado en los embarazos en los que el feto tiene un riesgo del 25% de

padecer la enfermedad. El consejo genético es la parte más importante de cualquier procedimiento de

diagnóstico prenatal. La familia que tiene un miembro diagnosticado de AF debe conocer perfectamente el

modo de herencia de la enfermedad y la posibilidad del diagnóstico prenatal con los riesgos que el

procedimiento conlleva. El diagnóstico se realiza con los tets de fragilidad cromosómica clásicos realizados en

muestras de vellosidades coriónicas hacia las 10-12 semanas de gestación o Amniocentésis a las 16-18

semanas de gestación. La ecografía puede poner de manifiesto malformaciones descritas en AF aunque nunca

es diagnóstica de la enfermedad; además muchas malformaciones no son detectadas por este método.

Diagnóstico genético preimplantacional

El diagnóstico genético preimplantacional consiste en adelantar el diagnóstico de alteraciones

cromosómicas y alteraciones hereditarias graves al estado de embrión, obtenido mediante fertilización in vitro,

permitiendo seleccionar los embriones sanos para su transferencia al útero materno. El objetivo es obtener

descendencia sana en una pareja con altas posibilidades de concebir descendencia afecta de enfermedades

de base genética. En el caso de la AF es preciso conocer la alteración genética específica que presenta la

familia afecta. El diagnóstico genético preimplantacional por sí mismo no aumenta el riesgo de ninguna

complicación obstétrica en particular, con la posible excepción de placenta previa

El diagnóstico genético preimplantacional también ha sido utilizado para seleccionar embriones HLA

compatibles no afectos de enfermedad para la obtención de progenitores hematopoyéticos para trasplante a

partir de un nuevo hijo sano.

El diagnóstico diferencial se debe realizar con otros síndromes de inestabilidad cromosómica,

enfermedades o síndromes que pueden presentar características clínicas comunes y con enfermedades

hematológicas

Los síndromes de inestabilidad cromosómica como el síndrome de ataxia-telangiectasia, síndrome de

Bloom, xeroderma pigmentosum, etc. pueden presentar un alto índice de roturas cromosómicas espontáneas,

sin embargo sólo la AF las presenta en presencia de DEB

Síndromes que pueden presentar similitudes clínicas con la AF son la neurofibromatosis tipo 1,

facomatosis que presenta manchas cutáneas café con leche35; síndrome TAR, trombopenia con ausencia de

radio36; síndrome VACTERL ( acrónimo inglés: V-vertebral, A-anal, C-cardiac, T-thoracic, E-esophagus, Rrenal,

L-limbs)37; síndrome Holt-Oram, malformaciones cardíacas y extremidades inferiores etc.

La AF es la causa genética más frecuente de fallo medular. El diagnóstico diferencial debe hacerse con

todos los síndromes o enfermedades congénitas o adquiridas que produzcan fallo medular o citopenias

aisladas severas

Entre las enfermedades congénitas que producen aplasia medular hay que tener en cuenta la

disqueratosis congénita que es otro síndrome de fragilidad cromosómica, el estado de preleucemia,

mielodisplasia o monosomía y otras aplasias medulares familiares. El síndrome de Schwachman-Diamond es

una insuficiencia pancreática exocrina con neutropenia en la que aproximadamente el 25% desarrollan anemia

aplástica y el 5-10% leucemia. La disgenesia reticular y el síndrome de Kostman son citopenias severas de la

serie blanca. La trombopenia amegacariocítica a menudo evoluciona hacia una anemia aplásica o leucemia. El

síndrome de TAR es una citopenia severa de la serie plaquetar. El síndrome de Blackfan –Diamond es la

aplasia pura de la serie roja.

Las aplasias medulares adquiridas pueden ser idiopáticas, como la eritroblastopenia transitoria infantil,

púrpura trombocitopénica inmune, neutropenia crónica benigna, etc. o secundarias a radiaciones, drogas y

sustancias químicas, virus, enfermedades inmunológicas, timomas, hemoglobinuria paroxística noctura,

preleucemia, etc.

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

El tratamiento de la AF tiene como objetivo conseguir la máxima supervivencia en las mejores

condiciones clínicas posibles. El tratamiento va a estar dirigido a las anomalías físicas, al fallo medular y a las

enfermedades malignas relacionadas 30.

Tratamiento de las anomalías físicas

La evaluación inicial de un enfermo afecto de AF incluye: una ecografía renal y del tracto urinario, una

valoración auditiva y una valoración del desarrollo psicomotor especialmente importante al comenzar a caminar

y en los primeros años de escolarización. Todos los pacientes deben ser remitidos a servicios especializados

en oftalmología, ortopedia, endocrinología y genética. Las actuaciones quirúrgicas indicadas sobre los defectos

ortopédicos no deben demorarse ya que una vez instaurado el fallo medular, las condiciones para realizarlas

serán menos favorables. El crecimiento y la pubertad deben ser vigilados muy estrechamente.

Tratamiento del fallo medular

Todos los pacientes diagnosticados de AF deben de ser controlados y tratados en una unidad de

hematología pediátrica. Ante un nuevo diagnóstico de AF, una vez conocida la situación hematológica y

bioquímica del paciente, se debe realizar el estudio de los antígenos mayores de histocompatibilidad, HLA, del

paciente, hermanos y padres para conocer la existencia o no de un donante para un transplante de

progenitores hematopoyéticos. Todos los pacientes con AF inevitablemente sufrirán algún grado de fallo

medular. El seguimiento del paciente debe ser muy cercano para iniciar el tratamiento de soporte sin demora

una vez instaurado el fallo medular. Algunos pacientes mantienen durante años una situación de aplasia

moderada que no precisa ningún tratamiento y otros pacientes en muy poco tiempo deben ser sometidos a un

régimen transfusional9,10. El objetivo del tratamiento es mantener una situación hematológica que permita una

calidad de vida aceptable. En general los parámetros sanguíneos que indican la necesidad de iniciar el

tratamiento son la presencia de uno, dos o tres de los siguientes parámetros y la repercusión clínica en el

paciente: hemoglobina < 8 g%; plaquetas < 30000/mm3 y/o neutrófilos < 500/mm3.

Si el paciente tiene donante compatible el tratamiento de elección es el trasplante alogénico de

progenitores hematopoyéticos (TPH). Si no existe esta posibilidad se inicia tratamiento escalonado con

andrógenos, citoquinas o régimen transfusional. El algoritmo del tratamiento se recoge en la tabla 2.

Andrógenos. Se han utilizado en la AF desde 1959. Son hormonas masculinas que estimulan la

producción de células sanguíneas durante un período de tiempo determinado

Corticoides. Oxymetholona a dosis de 2 mg/kg/día vía oral o nandrolona decanoato: 1-2

mg/kg/semanal, intramuscular con precaución en el lugar de inyección por la trombopenia. Inicialmente el 50-

75% de los pacientes responde a este tratamiento. La serie roja en uno o dos meses muestra un aumento de

reticulocitos y hemoglobina. Posteriormente son los leucocitos los que aumentan aunque es más irregular la

respuesta. Las plaquetas pueden mostrar respuesta pero escasa a partir de los 6-12 meses. Esta mejoría de la

médula ósea es temporal y dosis dependiente. Se debe incrementar la dosis hasta que deja de responder. Si

no existe respuesta en 3 ó 4 meses, en ausencia de infección intercurrente, debe suspenderse el tratamiento.

Los efectos secundarios son importantes: aceleración del ritmo de crecimiento, aumento de la masa muscular,

virilización, hirsutismo, acné, hepatopatía en forma de enfermedad obstructiva, adenoma o carcinoma. Excepto

este último, los demás problemas son reversibles al suprimir el fármaco. El seguimiento incluye monitorización

de la función hepática, incluyendo la alfafetoproteína, cada 2 ó 3 meses y ecografía anual.

Se utilizan corticoides siempre asociados a los andrógenos y a dosis bajas de 5-10 mg/día (no se usa

la dosis en miligramos por kilogramo de peso). Los corticoides contrarrestan el efecto androgénico evitando la

detención madurativa de las líneas de crecimiento celular y mejoran la fragilidad capilar. La indicación absoluta

para su utilización en la AF es el hipopituitarismo y la insuficiencia suprarrenal.

Citoquinas. Son factores de crecimiento hematopoyéticos presentes en el organismo de forma

fisiológica que han podido ser fabricados en laboratorio y han demostrado ser eficaces en la producción de

células sanguíneas. Disponemos de tres: G-CSF, factor estimulante de colonias granulocíticas; GM-CSF, factor

estimulante de colonias granulo-monocíticas; y EPO, eritropoyetina, estimulante de la serie roja.

Si la neutropenia es aislada o la respuesta medular a los andrógenos ya no es suficiente para mantener

una situación hematológica aceptable para el paciente, debemos iniciar el tratamiento con los factores de

crecimiento hematopoyético. Ambos, G-CSF y GM-CSF, se han mostrado eficaces para incrementar los

neutrófilos. La dosis inicial recomendada para el G-CSF es 5 mg/kg/día aunque hay pacientes que mantienen

173

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

cifras de neutrófilos por encima de 1000/mm3 con la mitad de dosis y a días alternos. La dosis recomendada

de GM-CSF es 2,5-10 mg/kg/día. Ambas citoquinas se deben suspender si no existe una respuesta en 8

semanas. No están indicadas ante una anomalía genética clonal en la médula ósea y por ello se recomienda

realizar aspirados medulares cada 6 semanas durante este tratamiento, ya que si en un momento se detecta

una alteración clonal, el tratamiento con citoquinas debe de ser suspendido. Si un paciente tiene una alteración

clonal en la médula ósea y presenta un proceso infeccioso severo, el tratamiento debe de ser individualizado,

porque podría estar indicada la utilización de factores de crecimiento. Para que las citoquinas sean eficaces

requieren una hematopoyesis residual, actúan sobre todo sobre la serie blanca, son dosis dependientes y

precisan de una administración continuada. Tienen efectos secundarios fácilmente controlables como fiebre,

cefalea, malestar, mialgias, etc., pero se han comunicado casos de mielodisplasia y leucemia.

174

La Ataxia Telangiectasia

La Ataxia Telangiectasia es una rara y hereditaria (a través de genes recesivos), enfermedad

progresiva y compleja que causa invalidez severa y muerte temprana. Hoy por hoy no hay ninguna cura y/o

tratamiento. Sus rasgos principales son: deterioro neurológico, deficiencias del sistema inmunológico y una

susceptibilidad mayor para desarrollar cáncer, principalmente leucemia y linfoma. La A-T, por consiguiente,

limita la calidad y la esperanza de vida. La mayoría de los niños afectados son de complexión delgada.

A-T se ve en todas las poblaciones, y afecta igualmente a varones y hembras. Los síntomas de A-T

(también conocido como síndrome de Louis-Bar) normalmente empiezan en la infancia Muchos niños con A-T

también presentan en una edad temprana deficiencias del sistema inmunológico. Tambalearse, babear, tener

problemas de dicción y sentir demasiado el frío también es corriente en muchos niños afectados. Algunos

niños, sobre todo varones, pueden parecer niños torpes. Sólo si estos síntomas duran y empeoran con el

tiempo se puede esperar que el niño desarrolle telangiectasias

Telangiectasias:

Telangiectasias son los vasos sanguíneos, aparentemente extras, que tienen los niños con A-T.

Pueden verse en el blanco de los ojos que parecen inyectados en sangre, en la parte de atrás de los hombros,

cuello, en las curvas de los codos y en la parte de atrás de las rodillas. Recientemente nosotros nos hemos

dado cuenta que las telangiectasias también pueden estar presentes dentro del cuerpo.

Deficiencias del Sistema Inmunológico:

La severidad y naturaleza de las deficiencias del sistema inmunológico varían en cada afectado.

Algunos niños pueden no tener ninguna deficiencia, otros pueden requerir simplemente antibióticos de modo

esporádico, mientras unos terceros pueden necesitar con regularidad infusiones de inmunoglobulina.

Normalmente se encuentran deficiencias en los IgA, IgG y anticuerpos de IgG2 (una clase de proteínas

sanguíneas cuya función es ayudar en la lucha contra virus y bacterias) y también hay deficiencias en los

linfocitos (células sanguíneas blancas que intervienen en la lucha contra las infecciones).

Complejidad de la Enfermedad:

La A-T es una enfermedad compleja que afecta a la coordinación muscular. Conlleva ataxia, babear,

arrastrar las palabras, dificultades para masticar y tragar, control dificultoso de movimientos de manos y ojos.

Los niños con A-T son incapaces de examinar el texto y enfocar rápidamente al leer y por ello les resulta

tedioso hacerlo y lo hacen lentamente. Muchos niños crecen más despacio de lo habitual y están delgados. La

pubertad puede tardar o ser incompleta. La mayoría necesitará usar una silla de ruedas sobre la edad de 10

años y requerirán un profesor de apoyo a jornada completa en la escuela.

Los niños pueden ser muy sensibles a la luz del sol y a las quemaduras, suelen tener la piel fina y

pueden padecer envejecimiento prematuro de la piel. Muchos padecen movimientos incontrolados en todo el

cuerpo, que suelen ser fuertes y angustiosos.

Diagnóstico genético y Prenatal:

A-T es un desorden recesivo. Ambos padres son portadores de una copia anormal del gen de AT.

Trasmiten ambas copias al hijo. Hay una posibilidad de cada 4 en cada embarazo para transmitir la AT al hijo.

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

El diagnóstico prenatal ya está disponible, pero sólo puede hacerse cuando una familia ya tiene un hijo

con A-T y los padres saben que son portadores. No hay ninguna prueba en la actualidad para determinar

portadores en la población general.

Susceptibilidad al Cáncer:

Los pacientes con A-T tienen un mayor riesgo de desarrollar cánceres, en particular leucemia y linfoma

(cáncer de las glándulas linfáticas). Se cree que entre un 10 a un 30% de los afectados desarrollarán cáncer.

Riesgos en la salud de portadores:

Se cree que las madres de niños con A-T pueden tener un riesgo levemente incrementado de

desarrollar cáncer. Éste tema ha sido ha sido un asunto controvertido durante algunos años. El gen defectuoso

de A-T también puede estar implicado en otros tipos de leucemia que se da en personas mayores.

Causas de A.T.

Un gen defectuoso (ATM es decir Ataxia-Telangiectasia Mutado) en el cromosoma 11 es la causa de la

A-T. Este gen fue identificado en 1995 por el investigador israelita Dr. Yossi Shiloh de la Universidad de Tel

Aviv. La proteína que produce el gen es abundante pero se pierde en los casos clásicos de A-T. En las formas

más suaves de A-T se produce un poco de proteína. Esta proteína parece estar muy involucrada con la

reparación del ADN.

Los niños con A-T tienen una especial sensibilidad a las radiaciones ionizantes, sus cromosomas

parecen alterarse fácilmente al exponerlos a los Rayos X y, por ello, hay que usarlos con cuidado. Las

radiaciones normalmente no se usan en el tratamiento de cáncer en A-T.

La A-T presenta deterioro neurológico, deficiencias del sistema inmunológico y cáncer. Hay

investigadores dedicados a la A-T por todo el mundo, por ejemplo Francia, Italia, Japón, Australia, Israel, Reino

Unido y sobre todo en U.S.A dónde hay una organización para recaudación de fondos muy activa que dirige

Brad Margus que tiene dos niños con la enfermedad.

El Dr. E. Boder que en 1957, dio el nombre a la A-T, dijo: "A-T no es sólo una enfermedad rara. Se ha

vuelto el centro de la investigación internacional porque presenta rasgos que son de gran interés en la medicina

actual: la susceptibilidad al cáncer, la inmunodeficiencia, el deterioro neurológico progresivo y el envejecimiento

prematuro. Esperamos que la investigación

sobre A-T nos ayude a revelar conexiones entre

estos síntomas".

La complejidad de la enfermedad es

grande y la investigación todavía está

intentando entender los elementos básicos en

ella, sobre todo el papel de la proteína en el

cuerpo, lo que hace y cómo lo hace y por qué

su ausencia causa los enormes problemas que

vistos en la A-T. En la actualidad no contamos

con ningún tratamiento para curar la

enfermedad, pero no debemos perder la

esperanza.

Alteraciones cromosómicas que puede

presentar el cariotipo de personas que padecen

La Ataxia Telangiectasia

175

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

176

Enfermedades relacionadas con las Mutaciones en los distintos Cromosomas

Enfermedades Debidas a Mutaciones en el Cromosoma 1

Locus Enfermedad

1p Susceptibilidad a la anorexia nerviosa

1p Enfermedad de Parkinson

1p Susceptibilidad a la psoriasis

1p Coreoatetosis paroxística con ataxia

episódica

1p13 Reflujo vesicouretral

1p21 Anemia hemolítica por deficiencia de

piruvato kinasa de los eritrocitos

1p21 Carcinoma del tiroides con

1p21

neoplasia papilar renal

Dermatitis atópica

1p22 Dihidropirimidinuria

1p24 Sordera

1p, 11q23, 3p26-p25 Feocromocitoma

1p11 Meningioma inducido por radiación

1p31 Enfermedad arterial oclusiva

1p31 Susceptibilidad a las enfermedades

autoinmunes

1p32 Leucemia

células T

linfocítica aguda de

1p32 Lipofuscinosis ceroide

1p32.1 Disfunción de la proteína precursora

de unión al b-amiloide (Alzheimer)

1p34 Fucosidosis

1p34 Síndrome de Van der Woude

1p36 Ataxia cerebrospinal

1p36 Enfermedad inflamatoria intestinal

1p36.1 Exóstosis múltiple familiar

1pter-p36.13 Cataratas congénitas, tipo Volkmann

1p36.32-p36.13 Distonía de torsión idiopática

1p36.2-p36.1 Glaucoma infantil primario

1q21 Picnodisostosis

1q21, 19q13 hemocromatosis tipo 2 (juvenil)

Enfermedades Debidas a Mutaciones en el Cromosoma 2

Locus Enfermedad

2p23.3 leucoencefalopatía con desvanecimiento de sustancia blanca

2p21 Sitoesterolemia

1p32 Susceptibilidad al asma

2p16.1 Anemia de Fanconi

2q11 Acromatopsia

2q22-q23 Enfermedad de Parkinson

2q31 Condrodisplasia rizomélica

2q33-q34 Deficiencia en caspasa

2q33-qter Xantomatosis cerebrotendinosa

2q35 Síndrome de Waardenberg

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

177

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

178

Enfermedades Debidas a Mutaciones en el Cromosoma 3

Locus Enfermedad

3p25 Anemia de Fanconi

3p22-p21 Cáncer de pulmón

3p21-3p22 Cáncer de colon

3p21 Síndrome de Chanarin-Dorfman

Síndrome de von Hippel

3p12 Almacenamiento del glucógeno

3p12 Coproporfiria

3q25.1 Leucemia mieloide aguda

3q27 Linfoma de células B

3q26 Encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión

3q26 Cáncer de ovario

3q26.3 Síndrome de Cornelia de Lange-Brachmann

3q28 Lipoma. Leucemia mieloide

Enfermedades Debidas a Mutaciones en el Cromosoma 4

Locus Enfermedad

4p16.3 Mucopolisacaridosis

4p16.3 Enfermedad de Huntingdon

4p16, 4p16 Síndrome de Ellis-van Creveld

4p16.1-p15.3 Distonía cerebral

4p15.31 Fenilcetonuria debido a deficiencia de dihidropteridina reductas

4p15.1 Lipodistrofia famiiar

4p14 Enfermedad de Parkinson familiar

4q12 Distrofia muscular

4q11-q12 Leucemia mieloide aguda

4q12 Susceptibilidad a la enfermedad de Graves

4q21-q23 Polidistrofia seudo Hurler

4q21 Acidosis renal tubular

4q21 Síndrome de Fraser

4q22-q24 Abetaproteinemia

4q25-q27 Síndrome del QT largo

4q27 Síndrome de Bardet-Biehl

4q28 Disfibrinogenia

4q28 Oftalmoplejia externa progresiva

4q35 Deficiencia del factor de Fletcher

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

179

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

180

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 5

Locus Enfermedad

5p12 Síndrome de Cokayne

5p15.2 Retraso mental en el síndrome "cri-du-chat"

5p Albinismo oculocutáneo

5q Miopatía distal

5q32-q33.1 Protección frente al daño oxidativo

5q11-q13 Síndrome de Maroteaux-Lamy

5q11.2 Síndrome del ovario poliquístico

5q11-q12 Carcinoma de endometrio

5q21-q22 Adenopoliposis familiar

5q23 Síndrome de Ehlers-Danlos

5q23-q31 Susceptibilidad a la osteoporosis

5q23-q31 Trombocitopenia neonatal aloinmune

5q31.1 Aracnodactilia congénita contractural

5q31-q34 Susceptibilidad al asma

5q31 Distrofia muscular tipo I

5q32 Síndrome de Netherton

5q35 Enfermedad de Paget del hueso

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 6

Locus Enfermedad

6p23 leucemia no linfocítica

6p23 ataxia espinocerebelosa

6p21.3 hemocromatosis

Chr.6, 6p22.3 esquizofrenia

6p21.3 panbronquiolitis

6p21.3 hiperplasia adrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa

6p21.3 susceptibilidad a la malaria

6p21.3 síndrome similar al Ehlers-Danlos-

6p21.3 síndrome linfocítico tipo I

6p21.3 resistencia al síndrome de Kreuztfeld-Jakob

6p22-p21 anemia de Fanconi

6p21-p12 xeroderma pigmentosum

6p21.2 demencia presenil con quistes

6p21 distrofia de los conos

6p12 hipermetioninemia

6p12 retinopatía diabética

6q13 sordera

6q23-q24 Síndrome de Zellweger

6q24 epilepsia

6q27 desorden mieloproliferativo

6q7 susceptibilidad a enfermedad coronaria

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

181

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

182

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 7

Locus Enfermedad

7p15 Síndrome de Charcot-Marie-Tooth

7p15-p13 Deficiencia en glucoquinasa (diabetes)

7p22 Hiperaldosteronismo familiar tipo II

7p21 Síndrome de Saethre-Chotzen

7p21 Osteopenia, osteoporosis

7p21 Craneosinostosis

7p Síndrome de Goldenhar

7q11.2 Aneurisma intracraneal

7q11.23 Síndrome de Williams

7p21.3-p15.1 Ataxia cerebeloespinal 21

7q22-q31.1 Diarrea familiar secretora

7q31 Sordera (síndrome de Pendred)

7q33 Cordoma

7q Distrofia muscular del cinturón escapular

7q Hiperreflexia

7q31.2 Fibrosis cística

7q31.3-q32 Retinitis pigmentaria

7q31.3 Obesidad por deficiencia de leptina

7q31-q32 Carcinoma de células basales esporádico

7q36 Síndrome acropectoral

7q36 Polidactilia

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 8

Locus Enfermedad

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

8pter-p22 Lipofuscinosis ceroide

8p23 Microcefalia

8p23.1 Histiocitoma fibroso maligno

8p22. 16q23.3-q24.1, 13q12.11, 9q32, 3p22-p21.3, 3p22 Carcinoma esofágico de células escamosas

8p22 Susceptibilidad al cáncer de próstata

8p22-p21.3 Carcinoma papilar de tiroides

8p22-p21.3 Lipogranulomatosis de Farber

8p21.1 Escorbuto

8p12-p11.2 Síndrome de Werner

8p12 Síndrome de Wolf-Hirschhorn

8p22-p11 Susceptibilidad a la esquizofrenia

8p11.2 Hiperplasia lipoide adrenal

8q21-q22 Acromatopsia

8q21.3-q22 Linfoma no Hodgkin

8q24 Anemia hemolítica debida a deficiencia de glutaton-reductasa

8q24.1 Carcinoma renal

8q24.11-q24.13 Condrosarcoma

8q24.12 Síndrome tricorinofalángico

8q24.3 Neuropatía hereditaria, tipo Lom

8q24.3 Síndrome de Rothmund-Thomson

8q24 Linfoma de Burkitt

8q24 Enfermedad de Paget juvenil

183

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

184

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 9

Locus Enfermedad

9p21 Melanoma maligno

9p22 Leucemia mieloide/lifoide o mixta

9p12-p11 Miopatía con cuerpos de inclusión

9p Susceptibilidad al mesotelioma maligno

9p11 Síndrome de Melkersson-Rosenthal

9q Paraplejia espástica

9q34 Esclerosis tuberosa

9q34 Citrulinemia

9q34 Síndrome de retinitis pigmentaria y sordera

9q34 Esclerosis lateral amiotrófica juvenil

9q34.1 Síndrome de Walker-Warburg

9q34.1 Síndrome de Rendu-Osler-Weber

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 10

Locus Enfermedad

10p15 Hipoparatiroidismo

10pter-p11.2 Enfermedad de Refsum

10p12.1 Anemia megaloblástica tipo I

10q11.2 Miastenia grave, infantil

10q21 Carcinoma papilar del tiroides

10q22.1 Leucodistrofia metacrómica

10q21-q22 Síndrome de Usher, tipo F

10q23.1 Síndrome de Hermansky-Pudlak

10q23.31 Síndrome de Ruvalcaba-Myhre-Smith

10q24-q25 Meduloblastoma

10q24 Síndrome de Dubin-Johson

10q24.3 Hiperplasia adrenal

10q24.3 Epidermólisis ampollosa

10q24-q26 Susceptibilidad al fallo cardíaco congestivo

10q24-q25 Enfermedad de Wolmanº

10q25.2-q26.3 Porfiria congénita eritropoyética

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

185

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

186

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 11

Locus Enfermedad

11p13 Síndrome de Omenn

11q13.1 Paragangliomas

11q13 Distrofia macular de Best

11q13 Acromegalia

11q13 Vitreoretinopatía

11q13 Mútiples displasias endocrinas (MEN-1)

11q13 Diabetes mellitus

11q14 Lupus eritematoso sistémico

11q22.3 Ataxia teleangiectasia

11q23.3 Hipoalfalipoproteinuria

11q25 Histiocitosis de Faisalabad

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 12

Locus Enfermedad

12p13.3 Síndrome de Zellweger

12p13 Pseudohipoaldosteronismo

12p13 Hipertensión esencial

12p13.2 Fiebre períodica familiar

12q11-q13 Ictiosis ampollosa de Siemens

12q13 Paquioniquia congénita tipo Jadassohn-Lewandowsky

12q13 Moniletrix

12q13 Miopatía congénita

12q13.1-q13.2 Liposarcoma mixoide

12q14 Mucopolisacaridosis

12q13-q15 Glioma

Chr.12 Amiloidosis renal

12q22 Córnea plana congénita

12q23-q24.1 Enfermedad de Darier-White (queratosis folicular)

12q23-q24.3 Cardiomiopatía hipertrófica

12q24.1 Linfoma de celulas B no-Hodgkin

12q24 Esquizofrenia

12q24 Susceptibilidad a la leucemia crónica linfática

Chr.12 Leucoencefalopatía

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

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Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

188

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 13

Locus Enfermedad

13q11 Cataratas zonulares

13q11-q12 Síndrome de leucemia/linfoma de células madres

13q12.11 Carcinoma esofágico

13q12 Distrofia muscular, similar a la ded Duchenne

13q12 Ataxia autosómica recesiva espástica de Charlevoix-Saguenay

13q12.3 Cáncer de mama

13q12.3 Síndrome de Troyer

13q14.1 Rabdomiosarcoma alveolar

13q14.3-q21.1 Enfermedad de Wilson

13q32 Holoprosencefalia

13q33 Malabsorción biliar primaria

13q34 Carcinoma escamoso de la cabeza

13q34 Ataxia cerebelosa

13q34 Diabetes mellitus no dependiente de insulina

13q34 Esquizofrenia

13q34 Deficiencia de Factor VII

13q34 Enfermedad de Oguchi

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 14

Locus Enfermedad

14q11-q12 Apoptosis celular, temperatura dependiente

14q11.1-q11.2 Retinitis pigmentaria

14q11-q21 Paraplejia espástica

14q13.1 Síndrome de Nezelof

14q13 Bocio familiar

14q21-q22 Enfermedad de Hers

14q24 Leucoencefalopatía

14q24.3 Enfermedad de Niemann-Pick

14q24.3 Microftalmia, cataratas y displasia del iris

14q24.3 Tirosinemia, tipo Ib

14q31 Enfermedad de Krabbe

14q Carcinoma papilar del tiroides

14q32.1 Enfermedad oclusiva cerebrovascular

14q32.1 Leucemia/linfoma de células T

14q32 Anemia megalobástica tipo noruego

14q32.3 Melanoma cutáneo

14q32.33 Agammaglobulinemia

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

189

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

190

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 15

Locus Enfermedad

15q11-q13 Síndrome de Prader-Willi

15q11-q13 Albinismo oculocutáneo

15q11-q13 Síndrome de Angelman

15q14 Esquizofrenia

15q15 Sordera por déficit de estereocilina

15q15 Esferocitosis

15q15-q21.1 Síndrome de Bartter

15q15.1-q21.1 Distrofia muscular

15q15.3 Hipotiroidismo congénito

15q21.1 Ginecomastia familiar

15q21 Síndrome de Griscelli

15q21.1 Síndrome de Marfan

15q22.1 Cardiomiopatía hipertrófica familiar

15q22.31-15q25.3 Enfermedad de Tay-Sachs

15q22.3-q23 Síndrome de Bardett-Biedl

15q22.3-q23 Artritis piogénica estéril

15q23-q25 Tirosinemia, tipo I

15q25 Oftalmoplegia progresiva

15q26.1 Síndrome de Bloom

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 16

Locus Enfermedad

16pter-p13.3 Talasemia

16pter-p13.3 Hepatoma carcinocelular

16p Mucolipidosis III

16p13.3 Síndrome de Rubenstein-Taybi

16p13.3-p13.13 Xeroderma pigmentoso

16p13.3-p13.13 Hipertensión esencial

16p13.11-p12.3 Sordera, autosómica dominante

16p12-p11.2 Colestasis familiar progresiva

16p12-p11.2 Glucosuria renal

16p11 Linfoma difuso de células B

16q12 Síndrome de Blau

16q12-q13 Cilindromatosis familiar

16q12.1 Síndrome de Towes-Brocks

16q13 Síndrome de Gitelman

16q13 Retinitis pigmentaria autosómica recesiva

16q22.1-q22.3 Tirosinemia. Síndrome de Richner-Hanhart

16q22 Distrofia corneal macular

16q22 Hipertensión debida a exceso de mineral corticoide

16q23.3-q24.1 Carcinoma esofágico de células escamosas

16q24.3 Mucopolisacaridosis tipo IVa

16q24.3 Paraplejia espástica

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

191

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

192

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 17

Locus Enfermedad

17p13.3 Retinitis pigmentaria

17p13.3 Hemorragias por un

Chr.17

defecto del receptor a

ADP de las plaquetas

Síndrome miasténico

17p13 Diabetes mellitus noinsulina

dependiente

17p13.1 Eritroderma ictiosiforme

congénito no-ampolloso

17p13.2 Lisencefalia

Dieker

de Miller-

17p13-p12 Insuficiencia hepática

17p11.2 Síndrome de van Buchem

17p11.2 Síndrome de Birt-Hogg-Dube

17q11-q12 Inmudeficiencia de células T, alopecia y distrofia de las uñas

Chr.17 Tumores del estroma endométrico

17q11.2 Enfermedad de Alzheimer

17q11.2 Leucemia aguda promielocítica

17q21-q22 Nevo esponjoso blanco

17q21 Enfermedad de Naxos

17q21 Narcolepsia

17q21 Síndrome de Sanfilippo tipo 2

17q21.32 Trombastenia de Glanzmann

17q22 Cáncer de mama precoz

17q22-q23 Enanismo de Mulibrey

17q22-q23 Síndrome de Meckel-Gruber

17q24-q25 Síndrome de Usher

17q25 Leucemia mieloide aguda

17q25 Retinitis pìgmentaria

17q25 Sarcoma alveolar

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 18

Locus Enfermedad

18p11.3 Holoprosencefalia

18p11.31-p11.2 Enfermedad de Parkinson

18p11.2 Deficiencia en glucocorticoides

18p11.2 Sarcoma sinovial

18q11-q12 Síndrome de Niemann-Pick

18q11.2-q12.1 Polineuropatía amiloide

18q12 Hipertricosis localizada

18q12.1-q12.2 Queratosis palmoplantar

18q21.1 Cáncer pancreático. Poliposis juvenil

18q21 Linfoma MALT

18q21.3 Protoporfiria eritropoyética

18q21.3-q22 Deficiencia combinada de los factores V y VIII

18q21.3 Linfoma/Leucemia de células B

18q21.3 Cáncer colorectal

18q22 Obesidad autosómica dominante

18q23 Metahemoglobinemia debida a deficiencia de citocromo b5

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

193

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

194

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 19

Locus Enfermedad

19p13.3 Síndrome de Peutz-Jeghers

19p13.3-p13.2 Síndrome del conducto de Muller persistente

19p13.3 Leucemia mieloide aguda

19p13.3 Enfermedad de Hirschsprung

19p13.2 Criptorquidismo idiopático

19p13.3-p13.2 Susceptibilidad a la malaria cerebral

19p13.2-p13.1 Enfermedad poliquística hepática

19p13.2-p12 Hipotiroidismo congénito

19q13.2 Arteriosclerosis

19p13.1 Susceptibilidad a infecciones por Salmonella y micobacterias

19p13 Carcinoma mucoepidermoide de la glándula salivar

19cen-q12 alpha-manidosis

19q13.1 Leucemia mieloide aguda

19q13 Hemocromatosis juvenil

19q13.1 Nefrosis congénita

19q13.1-q13.2 Carcinoma ovárico

19q13.1-q13.2 Orina con olor a jarabe de arce

19q13.1-q13.2 Neuropatía de Dejerine-Sottas

19p13.2-p13.1 CADASIL

19q13.3 Distrofia muscular congénita

19q13.3-q13.4 Cáncer colorectal. Leucemia linfoblástica de células T

19q13.4 Cataratas corticales pulverulentas

19q13.4 Retinitis pigmentaria

19q13.4 Progresión al SIDA

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 20

Locus Enfermedad

20p13 Síndrome de Kindler

20p13-p12.3 Síndrome de Hallervorden-Spatz

20p13 Diabetes insípida

20p11.2 Trombofilia por deficiencia de trombomodulina

20p11.2 Angiopatía cerebral amiloide

20q12-q13 Cáncer de colon

20q13.11 Anemia hemolítica debida a exceso de adenosin-deaminasa

20q13.1 Galactosialidosis

20q13.11-q13.13 Hipertensión esencial

20q13.1-q13.2 Susceptibilidad a la resistencia insulínica

20q13.13-q13.2 Síndrome de Duane

20q13.2 Susceptibilidad a la obesidad severa

20q13.3 Cardiomiopatía hipertrófica

20q13.2-q13.3 Epilepsia

20q13.33 Síndrome de hipertricosis, linfedema

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

195

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

196

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 21

Locus Enfermedad

21q21 Deficiencia de enterokinasa

21q21 Enfermedad de Alzheimer 1

21q22.1 Esclerosis lateral amiotrófica debida a deficiencia de superóxido dismutasa

21q22.1-q22.2 Síndrome de Jervell y Lange-Nielsen

21q22.3 Homocistinuria

21q22.3 Cataratas zonulares

21q22.3 Epilepsia mioclónica progresiva

21q22.3 Poliendocrinopatía autoinmune

21q22.3 Anemia hemolítica debida a deficiencia de fosfofructokinasa

21q22.3 Síndrome de Knobloch

21q22.3 Miopatía de Bethlem

21q22.3 Sordera autosómica recesiva

21q22.3 Leucemia mieloide aguda

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 22

Locus Enfermedad

22q11 Enfermedad de Schindler

22q13.32-qter Síndrome de

encefalomiopatía

mioneurogastrointestinal

22q13 Cardioencefalomiopatía infantil

por deficiencia de citocromo

oxidasa

22q12.3-qter, 10q23.31 Meningioma

22q13 Cáncer colorectal

22q13 Leucodistrofia metacromática

22q13 Leucemia megacarioblástica

22q12.3-q13.2 Síndrome de inmunodeficiencia neutrofílica

22q12.2-q13.1 Proteinosis alveolar pulmonar

22q12.3 Esquizofrenia

22q12.1-q13.2 Distrofia de Sorsby

22pter-q13 Susceptibilidad a los desórdenes bipolares

22q11.1-q11.2 Glutationuria

22q11 Síndrome de Bernard-Soulier

22q11.21 Leucemia mieloide crónica

22q11.2 -q12.2 Síndrome de Hermansky-Pudlak

22q11 Trombofilia debida a deficiencia del cofactor II de la heparina

22q12 Sarcoma de Ewing

22q12.1 Síndrome de Li-Fraumeni

22q12.2 Neurofibromatosis tipo 2

22q12.2 Susceptibilidad a la Esclerosis lateral amiotrófica

22q21 Síndrome de DiG

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

197

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

198

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma X

Locus Enfermedad

Xp11 Susceptibiidad a la enfermedad de

Graves

Xp11.2 Paraplejia espástica complicada

Xp11.23-p11.22 Síndrome de Wiskott-Aldrich

Xp21.2 Distrofia muscular de Duchenne

Xp21 Síndrome de Snyder- Robinson

Xp22 Síndrome de Aicardi

Xp22 Síndrome de Simpson-Golabi-

Behmel tipo 2

Xp22.13 Retraso mental

Xp22.1 Hemoglobinuria paroxistica

nocturna

Xp22.2-p22.1 Síndrome de Coffin-Lowry

Xp22.31 Síndrome de Goltz-Gorlin

Xp22.3 Condrodisplasia punctata

Xq13.1-q13.3 Anemia, sideroblástica con ataxia espinocerebelosa

Xq13.2-q13.3 Síndrome de Menkes

Xq22.3 Síndrome de Alport

Xq21 Síndrome de Allan-Herndon-Dudley

Xq26, Xp22 Neuropatía de Charcot-Marie-Tooth

Xq26.1 Síndrome de Lesh-Nyhan

Xq26 Síndrome de Gustavson

Xq26.3 Síndrome de Borjeson-Forssman-Lehmann

X Susceptibilidad a la migraña, tipo familiar X Síndrome de Roifman

X Trombocitosis familiar ligada a X X Hipoplasia del iris con glaucoma

X Síndrome toracoabdominal X Síndrome BRESHECK o BRESEK

X Edema angioneurótico hereditario Xq27 Tumor testicular de células germinales

Xq28 Miopía ligada a X (enfermedad de Bornholm) Xq28 Adrenoleucodistrofia

Xq28 Hemofilia A Xq28 Síndrome de Rett

Xq28 Homosexualidad en el varón Xq28, Ceguera para los colores

Xq28 Pseudoobstrucción intestinal crónica idiopática

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma Y

Locus Enfermedad

Yp11.3 Disgenesia gonadal

Yq Azospermia

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

199

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

200

ADN Mitocondrial humano

También llamado cromosoma mitocondrial, es una molécula circular de DNA de un tamaño de 16569

pares de bases (bp) (8000 veces menor que el cromosoma medio). Este tamaño de 16569 bp corresponde al

primer ADN secuenciado (secuencia Cambridge) aunque existen otras variantes con un número de pares de

bases que oscila entre 16559 y 16570. En cada mitocondria existen varias copias de este ADN, de modo que el

número de cromosomas mitocondriales en cada célula puede ser de varios miles. Cuatro o cinco cromosomas

mitocondriales se agrupan formando los llamados nucleoides

El ADN mitocondrial es muy parecido al del los cromosomas bacterianos, estando formado por dos

cadenas complementarias, cada una con 16569 pares de bases, pero con un peso molecular diferente: la

cadena pesada H (peso molecular, 5.168.726 daltons) contiene muchas más G que la cadena ligera L (peso

molecular, 5.060.609 daltons). La mayor parte de la cadena H constituye el molde para la transcripción de la

mayor parte de los genes, mientras que la cadena L es la cadena codificadora

El genoma mitocondrial contiene un total de 37 genes de los cuales 13 genes que codifican para ARNs

mensajeros, y por lo tanto para 13 proteínas, 22 genes que codifican para 22 tARNs (ARNs de transferencia,

que se representan simbólicamente como hojas de trebol) y 2 genes que codifican para dos rRNAs

mitocondriales (RNAs ribosómicos).

Además de las proteínas que la mitocondria puede sintetizar por si misma, necesita importar algunas

otras sintetizadas en el núcleo. De igual forma, los lípidos que forman las membranas externa e interna de la

mitocondria son importadas.

Las mutaciones de algunos de los genes mitocondriales ocasionan enfermedades en el hombre. Se

conocen las siguientes mutaciones:

• MELAS: (miopatía mitocondrial con encefalopatía, acidosis láctica y episodios similares al ictus). Se

debe a una disfunción el complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial debida a un cambio de bases en el

par 3243 de la cadena pesada

• MERRF: (epilepsia mioclónica, fibras rojas deshilachadas): se debe sobre todo a una mutación del

gen que codifica el t-ARN de la lisina por un cambio de bases en la posición 8344 de la cadena pesada. Este

cambio produce una disfunción del complejo V de la cadena respiratoria

• NARP (neuropatía, ataxia, retinitis pigmentaria): se debe a una mutación del gen que codifica el

complejo V de la cadena respiratoria (ATP-asa 6)

• LHON (neuropatía hereditaria de Leber): se debe a multiples mutaciones en los genes que codifican

el complejo I (NADH-deshidrogenasa)

Adicionalmente se han encontrado estas y otras mutaciones de los genes mitocondriales en muchos

otros desórdenes (p. ejemplo, sordera, síndrome de Ham, etc)

4. PRINCIPALES SÍNDROMES CROMOSÓMICOS

4.1. SÍNDROME DE DOWN

En 1866, un médico inglés llamado John Langdon Haydon Down describió un determinado tipo de

retraso mental que padecían algunas personas. Por ser el primero que escribió sobre ello, el trastorno pasó a

conocerse como síndrome de Down. Sin embargo, el Dr. Down no sabía cuál era exactamente su causa.

Casi 100 años después, un genetista francés llamado Dr. Jerome Lejeune descubrió que el síndrome

de Down ocurre por un problema con el número de cromosomas que tiene la persona.

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

El síndrome de Down es una de las causas genéticas más comunes de retraso mental o de desarrollo.

Esto significa que es causado por un problema relacionado con los cromosomas, donde están situados los

genes que hacen que cada persona sea única.

Generalmente, las personas con síndrome de Down sufren retraso mental de leve a moderado.

Algunas tienen un retraso de desarrollo y otras tienen un retraso grave. Cada persona con síndrome de Down

es distinta.

El Dr. John Down trabajaba en un hospital que tenía muchos pacientes con retraso mental. Cuando el

Dr. Down escribió sobre este trastorno, intentó describir el aspecto que tenían las personas que lo padecían.

Las describió como personas que tenían determinados rasgos físicos al nacer. Sin embargo, su descripción no

era del todo correcta porque no todas las personas con síndrome de Down tienen el mismo aspecto.

El síndrome de Down es una condición genética causante de la mayoría de los casos de retraso mental

en Occidente. Aparece con una frecuencia de 1 de cada 700 nacimientos vivos y no tiene distinción de

ambiente geográfico o de clase social Esto es mucho menor que la tasa de concepción, debido a la alta

incidencia de los abortos quirúrgicos y espontáneos. El incremento de la incidencia a medida que aumenta la

edad de la madre es bien conocida, pero lo que comúnmente no se dice es que la mayoría de los niños con

síndrome de Down nace de madres que tienen menos de 30 años. Esto es debido al gran número de

embarazos que se producen en este grupo de edad en comparación con grupos mayores.

Su elevada incidencia en la población hace del síndrome de Down el mas llamativo de todos los

síndromes humanos de origen genético. No es contagioso, de modo que no puedes contraer el síndrome de

otra persona y es imposible contraerlo después de haber nacido.

Un individuo con síndrome de Down presenta un cuadro con distintas anomalías que abarcan varios

órganos y sistemas, debido a un desbalance que afecta a numerosos genes Los signos y síntomas mas

importantes son:

• Retraso mental

• Corta estatura corporal

• Hipotonía muscular marcada (flaccidez muscular)

• Marcado pliegue epicántico de los ojos

• Abertura palpebral sesgada hacia arriba y afuera

• Rasgos faciales aplanados

• Cuello corto y piel abundante en la nuca

• Hipoplasia maxilar y del paladar que determinan la protrusión de la lengua

• Dedos cortos con hipoplasia de la falange media del quinto dedo y pliegues anormales en las manos

(surco o pliegue simiesco en la palma de la mano)

• Pies con una amplia abertura entre el primer y el segundo dedo, con un surco que se extiende

proximalmente en la superficie plantar

• Alteraciones cardíacas congénitas (en un 40% de los casos), generalmente por defectos del tabique

ventricular, conducto arteriosos permeable

• Aresia o estenosis duodenal

• En caso de ojos claros, aparición de manchas de Brushfield (manchitas blancas colocadas en forma

concéntrica en el tercio más interno del iris)

201

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

• Riesgo elevado de desarrollar cataratas u otros trastornos visuales relacionados con defectos de los

cristalinos

202

• Elevado nivel de purinas (posible causa de los defectos neurológicos)

• Deficiencias en el sistema inmunitario

• Incremento de la susceptibilidad a las infecciones

• Aumento (20 a 50 veces) del riesgo de padecer leucemia.

Los bebés con síndrome de Down tienden a desarrollarse más lentamente que otros bebés. Empiezan

a caminar más tarde. Cuando crecen, tienden a ser más petizos que los otros miembros de la familia y pueden

ser más bien robustos o de constitución ancha.

En muchos casos, tienen los párpados ligeramente hacia arriba. Podrían tener pequeños pliegues de

piel en el rabillo interior de los ojos. Sus narices pueden ser un poco aplanadas y las orejas pueden ser

pequeñas y con forma anormal. Asimismo, pueden tener una separación más grande de lo normal entre el

primer y el segundo dedo del pie.

Casi la mitad de los bebés con síndrome de Down tienen defectos cardíacos. Algunos defectos son de

poca importancia y pueden ser tratados con medicamentos, pero hay otros para los que se requiere cirugía.

Todos los bebés con síndrome de Down deben ser examinados por un cardiólogo pediátrico, un médico que se

especializa en las enfermedades del corazón de los niños, y ser sometidos a un ecocardiograma durante los 2

primeros meses de vida para permitir el tratamiento de cualquier defecto cardíaco que puedan tener.

Cerca del 10 por ciento de los bebés con síndrome de Down nacen con malformaciones intestinales

que tienen que ser corregidas quirúrgicamente. Más del 50 por ciento tiene alguna deficiencia visual o auditiva.

Entre los problemas visuales más comunes se encuentran el estrabismo (ambliopía), la miopía o hipermetropía

y las cataratas. La mayoría de los casos pueden ser tratados con anteojos, con cirugía o mediante otros

métodos. Se debe consultar a un oftalmólogo pediátrico, por lo general durante los primeros seis meses de vida

del niño. Los niños con síndrome de Down pueden tener deficiencias auditivas por causa de la presencia de

líquido en el oído medio, de un defecto nervioso o de ambas cosas. Los bebés con síndrome de Down deben

ser sometidos a exámenes al nacer o antes de los 3 meses de edad para detectar la pérdida de audición.

Todos los niños con síndrome de Down deben ser sometidos a exámenes de visión y audición en forma regular

para permitir el tratamiento de cualquier problema y evitar problemas en el desarrollo del habla y de otras

destrezas.

Los niños con síndrome de Down tienden a resfriarse mucho y a tener infecciones de oído y, además,

suelen contraer bronquitis y neumonía. También tienen un riesgo mayor de tener problemas de tiroides y

leucemia. Los niños con este trastorno deben recibir atención médica regularmente, incluidas las vacunaciones

infantiles habituales.

Los niños nacidos con síndrome de Down también son más propensos a padecer determinados

problemas de salud. Es más probable que contraigan infecciones, como algunas enfermedades respiratorias

(problemas de pulmón y respiratorios). Cuando padecen infecciones, suelen tardar más en curarse. También

pueden tener problemas de oído o digestivos como el estreñimiento. Algunos bebés con síndrome de Down

tienen también problemas de estómago u obstrucción intestinal que impide la adecuada digestión de los

alimentos.

Cerca de la mitad nace con defectos en el corazón, lo que significa que algo fue diferente durante el

desarrollo del corazón. Algunos desarrollan leucemia, un tipo de cáncer. Pero cada persona con síndrome de

Down es distinta y puede sufrir uno, varios o todos estos problemas.

Las personas con síndrome de Down a menudo tiene la boca abierta y la protusión habitual en la

lengua hace que los labios estén bañados por la saliva y más tarde pueden tornarse secos y fisurados; la boca

se mantiene abierta porque tiene la nasofaringe estrecha y la amígdalas muy grandes.

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

En la lengua tiene surcos profundos e irregulares, a partir delos dos años tiene su aspecto

característico con papilas linguales muy desarrolladas.- Debido a la falta de tono muscular tiene tendencia a

salirse fuera de la boca.

La dentición de leche es algo más tardía que en el niño normal; suele ser irregular e incompleta, la

forma de los dientes es a veces anómala y tiene alteraciones en el esmalte.- La mucosa es engrosada y

fibrótica; la laringe parece estar situada más allá de lo habitual; la voz es gutural y su articulación difícil.

Su nariz suele ser ancha y rectangular; el dorso se presenta aplanado debido a una escasa formación

de los huesos nasales.

Sus ojos presentan un pliegue de la piel en la esquina interna de los ojos (llamado epicanto).Las orejas

tienen una configuración extraña, están poco desarrolladas, a veces son pequeñas y su borde superior se

encuentra con frecuencia plegado, los conductos auditivos son estrechos.

El cuello suele ser corto y ancho.

La estatura y desarrollo óseo sigue un ritmo normal

hasta la pubertad y posteriormente la estatura permanece

detenida a unos centímetros por debajo de la normalidad.- Su

pecho tiene una forma peculiar: el esternón puede sobresalir o

presentar una depresión, en el niño con dilatación de corazón,

el pecho puede aparecer más lleno en ese lugar.-El cráneo es

pequeño, su parte posterior está ligeramente achatada, las

zonas blandas del cráneo son más amplias y tardan más en

cerrarse.- En la línea media, donde confluyen los huesos hay

frecuentemente una zona blanda adicional, algunos presentan

áreas e que falta el cabello.

Extremidades: tiene por lo general un aspecto normal,

sus brazos y piernas son cortos en relación con el resto del

cuerpo: su crecimiento general está atrofiado.

Manos: en las palmas de las manos muestran un único

pliegue transversal, con dedos cortos que se curvan hacia

adentro.

Pies: las plantas de los pies presentan un pliegue

desde el talón hasta los dos primeros dedos, la separación

entre el primer y el segundo dedo es superior a lo normal.

Piel: generalmente se seca y se agrieta con facilidad.debido

a la menor tonicidad muscular, pueden parecer

“blandos”.

A menudo el niño o adulto con síndrome de Down es bajo y sus articulaciones son particularmente

flexibles. La mayoría de los niños con síndrome de Down presentan algunas de estas características, pero no

todas.

Algunas personas con síndrome de Down también pueden tener una condición conocida como

Inestabilidad Atlantoaxial (Atlantoaxial Instability), una desalineación de las primeras dos vértebras del cuello.

Esta condición causa que estos individuos sean más propensos a las heridas si participan en actividades

durante los cuales pueden extender demasiado o encorvar el cuello. A los padres se les pide un examen

médico en este respecto, para determinar si al niño se le debe prohibir los deportes y actividades que puedan

dañar el cuello. A pesar de que esta desalineación puede ser una condición seria, un diagnóstico correcto

podría ayudar en la prevención de las heridas serias.

En muchos casos los niños con síndrome de Down son propensos a subir de peso con el tiempo.

Además de las implicaciones sociales negativas, este aumento de peso amenaza la salud y longevidad de

203

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

estos individuos. Una dieta controlada y un programa de ejercicio podrían presentar una solución a este

problema.

Casi la mitad de los bebés con síndrome de Down tienen defectos cardíacos. Algunos defectos son de

poca importancia y pueden ser tratados con medicamentos, pero hay otros para los que se requiere cirugía.

Algunos desarrollan leucemia, un tipo de cáncer. Pero cada persona con síndrome de Down es distinta y puede

sufrir uno, varios o todos estos problemas.

Cerca del 10 por ciento de los bebés con síndrome de Down nacen con malformaciones intestinales

que tienen que ser corregidas quirúrgicamente. Más del 50 por ciento tiene alguna deficiencia visual o auditiva.

Entre los problemas visuales más comunes se encuentran el estrabismo (ambliopía), la miopía o hipermetropía

y las cataratas. La mayoría de los casos pueden ser tratados con anteojos, con cirugía o mediante otros

métodos. Los niños con síndrome de Down pueden tener deficiencias auditivas por causa de la presencia de

líquido en el oído medio, de un defecto nervioso o de ambas cosas. Los bebés con síndrome de Down deben

ser sometidos a exámenes al nacer o antes de los 3 meses de edad para detectar la pérdida de audición.

Todos los niños con síndrome de Down deben ser sometidos a exámenes de visión y audición en forma regular

para permitir el tratamiento de cualquier problema y evitar problemas en el desarrollo del habla y de otras

destrezas.

Los niños con síndrome de Down tienden a resfriarse mucho y a tener infecciones de oído y, además,

suelen contraer bronquitis y neumonía. También tienen un riesgo mayor de tener problemas de tiroides y

leucemia. Cuando padecen infecciones, suelen tardar más en curarse. También pueden tener problemas

digestivos como el estreñimiento. Algunos bebés con síndrome de Down tienen también problemas de

estómago u obstrucción intestinal que impide la adecuada digestión de los alimentos.

Aun cuando el síndrome de Down no es una enfermedad médica, hay una cantidad de procesos

patológicos que son más comunes en personas que tienen esta condición.

204

Periodo neonatal:

Inmediatamente después del nacimiento, el niño debe ser examinado completamente para confirmar el

diagnóstico y para identificar cualquier problema médico inmediato. Consultar al pediatra es apropiado en la

mayor parte de los casos.

Cardiaco: Enfermedades congénitas del corazón, usualmente en la forma de cojín endocardiaco, afecta

el 40% de los bebés y deben ser examinados con una ecocardiografìa pronto luego del nacimiento o puede ser

más difícil de detectar. Defectos de tabique y tetralogía de Fallot también pueden ocurrir. El descubrimiento de

malformaciones congénitas severas a menudo da lugar a la determinación de cuan interventivo se debe ser. Se

debe enfatizar que se deben usar exactamente los mismos tratamientos médicos y quirúrgicos en un niño con

síndrome de Down que en un niño sin el desorden cromosómico.

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

Enfermedades severas al corazón se mantienen como la mayor causa de muerte en niños con

síndrome de Down, a pesar de los avances en los tratamientos quirúrgicos. En ausencia de defectos

congénitos del corazón, la mayoría de los niños puede esperar vivir hasta la sexta década.

Gastrointestinal: La anormalidad congénita más común del tracto gastrointestinal asociada con el

síndrome de Down es la atresia duodenal, no obstante que se han reportado estenosis Pilarica, mal de

Hirschsprung y fístula tracheo-oesophageal. Nuevamente, la intervención quirúrgica se debe evaluar sin

referencia al desorden cromosómico. La incidencia total de malformaciones gastrointestinal es de alrededor de

12%.

Vista: Tres por ciento de los nacidos con síndrome de Down tendrán cataratas congénitas densas, las

que deben ser removidas en forma temprana. El Glaucoma también es más común.

Alimentación: La hipotonía es una característica constante en los recién nacidos con síndrome de

Down. Esta flacidez puede interferir con la lactancia materna y puede ser necesaria la participación de un

consejero experimentado en lactancia para asegurar el éxito del proceso. La succión tiende a tomar más

tiempo y puede haber problemas para asegurar el contacto debidos a la lengua protuberante. Algunos bebés

experimentan dificultad para mantener la temperatura y pueden necesitar mayor abrigo durante la alimentación.

Las constipaciones son más comunes debido a la hipotonía de su musculatura intestinal.

Hipotiroidismo congénito: Esta condición s ligeramente más prevaleciente en bebés con síndrome de

Down. Ella será detectada en los test de rutina efectuados a todos los recién nacidos.

Dislocación congénita de cadera: La laxitud de la articulación y la hipotonía pueden combinarse para

aumentar la incidencia de la dislocación de caderas, no obstante la verdadera dislocación congénita es rara. Se

debe tomar especial cuidado durante el examen neonatal de rutina.

Infancia:

Detectados en el periodo neonatal además de la supervisión de problemas adquiridos tales como

visuales o auditivos. Contacto temprano y regular con consejeros apropiadamente experimentados deben

comenzar en el primer año.

Problemas de aprensión son más comunes en los niños con síndrome de Down (aproximadamente

10%) y pueden ocurrir desde temprana edad. Estos se relacionan habitualmente con la tonicidad.

Las personas con síndrome de Down reducida su inmunidad y por eso, los bebés en particular están

más predispuestos a sufrir infecciones respiratorias. La obstrucción de las vías respiratorias superiores es

también más común debido a la hipertrofia de las amígdalas y adenoides. Esta alteración en la inmunidad

también ha sido relacionada con el incremento observado de la leucemia en personas con síndrome de Down,

no obstante el vínculo no es claro.

En términos prácticos, la menor inmunidad tiene poco impacto. Los programas de vacunación deben

ser comenzados en el tiempo normal.

La filosofía de "intervención temprana" ha sido aceptada como portadora de beneficios para el niño y la

familia. Esto se refiere a tratamientos en casa o en centros especializados del niño discapacitado por una

variedad de profesionales de la salud tales como terapeutas ocupacionales, fisioterapeutas y fonoaudiòlogos

desde una muy temprana edad. Los padres también son involucrados como terapeutas. Aquellos programas

reconocidos y auspiciados por el gobierno tienden a ser preferibles a los de aquellos llamados terapeutas

"independientes" ("fringe") quienes pueden llegar a agotar los recursos paternos sin producir muchos

resultados.

Niñez:

A medida que el niño crece a través de la edad preescolar se hará cada vez más evidente que su

desarrollo esta globalmente retrasado. El desarrollo físico se vera retrasado a causa de la hipotonía y la laxitud

de las articulaciones, el lenguaje mostrara dificultades y la socialización será más tardía. La evaluación

psicometría muestra que la mayoría de los niños con síndrome de Down poseen un funcionamiento intelectual

en el rango de moderadamente discapacitado, pero el rango es enorme. En ese momento será de ayuda asistir

205

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

a los padres para que reconozcan que el conjunto de logros obtenidos son relevantes para ese niño y que

comparar ese progreso con aquel de los hermanos no será de mucha ayuda. La comparación de logros con

otros niños con síndrome de Down puede ayudar, pero se debe recordar que cada niño tiene su propio patrón

de desarrollo. Es importante no hacer muchas predicciones sobre que tan lejos o que tan rápido se desarrollara

el niño, pero lo normal será mantener expectativas razonablemente optimistas para cada niño.

La relación de largo plazo del médico con el niño se desarrollara bien en esta etapa. La familiaridad con

lo que es normal para este niño permitirá el reconocimiento temprano de cualquier problema de salud, tanto

como el conocimiento de aquellas condiciones médicas más comunes. Más allá de esto, el médico astuto

recordará que el niño con síndrome de Down es susceptible del mismo rango de problemas de la niñez que

cualquier otro niño y que no todos los síntomas serán debidos al síndrome.

La aproximación que debe tener el médico general al niño con síndrome de Down debe ser la misma

que hacia cualquier otro niño. Los padres son usualmente fuentes de información invaluable sobre el niño y

después de varios años de duro trabajo se transformarán en firmes defensores. Sus opiniones deben ser

tratadas con la debida consideración.

Habiéndose tratado en forma temprana y en programas preescolares. La mayoría de los niños con

síndrome de Down están bien equipados para ingresar a la escuela normal a la edad usual.

Enfermedades congénitas del corazón: Malformaciones severas que no pueden ser tratadas

definitivamente siguen siendo la mayor causa de morbilidad y mortalidad durante la niñez. Se debe mantener

un contacto cercano con un pediatra cardiólogo.

Déficit sensorial: Un empeoramiento auditivo significativo suele ocurrir en la mayoría de los niños con

síndrome de Down. Se recomienda una audiometría anual y una consulta con un especialista.

También es común un empeoramiento visual debido a errores refractivos o estrabismo, los que deben

ser chequeados anualmente. A menudo se desarrollan cataratas, pero usualmente estas se ubican fuera del

eje visual.

Hipotiroidismo: con una incidencia de algo más del 30%, el hipotiroidismo debe ser chequeado

regularmente. Aunque en la mayoría de los casos se desarrolla durante la adolescencia, se recomienda una

revisión bianual de los niños más jóvenes. Si se detecta cualquier síntoma de enfermedad a la tiroides es

esencial una investigación y tratamiento temprano.

Inestabilidad atlantoaxial: Se ha desarrollado una importante controversia sobre cual es la

aproximación correcta al problema. Sobre el 15% de los niños con síndrome de Down presentan evidencia de

inestabilidad de la articulación atlantoaxial, pero en sólo unos pocos casos esta inestabilidad afectará la

columna vertebral con signos neurológicos como resultado. La controversia aparece sobre si se debe

monitorear Radiológicamente a todas las personas con síndrome de Down, y de ser así, cuando. Si la

inestabilidad es detectada, ¿será apropiado limitar los deportes y actividades recreacionales para prevenir las

raras complicaciones con daño a la columna vertebral? Algunos signos neurológicos sutiles son difíciles de

detectar en las personas con síndrome de Down y la cirugía necesaria para estabilizar la articulación es mayor.

El consenso actual esta marginalmente a favor de los exámenes radiológicos antes de entrar al colegio,

principalmente para tranquilizar a los padres de la mayoría de los niños, quienes encontrarán que tienen una

articulación atlantoaxial estable. Si se detecta alguna inestabilidad o anormalidad anatómica, se debe aconsejar

cuidadosamente asegurándose que las actividades se modifiquen apropiadamente sin restringir al niño

innecesariamente. Una vigilancia neurológica es esencial.

Crecimiento físico: El desarrollo físico esta invariablemente retardados en los niños con síndrome de

Down y hay disponible tablas de percentiles modificadas para un monitoreo exacto. La tendencia a la obesidad

requiere una atención especial sobre una dieta sana y los hábitos de ejercicio en este grupo.

Cuidado dental: Los dientes de los niños con síndrome de Down tienden a ser más pequeños,

irregularmente espaciados y a veces no aparecen. Se requiere un cuidado dental temprano y frecuente para

asegurar una adecuada dentición para la vida adulta.

206

Adolescencia

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

El tener síndrome de Down no protege contra los desordenes hormonales que usualmente acompañan

a la adolescencia. Todo el proceso y tormentos de esta potencialmente dificultosa fase del desarrollo deben ser

negociadas. Esto incluye el intento del adolescente por establecer su propia identidad, búsqueda de algún

espacio de privacidad y perseguir sus propios intereses.

Las personas con impedimentos son seres sexuados y aquellos con síndrome de Down no son una

excepción. Es una grave injusticia mantener el estereotipo de que la gente con síndrome de Down son "eternos

niños felices", como cualquier padre estará de acuerdo. Los adolescentes con síndrome de Down están sujetos

a su temperamento, deseos y emociones como cualquier otro, aunque ellos están a menudo más frustrados en

su expresión.

Algunas condiciones médicas específicas que necesitan atención:

Menstruación y sexualidad: La menarquia esta usualmente solo levemente retrasada en las niñas con

síndrome de Down. La menstruación se establece en períodos regulares y aunque muchos ciclos serán

anovulatorios, se debe presumir la fertilidad. Hay aproximadamente treinta casos en la literatura mundial de

mujeres con síndrome de Down que han sido embarazadas.

Es difícil justificar la supresión involuntaria de la menstruación o esterilización a menos que haya una

indicación médica mayor. Una decisión reciente de la Corte ha entregado a la familia la responsabilidad de

consentir los procedimientos de esterilización en niños. La mayoría de los estados tienen legislación que da a

los adultos intelectualmente discapacitados la misma protección a través de una junta de protección.

Los adolescentes hombres con síndrome de Down usualmente experimentan el mismo camino sexual y

frustraciones que sus pares. Los genitales son usualmente más pequeños y menos desarrollados, aunque que

esto no es de ninguna manera invariable. Algunos hombres tienen dificultad para alcanzar una erección total y

la eyaculación no es siempre posible. Aunque el semen de los hombres con síndrome de Down muestra

escasa cantidad de espermios y con formas anormales, existe al menos un caso registrado de un niño

engendrado por un hombre con síndrome de Down.

Es esencial una educación para una sexualidad apropiada. Uno de los grandes obstáculos una

expresión sexual saludable para las personas con síndrome de Down es la falta de información que en el caso

de otros adolescentes obtienen de una gran variedad de fuentes comunitarias. Clínicas de Planificación

Familiar y centros sanitarios de la mujer pueden ser a menudo de ayuda para las familias y los médicos

generales.

Hipotiroidismo: la mayor parte de los casos de hipotiroidismo en personas con síndrome de Down se

desarrolla entre los 10 y los 20 años. Será necesario incrementar a un examen anual del funcionamiento de la

tiroides, incrementando el nivel de sospecha como si esta condición pudiera esconderse detrás de condiciones

clínicas inusuales.

Piel: La piel de los niños con síndrome de Down tiende a ser seca y susceptible al eccema. Durante la

adolescencia la foliculitis y furúnculos son más comunes. La alopecia areata es una manifestación común del

desorden de autoinmunidad que puede acompañar al síndrome de Down.

Edad Adulta

Cambios en la aproximación a las personas con síndrome de Down en la última parte de este siglo ha

derivado en un incremento en su expectativa de vida. Un cuidado médico mejor y más activo sumado a la vida

en comunidad han sido en gran parte los responsables de esto. Ha sido sólo en las últimas décadas que las

personas con síndrome de Down han podido razonablemente llegar a la adultez... Si los primeros cinco años

de vida (donde ocurren la mayor parte de las muertes cardiacas) son superados con vida, una persona con

síndrome de Down tiene un 80% de probabilidad de alcanzar la tercera década y un 60% de vivir más allá de

los cincuenta. La edad promedio de muerte para una persona con síndrome de Down es entre los cincuenta y

sesenta años. Esto significa que los médicos generales deben emplear las mismas habilidades preventivas que

para el resto de la comunidad ya que la gente con síndrome de Down puede ser saludable hasta avanzada

edad.

207

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

Un hombre de veinticinco años no debe ser llamado "niño". El habitualmente se ha ido de la casa de

los padres y trabaja en un cetro como adulto. El probablemente esta capacitado para responder preguntas

relacionadas con su salud y se le debe dar la oportunidad de hacerlo. El es un adulto y debe ser tratado como

tal. Los procedimientos médicos se le deben explicar en lenguaje apropiado y los consentimientos deben ser

obtenidos de la manera usual.

La cantidad de información científica acerca la fertilidad en hombres con el síndrome está limitada. Hay

siquiera dos casos documentados en que la paternidad de un hombre con dicho síndrome fue confirmada. Es

probable que se presenten casos adicionales, especialmente en cuanto mas hombres tengan la oportunidad de

vivir en la comunidad y desarrollar relaciones intimas. No se sabe si los hijos de hombres con el síndrome

Down son más propensos a tener dicho síndrome u otras anomalías. Lo que sí parece claro es que, en general,

hombres con el síndrome Down tienen un índice de fertilidad mas bajo que el de otros de su edad. La fertilidad

de un individuo puede evaluarse con un análisis del semen, pero tal vez no sean definitivos los resultados. Por

esta razón, si una pareja desea prevenir el embarazo, debe usar anticonceptivos siempre

Las mujeres con síndrome de Down son fértiles. La menstruación en las niñas no es diferente a la de

sus compañeras de la población general. En promedio, comienzan su menstruación a la edad de 12 y medio,

pero pueden comenzar tan temprano como a los 10 o tardarse hasta los 14 años. La mayoría de las niñas con

el síndrome Down tienen ciclos regulares con las mismas irregularidades menores que se presentan en su

grupo generacional. Cambios en un ciclo previamente regular pueden deberse al proceso normal de la

maduración física, o puede ser señal del comienzo del hipertiroidismo. Irregularidades persistentes del ciclo

menstrual exigen un examen médico.

La descendencia de una persona que tiene síndrome de Down se ajusta a las predicciones teóricas,

puesto que aproximadamente el 50% de sus hijos son normales, y el otro 50% es trisómico por transmisión de

un cromosoma 21 excedente.

El viejo término "mongolismo" (alguna vez utilizado para referirse a este trastorno) refleja el aspecto en

cierto modo oriental del semblante que producen los pliegues epicánticos característicos y las fisuras

palpebrales "achinadas". En la actualidad, el término se considera inapropiado y no debería utilizarse.

El retraso mental es el signo mayor en el síndrome de Down. Tal como en la población normal, hay

gran variedad en cuanto al nivel de las habilidades mentales, comportamiento, y el desarrollo de los individuos

con síndrome de Down. Aunque el grado de retraso puede variar entre leve y severo, la mayor parte de los

individuos con síndrome de Down caen bajo la categoría de leve a moderado y los estudios sugieren que, con

la intervención adecuada, menos del 10 por ciento de ellos tendrá un retraso mental grave. No hay manera de

predecir el desarrollo mental de un niño con síndrome de Down en función de sus características físicas.

Usualmente los adultos tienen un coeficiente intelectual (CI) de 25 a 50, pero se considera que el nivel

alcanzable puede variar de acuerdo con los estímulos que recibe de sus familiares y de su entorno.

Esta discapacidad intelectual es consecuencia de la disgenesia o alteración del desarrollo, que en este

caso concierne al desarrollo del cerebro. Pero el cerebro no es un órgano cualquiera que posea unas células

igualitas, pegadas unas a otras. El cerebro es el órgano de estructura más compleja de todo el organismo.

Posee un tipo de célula fundamental, la neurona, aparte de otras complementarias, la neuroglia. Pero las

neuronas son tan diferentes entre sí y, sobre todo, muestran tal disparidad en su ubicación, en su actividad, en

sus funciones y en su capacidad de conectarse unas con otras, que solamente se entiende la formación del

cerebro (su organogénesis) si aceptamos la existencia de unos mecanismos delicadísimos y armoniosos que

regulen la formación de las neuronas, su capacidad de migrar, es decir, de desplazarse desde el sitio en que

nacen hasta el lugar en donde han de quedar finalmente ubicadas, y su capacidad de diferenciarse, es decir,

de adoptar sus características definitivas. Es por ello imposible que exista un solo cromosoma humano cuyos

genes intervengan en el mantenimiento de ese desarrollo armónico del cerebro. Por eso, la ausencia de

cualquiera de ellos o la presencia de uno de más (como es el caso de la trisomía del par 21 o síndrome de

Down) indefectiblemente redunda en una alteración del desarrollo del cerebro y en la consiguiente aparición de

la discapacidad intelectual.

208

Ahora bien, conviene tener muy en cuenta varios principios.

a) La intensidad de la alteración del cerebro en una determinada persona no guarda relación con la que

pueda aparecer en cualquier otro de sus órganos. Es decir, una persona puede tener unos rasgos faciales muy

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

acusados, o una malformación congénita grave (por ejemplo, en el corazón) y sin embargo el daño cerebral ha

podido ser menor.

b) En la disgenesia cerebral no sólo influye el cromosoma 21 extra sino también el juego de fuerzas y

relaciones que se haya establecido entre los genes de ese cromosoma y los demás cromosomas, que

dependen de la herencia de los padres.

c) Si la herencia juega un papel evidente, ninguna función del organismo se encuentra tan sometida a

la influencia del ambiente, es decir, de la educación, como la función intelectual. Por tanto, una buena base

genética con una escasa formación o ambiente para poco sirve; una base genética alterada con una formación

enriquecedora y constante, consigue superarse.

d) Como consecuencia de lo anterior, nadie está en condiciones de poder afirmar, ni en el momento del

nacimiento ni muchos meses después, hasta qué nivel cognitivo podrá avanzar y llegar un niño con síndrome

de Down. El esfuerzo que la familia, bien dirigida por los profesionales, ha de poner debe ser constante y

esencialmente optimista. Si de entrada aceptamos que uno de nuestros hijos no podrá llegar a hacer esto o lo

otro (sin perder realismo, claro está), jamás intentaremos conseguirlo y nuestro hijo no lo conseguirá. Ha sido,

precisamente, el empuje de muchos padres que no hacían caso de los malos augurios el que ha ido derribando

murallas en el avance cognitivo de las personas con síndrome de Down.

Las alteraciones cerebrales en el síndrome de Down

En el síndrome de Down apreciamos varias alteraciones cerebrales que explican las dificultades con

que determinados grupos neuronales pueden expresarse. Estas alteraciones parecen deberse tanto a

problemas de desarrollo -disgenesia- como a la presencia de factores tóxicos que pueden lesionar la vida

neuronal. Como consecuencia de ello observamos:

a) una disminución de determinados tipos de neuronas situadas en la corteza cerebral, quizá las

neuronas que mejor sirven para asociar e integrar la información;

b) una alteración en la estructura y una disminución en el número de las espinas dendríticas que

conforman parte del aparato receptor de la neurona;

El cerebro y sus principales áreas corticales.

c) una reducción en el tamaño de ciertos núcleos

y áreas cerebrales, como es el caso del hipocampo, del

cerebelo y de algunas áreas de la corteza prefrontal;

d) una menor eficacia en la organización

bioquímica por la cual las señales que recibe la neurona

se integran para originar una respuesta

Parte de estas alteraciones se han podido

apreciar en ciertas áreas de asociación de la corteza

cerebral, hipocampo y cerebelo; es decir, zonas que

tienen por función la de almacenar, recapitular, integrar,

cohesionar la información para, a partir de ahí, organizar

la memoria, la abstracción, la deducción, el cálculo. En

consecuencia, las órdenes que recibe ese cerebro serán

más lentamente captadas, lentamente procesadas,

lentamente interpretadas, incompletamente elaboradas.

Así se explica la demora y la lentitud del desarrollo psicomotor del bebé y el niño, la lentitud en el

desarrollo del lenguaje y la dificultad de expresión verbal, la morosidad en entender ciertas órdenes y retener

las secuencias, la resistencia para cambiar de tareas o modificar una opción ya tomada, la dificultad para

elaborar pensamiento abstracto y comprender el cálculo, la dificultad para el aprendizaje de tareas complejas.

Que existan dificultades no significa que no se llegue a realizar muchas de estas tareas, sino que habrá que

enseñarle con mayor constancia, precisión, paciencia.

209

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

Como ya hemos dicho, existe una enorme variabilidad entre las personas con síndrome de Down en

cuanto al número de funciones cerebrales afectadas y en cuanto a la intensidad de esta afectación.

Lógicamente, se hace preciso analizar cuáles son los puntos más débiles en una persona concreta para poder,

en cambio, desarrollar otras posibilidades. La Atención temprana trata, precisamente, de compensar y superar

estas limitaciones, de aprovechar a tiempo la plasticidad neuronal, de extraer al máximo lo que la realidad

genética de ese individuo permita.

Y así, si la información auditiva deja menos huella o es menos eficaz que la visual, habrá que

aprovechar la visual, o habrá que combinar ambas. Esa labor ha de ser constante, paciente y, sobre todo,

creativa, ajustada a la auténtica realidad que tenemos en ese bebé o ese niño. La respuesta será variable en

una misma persona: habrá épocas en que el avance sea rápido y tangible; otras, en cambio, mostrarán un

estancamiento desesperante. Pero si se trabaja sin desánimo, siempre habrá avance. La capacidad de

aprender no cesa ni a los 15, ni a los 20, ni a los 30 años. Y las oportunidades se aprovechan mejor cuando se

está cerca, cuando se está conviviendo, cuando se observa con inteligencia, con picardía. Los profesionales

cumplen el gran papel de saber analizar, interpretar, aconsejar. La aplicación de las recetas y hasta la

posibilidad de adaptarlas recaen en los grandes protagonistas de la educación de las personas con síndrome

de Down: quienes con ellas más conviven.

Por lo general, los niños con síndrome de Down pueden hacer la mayoría de las cosas que hace

cualquier niño, como caminar, hablar, vestirse e ir solo al baño. Sin embargo, generalmente comienzan a

aprender estas cosas más tarde que otros niños.

No puede pronosticarse la edad exacta en la que alcanzarán estos puntos de su desarrollo. Sin

embargo, los programas de intervención temprana que se inician en la infancia pueden ayudar a estos niños a

alcanzar antes los diferentes sucesos propios del desarrollo.

Una persona con síndrome de Down es una persona como cualquier otro con un par de problemas

adicionales que debe enfrentar. Y a veces -igual que tú- lo que necesita es una mano amiga y unas palabras de

ánimo.

Se ha observado que los individuos que superan la edad de 35 años desarrollan en el cerebro el mismo

tipo de placas seniles y de nudos neurofibrilares microscópicos anormales que las personas que mueren por la

enfermedad de Alzheimer, la forma más frecuente de demencia presenil.

El promedio de vida de los individuos afectados, gracias a los adelantos de la atención médica, se ha

pasado de los 9 años de vida media en 1929 a por ejemplo los 30 años en 1980. La supervivencia de los

pacientes de DS depende básicamente de la gravedad de las malformaciones viscerales que pueden tener.

Estas malformaciones determinan el fallecimiento de muchos en los primeros años, de modo que los mayores

de 5 años tienen expectativas de vida razonablemente largas. Actualmente, un 25% alcanza la edad de 50

años

El síndrome de Down no lo causa algo que hacen la madre o el padre antes de que nazca el niño.

Cualquiera puede tener un niño con síndrome de Down. Pero cuanto mayor sea la madre, mayor es el riesgo

de tener un bebé con síndrome de Down.

A lo largo de la historia mas reciente diversas teorías han sido propuestas para explicar la aparición de

individuos afectados con el síndrome de Down: hasta 1909 se atribuía la aparición del síndrome por

malformaciones de las glándulas endocrinas, o porque los progenitores estaban afectados por tuberculosis o

sífilis. En 1909, tras la observación de que un número importante de niños con síndrome de Down eran los

últimos vástagos de familias numerosas, se sugirió que era consecuencia del "agotamiento uterino" (G. E.

Shuttleworth).

En 1930, Adrian Bleyer y P. J. Waardenburg observaron el comportamiento anómalo de los

cromosomas de la planta llamada primavera tardía, en la que una separación incorrecta de los cromosomas

provocaba la aparición de individuos estériles con 15 cromosomas (en lugar de los 14 normales). Se sugirió por

primera vez que el síndrome de Down podría estar relacionado con la no disyunción (la no disyunción es el

fracaso en la separación de los cromosomas durante la meiosis).

En 1950 se determinó que el número normal de cromosomas en el hombre es de 46 (Joe Hin Tjio y

Albert Levan) y se verificó la relación entre síndrome de Down y no disyunción. La observación de cariotipos de

individuos con síndrome de Down (Jerôme Lejeune, Marthe Gauthier y Raymond Turpin) determinó que la

210

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

causa era una trisomía del cromosoma 21 como consecuencia de un efecto de no disyunción (véase dibujo "No

disyunción durante la primera y segunda división meiótica").

Las distintas formas de Trisomía 21

El tipo más común de síndrome de Down es la trisomía 21 libre o simple en alrededor del 95% de todas

las personas síndrome de Down presenta trisomía para el cromosoma 21, (En lugar de tener dos cromosomas

21, tiene tres de ellos) que se produce por la no disyunción meiótica del par cromosómico 21.

Los últimos estudios señalan que en el 10 a 15 % de los casos el cromosoma 21 extra es aportado por

el espermatozoide y en el 85-90 % de los casos por el óvulo. Por consiguiente, la alteración aparece antes de

la concepción, cuando se están formando los óvulos y los espermatozoides.

Está establecida la relación entre la edad materna y el riesgo de dar a luz a un trisómico. Este riesgo

aumenta aproximadamente 40 veces entre la edad de 20 años y las edades mayores de 45 años. Véase en la

gráfica "Síndrome de Down y edad materna" como la frecuencia frente a la edad se mantiene lineal hasta

aproximadamente los 32 años y luego va aumentando de manera exponencial; a la edad de mayor riesgo (más

de 45 años) la frecuencia no excede del 3% (comparada con una frecuencia cercana al 0.07% a los 20 años).

Esta relación entre edad materna y trisomía sugiere inmediatamente que el origen de esta anomalía estriba en

la meiosis materna. Y efectivamente, la trisomía 21 se origina preponderantemente por no disyunción en la

meiosis de la madre (véase esquema de la meiosis materna). La frecuencia de no-disyunción aumenta

correlativamente con la edad de la mujer, en la cual todos los ovocitos ya están formados al nacimiento, y

algunos de ellos se van activando en los ciclos menstruales sucesivos hasta la menopausia. La edad materna

asociada a errores en meiosis materna I es de 31.2 años, y dan cuenta de un 77.5% de errores meióticos

maternos del total de errores en la meiosis, y del 68% de todos los ejemplos de trisomía 21 libre. Los errores en

la meiosis materna II constituyen el 22.5% de los errores de origen materno y el 20% de todos los casos de

trisomía 21 libre. La edad materna media de estos errores es de 32.5 años.

211

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

tabla:

212

El riesgo de síndrome de Down aumenta con la edad de la mujer como se muestra en la siguiente

Edad materna Ocurrencia de Síndrome de Down

20 1/1,667

21 1/1,667

22 1/1,429

23 1/1,429

24 1/1,250

25 1/1,250

26 1/1,176

27 1/1,111

28 1/1,053

29 1/1,000

30 1/952

31 1/909

32 1/769

33 1/602

34 1/485

35 1/378

36 1/289

37 1/224

38 1/173

39 1/136

40 1/106

41 1/82

42 1/63

43 1/49

44 1/38

45 1/30

46 1/23

47 1/18

48 1/14

49 1/11

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

Contrariamente, la producción de espermatocitos es continua durante la vida adulta del varón, lo cual

no significa que el varón esté totalmente libre de que ocurra no-disyunción en sus espermatocitos. Si bien la

mayoría de las trisomías 21 ocurren debido a no-disyunción materna, una minoría (sólo el 6.7%) es debida a no

disyunción durante la espermatogénesis en el padre). En el caso del número total de familias en las que no

había separación de los cromosomas paternos durante la gametogénesis, hay mas errores en meiosis II que

errores en meiosis I (62% y 38% de errores en meiosis paterna II y I, respectivamente). Las edades maternas y

paternas medias en esta categoría son similares a la edad media reproductiva en sociedades occidentales.

La no-disyunción es esencialmente un suceso esporádico, de manera que si una mujer ha tenido un

hijo con DS por trisomía, el riesgo de tener otro está solamente relacionado con su edad.

213

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

214

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria

En un 5.5% de la trisomía 21 libre, el HC21 extra parece ser resultado de un error en la mitosis. En

estas familias la edad materna media es de unos 28 años, la cual es similar a la edad materna reproductiva

media. Como era de esperar, no hay preferencia por la que el HC21 se duplique en errores mitóticos, y el

cromosoma extra puede igualmente que derive de cualquiera de los padres.

Alrededor de un 3,5 % de personas con síndrome de Down presentan 2 cromosomas del par 21

completos (lo normal) más un trozo más o menos grande de un tercer cromosoma 21 que generalmente se

encuentra pegado o adherido a otro cromosoma de otro par (el 14, el 22 o algún otro, aunque generalmente es

el 14) Esto es a lo que se llama trisomía por traslocación.

215

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico

216

Translocación Cromosómica que desemboca en trisomía

Hay varios tipos de translocaciones que dan lugar al síndrome de Down; prácticamente todas son de

tipo robertsoniano. Las más frecuentes son las que involucran un acrocéntrico grande (del grupo D) y el

número 21, y las que involucran dos acrocéntricos pequeños. Un 4% de los pacientes con síndrome de Down

tienen 46 cromosomas, uno de los cuales constituye una translocación robertsoniana entre el cromosoma 21q y

el brazo largo de uno de los otros cromosomas acrocéntricos, generalmente el cromosoma 14 o 22.

Las translocaciones observadas en el síndrome de Down que involucran siempre cromosomas

acrocéntricos ocurren de la siguiente forma: dos cromosomas acrocéntricos sufren rupturas cerca del

centrómero, y se recomponen en dos nuevos cromosomas: uno compuesto por los dos brazos largos y el otro

por los dos brazos cortos; este último es un cromosoma muy pequeño y compuesto por heterocromatina, que

generalmente se pierde sin efectos fenotípicos. El otro cromosoma derivado de esta translocación

robertsoniana es un cromosoma diferente de los normales, metacéntrico o submetacéntrico, que como contiene

casi todo el material genético de los cromosomas que intervinieron en la translocación, no expresa tampoco

efectos fenotípicos en la célula original o en su clon de descendientes: se trata de una translocación

balanceada, porque no sobra ni falta material (salvo el pequeño trozo de heterocromatina perdida). Se

denomina balanceada cuando no hay trisomía o monosomía parcial, es decir, que el cromosoma derivado

representa a los dos acrocéntricos, y la célula tiene además los homólogos íntegros que no intervinieron en la

translocación.

El problema puede suscitarse cuando una célula germinal que lleva este cromosoma translocado entra

en meiosis, luego de la cual un gameto (espermatozoide u óvulo) lleva el cromosoma translocado y uno de los

homólogos. Como el cromosoma translocado representa el material de dos cromosomas, este gameto lleva un

cromosoma redundante, y en la fertilización producirá una trisomía virtual porque el paciente tendrá el número

normal de 46 cromosomas, pero en realidad el cromosoma translocado son dos cromosomas, por lo cual hay

una trisomía del brazo largo del 21. Por consiguiente, los enfermos de Down con translocación, tienen 46

cromosomas, y su progenitor, si es portador, tiene 45 cromosomas.

Así, un portador de una translocación robertsoniana que incluya los cromosomas 14 y 21 posee sólo 45

cromosomas; faltan un cromosoma y un 21, que están reemplazados por el cromosoma de translocacion, t

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(14q21q). Los gametos que se muestran en la ilustración (ver gráfica "Gametos que puede producir un portador

de una translocación robertsoniana t (14q21q)") nos indican los diferentes gametos que puede formar un

portador. En teoría, existen seis tipos posibles de gametos, pero parece que tres de éstos no pueden generar

descendencia viable. De los tres tipos viables, uno es normal, uno resulta equilibrado, y el otro, desequilibrado,

este último con ambos cromosomas 21, el de la translocación y el normal. En combinación con un gameto

normal, esto puede generar un niño con DS por translocación. En teoría, los tres tipos de gametos se producen

en cantidades iguales y, por lo tanto, el riesgo teórico de un niño con síndrome de Down será de 1 de cada 3.

Sin embargo, extensos estudios poblacionales han mostrado que los complementos cromosómicos

desequilibrados aparecen sólo en el 15% de la descendencia de madres portadoras y en muy pocos de los

descendientes de padres portadores de translocaciones que incluyen el cromosoma 21.

A diferencia de la trisomía 21 estándar, el DS por translocación no muestra relación con la edad

materna, pero presenta un riesgo de recurrencia relativamente alto en las familias cuando un progenitor,

especialmente la madre, es portador de la translocación. Por esta razón, el cariotipo de los padres y

posiblemente de otros parientes es necesario antes de proporcionar un consejo genético.

Cuando la translocación involucra los dos cromosomas 21, que forman un cromosoma compuesto por

los dos brazos largos, es decir, t (21q, 21q), su portador solo puede producir gametos anormales:

• La mitad de los gametos irán con su dosis doble de material genético del cromosoma 21, siendo la

descendencia potencial trisómica (afectados de DS).

• La otra mitad carecerá de este cromosoma t (21,21), siendo la descendencia potencial monosómica,

que casi nunca es viable.

Es decir, un individuo suficientemente desafortunado como para tener este defecto tiene un 100% de

riesgo de producir un hijo con síndrome de Down, siendo incapaz de procrear hijos normales, y solo

engendrará hijos afectados de DS. Este es uno de los pocos casos de riesgo total en las enfermedades

genéticas.

En un total de 24 casos examinados de transposición t (14; 21) de trisomía 21 de novo, el cromosoma

21 extra es de origen materno. En la mayoría (14 de 17 casos) de transposición t (21; 21) de novo de trisomía

21, el cromosoma anormal es un isocromosoma (dup21q) más que el resultado de una transposición causada

por una fusión entre dos cromatinas heterólogas (translocación robertsoniana). Sobre la mitad de los

isocromosomas estudiados eran de origen paterno, y la mitad de origen materno. El dup21q está formado

probablemente por un fallo de separación, bien de las cromátidas en meiosis II o bien de una cromátida

hermana en una meiosis temprana. Finalmente, todas las transposiciones t (21; 21) verdaderamente de novo

son de origen materno, similar a la t (14; 21).

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El mosaicismo aparece en el 1,5 % de los niños con síndrome de Down. Corresponde a la situación en

que óvulo y espermatozoide poseen los 23 cromosomas normales, y por tanto la primera célula que se forma

de la fusión de ambos es normal y posee sus 46 cromosomas. Pero a lo largo de las primeras divisiones de esa

célula y de sus hijas surge en alguna de ellas el mismo fenómeno de la no-disyunción o no-separación de la

pareja de cromosomas 21 que antes comentábamos, de modo que una célula tendrá 47 cromosomas, tres de

los cuales serán del par 21. A partir de ahí, todos los millones de células quede deriven de esa célula anómala

tendrán 47 cromosomas (serán trisómicas), mientras que los demás millones de células que se deriven de las

células normales tendrán 46, serán también normales.

Dependiendo de cuándo haya aparecido la no-disyunción en el curso de divisiones sucesivas, así será

el porcentaje final de células trisómicas y normales que el individuo posea. Cuanto más inicialmente aparezca

la anomalía, mayor será el porcentaje de trisómicas y viceversa. Como se entiende fácilmente, si las trisómicas

están en escasa proporción, la afectación patológica resultante será menos

Con muy poca frecuencia, el síndrome de Down se diagnostica en un paciente en el que sólo una parte

del brazo largo del cromosoma 21 está presente por triplicado (trisomía parcial), e incluso más raramente se

identifica un paciente con síndrome de Down con anomalías cromosómicas no visibles desde el punto de vista

citogenético. Estos pacientes son de particular interés porque pueden mostrar qué región del cromosoma 21 es

probable que genere el fenotipo del síndrome de Down (la "región crítica") y qué regiones pueden triplicarse sin

provocar el fenotipo. La detallada caracterización citogenética y molecular de dichos enfermos ha reducido el

segmento crítico a la banda cromosómica 21q22. Se supone que esta región contiene al menos de 50 a 100

genes.

Los intentos para correlacionar la dosis triple de genes específicos con aspectos particulares del

fenotipo del síndrome de Down hasta ahora han resultado infructuosos. Un problema es que, aunque pocos

pacientes tienen triplicación sólo de un segmento muy pequeño del cromosoma 21, la mayoría de los pacientes

presentan trisomía para el cromosoma completo y no sólo para la región crítica. Tiempo atrás, cuando el gen

de la enfermedad familiar de Alzheimer se mapeó en el cromosoma 21, se supuso una conexión causal, porque

los cambios patológicos característicos de esta enfermedad también se observan en pacientes con síndrome

de Down. Si bien es posible que estos cambios se deban a la presencia del gen de la enfermedad de Alzheimer

en dosis triple, hoy se sabe que este gen se encuentra fuera de la región crítica para el síndrome de Down.

Una tarea futura será separar los genes cruciales para la expresión del síndrome de Down de aquellos que sólo

son sintéticos con respecto a éstos en el cromosoma 21.

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Trisomía en Mosaico

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