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LABORATORIO DE GENÉTICA: GENÉTICA HEREDITARIA

Título original: Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
Autores: Miguel Ángel Castaño López. Facultativo Especialista de Área Laboratorio de Diagnóstico Clínico
Joaquín Cano Medina. T.S.S. de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
Edita e imprime: FESITESS ANDALUCÍA
C/ Armengual de la Mota 37
Oficina 1
29007 Málaga
Teléfono/fax 952 61 54 61
www.fesitessandalucía.es
Diseño y maquetación: Alfonso Cid Illescas
Edición Octubre 2011

INDICE
UNIDAD TEMÁTICA I.
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
Presentación y Metodología del Curso ............................................................................... PAG. 5
UNIDAD TEMÁTICA II. Introducción Histórica .................................................................. PAG. 13
UNIDAD TEMÁTICA III. La Célula ..................................................................................... PAG. 21
UNIDAD TEMÁTICA IV. Genética Hereditaria ................................................................... PAG. 35
BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................................. PAG. 301
CUESTIONARIO ................................................................................................................ PAG. 30 7
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UNIDAD TEMÁTICA I
PRESENTACIÓN Y METODOLOGÍA DEL CURSO

Presentación, normas y procedimientos de trabajo.
Introducción
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
Antes de comenzar el Curso, es interesante conocer su estructura y el método que se ha de seguir.
Este es el sentido de la presente introducción.
Si usted no conoce la técnica empleada en los Cursos a Distancia, le recomendamos que lea
atentamente los epígrafes siguientes, los cuales le ayudarán a realizar el Curso en las mejores condiciones. En
caso contrario, sólo tiene que seguir los pasos que se indican en el siguiente índice:
Presentación
1. Sistema de Cursos a Distancia
En este apartado aprenderá una serie de aspectos generales sobre las técnicas de formación que se
van a seguir para el estudio.
2. Orientaciones para el estudio.
Se dan una serie de recomendaciones generales para el estudio y las fases del proceso de aprendizaje
propuesto por el equipo docente.
3. Estructura del Curso
Mostramos cómo es el Curso, las Unidades Temáticas de las que se compone, el sistema de
evaluación y cómo enfrentarse al tipo test.
1. SISTEMA DE CURSOS A DISTANCIA
1.1. RÉGIMEN DE ENSEÑANZA
La metodología de Enseñanza a Distancia, por su estructura y concepción, ofrece un ámbito de
aprendizaje donde pueden acceder, de forma flexible en cuanto a ritmo individual de dedicación, estudio y
aprendizaje, a los conocimientos que profesional y personalmente le interesen. Tiene la ventaja de estar
diseñada para adaptarse a las disponibilidades de tiempo y/o situación geográfica de cada alumno. Además, es
participativa y centrada en el desarrollo individual y orientado a la solución de problemas clínicos.
La Formación a Distancia facilita el acceso a la enseñanza a todos los Técnicos
Especialistas/Superiores Sanitarios.
1.2. CARACTERÍSTICAS DEL CURSO Y DEL ALUMNADO AL QUE VA DIRIGIDO
Todo Curso que pretenda ser eficaz, efectivo y eficiente en alcanzar sus objetivos, debe adaptarse a
los conocimientos previos de las personas que lo estudiarán (lo que saben y lo que aún no han aprendido). Por
tanto, la dificultad de los temas presentados se ajustará a sus intereses y capacidades.
Un buen Curso producirá resultados deficientes si lo estudian personas muy diferentes de las
inicialmente previstas.
Los Cursos se diseñan ajustándose a las características del alumno al que se dirige.
1.3. ORIENTACIÓN DE LOS TUTORES
Para cada Curso habrá, al menos, un tutor al que los alumnos podrán dirigir todas sus consultas y
plantear las dificultades.
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Las tutorías están pensadas partiendo de la base de que el aprendizaje que se realiza en esta
formación es totalmente individual y personalizado.
El tutor responderá en un plazo mínimo las dudas planteadas a través de correo electrónico
exclusivamente.
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Diferenciamos para nuestros Cursos dos tipos de tutores:
Académicos. Serán aquellos que resuelvan las dudas del contenido del Curso, planteamientos
sobre cuestiones test y casos clínicos. El tutor resuelve las dudas que se plantean por correo
electrónico.
Orientadores y de apoyo metodológico. Su labor se centrará fundamentalmente en cuestiones de
carácter psicopedagógicas, ayudando al alumno en horarios, métodos de trabajo o cuestiones más
particulares que puedan alterar el desarrollo normal del Curso. El tutor resuelve las dudas que se
plantean por correo electrónico.
2. ORIENTACIONES PARA EL ESTUDIO
Los resultados que un estudiante obtiene no están exclusivamente en función de las aptitudes que
posee y del interés que pone en práctica, sino también de las técnicas de estudio que utiliza. Aunque resulta
difícil establecer unas normas que sean aplicables de forma general, es más conveniente que cada alumno se
marque su propio método de trabajo, les recomendamos las siguientes que pueden ser de mayor
aprovechamiento.
Por tanto, aún dando por supuestas la vocación y preparación de los alumnos y respetando su propia
iniciativa y forma de plantear el estudio, parece conveniente exponer algunos patrones con los que se podrá
guiar más fácilmente el desarrollo académico, aunque va a depender de la situación particular de cada alumno
y de los conocimientos de la materia del Curso:
Decidir una estrategia de trabajo, un calendario de estudio y mantenerlo con regularidad. Es
recomendable tener al menos dos sesiones de trabajo por semana.
Elegir el horario más favorable para cada alumno. Una sesión debe durar mínimo una hora y
máximo tres. Menos de una hora es poco, debido al tiempo que se necesita de preparación,
mientras que más de tres horas, incluidos los descansos, puede resultar demasiado y descendería
el rendimiento.
Utilizar un sitio tranquilo a horas silenciosas, con iluminación adecuada, espacio suficiente para
extender apuntes, etc.
Estudiar con atención, sin distraerse. Nada de radio, televisión o música de fondo. También es muy
práctico subrayar los puntos más interesantes a modo de resumen o esquema.
a) Fase receptiva.
Observar en primer lugar el esquema general del Curso.
Hacer una composición de lo que se cree más interesante o importante.
Leer atentamente todos los conceptos desarrollados. No pasar de uno a otro sin haberlo entendido.
Recordar que en los Cursos nunca se incluyen cuestiones no útiles.
Anotar las palabras o párrafos considerados más relevantes empleando un lápiz o rotulador
transparente. No abusar de las anotaciones para que sean claras y significativas.
Esquematizar en la medida de lo posible sin mirar el texto el contenido de la Unidad.
Completar el esquema con el texto.

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Estudiar ajustándose al horario, pero sin imbuirse prisas o impacientarse. Deben aclararse las
ideas y fijarse los conceptos.
Resumir los puntos considerados primordiales de cada tema.
Marcar los conceptos sobre los que se tengan dudas tras leerlos detenidamente. No insistir de
momento más sobre ellos.
b) Fase reflexiva.
Reflexionar sobre los conocimientos adquiridos y sobre las dudas que hayan podido surgir, una vez
finalizado el estudio del texto. Pensar que siempre se puede acudir al tutor y a la bibliografía
recomendada y la utilizada en la elaboración del tema que puede ser de gran ayuda.
Seguir paso a paso el desarrollo de los temas.
Anotar los puntos que no se comprenden.
Repasar los conceptos contenidos en el texto según va siguiendo la solución de los casos
resueltos.
c) Fase creativa.
En esta fase se aplican los conocimientos adquiridos a la resolución de pruebas de autoevaluación y a
los casos concretos de su vivencia profesional.
Repasar despacio el enunciado y fijarse en lo que se pide antes de empezar a solucionarla.
Consultar la exposición de conceptos del texto que hagan referencia a cada cuestión de la prueba.
Solucionar la prueba de cada Unidad Temática utilizando el propio cuestionario del manual.
3. ESTRUCTURA DEL CURSO
3.1. CONTENIDOS DEL CURSO
Guía del alumno.
Temario del curso en PDF, con un cuestionario tipo test.
FORMULARIO, para devolver las respuestas al cuestionario.
ENCUESTA de satisfacción del Curso.
3.2. LOS CURSOS
Los cursos se presentan en un archivo PDF cuidadosamente diseñado en Unidades Didácticas.
3.3. LAS UNIDADES TEMÁTICAS
Son unidades básicas de estos Cursos a distancia. Contienen diferentes tipos de material educativo
distinto:
Texto propiamente dicho, dividido en temas.
Cuestionario tipo test.
Bibliografía utilizada y recomendada.
Los temas comienzan con un índice con las materias contenidas en ellos. Continúa con el texto
propiamente dicho, donde se desarrollan las cuestiones del programa. En la redacción del mismo se evita todo
aquello que no sea de utilidad práctica.
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El apartado de preguntas test serán con los que se trabajen, y con los que posteriormente se rellenará
el FORMULARIO de respuestas a remitir. Los ejercicios de tipo test se adjuntan al final del temario.
Cuando están presentes los ejercicios de autoevaluación, la realización de éstos resulta muy útil para
el alumno, ya que:
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Tienen una función recapituladora, insistiendo en los conceptos y términos básicos del tema.
Hacen participar al alumno de una manera más activa en el aprendizaje del tema.
Sirven para que el alumno valore el estado de su aprendizaje, al comprobar posteriormente el
resultado de las respuestas.
Son garantía de que ha estudiado el tema, cuando el alumno los ha superado positivamente. En
caso contrario se recomienda que lo estudie de nuevo.
Dentro de las unidades hay distintos epígrafes, que son conjuntos homogéneos de conceptos que
guardan relación entre sí. El tamaño y número de epígrafes dependerá de cada caso.
3.4. SISTEMA DE EVALUACIÓN
Cada Curso contiene una serie de pruebas de evaluación a distancia que se encuentran al final del
temario. Deben ser realizadas por el alumno al finalizar el estudio del Curso, y enviada al tutor de la
asignatura, con un plazo máximo de entrega para que pueda quedar incluido en la edición del Curso en la que
se matriculó y siempre disponiendo de 15 días adicionales para su envío. Los tutores la corregirán y devolverán
al alumno.
Si no se supera el cuestionario con un mínimo del 80% correcto, se tendrá la posibilidad de
recuperación.
La elaboración y posterior corrección de los test ha sido diseñada por el personal docente seleccionado
para el Curso con la intención de acercar el contenido de las preguntas al temario asimilado.
Es IMPRESCINDIBLE haber rellenado el FORMULARIO y envío de las respuestas para recibir el
certificado o Diploma de aptitud del Curso.
3.5. FECHAS
El plazo de entrega de las evaluaciones será de un mes y medio a partir de la recepción del material
del curso, una vez pasado este plazo conllevará una serie de gestiones administrativas que el alumno tendrá
que abonar.
La entrega de los certificados del Curso estará en relación con la fecha de entrega de las evaluaciones
y NUNCA antes de la fecha de finalización del Curso.
3.6. APRENDIENDO A ENFRENTARSE A PREGUNTAS TIPO TEST
La primera utilidad que se deriva de la resolución de preguntas tipo test es aprender cómo enfrentarnos
a las mismas y evitar esa sensación que algunos alumnos tienen de “se me dan los exámenes tipo test”.
Cuando se trata de preguntas con respuesta tipo verdadero / falso, la resolución de las mismas está
más dirigida y el planteamiento es más específico.
Las preguntas tipo test con varias posibles respuestas hacen referencia a conocimientos muy
concretos y exigen un método de estudio diferente al que muchas personas han empleado hasta ahora.
Básicamente todas las preguntas test tienen una característica común: exigen identificar una opción
que se diferencia de las otras por uno o más datos de los recogidos en el enunciado. Las dos palabras en
cursiva son expresión de dos hechos fundamentales con respecto a las preguntas tipo test:

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
Como se trata de identificar algo que va a encontrar escrito, no va a ser necesario memorizar
conocimientos hasta el punto de reproducir con exactitud lo que uno estudia. Por lo tanto, no debe
agobiarse cuando no consiga recordad de memoria una serie de datos que aprendió hace tiempo;
seguro que muchos de ellos los recordará al leerlos formando parte del enunciado o las opciones
de una pregunta de test.
El hecho de que haya que distinguir una opción de otras se traduce en muchas ocasiones en que
hay que estudiar diferencias o similitudes. Habitualmente se les pide recordar un dato que se
diferencia de otros por ser el más frecuente, el más característico, etc. Por lo tanto, este tipo de
datos o situaciones son los que hay que estudiar.
Debe tenerse siempre en cuenta que las preguntas test hay que leerlas de forma completa y fijándose
en determinadas palabras que puedan resultar clave para la resolución de la pregunta.
La utilidad de las preguntas test es varia:
Acostumbrarse a percibir errores de conceptos.
Adaptarse a los exámenes de selección de personal.
Ser capaces de aprender sobre la marcha nuevos conceptos que pueden ser planteados en estas
preguntas, conceptos que se retienen con facilidad.
3.7. ENVÍO
Una vez estudiado el material docente, se contestará la encuesta de satisfacción, la cual nos ayudará
para evaluar el Curso, corregir y mejorar posibles errores. Cuando haya cumplimentado la evaluación, envíe las
respuestas a la dirección indicada.
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UNIDAD TEMÁTICA II
INTRODUCCIÓN HISTÓRICA

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INTRODUCCIÓN HISTÓRICA
La ciencia de la Genética es una consecuencia de la tesis inicial que define lo biológico. Lo distintivo, lo
genuino de lo vivo, es el fenómeno genético: los organismos biológicos son portadores de información
codificada que controla directa o indirectamente su desarrollo y su fisiología, y que se transmite de generación
en generación con independencia del soma o fenotipo. El objeto de la Genética es explicar el fenómeno
genético en todas sus dimensiones: la Genética es el estudio de la naturaleza, organización, función,
expresión, transmisión y evolución de la información genética codificada de los organismos. La naturaleza
material -química- del componente hereditario, los procesos que mantienen la fidelidad o que alteran esta
información, la localización, organización, la transmisión entre generaciones y el destino en las poblaciones del
material genético, el proceso de ejecución de esta información para construir el fenotipo celular, tisular,
organísmico y poblacional. Todos estos aspectos son objeto de la Genética. Lo genético, aunque codificado en
el nivel molecular, transciende lo molecular y abarca varios niveles de integración biológica. Es esta
generalidad del hecho genético lo que hace de la Genética una ciencia central, interactuando con otras muchas
ramas de la biología e incluso con otros aspectos del pensamiento y asuntos humanos. Algunos ejemplos de
disciplinas auténticamente genéticas son la: Genética agrícola, animal, bacteriana, bioquímica, del cáncer,
clínica, de la conducta, cuantitativa, ecológica, humana, mendeliana, molecular, del desarrollo, evolutiva, de
poblaciones, citogenética, la terapia genética, la inmunogenética,...
La genética es una ciencia, y por lo tanto como tal, implica "un conocimiento cierto de las cosas por sus
principios y sus causas". Entonces... ¿cuáles son estas cosas que como ciencia la genética estudia?, pues, la
"Herencia Biológica", y la "Variación". Y, sus principios y causas, son las "leyes y principios" que gobiernan las
"semejanzas" y "diferencias" entre los individuos de una misma "especie".Se dice que, "todo ser vivo nace de
otro semejante a él", o sea, que posee "caracteres" semejantes a los de su progenitor. Y ¿qué entendemos
pues, por "caracteres "? Se trata de cada peculiaridad, cada rasgo, ya sea, morfológico (de forma), funcional,
bioquímico (algunos autores incluyen los rasgos psicológicos también) que presenta un individuo biológico.
Y estos "caracteres" o características lo hacen pertenecer a una misma "especie". La genética estudia
los caracteres semejantes que se transmiten de padres a hijos, aquéllos que los hacen parecer entre sí. Pero
sucede que también presentan aquellos caracteres que no son semejantes, que varían, y a los cuales dentro
de esta ciencia se los denomina "variaciones", y que también son transmitidos genéticamente, o son
influenciados por el medio ambiente, al cual se lo denomina "Paratipo".
Todos los individuos están formados por unidades microscópicas que se agrupan formando tejidos.
Estas unidades (células) poseen dentro de sí, un núcleo; es decir, una estructura diferenciada dentro de la
célula. En el interior del núcleo se halla una macromolécula (una sustancia química) que es la encargada de la
información genética
Llamamos "gen", entonces, a las distintas porciones de esta macromolécula que se ocupan, cada una
de ellas, de una característica hereditaria determinada. Aunque la obtención de una característica determinada
(por ejemplo, el color de los ojos) es más compleja, y depende de la interacción del material genético con el
citoplasma celular, con el medio ambiente (Paratipo), y también de la interacción con otros genes.
El conjunto de genes heredados es lo que se denomina "Genotipo". El "Genotipo" provee la
información necesaria para la producción de diversos rasgos; luego éstos se ven influidos por el medio
ambiente, y esto dependerá de la vida de cada individuo (por ejemplo, una determinada contextura muscular,
se verá más o menos desarrollada de acuerdo con la actividad de cada individuo). De esta interacción con el
medio ambiente resulta lo que llamamos "Fenotipo" que es aquello que se aprecia sensorialmente del
individuo. Dijimos que el "gen", estaba compuesto por una macromolécula, el ácido desoxirribonucleico, que se
encuentra formado por dos cadenas unidas entre sí, y enrolladas en una espiral.
En 1866, un padre agustino aficionado a la botánica llamado Gregorio Mendel publicó los resultados de
unas investigaciones que había realizado pacientemente en el jardín de su convento durante más de diez años.
Éstas consistían en cruzar distintas variedades de guisantes y comprobar cómo se transmitían algunas de sus
características a la generación siguiente.
Su sistema de experimentación tuvo éxito debido a su gran sencillez, ya que se dedicó a cruzar plantas
que sólo diferían en una característica externa que, además, era fácilmente detectable. Por" ejemplo, cruzó
plantas de semillas verdes con plantas de semillas amarillas, plantas con tallo largo con otras de tallo corto, etc.

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
Mendel intuyó que existía un factor en el organismo que determinaba cada una de estas
características. Según él, este factor debía estar formado por dos elementos, Lino que se heredaba del
organismo masculino y el otro del elemento. Además estos dos elementos consistirían en versiones iguales o
diferentes del mismo carácter; cada, tensión del factor proporcionaría, por ejemplo, un color distinto a la semilla
o una longitud de tallo diferente en la planta. Además, tal y como veremos más adelante, algunas, versiones
serían dominantes respecto a otras. Actualmente a estos factores se les denomina genes, palabra derivada de
un término griego que significa «generar», y a cada versión diferente del gen se la denomina alelo. Así el gen
que determina, por" ejemplo, el color de la semilla en la planta del guisante puede tener " dos alelos, uno para
las semillas verdes y otro para las semillas amarillas.
Observando los resultados de cruzamientos sistemáticos, Mendel elaboró una teoría general sobre la
herencia, conocida como leyes de Mendel.
Primera Ley de Mendel
Si se cruzan dos razas puras para un determinado carácter, los descendientes de la primera
generación son todos iguales entre sí y, a su vez, iguales a uno de sus progenitores, que es el poseedor del
alelo dominante. Mendel elaboró este principio al observar que si cruzaba dos razas puras de plantas del
guisante, una de semillas amarillas y otra de semillas verdes, la descendencia que obtenía, a la que él
denominaba F1, consistía únicamente en plantas que producían semillas de color amarillo. Estas plantas
debían tener, en el gen que determina el color de la semilla, los dos alelos que habían heredado de sus
progenitores, un alelo para el color verde y otro para el color amarillo; pero, por alguna razón, sólo se
manifestaba este último, por lo que se lo denominó alelo dominante, mientras que al primero se le llamó alelo
recesivo.
Segunda Ley de Mendel
Los alelos recesivos que, al cruzar dos razas puras, no se manifiestan en la primera generación
(denominada F1), reaparecen en la segunda generación (denominada F2) resultante de cruzar los individuos
de la primera. Además la proporción en la que aparecen es de 1 a 3 respecto a los alelos dominantes. Mendel
cruzó entre sí los guisantes de semillas amarillas obtenidos en la primera generación del experimento anterior.
Cuando clasificó la descendencia resultante, observó que aproximadamente tres cuartas partes tenían semillas
de color amarillo y la cuarta parte restante tenía las semillas de color verde. Es decir, que el carácter « semilla
de color verde », que no había aparecido en ninguna planta de la primera generación, sí que aparecía en la
segunda aunque en menor proporción que el carácter « semilla de color amarillo »
En 1866, un padre agustino aficionado a la botánica llamado Gregorio Mendel publicó los resultados de
unas investigaciones que había realizado pacientemente en el jardín de su convento durante más de diez años.
Éstas consistían en cruzar distintas variedades de guisantes y comprobar cómo se transmitían algunas de sus
características a la generación siguiente.
Su sistema de experimentación tuvo éxito debido a su gran sencillez, ya que se dedicó a cruzar plantas
que sólo diferían en una característica externa que, además, era fácilmente detectable. Por" ejemplo, cruzó
plantas de semillas verdes con plantas de semillas amarillas, plantas con tallo largo con otras de tallo corto, etc.
Tercera Ley de Mendel
Los caracteres que se heredan son independientes entre si y se combinan al azar al pasar a la
descendencia, manifestándose en la segunda generación filial o F2. En este caso, Mendel selecciono para el
cruzamiento plantas que diferían en dos características, por ejemplo, el color de los guisantes (verdes o
amarillos) y su superficie (lisa o arrugada).
Observo que la primera generación estaba compuesta únicamente por plantas con guisantes amarillos
y lisos, cumpliéndose la primera ley. En la segunda generación, sin embargo, aparecían todas las posibles
combinaciones de caracteres, aunque en las proporciones siguientes: 1/16 parte de guisantes verdes y
rugosos, 3/16 de verdes y lisos, 3/16 de amarillos y rugosos y por ultimo 9/16 de amarillos y lisos. Esto le indujo
a pensar que los genes eran estructuras independientes unas de otras y, por lo tanto, que únicamente
dependía del azar la combinaci6n de los mismos que pudiese aparecer en la descendencia.
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Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
Antes de 1900, se conocían ya algunos de los caracteres más sencillos de la herencia, en el hombre,
como la polidactilia (dedos supernumerarios), la hemofilia y la ceguera para los colores, que son muy
evidentes. Por ejemplo, en Berlín, poco después de 1750, Maupertuis (1689-1759) descubrió lo que hoy se
conoce como herencia Autosómica predominante de la polidactilia y discutió la segregación en términos que
profetizaban el mendelismo. Los rasgos esenciales de la herencia recesiva de ligadura X de la hemofilia fueron
encontrados en tres familias de Nueva Inglaterra, no emparentadas entre si, por Otto en 1803, por Hay en
1813y por Buels 1815. Nasser, un medico de Bonn, en 1820 diseño claramente este patrón de herencia, que
posteriormente fue denominado Ley de Nasse. En fecha muy anterior, el Talmud dispensaba de la circuncisión
a los recién nacidos cuyos hermanos mayores o los tíos maternos habían mostrado propensión a sangrar. En
1876, Horner, oftalmólogo suizo, describió el patrón recesivo de la ceguera a los colores ligado al cromosoma
X.
La herencia del patrón que ahora designamos como autosómico recesivo, consistente en la presencia
de un rasgo determinado en varios hermanos, hijos de padres normales, especialmente cuando estos son
consanguíneos, fue descrita en 1814 por Joseph Adams, quien en la dinámica de las enfermedades por
herencia tenia ideas muy avanzadas para su época. Prueba de la importancia de los estudios biológicos acerca
de las consecuencias del matrimonio entre consanguíneos se encuentra en el trabajo de Bemiss presentado en
la Sociedad Medica Americana en 1857.
El método de los gemelos para separar los efectos de la herencia y del ambiente fue sugerido por
Francis Galtón en 1876, aunque al principio no hacia distinción entre los gemelos monocigotos (idénticos) y los
dicigotos (no idénticos). Juntamente con estos estudios sobre regresión Galton inicio otros sobre genética
cuantitativa, o sea, herencia poligénica.
Poco tiempo después de haberse redescubierto el mendelismo, en 1900, Archibal Garrod, por consejo
de William Bateson, interpreto el patrón de la herencia de la alcaptonuria (trastorno metabólico que consiste en
la excreción en la orina de una sustancia llamada alcaptona, o acido homogentísico, que se ennegrece en
contacto con el aire) en términos recesivos mendelianos y reconoció la importancia de la consanguinidad de los
padres. W.C. Farabee fue el primero en pesquisar un rasgo autosómico dominante (en este caso la
braquidactilia o dedos cortos) en una familia interpretando su distribución específicamente en términos
mendelianos. En 1911, Thomas Hunt Morgan y E.B. Wilson, de la Universidad de Columbia, demostraron que
el patrón característico de la herencia de la hemofilia y de la ceguera a los colores concuerda con la presencia
de los genes causantes en el cromosoma X.
El hombre fue el primer organismo en el que se estudio la bioquímica de la genética. Garrod, el
pediatra inglés antes mencionado, basándose en estudios de la alcaptonuria y otros trastornos hereditarios,
enunció en 1908 el sugestivo concepto de “”errores innatos del metabolismo”” y George Beadle, que en 1958
obtuvo el premio Nobel de Fisiología y Medicina por su contribución a la bioquímica de la genética, apunto que
su hipótesis un-gen-una –enzima, estaba realmente implícita, esencialmente en los mismos términos, en los
trabajos de Garrod.
En 1908, G.H.Hardy, matemático de la Universidad de Cambriedge, y Wilhelm Weinberg, medico de
Estuttgart, plantearon, independientemente, uno de los fundamentos de la geneática de la población con lo que
se ha llamado ley de Ardí-Weinberg. Nuevamente el estimulo vino de la genética humana, a través del estudio
de la distribución de los rasgos mendelianos entre las poblaciones humanas. En los primeros días del
mendelismo se pensó que un rasgo dominante debería aumentar en frecuencia y que reemplazaría a un rasgo
recesivo. Hardy y Weinberg consideraron que la frecuencia de los genes era el aspecto más importante en la
genética de la población. Ambos autores demostraron, además, que si no entran en juego factores causantes
de disturbios, se podía esperar que la frecuencia de los genes y de los rasgos de ellos dependientes
permaneciera constante de generación en generación. Weinberg hizo otras contribuciones a la metodología
estadística de la geneática humana: el método para calcular la proporción de gemelos monocigóticos y el
método para la corrección de errores sistemáticos en el cálculo del número de hermanos que pudieran resultar
afectados por un rasgo autosómico recesivo.
La escuela de Galton había estado estudiando rasgos cuantitativos, tales como la inteligencia y la
estatura antes del redescubrimiento de los trabajos de Mendel, en tanto que los mendelistas, desde poco
después de 1900 se ocuparon de la herencia de los rasgos discontinuos. Las conclusiones de ambos grupos
fueron consideradas incompatibles hasta 1918, en que Fisher demostró que diversos pares de gene, actuando
cada uno de ellos en la forma mendeliana, originaban los fenómenos observados por los biometristas en los
rasgos cuantitativos.
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Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
En los veinte años siguientes a 1920 numerosos investigadores de varios países, han contribuido con
sus trabajos al desarrollo de la teoría de la genética, y de la evolución de la población, así como al
perfeccionamiento de la metodología estadística de la genética humana con el empleo de los procedimientos
de análisis de la segregación, análisis del ligamiento y de calculo de los índices de mutación.
Sobre todo en la última década, se ha venido apreciando mejor la importancia de la genética en
relación con las enfermedades en el hombre. La mayor parte de las contribuciones en este aspecto han
provenido de la disciplina denominada genética médica, porque esta ciencia concentra sus estudios sobre los
rasgos patológicos que se transmiten por la herencia. En la bioquímica de la genética, Linus Paulin puso de
manifiesto el papel primordial que juegan los genes en la síntesis de las proteínas, y Vernon Ingramy otros, las
variantes de la hemoglobina. En 1959, al estudiar los cromosomas del sexo en las anomalías sexuales, se
descubrió que el mecanismo de la determinación sexual en el hombre era distinto del de la Drosophila. Charles
Ford y John Hamerton, lograron precisar que el verdadero número de cromosomas era 46 y no 48.
El polimorfismo genético fue expuesto en 1940 por E. B.Ford. El primer rasgo humano discontinuo que
ahora se sabe es de origen polimorfito, distinto de la ceguera a los colores, fue estudiado por Kart Landsteiner
en 1900, contemporáneamente con el redescubrimiento mendeliana; se trata de l sistema ABO de los grupos
sanguíneos. El descubrimiento, en 1941, de la incompatibilidad matern-fetal para los grupos sanguíneos Rh,
puso al descubierto una amplia categoría nueva de enfermedades de carácter genético.
Las nuevas técnicas, al revelar nuevos mecanismos, procesos y estructuras son un elemento esencial
en el avance genético. Las técnicas que están disponibles en un momento dado determinan aquello que
podemos conocer, y en ese sentido nuestro conocimiento es contingente de la disponibilidad de dichas
técnicas: conocemos lo que podemos "observar" directamente. La Genética clásica infiere las propiedades del
material hereditario, pero no es hasta que se aplican las técnicas moleculares que se puede determinar
finalmente la composición y propiedades químicas de ese material. Los nuevos desarrollos técnicos facilitan la
adquisición de información previamente inaccesible. El acceso a la secuencia de ADN, por ejemplo, ha
generado una información cualitativamente nueva y exenta de las limitaciones de otras aproximaciones. Pero el
desarrollo de las técnicas moleculares no ha significado una eliminación de las otras técnicas genéticas. De
hecho se ha producido una auténtica integración de técnicas que permiten integrar, a su vez, los diferentes
niveles de lo genético. La genética del desarrollo o la genética de poblaciones son claros ejemplos de
integración de técnicas de análisis genético con técnicas moleculares. Fue la integración de los estudios de
cruces y la citología la que condujo, a principios de siglo, a la teoría cromosómica de la herencia. La integración
de enfoques y técnicas es uno de los motores del avance de la ciencia genética.
CRONOLOGÍA DE LA GENÉTICA Y LA BIOLOGÍA MOLECULAR
1.000 a.C.:.los babilonios celebran con ritos religiosos la polinización de las palmeras.
323 a.C.: Aristóteles especula sobre la naturaleza de la reproducción y la herencia.
100-300: se escriben en la India textos metafóricos sobre la naturaleza de la reproducción humana.
1676: se confirma la reproducción sexual en las plantas.
1677: se contempla el esperma animal a través del microscopio.
1838: se descubre que todos los organismos vivos están compuestos por células.
1859: Darwin hace pública su teoría sobre la evolución de las especies.
1866: Mendel describe en los guisantes las unidades fundamentales de la herencia (que
posteriormente recibirán el nombre de genes).
1871: se aísla el ADN en el núcleo de una célula.
1883: Francis Galton acuña el término eugenesia.
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Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
1887: se descubre que las células reproductivas constituyen un linaje continuo, diferente de las otras
células del cuerpo.
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1908: se establecen modelos matemáticos de las frecuencias génicas en poblaciones mendelianas.
1909: las unidades fundamentales de la herencia biológica reciben el nombre de genes.
1910: Un biólogo americano, Thomas Morgan presenta sus experimentos con la mosca de la fruta, que
revelan que algunos fragmentos genéticos son determinados por el sexo.
1924: la Ley de Inmigración en EE.UU. limita la entrada al país sobre la base del origen racial o étnico.
1925: se descubre que la actividad del gen está relacionada con su posición en el cromosoma.
1927: se descubre que los rayos X causan mutaciones genéticas.
1931: treinta estados de los EE.UU. tienen leyes de esterilización obligatoria.
1933: la Alemania nazi esteriliza a 56.244 "defectuosos hereditarios".
1933-45: el holocausto nazi extermina a seis millones de judíos por medio de su política eugenésica.
1943: el ADN es identificado como la molécula genética.
1940-50: se descubre que cada gen codifica una única proteína.
1953: se propone la estructura en doble hélice del ADN.
1956: Tijo y Levan, por un lado, y Ford y Hamerton, por otro, descubrieron que el numero de
cromosomas para la especie humana es de 46
1959: tres años después, Lejeune descubrió que el síndrome de Down era debido a una trisomía del
cromosoma 21, y Jacobs y Strong realizaron los primeros análisis citogenéticos de síndrome de Turner y
Klinefelter.
1960: se descubrió la trisomía D identificada como trisomía 13 por Patau
1961: desciframiento de las primeras letras del código genético
1963: Leujeune observo el primer síndrome por deleción: del maullido del gato, debido a una deleción
de los brazos cortos del cromosoma 5.
1964-1965: se descubrió que un aumento de la inestabilidad cromosómica de origen genético se
asociaba y podía ser la causa de entidades ya conocidas como la anemia se Fanconi y el síndrome de Bloom.
1966: se descifra el código genético completo del ADN.
1968-1970: se introdujeron las técnicas de bandas que permitieron la identificación definitiva de todos
los cromosomas en la especie humana
1972: se crea la primera molécula de ADN recombinante en el laboratorio.
1973: tienen lugar los primeros experimentos de ingeniería genética en los que genes de una especie
se introducen en organismos de otra especie y funcionan correctamente.
1975: la conferencia de Asilomar evalúa los riesgos biológicos de las tecnologías de ADN
recombinante, y aprueba una moratoria de los experimentos con estas tecnologías.

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
1975: se obtienen por primera vez los hibridomas que producen anticuerpos monoclonales.
1976: se funda en EE.UU. Genentech, la primera empresa de ingeniería genética.
1977: mediante técnicas de ingeniería genética se fabrica con éxito una hormona humana en una
bacteria.
1977: los científicos desarrollan las primeras técnicas para secuenciar con rapidez los mensajes
químicos de las moléculas del ADN.
1978: se clona el gen de la insulina humana.
1980: el Tribunal Supremo de los EE.UU. dictamina que se pueden patentar los microbios obtenidos
mediante ingeniería genética.
1981: primer diagnóstico prenatal de una enfermedad humana por medio del análisis del ADN.
1982: se crea el primer ratón transgénico (el "superratón"), insertando el gen de la hormona del
crecimiento de la rata en óvulos de ratona fecundados.
1982: se produce insulina utilizando técnicas de ADN recombinante.
1983: se inventa la técnica PCR, que permite replicar (copiar) genes específicos con gran rapidez.
1984: creación de las primeras plantas transgénicas.
1985: se inicia el empleo de interferones en el tratamiento de enfermedades víricas.
1985: se utiliza por primera vez la "huella genética" en una investigación judicial en Gran Bretaña.
1986: se autorizan las pruebas clínicas de la vacuna contra la hepatitis B obtenida mediante ingeniería
genética.
1987: propuesta comercial para establecer la secuencia completa del genoma humano (proyecto
Genoma), compuesto aproximadamente por 100.000 genes.
1987: comercialización del primer anticuerpo monoclonal de uso terapéutico.
1988: primera patente de un organismo producido mediante ingeniería genética.
1989: comercialización de las primeras máquinas automáticas de secuenciación del ADN.
1990: primer tratamiento con éxito mediante terapia génica en niños con trastornos inmunológicos
("niños burbuja"). Se ponen en marcha numerosos protocolos experimentales de terapia génica para intentar
curar enfermedades cancerosas y metabólicas.
1994: se comercializa en California el primer vegetal modificado genéticamente (un tomate) y se
autoriza en Holanda la reproducción del primer toro transgénico.
1995: se completan las primeras secuencias completas de genomas de organismos: se trata de las
bacterias Hemophilus influenzae y Mycoplasma genitalium.
1996: por primera vez se completa la secuencia del genoma de un organismo eucariótico, la levadura
cervecera "Saccharomyces cerevisiae". Por otra parte, el catálogo de genes humanos que Víctor McKusick y
sus colaboradores de la Universidad John Hopkins actualizan cada semana contiene ya más de cinco mil
genes conocidos. El proyecto Genoma, coordinado por HUGO (Human Genome Organization), avanza a buen
ritmo.
19

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20
1997: Clonación del primer mamífero, una oveja llamada "Dolly"
1998: Análisis de DNA de restos de semen cogido de ropas de Mónica Lewinsky incriminan al
presidente Bill Clinton.
2001: Se publica el mapa provisional del genoma humano.

UNIDAD TEMÁTICA III
LA CÉLULA

1. LA CÉLULA
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
La célula es una unidad mínima de un organismo capaz de actuar de manera autónoma. Todos los
organismos vivos están formados por células, y en general se acepta que ningún organismo es un ser vivo si
no consta al menos de una célula. La biología estudia las células en función de su constitución molecular y la
forma en que cooperan entre sí para constituir organismos muy complejos, como el ser humano. Para poder
comprender cómo funciona el cuerpo humano sano, cómo se desarrolla y envejece y qué falla en caso de
enfermedad, es imprescindible conocer las células que lo constituyen.
Hay células de formas y tamaños muy variados. Las células de los tejidos animales suelen ser
compactas, entre 10 y 20 µm de diámetro y con una membrana superficial deformable y casi siempre muy
plegada. Todas las células están envueltas en una membrana —llamada membrana plasmática— que encierra
una sustancia rica en agua llamada citoplasma. En el interior de las células tienen lugar numerosas reacciones
químicas que les permiten crecer, producir energía y eliminar residuos. El conjunto de estas reacciones se
llama metabolismo (término que proviene de una palabra griega que significa cambio). Todas las células
contienen información hereditaria codificada en moléculas de ácido desoxirribonucleico (ADN); esta información
dirige la actividad de la célula y asegura la reproducción y el paso de los caracteres a la descendencia.
En los organismos vivos no hay nada que contradiga las leyes de la química y la física. La química de
los seres vivos, objeto de estudio de la bioquímica, está dominada por compuestos de carbono y se caracteriza
por reacciones acaecidas en solución acuosa y en un intervalo de temperaturas pequeño. La química de los
organismos vivientes es muy compleja, más que la de cualquier otro sistema químico conocido. Está dominada
y coordinada por polímeros de gran tamaño, moléculas formadas por encadenamiento de subunidades
químicas; las propiedades únicas de estos compuestos permiten a células y organismos crecer y reproducirse.
Los tipos principales de macromoléculas son las proteínas, formadas por cadenas lineales de aminoácidos; los
ácidos nucleicos, ADN y ARN, formados por bases nucleotídicas, y los polisacáridos, formados por
subunidades de azúcares.
Las células eucarióticas miden entre 10 y 50 µm de longitud y tienen el material genético envuelto por
una membrana que forma un órgano esférico conspicuo llamado núcleo., El término eucariótico deriva del
griego ‘núcleo verdadero’
2. PARTES DE LA CÉLULA
1) Núcleo
El órgano más conspicuo es el núcleo; está rodeado de forma característica por una membrana, es
esférico y mide unas 5 µm de diámetro. Dentro del núcleo, las moléculas de ADN y proteínas están
organizadas en cromosomas que suelen aparecer dispuestos en pares idénticos. Los cromosomas están muy
retorcidos y enmarañados y es difícil identificarlos por separado. Pero justo antes de que la célula se divida, se
condensan y adquieren grosor suficiente para ser detectables como estructuras independientes. El ADN del
interior de cada cromosoma es una molécula única muy larga y arrollada que contiene secuencias lineales de
genes. Éstos encierran a su vez instrucciones codificadas para la construcción de las moléculas de proteínas y
ARN necesarias para producir una copia funcional de la célula.
El núcleo está rodeado por una membrana doble, y la interacción con el resto de la célula (es decir, con
el citoplasma) tiene lugar a través de unos orificios llamados poros nucleares. El nucleolo es una región
especial en la que se sintetizan partículas que contienen ARN y proteína que migran al citoplasma a través de
los poros nucleares y a continuación se modifican para transformarse en ribosomas.
El núcleo controla la síntesis de proteínas en el citoplasma enviando mensajeros moleculares. El ARN
mensajero (ARNm) se sintetiza de acuerdo con las instrucciones contenidas en el ADN y abandona el núcleo a
través de los poros. Una vez en el citoplasma, el ARNm se acopla a los ribosomas y codifica la estructura
primaria de una proteína específica
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2) Citoplasma y citosol
El citoplasma comprende todo el volumen de la célula, salvo el núcleo. Engloba numerosas estructuras
especializadas y orgánulos, como se describirá más adelante.
La solución acuosa concentrada en la que están suspendidos los orgánulos se llama citosol. Es un gel
de base acuosa que contiene gran cantidad de moléculas grandes y pequeñas, y en la mayor parte de las
células es, con diferencia, el compartimiento más voluminoso. En el citosol se producen muchas de las
funciones más importantes de mantenimiento celular, como las primeras etapas de descomposición de
moléculas nutritivas y la síntesis de muchas de las grandes moléculas que constituyen la célula.
Aunque muchas moléculas del citosol se encuentran en estado de solución verdadera y se desplazan
con rapidez de un lugar a otro por difusión libre, otras están ordenadas de forma rigurosa. Estas estructuras
ordenadas confieren al citosol una organización interna que actúa como marco para la fabricación y
descomposición de grandes moléculas y canaliza muchas de las reacciones químicas celulares a lo largo de
vías restringidas.
3) Citoesqueleto
El citoesqueleto es una red de filamentos proteicos del citosol que ocupa el interior de todas las células.
Adquiere una relevancia especial en las animales, que carecen de pared celular rígida, pues el citoesqueleto
mantiene la estructura y la forma de la célula. Actúa como bastidor para la organización de la célula y la fijación
de orgánulos y enzimas. También es responsable de muchos de los movimientos celulares. En muchas células,
el citoesqueleto no es una estructura permanente, sino que se desmantela y se reconstruye sin cesar. Se forma
a partir de tres tipos principales de filamentos proteicos: microtúbulos, filamentos de actina y filamentos
intermedios, unidos entre sí y a otras estructuras celulares por diversas proteínas.
Los movimientos de las células eucarióticas están casi siempre mediatizados por los filamentos de
actina o los microtúbulos. Muchas células tienen en la superficie pelos flexibles llamados cilios o flagelos, que
contienen un núcleo formado por un haz de microtúbulos capaz de desarrollar movimientos de flexión regulares
que requieren energía. Los espermatozoides nadan con ayuda de flagelos, por ejemplo, y las células que
revisten el intestino y otros conductos del cuerpo de los vertebrados tienen en la superficie numerosos cilios
que impulsan líquidos y partículas en una dirección determinada. Se encuentran grandes haces de filamentos
de actina en las células musculares donde, junto con una proteína llamada miosina, generan contracciones
poderosas. Los movimientos asociados con la división celular dependen en animales y plantas de los
filamentos de actina y los microtúbulos, que distribuyen los cromosomas y otros componentes celulares entre
las dos células hijas en fase de segregación. Las células animales y vegetales realizan muchos otros
movimientos para adquirir una forma determinada o para conservar su compleja estructura interna.
4) Mitocondrias
Las mitocondrias son uno de los orgánulos más conspicuos del citoplasma y se encuentran en casi
todas las células eucarióticas. Observadas al microscopio, presentan una estructura característica: la
mitocondria tiene forma alargada u oval de varias micras de longitud y está envuelta por dos membranas
distintas, una externa y otra interna, muy replegada.
Las mitocondrias son los orgánulos productores de energía. La célula necesita energía para crecer y
multiplicarse, y las mitocondrias aportan casi toda esta energía realizando las últimas etapas de la
descomposición de las moléculas de los alimentos. Estas etapas finales consisten en el consumo de oxígeno y
la producción de dióxido de carbono, proceso llamado respiración, por su similitud con la respiración pulmonar.
Sin mitocondriaslos seres vivos no serían capaces de utilizar oxígeno para extraer toda la energía de los
alimentos y mantener con ella el crecimiento y la capacidad de reproducirse.
5) Membranas internas
Núcleos, mitocondrias y cloroplastos no son los únicos orgánulos internos de las células eucarióticas
delimitados por membranas. El citoplasma contiene también muchos otros orgánulos envueltos por una
membrana única que desempeñan funciones diversas. Casi todas guardan relación con la introducción de
materias primas y la expulsión de sustancias elaboradas y productos de desecho por parte de la célula. Por
ello, en las células especializadas en la secreción de proteínas, por ejemplo, determinados orgánulos están

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muy atrofiados; en cambio, los orgánulos son muy numerosos en las células especializadas en capturar y
digerir los virus y bacterias que invaden el organismo.
La mayor parte de los componentes de la membrana celular se forman en una red tridimensional
irregular de espacios rodeada a su vez por una membrana y llamada retículo endoplasmático (RE), en el cual
se forman también los materiales que son expulsados por la célula. El aparato de Golgi está formado por pilas
de sacos aplanados envueltos en membrana; este aparato recibe las moléculas formadas en el retículo
endoplasmático, las transforma y las dirige hacia distintos lugares de la célula.
Los lisosomas son pequeños orgánulos de forma irregular que contienen reservas de enzimas
necesarias para la digestión celular de numerosas moléculas indeseables. Los peroxisomas son vesículas
pequeñas envueltas en membrana que proporcionan un sustrato delimitado para reacciones en las cuales se
genera y degrada peróxido de hidrógeno, un compuesto reactivo que puede ser peligroso para la célula. Las
membranas forman muchas otras vesículas pequeñas encargadas de transportar materiales entre orgánulos.
En una célula, los orgánulos limitados por membrana pueden ocupar hasta la mitad del volumen celular total.
3. DIVISIÓN CELULAR
Los seres vivos están formados por miles de millones de células individuales organizadas en tejidos y
órganos que cumplen funciones específicas. Todas las células han surgido a partir de una única célula inicial —
el óvulo fecundado— por un proceso de división. Existen dos mecanismos de división celular, la división de los
tejidos somáticos, en este proceso, llamado mitosis se duplica el numero de cromosomas (es decir, el ADN). y
la división celular en el tejido gonadal llamada meiosis
3.1. MITOSIS
Mitosis es el mecanismo de división celular ordinario en el que cada célula da lugar a dos células hijas,
conservando ambas el numero diploide de cromosomas. El resultado esencial de la mitosis es la continuidad
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de la información hereditaria de la célula madre en cada una de las dos células hijas. El genoma se compone
de una determinada cantidad de genes organizados en cromosomas, hebras de ADN muy enrolladas que
contienen la información genética vital para la célula y el organismo. Dado que cada célula debe contener
completa la información genética propia de su especie, la célula madre debe hacer una copia de cada
cromosoma antes de la mitosis, de forma que las dos células hijas reciban completa la información. Tras la
duplicación del ADN, cada cromosoma consistirá en dos copias idénticas de la misma hebra de ADN, llamadas
cromátidas hermanas, unidas entre sí por una región del cromosoma llamada centrómero. Cada cromátida
hermana no se considera en esa situación un cromosoma en sí mismo, sino parte de un cromosoma que
provisionalmente consta de dos cromátidas. Se llama cariocinesis a la formación de los dos núcleos con que
concluye habitualmente la mitosis La mitosis se completa casi siempre con la llamada citocinesis o división del
citoplasma. La citocinesis se realiza por estrangulación: la célula se va estrechando por el centro hasta que al
final se separa en dos.
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Esquema que muestra de manera resumida lo que ocurre durante la mitosis
La Mitosis Consta de Cinco Fases:
Interfase. La imagen microscópica de una célula interfásica nos muestra un núcleo al parecer en
reposo, pero es en este momento cuando se esta realizando los procesos de síntesis que culminaran en la
replicación del ADN y la duplicación del material genético necesario para la formación de la nueva célula
Profase. Al entrar en profase desaparece la membrana nuclear, la cromatina se condensa
progresivamente y los cromosomas se individualizan en forma de estructuras alargadas. La imagen
microscópica al final de esta fase corresponde a la de unos cromosomas alargados en los que ambas
cromatides son ya visibles estando situadas una junto a la otra.
Metafase. La imagen microscópica nos muestra cromosomas más cortos con cromátides claramente
separadas, unidas simplemente en el centromer. Si detenemos el proceso en este punto estaremos en el
momento óptimo para la realización del cariotipo. Dentro del ciclo natural las cromatides hermanas inician
gradualmente su separación y su migración hacia los polos.
Anafase. Las dos cromátides hermanas se separarán definitivamente, situándose en polos opuestos
de la célula e iniciando la formación de las dos nuevas membranas nucleares.
Telofase. Es la última fase de la mitosis. En la telofase el nuevo núcleo se organiza: se reconstituye la
cromatina, adoptando forma helicoidal los cromosomas, aparece el nucléolo, y se reconstruye la eucarioteca a
partir del retículo endoplasmático.
3.2. MEIOSIS
La meiosis es el proceso de división celular en el tejido gonadal. Su objetivo es reducir a la mitad el
número de cromosomas en las células hijas, uno de cada pareja de cromosomas homólogos, siendo el azar
quien decide cual de los dos irá a parar a cada una de ellas (segregación).

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La fertilización de dos células germinales haploide dará lugar a un cigoto diploide que continuara
dividiéndose por mitosis y dará lugar a nuevas células diploides.
En la meiosis hay dos divisiones, la meiosis I y la meiosis II, que darán lugar a cuatro gametos.
La replicación del ADN, es decir la síntesis del material genético necesaria para la formación de estos
cuatro gametos haploides, se produce antes de esta primera división meiótica.
o Primera división meiótica. Meiosis I
En síntesis durante la meiosis I se producirá el emparejamiento de los cromosomas homólogos
(sinapsis) y el intercambio de material genético entre los mismos (formación de quiasmas), por lo que los
cromosomas resultantes contendrán información genética de origen paterno y materno, lo que corresponde al
proceso conocido como recombinación genética o crossing over.
La meiosis termina con la disyunción de los cromosomas homólogos, que se dirigen hacia polos
opuestos de la célula, y la segregación al azar de cada uno de ellos. Como resultado se obtendrán dos células
hijas de 23 cromosomas formados aún por dos cromatides (material genético duplicado)
Diagrama mostrando los cambios que
ocurren en los centrosomas y el núcleo de una
célula en el proceso de la división mitótica. I a
III, profase; IV, prometafase; V,metafase; VI y
VII, anafase; VII y VIII, telofase.
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Profase I
La profase I de la primera división meiótica es la etapa más compleja del proceso y a su vez se divide
en 5 subetapas, que son:
1) Leptonema o Leptoteno
Es el estado inicial de la profase I en la meiosis. Los cromosomas se hacen visibles y a menudo se
disponen en una configuración en ramillete, con uno o ambos extremos de los cromosomas reunidos en un
punto de la membrana nuclear interna. En el leptoteno, los cromosomas están formados por dos cromátidas
hermanas estrechamente ligadas. Es la etapa donde se produce la duplicación de la cadena de ADN.
2) Zigonema o Zigoteno
Los cromosomas homólogos comienzan a acercarse hasta quedar apareados en toda su longitud. Los
homólogos quedan finalmente apareados cromó mero a cromó mero.
La disposición de los cromómeros a lo largo del cromosoma parece estar determinado genéticamente.
Tal es así que incluso utiliza la disposición de estos cromómeros para poder distinguir cada cromosoma
durante la profase I meiótica.
Los cromosomas homólogos se reconocen entre sí gracias a que los telómeros de éstos se encuentran
anclados en regiones próximas de la membrana nuclear. Además el eje proteico central observado en el
leptoteno pasa a desempeñar un papel importante en el apareamiento de las homólogas al formar los
elementos laterales del complejo sinaptonémico, una estructura proteica con forma de escalera formada por
dos elementos laterales y uno central que se van cerrando a modo de cremallera y que garantiza el perfecto
apareamiento entre homólogos.
En el apareamiento entre homólogos también está implicada la secuencia de genes de cada
cromosoma, lo cual no copies evita el apareamiento entre cromosomas no homólogos.
ADN.
Además durante el zigoteno concluye la replicación del ADN (2% restante) que recibe el nombre de zig-
En esta fase cada pareja de cromosomas se llama bivalente (dos cromosomas homólogos unidos) o
tétrada (cromátidas muy espiralizadas unidas por quiasmas o centrómeros).
3) Paquinema o Paquiteno
Una vez que los cromosomas homólogos puros están perfectamente apareados formando estructuras
que se denominan bivalentes se produce el fenómeno de sobrecruzamiento (crossing-over) con recombinación
genética, esto es, el intercambio de material genético entre los cromosomas homólogos de cada pareja.
La recombinación genética está mediada por la aparición entre los dos homólogos de una estructura
proteica de 90 nm de diámetro llamada nódulo de recombinación, o complejo sinaptonémico. En él se
encuentran las enzimas que median en el proceso de recombinación.
Durante esta fase se produce una pequeña síntesis de ADN, que probablemente está relacionada con
fenómenos de reparación de ADN ligados al proceso de recombinación.
4) Diplonema o Diploteno
A continuación los cromosomas homólogos se separan entre sí deshaciendo de este modo el complejo
sinaptonémico que habían formado para el sobrecruzamiento. Se aprecia después que no quedan separados
totalmente, sino que quedan los antiguos nódulos de recombinación que en esta fase ya pasan a llamarse
"quiasmas".

5) Diacinesis
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
Esta etapa apenas se distingue del diploteno. Podemos observar los cromosomas algo más
condensados y los quiasmas. El final de la diacinesis y por tanto de la profase I meiótica viene marcado por la
rotura de la membrana nuclear. Durante toda la profase I continuó la síntesis de ARN en el núcleo. Al final de la
diacinesis cesa la síntesis de ARN y desaparece el nucléolo.
- Prometafase meiótica I. Al final de esta fase, la membrana nuclear y el nucléolo desaparecen
totalmente y empieza la unión de las parejas de cromosomas a los microtúbulos cinetocóricos.
- Metafase meiótica I. Los cromosomas se ubican en el plano ecuatorial del huso y comienzan a
desplazarse hacia los polos
- Telofase meiótica I. Es la separación final en dos células hijas.
o Segunda división meiótica- Meiosis II
En la meiosis II y por una división celular mitótica, se producirá disyunción de las cromatides hermanas
y la segregación de cada una de ellas a un gameto maduro.
El gran número de combinaciones genéticas transmisibles a la descendencia de una determinada
pareja es el resultado del intercambio de material genético entre cromosomas homólogos, que, a su vez, irán a
parar a un gameto u otro simplemente por azar.
En la especie humana, con 23 pares de cromosomas, el numero de posibles combinaciones por esta
segregación al azar en una célula germinal es de 8.388.608, y por lo tanto, el numero de combinaciones
posibles en el descendiente de una determinada pareja será de 8.388.608 x 8.388.608, y éste numero será aún
multiplicado por el efecto del intercambio genético (crossing over) entre cromosomas homólogos durante su
emparejamiento. (De una célula se forman 4 con mezcla de contenido genético)
- Profase. Los cromosomas se hacen aparentes. La membrana nuclear tiende a desaparecer, los
centríolos (uno se divide, dos quedan igual) emigran a los polos. Finalmente el centríolo se pega
a la membrana.
- Metafase. Se forma el huso acromático (a partir del nucleolo y la carioteca) y se fija en los
asteres. Se ponen los cromosomas en el centro celular (por pares). Hasta aquí, esto se llama
placa ecuatorial o estrella madre. Los cromosomas se acomodan por parejas (por lo del material
duplicado); así se duplica a sí mismo con material genético sencillo (así se tienen 92
cromosomas). El huso acromático se rompe por el centro y las fibrillas se tensan, jalando hacia
un polo. Pasa un para en cada lado (se repite así con todos).
- Anafase. Se forma la estrella hija (una para cada célula) con los cromosomas en cada polo. Así
se va formando el material cromosómico. Reaparecen la carioteca, el centríolo (al desaparecer el
aster); se hacen visible los nucleolos y el centríolo comienza a moverse al núcleo.
- Telofase. Se reconstruye el núcleo. Se empieza a condensar el protoplasma y se empiezan a
tomar los organelos. Así se formaran 2 células hijas con propios centríolos, membranas,
organelos, etc.
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Representación de la primera y segunda división meiótica

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
Representación esquemática de la división meiotica (solo dos cromosomas representados en blanco y
negro según su origen paterno o materno) mostrando el momento del crossing over entre dos cromosomas
homólogos (recombinación)
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4. DIFERENCIAS FUNDAMENTALES DE LAS MEIOSIS EN AMBOS SEXOS
En síntesis, el proceso es el mismo en los sexos masculino y femenino, pero existen algunas
diferencias en la cinetica del mismo que nos permitirán explicar algunos mecanismos hereditarios, como la
herencia de las enfermedades mitocondriales, o las diferencias en las tasas de mutación tanto para las
trisomías como para las mutaciones dependientes del sexo.
La gameto génesis es un proceso meiótico que tiene la finalidad de producir células sexuales o
gametos, los cuales, como ya sabemos, son haploides y participan en el proceso de reproducción. Este
proceso se efectúa en el interior de las gónadas y se inicia en células sexuales no diferenciadas y diploides,
que en los animales se llaman espermatogonias y ovogonias.
La gametogénesis humana se inicia en la etapa de pubertad, que en el hombre se alcanza
aproximadamente entre los 10 y 14 años de edad y se le denomina espermatogénesis. En la mujer, la
producción de gametos u ovogénesis se inicia al tercer mes del desarrollo fetal y se suspende en profase I de
leptoteno, esta meiosis se reinicia entre los 10 y 12 años de edad, que es cuando presentan primer ciclo
menstrual.
Los espermatozoides se forman en el interior de los testículos, específicamente dentro de los túbulos
seminíferos. Las paredes de estos túbulos se encuentran tapizados de espermatogonias, las cuales, por
meiosis, se transforman en espermatozoides. La espermatogénesis, tiene una duración de aproximadamente
74 días y se efectúa en tres etapas:
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Crecimiento de la espermatogonia
Meiosis
Metamorfosis de la célula resultante
Espermatogénesis
La espermatogonia entra en un período de crecimiento que dura aproximadamente 26 días y se
transforma en un espermatocito de primer orden.
El espermatocito de primer orden entra a la primera división meiótica originando dos espermatocitos de
segundo orden.
Los espermatocitos de segundo orden entran a la segunda división meiótica y originan cuatro células
haploides llamadas espermatidas.
Cada espermátida entra a un proceso de metamorfosis o diferenciación llamado espermiogénesis y se
convierten en espermatozoides. El paso de espermatocito primario hasta espermatozoide maduro requiere de
48 días.

Meiosis en el sexo femenino y masculino
5. MEIOSIS EN EL SEXO FEMENINO Y FECUNDACIÓN
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
En el tejido gonadal femenino, la primera división meiótica se inicia en el periodo embrionario pero
queda estancada antes de llegar a la segregación de los cromosomas al primer gameto haploide; es decir, los
ovocitos embrionarios son diploide y su material genético esta duplicado. Después del nacimiento, muchos
ovocitos degeneran mientras otros aumentaran de volumen, pero su núcleo permanecerá en reposo hasta la
pubertad. A partir de este momento, durante la primera mitad del ciclo menstrual y por acción de la hormona
luteinizante, algunos ovocitos finalizaran la primera meiosis antes de que llegue el momento de la ovulación.
Los productos resultantes serán: un ovocito apto para ser fecundado (haploide, pero con su material
genético duplicado; es decir, los 23 cromosomas estarán formados aún por dos cromatides) y el primer cuerpo
polar. Tras la ovulación, la fecundación se llevara a cabo en la trompa de Falopio y en este momento finalizara
la segunda división meiotica, cuyos resultados serán un pro núcleo haploide y con dotación genética única y el
segundo cuerpo polar. La fusión de ambos pro núcleos (ovular y espermático) dará lugar a la primera célula del
cigoto diploide.
Como conclusión, las diferencias fundamentales entre ambos sexos serán:
- En los varones los cuatro productos de la meiosis se convertirán en células germinales aptas
para la fecundación
- En las mujeres solo uno de los cuatro productos de la meiosis se convertirán en un ovocito
maduro apto para ser fecundado; los restantes se perderán, y por lo tanto el ovocito maduro
transmitirá al cigoto la totalidad de los componentes del citoplasma, entre ellos la mitocondrias y
el ARN mensajero.
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- En las mujeres el proceso de división celular a nivel de tejido gonadal ha finalizado en el
momento del nacimiento y solo queda por completar la meiosis que dará lugar a los óvulos
maduros. En el varón este proceso no se interrumpe con el nacimiento, sino que continúa con
toda su vida adulta. El numero de divisiones celulares que preceden a la formación del
espermatozoide maduro es muy superior al numero de divisiones celulares que han precedido la
formación de un ovulo. Por ello las mutaciones genéticas que dependen simplemente de un error
en la división celular experimentarán un aumento con la edad en sexo masculino pero no en el
femenino, mientras que las mutaciones producidas al cesar la división celular aumentarán con la
edad en sexo femenino pero no en masculino.
Esquema representativo de la fecundación y primera división

UNIDAD TEMÁTICA IV
GENÉTICA HEREDITARIA

1. LOS CROMOSOMAS. SUS CARACTERÍSTICAS
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
Los cromosomas fueron descubiertos por Karl Wilhelm von Nägeli en 1842. En 1910, Thomas Hunt
Morgan describió a los cromosomas como los portadores de los genes. El nombre de cromosoma les fue dado
por Wilhelm von Waldeyer en 1889 (cuerpo coloreado), por la intensidad con la que fijaban determinados
colorantes al ser teñidos para poder observarlos al microscopio
Los cromosomas son los portadores de la información en los eucariotes. Son estructuras celulares
formadas por 35% DNA, 60% proteínas y 5% de RNA encargadas de transmitir los caracteres hereditarios de
una célula a otra .Constan de una serie de genes y se presentan en pares (homólogos) La identificación de
cada par cromosómico se basa en su morfología y sobre todo en los patrones de tinción obtenidos mediante
las técnicas de bandas claras y oscuras Aunque se parezcan en apariencia, los diferentes cromosomas varían
en tamaño y forma.
Cada cromosoma puede tener cientos de miles de genes (hombre aprox. 100.000).
El ciclo vital de la célula se diferencia en un período de estabilidad denominado interfase y uno de
división o mitosis. En el primero, las moléculas de ADN, asociado a algunas proteínas y a las de ácido
ribonucleico, ARN, aparecen como una masa de estructura indefinida, denominada cromatina. Cuando la
división va a comenzar, la cromatina se hace compacta. Ello es debido a que el ADN duplica su conformación
molecular y adopta una configuración en espiral en dos secuencias sucesivas. El resultado final de la
comparación son los cromosomas, con forma de bastoncillos que poseen una constricción denominada
centrómero, en posición central, que los divide en dos brazos. Cada cromosoma está compuesto de dos fibras
longitudinales unidas por el centrómero. Las unidas aisladas se llaman cromátidas y representan dos hebras
idénticas del ADN duplicado.
Cada cromosoma contiene una única molécula de ADN. Si se lo estira a su longitud completa, la
molécula de ADN de un cromosoma humano estaría entre 1,7 y 8,5 centímetros de largo, dependiendo del
cromosoma.
Si una molécula tan larga y finita flotara libremente en la célula, sería un desastre para la información
genética precisa contenida en el ADN. La molécula se enrollaría toda en un nudo y probablemente se rompería
en fragmentos por su fragilidad. Esos fragmentos se volverían a juntar en un orden incorrecto y todas las
instrucciones genéticas se mezclarían causando un caos en la célula.
Pero las proteínas de los
cromosomas previenen el caos. Las
proteínas mantienen al ADN
empaquetado en una forma ordenada y
compacta. En el cromosoma las proteínas
son el empaquetado y el ADN es el
contenido del paquete.
Generalmente, los cromosomas
están condensados solo en la preparación
para la división celular. El resto del
tiempo, algunos fragmentos están
relajados para que el ADN pueda cumplir
la función de comunicar las instrucciones
hereditarias al resto de la célula.
Esquema del empaquetamiento
de la hebra de ADN, formando la
cromatina y los cromosomas]
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Los cromosomas vienen de a pares. Los miembros del par, o cromosomas homólogos, tienen la misma
forma, tamaño y el mismo patrón de bandas. Las células humanas contienen 23 pares de cromosomas
homólogos.
Normalmente los cromosomas no se pueden ver con un microscopio óptico, pero durante la división
celular se condensan lo suficiente como para poder ser fácilmente analizados a 1.000 aumentos
Como ya hemos dicho los cromosomas están constituidos por acido desoxiriboonucleico (ADN)
dispuesto de una manera especial, que da a los cromosomas su forma y les dota de sus características
funcionales. En 1953, los trabajos de Watson y Crack aclararon la compleja estructura del ADN. Este consta de
seis partes y para su comparación nos serviremos, como símil de comparación, de la escalera de mano. Las
partes largas y rectas, los laterales, la componen el fosfato y un azúcar, desoxirribosa. Entre estos laterales
están los travesaños, formados por cuatro bases nitrogenadas: dos purinas (adenina y guanina)y dos
pirimidinas (citosina y timina). La adenina, que se halla fijada a uno de los laterales de la escalera, se une a la
timina proveniente del otro lateral, formando entre ambas un travesaño. La guanina, unida a la citosina, forman
otro travesaño. Los tramos de esta escalera de ADN están formados por las moléculas de estas bases,
ocupando cada una de ellas la mitad del tramo.
Estos tramos de purinas y pirimidinas
pueden sucederse los unos a los otros en una
secuencia cualquiera, siendo las permutaciones y
combinaciones de los mismos casi ilimitadas. Si
tomamos un conjunto de 15 tramos los podremos
ordenar en más de un billón de agrupaciones
diferentes.
La escalera existente en un cromosoma
es enormemente larga. Si la extendiésemos
ocuparía varios centímetros; además, hallaríamos
en esta extensión varios millones de travesaños.
Las posibilidades de ordenación y reordenación
de estos tramos es tan elevada que sale de
nuestra mente. La probabilidad que dos personas
tengan la misma secuencia en el orden de los
tramos o travesaños de sus escaleras de ADN es
del 1, dividido por 1 seguido de 10.000 ceros.
Esta escalera no esta siempre extendida
en toda su longitud. Esta divida en segmentos de
una manera similar a las escaleras de los
bomberos. Puede extenderse o bien replegarse
reduciendo su tamaño, de una manera semejante
a lo que ocurre cuando estas escaleras se
disponen para su traslado. Cada segmento 5iene
a su vez gran numero de travesaños, alrededor
de unos 3.000, y constituye una unidad de
función dentro del cromosoma, El gen.
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Representación esquemática del ADN
Por lo tanto, el cromosoma es una serie de segmentos de ADN, dispuestos el uno sobre el otro; cada
segmento es similar a una escalera compuesta de numerosos travesaños y constituye un gen. Un cromosoma
determinado, puede poseer alrededor de 15.000genes.
Sabemos que estos segmentos de ADN, peculiares en su ordenación en cada individuo, predeterminan
la forma en que las células de este individuo crecerán, se desarrollarán y funcionarán. Las pequeñas
diferencias que siempre existen, ya que las posibilidades de similitud son tan remotas, hará que las células de
una persona sean diferentes en su funcionalismo a las de cualquier otra que haya existido o exista en el
transcurso de la humanidad. Las escaleras de ADN de nuestras células son, por tanto, únicas en su
ordenación; constituyen nuestros genes, exclusivos para cada uno de nosotros, y forman en definitiva el molde
de nuestras existencias.

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Esquema representativo del modo de desplegarse y condensarse del ADN y su integración en el
cromosoma
Imaginemos a nuestras largas escaleras de ADN extendidas en cada uno de los cromosomas de una
célula en reposo, e imaginemos que están recién pintadas, con la pintura fresca; teniendo la adenina, timina,
guanina y citosina diferentes colores. Cada travesaño será bicolor, ya que dos bases se unen para formar el
escalón del nucleótido. Supongamos que otra escalera sin pintar la dejamos junto a la anterior, de forma tal,
que la pintura fresca deje su marca en la escalera nueva y sin pintar. Se obtendrá una copia de la primera en la
segunda de la ordenación del color y, por tanto, de los nucleótidos. Una cosa similar ocurre en la célula. El
acido ribonucleico (ARN) se pone en contacto con la molécula de ADN en el interior del núcleo y similarmente a
un mensajero lleva la clave genética a los ribosomas. En este lugar, sirviéndose de la clave a manera de un
molde, se elaboran las proteínas y enzimas de la célula. En el hombre 20 aminoácidos se combinan en unas
1.000 formas diferentes, según el dictado de la clave genética, para formar las proteínas. A medida que las
células se van dividiendo, esta clave genética queda preservada en los cromosomas para transmitir el mismo
tipo de información a las células hijas y así sucesivamente a las generaciones siguientes.
Bajo el microscopio, los cromosomas se ven como estructuras delgadas y alargadas, agrupados en lo
que llamamos mitosis. Tienen un brazo corto y otro largo separados por un estrechamiento o constricción
primaria, llamada centrómero. El brazo corto se designa como p y el largo como q. El centrómero es el punto
de unión del huso mitótico y es parte integral del cromosoma. Es esencial para el movimiento y segregación
normales del cromosoma durante la división celular. Los cromosomas metafásicos humanos presentan tres
formas básicas y se pueden clasificar de acuerdo con la longitud de los brazos corto y largo, así como por la
posición del centrómero. Los cromosomas metacéntricos tienen los brazos corto y largo de aproximadamente
la misma longitud, con el centrómero en el punto medio. Los cromosomas submetacéntricos tienen los brazos
corto y largo de longitudes desiguales, con el centrómero más próximo a uno de los extremos. Los
cromosomas acrocéntricos tienen el centrómero muy cerca de un extremo, con un brazo corto muy pequeño.
Con frecuencia tienen constricciones secundarias en los brazos cortos, conectando trozos muy pequeños del
ADN, llamados tallos y satélites, al centrómero. Los tallos contienen genes que codifican el RNA ribosómico.
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El idiograma es básicamente un "mapa cromosómico" que muestra la relación entre los brazos corto y
largo, el centrómero (cen) y, en el caso de cromosomas acrocéntricos, los tallos y satélites. También se ilustran
los patrones de bandas específicos. Cada banda se numera para ayudar en la descripción de
reorganizaciones.
Se han estandarizado los modelos y la nomenclatura para definir los mapas de posición para permitir a
los cito-genetistas comunicarse y archivar información con fines médicos. La numeración comienza desde el
centrómero y continúa hacia fuera hasta el final de cada brazo. Los brazos se dividen convencionalmente en un
número de regiones para reconocerlas más fácilmente "land-mark", y las bandas se numeran secuencialmente
cada una. Las Sub-bandas se nombran utilizando un sistema decimal, por ejemplo en la Figura 2, la banda
donde está el asterisco es: 21q22.3
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1.1. AUTOSOMAS
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En 1912 Von Winiwater señaló que había 47 cromosomas en total. Era un trabajo correcto y se acerco
a la verdad. En 1923, Painter indico que el número correcto era de 48 cromosomas; este concepto es el que
prevaleció de una manera errónea en los treinta y tantos años siguientes.
En 1956. Tijo y Levan, demostraron, sin ningún genero de duda, que el numero real de cromosomas
era de 46.En el núcleo de cada célula hay 23 pares de cromosomas o 46 cromosomas en total. La otra parte
del ADN que contienen las células se encuentra en las mitocondrias, las cuales tienen genes importantes en su
propia hebra de ADN, denominada en ocasiones "el cromosoma número 47”.
Las células somáticas humanas normales tienen 46 cromosomas: 22 pares de cromosomas homólogos
o autosomas Por conveniencia, los científicos han enumerado los autosómicos en pares desde el 1 hasta el 22
y dos cromosomas sexuales. A esto se le llama el número diploide.
Cada cromosoma esta dividido por el centrómero en dos brazos: el brazo corto (brazo p) y el brazo
largo (brazo q). Por convenio, el brazo p ocupa el lugar de arriba en las representaciones.
Los brazos de cada cromosoma terminan (pter, qter) en los telómeros, donde se encuentra conservada
una alta secuencia génica repetitiva, la cuál inhibe fusiones cromosómicas terminales, y es muy importante
para la unión de los cromosomas a la membrana nuclear, particularmente durante la meiosis. Se piensa que los
telómeros disminuyen de tamaño con la edad celular.
1.2. CROMOSOMAS SEXUALES
En los humanos uno de los pares de cromosomas homólogos son distintos al resto, realizando la
determinación genética del individuo. A este par de cromosomas se les llama cromosomas sexuales' o
heterocromosomas, determinándose el sexo por la proporción de los dos cromosomas homólogos.
El sistema de determinación XY, propio del ser humano, las mujeres tienen dos cromosomas X (46,XX)
mientras que los varones tienen un X y un Y (46,XY). Las mujeres darán gametos iguales con cromosoma X,
sexo homogamético. Los hombres darán dos tipos de gametos, uno con el cromosoma X y otro con el
cromosoma Y Las células germinales (óvulo y espermatozoide) tienen 23 cromosomas: una copia de cada
autosoma más un solo cromosoma sexual. A esto se le llama el número haploide.; existe un 50% de
probabilidad de que en la fecundación, al unirse los gametos, resulte una combinación XX (hembra) o XY
(macho) O sea se hereda de cada progenitor un cromosoma de cada par autosómico y un cromosoma sexual.
Las madres sólo pueden aportar un cromosoma X a sus hijos e hijas, mientras que los padres pueden aportar
bien un X (a sus hijas) o bien un Y (a sus hijos).
La evolución ha influenciado el proceso de diferenciación cromosómica ya que originalmente ambos
cromosomas eran homólogos. El dimorfismo se estableció a expensas de un solo miembro del par que
acumuló los factores necesarios para el desarrollo del sexo heterogamético (cromosoma Y). En los últimos
años se han reconocido genes en el cromosoma Y que participan en crecimiento, maduración ósea, desarrollo
testicular y espermatogénesis. Sin embargo, el hallazgo más trascendente es la localización del gen
responsable de la diferenciación testicular (SRY) en la porción distal del brazo corto de este cromosoma. Se ha
demostrado en humanos que ambos cromosomas comparten una región homóloga en el extremo distal de sus
brazos cortos denominada región pseudoautosómica.
En el cromosoma no se han observado cambios filogenéticos importantes y se ha preservado en las
diferentes especies. Sin embargo, uno de los fenómenos más importantes en genética evolutiva es la
inactivación de uno de los cromosomas X en individuos femeninos (XX), proceso que mantiene el equilibrio
génico en ambos sexos al igualar el contenido de ADN cromosómico activo. La inactivación del cromosoma X
resulta en la formación del corpúsculo de Barr o cromatina X que se observa en los núcleos de células
femeninas en interfase.
En 1961, Lyon postuló una hipótesis en la que sugiere que tempranamente en la embriogénesis uno de
los cromosomas X en la mujer se inactiva haciendo que la relación autosomas- sexocromosomas sea igual que
en el hombre. En las células somáticas, el proceso de inactivación ocurre al azar y es clonal pudiendo
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inactivarse el X materno o paterno. No obstante, una vez que se establece este evento, todas las células
descendientes tendrán el mismo cromosoma X inactivo. Además del mecanismo de compensación génica
entre individuos XX y XY, el proceso de inactivación ocurre sobre los cromosomas X supernumerarios
generados por errores mitóticos o meiótico
En años recientes se han reconocido los factores básicos que determinan la inactivación del X en el
embrión femenino. Inmediatamente después de la fertilización ambos cromosomas X son eucromáticos y la
primera inactivación del X, que ocurre en el trofoectodermo, es no al azar y afecta preferentemente al X
paterno. Este mecanismo de inactivación, no al azar, se mantiene hasta el estadio embrionario de blastocisto
tardío cuando se inicia la inactivación al azar. Sin embargo, la inactivación no es al azar cuando uno de los X
es estructuralmente anormal y en estas circunstancias se preserva el X normal activo en la recién nacida.
Es importante señalar que durante la meiosis se requiere que ambos cromosomas X estén activos para
asegurar la diferenciación ovárica y la gametogénesis, lo que implica la reactivación del cromosoma X que
previamente había sido inactivado en las células germinales. En cambio, la inactivación del único X presente en
el espermatocito primario es necesaria para la espermatogénesis normal ya que la presencia de un cromosoma
X activo parecería interferir con la meiosis.
2. EL CARIOTIPO. FÓRMULAS CROMOSÓMICAS
Es el ordenamiento de los cromosomas de una célula metafásica de acuerdo a su tamaño y morfología.
Para poder ver los cromosomas con un microscopio, es necesario teñirlos. Cuando se los tiñe, los cromosomas
parecen tiras con "bandas" claras y oscuras. La representación gráfica (la fotografía real de una célula) de
todos los 46 cromosomas, en sus respectivos pares, recibe el nombre de cariotipo. El cariotipo normal de la
mujer se escribe 46,XX mientras que el cariotipo normal del hombre se escribe 46,XY. El análisis estándar del
material cromosómico evalúa tanto el número como la estructura de los cromosomas, con una precisión de
más del 99,9 por ciento. Los análisis cromosómicos en general se realizan a partir de una muestra de sangre
(glóbulos blancos), muestras prenatales, biopsia de piel o alguna otra muestra de tejido. Los cromosomas son
analizados por profesionales de la salud especialmente capacitados que poseen estudios avanzados en
tecnología citogenética y genética. El término "citogenética" se utiliza para describir el estudio de los
cromosomas.
En un cariotipo, es posible que los cromosomas se vean doblados o torcidos. Esto es común y se debe
a la posición que hayan tenido en el portaobjetos en el momento en que se tomó la fotografía. Los cromosomas
son estructuras flexibles que se condensan y se alargan durante las diferentes etapas de la división celular. Si
se descifrara todo el ADN que conforma los 46 cromosomas, se encontraría más de 213 cm de ADN en una
sola célula.
Los estudios de bandeo extendido o de "alta resolución" implican el estudio de los cromosomas con
una resolución más alta que la del análisis cromosómico estándar mencionado anteriormente. Los cromosomas
están dispuestos de manera tal que se alargan un poco, por lo que se pueden ver más bandas. Esto permite
observar partes más reducidas del cromosoma e identificar, de este modo anomalías cromosómicas
estructurales más pequeñas que no pueden ser vistas en un análisis de rutina.
El objetivo de esta práctica es aprender a reconocer los cromosomas humanos, elaborar un cariotipo a
partir de una fotografía y saber determinar las anomalías cromosómicas más frecuentes.
Para recoger células con sus cromosomas en este estado condensado se las expone a un inhibidor de
la mitosis, que bloquea la formación del huso mitótico y detiene la división celular en la etapa de metafase.
Se pueden usar distintos tejidos para obtener preparaciones de cromosomas; por ejemplo, sangre
periférica, medula ósea, fluido amniótico y productos de la concepción. Las técnicas específicas difieren según
el tejido usado.
La obtención de cariotipos se basa en el hecho de que las células del paciente pueden cultivarse in
vitro hasta encontrarse en fase de mitosis, durante la metafase se procede a su fijación para posteriormente
teñir la preparación y estudiarla.
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Prácticamente todos los análisis citogenéticos de rutina se realizan sobre preparaciones cromosómicas
que se han tratado y teñido para producir un patrón de bandas específico de cada cromosoma. Esto permite la
detección de cambios sutiles en la estructura de los cromosomas. El tratamiento de tinción más común se
llama bandeo G. Se dispone de otras técnicas de tinción que ayudan a identificar anomalías específicas. Una
vez que se han obtenido las preparaciones de cromosomas metafásicos teñidos, pueden examinarse al
microscopio. Típicamente, se observan y cuentan de 15 a 20 células, con un análisis completo de al menos 5
de ellas. Durante un análisis completo, cada cromosoma se compara críticamente banda por banda con su
homólogo. Es necesario examinar tantas células para poder detectar un mosaicismo, con significado clínico.
Tras el análisis al microscopio, se toman imágenes de las células en metafase que tengan mejor
calidad, bien mediante fotografía o por digitalización de imagen computerizada. Cada cromosoma puede
entonces disponerse en pares de acuerdo con su tamaño y patrón de bandas, formando un cariotipo. El
cariotipo permite al citogenetista examinar aún más en detalle cada cromosoma en busca de cambios
estructurales. Se hace entonces una descripción por escrito del cariotipo, definiendo el análisis cromosómico.
Los estudios de bandeo extendido o de "alta resolución" implican el estudio de los cromosomas con
una resolución más alta que la del análisis cromosómico estándar mencionado anteriormente. Los cromosomas
en la profase temprana son mucho más largos y delgados que los cromosomas en la metafase, por lo que se
pueden ver más bandas. Esto permite observar partes más reducidas del cromosoma e identificar, de este
modo, anomalías cromosómicas estructurales más pequeñas que no pueden ser vistas en un análisis de rutina
En el cariotipo humano los cromosomas se ordenan de mayor a menor. Hay cromosomas grandes,
medianos y pequeños. Al ordenar los cromosomas se constituyen 7 grupos atendiendo no sólo al tamaño sino
también a la forma de las parejas cromosómicas, los cromosomas se sitúan alineados por el centrómero, y con
el brazo largo siempre hacia abajo
Los grupos que comprende el cariotipo humano son:
Grupo A
El cromosoma 1 es metacéntrico y es el más grande del complemento. En el brazo corto, cerca del
centrómero, suele presentar dos bandas y el resto del brazo aparece con una tinción más clara por ausencia de
bandas.
El cromosoma 2 es submetacéntrico y se distingue porque ambos brazos tienen muchas bandas, lo
que le hace aparecer bastante teñido.
El cromosoma 3 es el más pequeño del grupo, es el más metacéntrico y sus dos brazos son muy
parecidos en bandeo, aunque en la región pericentrica forma como una “X” oscura bien definida. Banda oscura
distal en p que se aprecia bastante bien.
Grupo B
El cromosoma 4: submetacentrico, se distingue porque el brazo largo presenta varias bandas y suele
aparecer bastante teñido.
El cromosoma 5: submetacentrico, tiene una banda oscura aproximadamente a mitad del brazo corto, y
en el brazo largo aproximadamente a la mitad presenta un bloque más teñidos debido a la unión de varias
bandas seguido de una zona clara que se distingue bastante bien
Grupo C
El cromosoma 6: submetacentrico, es el más grande del grupo y eso da lugar que se confunda a veces
con los del grupo B. Tiene un brazo corto con una banda distal, entre el centrómero y esa banda hay una zona
de tinción muy clara. En el brazo largo podemos observar varias bandas.
El cromosoma 7: submetacentrico, tiene una banda distal en el brazo corto muy oscura y en el brazo
largo presenta dos bandas muy oscuras y definidas que lo caracteriza.
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El cromosoma 8: submetacentrico, es de los más difíciles de distinguir, pues dependiendo de la tinción,
más concretamente de su contraste, pueden aparecer bandas en el brazo largo o no lo mas característico es
una banda subterminal oscura intensa en el brazo largo.
El cromosoma 9: submetacentrico, se distingue muy bien pues tiene una banda intersticial bastante
grande en el brazo corto y una banda clara en el brazo largo que divide el brazo en dos parte mas oscuras..
El cromosoma 10: submetacentrico es de los más sencillos de determinar, ya que es el único del grupo
que posee 3 bandas oscuras muy bien definidas en el brazo largo, siendo la más próxima al centrómero más
intensa que las otras dos.
El cromosoma 11: submetacentrico, tiene una banda clara ancha en el brazo largo próxima al
centrómero seguida de una banda oscura y terminando en banda clara.
El cromosoma 12: submetacentrico, tiene el brazo corto más pequeño de su grupo (grupo C). En el
brazo largo tiene una banda oscura ancha para terminar en una mas clara.
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Grupo D
El Grupo D es el más fácil de distinguir de los veinte que quedan por colocar, ya que está formado por
6 cromosomas acrocéntricos, medianos y satelizados, es decir que si los aislamos de los que nos quedan
serían los siguientes:
El cromosoma 13: acrocéntrico, presenta una banda cerca del centrómero y luego dos bandas oscuras
que a veces aparecen juntas en la zona más distal pero sin llegar a ser teloméricas.
El cromosoma 14: acrocéntrico, tiene dos bandas en el brazo largo, una cerca del centrómero y otra
distal bastante oscura.
El cromosoma 15: acrocéntrico, se distingue porque posee una banda hacia la mitad del brazo largo
seguida de una zona clara que termina oscureciéndose un poco
Grupo E
El cromosoma 16: submetacentrico, es el más grande de los pequeños, su centrómero es muy oscuro y
puede tener variaciones de tamaño sin que ello comporte ninguna anomalía presentando dos bandas mas
teñidas en el brazo largo
El cromosma 17: submetacentrico, y presenta una banda clara ancha en el brazo largo terminando en
una banda mas oscura.
El cromosoma 18: submetacentrico, es el que tiene el brazo corto más pequeño del grupo y presenta
dos bandas en el brazo largo.
Grupo F
El cromosoma 19: metacentrico, cromosoma muy claro, el brazo corto es mas claro que el brazo largo
que presenta una banda algo teñida. El centrómero es muy oscuro
El cromosoma 20: metacentrico, tiene una banda oscura en el brazo corto que hace que este parezca
más oscuro que el brazo largo
Grupo G
Este grupo es quizás el más famoso porque tiene los cromosomas más pequeños y por su presencia
en las alteraciones más frecuentes de la especie humana. Para distinguir un par cromosómico de otro hay que
fijarse en la distinta tinción de la zona pericentromérica.

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El cromosoma 21: acrocéntrico, presenta una banda oscura de aspecto arriñonado en el brazo largo,
este cromosoma como todos los acrocéntrico puede aparece con satélites
El cromosoma 22: acrocéntrico, a bésese la aprecia una banda hacia la mitad del brazo largo. Este
cromosoma es un poco más grande que el 21
Por acuerdo los cromosomas sexuales X e Y se separan de sus grupos correspondientes y se ponen
juntos aparte al final del cariotipo.
El cromosoma X: submetacéntrico, es fácil de distinguir porque tiene un brazo corto relativamente
grande con una banda en posición intermedia de ese brazo. Además en el brazo largo tiene una banda que es
equidistante del centrómero de la banda del brazo corto, el resto del brazo largo suele aparecer menos teñido,
aunque dependiendo del contraste de la tinción puede aparecer alguna banda tenue al final
El cromosoma Y: acrocéntrico, suele presentarse bastante teñido, distinguiéndose a vece una banda
ancha distal en el brazo largo.
La formula cromosómica se establece citando primero el número total de cromosomas seguido por la
dotación de cromosomas sexuales (XX para la mujer y XY para el varón) y finalmente la descripción de las
posibles anomalías, según unas normas internacionalmente aceptadas y cuyas abreviaturas se citan en la lista
siguiente:
p brazo corto
q brazo largo
p ter extremo del brazo corto
q ter extremo del brazo largo
cen centrómero
h región heterocromática
del deleción
der derivado de un cromosóma reestructurado
dic dicéntrico
dup duplicación
i isocromosoma
ins inserción
inv inversión
mat origen materno
pat origen paterno
r cromosoma en anillo
t traslocación
../.. mosaicismo
+/- antes del numero de un determinado cromosoma, indica ganancia o pérdida de ese
cromosoma completo
+/- después del numero de un determinado cromosoma, indica ganancia o perdida de una parte
de dicho cromosoma
mar cromosoma marcador
fra locus frágil
ter Terminal
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Ejemplos:
46, XX Cariotipo femenino normal
46, XY Cariotipo masculino normal
47, XY,+21 Varón afecto de síndrome de Down
46, XX, 9qh+ Mujer con material adicional en la región heterocromatica del brazo largo del
cromosoma 9 (sin expresión fenotípica)
45, X Monosomia X (síndrome de Turner)
46, XX/46, XX+18 Mujer afecta de una trisomía 18 en mosaico
46, XX, 4p- Mujer portadora de una deleción del brazo corto del cromosoma 4
46, XY,-15,der(15),t(10;15)(q25;q26)mat Varón afecto de trisomía parcial del cromosoma 15 producto
de una traslocación no compensada. Un cromosoma 15
normal ha sido sustituido por un derivado de una
traslocación entre los brazos largos de los cromosomas 10 y
15 de origen materno.
Metafase

Metafase
Metafase de cromosoma estándar
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Metafase de cromosoma estándar

Metafase de alta resolución
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Metafase de cromosoma estándar

Núcleo en prometafase
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3. ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS
Las anomalías cromosómicas son mutaciones del material genético que implican a grandes zonas del
cromosoma y que, por tanto, son visibles al microscopio óptico.
Mediante técnicas de alta resolución, se pueden observar deleciones y duplicaciones de 2.000 a 3.000
kb de la cadena de ADN.
Tomando la distancia de Nueva Cork a Londres como la longitud total del ADN haploide, la anomalía
cromosómica mas pequeña observable correspondería a 8 Km. y el promedio de tamaño de un gen seria de
15m.
Las anomalías cromosómicas pueden afectar al número de cromosomas o a su estructura, así como a
los cromosomas sexuales o a los autosomas.
Su efecto en el fenotipo es consecuencia del desequilibrio producido, y se relaciona más con la
alteración del dopaje génico y de las funciones reguladoras que con defectos estructurales de los genes
implicados.
En términos generales, las anomalías autosómicas tienen consecuencias fenotípicas mas graves que
las anomalías gonosómicas y las deleciones son mas graves que las duplicaciones.
Las alteraciones fenotípicas que producen las anomalías autosómicas son retraso mental,
malformaciones congénitas múltiples, rasgos dismórficos y retraso de crecimiento pre y pos natal, dependiendo
su gravedad de la cantidad de material genético implicado.
Los cromosomas sexuales presentan una gama mayor de anomalías viables que los autosomas y su
principal rasgo característico son las alteraciones en desarrollo de los órganos sexuales, mientras que el
retraso mental no existe o es ligero.
Generalmente, las anomalías cromosómicas se dan por un error durante el desarrollo de una célula
espermática u óvulo. Él por qué de estos errores es un misterio. Pero, hasta donde se sabe, nada de lo que
haga o deje de hacer cualquiera de los padres antes o durante su desarrollo puede ocasionar una anomalía
cromosómica en su hijo.
Las células reproductoras (óvulo y célula espermática) tienen solamente 23 cromosomas individuales.
Cuando estas células se unen y empieza el embarazo forman un óvulo fertilizado con 46 cromosomas. Sin
embargo a veces algo sale mal antes de que comience el embarazo. En el proceso de división celular, se
produce un error que hace que una célula espermática u óvulo termine con un número de cromosomas mayor
o menor que lo normal.
En el momento en el que esta célula (con una cantidad incorrecta de cromosomas) se une con un óvulo
o célula espermática normales, el embrión sufre una anomalía cromosómica. Además a pesar de que una
persona tenga la cantidad normal de cromosomas, puede ocurrir que pequeños segmentos de uno o más
cromosomas se eliminen, inviertan, dupliquen, se intercambien con parte de otro cromosoma o alteren su
ubicación normal.
Las anomalías cromosómicas pueden ser hereditarias, aunque la gran mayoría se producen de novo
por errores de meiosis durante la gametogénesis. La no-disyunción meiótica es el mecanismo que conduce a la
génesis de las distintas trisomías y monosomías. Los errores post-cigóticos son menos frecuentes y conducen
a la formación de mosaicos (presencia de dos o más líneas celulares procedentes del mismo cigoto) cuya
expresión fenotípica varía en función de los cromosomas involucrados y de la proporción de líneas anormales.
No todas las anormalidades cromosómicas son visibles utilizando métodos estándar de análisis
cromosómico. Las anormalidades citogenéticas que afectan a los subtelómeros (los extremos de los
cromosomas) típicamente aparecen como cariotipos normales. El estudio de anormalidades subteloméricas es
posible utilizando un conjunto completo de sondas subteloméricas FISH. El análisis subtelomérico puede estar
indicado en individuos con autismo y rasgos dismórficos, en casos de múltiples hijos afectados, y cuando existe
una historia familiar de abortos recurrentes.
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El exceso o pérdida de un cromosoma, o parte del mismo, se asocia comúnmente a alteraciones
severas en el desarrollo embrionario o fetal, y la mayoría de nacidos vivos con anomalías cromosómicas
sufrirán defectos físicos y funcionales, o retraso mental importante.
Con frecuencia los embriones que tienen una cantidad incorrecta de cromosomas no sobreviven. En
estos casos, la mujer embarazada tiene un aborto espontáneo, casi siempre sin saberlo. Hasta el 70 % de los
abortos espontáneos producidos durante el primer trimestre del embarazo se dan por anomalías
cromosómicas.
3.1. ANOMALÍAS NUMÉRICAS
Se producen como consecuencia de errores en el reparto o segregación de los cromosomas durante la
división celular meióticamo mitótica.
o Aneuploidias: son las más frecuentes. Cuando el número de cromosomas no es múltiplo exacto
de n
Su origen seria una mal segregación de los cromosomas durante la meiosis, debido a una nodisyunción
o a un retraso en la anafase, dando lugar a gametos disómicos o nulisómicos que al ser fecundados
por un gameto normal darían lugar a individuos trisomicos o monosomicos.
El fallo puede ocurrir en la primera o segunda división meiótica.
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La no-disyunción también puede ocurrir en cualquier división celular somática o mitosis; si esto ocurre,
en las primeras fases del desarrollo embrionario dará lugar a un individuo mosaico, con presencia de dos o
más líneas celulares con complementos cromosómicas distintos. Existen dos posibles orígenes
a) A partir de un cigoto normal con 46 cromosomas y en una de las primeras divisiones mitoticas
tiene lugar una no-disyunción, produciéndose dos o tres líneas celulares (normal,trisomia y monosomia).
Generalmente, la línea monosomica desaparece debido a que no es viable.
b) A partir de un cigoto normal, generalmente una trisomía, en una de las primeras divisiones pierde
uno de los cromosomas triplicado dando lugar a una célula diploide. Según el cromosoma perdido, la línea
celular puede un cromosoma de cada progenitor, o puede que los dos sean del mismo, dando lugar a una
disocia uniparental, que, dependiendo del momento meiotico donde se ha producido el gameto disómico,
pueden ser idénticos o distintos (isodisomiao heterodisomia) El segundo mecanismo es el mas frecuente;
parece que ocurre en el 80% de los casos de mosaico
La línea celular trisómica puede quedar restringida a un tipo de tejido, por ejemplo, tejido
extraembrionario, dando lugar a un mosaico confinado a placenta con un embrión cromosómicamente normal,
que en algunos casos ha sido asociado a un retraso de crecimiento intrauterino.
No se conoce la causa de la no-disyunción meiótica, pero se sabe que su frecuencia se eleva al
aumentar la edad de la madre. Otros factores que pueden influir son las radiaciones, las infecciones virales o
que exista una tendencia familiar
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- Las trisomías (47 cromosomas) pueden afectar a cualquier cromosoma. Así en abortos
espontáneos se han descrito trisomía de todos los cromosomas excepto del 1. Pero solamente
sobreviven hasta llegar a término un número importante de trisomías 21, algunas de la trisomías
13,18 y 8 y la mayoría de las que implican los cromosomas sexuales.

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- Las monosomías (45 cromosomas) son mucho mas letales y, salvo casos excepcionales,
solamente llegan a nacer algunas de las monosomías X.
- Los mosaicos presentan cuadros clínicos parecidos a los no mosaicos pero algo más leves,
dependiendo del porcentaje de células anómalas.
o Poliploidias: cuando el numero de cromosomas es un numero exacto de n y no excede de 2n. Las
poliploidias pueden presentarse por:
• Errores ocurridos durante la formación de los gametos.
• Fenómenos ocurridos durante la fecundación.
• Errores durante las divisiones celulares que acompañan a la embriogénesis.
Las poliploidias aparecen frecuentemente por el mecanismo de endorreplicación. En la
endorreplicación no se produce la división del citoplasma después de la replicación (duplicación o copia) de los
cromosomas. Entonces se generan gametos diploides, en lugar de los haploides normales. La unión de un
gameto diploide con un gameto haploide normal originará un zigoto triploide.
- Triploidias (69 cromosomas o 3n), la mayoría se producen a partir de la fecundación simultanea
de un ovulo haploide por dos espermatozoides haploides. El resultado es un zigoto que contiene
tres series de cromosomas haploides. Los recién nacidos triploides tienen muchas
malformaciones que ocasionan la muerte del niño. También pude ser debido a un fallo en una de
las
Divisiones de maduración de oocito o del espermatozoide, dando lugar a un gameto diploide (diginio o
diandrio). Ocurren en un 2% de las gestaciones, aunque la mayoría son perdidas fetales
- Tetraploidias (92 cromosomas o 4n), en abortos espontáneos se encuentran asociados a
gestaciones anembrionadas.
La tetraploidia puede aparecer en la primera división celular que sigue a la fecundación. En este caso
la separación de los cromosomas no va seguida de la división del citoplasma, dando lugar a un embrión
tetraploide.
Si la tetraploidia ocurre después de la primera división celular, el embrión presentará dos líneas
celulares diferentes, una línea diploide normal y una línea tetraploide (individuo mosaico).
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3.2. ANOMALÍAS ESTRUCTURALES
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Las anomalías cromosómicas estructurales se presentan cuando hay un cambio en la estructura o en
los componentes de un cromosoma. Generalmente el total de cromosomas es normal (46 por célula). Las
anomalías cromosómicas estructurales ocurren cuando se pierde parte del cromosoma, cuando hay material
cromosómico adicional o cuando dos partes se han intercambiado de lugar. Como consecuencia, esto conduce
al exceso o a la carencia de material genético, lo que provoca algunos defectos congénitos.
Las roturas iniciales que afectan a nivel del ADN son procesos que ocurren con frecuencia. Entonces
se producen mecanismos de reparación del ADN. Por diferentes motivos, esta reparación es insuficiente en los
Síndromes de inestabilidad cromosómica.
Lo más frecuente es que la rotura ocurra en una secuencia no codificante, y no se produzca una
mutación como resultado.
La rotura inicial puede ocurrir en cualquier lugar, incluso en los brazos cortos de los cromosomas
acrocéntricos.
No todas las anomalías estructurales tienen efecto en fenotipo. Los individuos que las presentan
equilibradas son clínicamente normales, pero pueden dar lugar a anomalías desequilibradas en su
descendencia. La gravedad de sus efectos dependerá del tamaño del fragmento desequilibrado y de los genes
implicados en el.
3.2.1. Translocaciones Recíprocas
Se produce un intercambio mutuo entre segmentos terminales de los brazos de 2 cromosomas. No hay
pérdida o alteración de los puntos de intercambio, el reordenamiento nuevo es genéticamente balanceado y
denominado:
Reordenamiento balanceado.
Se nombra con una t, seguida entre paréntesis con el número de los 2 cromosomas, y un segundo
paréntesis indicando los puntos de ruptura (por ejemplo t(9;22)(q34;q11)).
Características:
Las translocaciones recíprocas en la mayoría de los casos son reordenamientos balanceados que
portan un fenotipo normal.
En la meiosis, aumentan las segregaciones erróneas (especialmente cuando se ven involucrados
en la translocación los cromosomas acrocéntricos): Adyacente 1, adyacente 2, o 3: 1 tipo permite
abortos, o nacidos con malformaciones. El cigoto con más desbalances es el que con menos
probabilidad conseguirá que el niño llegue a nacer.
Durante la meiosis, el sobrecruzamiento no tiene consecuencias en la estructura y morfología de
los cromosomas (este no es el caso de las inversiones y de otros reordenamientos).
Los reordenamientos pueden ocurrir en los centrómeros, permitiendo intercambios de todo el
brazo.
Translocaciones complejas:
Tres, o más roturas que en dos cromosomas pueden participar en los intercambios, dan lugar a
algunos reordenamientos muy complicados. La supervivencia, de las formas balanceadas son parecidas a las
translocaciones clínicas. La reciente introducción de la técnica FISH (Hibridación in situ fluorescente) utilizando
sondas painting indica que las translocaciones complejas son mucho más frecuentes de que las que nos
damos cuenta.
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En la mitosis no hay mecanismos de transmisión de problemas. Las translocaciones recíprocas y
complejas pueden ocurrir en células somáticas en algún momento después del nacimiento; en particular son
frecuentes en procesos cancerosos.
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3.2.2. Translocaciones Robertsonianas
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Son translocaciones donde se produce la fusión de 2 cromosomas acrocéntricos muy cercanos al
centrómero, lo más frecuente son translocaciones de los brazos p, causando cromosomas
dicéntricos (es decir, que tienen 2 centrómeros). El reordenamiento cromosómico incluye los
brazos largos de los 2 acrocéntricos, mientras que la mayoría de los brazos cortos se pierden. Casi
siempre, uno de los cromosomas se inactiva, por lo que el comportamiento de la translocación es
como un monocéntrico que no da problemas de segregación.
El cariotipo que porta una translocación Robertsoniana tiene 45 cromosomas. Sin embargo, se dice
que es balanceada, ya que la pérdida de los brazos cortos no tiene efectos fenotípicos.
Se nombran con una t, seguida entre paréntesis, de los números de cada uno de los 2
cromosomas seguidos de una q, por ejemplo. t(14q;21q).
Características:
La fusión de los centrómeros representa la anomalía cromosómica más común; estas
translocaciones han jugado un importante papel en la especiación.
El papel de los cromosomas acrocéntricos en la organización nucleolar favorece las
translocaciones Robertsonianas. Las regiones organizadoras nucleolares (NORs) que están activas
en una célula forman núcleos funcionales. Con frecuencia, dos o más de las fusiones nucleolares,
conducen a que los brazos p de los parentales estén muy próximos dentro del núcleo, y esto
favorecerá la formación de intercambio entre ellos. La formación de un dicéntrico cercano al
centrómero delecionará las regiones terminales de los brazos cortos de los acrocéntricos,
produciéndose una translocación Robertsoniana dicéntrica. Sin embargo en ciertos casos, la
presencia de un nucleolo puede actuar como una barrera física, evitando la unión cercana y
reduciendo la probabilidad de intercambio.
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• Pueden ocurrir de novo, o ser
transmitas a través de varias generaciones.
• Son propensas a las malas
segregaciones; las translocaciones
Robertsonianas que afectan a los
cromosomas 13 y/o 21 producen embriones
viables con trisomías 13 o 21.
• La proporción de asociaciones
entre varios acrocéntricos en células
humanas es variable, siendo la más
frecuente, la translocación 14-21.
• Las translocaciones
Robertsonianas entre homólogos dan lugar
siempre a gametos desbalanceados.
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3.2.3. Deleciones
• Son pérdidas de segmentos de un cromosoma, pueden ser intersticiales o terminales. El resultado
puede conducir a la pérdida de gran cantidad de material cromosómico. Ésta pérdida puede denominarse
"monosomía parcial".
• Las deleciones son por lo tanto reordenamientos desbalanceados.
• Se nombran con del, seguido entre paréntesis con el número de los cromosomas, y en un Segundo
paréntesis se indican el/los punto(s) de ruptura de la región delecionada (por ejemplo del (5) (q14q34)); cuando
la deleción es intersticial se indican los 2 puntos de ruptura; cuando la deleción parece que es terminal se
indica sólo 1 punto de ruptura. Una deleción terminal verdadera podría perder la supervivencia del cromosoma
sin el telómero. Durante mucho tiempo, los citogenetistas han creído que esos telómeros tienen una estructura
especial, y son funcionalmente necesarios para la integridad del cromosoma. Si esto fuera así, las deleciones
aparentemente terminales deberían actualmente ser intersticiales, estando coronadas por el telómero. La
utilización de sondas painting y específicas de telómeros mediante FISH, han mostrado que esta suposición es
correcta.
• Las deleciones van asociadas a un fenotipo anormal con múltiples rasgos dismorficos y retraso
mental, ya que, teniendo en cuenta que las delecion mas pequeña visible es de unos 3.000 kb, estos individuos
son monosomicos para un gran numero de genes.
• Las características clínicas dependerán, por tanto, del tamaño de la deleción y de los genes
implicados. La mayoría de deleciones son producidas de novo, y el riesgo de recurrencia no difiere del de la
población en general.
• Un 10-15% son el resultado de una anomalía equilibrada en uno de los progenitores, con el riesgo de
recurrencia, según el tipo de anomalía de que se trate.
3.2.4. Deleciones constitucionales
• Son deleciones en un autosoma: Tienen repercusiones fenotípicas muy grandes (por ejemplo: del
(18p); del (18q); del(4p): Síndrome de Wolf-Hirschhorn; y del(5p): Síndrome de Cri Du Chat o también llamado
Síndrome de Maullido de Gato; Estas personas no pueden transmitir estas anomalías a la descendencia. El
reordenamiento de novo más frecuente (del 10 al 15 %) de los casos delecionados vienen de la mala
segregación de los reordenamientos parentales. La deleción puede estar acompañada de trisomías parciales
de otros cromosomas (duplicación/deficiencia)
• Caso especial: Las microdeleciones pueden ser transmitidas (por ejemplo del(13)(q1400q1409):
retinoblastoma).
• Deleción en un gonosoma: Causa diferenciación sexual y gametogenésis erróneas (excepto las
deleciones dístales del cromosoma Yq), (por ejemplo: del (Xp): Síndrome de Turner).

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46,XX,del (1)(q24;q31)
3.2.5. Anillos
Pueden tratarse de sucesos céntricos o acéntricos. Los anillos transmitidos son siempre céntricos. Un
anillo céntrico conlleva la deleción (normalmente pequeña) de los finales de ambos brazos cromosómicos
(incluidos los telómeros) y unión del segmento medio dentro de la estructura circular.
Es un reordenamiento desbalanceado, aunque la pérdida del segmento terminal pueda no estar
envuelta en material genético vital, las duplicaciones que ocurren en los anillos, a menudo conducen a
problemas en las mitosis, acompañadas de continuos cambios en el tamaño y composición del anillo. Si el
intercambio de cromátidas hermanas es seguido de una replicación del cromosoma, el anillo puede formar un
anillo dicéntrico, o una pareja de anillos cerrados que permitirán la unión de la rotura y pérdida en la anafase de
la mitosis. El resultado del ciclo fusión-fisión permite variar el tamaño y las duplicaciones adicionales y pérdidas
de material genético. Por lo tanto, se pueden producir anillos múltiples.
Si la pérdida de material genético es mínima, los pacientes presentan un cuadro clínico sin
malformaciones mayores y con ausencia o con ligero retraso mental. Sus características son el bajo peso al
nacer y retraso estoponderal debido a la inestabilidad del anillo. Se le llama el síndrome del anillo y es
independiente del cromosoma que este implicado.
Los casos que presentan un síndrome malformativo y retaso mental están asociados a deleciones
importantes en la formación del cromosoma en anillo.
Se nombran con una r, seguida entre paréntesis con el número del cromosoma, y en un Segundo
paréntesis se indica los puntos de ruptura, si han podido ser identificados (por ejemplo r(13)(p12q33) ).
Teniendo en cuenta la inestabilidad mencionada sobre la composición de los anillos, la designación de los
puntos de ruptura puede no ser exacta, o representa el cambio inicial.
El resultado de novo más frecuente, es en muy raras ocasiones transmitido a la descendencia (porque
un anillo es inestable, y las divisiones celulares producen fallos en la gametogénesis).Son frecuentes en los
mosaicismos.

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Las repercusiones en el fenotipo son variables, con signos de trisomías o de deleciones.En los
humanos, el anillo más frecuente en las anomalías constitucionales afectan al cromosoma 13.
3.2.6. Inversiones
• Las inversiones se producen cuando un segmento cromosómico se rompe y se une con el mismo
cromosoma cuando este se ha invertido.
• Se nombra con inv, seguido entre paréntesis con el número del cromosoma, y en un segundo
paréntesis se indica los puntos de ruptura implicados (por ejemplo inv(9) (p11q13)). Normalmente solamente
pueden detectarse las inversiones grandes.
• La mayoría de las inversiones son reordenamientos balanceados, y portan un fenotipo normal. (Si
uno de los puntos de ruptura está en el medio de un gen, se producirá en particular un desbalance de ese gen).
• Generalmente, el cambio de orden de los genes no produce ninguna anomalía clínica, pero si que
existe un riesgo aumentado de producir gametos desequilibrados.
• En el momento de la meiosis, el apare4amiento tendrá lugar mediante la formación en un cromosoma
de un bucle de la zona invertida. Si en esta zona se produce un intercambio cromosómico, dará lugar a
distintos gametos.
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Inversiones Paracéntricas
• Se dice que una inversión es paracéntrica cuando el segmento involucrado en la inversión se
encuentra en uno de los brazos cromosómicos.
• Son extrañas (o detectadas en menor ocasiones ya que la mayoría se producen afectando
segmentos cromosómicos muy pequeños).
• Las inversiones paracéntricas más frecuentes como anomalías constitucionales afectan a los
cromosomas 3, 7 y 14.
• Los portadores de estas inversiones suelen ser fértiles (los hombres más que las mujeres), y cerca de
la mitad de la descendencia tienen cariotipos normales, y la otra mitad poseen el reordenamiento en balance
(como su parental). Son pocas las descendencias con formas desbalanceadas. Hay pocos casos con
malformaciones en la descendencia, y estos tienen aparentemente una constitución balanceada.
• En la meiosis, hay parejas de cromosomas homólogos, que resultan de la formación de una inversión
en el lazo (loop). El sobrecruzamiento llevado a cabo en la formación del lazo produce la pérdida de un
fragmento acrocéntrico y un puente cromosómico uniendo los 2 centrómeros en la anafase. El puente
1. Rompe y dependiendo de la ruptura, se producirá una duplicación o deleción de determinados
segmentos de las células hijas, o
2. Previene la separación celular produciendo solo 1 célula hija con el doble de material genético, o
3. El cromosoma dicéntrico puede ser excluido de ambas células hijas, y formar un micronúcleo,
4. O el dicéntrico es incluido en una de las células hijas. En este último caso, en la telofase de la
segunda división se producirá: una célula normal, una célula con la inversión balanceada, una célula libre de
esta cromátida, y una célula con el dicéntrico. Este dicéntrico:
a) entrará en el ciclo de fisión-fusión (permitiendo reordenamientos complejos y numerosos), o
b) previene la diacinesis (produciendo tetraploidía), o
c) inactiva 1 o los 2 centrómeros, que produciría estabilizar el reordenamiento.

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• Son posibles otros sobrecruzamientos, algunos de los cuales permiten el 100% de los productos
desbalanceados En la práctica, una alta selección favorece la célula hija normal, o portar la inversión
balanceada (como siempre en genética, tenemos la paradoja de que muchas de las grandes anomalías tienen
menos consecuencias en la descendencia, las células/huevos/embriones que portan estas anomalías son
eliminados)
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Inversiones Pericéntricas
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• Una inversión se dice que es pericéntrica cuando los dos puntos de ruptura implicados está situados
en lados opuestos del centrómero, y la unión invierte un segmento cromosómico que incluye el centrómero.
• Algunas inversiones pericéntricas son muy frecuentes, denominándose cromosomas variantes:
- inv(9)(p11q13): encontrado en 1/400 individuos (con una gran variación geográfica). No se ha
encontrado descendencia con formas desbalanceadas (el sobrecruzamiento en la heterocromatina
es muy excepcional).
- inv(Y): encontrado en 1 de 2/1000 individuos varones.
• Una inversión pericéntrica puede provocar abortos y esterilidad (más a menudo en los varones), y
producir productos desbalanceados en la meiosis.
• Durante la meiosis, el sobrecruzamiento en la inversión del lazo produce cromosomas recombinantes
(rec) con duplicación de un segmento y deleción del otro (una duplicación del brazo p y una deleción de q se
nombrará como rec dup(p)). Nota: Los fragmentos duplicados-delecionados están fuera de la inversión del lazo
(ver parte inferior derecha de la Figura).
• Si la inversión es grande, la probabilidad de sobrecruzamiento en el lazo será mayor, y menor el
fragmento duplicado-delecionado (fuera del lazo). Sin embargo, el riesgo será más alto, puesto que la
probabilidad de viabilidad es mayor. Una inversión pequeña tiene una baja probabilidad de sobrecruzamiento
en el pequeño lazo invertido. Sin embargo si esto ocurre el largo fragmento duplicado-delecionado tendrá un
fuerte efecto negativo, y el riesgo de descendencia con malformaciones será mayor.
- El sobrecruzamiento fuera del segmento invertido (fuera del lazo) no tiene consecuencias.
- Donde ocurra el sobrecruzamiento en el lazo, la consecuencia será la misma.
- 2 (u otro número) de quiasmas sin el lazo cancelan cada uno.
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3.2.7. Isocromosomas
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• Se produce una pérdida completa de un brazo de un cromosoma, "reemplazado" por la duplicación
del otro brazo (equivale a la monosomía de un brazo y a la trisomía del otro).
• Suponen reordenamientos desbalanceados.
• Se nombran con una i, seguida entre paréntesis del número del cromosoma y del brazo implicado
(por ejemplo i(17q) o i(17)(q10): duplicación del brazo q y pérdida del brazo p).
i(Xq)).
• Esta alteración cromosómica es muy frecuente en el cromosoma X (en el Síndrome de Turner con
• En el cáncer, es también frecuente este tipo de alteraciones, en anomalías adquiridas (por ejemplo
i(17q), una anomalía secundaria en las leucemias mieloides crónicas).
• Los mecanismos para la formación de un isocromosoma son variados
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• Si se produce en la primera división meiótica, el material duplicado será heterocigótico.
En las células somáticas, el origen más frecuente viene de la formación de la deleción de una
isocromátida, con unión de cromátidas hermanas sin la región del centrómero
3.2.8. Inserciones
• Se produce porque se deleciona un fragmento intersticial de un cromosoma y se trasfiere a una
nueva posición en otro cromosoma, ocasionalmente en su homólogo, o en cualquier otro cromosoma. El
segmento insertado puede situarse con su orientación original o invertido (con respecto al centrómero).
• Normalmente se trata de un reordenamiento balanceado.
• Se nombran con ins, seguido entre paréntesis del número del cromosoma que recibe el fragmento
precediendo al número del cromosoma que lo dona (si es diferente). En un segundo paréntesis se indica el
punto de ruptura donde se ha insertado, seguido de los 2 puntos de ruptura que definen el final del segmento
delecionado. (Por ejemplo: ins(2)(p13q31q34) e ins(5;2)(p12;q31q34): el segmento q31q34 del cromosoma 2
se ha insertado respectivamente en p13 del cromosoma 2, y en p12 del cromosoma 5).
• Una inserción puede ser directa (dir ins) si el segmento mantiene la orientación en relación al
centrómero (la banda más proximal permanece cercana al centrómero. En el ejemplo anterior, la banda q31
precede a la banda q34).
• Una inserción puede ser invertida (inv ins) si la banda más proximal está más alejada del centrómero
(por ejemplo: ins(2)(p13q34q31) e ins(5;2)(p12;q34q31), el nombre de la banda distal precede la proximal).
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• Esta alteración puede ser balanceada y estable en las células somáticas, y puede ser transmitida en
muchas generaciones celulares. Sin embargo, es muy devastador en la meiosis. En muchas ocasiones el
segmento insertado no es lo suficientemente grande para formar un cuatrivalente. De la misma manera, la
segregación al azar de la Meiosis 1 significa que la mitad de los gametos estarán desbalanceados. Si el
fragmento es lo suficientemente grande permitirá la formación de un cuatrivalente, así, la Figura muestra, que
el 25% de los gametos se formarán si la inserción es directa, pero ninguno si la inserción es invertida (donde
además tenemos que añadir a la situación, un puente dicéntrico y un fragmento acéntrico).
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3.2.9. Duplicaciones
• Directas: Se repite una o varias veces un fragmento cromosómico. Si el fragmento duplicado posee la
misma orientación con respecto al centrómero, la duplicación es en "tandem".
• Invertidas: El fragmento duplicado se coloca con una orientación opuesta.
• Es un reordenamiento desbalanceado.
• Se nombra con dup, seguido entre paréntesis con el número del cromosoma,
y en un segundo paréntesis se indica el(los) punto(s) de la región duplicada.
3.2.10. Dicéntricos
46,XY,dup(7)(q11;q22)
• Un cromosoma dicéntrico es aquel que posee 2 centrómeros. Es un modo alternativo de
translocación recíproca, pero originado por otros mecanismos.
• Es un reordenamiento desbalanceado, producido por problemas en la separación mecánica de la
anafase, ("puentes").

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• Se nombran con dic, o psu dic (pseudo dicéntrico), cuando uno de los centrómeros inactivos, evita la
formación del puente en la anafase. La inactivación parece estar en función de la distancia intercalar entre los
centrómeros.
• Los dicéntricos son frecuentes en el caso de las translocaciones Robertsonianas, pero es muy raro
encontrarlos como anomalías constitucionales, a menos que se vea involucrado el brazo corto de un
cromosoma acrocéntrico. Es muy raro detectar un dicéntrico como anomalía adquirida.
• Los dicéntricos (así como las translocaciones Robertsonianas) son muy inestables, a menos que:
- Uno de los centrómeros esté inactivo.
- La distancia inter-centromérica sea muy corta y los 2 centrómeros pueden actuar como uno solo.
• La única prueba de la presencia de 2 centrómeros activos es:
- La presencia de puentes en la anafase.
- La presencia de no-disyunción.
- La presencia de isocromosomas de cada uno de los 2 cromosomas, resultado de la ruptura en el
puente con unión lateral (Unión entre cromátidas hermanas).
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3.2.11. Reordenamientos Complejos
• Se ven involucrados más de 2 cromosomas, y/o más de 3 puntos de ruptura. Se detectan muchos de
estos reordenamientos en células cancerosas.
• Debe hacerse un consejo genético para estudiar la frecuencia de malformaciones en portadores
aparentemente balanceados.
3.2.12. Marcadores
Son material cromosómico no identificado, y se nombra con mar.
Pueden ser pequeños elementos supernumerarios detectados en el cariotipo constitucional, con o sin
repercusión en el fenotipo. Suponen un problema en diagnóstico prenatal.
O elementos de tamaño variable, a menudo grandes, detectados en procesos cancerosos. Muchos
marcadores se han mostrado reordenados con otros cromosomas y en muchos puntos de ruptura, y no se han
diagnosticado hasta que no se han desarrollado las técnicas de FISH con sondas painting.
Su frecuencia en la población general es aproximadam3nte de 1,5 cada 1000, siendo un 40%
familiares. En muchos casos no se puede identificar el cromosoma de origen.
Cerca del 90% están compuestos exclusivamente de heterocromatina y, por tanto, generalmente no
tienen ningún efecto en el fenotipo, sobre todo si son familiares.
Aproximadamente la mitad de estos csos implican a los brazos cortos del cromosoma 15my en algunos
pacientes se ha encontrado asociado a retraso mental y al síndrome de Prader Willi, existiendo una correlación
con el tamaño del cromosoma marcador y por tanto, con la presencia de eucromatina

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3.3. SÍNDROMES ASOCIADOS A MICRODELECIONES Y MICRODUPLICACIONES
A partir de la aparición de las técnicas de bandas de alta resolución ha aumentado el número de
condiciones clínicas asociadas a anomalías cromosómicas, ya que pueden detectarse deleciones y
duplicaciones más pequeñas.
Los síndromes claramente asociados a microdeleciones y microduplicaciones detectables únicamente
con técnicas de alta resolución son:
• Retinoblastoma (del13q14)
• Tumor de Wilms (del11p13)
• Síndrome de Beckwith-Wideman (dup11p15
• Síndrome de Prader-Willi (del15p11)
• Síndrome de Angelman (del15p11)
• Síndrome de Di George (del22q11)
• Síndrome de Langer-Giedion (del8q24)
• Síndrome de Millar Dieker (del17p13)
• Síndrome de Kallman (delXp22)
1) Retinoblastoma
El retinoblastoma es una neoplasia de origen embrionario y uno de los tumores malignos intraoculares
más comunes en la infancia, con una incidencia en el mundo que va de 1 en 13,500 a 1 en 25,000 recién
nacidos vivos, sin diferencias significativas entre sexos y razas . En la mayoría de los casos el primer signo que
se presenta es el reflejo característico de ojo de gato, que muchas veces es referido por los padres del
paciente. Este reflejo, denominado leucocoria, es el resultado del crecimiento del tumor en la retina. También
pueden presentarse estrabismo, dolor ocular por glaucoma, celulitis orbitaria, midriasis unilateral y
heterocromía.
El diagnóstico se realiza en promedio a los 12 meses en los casos bilaterales y a los 18 en los
unilaterales; en general, al tercer año de vida se ha diagnosticado 90% de los casos. Los estudios
histopatológicos muestran la presencia de rosetas y fleurettes que se consideran el resultado de la maduración
y diferenciación de las células neoplásicas.
El 40% de los casos se presenta en forma familiar autosómica dominante, el resto es de presentación
esporádica. Para la carcinogénesis hereditaria se requiere de una mutación en células germinales seguida de
un segundo evento en células somáticas. Este modelo predice que las formas hereditarias son de aparición
más temprana, bilaterales y en focos múltiples; mientras que las esporádicas generalmente son de aparición
más tardía, unilaterales y unifocales. La bilateralidad y multicentricidad de las formas familiares se explican con
base en que todas las células de la retina se encuentran en estado intermedio, son portadoras de la primera
mutación y tienen mayor susceptibilidad para sufrir el segundo evento que desencadene el tumor.
La observación de la mutación como un evento primario en el desarrollo del retinoblstoma ha sido
apoyada por análisis citogenético. Una pequeña porción de pacientes presenta una deleción del cromosoma 13
en la banda (q14) (locus Rb+). En las formas esporádicas se han detectado estas deleciones en células
obtenidas del tumor, pero no en células germinales. Así deleciones y translocaciones del locus Rb+ (13q14), al
igual que mutaciones heredadas o de novo, pueden actuar como primer evento predisponente, ya sea en
células somáticas en las formas esporádicas o en la línea germinal en las hereditarias. Los mecanismos que

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constituyen el segundo evento y que llevan a homocigocidad en el locus homólogo del retinoblastoma pueden
ser:
a) Mutación puntual del gene Rb+ que lleve a Rb- en el otro cromosoma 13.
b) Inactividad de Rb+ por translocación a un cromosoma X inactivo.
c) Deleción de la región 13q14 o ausencia total del cromosoma 13 normal (monosomía).
d) No disyunción y reduplicación del cromosoma 13 anormal.
e) Recombinación mitótica que diera por resultado pérdida del alelo normal y duplicación del alelo
anormal. El Rb es el resultado de la homocigocidad mutacional que se produce en el locus RB1, localizado en
13q14. Codifica para proteína reguladora del ciclo celular y su ausencia lleva a una proliferación descontrolada.
Por lo que cuando mutan o se pierden ambos alelos, se activan o sobreexpresan otros genes llamados
oncogenes.
El gen RB1 está compuesto de 27exones y produce un trascrito de RNAm de 4.7 Kb. No se ha
informado de sitios polimórficos en la región del marco de lectura abierto, pero existen variantes polimórficas
intrónicas y marcadores microsatélites altamente polimórficos y un minisatélite, ambos correspondientes a
regiones de ADN dentro del gen RB1.Existen pocos reportes de gemelos monocigotos con la presencia de Rb,
en estos casos se ha informado de concordancia y discordancia entre ambos gemelos.
Lo anterior demuestra que un gen que se expresa en forma autosómica dominante a nivel de población
se comporta como recesivo a nivel celular. El gene RB1 funciona como un regulador negativo del ciclo celular.
En la formación del retinoblastoma el gene RB1 localizado en el locus 13q14 actúa como un gene
tumor supresor, por lo que cuando mutan o se pierden ambos alelos, se activan o sobreexpresan otros genes
llamados oncogenes.
Se ha comprobado un mecanismo similar al del retinoblastoma para otras neoplasias hereditarias de
origen embrionario como el tumor de Wilms o nefroblastoma, neuroblastoma, y feocromocitoma y de otras
como el carcinoma medular de tiroides, carcinoma renal familiar y neoplasia endocrina múltiple tipo II. Sin
embargo, en otras neoplasias con herencia autosómica dominante aún no se ha dilucidado el mecanismo de
carcinogénesis; ejemplo de éstas son las neoplasias endocrinas múltiples Y; III y IV, y el síndrome de cáncer
familiar o de Lynch, en el que coexisten carcinoma endometrial y adenocarcinoma de colon con cáncer
gastrointestinal, tumores cerebrales y leucemia o cáncer de ovario, gastrointestinal.
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2) Tumor de Wilms
El tumor de Wilms, también denominado nefroblastoma, es un tumor maligno (canceroso) que se
origina en las células del riñón. Es el tipo de cáncer renal más común y representa alrededor del 6 por ciento de
los cánceres infantiles.
En Estados Unidos, el tumor de Wilms se diagnostica en aproximadamente 500 niños anualmente.
Esta enfermedad, que afecta a varones y a mujeres en igual medida, se puede presentar en cualquier
momento entre la infancia y los 15 años de edad. No obstante, en la mayoría de los casos, el tumor se detecta
a los 3 años.
El tumor puede alcanzar un gran tamaño y puede propagarse (por metástasis) hacia otros tejidos del
cuerpo. El lugar más común hacia donde se puede propagar la enfermedad son los pulmones. Sin embargo,
también se pueden producir lesiones en el hígado, el otro riñón, el cerebro o los huesos. Entre el 5 y el 10 por
ciento de los niños con tumor de Wilms tiene los dos pulmones afectados.
No es habitual que el tumor de Wilms se transmita por herencia. El porcentaje de casos en los que un
pariente se haya visto afectado no alcanza el 2 por ciento. La mayoría de los casos de Wilms se consideran
esporádicos (que ocurren por azar) y son consecuencia de mutaciones genéticas que afectan el crecimiento de
las células del riñón. En general, estas mutaciones se producen después del nacimiento. Sin embargo, en
ciertos casos los niños nacen con una alteración genética que los predispone a desarrollar el cáncer.
Un pequeño porcentaje de pacientes con tumor de Wilms tiene uno de los tres síndromes genéticos
que se detallan a continuación:
• El síndrome de WAGR - El acrónimo WAGR está conformado por las iniciales de las cuatro
enfermedades presentes en el síndrome de WAGR: Tumor de Wilms, aniridia (ausencia del iris, la región
coloreada del ojo), malformaciones genitourinarias y retraso mental. Su causa es la pérdida o desactivación de
un gen supresor de tumores denominado WT1, que se encuentra en el cromosoma 11. Generalmente, los
genes supresores de tumores suprimen el crecimiento de tumores y controlan el crecimiento celular. Cuando
estos genes sufren alteraciones, ya no pueden llevar a cabo su tarea adecuadamente, lo cual puede dar lugar a
la formación de tumores.
• Síndrome de Denys-Drash - Este síndrome se caracteriza por la insuficiencia renal, las
malformaciones genitourinarias y los tumores en las gónadas (ovarios o testículos). Su causa es la pérdida o
desactivación de un gen supresor de tumores denominado WT1, que se encuentra en el cromosoma 11.
Generalmente, los genes supresores de tumores suprimen el crecimiento de tumores y controlan el crecimiento
celular. Cuando estos genes sufren alteraciones, ya no pueden llevar a cabo su tarea adecuadamente, lo cual
puede dar lugar a la formación de tumores.
• Síndrome de Beckwith-Wiedemann - Este síndrome se caracteriza por el elevado peso del niño al
nacer; el gran tamaño del hígado, el bazo y la lengua; el bajo nivel de azúcar en la sangre durante el período
neonatal; las malformaciones alrededor del oído; el crecimiento asimétrico del cuerpo; los defectos en la pared
abdominal cerca del ombligo (onfalocele) y los tumores en el hígado y las glándulas adrenales. Se cree que
esto es provocado por una copia hiperactiva del IGF2, oncogén ubicado en el cromosoma 11. Los oncogenes
controlan el crecimiento celular, pero este crecimiento se puede descontrolar si sufren mutaciones.
3) Síndrome de Prader-Willi
Un síndrome es un conjunto de signos y síntomas que juntos caracterizan un cuadro clínico
determinado. Ello no significa que todos los individuos afectos de un mismo síndrome muestren
necesariamente la totalidad de los síntomas ni tampoco el mismo grado de intensidad en los síntomas
presentes.
El síndrome de Prader Willi es una alteración genética descrita en el año 1956 por los doctores suizos
Andrea Prader, Alexis Labarth y Heinrich Willi tres especialistas de la ciudad de Zurich, reunieron nueve casos
de chicos que compartían la falta de diagnóstico y síntomas tales como baja estatura, obesidad, retraso mental

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y manos y pies pequeños. En 1961 Prader y Willi volvieron sobre la temática y publicaron una actualización,
donde llamaban la atención sobre nuevos síntomas, tales como la presencia de hipotonía durante los primeros
meses de vida y la aparición de diabetes mellitus antes de la adolescencia. Gracias a dichos papers, como
suele ocurrir en estos casos, la descripción de la afección y los nombres de los pediatras quedaron ligados.
De todos modos, los historiadores de la medicina y los cazadores de curiosidades encontraron que,
rastreando comunicaciones publicadas en libros y revistas médicas de antaño, es posible toparse con algunas
descripciones anteriores a 1956 y que hoy serían definidas como un típico caso de Prader-Willi.
Por ejemplo, John Langdon Down (1828-1896) en un texto clásico de su época publicado en 1877 –
Mental Affections of Childhood and Youth– usó el término “polisarcia” para describir un caso que encaja a la
perfección con el SPW: se trataba de una paciente de 14 años de edad, con cierto retardo mental, baja
estatura, manos y pies pequeños, obesidad extrema, amenorrea y falta de interés sexual, entre otros síntomas.
Pero todavía es posible bucear más atrás en el tiempo, ya que en el Museo del Prado de Madrid
pueden verse sendos óleos del retratista Juan Carreño de Miranda (1614-1685), contemporáneo de Velázquez.
Miranda pintó un par de retratos que tienen la altísima probabilidad de ser considerados el primer ejemplo
gráfico de un Prader-Willi. Y, como detalle, dichas telas fueron denominadas de una manera que hoy sería
considerada absolutamente incorrecta –La monstrua desnuda y vestida– y muestran a una nena, de
aproximadamente seis años, afectada por una desmesurada gordura y de muy baja estatura.
La incidencia y frecuencia publicada es muy variable, aceptándose que 1 de cada 15.000 niños nace
con esta compleja alteración genética. Considerada una enfermedad rara, parte de la complejidad, se basa en
el amplio rango de manifestaciones clínicas y en su variable grado de severidad, que puede presentarse de
persona a persona. Todos los hombres, sin importar raza, edad, sexo o color, compartimos por igual el 99,9 por
ciento del genoma humano, y variaciones en el 0.1 por ciento restante son las que nos confieren individualidad;
es decir, nos hacen física y bioquímicamente diferentes.
Este síndrome altera el funcionamiento del hipotálamo, una sección del cerebro cuyas funciones
incluyen, entre otras, el control del apetito: carecen de sensación de saciedad. La observación clínica y algunos
trabajos de investigación, han demostrado una diferencia entre “sensación de hambre” y “falta de saciedad”. Un
error muy común es pensar que la búsqueda incesante de “comida” se debe a un “hambre excesivo”. La
alimentación de las personas con SPW necesita estar supervisada constantemente, además de seguir una
estricta dieta.
Para agravar el problema del control alimenticio, el síndrome también provoca deficiencia del tono
muscular, un alto porcentaje de grasa en el organismo y falta de energía. Todas estas condiciones reducen las
necesidades calóricas de los niños y adultos que tienen este síndrome, a dos tercios de la necesidad calórica
estándar.
Si bien el trastorno alimenticio es el síntoma más evidente y el que demanda más tiempo, además de
su mayor riesgo vital, es sólo un aspecto de esta compleja dolencia. Al principio, los bebés que tienen este
síndrome se alimentan deficientemente y no aumentan de peso, ya que la debilidad de su tono muscular
reduce su capacidad de succión.
El síndrome de Prader Willi también puede provocar crecimiento y maduración incompletos, facciones
características, problemas del comportamiento, dificultades respiratorias, comportamiento obsesivo-compulsivo
(como hurgarse lesiones en la piel, pensamientos y acciones repetitivos y una fuerte necesidad de seguir una
rutina) disfunciones en la temperatura corporal, resistencia al dolor, retraso en el desarrollo del aprendizaje y,
en dos terceras partes de los casos, imposibilidad de vomitar. Alguno puede llegar a comerse cualquier cosa, y
los medicamentos para inducir al vómito son ineficaces y pueden resultar tóxicos.
Síntomas
• Recién nacido flácido (hipotónico)
• Pequeño para la edad gestacional
• Testículos no descendidos en el varón
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• Retardo en el desarrollo motor
• Lentitud en el desarrollo mental
• Manos y pies muy pequeños en relación con el cuerpo
• Aumento de peso rápido
• Apetito insaciable, deseo vehemente por alimentos
• Ojos en forma de almendra
• Cráneo estrecho bifrontal
• Obesidad mórbida
• Anomalías esqueléticas (de las extremidades)
• Estrías
Signos y exámenes
• Hipotonía
• Deficiencia mental
• Hipogonadismo
• Obesidad
Otros signos relacionados con la obesidad mórbida
• Hipoxia (crónica)
• Hipercapnia (crónica)
• Cor pulmonale
• Hiperinsulinismo
• Tolerancia anormal a la glucosa (ver examen de tolerancia a la glucosa)
• Problemas ortopédicos, de la rodilla y de la cadera
• Respuesta insuficiente al factor de liberación de la hormona luteinizante
• Diámetro craneal y bifrontal estrecho
Es conocido que los pacientes con SPW tienen una mayor predisposición a padecer de enfermedades
respiratorias, entre otras afecciones, pero solo en los últimos años se ha señalado la existencia de una mayor
probabilidad de sufrir de trastornos respiratorios durante el sueño, incluyendo la apnea (sleep apnea
syndrome), lo que eleva el riesgo de sufrir paro respiratorio y muerte si se compara con la población normal.
Además de los hallazgos clínicos señalados, estos pacientes sufren de excesiva somnolencia diurna y
tienen una anomalía primaria del ritmo circadiano del movimiento ocular rápido (REM) durante el sueño.
También presentan una respuesta primaria ventilatoria anormal a la hipoxia y la hipercapnia que se exagera
por la obesidad, así como trastornos respiratorios durante el sueño que comprenden desde ronquidos hasta la

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apnea. El ronquido se considera patológico si ocupa más del 30 % del tiempo de sueño. Esta
hipersomnolencia, que puede o no estar asociada a la apnea durante el sueño, ocasiona una pobre saturación
de oxígeno. Algunos autores han sugerido que las causas de la hipersomnolencia son los trastornos del
hipotálamo posterior, mientras que otros sugieren que la apnea durante el sueño per se es la causa
fundamental.
La apnea durante el sueño (Sleep apnea syndrome) o apnea obstructiva se define en los niños como
un desorden de la respiración durante el sueño caracterizada por la obstrucción parcial prolongada de la vía
aérea superior y/o una obstrucción completa intermitente (apnea obstructiva) que altera la ventilación normal y
los patrones normales de sueño. Se asocia a síntomas que incluyen ronquido habitual nocturno, dificultades
con el sueño y/o problemas de conducta diurnos. Las complicaciones pueden incluir alteraciones del
crecimiento, neurológicas y pulmonares, especialmente en los casos severos.
Se ha encontrado un aumento de la resistencia de las vías aéreas superiores durante la inspiración en
los ciclos, que preceden al colapso en pacientes con trastornos respiratorios durante el sueño. Este concepto
de incremento de la resistencia podría estar relacionado con la morbilidad cardiorrespiratoria. En consecuencia,
estos pacientes tienen una alta mortalidad, así como un amplio rango de secuelas cardiorrespiratorias. La
obesidad es el factor más fuertemente asociado en los pacientes con SPW, pero también pudiera ser el
elemento que aporta una mayor confusión para el análisis, ya que se ha observado que las anomalías
cardiorrespiratorias en pacientes obesos con SPW no implican necesariamente una asociación entre la apnea
nocturna y la morbilidad cardiorrespiratoria. Existen otros elementos como la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica asociada a la obesidad, que en muchas ocasiones se subestima.
Características Psicológicas
Nivel cognitivo: La mayoría de afectos sufren retraso mental, distribuyéndose en los siguientes
porcentajes:
- 5% C.I. Normal (>85)
- 27% C.I. Límite (70-85)
- 34% R.M. Leve (55-69)
- 27% R.M. Moderado (40-55)
- 6% R.M. Profundo (C.I.

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• Memoria motora a corto plazo
• Tendencia a la rigidez; este rasgo, que dificulta muchas áreas de aprendizaje, supone también un
importante problema conductual; su tendencia a procesar la información de manera rígida interfiere mucho en
las relaciones con los demás, ya que difícilmente pueden aceptar comprender un punto de vista que no sea el
suyo.
Las características de lenguaje más comúnmente asociadas a este síndrome son:
- El lenguaje suele aparecer también con cierto retraso.
- La adquisición de nuevo vocabulario puede ser buena.
- Los problemas articulatorios y de voz (aguda e hipernasal) pueden dificultar la inteligibilidad de su
habla (Kleppe, et al. 1990).
En cuanto a la estructuración de frases suele ser poco compleja, aunque su tendencia argumentativa
hace que a veces utilicen frases hechas que pueden dar la impresión de que el sujeto tiene un nivel de
lenguaje superior al que realmente tiene.
Criterios diagnósticos
1. Criterios diagnósticos mayores (1 punto cada uno).
• Hipotonía central en la infancia.
• Problemas de alimentación en la infancia/falta de medro.
• Ganancia ponderal rápida entre 1 y 6 años.
• Hallazgos faciales característicos.
• Hipogonadismo: hipoplasia genital, deficiencia puberal.
2. Criterios diagnósticos menores (½ punto cada uno).
• Movimientos fetales disminuidos y letargia en la infancia.
• Problemas de comportamiento típicos.
• Trastornos del sueño/apnea del sueño.
• Hipopigmentación.
• Manos y pies pequeños en relación con la altura/edad.
• Manos estrechas con borde cubital estrecho.
• Esotropia, miopía.
• Saliva viscosa y densa.
• Trastornos en la articulación del lenguaje.
• Piel suave.

3. Criterios que lo apoyan (sin puntuación)
• Umbral alto para el dolor.
• Problemas para controlar la temperatura.
• Escoliosis y/o cifosis.
• Adrenarquia prematura.
• Osteoporosis.
• Habilidad inusual para construir rompecabezas/puzzles.
• Estudios neuromusculares normales.
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Debe sospecharse el diagnóstico en niños menores de 3 años que tienen 5 puntos (3 para criterios
mayores), y 4 deben ser los criterios mayores en niños mayores de 3 años con 8 puntos.
Fenotipo conductual: El fenotipo conductual de los afectados por este síndrome es variable con la edad
Las características generales son las siguientes: de pequeños, aproximadamente hasta los 3 ó 4 años,
no suele haber problemas de conducta, son niños risueños, afables fácilmente conformables. Entre 4 ó 5 años
hasta aproximadamente los 10 años aparecen las rabietas, la terquedad, las discusiones. Son niños muy
argumentativos, con buena memoria a largo plazo (jamás olvidan algo que se les haya prometido) y de una
estructura mental muy rígida (raramente se les hará cambiar de opinión o ceder). En esta edad empiezan
también las conductas hiperfágicas que se agravan a medida que el individuo adquiere mayor independencia y,
por tanto tienen acceso a la comida con más facilidad. A partir 10 años los principales problemas de conducta
se relacionan con la obtención de comida (almacenamiento, mentiras, robos). En la adolescencia a los
problemas de tozudez se añaden los de hipersensibilidad a las críticas del entorno y tendencia a la baja
autoestima. También es frecuente la poca energía (agravada por la obesidad). A menudo estas características
propician cuadros depresivos. Los estudios con personas adultas demuestran que en ambientes controlados
los problemas de conducta remiten un poco y se vuelven más susceptibles de intervención. Responden mejor a
las estrategias que cuando son niños.
Conducta alimentaria: La alimentación de las personas con SPW puede llegar a ser problemática
durante toda la vida. Pasa por diferentes fases; de bebés los problemas de succión debidos a la grave
hipotonía suelen ser muy importantes y requerir incluso la alimentación a través de sonda nasogástrica. A partir
de los 2 años pueden aparecer ya las conductas de hiperfagia que empeoran a medida que el sujeto es más
autónomo en la alimentación y tiene más posibilidades de procurarse comida. La consecuencia directa de esta
conducta es, si no se aplica una dieta restrictiva, un importante aumento de peso.
Los problemas de conducta relacionados con la obtención de comida son frecuentes: robos,
almacenamiento, mentiras...
También, en los casos en los que no se ha podido evitar la obesidad, aparecen los problemas
relacionados con el sobrepeso: baja energía, somnolencia, enfermedades.
Conductas agresivas: No son infrecuentes las conductas agresivas, en muchos casos en forma de
autoagresión (arrancarse pieles, principalmente), destrucción de objetos propios (gafas,...) y en algunos casos
agresión hacia los demás, especialmente en situación de rabietas y pérdida de control.
Otros aspectos a tener en cuenta son: El elevado umbral de sensibilidad al dolor, que a veces lleva a
situaciones médicamente complicadas ya que puede enmascarar la gravedad de una enfermedad.
La incapacidad para el vómito, que puede llegar a ser un importante problema en los casos de fases
hiperfágicas y de ingesta de sustancias no alimenticias.
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Psicopatología asociada: Las personas que padecen el SPW tienen mayor riesgo de sufrir algunas
enfermedades mentales. La psicopatología que más frecuentemente se asocia a este síndrome es:
- El trastorno obsesivo - compulsivo: Los afectos de este síndrome suelen tener temas o ideas
recurrentes, principalmente relacionadas con la comida y el almacenamiento de ésta. En algunas ocasiones se
puede desencadenar un auténtico cuadro obsesivo que debe ser tratado como tal por los especialistas . En
cuanto a las compulsiones (actos que el sujeto no puede evitar realizar) las más frecuentes son la hiperfagia, el
arrancarse pieles de las manos y las conductas coleccionistas y de almacenamiento.
- Trastornos depresivos: En edades infantiles son poco frecuentes y parece ser que es más prevalente
en niños que en niñas. (Dyckens, E. M. y Cassidy,S. 1995). En edades jóvenes y adultas son algo más
frecuentes, la prevalencia parece ser igual en los dos sexos y , como a menudo sucede en las personas que
tienen déficit intelectual puede manifestarse no en forma de tristeza y estado de ánimo bajo sino con
agresividad e irritabilidad como respuesta a una situación altamente frustrante que no comprenden del todo.
- Cuadros psicóticos: Se han descrito varios casos de trastornos psicóticos en personas que padecen
este síndrome (Bartolucci,G. y Younger,J. 1994). Generalmente el inicio es agudo y con abundancia de
síntomas positivos (alucinaciones, delirios...). Estos cuadros requieren la atención psiquiátrica y, a menudo, el
ingreso en un centro especializado. La resolución es varia, hay casos descritos de remisión completa después
del brote y otros en que el trastorno se cronifica.
En el origen del SPW se han constatado varios mecanismos genéticos de origen desconocido. En la
década de los 80 fue objetivado su origen genético y en la actualidad se sabe que el 70% de los casos consiste
en una ausencia genes (deleción del brazo largo del cromosoma 15 paterno 15q11-13, 1981), un 25% de casos
presentan la herencia de dos copias de origen materno (disomia uniparetal materna, 1989), en general,
heredamos una copia de cada par de cromosomas de nuestra madre biológica y la otra copia del par de
cromosomas de nuestro padre biológico. La disomía uniparental hace referencia a la situación en la que las dos
copias de un cromosoma provienen del mismo padre, en lugar de que una copia provenga de la madre y la otra
copia del padre. El síndrome de Angelman y el síndrome de Prader-Willi son ejemplos de los trastornos
causados por la disomía uniparental.y en el 5% restante un defecto en el imprinting o una reorganización
cromosómica en forma de translocaciones o inversiones (alteración de la impronta o imprinting). En 1993, Holm
y col. establecieron los criterios de diagnóstico clínico del síndrome PW para recomendar el test genético. En
2001, en Pediatrics, se publicó una revisión consensuada por varios especialistas de dichos criterios.
El riesgo de recurrencia es inferior al 1% en los casos de deleción o disonomia, pudiendo llegar al 50%
en los casos de imprinting. Una enfermedad minoritaria, poco frecuente o rara, incurable, no hereditaria,
independiente de sexo o raza, relativamente nueva, de gran desconocimiento por la población en general e
incluso, entre profesionales en particular.
Casi invariablemente sólo hay un miembro de la familia afectado, y los hermanos no transmiten la
enfermedad. Sólo una minorfa de los casos, estimada en tomo al 2%, se debe a una alteración genética
heredada de la que puede ser portador uno de los progenitores del paciente y otros miembros de su familia
(casos referidos como alteraciones de la impronta) .
El Dr. Moris Angulo (Endocrinología Pediátrica, H. U. Winthrop, EE. UU y asesor médico de la IPWSO)
manifestó en las pasadas IV Jornadas Latinoamericanas SPW (mayo 2005), que la relación entre el perímetro
craneal y la medida del pecho en los bebés con PW es el doble (aprox. 4,50 cm) del perímetro habitual (aprox.
2,25 cm), y que el diagnóstico "a menudo no es obvio durante los primeros años de vida. En la actualidad, todo
niño con baja talla, obesidad, infantilismo sexual y cierto grado de retraso mental debe ser evaluado por SPW".
La falta de tratamiento específico para PW es un riesgo muy grave para estas personas, las personas
con SPW que no reciben tratamiento adecuado tienen muchas complicaciones, incluyendo diabetes,
hipotiroidismo, problemas cardíacos y respiratorios.
El diagnóstico temprano y la aplicación de estrategias orientadas al adecuado control de síntomas,
apoyo emocional, comunicación, información, atención a la familia e investigación, son aspectos básicos para
conseguirse una mejora importante en las condiciones de vida de la unidad familiar y de las personas con SPW
en particular.
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Niños con síndrome de Prader-Willi
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
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4) Síndrome de Angelman
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El síndrome de Angelman es un desorden neurológico en el cual se detectan dificultades severas de
aprendizaje que están asociadas con características de apariencia facial y de comportamiento determinadas.
En el pasado a este padecimiento se la conocía con el nombre de síndrome del bebe feliz, que ha quedado en
desuso debido a los prejuicios y la estigmatización.
El pediatra Dr Harry Angelman fue el primero en describir la enfermedad en tres niños en 1965. En
aquel entonces fue considerada rara. En 1987, se descubrió que alrededor de la mitad de los niños que
presentaban el síndrome tenían una pequeña deleción del brazo del cromosoma 15 (15q). Desde entonces se
ha podido constatar que la frecuencia de aparición es más alta de lo que se pensaba en aquellos tiempos,
teniendo una incidencia de 1 por cada 25.000 niños nacidos.
Durante varias décadas el estudio del cromosoma de los individuos con SA no reveló ninguna
anormalidad pero, con el desarrollo de mejores métodos de análisis, se encontró, que en el cromosoma 15,
faltaba un área muy pequeña. Los métodos moleculares actuales como el FISH (Fluorescence In Situ
Hibridization) detectan que existe una deleción en aproximadamente 70% de individuos con SA. El área
anulada, aunque sumamente pequeña, es realmente bastante grande cuando se analiza a nivel molecular. Se
cree que alrededor de 4 millones de pares de bases de longitud, suficientes como para contener muchos
genes.
La región anulada en el cromosoma 15 se sabe que contiene genes que están activados o
desactivados dependiendo del origen materno o paterno del cromosoma (por ejemplo un gen puede estar
activado en el cromosoma 15 heredado de la madre pero el mismo gen heredado del padre está desactivado).
Este mecanismo de activación específica parental es conocido como "imprinting" genético. Dado que las
deleciones vistas en SA sólo ocurren en el cromosoma 15 heredado de la madre, el gen/genes responsables
del SA se pensó que sólo se activaba en el cromosoma materno. La deleción en genes que están activados y
que son de origen paterno se sabe que causan otro desorden de retraso mental conocido como el síndrome de
Prader-Willi (PWS). Los gene/s de PWS se localizan cerca del gen SA, pero son diferentes.
En 1997, un gen localizado en la región delecionada de SA llamado UBE3A se vió que podía estar
mutado en aproximadamente un 5% de los individuos de SA. Estas mutaciones pueden ser tan pequeñas como
un par de bases. Este gen codifica una proteína llamada "Ubiquitin Protein Ligase", y se cree que el UBE3A
puede ser el gen causante de SA. Todos los mecanismos conocidos que causan SA presentan o provocan la
inactivación o ausencia de este gen. UBE3A es un componente encimático de un complejo sistema de
degradación de la proteína llamada "Ubiquitin-Proteasome pathway (camino)". Este camino está localizado en
el citoplasma de todas las células. El camino implica a una pequeña molécula, que puede estar unida a
proteínas y de ese modo provocar que éstas sean degradadas. En un cerebro normal, la copia del UBE3A
heredado del padre está casi completamente inactiva por tanto la copia materna desempeña la mayor parte de
las funciones del UBE3A en el cerebro. Mutaciones del UBE3A heredadas de la madre causan el SA;
mutaciones del UBE3A heredadas del padre no tienen efectos detectables en el niño. En algunas familias el SA
causado por mutación del UBE3A puede darse en más de un miembro de la familia.
Otra causa del SA (2,3% de los casos) es la Disomía Uniparental (UPD), donde el niño hereda del
padre ambas copias del cromosoma 15, y ninguna copia es heredada de la madre. En este caso, no hay
deleción o mutación, pero el niño no tiene el gen UBE3A activado ya que los cromosomas de origen paterno
solo tienen genes UBE3A inactivos.
Una cuarto tipo de individuos con SA (3-5% de los casos) han heredado copias del cromosoma 15 del
padre y de la madre, pero la copia heredada de la madre funciona de la misma forma que la copia paterna, es
decir, está inactivo. Esto es denominado como un "defecto en el Imprinting". Algunos individuos con SA con
defecto en el Imprinting, tienen una deleción muy pequeña de la región llamada centro del Imprinting (IC)
(25,26). El IC parece ser capaz de ejercer su efecto en UBE3A desde una localización lejana pero no se sabe
todavía como se produce este mecanismo de actuación. En algunos casos, el SA causado por defectos en el
Imprinting puede afectar a más de un miembro de la familia.
Estos descubrimientos han llevado a saber que existen varios 'tipos' de mecanismos genéticos que
producen SA. Todos estos mecanismos, generalmente, conducen a las típicas características clínicas
observadas en el SA, no obstante se pueden producir pequeñas diferencias entre distintos grupos.
149

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
Los estudios iniciales en ratones que no pueden expresar el Ube3a materno, han mostrado serías
deficiencias en la formación de la memoria del hipocampo. En adición, un mantenimiento de la plasticidad
sináptica a largo término en el área del hipocampo CA1 in vitro está interrumpida en un ratón Ube3a mutante.
Este resultado prueba conexiones entre la plasticidad sináptica del hipocampo in vitro, la formación de la
memoria dependiente de hipocampo in vitro y la patología molecular del síndrome de Angelman.
150
Tabla: Grupos Genéticos en el Síndrome de Angelman
Típica Gran deleción 70% La hipopigmentación es común.
Mutación del UBE3A 5-7% Posibilidad de madre portadora normal
Uniparental Disomía 2-3% Ambos cromosomas 15 heredados del padre
Defectos en el 'Imprinting" 3-5%
Otros anormalidades en
cromosomas
Desconocido 15%
Algunos tienen deleción en el centro del Imprinting y
otros no
2% Inusual reagrupamiento de los cromosomas
Todos los tests de diagnósticos negativos (FISH,
Metilación, Análisis de Mutación del UBE3A
Mecanismos genéticos que llevan al SA. Los rectángulos representan al cromosoma 15. El cromosoma
rayado representa la copia paterna del gen que está desactivada; el cromosoma no rayado representa al
cromosoma materno que está, normalmente, activado. El SA puede producirse por una deleción grande de la
región del cromosoma 15 materno que contiene al gen UBE3A, por un cambio de secuencia en el ADN
(mutación) en el gen UBE3A heredado de la madre. El SA también puede ser causado porque las dos copias
del gen UBE3A sean heredadas del padre y por tanto no exista copia materna. Otra causa del SA, denominada
"defecto en el imprinting", se produce cuando el cromosoma 15 heredado de la madre no está activado.
El síndrome de Angelman, normalmente, no se detecta en el recién nacido o en la infancia, dado que
los problemas de desarrollo son inespecíficos durante este tiempo. Los padres, en primera instancia, pueden
sospechar el diagnóstico después de leer sobre SA o ver a un niño de esas características. La edad más
común de diagnóstico está entre tres y siete años cuando las conductas características y rasgos se hacen más
evidentes. Un resumen del desarrollo y las características físicas ha sido recientemente publicado con el
propósito de establecer criterios clínicos para el diagnóstico; éstos están pueden verse más adelante. Todos
los rasgos no necesitan estar presentes para que el diagnóstico pueda ser hecho y el diagnóstico, a menudo,
es lo primero que se sospecha cuando las conductas típicas son reconocidas.

Clínica en el Síndrome de Angelman
Siempre (100% de los casos)
• Retraso en el desarrollo, funcionalmente severo.
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
• Capacidad de habla, ninguna o uso mínimo de palabras; las habilidades de comunicación receptivas
y no-verbales mayores que las verbales.
• Problemas de movimiento y de equilibrio, normalmente ataxia al andar y/o movimiento trémulo de
miembros.
• Conducta característica y singular: cualquier combinación de risa/sonrisa frecuente; apariencia de
felicidad; personalidad fácilmente excitable, a menudo con movimientos de aleteo de manos; Hipermotricidad;
permanencia de la atención durante poco tiempo.
Frecuente (mas del 80%)
• Retraso, crecimiento inferior al normal del perímetro cefálico, normalmente produciendo microcefalia
(absoluta o relativa) alrededor de los 2 años de edad.
lentos.
• Crisis convulsivas normalmente antes de los 3 años de edad.
• Electroencefalograma (EEG) anormal, modelo característico con ondas de gran amplitud y picos
Asociado (20 - 80%)
• Estrabismo
• Hipopigmentación de piel y ojos
• Lengua prominente; problemas para succionar y tragar
• Reflejos de tendones hiperactivos
• Problemas de alimentación durante la infancia
• Brazos levantados y flexionados al andar
• Mandíbula prominente
• Hipersensibilidad al calor
• Boca ancha, dientes espaciados
• Problemas para dormir
• Babeo frecuente
• Lengua prominente
• Atracción hasta la fascinación por el agua
• Conductas excesivas de mascar/masticar
• Achatamiento de nuca
151

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
Más del 90% han presentado convulsiones pero ésta puede ser una sobrestimación porque los
informes médicos tienden a estudiar los casos más severos. Menos del 25% padecen convulsiones antes de
los 12 meses de edad. La mayoría tiene convulsiones antes de los 3 años; la incidencia en niños mayores o en
adolescentes no es excepcional. Las convulsiones pueden ser de cualquier tipo (de tipo motórico afectando a
todo el cuerpo con sacudidas de las extremidades; de tipo ausencia que conllevan periodos breves de falta de
consciencia), y puede requerir medicaciones múltiples anticonvulsivas. Las convulsiones pueden ser difíciles de
reconocer o diferenciar de temblores normales del niño, movimientos hiperquinéticos de extremidades o faltas
de atención. El EEG (Electroencefalograma) típico, es a menudo más anormal de lo esperado y puede hacer
pensar en actividad convulsiva cuando, de hecho, no la hay.
No hay consenso acerca de la medicación anticonvulsiva óptima, no obstante el Acido Valpróico
(Depakine), Topiramate (Topamax), Carbamacepina (Tegretol), Clonacepam (Klonopin), Ethosuximide
(Zarontin), son prescritos más comunmente que Fenitoina (Dilantin), Fenobarbital, o ACTH (hormona
adrenocorticotrópica). Es preferible el uso de medicación única pero es común que las crisis continúen.
Algunos niños con convulsiones incontrolables han sido puestos en dieta cetónica, pero no esta claro si esto es
beneficioso. Niños con el SA tienen el riesgo de ser sobretratados con medicación porque pueden confundirse
sus movimientos espásticos o faltas de atención con convulsiones y pueden dar EEG anormales incluso
cuando las crisis convulsivas están controladas.
Los movimientos Hiperquinéticos del tronco y miembros han sido reportados en los primeros años15 y
movimientos nerviosos o temblores pueden estar presentes en los primeros 6 meses de vida. Los movimientos
voluntarios son a menudo irregulares, variando de sacudidas ligeras a movimientos toscos no coordinados que
se producen caminando, comiendo, y al coger objetos. La consecución de las etapas normales de motricidad
gruesa está retrasada; normalmente se sientan después de los 12 meses y no andan hasta los 3 o 4 años.
En la infancia, el niño ligeramente dañado puede andar de forma casi normal. Puede tener andares
sólo apacibles o andares a saltitos. Esto puede estar acompañado por una tendencia a echarse hacia delante.
Esta tendencia a echarse hacia delante se acentúa cuando corren y, además, los brazos se mantienen
levantados. Para estos niños, el equilibrio y la coordinación no parece ser un problema mayor. Los niños más
severamente afectados pueden estar muy rígidos (como un robot) o extremadamente temblorosos y espásticos
al andar. A pesar de que ellos pueden gatear bastante bien pueden llegar a pararse de golpe o parecer que se
vuelven nerviosos cuando permanecen de pie. Las piernas permanecen separadas y los pies son planos y
girados hacia el exterior. Esto, acompañado por brazos levantados, los codos flexionados y las manos giradas
hacia abajo, produce la forma de andar característica de los niñoscon síndrome de Angelman
Algunos niños son tan atáxicos y temblorosos que no logran andar hasta que son mayores y por tanto
mas capaces de compensar motoricamente su rigidez; aproximadamente el 10% no llega a caminar.16 en
situaciones donde el SA no se ha diagnosticado, a menudo en base a la forma extraña de andar se diagnostica
como parálisis cerebral. La terapia física es normalmente útil mejorando la deambulación y a veces pueden ser
necesarios aparatos ortopédicos o intervenciones quirúrgicas para alinear las piernas.
La hiperactividad probablemente es la conducta más típica en el SA. Se describe mejor como
Hipermotricidad con un bajo tiempo de atención. Esencialmente todos los niños SA tienen algún componente
de hiperactividad17 y varones y mujeres parecen igualmente afectados. Tanto de niños como de mayores
pueden tener una actividad aparentemente incesante, constantemente metiendo sus manos o juguetes en su
boca, moviéndose de un sitio a otro. En casos extremos, el movimiento constante puede causar accidentes con
contusiones y rozaduras. Conductas como agarrar, pellizcar y morder a niños más mayores se ha constatado
que, también, pueden acentuarse por la actividad hipermotórica. Terapias persistentes y consistentes de
modificación de conducta ayudan a disminuir o eliminar estas conductas no deseadas.
El tiempo de atención puede ser tan corto que impida la interacción social al no poder el niño con SA
captar las expresiones faciales y otras señales sociales. En casos leves, la atención puede ser suficiente para
aprender lenguaje de signos y otras técnicas de comunicación. Para estos niños, programas de entrenamiento
educativos y de desarrollo son fáciles de estructurar y generalmente son eficaces. Observaciones en jóvenes
adultos sugieren que la hiperactividad disminuye con la edad. La mayoría de los niños con SA no toman
medicación para la hiperactividad aunque algunos podrían beneficiarse del uso de medicaciones como
methyiphenidate (Ritalin). El uso de agentes sedantes como phenothiazines no está recomendado debido a su
potencia y efectos secundarios.
No se sabe por qué la risa es tan frecuente en los niños SA. Incluso la risa en individuos normales no
se conoce bien. Estudios del cerebro en individuos SA, usando exploración MRI o CT no han mostrado ningún
152

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
defecto que haga pensar en un sitio para una risa-inducida anormal. Aunque hay un tipo de convulsión
asociado con la risa, llamada epilepsia risible, esto no es lo que ocurre en el SA. La risa en el SA parece ser,
fundamentalmente, un suceso de expresión motórica; la mayoría de las reacciones a los estímulos, físicos o
mentales, se acompaña por risa o una risa parecida a muecas faciales. Aunque los niños SA experimentan una
variedad de emociones, aparentemente predomina la felicidad.
La primera evidencia de esta conducta característica, puede estar en el comienzo de una temprana y
persistente sonrisa a la edad de 1-3 meses. Risueño, sonriendo entre dientes y con sonrisa constante pronto
desarrollan una risa reflexiva normal, pero tienen retraso o están reducidas conductas como arrullarse y
parlotear. Mas adelante varios tipos de expresiones faciales o conductuales caracterizan la personalidad del
niño. Unos pocos presentan una risa verdaderamente cercana al paroxismo o contagiosa y en un estudio el
70% presentaba "estallidos de risa”. Las conductas de gestos de alegría y sensación de felicidad se producen
frecuentemente. En casos raros, la apariencia de felicidad está rozando con la irritabilidad y la hiperactividad es
uno de los rasgos de personalidad predominantes; llorar, chillar, gritar una especie de cortos sonidos guturales
pueden ser las conductas predominantes.
Algunos niños SA parecen tener bastante comprensión como para ser capaces de hablar, pero incluso
en los de más alto nivel, el lenguaje conversacional no se desarrolla. Clayton-Smith 28 informó que unos
individuos hablaron 1-3 palabras, y en un estudio de 47 individuos, informaron que el 39% hablaron hasta 4
palabras, pero no se indicaba si estas palabras fueron usadas de acuerdo con su significado. Niños con SA
causado por disomía uniparental o por deleciones sumamente pequeñas pueden tener capacidades verbales y
cognoscitivas más altas; pueden llegar a usar de 10-20 palabras aunque la pronunciación puede ser torpe.
La discapacidad en el habla en SA tiene una evolución algo típica. Los bebés y los niños jóvenes lloran
menos a menudo y ha disminuido el arrullarse y el balbuceo. Una sola palabra clara, como "mamá", puede
tardar en desarrollarse alrededor de 10-18 meses pero se usa infrecuentemente e indiscriminadamente sin el
significado simbólico. A los 2-3 años de edad, está claro que hay un retraso en el habla pero puede no ser
evidente lo pequeña que es su capacidad verbal; llorando y con otros arranques verbales pueden enmascarar
su déficit. A los 3 años de edad, los niños SA de nivel mas alto están comenzando algún tipo de lenguaje noverbal.
Algunos apuntan a partes de su cuerpo e indican algunas de sus necesidades a través del uso de
gestos simples, pero su nivel de comprensión es mucho mas alto a la hora de entender y seguir órdenes.
Otros, sobre todo aquéllos con deleción grande o los muy hiperactivos. no pueden mantener su atención lo
suficiente para lograr las primeras fases de comunicación, tales como establecer contacto visual sostenido. Las
capacidades de lenguaje no verbal de los niños SA varía grandemente; los más avanzados son capaces de
aprender algún lenguaje de signos y usar ayudas como murales de comunicación basados en imágenes.
Cuando el SA esta producido por una gran deleción, normalmente existe una hipopigmentación de la
piel y en los ojos. Esto ocurre porque hay un gen del pigmento, localizado cerca del gen del SA que también se
ha perdido 30. Este gen del pigmento produce una proteína (llamada proteína P) se cree que eso es crucial en
la síntesis de la melanina. Melanina es la molécula principal para la pigmentación de nuestra piel. En algunos
niños con SA, esta hipopigmentación puede ser tan severa que puede llegar a sospecharse una forma de
albinismo 31. En aquellos con disomía uniparental o con deleción muy pequeña, este gen no se ha perdido y la
piel es normal y la pigmentación del ojo se ve. Los niños con SA con hipopigmentación son muy sensibles al
sol, así que el uso de protectores solares es importante. No todos los niños con SA con pérdida del gen P
tienen, obviamente, hipopigmentación, y puede darse que sólo tengan un color de piel mas claro que el de sus
padres.
El niño en el que exista la sospecha de SA, lo primero que se hace, a menudo, es un análisis de
cromosomas de alta resolución para asegurar que no se trata de ningún otro desorden genético, dado que
rasgos como retraso mental, microcefalia o convulsiones pueden verse en otras anormalidades del
cromosoma. Al mismo tiempo que el análisis de cromosomas antes mencionado, normalmente, se hace una
prueba llamada FISH (Fluorescent in situ hybridization).
Esta es una prueba que usa marcadores moleculares para detectar la deleción en el cromosoma 15.
Los marcadores se comparan directamente con el cromosoma, examinándose bajo un microscopio después de
aplicarle unos colorantes especiales. La prueba del FISH es con mucho superior al análisis normal de
cromosomas.
El niño con SA debería tener sus cromosomas 15 totalmente estudiados para asegurarse que ellos son
estructuralmente normales; un estudio del cromosoma de la madre proporciona confirmación adicional de que
también el cromosoma 15 materno es estructuralmente normal. En las pruebas de diagnóstico del SA, el test
153

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
"DNA methylation" puede ser ordenado primero o a la vez del test FISH. La prueba de Metilación puede
detectar la típica gran deleción del SA, así como aquéllos con disomía uniparental o defectos en el Centro del
Imprinting. la Confirmación de Disomía Uniparental necesita ser hecha por comprobación molecular adicional
(normalmente hay que hacer un estudio de una muestra de sangre paterna) y confirmación de mutaciones en el
Centro del Imprinting, requieren análisis específicos de deleciones moleculares en el área del Centro del
Imprinting. Aproximadamente 80-85% de individuos con el SA serán diagnosticados por una combinación de
estas pruebas, pero todavía quedará un pequeño grupo en el que otros tipos de tests genéticos del gen
UBNE3A pueden detectar una anormalidad.
En este momento, están disponibles en unos pocos laboratorios de referencia, análisis molecuales para
el UBE3A, pero la prueba es cara. No existen tests moleculares disponibles clínicamente, para la región del
Centro del Imprinting, pero se pueden realizar en algunos laboratorios a nivel de investigación
154
Consejo genético
Aproximadamente el 70-75% de los casos de SA se producen por grandes deleciones o por disomía
uniparental. La recurrencia en este grupo es extremadamente rara se estima que es inferior al 1 %. El
diagnóstico prenatal está disponible a través de pruebas citogenéticas y moleculares.
Individuos con SA debido a mutaciones en el Centro del Imprinting pueden, tanto haber heredado esta
mutación de una madre normal, como haber recibido la mutación de forma espontánea (no heredada). En el
primer caso, el riesgo teórico de recurrencia es del 50%; en el otro caso (mutación espontánea) el riesgo se
cree que es menor del 1%.
Aquellos individuos con SA debido a mutaciones en el UBE3A, como es el caso de mutaciones en el
Centro del Imprinting, pueden tanto haber recibido la mutación de una madre normal como haberla adquirido de
forma espontánea. El riesgo de recurrencia se cree que debe ser del 50% en el primer caso y menos del 1% en
el segundo. Se puede hacer un diagnóstico prenatal, a través de pruebas moleculares, siempre que se trate de
mutaciones en el Centro del Imprinting o en el UBE3A que hayan sido molecularmente caracterizadas.
En casos de SA que están asociados con un cromosoma 15 estructuralmente anormal (por ejemplo
una traslocación cromosómica) puede haber un incremento del riesgo de recurrencia. En estos casos el riesgo
de recurrencia debe estar basado en la específica anormalidad del cromosoma y lo que se sabe sobre su
recurrencia. Existe la posibilidad en estos casos, de diagnóstico prenatal a través de pruebas citogenéticas o
moleculares.
La estimación de riesgos de recurrencia es muy difícil para los individuos con SA que tienen estudios
genéticos normales (es decir, no tienen ninguna de las etiologías anteriores). Existen casos de recurrencia
familiar en este grupo, así que está claro que el riesgo de repetición del SA es más alto que para aquéllos con,
por ejemplo, la típica deleción grande. Hasta que se sepa más sobre este grupo, la prudencia es la norma de
conducta durante el consejo genético, dado que el riesgo teórico de recurrencia, puede ser tan alto como el
50% (si uno asume que mutaciones no detectadas, causantes del SA, han sido heredadas de la madre).Debe
tenerse en cuenta que los estudios del cromosoma habituales, realizados durante el diagnóstico prenatal
rutinario, se interpretan a menudo como normales en fetos con SA con deleciones, dado que las anormalidades
pequeñas en el cromosoma 15 no son detectadas por este tipo de estudio. Son necesarias pruebas específicas
para el cromosoma 15 o estudios FISH, para el diagnóstico prenatal en casos donde la comprobación busca
establecer la normalidad de la estructura del cromosoma 15. También, pruebas con ultrasonidos en el feto, no
ofrecen ayuda para detectar anormalidades físicas relacionadas con el SA, dado que se espera que el feto
afectado esté bien formado. El volumen de líquido amniótico y los niveles de la alfa-feto-proteína también
parecen normales.
Debido a las complejidades de evaluar riesgo de recurrencia, se aconseja la realización de un consejo
genético hecho por un experto familiarizado con el SA.
Diagnóstico
• Un historial de deficiencia motora y más tarde un de interrupción del desarrollo general,
especialmente el habla.
• Movimientos inusuales incluyéndose en estos temblores y movimientos espasmódicos

• Apariencia facial característica.
• Un historial de epilepsia o un electroencefalograma anormal.
• Disposición feliz con frecuentes carcajadas.
• Deleción en el brazo grande del cromosoma 15.
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
El síndrome de Angelman no puede considerarse una enfermedad ya que es un condicionamiento
genético, por lo que no tiene cura en la actualidad. La epilepsia puede ser controlada mediante el uso de
medicación anticonvulsionante, pero existen dificultades a la hora de definir los niveles de fármacos a
suministrar. Además se suelen suministrar sustancias que incrementen el sueño ya que muchos afectados por
el síndrome duermen como máximo 5 horas. Terapias ocupacionales, terapias de habla, hidroterapia y
musicoterpia son también usadas.
Aunque el diagnóstico del síndrome de Angelman cambia la vida, no necesariamente la arruina. Los
afectados del síndrome son generalmente personas felices y satisfechas, a los que les gusta el contacto
humano y jugar. Este síndrome está considerado en el espectro del autismo pero estos afectados presentan
gran interacción personal con otras personas. La comunicación es difícil al principio, pero conforme un afectado
se desarrolla hay características y habilidades que pueden entender. Es ampliamente aceptado que ellos
entienden la comunicación directa y que es mucho mayor que la capacidad que tienen para responder en una
conversación. Algunos afectados son capaces de aprender más de 5-10 palabras.
La severidad de los síntomas asociados al síndrome de Angelman varían significativamente entre la
población de personas afectadas. Algunos pueden hablar y tiene un alto grado de consciencia de ellos mismo e
incluso muestran una profunda afectividad. Desafortunadamente, la capacidad de andar y el uso simplista del
idioma pueden llevar al rechazo de un afecto mayor. La temprana y continuada participación en terapias físicas,
ocupacionales y comunicativas incrementa significativamente la prognosis. Es más, existe todo un espectro en
el grado de afección, que está relacionado desde la simple mutación del gen Uba3a hasta la pequeña deleción
del brazo q del cromosoma 15. De esta forma, los afectados en la mutación presentan una afección menor que
los que presentan la deleción.
155

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
156

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
La pubertad y la menstruación llegan a una edad normal, el desarrollo sexual es completo y se ha dado
un caso en el que una mujer con síndrome de Angelman tuvo a una hija que también tubo el síndrome.
Niño con síndrome de Angelman
5) Síndrome de Di George
El síndrome de Di George presenta una amplia variedad de síntomas entre los individuos afectados,
aunque no todos están presentes en todos los casos. Comúnmente incluye una historia de infecciones
recurrentes, defectos cardíacos, hipocalcemia, una constitución facial característica y problemas de paladar o
insuficiencia velofaríngea. Raramente se presenta en los individuos Sarcoma de Kaposi. Estos sintomas se
producen debido a una producción muy pobre o nula de Linfocitos T por parte del Timo. Los afectados por este
sindrome tienen una esperanza de vida muy corta si no se controla su Inmunodeficiencia.
El síndrome de Di George está causado en la mayoría de los casos por una deleción en el cromosoma
22, en la región 22q11.2, producido por un error en la meiosis. La deleción del cromosoma 22 también se
conoce como síndrome velocardiofacial, catch 22, síndrome Shprintzen y otros nombres
Como ya hemos dicho, el 90 por ciento de los pacientes con las características de este síndrome
carecen de una pequeña porción del cromosoma 22 en la región q11. Esta región incluye alrededor de 30
genes individuales y da como resultado defectos en el desarrollo de estructuras específicas en todo el cuerpo.
Se desconoce la razón por la cual esta región del cromosoma 22 es propensa a la deleción; sin embargo, es
uno de los defectos cromosómicos más frecuentes en los recién nacidos. Se calcula que la deleción 22q11
ocurre en uno de cada 3000 a 4000 nacidos vivos.
La mayoría de los casos de supresión 22q11 son infrecuentes o esporádicos (ocurren al azar). Sin
embargo, en aproximadamente el 10 por ciento de las familias, esta supresión es hereditaria y algunos
miembros están afectados y corren el riesgo de transmitir la a sus hijos. Este gen es autosómico dominante;
por lo tanto, cualquier persona que tiene esta supresión tiene un 50 por ciento de probabilidades de transmitirla
a su hijo. Por esta razón, cada vez que se diagnostica una supresión, se les propone tanto al padre como a la
madre la oportunidad de un análisis de sangre para detectarla.
157

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
Aproximadamente el 10 por ciento de las personas que tienen las características del síndrome
velocardiofacial (VCFS) no presentan supresión en la región cromosómica 22q11. Se han asociado otros
defectos cromosómicos con estas características, como madres diabéticas, síndrome de alcoholismo fetal y
exposición prenatal al Accutan (medicamento para el acné quístico).
Las características más comunes del síndrome Di George. Sin embargo, no todos los niños
presentarán todas las características del síndrome, y la gravedad de éstas será diferente en cada persona. Las
características pueden incluir:
158
• Anomalías palatales (como labio leporino y/o paladar hendido).
• Dificultades de alimentación.
• Defectos cardíacos congénitos conotruncales (es decir, tetralogía de Fallot, arco aórtico interrumpido,
defectos del tabique ventricular, anillos vasculares).
• Pérdida o anormalidad de la audición.
• 30 por ciento presenta anomalías genitourinarias (ausencia o malformación del riñón).
• Hipocalcemia (nivel bajo de calcio en sangre).
• Microcefalia (cabeza pequeña).
• 40 por ciento presenta retraso mental (generalmente de agudo a moderado).
• El coeficiente intelectual (IQ) está dentro del rango 70-90.
• Los adultos presentan trastornos psiquiátricos (es decir, esquizofrenia, trastorno bipolar).
• Disfunciones inmunológicas severas (un sistema inmunológico que no funciona adecuadamente
debido a la anormalidad de las células T, que provocan frecuentes infecciones).
Las características faciales de los niños con síndrome DiGeorge pueden incluir:
• Orejas pequeñas con forma cuadrada en la parte superior.
• Párpados caídos.
• Labio leporino y/o paladar hendido.
• Facies asimétrica durante el llanto.
• Boca, mentón y los bordes laterales de la punta de la nariz pequeños.
Los síntomas del síndrome DiGeorge pueden parecerse a los de otras condiciones o problemas
médicos. Siempre consulte al médico de su hijo para el diagnóstico.
Además de la historia prenatal, la historia médica familiar completa y el examen físico, los
procedimientos para diagnosticar el síndrome DiGeorge pueden incluir:
• Análisis de sangre y estudios para determinar problemas en el sistema inmunológico.
• Radiografía - estudio de diagnóstico que utiliza rayos invisibles de energía electromagnética para
producir imágenes de los tejidos internos, los huesos y los órganos en una placa.

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
• Ecocardiografía - procedimiento que evalúa la estructura y funcionamiento del corazón por medio de
ondas sonoras que se graban en un sensor electrónico que, a su vez, produce una imagen en movimiento del
corazón y las válvulas cardiacas.
• Estudios de hibridación in situ fluorescente (FISH) - cuando se identifican defectos cardíacos
conotruncales, labio leporino y/o paladar hendido, otras características faciales, hipocalcemia y ausencia del
timo, generalmente se indica un análisis de sangre para detectar la deleción en la región del cromosoma
22q11. El estudio FISH está diseñado específicamente para detectar la supresión de pequeños grupos de
genes. Si el FISH no detecta ninguna supresión en la región 22q11 y las características del síndrome
velocardiofacial son muy evidentes, entonces generalmente se realiza un estudio completo de los cromosomas
para determinar otros defectos cromosómicos asociados con este síndrome.
Si se detecta en un niño la supresión 22q11, entonces se les propone un FISH a los padres para
confirmar si ésta es hereditaria. En aproximadamente el 10 por ciento de las familias, la supresión ha sido
heredada de uno de los padres. Cualquier persona que presente esta supresión 22q11 tiene el 50 por ciento de
posibilidades, por cada gestación, de transmitirla a su hijo.
El tratamiento específico para el síndrome DiGeorge será determinado por el médico de su hijo
basándose en lo siguiente:
• La edad de su hijo, su estado general de salud y su historia médica.
• Qué tan avanzada está la enfermedad.
• El tipo de la enfermedad.
• La tolerancia de su hijo a determinados medicamentos, procedimientos o terapias.
• Sus expectativas para la trayectoria de la enfermedad.
• Su opinión o preferencia.
El tratamiento también dependerá de las características particulares de cada niño, que pueden incluir:
• Los defectos cardíacos serán evaluados por un cardiólogo.
• Un cirujano plástico y un fonoaudiólogo evaluarán el labio leporino y/o paladar hendido.
• Especialistas en el lenguaje y el sistema gastrointestinal evaluarán las dificultades de alimentación.
• Se deben realizar exámenes inmunológicos a todos los niños que presentan esta supresión. Para
controlar el trastorno de las células T y las infecciones recurrentes, deben evitarse las vacunas con virus vivos
y deben irradiarse todos los productos derivados de la sangre que se utilizan para transfusiones (si es
necesario), a menos que sean analizados por un médico inmunólogo.
ósea.
En los casos graves, donde el sistema inmunológico no funciona, se requiere un transplante de médula
Muchos recién nacidos con esta supresión se beneficiarán con una intervención temprana que colabore
con la fuerza muscular, la estimulación mental y los problemas del lenguaje. Básicamente, el tratamiento
depende de los síntomas específicos de cada niño.
Un pequeño porcentaje de niños con defectos cardíacos y problemas graves del sistema inmunológico
no sobrevivirán el primer año de vida. Sin embargo, aplicando el tratamiento adecuado para los defectos
cardíacos, los trastornos del sistema inmunológico y otros problemas de salud, la gran mayoría de niños con
deleción 22q11 sobrevivirán y podrán desarrollarse. Generalmente, estos niños necesitarán ayuda extra en el
período escolar y un cuidado a largo plazo para sus necesidades individuales.
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6) Síndrome de Langer-Giedion
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
El síndrome de Langer-Giedion se nombra después de los dos doctores que emprendieron la
investigación principal en la condición en los años 60. Es una condición muy rara y la diagnosis se hace
generalmente en el nacimiento o en niñez temprana.
El síndrome es causado por una omisión pequeña del material cromosómico. En el síndrome de
Langer-Giedion al pedazo pequeño del brazo largo del octavo cromosoma falta, abarcando un número de
genes. La pérdida de estos genes es responsable de algunas de las características totales del síndrome de
Langer-Giedion, estatura corta, características faciales únicas, la cabeza pequeña y anormalidades
esqueléticas incluyendo los crecimientos huesudos que proyectaban de las superficies de huesos. Éstos
pueden incluir crecimientos huesudos benignos en los varios huesos del cuerpo o de las extensiones cónicas
en los extremos cada vez mayor de ciertos huesos, particularmente en las manos, y características
craneofacial específicas. Los individuos con el síndrome de Langer-Giedion tienen típicamente el pelo fino del
cuero cabelludo, los oídos, que pueden ser grandes, o las cejas prominentes, amplias, los ojos hundidos, la
nariz con bulbo, el labio superior estrecho largo y dientes faltantes.
Los individuos con el síndrome de Langer-Giedion pueden mostrar una susceptibilidad a las infecciones
durante los primeros años de la vida, especialmente infección de pecho. Los individuos pueden mostrar
algunas o todas estas características y, además, pueden ser afectados diferentemente por la severidad de sus
síntomas. La perspectiva para los niños con el síndrome de Langer-Giedion depende grandemente de la
severidad de las características.
La mayoría de los casos del síndrome de Langer-Giedion ocurren en los intervalos irregulares, que
significa que la pérdida de material genético no está a menudo presente en el padre y no afectan generalmente
a otros miembros de la familia. No hay actualmente tratamientos para este síndrome. Los pacientes con esta
enfermedad tienen garantizados una vida muy corta, si sobreviven más allá de infancia. Hay actualmente
científicos y doctores que trabajan en el síndrome de Langer-Giedion, intentando encontrar una manera de
reducir sus riesgos.
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7) Síndrome de Miller Dieker
El síndrome de Miller Dieker es una enfermedad congénita (que está presente desde el nacimiento),
rara hereditaria del desarrollo del sistema nervioso central (sistema formado por el encéfalo y la médula
espinal), que conduce a alteraciones severas en la función neurológica.
Durante la formación del sistema nervioso, el sistema nervioso central inmaduro sufre un proceso que
se denomina migración neuroblástica, mediante el cual las células nerviosas se desplazan, de tal forma que
casi ninguna neurona del cerebro de un adulto se encuentra en el mismo sitio donde comienza a desarrollarse.
El proceso de migración comienza, a las cuatro semanas de gestación y acaba alrededor del primer año de
vida.
Las alteraciones de la migración neuroblástica son un grupo de malformaciones de la corteza cerebral,
siendo la lisencefalia la más frecuente; aparece durante el tercer o cuarto mes de gestación y se han descrito
más de 20 síndromes con lisencefalia.
La lisencefalia se caracteriza por la ausencia de circunvoluciones en la corteza cerebral, suele afectar a
todo el encéfalo, incluido cerebelo; presenta diferentes grados de afección, que van desde agiria (ausencia total
de las circunvoluciones cerebrales), hasta paquigiria (pocos surcos con circunvoluciones de gran tamaño).
Produce retraso mental, parálisis cerebral infantil, microcefalia (cabeza anormalmente pequeña), convulsiones,
falta de regulación de la temperatura, rechazo al alimento, apneas (ausencia o suspensión temporal de la
respiración) y suele reducir la esperanza de vida.
Se distinguen diversas formas y grados de lisencefalia:
a.- Lisencefalia tipo I: generalmente pueden distinguirse las cuatro capas celulares en la corteza
cerebral con afectación escasa o nula del cerebelo.
b.- Lisencefalia tipo II: corteza cerebral muy desestructurada, con polimicrogiria (desarrollo escaso de
las circunvoluciones cerebrales, con la corteza gruesa y mal definida), asociada a alteraciones musculares,
hidrocefalia y encefalocele en diferentes grados.
Fue descrito por primera vez, en 1963, por James Q. Miller y posteriormente, en 1969, por Hans
Jochen Dieker.
Clínicamente la principal manifestación del sistema nervioso central es la lisencefalia, generalmente
severa, de tipo I, con frecuencia asociada a agenesia (desarrollo defectuoso, o falta de alguna parte de un
órgano) total o parcial del cuerpo calloso; presentan rasgos cráneo faciales dismórficos (dismorfismo es la
forma defectuosa de un aparato u órgano): frente prominente y estrecha, estrechamiento o hundimiento
bitemporal, surco medial en la frente, nariz pequeña con narinas (orificios de la nariz) antevertidas, filtrum
(surco vertical en el centro del labio superior) largo, labio superior prominente y micrognatia (mandíbula
anormalmente pequeña); debido a la grave desestructuración cerebral aparecen: retraso psicomotor (retraso en
la adquisición de las habilidades que requieren la coordinación de la actividad muscular y mental) grave y
retraso mental severo, tetraparesia (parálisis incompleta o ligera de los cuatro miembros) fláccida, epilepsia
rebelde al tratamiento que suele debutar como un síndrome de West.
Puede acompañarse de retraso del crecimiento, polihidramnios (aumento anormal del líquido en la
cavidad ammiótica) y disminución de los movimientos fetales; paladar ojival (paladar en forma de bóveda);
onfalocele (defecto de línea media en la pared abdominal anterior del abdomen, a nivel del ombligo),
cardiopatías (término general de la enfermedad del corazón) congénitas: ductus arterioso persistente
(persistencia anormal después del nacimiento del conducto desde la arteria pulmonar a la aorta presente en el
feto), defectos del septo ventricular (pared del corazón que separa el ventrículo izquierdo del derecho),
anomalías urogenitales: criptorquidia (uno o ambos testículos no pueden descender al escroto), es la más
frecuente y suele asociarse a mal pronóstico, seno pilonidal (granuloma subcutáneo que contiene pelos, se
infecta y fistuliza (fístula es la comunicación anormal entre dos órganos internos o hacia la superficie corporal)
con frecuencia y tiende a recidivar (recidiva es la aparición de una enfermedad), agenesia renal e hidronefrosis
(acúmulo anormal de orina en los riñones); anomalías digitales: polidactilia (presencia de dedos adicionales),
clinodactilia (arqueamiento permanente de un dedo), camptodactilia (flexión permanente de uno o más dedos),
dermatoglifos (dibujos formados por las crestas y los surcos de las manos y los pies) anormales; y anomalías
oculares: anomalías del iris, telecantus (anomalía del párpado que consiste en una deformidad que aumenta la

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
distancia del ángulo interno del ojo a la nariz), hipertelorismo (aumento de la separación de los ojos),
blefaroptosis (caída del párpado superior) y alteraciones de la vascularización retiniana.
El diagnóstico de sospecha es clínico y el de confirmación requiere realizar estudios de diagnóstico por
imagen: escáner y sobre todo resonancia nuclear magnética para confirmar las malformaciones cerebrales
asociadas, que junto a los rasgos faciales dismórficos son criterios necesarios y suficientes para hacer el
diagnóstico. Se ha descrito un patrón electroencefalográfico característico que puede ayudar al diagnóstico
diferencial.
El estudio citogenético (estudio a nivel de la célula de los caracteres particulares de la herencia,
principalmente de los cromosomas y los genes) permite el diagnóstico de la mitad de los casos; el diagnóstico
prenatal puede realizarse mediante biopsia (operación que consiste en extirpar en el individuo vivo un
fragmento de órgano o de tumor con objeto de someterlo a examen microscópico) corial o Amniocentésis
(procedimiento obstétrico mediante el cual se extrae una pequeña cantidad de liquido amniótico para su
posterior análisis).
No existe tratamiento curativo de la enfermedad, siendo el tratamiento puramente sintomático.
El síndrome de Miller Dieker tiene mal pronóstico y la muerte suele producirse durante la infancia.
Se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo, la mayoría (84-92%) se debe a una delección
en el en el gen LIS1, localizado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.3). Aunque se han identificado
algunos casos de cromosoma 17 en anillo.
8) Síndrome de Kallman
Es una forma de hipogonadismo genético caracterizada por una reducida secreción de hormona
liberadora de gonadotropina (GnRH) así como por un defecto de las neuronas implicadas en el olfato. Estos
defectos resultan en un crecimiento inadecuado durante la pubertad. Este síndrome puede presentar una
alteración cromosómica en un porcentaje muy bajo (delxp22)
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164
3.4. SÍNDROMES DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA
Existe un grupo de enfermedades con una tasa de roturas cromosómicas elevada. Estas enfermedades
son el síndrome de Bloom, la anemia de Fanconi, la ataxia-telangiectasia y la xerodermia pigmentada. Sus
características comunes son:
Herencia Autosómica recesiva con frecuencias de aparición muy bajas
El defecto bioquímico exacto no se conoce, pero se sabe que esta relacionado con el
metabolismo del ADN o con los mecanismos de reparación.
Todos ellos presentan una afectación neurológica y deficiencias en el sistema inmunitario
Tendencia elevada a las neoplasias.
Inestabilidad cromosómica espontánea y/o inducida que se utiliza como test de diagnostico pre y
pos natal
El síndrome de Bloom es una enfermedad hereditaria rara, caracterizada por talla corta, telangiectasia
(pequeños vasos sanguíneos faciales dilatados) facial, fotosensibilidad (sensibilidad creciente a la luz), y
aumento de la susceptibilidad a tumores.
Aparece con mayor frecuencia en judíos asquenazíes originarios de Polonia y Ucrania. Es más
frecuente en los hombres con una relación hombre/mujer de 4:3, siendo en general las alteraciones
dermatológicas menos graves en las mujeres que en los hombres.
Fue descrita por primera vez, en 1954, por D. Bloom.
No se conoce exactamente la causa de la enfermedad, la propensión a desarrollar neoplasias
(tumores) puede relacionarse con la inestabilidad genómica y facilitarse por la inmunodeficiencia que padecen.
Clínicamente se caracteriza por retraso del crecimiento intrauterino y postnatal, déficit inmunológico y
eritema (enrojecimiento con inflamación persistente de la piel) telangiectásico facial producido por
fotosensibilidad.
Se acompaña de anomalías craneofaciales: nariz prominente, orejas grandes, hipoplasia (desarrollo
incompleto o defectuoso) malar, micrognatia (mandíbula anormalmente pequeña), dolicocefalia (cabeza
alargada en sentido antero posterior) y microcefalia (cabeza anormalmente pequeña); anomalías
genitourinarias: hipogonadismo (secreción insuficiente de las glándulas genitales), azoospermia (ausencia de
espermatozoides en el esperma) que produce infertilidad en varones y criptorquidia (uno o ambos testículos no
pueden descender al escroto);; anomalías de la piel: zonas hiper o hipopigmentadas y queratosis (cualquier
enfermedad con aumento del desarrollo y engrosamiento del epitelio de la capa córnea de la piel); conjuntivitis
(inflamación de la conjuntiva del ojo); peso y talla bajos y diabetes mellitus.
Presentan un mayor riesgo de malignización, siendo los tumores más frecuentes: leucemia, linfoma,
adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas.
Puede acompañarse con menor frecuencia de retraso mental moderado, ausencia de incisivos,
acantosis nigricans (enfermedad cutánea caracterizada por lesiones hiperpigmentadas de aspecto verrugoso,
localizadas en axilas, y pliegues cutáneos perianales) e hipertricosis (crecimiento excesivo del pelo);
irregularidad menstrual, deficiencia de la hormona de crecimiento, tumor de Wilms, sarcoma osteogénico,
cardiopatías (término general de la enfermedad del corazón); anomalías de las extremidades: longitud desigual
de las piernas, ausencia de dedos del pie, sindactilia (fusión congénita o accidental de dos o más dedos entre
sí), polidactilia (presencia de dedos adicionales), clinodactilia (arqueamiento permanente de un dedo), luxación
(dislocación de una articulación) de cadera, pie equinovaro (malposición del pie que asemeja a la pata de un
caballo) y pliegue simiesco (presencia de un solo pliegue profundo en las palmas de las manos); quiste
pilonidal (granuloma subcutáneo que contiene pelos, se infecta y fistuliza; fístula es la comunicación anormal
entre dos órganos internos o hacia la superficie corporal, que con frecuencia tiende a recurrir) y estrechez del
meato uretral.

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El diagnóstico diferencial se debe realizar con el síndrome de Rusell Silver, síndrome de Dubowitz,
ataxia telangiectasia, síndrome de Cockayne, síndrome de Werner, disqueratosis congénita, anemia de
Fanconi y xeroderma pigmentario.
El diagnóstico prenatal puede realizarse mediante Amniocentésis (procedimiento obstétrico mediante el
cual se extrae una pequeña cantidad de líquido amniótico para su posterior análisis), objetivándose una
elevada tasa de intercambio de cromátides hermanas y roturas cromosómicas en el cultivo. La biometría fetal
pondría de manifiesto el retraso del crecimiento intrauterino.
Las lesiones dermatológicas mejoran con la edad. Son propensos a las infecciones, aunque se hacen
más resistentes a medida que avanza su edad.
La edad máxima a la que por ahora ha llegado un individuo con síndrome de Bloom es de 48 años. No
existe tratamiento curativo de la enfermedad, el objetivo del tratamiento es corregir quirúrgicamente las
deformidades óseas y tratar precozmente las posibles tumoraciones malignas que aparezcan.
Xerodermia Pigmentada
El síndrome de Bloom se hereda como un rasgo
genético autosómico recesivo, habiéndose localizado el
gen, denominado BLM, responsable de la enfermedad en
el brazo largo del cromosoma 15 (15q26.1).
El síndrome de Bloom se caracteriza por la
presencia de estructuras tetrarradiales entre cromosomas
homólogos y aumento de intercambio de cromátidas
hermanas.
Paciente con síndrome de Bloom, con eritema y
telangiectasias en las áreas más prominentes de la cara.
El xerodermia pigmentoso (XP) es una entidad transmitida por herencia autosómica recesiva y cuyo
cuadro clínico es un reflejo de la alteración en la reparación del ADN dañado por RUV. Ocurre en ambos sexos
y en todas las razas.
Los enfermos suelen quemarse fácilmente con el sol y a corta edad muestran daño actínico severo con
presencia de pecas y otras manchas pigmentadas así como xerosis, de aquí el nombre de la enfermedad
Aun en la infancia temprana, comienzan a aparecer queratosis y
queilitis actínicas y finalmente lesiones malignas cutáneas: carcinoma
basocelular, carcinoma espinocelular o melanoma maligno. Estos enfermos
presentan frecuentemente carcinoma epidermoide en mucosa oral, tumores
pulmonares, renales, testiculares, gástricos, pancreáticos, mamarios, uterinos,
cerebrales y leucemias.
Hasta 30% de los enfermos con XP presentan alteraciones
neurológicas desde una hiporreflexia casi imperceptible hasta crisis
convulsivas, espasticidad generalizada, retardo mental o sordera sensorial. A
nivel oftalmológico los enfermos presentan queratitis y opacidad corneal con
neovascularización.
Los enfermos con XP tienen un defecto, a nivel de endonucleasas, en
la reparación del ADN dañado por RUV (y en menor grado otros agentes
dañinos como fármacos y carcinógenos químicos). Con ello se van
acumulando y perpetuando mutaciones en el ADN que finalmente se reflejarán
en el desarrollo de una neoplasia maligna. Las células de algunos enfermos
muestran incluso rupturas cromosómicas.
165

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Existe heterogeneidad genética en cuanto al sitio específico de los defectos que no pueden ser
reparados por ciertos enfermos y a éstos se les llama “grupos complementarios”. Se han descrito por lo menos
ocho grupos complementarios diferentes en enfermos con XP (A, B, C, D, E, F, G y variante) y aunque el
cuadro clínico y pronóstico de la enfermedad suelen ser los mismos, el grado de deficiencia en la reparación
del ADN es muy diferente entre ellos (de 2% a 100% de lo normal).
Los mejores resultados terapéuticos se obtienen mientras más temprano se realice el diagnóstico. Los
enfermos deben evitar la exposición solar en forma estricta usando cotidianamente ropa adecuada (telas que
no permitan el paso de RUV, mangas largas, sombreros, lentes protectores de UVA/UVB, etc.), filtros solares,
evitar trabajos o actividades recreativas al aire libre.
Conforme aparezcan lesiones premalignas (p.ej. queilitis o queratosis actínicas) deberán tratarse con
criocirugía, electro cirugía o 5-FU. Cuando se está ante lesiones malignas, el tratamiento es principalmente
quirúrgico. Se ha informado alguna utilidad de los retinoides sistémicos para retardar la aparición de neoplasias
malignas.
166
Anemia de Fanconi
La Anemia de Fanconi (AF) es un síndrome de fragilidad cromosómica, autosómico recesivo,
caracterizado por presentar malformaciones congénitas muy diversas y en diferentes órganos en un 70% de los
casos, insuficiencia medular progresiva y tendencia a enfermedades malignas sobre todo leucemia no
linfoblástica aguda (LNLA) y tumores sólidos. La AF fue descrita en 1927 por un pediatra suizo, Guido Fanconi,
en tres hermanos con diferentes malformaciones congénitas, astenia, infecciones de repetición y sangrados
espontáneos por fallo en la función de la médula ósea. El diagnóstico precoz nos permitirá un buen control de
la afectación hematológica, la realización de los tratamientos quirúrgicos antes de la instauración de la
trombopenia, consejo genético para la familia, identificación pre sintomática de hermanos afectos o embarazos
cuyos fetos sean posibles donantes de progenitores hematopoyéticos para un hermano afecto.
La AF es el grupo más frecuente de anemia aplásica en la infancia. Es una enfermedad “rara” de mayor
prevalencia en las últimas décadas debido al uso de técnicas que estudian la fragilidad cromosómica. Afecta a
1:360.000 nacimientos. Se considera heterocigota el 0,5% de la población aunque hay variabilidad étnica: la
frecuencia de heterocigotos en EE.UU. y en Europa es 1/300 y en Sudáfrica y entre los judíos ashkenazis
aumenta a 1/100. Los individuos de raza gitana también tienen una incidencia mayor. Actualmente hay más de
1000 casos comunicados2. La proporción 3 de varones y hembras es de 3:1. La edad media al diagnóstico es
de 8 años. El 75 % de los casos se diagnostica entre los 4 y 14 años aunque hay casos reportados desde el
nacimiento hasta los 48 años. Seguramente se han subestimado aplasias medulares o LNLA en adultos, sin
malformaciones, que posiblemente han sido AF sin diagnosticar cuya única manifestación previa ha podido ser
una trombopenia asintomática.
Se trata de un síndrome multigénico autosómico recesivo. Para que un individuo padezca la
enfermedad es necesario que ninguna de las dos copias del gen sea funcional. Si tan sólo una de ellas es no
funcional, el individuo será portador de la enfermedad pero no la padecerá. Si dos individuos portadores de
mutaciones en el mismo gen tienen descendencia, el 50% de su descendencia será portadora por tener una de
las dos copias afectada, el 25% poseerá ambas copias funcionales, individuos sin mutaciones, y el 25% tendrá
ambas copias no funcionales; éstos son los enfermos de AF. Hasta el momento se han descrito 8 genes
distintos involucrados en esta enfermedad. Estos genes han sido identificados por análisis de complementación
habiéndose clonado seis de ellos 4. Recientemente un séptimo gen de AF ha sido identificado como BRCA2 y
su implicación es bien conocida en la susceptibilidad al cáncer de mama. Mutaciones bialélicas en BRCA2 se
han observado en las células FANCB y FANCD1 sugiriéndose que éste es el gen implicado en ambos subtipos

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En el ámbito mundial el grupo de complementación A es el más abundante, representando
aproximadamente el 66% de los pacientes. Los pacientes con el grupo FANCC, propio de los judíos
askhenazis, suponen el 12%, y los del grupo FANCG un 10%, siendo escasos los pacientes pertenecientes al
resto de los grupos5. En el gen FANCA se han determinado más de 100 mutaciones distintas. La función de
estos genes implicados en la AF todavía no se conoce y no se ha observado homología entre las proteínas que
codifican estos genes respecto a otras previamente caracterizadas. Tampoco tienen dominios concretos que
permitan predecir su función celular concreta aunque existen evidencias en que todos los genes de la AF
participan en una vía común. Varias de las proteínas Fanconi (A, C, E, F, y G) se ensamblan en un complejo
nuclear que se requiere para la activación de la proteína FANCD2 que interviene en la reparación del DNA, la
regulación del ciclo celular, la homeostasis de factores de crecimiento, el metabolismo del oxígeno y la
apoptosis celular. El papel de la proteína FANCB y FANCD1 no se requiere para la activación del complejo
Fanconi ni para activar a FANCD2. La ausencia de cualquiera de estas subunidades proteicas producirá una
pérdida en el complejo nuclear AF y la degradación del resto de subunidades dando origen a la enfermedad. El
Grupo Europeo para el Estudio de la Anemia de Fanconi ha publicado recientes avances en biología molecular
que han permitido establecer una relación entre el genotipo de FA y la naturaleza y severidad del fenotipo
clínico.
Los sujetos homocigotos tienen una sensibilidad patognomónica para presentar roturas cromosómicas,
debidas a alteraciones en el DNA, bajo la acción de agentes como el diepoxibutano (DEP) y la mitomicina D
(MMD) que inducen enlaces cruzados entre las cadenas de DNA
El extremo de los cromosomas en los que se organiza el ADN de los organismos superiores está
protegido por unas estructuras llamadas telómeros. La función de los mismos es proteger a los cromosomas de
la degradación, impedir que se unan entre sí y favorecer la diferenciación correcta de los mismos durante los
procesos de división celular. En estos pacientes existe un acortamiento de los telómeros que se ha demostrado
por técnicas cuantitativas de Hibridación in situ fluorescente (FISH), y ello es responsable de la inestabilidad en
el gen, apoptosis celular, alteraciones hematológicas y cáncer. La longitud de los telómeros en los pacientes
afectos de AF es significativamente menor que la de los controles de la misma edad.
Las manifestaciones clínicas se agrupan en cuatro grandes grupos: defectos o anomalías físicas
existentes al nacimiento, endocrinopatías y fallo en el crecimiento, aparición de tumores sólidos y anomalías
hematológicas que incluyen insuficiencia medular y desarrollo de leucemia o síndromes mielodisplásicos.
Anomalías congénitas
El 60-75% de los niños las presentan. Pueden afectar a cualquier sistema del organismo. Pueden ser
muchas en número o por el contrario, muy pocas. No es posible predecir la cuantía y el tipo de anomalías que
estarán presentes en la descendencia de una pareja en que ambos miembros sean heterocigotos. Debido a la
gran variabilidad clínica de la enfermedad se suele hablar de naturaleza heterogénea de la AF. Cuanto menor
es la edad al diagnóstico más graves son las anomalías asociadas a la enfermedad, por lo que cuando el
diagnóstico se realiza en los lactantes, éstos suelen mostrar malformaciones severas.
La piel está afectada en el 60% de los casos presentando manchas café con leche o lunares de gran
tamaño. Puede existir una hiperpigmentación generalizada dando lugar a una “piel bronceada”. Le siguen en
frecuencia las anomalías en el primer dedo y brazo presentes en el 50% de los niños, que consisten en
ausencia del dedo, pulgares bífidos o supernumerarios y ausencia o hipoplasia de radio. Otras anomalías
esqueléticas menos frecuentes son la displasia congénita de cadera, malformaciones espinales, escoliosis,
anomalías costales, sindactilias o alteración en la implantación en los dedos de los pies. Las anomalías
gonadales y del desarrollo sexual afectan al 37% de los varones y al 3% de las mujeres y consisten en
hipogonadismo, criptorquidia, hipospadias, útero bicorne, aplasia de útero o vagina, etc. La diferencia de
incidencia podría explicarse por la facilidad de diagnóstico en varones y dificultad en mujeres, pudiendo estas
manifestaciones pasar inadvertidas en ellas. Las mujeres pueden tener un retraso en la menarquia, ciclos
menstruales irregulares y disminución de la fertilidad . La menopausia a menudo ocurre en la tercera o cuarta
década. También los varones tienen disminuida la producción de espermatozoides y la fertilidad. En el 25% de
los casos se encuentra alguna anomalía cráneo-facial u otros rasgos fenotípicos a este nivel como microcefalia,
microftalmia, raíz nasal ancha, implantación anómala del pelo, implantación baja de las orejas o
retromicrognatia. En el 23% existe alguna anomalía renal del tipo de agenesia, malposición o riñón en
herradura. El retraso mental no es tan frecuente como se sugirió en un principio y sólo un 13% de los pacientes
lo presentan. El 6% pueden tener defectos cardíacos sobre todo al nivel de los tabiques que separan las
cavidades, válvulas y ductus. El 4% de los pacientes pueden presentar malformaciones gastrointestinales de
distinta gravedad que pueden requerir tratamiento quirúrgico precoz.
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Cada célula en cada órgano de un paciente con AF puede fallar en su misión encomendada
genéticamente. Como consecuencia esta enfermedad puede afectar a todos los tejidos del organismo.
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Endocrinopatías y fallo en el crecimiento
Se encuentran hasta en el 80% de los niños estudiados. Consisten en baja talla, déficit de hormona de
crecimiento, hipotiroidismo, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinismo y diabetes mellitus19.
La baja talla es producto de diversos hechos consecuencia de un “hipotálamo hipoactivo”; es una
insuficiencia en hormona de crecimiento (GH), resistencia a la acción de la GH e hipotiroidismo. El 50% están
en un percentil menor de 3. La edad ósea está retrasada y ello hace que la talla final sea algo mayor de la
esperada Al iniciar la pubertad hay una mayor resistencia a la acción de la GH. El mecanismo íntimo
responsable de la baja talla no se conoce. Ni las cifras de GH ni las del factor de crecimiento similar a la
insulina, (IGF-1, insuline-like growth factor), están tan afectadas como para justificar el retraso de talla en estos
niños. Los pacientes pertenecientes a los grupos FANCA y FANCG son relativamente más altos que los
pertenecientes a los demás grupos y los del grupo FANCC son los más bajos. La sustitución hormonal no
corrige la talla de estos niños en la medida de lo esperado. Algunos no tienen déficit hormonales detectables
que justifiquen la baja talla y un pequeño porcentaje de pacientes con AF tiene talla normal.
Tumores sólidos
El riesgo de desarrollar tumores sólidos aumenta especialmente a partir de los 20 años de vida. Las
mujeres tienen riesgo de desarrollar tumores de mama, cuello de útero y vulva. En ambos sexos, a cualquier
edad, pero sobre todo en varones a partir de los 40 años, especialmente si son fumadores, existe riesgo de
desarrollar cáncer de cabeza, cuello, y esófago. También se han descrito tumores hepáticos generalmente en
pacientes que reciben tratamiento con andrógenos
Manifestaciones hematológicas
La AF se caracteriza por un fallo medular progresivo que origina una pancitopenia en sangre
periférica21, responsable de la astenia, anorexia, infecciones y síntomas de sangrado. Una vez iniciada la
alteración hematológica, los pacientes evolucionan hacia la pancitopenia en una mediana de 3 años.
Un número pequeño de los pacientes inicia la alteración hematológica con la presencia de una
hemopatía grave, fundamentalmente síndromes mielodisplásicos (SMD) en el 5% de los casos y leucemia
mieloide aguda (LMA) en el 10%. La tendencia a presentar hemopatías malignas en el curso de la evolución es
muy alta, en torno al 50% con una mediana de tiempo de aparición de 7 años. Más de la mitad de los pacientes
fallecen antes de alcanzar la pubertad. El 98% de los pacientes que alcanzan los 40 años de edad presentan
alteraciones hematológicas graves
El diagnóstico de AF debe sospecharse en aquellos pacientes con determinadas anomalías físicas,
fallo medular, mielodisplasia y leucemia mieloide aguda.
La confirmación del diagnóstico se realiza mediante los tests clásicos de sensibilidad citogenética,
roturas cromosómicas, utilizando agentes como el DEB, que induce enlaces cruzados entre las cadenas de
DNA, o MMC
El test de DEB debe realizarse por parte de un laboratorio experimentado en citogenética y cultivo
celular. Los linfocitos T de la sangre se ponen en cultivo en presencia y ausencia de DEB. Posteriormente los
cultivos se exponen a colchicina siguiendo los métodos citogenéticos convencionales. Finalmente un
citogenetista experimentado analizará microscópicamente un mínimo de 25 metafases por cultivo. En el estudio
se tiene en cuenta el número, tipo de roturas cromosómicas detectadas en cada célula y la distribución de
éstas. Se debe calcular el porcentaje de células con roturas, el porcentaje de células multiaberrantes, el
número medio de roturas por célula y el número medio de roturas por célula aberrante. Este análisis detallado
nos permite confirmar el diagnóstico y detectar mosaicismos, es decir, la presencia de dos subpoblaciones
celulares en los cultivos tratados con DEB, una sin roturas cromosómicas y otra con muchas roturas por
célula23,24. En ocasiones los pacientes con mosaicismos presentan falsos negativos con el test DEB. En
aquellos pacientes con alta sospecha clínica de AF y negatividad del test DEB, éste debe repetirse en otro tipo
celular como los fibroblastos de la piel para establecer el diagnóstico. Los pacientes heterocigotos para AF no
pueden ser detectados con este test.

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La MMC induce la detención del ciclo celular en la fase G2 y esta detención puede ser cuantificada por
citometría de flujo. En este test los fibroblastos de la piel son expuestos a la acción de la MMC y el porcentaje
de células obtenido en esta fase será muy útil para el diagnóstico
Los datos de laboratorio asociados a la AF son el progresivo descenso en los recuentos celulares de
sangre periférica, trombopenia, leucopenia y anemia.
La primera manifestación morfológica suele ser la macrocitosis con poiquilocitosis, anisocitosis
moderada, aumento de antígeno i eritrocitario, persistencia de hemoglobina fetal e incremento de
concentración sérica de eritropoyetina, EPO. La primera manifestación cuantitativa es la trombopenia aislada
en más de la mitad de los pacientes.
La médula ósea inicialmente es normocelular, progresivamente se convierte en hipoplásica y
finalmente en aplásica. Los pacientes con AF presentan a menudo clones anómalos que pueden ser
detectados en los estudios de médula ósea. Un clon anómalo es un cambio en la estructura o número de los
cromosomas en algunas células del paciente. Algunos clones desaparecen o son reemplazados por otros
diferentes. Muchos pacientes con clones anómalos permanecen estables durante años sin transformación
leucémica. Por otro lado, un clon es en ocasiones el primer estadío en la progresión a LMA o SMD. Los
investigadores no se ponen de acuerdo en el significado de estos clones pero la mayoría están de acuerdo en
que pueden indicar una fase avanzada o agresiva de la enfermedad.
En los cultivos celulares se constata una disminución de colonias formadores de unidades eritrocitarias
(CFU-E) y colonias formadores de unidades granulocíticas y monocíticas (CFU-GM) como expresión de la
alteración de ambas series eritropoyética y granulopoyética, anomalía de respuesta de CFU-GM por alteración
en la stem-cell pluripotencial, aumento en la producción de eritropoyetina (EPO) y aumento de Factor de
necrosis tumoral alfa (TNF-a) en relación con disminución de interleukina 6 (IL-6).
Diagnostico genético molecular
Conocer el grupo de complementación de Fanconi, es decir determinar el gen implicado, es muy
importante. En primer lugar facilita la realización de estudios posteriores para determinar las mutaciones en
dicho gen. Una vez determinada la mutación es posible detectar la presencia de portadores de la enfermedad
entre familiares y realizar estudios de diagnóstico prenatal. También posibilita la determinación del carácter
pronóstico para cada una de las mutaciones en relación con la severidad de la enfermedad.
Para determinar cuál es el gen afectado en los pacientes con AF se realizan estudios de fusión de sus
células con células de Fanconi en las que se conoce cuál es el gen mutado. Cuando las células de Fanconi se
fusionan con células de un individuo sano desaparece la inestabilidad cromosómica de las células de Fanconi
por la función aportada por los genes homólogos de las células sanas. Para determinar si un determinado
paciente pertenece al grupo de complementación FANCA sus células se fusionan con células deficientes en
este gen. Si el defecto celular no se corrige con esta fusión y sí por la fusión con otras líneas celulares, la
conclusión es que el paciente corresponde al grupo de complementación FANCA. Ensayos análogos con líneas
celulares deficientes en otros genes se realizan para determinar la adscripción de pacientes a otros grupos de
complementación.
El desarrollo reciente de técnicas de transferencia génica en células humanas mediada por vectores
retrovirales, ha permitido establecer una nueva y más eficaz metodología para caracterizar el grupo de
complementación al que pertenecen los pacientes con AF. Estos ensayos tienen su fundamento en la inserción
de los genes clonados de AF en una muestra de linfocitos periféricos de los pacientes utilizando virus
modificados genéticamente. Una vez insertados los diferentes genes en las células de los pacientes afectos de
AF, se estudia la fragilidad cromosómica de las mismas. Si tras la inserción de un determinado gen el fenotipo
de las células de Fanconi revierte, quiere decir que dicho paciente pertenece a ese determinado grupo de
complementación.
Se han asociado genotipos y manifestaciones clínicas. Los pacientes FANCG presentan citopenias
más severas y mayor incidencia de leucemias. Las anomalías somáticas son de menor prevalencia en el
FANCC y más frecuentes en los grupos FANCD, FANCE y FANCF. Los pacientes FANCA homocigotos para
mutaciones nulas manifiestan anemia severa a una edad más temprana y mayor incidencia de leucemia que
aquellos pacientes cuya mutación produce una proteína FANCA anómala. En el grupo FANCC la mutación más
frecuentemente detectada en este grupo, típica de los judíos ashkenazis, se correlaciona con una aparición
171

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
muy precoz de las anomalías congénitas y múltiples defectos al nacimiento, mientras que en este mismo grupo
otras mutaciones se correlacionan con escasas malformaciones congénitas y tardía progresión hacia el fallo
medular.
172
Diagnóstico prenatal
El diagnóstico prenatal está indicado en los embarazos en los que el feto tiene un riesgo del 25% de
padecer la enfermedad. El consejo genético es la parte más importante de cualquier procedimiento de
diagnóstico prenatal. La familia que tiene un miembro diagnosticado de AF debe conocer perfectamente el
modo de herencia de la enfermedad y la posibilidad del diagnóstico prenatal con los riesgos que el
procedimiento conlleva. El diagnóstico se realiza con los tets de fragilidad cromosómica clásicos realizados en
muestras de vellosidades coriónicas hacia las 10-12 semanas de gestación o Amniocentésis a las 16-18
semanas de gestación. La ecografía puede poner de manifiesto malformaciones descritas en AF aunque nunca
es diagnóstica de la enfermedad; además muchas malformaciones no son detectadas por este método.
Diagnóstico genético preimplantacional
El diagnóstico genético preimplantacional consiste en adelantar el diagnóstico de alteraciones
cromosómicas y alteraciones hereditarias graves al estado de embrión, obtenido mediante fertilización in vitro,
permitiendo seleccionar los embriones sanos para su transferencia al útero materno. El objetivo es obtener
descendencia sana en una pareja con altas posibilidades de concebir descendencia afecta de enfermedades
de base genética. En el caso de la AF es preciso conocer la alteración genética específica que presenta la
familia afecta. El diagnóstico genético preimplantacional por sí mismo no aumenta el riesgo de ninguna
complicación obstétrica en particular, con la posible excepción de placenta previa
El diagnóstico genético preimplantacional también ha sido utilizado para seleccionar embriones HLA
compatibles no afectos de enfermedad para la obtención de progenitores hematopoyéticos para trasplante a
partir de un nuevo hijo sano.
El diagnóstico diferencial se debe realizar con otros síndromes de inestabilidad cromosómica,
enfermedades o síndromes que pueden presentar características clínicas comunes y con enfermedades
hematológicas
Los síndromes de inestabilidad cromosómica como el síndrome de ataxia-telangiectasia, síndrome de
Bloom, xeroderma pigmentosum, etc. pueden presentar un alto índice de roturas cromosómicas espontáneas,
sin embargo sólo la AF las presenta en presencia de DEB
Síndromes que pueden presentar similitudes clínicas con la AF son la neurofibromatosis tipo 1,
facomatosis que presenta manchas cutáneas café con leche35; síndrome TAR, trombopenia con ausencia de
radio36; síndrome VACTERL ( acrónimo inglés: V-vertebral, A-anal, C-cardiac, T-thoracic, E-esophagus, Rrenal,
L-limbs)37; síndrome Holt-Oram, malformaciones cardíacas y extremidades inferiores etc.
La AF es la causa genética más frecuente de fallo medular. El diagnóstico diferencial debe hacerse con
todos los síndromes o enfermedades congénitas o adquiridas que produzcan fallo medular o citopenias
aisladas severas
Entre las enfermedades congénitas que producen aplasia medular hay que tener en cuenta la
disqueratosis congénita que es otro síndrome de fragilidad cromosómica, el estado de preleucemia,
mielodisplasia o monosomía y otras aplasias medulares familiares. El síndrome de Schwachman-Diamond es
una insuficiencia pancreática exocrina con neutropenia en la que aproximadamente el 25% desarrollan anemia
aplástica y el 5-10% leucemia. La disgenesia reticular y el síndrome de Kostman son citopenias severas de la
serie blanca. La trombopenia amegacariocítica a menudo evoluciona hacia una anemia aplásica o leucemia. El
síndrome de TAR es una citopenia severa de la serie plaquetar. El síndrome de Blackfan –Diamond es la
aplasia pura de la serie roja.
Las aplasias medulares adquiridas pueden ser idiopáticas, como la eritroblastopenia transitoria infantil,
púrpura trombocitopénica inmune, neutropenia crónica benigna, etc. o secundarias a radiaciones, drogas y
sustancias químicas, virus, enfermedades inmunológicas, timomas, hemoglobinuria paroxística noctura,
preleucemia, etc.

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
El tratamiento de la AF tiene como objetivo conseguir la máxima supervivencia en las mejores
condiciones clínicas posibles. El tratamiento va a estar dirigido a las anomalías físicas, al fallo medular y a las
enfermedades malignas relacionadas 30.
Tratamiento de las anomalías físicas
La evaluación inicial de un enfermo afecto de AF incluye: una ecografía renal y del tracto urinario, una
valoración auditiva y una valoración del desarrollo psicomotor especialmente importante al comenzar a caminar
y en los primeros años de escolarización. Todos los pacientes deben ser remitidos a servicios especializados
en oftalmología, ortopedia, endocrinología y genética. Las actuaciones quirúrgicas indicadas sobre los defectos
ortopédicos no deben demorarse ya que una vez instaurado el fallo medular, las condiciones para realizarlas
serán menos favorables. El crecimiento y la pubertad deben ser vigilados muy estrechamente.
Tratamiento del fallo medular
Todos los pacientes diagnosticados de AF deben de ser controlados y tratados en una unidad de
hematología pediátrica. Ante un nuevo diagnóstico de AF, una vez conocida la situación hematológica y
bioquímica del paciente, se debe realizar el estudio de los antígenos mayores de histocompatibilidad, HLA, del
paciente, hermanos y padres para conocer la existencia o no de un donante para un transplante de
progenitores hematopoyéticos. Todos los pacientes con AF inevitablemente sufrirán algún grado de fallo
medular. El seguimiento del paciente debe ser muy cercano para iniciar el tratamiento de soporte sin demora
una vez instaurado el fallo medular. Algunos pacientes mantienen durante años una situación de aplasia
moderada que no precisa ningún tratamiento y otros pacientes en muy poco tiempo deben ser sometidos a un
régimen transfusional9,10. El objetivo del tratamiento es mantener una situación hematológica que permita una
calidad de vida aceptable. En general los parámetros sanguíneos que indican la necesidad de iniciar el
tratamiento son la presencia de uno, dos o tres de los siguientes parámetros y la repercusión clínica en el
paciente: hemoglobina < 8 g%; plaquetas < 30000/mm3 y/o neutrófilos < 500/mm3.
Si el paciente tiene donante compatible el tratamiento de elección es el trasplante alogénico de
progenitores hematopoyéticos (TPH). Si no existe esta posibilidad se inicia tratamiento escalonado con
andrógenos, citoquinas o régimen transfusional. El algoritmo del tratamiento se recoge en la tabla 2.
Andrógenos. Se han utilizado en la AF desde 1959. Son hormonas masculinas que estimulan la
producción de células sanguíneas durante un período de tiempo determinado
Corticoides. Oxymetholona a dosis de 2 mg/kg/día vía oral o nandrolona decanoato: 1-2
mg/kg/semanal, intramuscular con precaución en el lugar de inyección por la trombopenia. Inicialmente el 50-
75% de los pacientes responde a este tratamiento. La serie roja en uno o dos meses muestra un aumento de
reticulocitos y hemoglobina. Posteriormente son los leucocitos los que aumentan aunque es más irregular la
respuesta. Las plaquetas pueden mostrar respuesta pero escasa a partir de los 6-12 meses. Esta mejoría de la
médula ósea es temporal y dosis dependiente. Se debe incrementar la dosis hasta que deja de responder. Si
no existe respuesta en 3 ó 4 meses, en ausencia de infección intercurrente, debe suspenderse el tratamiento.
Los efectos secundarios son importantes: aceleración del ritmo de crecimiento, aumento de la masa muscular,
virilización, hirsutismo, acné, hepatopatía en forma de enfermedad obstructiva, adenoma o carcinoma. Excepto
este último, los demás problemas son reversibles al suprimir el fármaco. El seguimiento incluye monitorización
de la función hepática, incluyendo la alfafetoproteína, cada 2 ó 3 meses y ecografía anual.
Se utilizan corticoides siempre asociados a los andrógenos y a dosis bajas de 5-10 mg/día (no se usa
la dosis en miligramos por kilogramo de peso). Los corticoides contrarrestan el efecto androgénico evitando la
detención madurativa de las líneas de crecimiento celular y mejoran la fragilidad capilar. La indicación absoluta
para su utilización en la AF es el hipopituitarismo y la insuficiencia suprarrenal.
Citoquinas. Son factores de crecimiento hematopoyéticos presentes en el organismo de forma
fisiológica que han podido ser fabricados en laboratorio y han demostrado ser eficaces en la producción de
células sanguíneas. Disponemos de tres: G-CSF, factor estimulante de colonias granulocíticas; GM-CSF, factor
estimulante de colonias granulo-monocíticas; y EPO, eritropoyetina, estimulante de la serie roja.
Si la neutropenia es aislada o la respuesta medular a los andrógenos ya no es suficiente para mantener
una situación hematológica aceptable para el paciente, debemos iniciar el tratamiento con los factores de
crecimiento hematopoyético. Ambos, G-CSF y GM-CSF, se han mostrado eficaces para incrementar los
neutrófilos. La dosis inicial recomendada para el G-CSF es 5 mg/kg/día aunque hay pacientes que mantienen
173

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
cifras de neutrófilos por encima de 1000/mm3 con la mitad de dosis y a días alternos. La dosis recomendada
de GM-CSF es 2,5-10 mg/kg/día. Ambas citoquinas se deben suspender si no existe una respuesta en 8
semanas. No están indicadas ante una anomalía genética clonal en la médula ósea y por ello se recomienda
realizar aspirados medulares cada 6 semanas durante este tratamiento, ya que si en un momento se detecta
una alteración clonal, el tratamiento con citoquinas debe de ser suspendido. Si un paciente tiene una alteración
clonal en la médula ósea y presenta un proceso infeccioso severo, el tratamiento debe de ser individualizado,
porque podría estar indicada la utilización de factores de crecimiento. Para que las citoquinas sean eficaces
requieren una hematopoyesis residual, actúan sobre todo sobre la serie blanca, son dosis dependientes y
precisan de una administración continuada. Tienen efectos secundarios fácilmente controlables como fiebre,
cefalea, malestar, mialgias, etc., pero se han comunicado casos de mielodisplasia y leucemia.
174
La Ataxia Telangiectasia
La Ataxia Telangiectasia es una rara y hereditaria (a través de genes recesivos), enfermedad
progresiva y compleja que causa invalidez severa y muerte temprana. Hoy por hoy no hay ninguna cura y/o
tratamiento. Sus rasgos principales son: deterioro neurológico, deficiencias del sistema inmunológico y una
susceptibilidad mayor para desarrollar cáncer, principalmente leucemia y linfoma. La A-T, por consiguiente,
limita la calidad y la esperanza de vida. La mayoría de los niños afectados son de complexión delgada.
A-T se ve en todas las poblaciones, y afecta igualmente a varones y hembras. Los síntomas de A-T
(también conocido como síndrome de Louis-Bar) normalmente empiezan en la infancia Muchos niños con A-T
también presentan en una edad temprana deficiencias del sistema inmunológico. Tambalearse, babear, tener
problemas de dicción y sentir demasiado el frío también es corriente en muchos niños afectados. Algunos
niños, sobre todo varones, pueden parecer niños torpes. Sólo si estos síntomas duran y empeoran con el
tiempo se puede esperar que el niño desarrolle telangiectasias
Telangiectasias:
Telangiectasias son los vasos sanguíneos, aparentemente extras, que tienen los niños con A-T.
Pueden verse en el blanco de los ojos que parecen inyectados en sangre, en la parte de atrás de los hombros,
cuello, en las curvas de los codos y en la parte de atrás de las rodillas. Recientemente nosotros nos hemos
dado cuenta que las telangiectasias también pueden estar presentes dentro del cuerpo.
Deficiencias del Sistema Inmunológico:
La severidad y naturaleza de las deficiencias del sistema inmunológico varían en cada afectado.
Algunos niños pueden no tener ninguna deficiencia, otros pueden requerir simplemente antibióticos de modo
esporádico, mientras unos terceros pueden necesitar con regularidad infusiones de inmunoglobulina.
Normalmente se encuentran deficiencias en los IgA, IgG y anticuerpos de IgG2 (una clase de proteínas
sanguíneas cuya función es ayudar en la lucha contra virus y bacterias) y también hay deficiencias en los
linfocitos (células sanguíneas blancas que intervienen en la lucha contra las infecciones).
Complejidad de la Enfermedad:
La A-T es una enfermedad compleja que afecta a la coordinación muscular. Conlleva ataxia, babear,
arrastrar las palabras, dificultades para masticar y tragar, control dificultoso de movimientos de manos y ojos.
Los niños con A-T son incapaces de examinar el texto y enfocar rápidamente al leer y por ello les resulta
tedioso hacerlo y lo hacen lentamente. Muchos niños crecen más despacio de lo habitual y están delgados. La
pubertad puede tardar o ser incompleta. La mayoría necesitará usar una silla de ruedas sobre la edad de 10
años y requerirán un profesor de apoyo a jornada completa en la escuela.
Los niños pueden ser muy sensibles a la luz del sol y a las quemaduras, suelen tener la piel fina y
pueden padecer envejecimiento prematuro de la piel. Muchos padecen movimientos incontrolados en todo el
cuerpo, que suelen ser fuertes y angustiosos.
Diagnóstico genético y Prenatal:
A-T es un desorden recesivo. Ambos padres son portadores de una copia anormal del gen de AT.
Trasmiten ambas copias al hijo. Hay una posibilidad de cada 4 en cada embarazo para transmitir la AT al hijo.

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
El diagnóstico prenatal ya está disponible, pero sólo puede hacerse cuando una familia ya tiene un hijo
con A-T y los padres saben que son portadores. No hay ninguna prueba en la actualidad para determinar
portadores en la población general.
Susceptibilidad al Cáncer:
Los pacientes con A-T tienen un mayor riesgo de desarrollar cánceres, en particular leucemia y linfoma
(cáncer de las glándulas linfáticas). Se cree que entre un 10 a un 30% de los afectados desarrollarán cáncer.
Riesgos en la salud de portadores:
Se cree que las madres de niños con A-T pueden tener un riesgo levemente incrementado de
desarrollar cáncer. Éste tema ha sido ha sido un asunto controvertido durante algunos años. El gen defectuoso
de A-T también puede estar implicado en otros tipos de leucemia que se da en personas mayores.
Causas de A.T.
Un gen defectuoso (ATM es decir Ataxia-Telangiectasia Mutado) en el cromosoma 11 es la causa de la
A-T. Este gen fue identificado en 1995 por el investigador israelita Dr. Yossi Shiloh de la Universidad de Tel
Aviv. La proteína que produce el gen es abundante pero se pierde en los casos clásicos de A-T. En las formas
más suaves de A-T se produce un poco de proteína. Esta proteína parece estar muy involucrada con la
reparación del ADN.
Los niños con A-T tienen una especial sensibilidad a las radiaciones ionizantes, sus cromosomas
parecen alterarse fácilmente al exponerlos a los Rayos X y, por ello, hay que usarlos con cuidado. Las
radiaciones normalmente no se usan en el tratamiento de cáncer en A-T.
La A-T presenta deterioro neurológico, deficiencias del sistema inmunológico y cáncer. Hay
investigadores dedicados a la A-T por todo el mundo, por ejemplo Francia, Italia, Japón, Australia, Israel, Reino
Unido y sobre todo en U.S.A dónde hay una organización para recaudación de fondos muy activa que dirige
Brad Margus que tiene dos niños con la enfermedad.
El Dr. E. Boder que en 1957, dio el nombre a la A-T, dijo: "A-T no es sólo una enfermedad rara. Se ha
vuelto el centro de la investigación internacional porque presenta rasgos que son de gran interés en la medicina
actual: la susceptibilidad al cáncer, la inmunodeficiencia, el deterioro neurológico progresivo y el envejecimiento
prematuro. Esperamos que la investigación
sobre A-T nos ayude a revelar conexiones entre
estos síntomas".
La complejidad de la enfermedad es
grande y la investigación todavía está
intentando entender los elementos básicos en
ella, sobre todo el papel de la proteína en el
cuerpo, lo que hace y cómo lo hace y por qué
su ausencia causa los enormes problemas que
vistos en la A-T. En la actualidad no contamos
con ningún tratamiento para curar la
enfermedad, pero no debemos perder la
esperanza.
Alteraciones cromosómicas que puede
presentar el cariotipo de personas que padecen
La Ataxia Telangiectasia
175

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
176
Enfermedades relacionadas con las Mutaciones en los distintos Cromosomas
Enfermedades Debidas a Mutaciones en el Cromosoma 1
Locus Enfermedad
1p Susceptibilidad a la anorexia nerviosa
1p Enfermedad de Parkinson
1p Susceptibilidad a la psoriasis
1p Coreoatetosis paroxística con ataxia
episódica
1p13 Reflujo vesicouretral
1p21 Anemia hemolítica por deficiencia de
piruvato kinasa de los eritrocitos
1p21 Carcinoma del tiroides con
1p21
neoplasia papilar renal
Dermatitis atópica
1p22 Dihidropirimidinuria
1p24 Sordera
1p, 11q23, 3p26-p25 Feocromocitoma
1p11 Meningioma inducido por radiación
1p31 Enfermedad arterial oclusiva
1p31 Susceptibilidad a las enfermedades
autoinmunes
1p32 Leucemia
células T
linfocítica aguda de
1p32 Lipofuscinosis ceroide
1p32.1 Disfunción de la proteína precursora
de unión al b-amiloide (Alzheimer)
1p34 Fucosidosis
1p34 Síndrome de Van der Woude
1p36 Ataxia cerebrospinal
1p36 Enfermedad inflamatoria intestinal
1p36.1 Exóstosis múltiple familiar
1pter-p36.13 Cataratas congénitas, tipo Volkmann
1p36.32-p36.13 Distonía de torsión idiopática
1p36.2-p36.1 Glaucoma infantil primario
1q21 Picnodisostosis
1q21, 19q13 hemocromatosis tipo 2 (juvenil)

Enfermedades Debidas a Mutaciones en el Cromosoma 2
Locus Enfermedad
2p23.3 leucoencefalopatía con desvanecimiento de sustancia blanca
2p21 Sitoesterolemia
1p32 Susceptibilidad al asma
2p16.1 Anemia de Fanconi
2q11 Acromatopsia
2q22-q23 Enfermedad de Parkinson
2q31 Condrodisplasia rizomélica
2q33-q34 Deficiencia en caspasa
2q33-qter Xantomatosis cerebrotendinosa
2q35 Síndrome de Waardenberg
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
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178
Enfermedades Debidas a Mutaciones en el Cromosoma 3
Locus Enfermedad
3p25 Anemia de Fanconi
3p22-p21 Cáncer de pulmón
3p21-3p22 Cáncer de colon
3p21 Síndrome de Chanarin-Dorfman
Síndrome de von Hippel
3p12 Almacenamiento del glucógeno
3p12 Coproporfiria
3q25.1 Leucemia mieloide aguda
3q27 Linfoma de células B
3q26 Encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión
3q26 Cáncer de ovario
3q26.3 Síndrome de Cornelia de Lange-Brachmann
3q28 Lipoma. Leucemia mieloide

Enfermedades Debidas a Mutaciones en el Cromosoma 4
Locus Enfermedad
4p16.3 Mucopolisacaridosis
4p16.3 Enfermedad de Huntingdon
4p16, 4p16 Síndrome de Ellis-van Creveld
4p16.1-p15.3 Distonía cerebral
4p15.31 Fenilcetonuria debido a deficiencia de dihidropteridina reductas
4p15.1 Lipodistrofia famiiar
4p14 Enfermedad de Parkinson familiar
4q12 Distrofia muscular
4q11-q12 Leucemia mieloide aguda
4q12 Susceptibilidad a la enfermedad de Graves
4q21-q23 Polidistrofia seudo Hurler
4q21 Acidosis renal tubular
4q21 Síndrome de Fraser
4q22-q24 Abetaproteinemia
4q25-q27 Síndrome del QT largo
4q27 Síndrome de Bardet-Biehl
4q28 Disfibrinogenia
4q28 Oftalmoplejia externa progresiva
4q35 Deficiencia del factor de Fletcher
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
179

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Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 5
Locus Enfermedad
5p12 Síndrome de Cokayne
5p15.2 Retraso mental en el síndrome "cri-du-chat"
5p Albinismo oculocutáneo
5q Miopatía distal
5q32-q33.1 Protección frente al daño oxidativo
5q11-q13 Síndrome de Maroteaux-Lamy
5q11.2 Síndrome del ovario poliquístico
5q11-q12 Carcinoma de endometrio
5q21-q22 Adenopoliposis familiar
5q23 Síndrome de Ehlers-Danlos
5q23-q31 Susceptibilidad a la osteoporosis
5q23-q31 Trombocitopenia neonatal aloinmune
5q31.1 Aracnodactilia congénita contractural
5q31-q34 Susceptibilidad al asma
5q31 Distrofia muscular tipo I
5q32 Síndrome de Netherton
5q35 Enfermedad de Paget del hueso

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 6
Locus Enfermedad
6p23 leucemia no linfocítica
6p23 ataxia espinocerebelosa
6p21.3 hemocromatosis
Chr.6, 6p22.3 esquizofrenia
6p21.3 panbronquiolitis
6p21.3 hiperplasia adrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa
6p21.3 susceptibilidad a la malaria
6p21.3 síndrome similar al Ehlers-Danlos-
6p21.3 síndrome linfocítico tipo I
6p21.3 resistencia al síndrome de Kreuztfeld-Jakob
6p22-p21 anemia de Fanconi
6p21-p12 xeroderma pigmentosum
6p21.2 demencia presenil con quistes
6p21 distrofia de los conos
6p12 hipermetioninemia
6p12 retinopatía diabética
6q13 sordera
6q23-q24 Síndrome de Zellweger
6q24 epilepsia
6q27 desorden mieloproliferativo
6q7 susceptibilidad a enfermedad coronaria
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
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Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 7
Locus Enfermedad
7p15 Síndrome de Charcot-Marie-Tooth
7p15-p13 Deficiencia en glucoquinasa (diabetes)
7p22 Hiperaldosteronismo familiar tipo II
7p21 Síndrome de Saethre-Chotzen
7p21 Osteopenia, osteoporosis
7p21 Craneosinostosis
7p Síndrome de Goldenhar
7q11.2 Aneurisma intracraneal
7q11.23 Síndrome de Williams
7p21.3-p15.1 Ataxia cerebeloespinal 21
7q22-q31.1 Diarrea familiar secretora
7q31 Sordera (síndrome de Pendred)
7q33 Cordoma
7q Distrofia muscular del cinturón escapular
7q Hiperreflexia
7q31.2 Fibrosis cística
7q31.3-q32 Retinitis pigmentaria
7q31.3 Obesidad por deficiencia de leptina
7q31-q32 Carcinoma de células basales esporádico
7q36 Síndrome acropectoral
7q36 Polidactilia

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 8
Locus Enfermedad
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
8pter-p22 Lipofuscinosis ceroide
8p23 Microcefalia
8p23.1 Histiocitoma fibroso maligno
8p22. 16q23.3-q24.1, 13q12.11, 9q32, 3p22-p21.3, 3p22 Carcinoma esofágico de células escamosas
8p22 Susceptibilidad al cáncer de próstata
8p22-p21.3 Carcinoma papilar de tiroides
8p22-p21.3 Lipogranulomatosis de Farber
8p21.1 Escorbuto
8p12-p11.2 Síndrome de Werner
8p12 Síndrome de Wolf-Hirschhorn
8p22-p11 Susceptibilidad a la esquizofrenia
8p11.2 Hiperplasia lipoide adrenal
8q21-q22 Acromatopsia
8q21.3-q22 Linfoma no Hodgkin
8q24 Anemia hemolítica debida a deficiencia de glutaton-reductasa
8q24.1 Carcinoma renal
8q24.11-q24.13 Condrosarcoma
8q24.12 Síndrome tricorinofalángico
8q24.3 Neuropatía hereditaria, tipo Lom
8q24.3 Síndrome de Rothmund-Thomson
8q24 Linfoma de Burkitt
8q24 Enfermedad de Paget juvenil
183

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184
Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 9
Locus Enfermedad
9p21 Melanoma maligno
9p22 Leucemia mieloide/lifoide o mixta
9p12-p11 Miopatía con cuerpos de inclusión
9p Susceptibilidad al mesotelioma maligno
9p11 Síndrome de Melkersson-Rosenthal
9q Paraplejia espástica
9q34 Esclerosis tuberosa
9q34 Citrulinemia
9q34 Síndrome de retinitis pigmentaria y sordera
9q34 Esclerosis lateral amiotrófica juvenil
9q34.1 Síndrome de Walker-Warburg
9q34.1 Síndrome de Rendu-Osler-Weber

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 10
Locus Enfermedad
10p15 Hipoparatiroidismo
10pter-p11.2 Enfermedad de Refsum
10p12.1 Anemia megaloblástica tipo I
10q11.2 Miastenia grave, infantil
10q21 Carcinoma papilar del tiroides
10q22.1 Leucodistrofia metacrómica
10q21-q22 Síndrome de Usher, tipo F
10q23.1 Síndrome de Hermansky-Pudlak
10q23.31 Síndrome de Ruvalcaba-Myhre-Smith
10q24-q25 Meduloblastoma
10q24 Síndrome de Dubin-Johson
10q24.3 Hiperplasia adrenal
10q24.3 Epidermólisis ampollosa
10q24-q26 Susceptibilidad al fallo cardíaco congestivo
10q24-q25 Enfermedad de Wolmanº
10q25.2-q26.3 Porfiria congénita eritropoyética
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
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Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
186
Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 11
Locus Enfermedad
11p13 Síndrome de Omenn
11q13.1 Paragangliomas
11q13 Distrofia macular de Best
11q13 Acromegalia
11q13 Vitreoretinopatía
11q13 Mútiples displasias endocrinas (MEN-1)
11q13 Diabetes mellitus
11q14 Lupus eritematoso sistémico
11q22.3 Ataxia teleangiectasia
11q23.3 Hipoalfalipoproteinuria
11q25 Histiocitosis de Faisalabad

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 12
Locus Enfermedad
12p13.3 Síndrome de Zellweger
12p13 Pseudohipoaldosteronismo
12p13 Hipertensión esencial
12p13.2 Fiebre períodica familiar
12q11-q13 Ictiosis ampollosa de Siemens
12q13 Paquioniquia congénita tipo Jadassohn-Lewandowsky
12q13 Moniletrix
12q13 Miopatía congénita
12q13.1-q13.2 Liposarcoma mixoide
12q14 Mucopolisacaridosis
12q13-q15 Glioma
Chr.12 Amiloidosis renal
12q22 Córnea plana congénita
12q23-q24.1 Enfermedad de Darier-White (queratosis folicular)
12q23-q24.3 Cardiomiopatía hipertrófica
12q24.1 Linfoma de celulas B no-Hodgkin
12q24 Esquizofrenia
12q24 Susceptibilidad a la leucemia crónica linfática
Chr.12 Leucoencefalopatía
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
187

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
188
Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 13
Locus Enfermedad
13q11 Cataratas zonulares
13q11-q12 Síndrome de leucemia/linfoma de células madres
13q12.11 Carcinoma esofágico
13q12 Distrofia muscular, similar a la ded Duchenne
13q12 Ataxia autosómica recesiva espástica de Charlevoix-Saguenay
13q12.3 Cáncer de mama
13q12.3 Síndrome de Troyer
13q14.1 Rabdomiosarcoma alveolar
13q14.3-q21.1 Enfermedad de Wilson
13q32 Holoprosencefalia
13q33 Malabsorción biliar primaria
13q34 Carcinoma escamoso de la cabeza
13q34 Ataxia cerebelosa
13q34 Diabetes mellitus no dependiente de insulina
13q34 Esquizofrenia
13q34 Deficiencia de Factor VII
13q34 Enfermedad de Oguchi

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 14
Locus Enfermedad
14q11-q12 Apoptosis celular, temperatura dependiente
14q11.1-q11.2 Retinitis pigmentaria
14q11-q21 Paraplejia espástica
14q13.1 Síndrome de Nezelof
14q13 Bocio familiar
14q21-q22 Enfermedad de Hers
14q24 Leucoencefalopatía
14q24.3 Enfermedad de Niemann-Pick
14q24.3 Microftalmia, cataratas y displasia del iris
14q24.3 Tirosinemia, tipo Ib
14q31 Enfermedad de Krabbe
14q Carcinoma papilar del tiroides
14q32.1 Enfermedad oclusiva cerebrovascular
14q32.1 Leucemia/linfoma de células T
14q32 Anemia megalobástica tipo noruego
14q32.3 Melanoma cutáneo
14q32.33 Agammaglobulinemia
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
189

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
190
Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 15
Locus Enfermedad
15q11-q13 Síndrome de Prader-Willi
15q11-q13 Albinismo oculocutáneo
15q11-q13 Síndrome de Angelman
15q14 Esquizofrenia
15q15 Sordera por déficit de estereocilina
15q15 Esferocitosis
15q15-q21.1 Síndrome de Bartter
15q15.1-q21.1 Distrofia muscular
15q15.3 Hipotiroidismo congénito
15q21.1 Ginecomastia familiar
15q21 Síndrome de Griscelli
15q21.1 Síndrome de Marfan
15q22.1 Cardiomiopatía hipertrófica familiar
15q22.31-15q25.3 Enfermedad de Tay-Sachs
15q22.3-q23 Síndrome de Bardett-Biedl
15q22.3-q23 Artritis piogénica estéril
15q23-q25 Tirosinemia, tipo I
15q25 Oftalmoplegia progresiva
15q26.1 Síndrome de Bloom

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 16
Locus Enfermedad
16pter-p13.3 Talasemia
16pter-p13.3 Hepatoma carcinocelular
16p Mucolipidosis III
16p13.3 Síndrome de Rubenstein-Taybi
16p13.3-p13.13 Xeroderma pigmentoso
16p13.3-p13.13 Hipertensión esencial
16p13.11-p12.3 Sordera, autosómica dominante
16p12-p11.2 Colestasis familiar progresiva
16p12-p11.2 Glucosuria renal
16p11 Linfoma difuso de células B
16q12 Síndrome de Blau
16q12-q13 Cilindromatosis familiar
16q12.1 Síndrome de Towes-Brocks
16q13 Síndrome de Gitelman
16q13 Retinitis pigmentaria autosómica recesiva
16q22.1-q22.3 Tirosinemia. Síndrome de Richner-Hanhart
16q22 Distrofia corneal macular
16q22 Hipertensión debida a exceso de mineral corticoide
16q23.3-q24.1 Carcinoma esofágico de células escamosas
16q24.3 Mucopolisacaridosis tipo IVa
16q24.3 Paraplejia espástica
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
191

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
192
Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 17
Locus Enfermedad
17p13.3 Retinitis pigmentaria
17p13.3 Hemorragias por un
Chr.17
defecto del receptor a
ADP de las plaquetas
Síndrome miasténico
17p13 Diabetes mellitus noinsulina
dependiente
17p13.1 Eritroderma ictiosiforme
congénito no-ampolloso
17p13.2 Lisencefalia
Dieker
de Miller-
17p13-p12 Insuficiencia hepática
17p11.2 Síndrome de van Buchem
17p11.2 Síndrome de Birt-Hogg-Dube
17q11-q12 Inmudeficiencia de células T, alopecia y distrofia de las uñas
Chr.17 Tumores del estroma endométrico
17q11.2 Enfermedad de Alzheimer
17q11.2 Leucemia aguda promielocítica
17q21-q22 Nevo esponjoso blanco
17q21 Enfermedad de Naxos
17q21 Narcolepsia
17q21 Síndrome de Sanfilippo tipo 2
17q21.32 Trombastenia de Glanzmann
17q22 Cáncer de mama precoz
17q22-q23 Enanismo de Mulibrey
17q22-q23 Síndrome de Meckel-Gruber
17q24-q25 Síndrome de Usher
17q25 Leucemia mieloide aguda
17q25 Retinitis pìgmentaria
17q25 Sarcoma alveolar

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 18
Locus Enfermedad
18p11.3 Holoprosencefalia
18p11.31-p11.2 Enfermedad de Parkinson
18p11.2 Deficiencia en glucocorticoides
18p11.2 Sarcoma sinovial
18q11-q12 Síndrome de Niemann-Pick
18q11.2-q12.1 Polineuropatía amiloide
18q12 Hipertricosis localizada
18q12.1-q12.2 Queratosis palmoplantar
18q21.1 Cáncer pancreático. Poliposis juvenil
18q21 Linfoma MALT
18q21.3 Protoporfiria eritropoyética
18q21.3-q22 Deficiencia combinada de los factores V y VIII
18q21.3 Linfoma/Leucemia de células B
18q21.3 Cáncer colorectal
18q22 Obesidad autosómica dominante
18q23 Metahemoglobinemia debida a deficiencia de citocromo b5
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
193

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
194
Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 19
Locus Enfermedad
19p13.3 Síndrome de Peutz-Jeghers
19p13.3-p13.2 Síndrome del conducto de Muller persistente
19p13.3 Leucemia mieloide aguda
19p13.3 Enfermedad de Hirschsprung
19p13.2 Criptorquidismo idiopático
19p13.3-p13.2 Susceptibilidad a la malaria cerebral
19p13.2-p13.1 Enfermedad poliquística hepática
19p13.2-p12 Hipotiroidismo congénito
19q13.2 Arteriosclerosis
19p13.1 Susceptibilidad a infecciones por Salmonella y micobacterias
19p13 Carcinoma mucoepidermoide de la glándula salivar
19cen-q12 alpha-manidosis
19q13.1 Leucemia mieloide aguda
19q13 Hemocromatosis juvenil
19q13.1 Nefrosis congénita
19q13.1-q13.2 Carcinoma ovárico
19q13.1-q13.2 Orina con olor a jarabe de arce
19q13.1-q13.2 Neuropatía de Dejerine-Sottas
19p13.2-p13.1 CADASIL
19q13.3 Distrofia muscular congénita
19q13.3-q13.4 Cáncer colorectal. Leucemia linfoblástica de células T
19q13.4 Cataratas corticales pulverulentas
19q13.4 Retinitis pigmentaria
19q13.4 Progresión al SIDA

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 20
Locus Enfermedad
20p13 Síndrome de Kindler
20p13-p12.3 Síndrome de Hallervorden-Spatz
20p13 Diabetes insípida
20p11.2 Trombofilia por deficiencia de trombomodulina
20p11.2 Angiopatía cerebral amiloide
20q12-q13 Cáncer de colon
20q13.11 Anemia hemolítica debida a exceso de adenosin-deaminasa
20q13.1 Galactosialidosis
20q13.11-q13.13 Hipertensión esencial
20q13.1-q13.2 Susceptibilidad a la resistencia insulínica
20q13.13-q13.2 Síndrome de Duane
20q13.2 Susceptibilidad a la obesidad severa
20q13.3 Cardiomiopatía hipertrófica
20q13.2-q13.3 Epilepsia
20q13.33 Síndrome de hipertricosis, linfedema
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
195

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
196
Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 21
Locus Enfermedad
21q21 Deficiencia de enterokinasa
21q21 Enfermedad de Alzheimer 1
21q22.1 Esclerosis lateral amiotrófica debida a deficiencia de superóxido dismutasa
21q22.1-q22.2 Síndrome de Jervell y Lange-Nielsen
21q22.3 Homocistinuria
21q22.3 Cataratas zonulares
21q22.3 Epilepsia mioclónica progresiva
21q22.3 Poliendocrinopatía autoinmune
21q22.3 Anemia hemolítica debida a deficiencia de fosfofructokinasa
21q22.3 Síndrome de Knobloch
21q22.3 Miopatía de Bethlem
21q22.3 Sordera autosómica recesiva
21q22.3 Leucemia mieloide aguda

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma 22
Locus Enfermedad
22q11 Enfermedad de Schindler
22q13.32-qter Síndrome de
encefalomiopatía
mioneurogastrointestinal
22q13 Cardioencefalomiopatía infantil
por deficiencia de citocromo
oxidasa
22q12.3-qter, 10q23.31 Meningioma
22q13 Cáncer colorectal
22q13 Leucodistrofia metacromática
22q13 Leucemia megacarioblástica
22q12.3-q13.2 Síndrome de inmunodeficiencia neutrofílica
22q12.2-q13.1 Proteinosis alveolar pulmonar
22q12.3 Esquizofrenia
22q12.1-q13.2 Distrofia de Sorsby
22pter-q13 Susceptibilidad a los desórdenes bipolares
22q11.1-q11.2 Glutationuria
22q11 Síndrome de Bernard-Soulier
22q11.21 Leucemia mieloide crónica
22q11.2 -q12.2 Síndrome de Hermansky-Pudlak
22q11 Trombofilia debida a deficiencia del cofactor II de la heparina
22q12 Sarcoma de Ewing
22q12.1 Síndrome de Li-Fraumeni
22q12.2 Neurofibromatosis tipo 2
22q12.2 Susceptibilidad a la Esclerosis lateral amiotrófica
22q21 Síndrome de DiG
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
197

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
198
Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma X
Locus Enfermedad
Xp11 Susceptibiidad a la enfermedad de
Graves
Xp11.2 Paraplejia espástica complicada
Xp11.23-p11.22 Síndrome de Wiskott-Aldrich
Xp21.2 Distrofia muscular de Duchenne
Xp21 Síndrome de Snyder- Robinson
Xp22 Síndrome de Aicardi
Xp22 Síndrome de Simpson-Golabi-
Behmel tipo 2
Xp22.13 Retraso mental
Xp22.1 Hemoglobinuria paroxistica
nocturna
Xp22.2-p22.1 Síndrome de Coffin-Lowry
Xp22.31 Síndrome de Goltz-Gorlin
Xp22.3 Condrodisplasia punctata
Xq13.1-q13.3 Anemia, sideroblástica con ataxia espinocerebelosa
Xq13.2-q13.3 Síndrome de Menkes
Xq22.3 Síndrome de Alport
Xq21 Síndrome de Allan-Herndon-Dudley
Xq26, Xp22 Neuropatía de Charcot-Marie-Tooth
Xq26.1 Síndrome de Lesh-Nyhan
Xq26 Síndrome de Gustavson
Xq26.3 Síndrome de Borjeson-Forssman-Lehmann
X Susceptibilidad a la migraña, tipo familiar X Síndrome de Roifman
X Trombocitosis familiar ligada a X X Hipoplasia del iris con glaucoma
X Síndrome toracoabdominal X Síndrome BRESHECK o BRESEK
X Edema angioneurótico hereditario Xq27 Tumor testicular de células germinales
Xq28 Miopía ligada a X (enfermedad de Bornholm) Xq28 Adrenoleucodistrofia
Xq28 Hemofilia A Xq28 Síndrome de Rett
Xq28 Homosexualidad en el varón Xq28, Ceguera para los colores
Xq28 Pseudoobstrucción intestinal crónica idiopática

Enfermedades debidas a Mutaciones en el Cromosoma Y
Locus Enfermedad
Yp11.3 Disgenesia gonadal
Yq Azospermia
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
199

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
200
ADN Mitocondrial humano
También llamado cromosoma mitocondrial, es una molécula circular de DNA de un tamaño de 16569
pares de bases (bp) (8000 veces menor que el cromosoma medio). Este tamaño de 16569 bp corresponde al
primer ADN secuenciado (secuencia Cambridge) aunque existen otras variantes con un número de pares de
bases que oscila entre 16559 y 16570. En cada mitocondria existen varias copias de este ADN, de modo que el
número de cromosomas mitocondriales en cada célula puede ser de varios miles. Cuatro o cinco cromosomas
mitocondriales se agrupan formando los llamados nucleoides
El ADN mitocondrial es muy parecido al del los cromosomas bacterianos, estando formado por dos
cadenas complementarias, cada una con 16569 pares de bases, pero con un peso molecular diferente: la
cadena pesada H (peso molecular, 5.168.726 daltons) contiene muchas más G que la cadena ligera L (peso
molecular, 5.060.609 daltons). La mayor parte de la cadena H constituye el molde para la transcripción de la
mayor parte de los genes, mientras que la cadena L es la cadena codificadora
El genoma mitocondrial contiene un total de 37 genes de los cuales 13 genes que codifican para ARNs
mensajeros, y por lo tanto para 13 proteínas, 22 genes que codifican para 22 tARNs (ARNs de transferencia,
que se representan simbólicamente como hojas de trebol) y 2 genes que codifican para dos rRNAs
mitocondriales (RNAs ribosómicos).
Además de las proteínas que la mitocondria puede sintetizar por si misma, necesita importar algunas
otras sintetizadas en el núcleo. De igual forma, los lípidos que forman las membranas externa e interna de la
mitocondria son importadas.
Las mutaciones de algunos de los genes mitocondriales ocasionan enfermedades en el hombre. Se
conocen las siguientes mutaciones:
• MELAS: (miopatía mitocondrial con encefalopatía, acidosis láctica y episodios similares al ictus). Se
debe a una disfunción el complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial debida a un cambio de bases en el
par 3243 de la cadena pesada
• MERRF: (epilepsia mioclónica, fibras rojas deshilachadas): se debe sobre todo a una mutación del
gen que codifica el t-ARN de la lisina por un cambio de bases en la posición 8344 de la cadena pesada. Este
cambio produce una disfunción del complejo V de la cadena respiratoria
• NARP (neuropatía, ataxia, retinitis pigmentaria): se debe a una mutación del gen que codifica el
complejo V de la cadena respiratoria (ATP-asa 6)
• LHON (neuropatía hereditaria de Leber): se debe a multiples mutaciones en los genes que codifican
el complejo I (NADH-deshidrogenasa)
Adicionalmente se han encontrado estas y otras mutaciones de los genes mitocondriales en muchos
otros desórdenes (p. ejemplo, sordera, síndrome de Ham, etc)
4. PRINCIPALES SÍNDROMES CROMOSÓMICOS
4.1. SÍNDROME DE DOWN
En 1866, un médico inglés llamado John Langdon Haydon Down describió un determinado tipo de
retraso mental que padecían algunas personas. Por ser el primero que escribió sobre ello, el trastorno pasó a
conocerse como síndrome de Down. Sin embargo, el Dr. Down no sabía cuál era exactamente su causa.
Casi 100 años después, un genetista francés llamado Dr. Jerome Lejeune descubrió que el síndrome
de Down ocurre por un problema con el número de cromosomas que tiene la persona.

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
El síndrome de Down es una de las causas genéticas más comunes de retraso mental o de desarrollo.
Esto significa que es causado por un problema relacionado con los cromosomas, donde están situados los
genes que hacen que cada persona sea única.
Generalmente, las personas con síndrome de Down sufren retraso mental de leve a moderado.
Algunas tienen un retraso de desarrollo y otras tienen un retraso grave. Cada persona con síndrome de Down
es distinta.
El Dr. John Down trabajaba en un hospital que tenía muchos pacientes con retraso mental. Cuando el
Dr. Down escribió sobre este trastorno, intentó describir el aspecto que tenían las personas que lo padecían.
Las describió como personas que tenían determinados rasgos físicos al nacer. Sin embargo, su descripción no
era del todo correcta porque no todas las personas con síndrome de Down tienen el mismo aspecto.
El síndrome de Down es una condición genética causante de la mayoría de los casos de retraso mental
en Occidente. Aparece con una frecuencia de 1 de cada 700 nacimientos vivos y no tiene distinción de
ambiente geográfico o de clase social Esto es mucho menor que la tasa de concepción, debido a la alta
incidencia de los abortos quirúrgicos y espontáneos. El incremento de la incidencia a medida que aumenta la
edad de la madre es bien conocida, pero lo que comúnmente no se dice es que la mayoría de los niños con
síndrome de Down nace de madres que tienen menos de 30 años. Esto es debido al gran número de
embarazos que se producen en este grupo de edad en comparación con grupos mayores.
Su elevada incidencia en la población hace del síndrome de Down el mas llamativo de todos los
síndromes humanos de origen genético. No es contagioso, de modo que no puedes contraer el síndrome de
otra persona y es imposible contraerlo después de haber nacido.
Un individuo con síndrome de Down presenta un cuadro con distintas anomalías que abarcan varios
órganos y sistemas, debido a un desbalance que afecta a numerosos genes Los signos y síntomas mas
importantes son:
• Retraso mental
• Corta estatura corporal
• Hipotonía muscular marcada (flaccidez muscular)
• Marcado pliegue epicántico de los ojos
• Abertura palpebral sesgada hacia arriba y afuera
• Rasgos faciales aplanados
• Cuello corto y piel abundante en la nuca
• Hipoplasia maxilar y del paladar que determinan la protrusión de la lengua
• Dedos cortos con hipoplasia de la falange media del quinto dedo y pliegues anormales en las manos
(surco o pliegue simiesco en la palma de la mano)
• Pies con una amplia abertura entre el primer y el segundo dedo, con un surco que se extiende
proximalmente en la superficie plantar
• Alteraciones cardíacas congénitas (en un 40% de los casos), generalmente por defectos del tabique
ventricular, conducto arteriosos permeable
• Aresia o estenosis duodenal
• En caso de ojos claros, aparición de manchas de Brushfield (manchitas blancas colocadas en forma
concéntrica en el tercio más interno del iris)
201

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
• Riesgo elevado de desarrollar cataratas u otros trastornos visuales relacionados con defectos de los
cristalinos
202
• Elevado nivel de purinas (posible causa de los defectos neurológicos)
• Deficiencias en el sistema inmunitario
• Incremento de la susceptibilidad a las infecciones
• Aumento (20 a 50 veces) del riesgo de padecer leucemia.
Los bebés con síndrome de Down tienden a desarrollarse más lentamente que otros bebés. Empiezan
a caminar más tarde. Cuando crecen, tienden a ser más petizos que los otros miembros de la familia y pueden
ser más bien robustos o de constitución ancha.
En muchos casos, tienen los párpados ligeramente hacia arriba. Podrían tener pequeños pliegues de
piel en el rabillo interior de los ojos. Sus narices pueden ser un poco aplanadas y las orejas pueden ser
pequeñas y con forma anormal. Asimismo, pueden tener una separación más grande de lo normal entre el
primer y el segundo dedo del pie.
Casi la mitad de los bebés con síndrome de Down tienen defectos cardíacos. Algunos defectos son de
poca importancia y pueden ser tratados con medicamentos, pero hay otros para los que se requiere cirugía.
Todos los bebés con síndrome de Down deben ser examinados por un cardiólogo pediátrico, un médico que se
especializa en las enfermedades del corazón de los niños, y ser sometidos a un ecocardiograma durante los 2
primeros meses de vida para permitir el tratamiento de cualquier defecto cardíaco que puedan tener.
Cerca del 10 por ciento de los bebés con síndrome de Down nacen con malformaciones intestinales
que tienen que ser corregidas quirúrgicamente. Más del 50 por ciento tiene alguna deficiencia visual o auditiva.
Entre los problemas visuales más comunes se encuentran el estrabismo (ambliopía), la miopía o hipermetropía
y las cataratas. La mayoría de los casos pueden ser tratados con anteojos, con cirugía o mediante otros
métodos. Se debe consultar a un oftalmólogo pediátrico, por lo general durante los primeros seis meses de vida
del niño. Los niños con síndrome de Down pueden tener deficiencias auditivas por causa de la presencia de
líquido en el oído medio, de un defecto nervioso o de ambas cosas. Los bebés con síndrome de Down deben
ser sometidos a exámenes al nacer o antes de los 3 meses de edad para detectar la pérdida de audición.
Todos los niños con síndrome de Down deben ser sometidos a exámenes de visión y audición en forma regular
para permitir el tratamiento de cualquier problema y evitar problemas en el desarrollo del habla y de otras
destrezas.
Los niños con síndrome de Down tienden a resfriarse mucho y a tener infecciones de oído y, además,
suelen contraer bronquitis y neumonía. También tienen un riesgo mayor de tener problemas de tiroides y
leucemia. Los niños con este trastorno deben recibir atención médica regularmente, incluidas las vacunaciones
infantiles habituales.
Los niños nacidos con síndrome de Down también son más propensos a padecer determinados
problemas de salud. Es más probable que contraigan infecciones, como algunas enfermedades respiratorias
(problemas de pulmón y respiratorios). Cuando padecen infecciones, suelen tardar más en curarse. También
pueden tener problemas de oído o digestivos como el estreñimiento. Algunos bebés con síndrome de Down
tienen también problemas de estómago u obstrucción intestinal que impide la adecuada digestión de los
alimentos.
Cerca de la mitad nace con defectos en el corazón, lo que significa que algo fue diferente durante el
desarrollo del corazón. Algunos desarrollan leucemia, un tipo de cáncer. Pero cada persona con síndrome de
Down es distinta y puede sufrir uno, varios o todos estos problemas.
Las personas con síndrome de Down a menudo tiene la boca abierta y la protusión habitual en la
lengua hace que los labios estén bañados por la saliva y más tarde pueden tornarse secos y fisurados; la boca
se mantiene abierta porque tiene la nasofaringe estrecha y la amígdalas muy grandes.

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En la lengua tiene surcos profundos e irregulares, a partir delos dos años tiene su aspecto
característico con papilas linguales muy desarrolladas.- Debido a la falta de tono muscular tiene tendencia a
salirse fuera de la boca.
La dentición de leche es algo más tardía que en el niño normal; suele ser irregular e incompleta, la
forma de los dientes es a veces anómala y tiene alteraciones en el esmalte.- La mucosa es engrosada y
fibrótica; la laringe parece estar situada más allá de lo habitual; la voz es gutural y su articulación difícil.
Su nariz suele ser ancha y rectangular; el dorso se presenta aplanado debido a una escasa formación
de los huesos nasales.
Sus ojos presentan un pliegue de la piel en la esquina interna de los ojos (llamado epicanto).Las orejas
tienen una configuración extraña, están poco desarrolladas, a veces son pequeñas y su borde superior se
encuentra con frecuencia plegado, los conductos auditivos son estrechos.
El cuello suele ser corto y ancho.
La estatura y desarrollo óseo sigue un ritmo normal
hasta la pubertad y posteriormente la estatura permanece
detenida a unos centímetros por debajo de la normalidad.- Su
pecho tiene una forma peculiar: el esternón puede sobresalir o
presentar una depresión, en el niño con dilatación de corazón,
el pecho puede aparecer más lleno en ese lugar.-El cráneo es
pequeño, su parte posterior está ligeramente achatada, las
zonas blandas del cráneo son más amplias y tardan más en
cerrarse.- En la línea media, donde confluyen los huesos hay
frecuentemente una zona blanda adicional, algunos presentan
áreas e que falta el cabello.
Extremidades: tiene por lo general un aspecto normal,
sus brazos y piernas son cortos en relación con el resto del
cuerpo: su crecimiento general está atrofiado.
Manos: en las palmas de las manos muestran un único
pliegue transversal, con dedos cortos que se curvan hacia
adentro.
Pies: las plantas de los pies presentan un pliegue
desde el talón hasta los dos primeros dedos, la separación
entre el primer y el segundo dedo es superior a lo normal.
Piel: generalmente se seca y se agrieta con facilidad.debido
a la menor tonicidad muscular, pueden parecer
“blandos”.
A menudo el niño o adulto con síndrome de Down es bajo y sus articulaciones son particularmente
flexibles. La mayoría de los niños con síndrome de Down presentan algunas de estas características, pero no
todas.
Algunas personas con síndrome de Down también pueden tener una condición conocida como
Inestabilidad Atlantoaxial (Atlantoaxial Instability), una desalineación de las primeras dos vértebras del cuello.
Esta condición causa que estos individuos sean más propensos a las heridas si participan en actividades
durante los cuales pueden extender demasiado o encorvar el cuello. A los padres se les pide un examen
médico en este respecto, para determinar si al niño se le debe prohibir los deportes y actividades que puedan
dañar el cuello. A pesar de que esta desalineación puede ser una condición seria, un diagnóstico correcto
podría ayudar en la prevención de las heridas serias.
En muchos casos los niños con síndrome de Down son propensos a subir de peso con el tiempo.
Además de las implicaciones sociales negativas, este aumento de peso amenaza la salud y longevidad de
203

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estos individuos. Una dieta controlada y un programa de ejercicio podrían presentar una solución a este
problema.
Casi la mitad de los bebés con síndrome de Down tienen defectos cardíacos. Algunos defectos son de
poca importancia y pueden ser tratados con medicamentos, pero hay otros para los que se requiere cirugía.
Algunos desarrollan leucemia, un tipo de cáncer. Pero cada persona con síndrome de Down es distinta y puede
sufrir uno, varios o todos estos problemas.
Cerca del 10 por ciento de los bebés con síndrome de Down nacen con malformaciones intestinales
que tienen que ser corregidas quirúrgicamente. Más del 50 por ciento tiene alguna deficiencia visual o auditiva.
Entre los problemas visuales más comunes se encuentran el estrabismo (ambliopía), la miopía o hipermetropía
y las cataratas. La mayoría de los casos pueden ser tratados con anteojos, con cirugía o mediante otros
métodos. Los niños con síndrome de Down pueden tener deficiencias auditivas por causa de la presencia de
líquido en el oído medio, de un defecto nervioso o de ambas cosas. Los bebés con síndrome de Down deben
ser sometidos a exámenes al nacer o antes de los 3 meses de edad para detectar la pérdida de audición.
Todos los niños con síndrome de Down deben ser sometidos a exámenes de visión y audición en forma regular
para permitir el tratamiento de cualquier problema y evitar problemas en el desarrollo del habla y de otras
destrezas.
Los niños con síndrome de Down tienden a resfriarse mucho y a tener infecciones de oído y, además,
suelen contraer bronquitis y neumonía. También tienen un riesgo mayor de tener problemas de tiroides y
leucemia. Cuando padecen infecciones, suelen tardar más en curarse. También pueden tener problemas
digestivos como el estreñimiento. Algunos bebés con síndrome de Down tienen también problemas de
estómago u obstrucción intestinal que impide la adecuada digestión de los alimentos.
Aun cuando el síndrome de Down no es una enfermedad médica, hay una cantidad de procesos
patológicos que son más comunes en personas que tienen esta condición.
204
Periodo neonatal:
Inmediatamente después del nacimiento, el niño debe ser examinado completamente para confirmar el
diagnóstico y para identificar cualquier problema médico inmediato. Consultar al pediatra es apropiado en la
mayor parte de los casos.
Cardiaco: Enfermedades congénitas del corazón, usualmente en la forma de cojín endocardiaco, afecta
el 40% de los bebés y deben ser examinados con una ecocardiografìa pronto luego del nacimiento o puede ser
más difícil de detectar. Defectos de tabique y tetralogía de Fallot también pueden ocurrir. El descubrimiento de
malformaciones congénitas severas a menudo da lugar a la determinación de cuan interventivo se debe ser. Se
debe enfatizar que se deben usar exactamente los mismos tratamientos médicos y quirúrgicos en un niño con
síndrome de Down que en un niño sin el desorden cromosómico.

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Enfermedades severas al corazón se mantienen como la mayor causa de muerte en niños con
síndrome de Down, a pesar de los avances en los tratamientos quirúrgicos. En ausencia de defectos
congénitos del corazón, la mayoría de los niños puede esperar vivir hasta la sexta década.
Gastrointestinal: La anormalidad congénita más común del tracto gastrointestinal asociada con el
síndrome de Down es la atresia duodenal, no obstante que se han reportado estenosis Pilarica, mal de
Hirschsprung y fístula tracheo-oesophageal. Nuevamente, la intervención quirúrgica se debe evaluar sin
referencia al desorden cromosómico. La incidencia total de malformaciones gastrointestinal es de alrededor de
12%.
Vista: Tres por ciento de los nacidos con síndrome de Down tendrán cataratas congénitas densas, las
que deben ser removidas en forma temprana. El Glaucoma también es más común.
Alimentación: La hipotonía es una característica constante en los recién nacidos con síndrome de
Down. Esta flacidez puede interferir con la lactancia materna y puede ser necesaria la participación de un
consejero experimentado en lactancia para asegurar el éxito del proceso. La succión tiende a tomar más
tiempo y puede haber problemas para asegurar el contacto debidos a la lengua protuberante. Algunos bebés
experimentan dificultad para mantener la temperatura y pueden necesitar mayor abrigo durante la alimentación.
Las constipaciones son más comunes debido a la hipotonía de su musculatura intestinal.
Hipotiroidismo congénito: Esta condición s ligeramente más prevaleciente en bebés con síndrome de
Down. Ella será detectada en los test de rutina efectuados a todos los recién nacidos.
Dislocación congénita de cadera: La laxitud de la articulación y la hipotonía pueden combinarse para
aumentar la incidencia de la dislocación de caderas, no obstante la verdadera dislocación congénita es rara. Se
debe tomar especial cuidado durante el examen neonatal de rutina.
Infancia:
Detectados en el periodo neonatal además de la supervisión de problemas adquiridos tales como
visuales o auditivos. Contacto temprano y regular con consejeros apropiadamente experimentados deben
comenzar en el primer año.
Problemas de aprensión son más comunes en los niños con síndrome de Down (aproximadamente
10%) y pueden ocurrir desde temprana edad. Estos se relacionan habitualmente con la tonicidad.
Las personas con síndrome de Down reducida su inmunidad y por eso, los bebés en particular están
más predispuestos a sufrir infecciones respiratorias. La obstrucción de las vías respiratorias superiores es
también más común debido a la hipertrofia de las amígdalas y adenoides. Esta alteración en la inmunidad
también ha sido relacionada con el incremento observado de la leucemia en personas con síndrome de Down,
no obstante el vínculo no es claro.
En términos prácticos, la menor inmunidad tiene poco impacto. Los programas de vacunación deben
ser comenzados en el tiempo normal.
La filosofía de "intervención temprana" ha sido aceptada como portadora de beneficios para el niño y la
familia. Esto se refiere a tratamientos en casa o en centros especializados del niño discapacitado por una
variedad de profesionales de la salud tales como terapeutas ocupacionales, fisioterapeutas y fonoaudiòlogos
desde una muy temprana edad. Los padres también son involucrados como terapeutas. Aquellos programas
reconocidos y auspiciados por el gobierno tienden a ser preferibles a los de aquellos llamados terapeutas
"independientes" ("fringe") quienes pueden llegar a agotar los recursos paternos sin producir muchos
resultados.
Niñez:
A medida que el niño crece a través de la edad preescolar se hará cada vez más evidente que su
desarrollo esta globalmente retrasado. El desarrollo físico se vera retrasado a causa de la hipotonía y la laxitud
de las articulaciones, el lenguaje mostrara dificultades y la socialización será más tardía. La evaluación
psicometría muestra que la mayoría de los niños con síndrome de Down poseen un funcionamiento intelectual
en el rango de moderadamente discapacitado, pero el rango es enorme. En ese momento será de ayuda asistir
205

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a los padres para que reconozcan que el conjunto de logros obtenidos son relevantes para ese niño y que
comparar ese progreso con aquel de los hermanos no será de mucha ayuda. La comparación de logros con
otros niños con síndrome de Down puede ayudar, pero se debe recordar que cada niño tiene su propio patrón
de desarrollo. Es importante no hacer muchas predicciones sobre que tan lejos o que tan rápido se desarrollara
el niño, pero lo normal será mantener expectativas razonablemente optimistas para cada niño.
La relación de largo plazo del médico con el niño se desarrollara bien en esta etapa. La familiaridad con
lo que es normal para este niño permitirá el reconocimiento temprano de cualquier problema de salud, tanto
como el conocimiento de aquellas condiciones médicas más comunes. Más allá de esto, el médico astuto
recordará que el niño con síndrome de Down es susceptible del mismo rango de problemas de la niñez que
cualquier otro niño y que no todos los síntomas serán debidos al síndrome.
La aproximación que debe tener el médico general al niño con síndrome de Down debe ser la misma
que hacia cualquier otro niño. Los padres son usualmente fuentes de información invaluable sobre el niño y
después de varios años de duro trabajo se transformarán en firmes defensores. Sus opiniones deben ser
tratadas con la debida consideración.
Habiéndose tratado en forma temprana y en programas preescolares. La mayoría de los niños con
síndrome de Down están bien equipados para ingresar a la escuela normal a la edad usual.
Enfermedades congénitas del corazón: Malformaciones severas que no pueden ser tratadas
definitivamente siguen siendo la mayor causa de morbilidad y mortalidad durante la niñez. Se debe mantener
un contacto cercano con un pediatra cardiólogo.
Déficit sensorial: Un empeoramiento auditivo significativo suele ocurrir en la mayoría de los niños con
síndrome de Down. Se recomienda una audiometría anual y una consulta con un especialista.
También es común un empeoramiento visual debido a errores refractivos o estrabismo, los que deben
ser chequeados anualmente. A menudo se desarrollan cataratas, pero usualmente estas se ubican fuera del
eje visual.
Hipotiroidismo: con una incidencia de algo más del 30%, el hipotiroidismo debe ser chequeado
regularmente. Aunque en la mayoría de los casos se desarrolla durante la adolescencia, se recomienda una
revisión bianual de los niños más jóvenes. Si se detecta cualquier síntoma de enfermedad a la tiroides es
esencial una investigación y tratamiento temprano.
Inestabilidad atlantoaxial: Se ha desarrollado una importante controversia sobre cual es la
aproximación correcta al problema. Sobre el 15% de los niños con síndrome de Down presentan evidencia de
inestabilidad de la articulación atlantoaxial, pero en sólo unos pocos casos esta inestabilidad afectará la
columna vertebral con signos neurológicos como resultado. La controversia aparece sobre si se debe
monitorear Radiológicamente a todas las personas con síndrome de Down, y de ser así, cuando. Si la
inestabilidad es detectada, ¿será apropiado limitar los deportes y actividades recreacionales para prevenir las
raras complicaciones con daño a la columna vertebral? Algunos signos neurológicos sutiles son difíciles de
detectar en las personas con síndrome de Down y la cirugía necesaria para estabilizar la articulación es mayor.
El consenso actual esta marginalmente a favor de los exámenes radiológicos antes de entrar al colegio,
principalmente para tranquilizar a los padres de la mayoría de los niños, quienes encontrarán que tienen una
articulación atlantoaxial estable. Si se detecta alguna inestabilidad o anormalidad anatómica, se debe aconsejar
cuidadosamente asegurándose que las actividades se modifiquen apropiadamente sin restringir al niño
innecesariamente. Una vigilancia neurológica es esencial.
Crecimiento físico: El desarrollo físico esta invariablemente retardados en los niños con síndrome de
Down y hay disponible tablas de percentiles modificadas para un monitoreo exacto. La tendencia a la obesidad
requiere una atención especial sobre una dieta sana y los hábitos de ejercicio en este grupo.
Cuidado dental: Los dientes de los niños con síndrome de Down tienden a ser más pequeños,
irregularmente espaciados y a veces no aparecen. Se requiere un cuidado dental temprano y frecuente para
asegurar una adecuada dentición para la vida adulta.
206

Adolescencia
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
El tener síndrome de Down no protege contra los desordenes hormonales que usualmente acompañan
a la adolescencia. Todo el proceso y tormentos de esta potencialmente dificultosa fase del desarrollo deben ser
negociadas. Esto incluye el intento del adolescente por establecer su propia identidad, búsqueda de algún
espacio de privacidad y perseguir sus propios intereses.
Las personas con impedimentos son seres sexuados y aquellos con síndrome de Down no son una
excepción. Es una grave injusticia mantener el estereotipo de que la gente con síndrome de Down son "eternos
niños felices", como cualquier padre estará de acuerdo. Los adolescentes con síndrome de Down están sujetos
a su temperamento, deseos y emociones como cualquier otro, aunque ellos están a menudo más frustrados en
su expresión.
Algunas condiciones médicas específicas que necesitan atención:
Menstruación y sexualidad: La menarquia esta usualmente solo levemente retrasada en las niñas con
síndrome de Down. La menstruación se establece en períodos regulares y aunque muchos ciclos serán
anovulatorios, se debe presumir la fertilidad. Hay aproximadamente treinta casos en la literatura mundial de
mujeres con síndrome de Down que han sido embarazadas.
Es difícil justificar la supresión involuntaria de la menstruación o esterilización a menos que haya una
indicación médica mayor. Una decisión reciente de la Corte ha entregado a la familia la responsabilidad de
consentir los procedimientos de esterilización en niños. La mayoría de los estados tienen legislación que da a
los adultos intelectualmente discapacitados la misma protección a través de una junta de protección.
Los adolescentes hombres con síndrome de Down usualmente experimentan el mismo camino sexual y
frustraciones que sus pares. Los genitales son usualmente más pequeños y menos desarrollados, aunque que
esto no es de ninguna manera invariable. Algunos hombres tienen dificultad para alcanzar una erección total y
la eyaculación no es siempre posible. Aunque el semen de los hombres con síndrome de Down muestra
escasa cantidad de espermios y con formas anormales, existe al menos un caso registrado de un niño
engendrado por un hombre con síndrome de Down.
Es esencial una educación para una sexualidad apropiada. Uno de los grandes obstáculos una
expresión sexual saludable para las personas con síndrome de Down es la falta de información que en el caso
de otros adolescentes obtienen de una gran variedad de fuentes comunitarias. Clínicas de Planificación
Familiar y centros sanitarios de la mujer pueden ser a menudo de ayuda para las familias y los médicos
generales.
Hipotiroidismo: la mayor parte de los casos de hipotiroidismo en personas con síndrome de Down se
desarrolla entre los 10 y los 20 años. Será necesario incrementar a un examen anual del funcionamiento de la
tiroides, incrementando el nivel de sospecha como si esta condición pudiera esconderse detrás de condiciones
clínicas inusuales.
Piel: La piel de los niños con síndrome de Down tiende a ser seca y susceptible al eccema. Durante la
adolescencia la foliculitis y furúnculos son más comunes. La alopecia areata es una manifestación común del
desorden de autoinmunidad que puede acompañar al síndrome de Down.
Edad Adulta
Cambios en la aproximación a las personas con síndrome de Down en la última parte de este siglo ha
derivado en un incremento en su expectativa de vida. Un cuidado médico mejor y más activo sumado a la vida
en comunidad han sido en gran parte los responsables de esto. Ha sido sólo en las últimas décadas que las
personas con síndrome de Down han podido razonablemente llegar a la adultez... Si los primeros cinco años
de vida (donde ocurren la mayor parte de las muertes cardiacas) son superados con vida, una persona con
síndrome de Down tiene un 80% de probabilidad de alcanzar la tercera década y un 60% de vivir más allá de
los cincuenta. La edad promedio de muerte para una persona con síndrome de Down es entre los cincuenta y
sesenta años. Esto significa que los médicos generales deben emplear las mismas habilidades preventivas que
para el resto de la comunidad ya que la gente con síndrome de Down puede ser saludable hasta avanzada
edad.
207

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
Un hombre de veinticinco años no debe ser llamado "niño". El habitualmente se ha ido de la casa de
los padres y trabaja en un cetro como adulto. El probablemente esta capacitado para responder preguntas
relacionadas con su salud y se le debe dar la oportunidad de hacerlo. El es un adulto y debe ser tratado como
tal. Los procedimientos médicos se le deben explicar en lenguaje apropiado y los consentimientos deben ser
obtenidos de la manera usual.
La cantidad de información científica acerca la fertilidad en hombres con el síndrome está limitada. Hay
siquiera dos casos documentados en que la paternidad de un hombre con dicho síndrome fue confirmada. Es
probable que se presenten casos adicionales, especialmente en cuanto mas hombres tengan la oportunidad de
vivir en la comunidad y desarrollar relaciones intimas. No se sabe si los hijos de hombres con el síndrome
Down son más propensos a tener dicho síndrome u otras anomalías. Lo que sí parece claro es que, en general,
hombres con el síndrome Down tienen un índice de fertilidad mas bajo que el de otros de su edad. La fertilidad
de un individuo puede evaluarse con un análisis del semen, pero tal vez no sean definitivos los resultados. Por
esta razón, si una pareja desea prevenir el embarazo, debe usar anticonceptivos siempre
Las mujeres con síndrome de Down son fértiles. La menstruación en las niñas no es diferente a la de
sus compañeras de la población general. En promedio, comienzan su menstruación a la edad de 12 y medio,
pero pueden comenzar tan temprano como a los 10 o tardarse hasta los 14 años. La mayoría de las niñas con
el síndrome Down tienen ciclos regulares con las mismas irregularidades menores que se presentan en su
grupo generacional. Cambios en un ciclo previamente regular pueden deberse al proceso normal de la
maduración física, o puede ser señal del comienzo del hipertiroidismo. Irregularidades persistentes del ciclo
menstrual exigen un examen médico.
La descendencia de una persona que tiene síndrome de Down se ajusta a las predicciones teóricas,
puesto que aproximadamente el 50% de sus hijos son normales, y el otro 50% es trisómico por transmisión de
un cromosoma 21 excedente.
El viejo término "mongolismo" (alguna vez utilizado para referirse a este trastorno) refleja el aspecto en
cierto modo oriental del semblante que producen los pliegues epicánticos característicos y las fisuras
palpebrales "achinadas". En la actualidad, el término se considera inapropiado y no debería utilizarse.
El retraso mental es el signo mayor en el síndrome de Down. Tal como en la población normal, hay
gran variedad en cuanto al nivel de las habilidades mentales, comportamiento, y el desarrollo de los individuos
con síndrome de Down. Aunque el grado de retraso puede variar entre leve y severo, la mayor parte de los
individuos con síndrome de Down caen bajo la categoría de leve a moderado y los estudios sugieren que, con
la intervención adecuada, menos del 10 por ciento de ellos tendrá un retraso mental grave. No hay manera de
predecir el desarrollo mental de un niño con síndrome de Down en función de sus características físicas.
Usualmente los adultos tienen un coeficiente intelectual (CI) de 25 a 50, pero se considera que el nivel
alcanzable puede variar de acuerdo con los estímulos que recibe de sus familiares y de su entorno.
Esta discapacidad intelectual es consecuencia de la disgenesia o alteración del desarrollo, que en este
caso concierne al desarrollo del cerebro. Pero el cerebro no es un órgano cualquiera que posea unas células
igualitas, pegadas unas a otras. El cerebro es el órgano de estructura más compleja de todo el organismo.
Posee un tipo de célula fundamental, la neurona, aparte de otras complementarias, la neuroglia. Pero las
neuronas son tan diferentes entre sí y, sobre todo, muestran tal disparidad en su ubicación, en su actividad, en
sus funciones y en su capacidad de conectarse unas con otras, que solamente se entiende la formación del
cerebro (su organogénesis) si aceptamos la existencia de unos mecanismos delicadísimos y armoniosos que
regulen la formación de las neuronas, su capacidad de migrar, es decir, de desplazarse desde el sitio en que
nacen hasta el lugar en donde han de quedar finalmente ubicadas, y su capacidad de diferenciarse, es decir,
de adoptar sus características definitivas. Es por ello imposible que exista un solo cromosoma humano cuyos
genes intervengan en el mantenimiento de ese desarrollo armónico del cerebro. Por eso, la ausencia de
cualquiera de ellos o la presencia de uno de más (como es el caso de la trisomía del par 21 o síndrome de
Down) indefectiblemente redunda en una alteración del desarrollo del cerebro y en la consiguiente aparición de
la discapacidad intelectual.
208
Ahora bien, conviene tener muy en cuenta varios principios.
a) La intensidad de la alteración del cerebro en una determinada persona no guarda relación con la que
pueda aparecer en cualquier otro de sus órganos. Es decir, una persona puede tener unos rasgos faciales muy

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acusados, o una malformación congénita grave (por ejemplo, en el corazón) y sin embargo el daño cerebral ha
podido ser menor.
b) En la disgenesia cerebral no sólo influye el cromosoma 21 extra sino también el juego de fuerzas y
relaciones que se haya establecido entre los genes de ese cromosoma y los demás cromosomas, que
dependen de la herencia de los padres.
c) Si la herencia juega un papel evidente, ninguna función del organismo se encuentra tan sometida a
la influencia del ambiente, es decir, de la educación, como la función intelectual. Por tanto, una buena base
genética con una escasa formación o ambiente para poco sirve; una base genética alterada con una formación
enriquecedora y constante, consigue superarse.
d) Como consecuencia de lo anterior, nadie está en condiciones de poder afirmar, ni en el momento del
nacimiento ni muchos meses después, hasta qué nivel cognitivo podrá avanzar y llegar un niño con síndrome
de Down. El esfuerzo que la familia, bien dirigida por los profesionales, ha de poner debe ser constante y
esencialmente optimista. Si de entrada aceptamos que uno de nuestros hijos no podrá llegar a hacer esto o lo
otro (sin perder realismo, claro está), jamás intentaremos conseguirlo y nuestro hijo no lo conseguirá. Ha sido,
precisamente, el empuje de muchos padres que no hacían caso de los malos augurios el que ha ido derribando
murallas en el avance cognitivo de las personas con síndrome de Down.
Las alteraciones cerebrales en el síndrome de Down
En el síndrome de Down apreciamos varias alteraciones cerebrales que explican las dificultades con
que determinados grupos neuronales pueden expresarse. Estas alteraciones parecen deberse tanto a
problemas de desarrollo -disgenesia- como a la presencia de factores tóxicos que pueden lesionar la vida
neuronal. Como consecuencia de ello observamos:
a) una disminución de determinados tipos de neuronas situadas en la corteza cerebral, quizá las
neuronas que mejor sirven para asociar e integrar la información;
b) una alteración en la estructura y una disminución en el número de las espinas dendríticas que
conforman parte del aparato receptor de la neurona;
El cerebro y sus principales áreas corticales.
c) una reducción en el tamaño de ciertos núcleos
y áreas cerebrales, como es el caso del hipocampo, del
cerebelo y de algunas áreas de la corteza prefrontal;
d) una menor eficacia en la organización
bioquímica por la cual las señales que recibe la neurona
se integran para originar una respuesta
Parte de estas alteraciones se han podido
apreciar en ciertas áreas de asociación de la corteza
cerebral, hipocampo y cerebelo; es decir, zonas que
tienen por función la de almacenar, recapitular, integrar,
cohesionar la información para, a partir de ahí, organizar
la memoria, la abstracción, la deducción, el cálculo. En
consecuencia, las órdenes que recibe ese cerebro serán
más lentamente captadas, lentamente procesadas,
lentamente interpretadas, incompletamente elaboradas.
Así se explica la demora y la lentitud del desarrollo psicomotor del bebé y el niño, la lentitud en el
desarrollo del lenguaje y la dificultad de expresión verbal, la morosidad en entender ciertas órdenes y retener
las secuencias, la resistencia para cambiar de tareas o modificar una opción ya tomada, la dificultad para
elaborar pensamiento abstracto y comprender el cálculo, la dificultad para el aprendizaje de tareas complejas.
Que existan dificultades no significa que no se llegue a realizar muchas de estas tareas, sino que habrá que
enseñarle con mayor constancia, precisión, paciencia.
209

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
Como ya hemos dicho, existe una enorme variabilidad entre las personas con síndrome de Down en
cuanto al número de funciones cerebrales afectadas y en cuanto a la intensidad de esta afectación.
Lógicamente, se hace preciso analizar cuáles son los puntos más débiles en una persona concreta para poder,
en cambio, desarrollar otras posibilidades. La Atención temprana trata, precisamente, de compensar y superar
estas limitaciones, de aprovechar a tiempo la plasticidad neuronal, de extraer al máximo lo que la realidad
genética de ese individuo permita.
Y así, si la información auditiva deja menos huella o es menos eficaz que la visual, habrá que
aprovechar la visual, o habrá que combinar ambas. Esa labor ha de ser constante, paciente y, sobre todo,
creativa, ajustada a la auténtica realidad que tenemos en ese bebé o ese niño. La respuesta será variable en
una misma persona: habrá épocas en que el avance sea rápido y tangible; otras, en cambio, mostrarán un
estancamiento desesperante. Pero si se trabaja sin desánimo, siempre habrá avance. La capacidad de
aprender no cesa ni a los 15, ni a los 20, ni a los 30 años. Y las oportunidades se aprovechan mejor cuando se
está cerca, cuando se está conviviendo, cuando se observa con inteligencia, con picardía. Los profesionales
cumplen el gran papel de saber analizar, interpretar, aconsejar. La aplicación de las recetas y hasta la
posibilidad de adaptarlas recaen en los grandes protagonistas de la educación de las personas con síndrome
de Down: quienes con ellas más conviven.
Por lo general, los niños con síndrome de Down pueden hacer la mayoría de las cosas que hace
cualquier niño, como caminar, hablar, vestirse e ir solo al baño. Sin embargo, generalmente comienzan a
aprender estas cosas más tarde que otros niños.
No puede pronosticarse la edad exacta en la que alcanzarán estos puntos de su desarrollo. Sin
embargo, los programas de intervención temprana que se inician en la infancia pueden ayudar a estos niños a
alcanzar antes los diferentes sucesos propios del desarrollo.
Una persona con síndrome de Down es una persona como cualquier otro con un par de problemas
adicionales que debe enfrentar. Y a veces -igual que tú- lo que necesita es una mano amiga y unas palabras de
ánimo.
Se ha observado que los individuos que superan la edad de 35 años desarrollan en el cerebro el mismo
tipo de placas seniles y de nudos neurofibrilares microscópicos anormales que las personas que mueren por la
enfermedad de Alzheimer, la forma más frecuente de demencia presenil.
El promedio de vida de los individuos afectados, gracias a los adelantos de la atención médica, se ha
pasado de los 9 años de vida media en 1929 a por ejemplo los 30 años en 1980. La supervivencia de los
pacientes de DS depende básicamente de la gravedad de las malformaciones viscerales que pueden tener.
Estas malformaciones determinan el fallecimiento de muchos en los primeros años, de modo que los mayores
de 5 años tienen expectativas de vida razonablemente largas. Actualmente, un 25% alcanza la edad de 50
años
El síndrome de Down no lo causa algo que hacen la madre o el padre antes de que nazca el niño.
Cualquiera puede tener un niño con síndrome de Down. Pero cuanto mayor sea la madre, mayor es el riesgo
de tener un bebé con síndrome de Down.
A lo largo de la historia mas reciente diversas teorías han sido propuestas para explicar la aparición de
individuos afectados con el síndrome de Down: hasta 1909 se atribuía la aparición del síndrome por
malformaciones de las glándulas endocrinas, o porque los progenitores estaban afectados por tuberculosis o
sífilis. En 1909, tras la observación de que un número importante de niños con síndrome de Down eran los
últimos vástagos de familias numerosas, se sugirió que era consecuencia del "agotamiento uterino" (G. E.
Shuttleworth).
En 1930, Adrian Bleyer y P. J. Waardenburg observaron el comportamiento anómalo de los
cromosomas de la planta llamada primavera tardía, en la que una separación incorrecta de los cromosomas
provocaba la aparición de individuos estériles con 15 cromosomas (en lugar de los 14 normales). Se sugirió por
primera vez que el síndrome de Down podría estar relacionado con la no disyunción (la no disyunción es el
fracaso en la separación de los cromosomas durante la meiosis).
En 1950 se determinó que el número normal de cromosomas en el hombre es de 46 (Joe Hin Tjio y
Albert Levan) y se verificó la relación entre síndrome de Down y no disyunción. La observación de cariotipos de
individuos con síndrome de Down (Jerôme Lejeune, Marthe Gauthier y Raymond Turpin) determinó que la
210

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
causa era una trisomía del cromosoma 21 como consecuencia de un efecto de no disyunción (véase dibujo "No
disyunción durante la primera y segunda división meiótica").
Las distintas formas de Trisomía 21
El tipo más común de síndrome de Down es la trisomía 21 libre o simple en alrededor del 95% de todas
las personas síndrome de Down presenta trisomía para el cromosoma 21, (En lugar de tener dos cromosomas
21, tiene tres de ellos) que se produce por la no disyunción meiótica del par cromosómico 21.
Los últimos estudios señalan que en el 10 a 15 % de los casos el cromosoma 21 extra es aportado por
el espermatozoide y en el 85-90 % de los casos por el óvulo. Por consiguiente, la alteración aparece antes de
la concepción, cuando se están formando los óvulos y los espermatozoides.
Está establecida la relación entre la edad materna y el riesgo de dar a luz a un trisómico. Este riesgo
aumenta aproximadamente 40 veces entre la edad de 20 años y las edades mayores de 45 años. Véase en la
gráfica "Síndrome de Down y edad materna" como la frecuencia frente a la edad se mantiene lineal hasta
aproximadamente los 32 años y luego va aumentando de manera exponencial; a la edad de mayor riesgo (más
de 45 años) la frecuencia no excede del 3% (comparada con una frecuencia cercana al 0.07% a los 20 años).
Esta relación entre edad materna y trisomía sugiere inmediatamente que el origen de esta anomalía estriba en
la meiosis materna. Y efectivamente, la trisomía 21 se origina preponderantemente por no disyunción en la
meiosis de la madre (véase esquema de la meiosis materna). La frecuencia de no-disyunción aumenta
correlativamente con la edad de la mujer, en la cual todos los ovocitos ya están formados al nacimiento, y
algunos de ellos se van activando en los ciclos menstruales sucesivos hasta la menopausia. La edad materna
asociada a errores en meiosis materna I es de 31.2 años, y dan cuenta de un 77.5% de errores meióticos
maternos del total de errores en la meiosis, y del 68% de todos los ejemplos de trisomía 21 libre. Los errores en
la meiosis materna II constituyen el 22.5% de los errores de origen materno y el 20% de todos los casos de
trisomía 21 libre. La edad materna media de estos errores es de 32.5 años.
211

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
tabla:
212
El riesgo de síndrome de Down aumenta con la edad de la mujer como se muestra en la siguiente
Edad materna Ocurrencia de Síndrome de Down
20 1/1,667
21 1/1,667
22 1/1,429
23 1/1,429
24 1/1,250
25 1/1,250
26 1/1,176
27 1/1,111
28 1/1,053
29 1/1,000
30 1/952
31 1/909
32 1/769
33 1/602
34 1/485
35 1/378
36 1/289
37 1/224
38 1/173
39 1/136
40 1/106
41 1/82
42 1/63
43 1/49
44 1/38
45 1/30
46 1/23
47 1/18
48 1/14
49 1/11

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
Contrariamente, la producción de espermatocitos es continua durante la vida adulta del varón, lo cual
no significa que el varón esté totalmente libre de que ocurra no-disyunción en sus espermatocitos. Si bien la
mayoría de las trisomías 21 ocurren debido a no-disyunción materna, una minoría (sólo el 6.7%) es debida a no
disyunción durante la espermatogénesis en el padre). En el caso del número total de familias en las que no
había separación de los cromosomas paternos durante la gametogénesis, hay mas errores en meiosis II que
errores en meiosis I (62% y 38% de errores en meiosis paterna II y I, respectivamente). Las edades maternas y
paternas medias en esta categoría son similares a la edad media reproductiva en sociedades occidentales.
La no-disyunción es esencialmente un suceso esporádico, de manera que si una mujer ha tenido un
hijo con DS por trisomía, el riesgo de tener otro está solamente relacionado con su edad.
213

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
214

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
En un 5.5% de la trisomía 21 libre, el HC21 extra parece ser resultado de un error en la mitosis. En
estas familias la edad materna media es de unos 28 años, la cual es similar a la edad materna reproductiva
media. Como era de esperar, no hay preferencia por la que el HC21 se duplique en errores mitóticos, y el
cromosoma extra puede igualmente que derive de cualquiera de los padres.
Alrededor de un 3,5 % de personas con síndrome de Down presentan 2 cromosomas del par 21
completos (lo normal) más un trozo más o menos grande de un tercer cromosoma 21 que generalmente se
encuentra pegado o adherido a otro cromosoma de otro par (el 14, el 22 o algún otro, aunque generalmente es
el 14) Esto es a lo que se llama trisomía por traslocación.
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216
Translocación Cromosómica que desemboca en trisomía
Hay varios tipos de translocaciones que dan lugar al síndrome de Down; prácticamente todas son de
tipo robertsoniano. Las más frecuentes son las que involucran un acrocéntrico grande (del grupo D) y el
número 21, y las que involucran dos acrocéntricos pequeños. Un 4% de los pacientes con síndrome de Down
tienen 46 cromosomas, uno de los cuales constituye una translocación robertsoniana entre el cromosoma 21q y
el brazo largo de uno de los otros cromosomas acrocéntricos, generalmente el cromosoma 14 o 22.
Las translocaciones observadas en el síndrome de Down que involucran siempre cromosomas
acrocéntricos ocurren de la siguiente forma: dos cromosomas acrocéntricos sufren rupturas cerca del
centrómero, y se recomponen en dos nuevos cromosomas: uno compuesto por los dos brazos largos y el otro
por los dos brazos cortos; este último es un cromosoma muy pequeño y compuesto por heterocromatina, que
generalmente se pierde sin efectos fenotípicos. El otro cromosoma derivado de esta translocación
robertsoniana es un cromosoma diferente de los normales, metacéntrico o submetacéntrico, que como contiene
casi todo el material genético de los cromosomas que intervinieron en la translocación, no expresa tampoco
efectos fenotípicos en la célula original o en su clon de descendientes: se trata de una translocación
balanceada, porque no sobra ni falta material (salvo el pequeño trozo de heterocromatina perdida). Se
denomina balanceada cuando no hay trisomía o monosomía parcial, es decir, que el cromosoma derivado
representa a los dos acrocéntricos, y la célula tiene además los homólogos íntegros que no intervinieron en la
translocación.
El problema puede suscitarse cuando una célula germinal que lleva este cromosoma translocado entra
en meiosis, luego de la cual un gameto (espermatozoide u óvulo) lleva el cromosoma translocado y uno de los
homólogos. Como el cromosoma translocado representa el material de dos cromosomas, este gameto lleva un
cromosoma redundante, y en la fertilización producirá una trisomía virtual porque el paciente tendrá el número
normal de 46 cromosomas, pero en realidad el cromosoma translocado son dos cromosomas, por lo cual hay
una trisomía del brazo largo del 21. Por consiguiente, los enfermos de Down con translocación, tienen 46
cromosomas, y su progenitor, si es portador, tiene 45 cromosomas.
Así, un portador de una translocación robertsoniana que incluya los cromosomas 14 y 21 posee sólo 45
cromosomas; faltan un cromosoma y un 21, que están reemplazados por el cromosoma de translocacion, t

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(14q21q). Los gametos que se muestran en la ilustración (ver gráfica "Gametos que puede producir un portador
de una translocación robertsoniana t (14q21q)") nos indican los diferentes gametos que puede formar un
portador. En teoría, existen seis tipos posibles de gametos, pero parece que tres de éstos no pueden generar
descendencia viable. De los tres tipos viables, uno es normal, uno resulta equilibrado, y el otro, desequilibrado,
este último con ambos cromosomas 21, el de la translocación y el normal. En combinación con un gameto
normal, esto puede generar un niño con DS por translocación. En teoría, los tres tipos de gametos se producen
en cantidades iguales y, por lo tanto, el riesgo teórico de un niño con síndrome de Down será de 1 de cada 3.
Sin embargo, extensos estudios poblacionales han mostrado que los complementos cromosómicos
desequilibrados aparecen sólo en el 15% de la descendencia de madres portadoras y en muy pocos de los
descendientes de padres portadores de translocaciones que incluyen el cromosoma 21.
A diferencia de la trisomía 21 estándar, el DS por translocación no muestra relación con la edad
materna, pero presenta un riesgo de recurrencia relativamente alto en las familias cuando un progenitor,
especialmente la madre, es portador de la translocación. Por esta razón, el cariotipo de los padres y
posiblemente de otros parientes es necesario antes de proporcionar un consejo genético.
Cuando la translocación involucra los dos cromosomas 21, que forman un cromosoma compuesto por
los dos brazos largos, es decir, t (21q, 21q), su portador solo puede producir gametos anormales:
• La mitad de los gametos irán con su dosis doble de material genético del cromosoma 21, siendo la
descendencia potencial trisómica (afectados de DS).
• La otra mitad carecerá de este cromosoma t (21,21), siendo la descendencia potencial monosómica,
que casi nunca es viable.
Es decir, un individuo suficientemente desafortunado como para tener este defecto tiene un 100% de
riesgo de producir un hijo con síndrome de Down, siendo incapaz de procrear hijos normales, y solo
engendrará hijos afectados de DS. Este es uno de los pocos casos de riesgo total en las enfermedades
genéticas.
En un total de 24 casos examinados de transposición t (14; 21) de trisomía 21 de novo, el cromosoma
21 extra es de origen materno. En la mayoría (14 de 17 casos) de transposición t (21; 21) de novo de trisomía
21, el cromosoma anormal es un isocromosoma (dup21q) más que el resultado de una transposición causada
por una fusión entre dos cromatinas heterólogas (translocación robertsoniana). Sobre la mitad de los
isocromosomas estudiados eran de origen paterno, y la mitad de origen materno. El dup21q está formado
probablemente por un fallo de separación, bien de las cromátidas en meiosis II o bien de una cromátida
hermana en una meiosis temprana. Finalmente, todas las transposiciones t (21; 21) verdaderamente de novo
son de origen materno, similar a la t (14; 21).
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El mosaicismo aparece en el 1,5 % de los niños con síndrome de Down. Corresponde a la situación en
que óvulo y espermatozoide poseen los 23 cromosomas normales, y por tanto la primera célula que se forma
de la fusión de ambos es normal y posee sus 46 cromosomas. Pero a lo largo de las primeras divisiones de esa
célula y de sus hijas surge en alguna de ellas el mismo fenómeno de la no-disyunción o no-separación de la
pareja de cromosomas 21 que antes comentábamos, de modo que una célula tendrá 47 cromosomas, tres de
los cuales serán del par 21. A partir de ahí, todos los millones de células quede deriven de esa célula anómala
tendrán 47 cromosomas (serán trisómicas), mientras que los demás millones de células que se deriven de las
células normales tendrán 46, serán también normales.
Dependiendo de cuándo haya aparecido la no-disyunción en el curso de divisiones sucesivas, así será
el porcentaje final de células trisómicas y normales que el individuo posea. Cuanto más inicialmente aparezca
la anomalía, mayor será el porcentaje de trisómicas y viceversa. Como se entiende fácilmente, si las trisómicas
están en escasa proporción, la afectación patológica resultante será menos
Con muy poca frecuencia, el síndrome de Down se diagnostica en un paciente en el que sólo una parte
del brazo largo del cromosoma 21 está presente por triplicado (trisomía parcial), e incluso más raramente se
identifica un paciente con síndrome de Down con anomalías cromosómicas no visibles desde el punto de vista
citogenético. Estos pacientes son de particular interés porque pueden mostrar qué región del cromosoma 21 es
probable que genere el fenotipo del síndrome de Down (la "región crítica") y qué regiones pueden triplicarse sin
provocar el fenotipo. La detallada caracterización citogenética y molecular de dichos enfermos ha reducido el
segmento crítico a la banda cromosómica 21q22. Se supone que esta región contiene al menos de 50 a 100
genes.
Los intentos para correlacionar la dosis triple de genes específicos con aspectos particulares del
fenotipo del síndrome de Down hasta ahora han resultado infructuosos. Un problema es que, aunque pocos
pacientes tienen triplicación sólo de un segmento muy pequeño del cromosoma 21, la mayoría de los pacientes
presentan trisomía para el cromosoma completo y no sólo para la región crítica. Tiempo atrás, cuando el gen
de la enfermedad familiar de Alzheimer se mapeó en el cromosoma 21, se supuso una conexión causal, porque
los cambios patológicos característicos de esta enfermedad también se observan en pacientes con síndrome
de Down. Si bien es posible que estos cambios se deban a la presencia del gen de la enfermedad de Alzheimer
en dosis triple, hoy se sabe que este gen se encuentra fuera de la región crítica para el síndrome de Down.
Una tarea futura será separar los genes cruciales para la expresión del síndrome de Down de aquellos que sólo
son sintéticos con respecto a éstos en el cromosoma 21.
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Trisomía en Mosaico
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
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Los intentos para correlacionar la dosis triple de genes específicos con aspectos particulares del
fenotipo del síndrome de Down hasta ahora han resultado infructuosos. Un problema es que, aunque pocos
pacientes tienen triplicación sólo de un segmento muy pequeño del cromosoma 21, la mayoría de los pacientes
presentan trisomía para el cromosoma completo y no sólo para la región crítica. Tiempo atrás, cuando el gen
de la enfermedad familiar de Alzheimer se mapeó en el cromosoma 21, se supuso una conexión causal, porque
los cambios patológicos característicos de esta enfermedad también se observan en pacientes con síndrome
de Down. Si bien es posible que estos cambios se deban a la presencia del gen de la enfermedad de Alzheimer
en dosis triple, hoy se sabe que este gen se encuentra fuera de la región crítica para el síndrome de Down.
Una tarea futura será separar los genes cruciales para la expresión del síndrome de Down de aquellos que sólo
son sinténicos con respecto a éstos en el cromosoma 21.
La “región critica” generalmente, está asociado triplicaciones con esta región a la manifestación del DS.
Es muy raro encontrar pacientes con trisomía parcial en el HC21.
Los estudios sugerían que hay una región de 4 Mb entre los marcadores de DNA D21S17 y ETS2. Se
observó que la triplicación de esta región estaba frecuentemente asociada a las siguientes características del
DS:
226
• Puente nasal llano.
• Lengua saliente.
• Bóveda alta o paladar estrecho.
• Orejas plegadas.
• Manos anchas y cortas.
• Clinodactilia del quinto dedo.
• Extensas uniones entre el primer y segundo dedo.
• Hiperlaxilidad.
• Hipotonía muscular.
• Baja estatura.
• Retraso mental.
Por esto, dicha región fue denominada como región crítica del síndrome de Down (DSCR). Sin
embargo, se ha observado que triplicaciones de la zona comprendida entre los marcadores BCEI incluyen
características adicionales tales como:
• Fisura de los ojos oblicua.
• Sitios de Brushfield.
• Pliegues palmares transversales.
• Señales dermoglíficas anormales.
Hay tres pacientes conocidos con triplicaciones proximales del 21q (no se extiende al DSCR) y
presentan las siguientes características fenotípicas:
• Microcefalia.
• Baja estatura.

• Hipotonía.
• Dermatoglifos anormales.
• Retraso mental.
• Características faciales.
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Estos datos parecen ir en contra de que una única región cromosómica sea responsable de muchas de
estas características. Los datos conflictivos podrían ser explicados por una DSCR como se describía en la
parte distal del 21q. Muchos más casos son necesarios para determinar la contribución de varias regiones 21q
a los fenotipos del DS y su preciso mapeado. Un defecto característico del DS que es el canal atrioventricular
ha sido mapeado a lo largo de la región de 5 a 6 Mb entre D21S267 y MX1.
Se define actualmente DSCR como la región entre D21S17 y ETS2.
En la literatura médica se han descrito varios casos de pacientes con fenotipo concordante con
Síndrome de Down, pero con cariotipo normal. Para explicar esta incongruencia, se ha propuesto la existencia
de nuevos síndromes con fenotipo similar pero diferente etiología, mosaicismos de bajo grado no identificables
en tejidos fácilmente accesibles como sangre o piel y duplicaciones submicroscópicas del cromosoma 21 en la
región q22 (1, 3-4, 9-10). Aunque el Síndrome de Down con cariotipo normal es raro, cuando se presenta un
caso clínico como todos los descritos hasta el momento, es factible realizar estudios complementarios o
proponer un diagnóstico diferencial. Sin embargo cuando el estudio es prenatal, se hace muy difícil suponer el
diagnóstico de esta situación, aún en casos como éste, donde existía evidencia ecográfica sugestiva de una
anormalidad cromosómica.
Como se ha dicho antes el origen del síndrome de Down radica en una trisomía del cromosoma 21 o
en una trisomía parcial como resultado de que se haya producido una translocación en dicho cromosoma. El
uso de técnicas moleculares ha supuesto un gran avance en el estudio de esta anomalía genética. Esto es así
porque con el uso de estas técnicas se podrá descubrir que genes están implicados y poder en alguna medida
mejorar la calidad de vida de los individuos afectados por estas anomalías cromosómicas. Durante muchos
años se ha tratado de ver que genes están implicados en el síndrome de Down para esto se han seguido una
serie de estrategias.
Un paso previo antes de saber que genes están implicados ha sido el estudio de los cromosomas. El
cromosoma 21 es un cromosoma acrocéntrico, cuyo brazo largo (21q) tiene una longitud aproximada de 37 Mb
constituyendo así el 1 % del genoma humano. El brazo pequeño de este cromosoma (21p) presenta una gran
homología con la de los otros cromosomas acrocéntricos. Se ha observado que la información genética
presente en el brazo pequeño es mínima, en caso de haber, ya que no se han observado fenotipos clínicos
asociados a la trisomía por translocación debido a la t (21; 21) en el cual el brazo 21p es eliminado de los
cromosomas translocados y cuyo fenotipo no presenta diferencia con la de los individuos con trisomía en el
cromosoma 21. El brazo 21p no es considerado importante en la contribución al síndrome de Down.
Un feto trisómico como norma general no suele sobrevivir y los que lo logran sufren múltiples
alteraciones bioquímicas y físicas. La alta frecuencia de trisomías del cromosoma 21 se debe a su pequeño
tamaño. El cromosoma 21 está compuesto por 33,5 millones de pares de bases en su brazo largo y por 285 mil
en su brazo corto, con una longitud ligeramente superior a la del cromosoma 22.
Uno de los hallazgos más llamativos ha sido el pequeño número de genes que parecen ubicarse en su
interior cuando se compara con el de otros cromosomas. Se calculaba que en él habría entre 500 y 1000
genes, pero sólo se han encontrado 225 (127 ya conocidos y 98 previsibles), más 59 pseudogenes. Esta cifra
contrasta con la del cromosoma 22 que, siendo de tamaño parecido, posee 545 genes. Hay quien ha dicho que
el cromosoma 21 es una especie de "páramo" o "desierto"; de hecho hay una región de 7 megabases que sólo
posee un gen. Si el número de genes existentes en los cromosomas 21 y 22 fuera un índice de los que hubiera
en el resto de los cromosomas, tendríamos que recalcular a la baja el total de genes de nuestro genoma, hasta
unos 40.000 en lugar de los 100.000 inicialmente previstos. Bien es verdad, sin embargo, que hay regiones en
otros cromosomas que poseen una densidad mucho mayor de genes por unidad de longitud. Dentro del
cromosoma 21 la ubicación de los genes es muy irregular, siendo la densidad más alta cuanto más nos
alejamos al extremo del brazo largo. En el brazo corto sólo se ha aislado hasta ahora un gen.
227

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Esta relativa escasez de genes en el cromosoma 21 puede explicar la mayor viabilidad y esperanza de
vida de las personas engendradas y nacidas con trisomía del cromosoma 21, en comparación con las que son
engendradas con trisomías de otros cromosomas. En efecto, cuantos más genes haya en un cromosoma, su
triple presencia en caso de trisomía (tres copias por gen en lugar de dos) ocasionará muchos más problemas y
errores de desarrollo que si el cromosoma tiene pocos genes. Por eso, muchos fetos con síndrome de Down
son viables y, una vez que nacen, las personas alcanzan una media de vida de alrededor de 56 años; mientras
que fetos con trisomías en otros cromosomas no suelen ser viables o mueren prematuramente.
Las funciones que cumplen los genes ya conocidos del cromosoma 21 son múltiples y de gran
trascendencia. Existen no menos de 10 kinasas, 5 moléculas de adhesión celular, 5 implicados en vías de
ubiquitinación, varios factores de transcripción, varios receptores entre los que destacan 5 de la familia del
interferón, varios canales iónicos, además de proteínas estructurales relacionadas con el colágeno. Sin duda, la
secuenciación recién conseguida ha de facilitar la identificación de todos los genes presentes y la dilucidación
de su función.
La secuenciación de la región codificante de las proteínas del HC21 y en el 21q en particular es
probable que tenga una importancia más inmediata que la secuenciación del DNA extragénico, por razones
médicas y por otro tipo de razones. Mucho "pre-HC21 secuenciado" esfuerzo de las investigaciones de los
últimos 5 años se han dirigido a la secuenciación de genes en general, en especial de los genes de la región
crítica del Síndrome de Down (DSCR) y otras regiones del HC21 involucradas en desórdenes monogénicos.
La longitud del brazo largo es el 1 % de la longitud de todos los cromosomas. El genoma humano
contiene entre 70,000-100,000 genes, asumiendo esto el 21q contiene del orden de 700-1000 genes. Pero, la
densidad génica no es constante a través de todo el genoma y hay dos tipos de regiones: regiones ricas en
genes o gen-rich y otras regiones pobres en genes o gen-poor. También se pueden encontrar cromosomas
ricos en genes y otros pobres en genes. El mapeado de 13,048. Esto nos proporciona una mayor precisión del
contenido en genes del HC21; en el HC21 se han localizado 105 genes y el número total de genes podría ser
de 560 a 800 genes. En la tabla que se muestra más adelante se muestra que genes habían sido clonados en
el año 1997. Muchos de estos genes están situados en el 21q22.3 y muy pocos en el 21q21; esto confirmaría
que la cantidad de genes no es constante en todo el cromosoma, pero también podría reflejar una actividad
transcripcional diferente entre diferente regiones cromosómicas. La función de algunos de estos genes y la
contribución al fenotipo del síndrome de Down y otros fenotipos está bajo investigación.
228
Porcentaje
Genes clonados 12
Unigene ESTs 8
ESTs 43
Se han hecho estos cálculos asumiendo que el número total de genes es de 700 genes en el HC21. En
la base de datos Unigene ETSs hay parcialmente secuenciados en torno a 55 secuencias que suponen un 8 %
del total de genes que se cree que está presente en el HC21. Se ha observado que la densidad de los exones
en la DSCR es de 1 en 5 Kb.

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Pero nos queda todavía un largo camino por recorrer: comprender cuál es la función biológica que
todos los genes desempeñan, y, sobre todo, cuál es la alteración concreta que provocan cuando el organismo
dispone de tres copias en lugar de dos. Por ejemplo, desconocemos cuáles son los genes del cromosoma 21
que participan en el desarrollo del cerebro y en el despliegue de sus múltiples funciones. Y menos sabemos
todavía por qué tres copias de un determinado gen provoca una determinada alteración patológica. Para
responder a estas preguntas nos valemos de diversos abordajes de investigación, destacando entre ellos la
utilización de ratones a los que quitamos o añadimos genes que sabemos que se encuentran también en el
cromosoma 21 humano. De este modo, analizando lo que tales manipulaciones provocan en la vida y actividad
del ratón podemos inferir lo que puede ocurrir en la especie humana.
La secuenciación ha confirmado la coincidencia de amplias zonas del cromosoma 21 humano con la
del cromosoma 16 del ratón. Por eso está resultando tan útil el modelo de ratón con trisomía parcial del
cromosoma 16 que se está analizando en varios laboratorios, entre ellos el de la Universidad de Cantabria,
para comprender distintos fenómenos del síndrome de Down.
Además de la importancia del cromosoma 21 en la patogenia del síndrome de Down, se conocen
mutaciones de genes en este cromosoma que contribuyen a la aparición de otras enfermedades monogénicas.
Así, por ejemplo, diversas mutaciones en el gen APP producen formas familiares de enfermedad de Alzheimer;
en el gen SOD1 la esclerosis lateral amiotrófica; en el gen AIRE una enfermedad poliglandular autoinmune; en
el gen CBS la homocistinuria; en el CSTB la epilepsia mioclónica progresiva. Guardan relación con alteraciones
de genes del 21 (aunque no han sido clonados) unos tipos de sordera recesiva (genes DFNB8 y DFNB10), el
síndrome de Usher tipo I (USH1E), la predisposición a ciertas leucemias (AML1), la holoprosencefalia (HPE1).
Es posible que también algún gen del 21 participe en la depresión con componente maníaco. Se sabe desde
hace tiempo que ciertas leucemias infantiles son algo más frecuentes en el síndrome de Down. En cambio, es
posible que en este cromosoma exista un gen supresor de tumores, y que ello explique la menor incidencia de
tumores sólidos que se aprecia en el síndrome de Down.
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Que en el síndrome de Down existan tres copias de cromosoma 21 no significa que existan tres copias
de todos sus genes en todos los individuos, ni que todos ellos se expresen de la misma manera. Eso explica la
extraordinaria heterogeneidad entre las distintas personas con síndrome de Down, en sus características
biológicas, en sus potencialidades y en sus logros individuales. Como personas que son, su rica biografía es el
resultado de la interacción entre su dotación genética y el ambiente en el que está inmerso. Nuestro reto es
dotarle de un ambiente capaz de extraer el cien por cien de su potencialidad genética.
230
No existe cura para el síndrome de Down. Es algo que tendrá toda su vida.
4.2. SÍNDROME DE TURNER
En el año 1938 Henry Turner describió por primera vez en la revista Endocrinology, un grupo de siete
mujeres con edades comprendidas entre los 15 y los 23 años, que presentaban una serie de alteraciones
físicas que llamaron su atención y que hizo que las agrupara en un nuevo síndrome: el síndrome de Turner.
Los rasgos mas característicos que destacó Henry Turner fueron tres: infantilismo sexual, cuello alado o
Pterigium colli y deformidad del codo o cubitus valgus
Es una afección genética que ocurre sólo en las mujeres. Las células de las mujeres normalmente
tienen dos cromosomas X, pero en el síndrome de Turner, a las células de las niñas les falta un cromosoma X
o parte de un cromosoma X. Esta condición puede ocasionar muchos signos y síntomas, pero los más
comunes son la baja estatura, la falta de desarrollo de los ovarios y la infertilidad.
Los seres humanos tienen 46 cromosomas que contienen todos los genes y el ADN. Dos de estos
cromosomas, los cromosomas sexuales, determinan el género de una persona y ayudan a la persona a
desarrollar la fertilidad y las características sexuales de su género.
En el síndrome de Turner, la niña no posee el par usual de los dos cromosomas X completos El
síndrome de Turner se presenta en casi 1 por cada 2.000 bebés que nacen con vida, y al menos en el 10% de
los abortos espontáneos.
El síndrome de Turner se puede diagnosticar al momento del nacimiento o durante la niñez, la pubertad
o la edad adulta y también se puede diagnosticar antes del nacimiento realizando un cariotipo como parte de
un examen prenatal.
Se pueden realizar los siguientes exámenes:
• Un cariotipo para observar los cromosomas
• Un ultrasonido para detectar órganos reproductores femeninos pequeños o subdesarrollados.
• Un ultrasonido del riñón para evaluar las anomalías renales
• Un examen ginecológico para observar si hay resequedad del recubrimiento de la vagina.
• Los niveles de la hormona luteinizante sérica pueden estar elevados.
• Los niveles de la hormona foliculoestimulante sérica pueden estar elevados.
• Frecuentemente se realiza un ecocardiograma (ultrasonido del corazón) y una IRM del pecho
después del diagnóstico, para evaluar posibles defectos en el corazón.
Esta enfermedad puede alterar también los resultados de los siguientes exámenes:
• Estriol en orina
• Estriol en suero

• Estradiol
Complicaciones
• Defectos cardíacos
• Anomalías renales
• Presión sanguínea alta
• Obesidad
• Diabetes
• Tiroiditis de Hashimoto
• Cataratas
• Artritis
• Escoliosis (en adolescentes)
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• Las infecciones del oído medio son comunes si existen anomalías en la trompa de Eustaquio
En el momento del nacimiento
• Ya en el momento del nacimiento las niñas con síndrome de Turner suelen ser más pequeñas, tanto
en peso como en longitud. Incluso ya durante el embarazo el médico puede apreciar un crecimiento lento de la
niña.
• Suelen nacer con el dorso de las manos y los pies hinchados o linfedema probablemente proviene de
cambios en el drenaje del sistema linfático. Esta hinchazón suele ser pasajera y va mejorando con los años.
• Estas niñas suelen tener cuello ancho y corto. A veces puede aparecer un "exceso de piel" o "aletas"
que unen el cuello con la clavícula y que se denomina Pterigium colli. Henry Turner lo denomino cuello alado.
El cuello alado se puede corregir con cirugía.
• El tórax es ancho, con las aureolas mamarias y los pezones mas separados de lo normal. Este tórax
se denomina tórax en escudo. Las orejas suelen estar ligeramente rotadas y el pelo tiene la línea de
crecimiento muy baja en la parte posterior de la cabeza. Todos estos rasgos, aunque llamativos, no acarrean
ningún tipo de complicación en la salud de la niña. No dejan de ser estéticos, y por lo tanto podrán ser
corregidos mediante cirugía plástica, si así lo deciden los padres y la niña.
• Es importante destacar que no está afectado el sistema nervioso y por lo tanto, este síndrome no
produce deficiencia mental. Estas niñas no son diferentes al resto de las niñas de su edad, a excepción de
algunos problemas de tipo físico.
• Pueden presentar otras malformaciones más importantes como malformaciones cardíacas
(coartación de la aorta), riñón en herradura, etc. El 30% de las mujeres con este síndrome presentan defectos
cardíacos congénitos
231

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232
Malformación Porcentaje
Baja estatura 95%
Fallo ovárico 90%
Otitis 60%
Pérdida de audición 50%
Baja implantación de las orejas 30-50%
Malformaciones congénitas cardíacas 30%
Malformaciones congénitas renales 30%
Entre los dos años y la adolescencia
Hipotiroidismo 10-30%
Escoliosis 10%
Hipertensión frecuente
Problemas de visión (estrabismo) frecuente
Predisposición a la obesidad frecuente
Conforme pasan los años cada vez es mas evidente la talla baja de la niña, su tronco ancho y mamilas
separadas. Alrededor de los cinco años empiezan a aparecer pecas y lunares en el tronco. Antebrazo se sitúa
hacia fuera desde el codo cubitus valgus
Al presentar un tórax en escudo y talla baja, la apariencia en general de estas niñas es de una
constitución robusta y un cierto acortamiento de las piernas con respecto al tronco. La pubertad no suele
iniciarse de forma espontánea, ni el estirón que va relacionado con ella. Como resultado, estas niñas presentan
un aspecto físico más infantil que el resto de sus amigas. Cada vez los rasgos Turner son más marcados y
especialmente la talla baja queda más en evidencia.
Pero también dentro del síndrome de Turner podemos encontrar niñas que no presentan prácticamente
ninguna de las alteraciones que acabamos de detallar. Aunque no está muy claro, se cree que ello es debido,
en parte, al tipo de error cromosómico, o a la presencia de mosaicismo. No es lo mismo haber perdido todo un
cromosoma X que solo parte de el. Y no es lo mismo tener un 1% que un 99% de células 45, X. Por lo menos
aparentemente, ya que existen excepciones. Hay niñas con cariotipo 45, X que no muestran ningún rasgo físico
que recuerde al síndrome y por eso no son diagnosticadas hasta la madurez.
Edad adulta
Aunque desde niñas hayan sido tratadas con hormonas femeninas, estas mujeres presentan ovarios
poco desarrollados o en cintillas y esterilidad en la edad adulta. La talla baja y la esterilidad son los rasgos más
frecuentes y traumáticos en este síndrome. Aunque se les trata con hormona de crecimiento desde los 12-13
años, la talla final suele estar por debajo de la media.
También en la talla existen excepciones que no podemos explicar, al menos por ahora. Se cree que el
gen implicado en el crecimiento es el gen SHOX, entre otros. La presencia de una sola copia del gen, en lugar
de dos, provoca una talla por debajo de la media. Sin embargo sabemos que hay casos de niñas 45, X que
miden 1,70. Desgraciadamente no podemos decir que esto sea lo corriente, sino mas bien lo contrario, es un
caso excepcional.
La inteligencia de las niñas con síndrome de Turner varía tanto como la de la población mundial y por
lo general está dentro del promedio normal. Hay mujeres con síndrome de Turner médicos, abogados,
secretarias, enfermeras, cuidadoras de niños, artistas, etc. Lo que si es característico de estas niñas es su
dificultad en la comprensión de los conceptos abstracto, numérico y espacial. Por esta razón, durante la etapa
escolar suelen tener problemas con el dibujo y con las matemáticas. Debemos señalar que el síndrome de
Turner es una condición altamente variable. Cada niña con síndrome de Turner es UNICA y no hay ninguna
generalización que sea aplicable para todas ellas.

Hay una serie de rasgos que parecen repetirse en estas niñas:
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• Su capacidad intelectual es normal, aunque presentan una especial dificultad para entender el
concepto de espacio-forma y el concepto numérico.
• Presentan una dificultad especial en las pruebas de percepción espacial y sentido direccional (arribaabajo,
derecha-izquierda, etc.).
• Presentan dificultad en el cálculo aritmético.
• Pueden presentar un retraso en su madurez emocional, pero suele ser reflejo de una sobreprotección
familiar ya que se les suele tratar conforme a su talla y no a su edad.
• Los rasgos físicos más traumáticos para ellas suelen ser la talla baja y la infertilidad.
• Una baja autoestima puede ser el resultado de una mala aceptación y comprensión del síndrome. En
general el fenotipo psicológico suele ser complejo, pero varia ampliamente de unas mujeres a otras.
La talla baja es uno de los rasgos más característicos del síndrome de Turner, junto con el escaso
desarrollo sexual. Afecta al 95% de las mujeres con este síndrome y suele ser uno de los rasgos que hacen
sospechar antes al medico. Se ha localizado una región del cromosoma X responsable del crecimiento; por
este motivo, cuando un cromosoma X esta alterado o falta, origina alteraciones en el crecimiento.
El crecimiento en las niñas con síndrome de Turner se caracteriza porque sigue un patrón
característico:
• Ya durante el desarrollo intrauterino, durante el embarazo, el médico percibe un lento crecimiento de
la niña, de forma que, al nacer, su talla es aproximadamente entre dos y tres centímetros , menor que la de las
demás niñas.
• Conforme van pasando los años, el crecimiento es cada vez más lento, y cuando llegan a los 12 años
la diferencia de talla con respecto a sus amigas es notorio.
• Pero la mayor diferencia se encuentra en el momento de la pubertad, ya que no aparece el estirón de
crecimiento propio de esta época de la vida. La mayoría no producen las hormonas necesarias para el inicio de
la pubertad y como consecuencia, se hace más evidente el retraso del crecimiento.
Generalmente las niñas con ST tienen una edad ósea retrasada, lo cual quiere decir que sus huesos
son más parecidos a los de las niñas menores que ellas. La pubertad en las niñas generalmente comienza
cuando la edad de los huesos es de aproximadamente 11 años. Las hormonas femeninas (los estrógenos)
producidas por los ovarios durante la pubertad (o tomadas por la niña en forma de pastillas) aceleran la
madurez ósea. El crecimiento físico se detiene cuando las placas de crecimiento de los huesos se fusionan, lo
cual sucede a la edad de huesos de aproximadamente 15 años. La mayor parte de las niñas con síndrome de
Turner que no son tratadas hormonalmente no presentan el estirón puberal y podrán continuar creciendo de
una manera lenta hasta que lleguen a sus 20 años.
La talla media alcanzada al final de su crecimiento es variable, pero se encuentra aproximadamente
alrededor del 1,40 cm. si la niña no ha sido tratada con hormona de crecimiento (GH) y de 1,52 si la niña ha
seguido el tratamiento adecuadamente. La estatura de los padres afecta a la altura final de la hija (una niña con
padres altos naturalmente va a ser mas alta que una niña que tenga unos padres bajos). Aunque se sabe que
las niñas Turner no carecen de hormona de crecimiento (GH), se ha comprobado que el tratamiento con esta
hormona aumenta la velocidad de crecimiento y su talla final. En la actualidad, la hormona de crecimiento que
se administra, es exactamente igual a la hormona natural humana y se obtiene por ingeniería genética. El
tratamiento consiste en la administración diaria, por vía subcutánea (entre el músculo y la piel), de dosis
elevadas de esta hormona. El tratamiento con GH puede iniciarse tan pronto como la estatura de la niña llegue
a menos del 5 percentil en un cuadro gráfico de control de crecimiento normal.
Diferentes estudios han demostrado que una dosis pequeña de andrógenos (hormona de tipo
masculino, normalmente producida tanto por hombres como por mujeres) junto con oxandrolona y administrada
conjuntamente con la GH, aumenta la velocidad de crecimiento de las niñas con síndrome de Turner sin causar
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señales de excesivos andrógenos (tales como acné o vello facial). Por lo general los andrógenos son
suministrados a niñas con síndrome de Turner que tienen más de 9 años de edad, cuando los niveles de
andrógenos deberían subir normalmente. Los andrógenos no deben usarse solos (sin GH) porque no mejoran
la estatura adulta por sí solos.
Los estrógenos (hormonas de tipo femenino) no son efectivas en cuanto al crecimiento. Una vez que la
niña comience a tomar estrógenos para inducir su pubertad, su edad ósea avanza más rápidamente y deja de
crecer. La decisión de cuándo comenzar con el tratamiento de estrógenos es algo que cada niña y sus padres
deben tomar, tratando de
Los ovarios de las niñas y mujeres con síndrome de Turner son rudimentarios, y no producen óvulos.
Son ovarios en cintillas no funcionales. Sus caracteres sexuales están poco desarrollados y de forma natural no
llegarían a tener menstruaciones. Por lo tanto son estériles. Cuando llegue a la edad de la pubertad, el medico
la tratara con hormonas sexuales de tal forma que su cuerpo desarrolle igual al de cualquier otra adolescente
Pero hay excepciones. En el 5-10% de las pacientes, el grado de función ovárica residual es suficiente
para iniciar el desarrollo de las glándulas mamarias en la pubertad, y un pequeño número de estas pacientes
tienen una o dos menstruaciones espontáneas. Finalmente unas pocas (probablemente menos del 1%) tienen
una función ovárica ovuladora durante los años fértiles, habiéndose observado algunos embarazos. Estos
casos suelen ser mujeres con mosaicismo (combinación de diferentes líneas celulares).
Las niñas Turner pueden presentar todas las alteraciones que hemos citado en el apartado anterior
(talla baja, cuello alado, deformidad del codo, etc.) o ninguna de ellas. Por eso puede ocurrir que el médico no
tenga ninguna dificultad en diagnosticar a la recién nacida, o puede ser que nadie note nada raro. Se ha dado
el caso de mujeres a las que se les diagnostica síndrome de Turner en la edad adulta, cuando quieren tener un
hijo y no pueden. En cualquier caso, es muy importante que el estudio cromosómico se realice lo antes posible,
ya que un retraso en el diagnostico implica un retraso en el tratamiento.
Actualmente el diagnóstico del síndrome de Turner es mas exacto que hace unos años. Consiste en el
estudio del cariotipo (estudio de los cromosomas) a partir de una pequeña muestra de sangre. Si la paciente
presenta un solo cromosoma X en todas o en parte de sus células, o si uno de los cromosomas X esta
alterado, se habla de síndrome de Turner
Cuando la sospecha clínica existe se debe ampliar los estudios genéticos con la técnica de Hibridación
in situ FISH con sondas especificas para los cromosomas X e Y. Los trabajos de investigación que se han
hecho, demuestran que para un buen diagnóstico es necesario aplicar técnicas de biología molecular. El
empleo rutinario de la técnica de FISH permite detectar mosaicos de muy bajo porcentaje y también permite
detectar el origen de fragmentos cromosómicos, anillos, deleciones, derivados del cromosoma Y, etc.
Cuando por medio de un estudio del cariotipo se detecta pequeños fragmentos cromosómicos de
origen desconocido, es imprescindible la aplicación de la técnica de PCR estudio molecular del cromosoma Y
Aunque el cariotipo más frecuente en el síndrome de Turner es el 45, X, ello no implica que sea el
único. Por ejemplo, también están relacionados con el síndrome de Turner los cromosomas en anillo r(X), es
muy poco frecuente los casos mas preocupantes dentro del síndrome de Turner la presencia de pequeños
anillos cromosómicos derivados del X puede estar relacionado con deficiencia mental. Tenemos que destacar
sobre este tema dos hechos fundamentales, primero, que la presencia de estos anillos en el síndrome de
Turner es excepcional, y segundo, es el único caso en el que este síndrome puede cursar con deficiencia
mental, el isocromosomas (iXq), o deleciones parciales de uno de los brazos del cromosoma X (del Xp-, del Xq-
). El síndrome de Turner puede ser también el resultado de un mosaicismo, es decir, de la presencia de dos o
más líneas celulares distintas como por ejemplo 45, X y 46, XX o también 45, X y 46, XY.
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La frecuencia de estos cariotipos en el síndrome de Turner queda reflejada en la siguiente Tabla:
Cariotipo Porcentaje
45,X 55%
45,X/46,X,i(Xq) 7%
45,X/46,XX 9,4%
45,X/46,X,+r(X) 5,5%
45,X/46,XY 4,7%
45,X/47,XXX 2,3%
46,X,del(Xp) 2,3%
46,X,del(Xq) 2,3%
45,X/46,X,del(Xp) 0,8%
45,X/46,X,del(Xq) 0,8%
45,X/46,X,+mar(X) 0,8%
otros 1,6%
Como podéis observar, el cariotipo más frecuente es el 45, X seguido del 45, X/46, XX. Ambos suelen
estar relacionados con un físico "típico" del síndrome: talla baja, disgenesia gonadal, ovarios en cintillas, cuello
alado, coartación de la aorta, etc. aunque varía profundamente de unas personas a otras.
Pese a su baja frecuencia (aproximadamente un 5%), uno de los cariotipos mas "problemáticos" en el
síndrome de Turner es cuando aparecen células 46, XY junto con las ya características 45, X. La presencia de
restos del cromosoma Y en pacientes con síndrome de Turner predispone la formación de cáncer de ovarios o
gonadoblastoma. El riesgo de desarrollo de este cáncer es del 10% (unos autores afirman que es del 30%,
otros hablan de un 10%) y se confirma que se incrementa con la edad; así, se estima que es del 2% alrededor
de los 10 años y puede alcanzar hasta un 30% en la edad adulta.
Hoy en día la única manera de evitar totalmente el riesgo de desarrollo del gonadoblastoma es
mediante la cirugía o gonadectomía (extirpación de las gónadas). Si por el motivo que sea la persona, o los
padres si la niña es menor, deciden no realizar la gonadectomía, se recomienda un seguimiento regular y
detallado por su ginecólogo, teniendo siempre en cuenta que el riesgo se incrementa con la edad del paciente.
Cuando se sospecha la presencia de restos del cromosoma Y, es imprescindible el empleo de la
técnica de FISH (Hibridación in situ fluorescente) con sondas para el cromosoma Y que permitan definir con
exactitud el fragmento cromosómico. Generalmente se emplean dos sondas: la del centrómero (o sonda
centromérica) y la del gen SRY. La sonda centromérica se emplea porque el gen (o genes) responsables del
desarrollo de este cáncer se localiza en esta zona. A este gen se le conoce como gen GBY.
Las pacientes Turner que no tienen restos del cromosoma Y tienen el mismo riesgo de desarrollo de
cáncer de pecho, ovarios o útero que cualquier otra mujer. Por este motivo no se recomienda la gonadectomía
en estas niñas.
El gen SRY no parece estar implicado en el desarrollo del gonadoblastoma pero sí juega un papel
fundamental en la diferenciación gonadal masculina y por ello se considera necesario su estudio. De hecho se
han dado casos de desarrollo masculino en presencia de un cariotipo 45, X debido a la traslocación de este
gen a otro cromosoma (durante la meiosis masculina puede producirse una "traslocación" de este gen del
cromosoma Y al cromosoma X). Por este motivo existen niños y niñas con el mismo cariotipo 45, X/46, XY.
En varones aparece en muy raras y excepcionales ocasiones, y esta siempre implicado el cromosoma
Y, al menos en parte de las células del organismo. En varones pueden aparecer algunos de los rasgos del
síndrome de Turner como la talla baja, ligado a otro síndrome de origen genético diferente, y denominado
síndrome de Noonan.
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Como cualquier otro síndrome cromosómico, si los padres presentan un cariotipo normal, el síndrome
de Turner no es hereditario y por lo tanto podemos decir que ha sido fruto del "azar". No es algo que podamos
evitar, ni se debe a algo que haya ocurrido durante el embarazo. En este sentido no hay nada que los padres
hayan hecho para causar o aumentar el riego del síndrome de Turner en sus hijas, ni nada que puedan hacer
para prevenirlo.
Existen dos teorías que intentan explicar esta anomalía cromosómica (pérdida de uno de los
cromosomas sexuales):
A.- La teoría meiótica dice que durante la formación del óvulo o los espermatozoides (gametogénesis),
alguno de ellos pudo haber sufrido un error y llevar, por esta razón, un cromosoma sexual menos. Si el óvulo, o
bien el espermatozoide, ha sufrido esta perdida cromosómica, el individuo que se forme a partir de la
fertilización portará este error cromosómico.
B.- La teoría mitótica afirma que la perdida de uno de los cromosomas no se produce en los gametos
(óvulo o espermatozoide) sino que se origina mas tarde, durante el primer periodo del desarrollo embrionario
(en las primeras semanas de gestación). Las investigaciones más recientes apoyan esta última teoría y no la
primera
Como hemos comentado anteriormente el síndrome de Turner no se hereda, por lo tanto, todas las
madres tienen la misma posibilidad de tener una niña con síndrome de Turner, es decir uno de 5.000. El hecho
de tener ya una niña con síndrome de Turner no incrementa la probabilidad de tener otra, son dos hechos
independientes, a no ser que alguno de los padres padezca alguna alteración en sus cromosomas sexuales,
razón por la cual deberían consultar a su medico.
Síndrome de Turner (45, X0)
4.3. SÍNDROME DE KLINEFELTER
En 1942, el Dr. Harry Klinefelter y sus compañeros de trabajo en el Hospital General de Massachusetts
en Boston publicaron un reporte de nueve hombres que tenían pechos desarrollados, vello escaso en el cuerpo
y en la cara. Testículos pequeños y la incapacidad de producir esperma.
Para finales de los 50, investigadores descubrieron que los hombres con Síndrome de Klinefelter, con
este grupo de síntomas fueran conocidos porque tenían un cromosoma sexual extra, XXY en vez de la usual
notación masculina de XY.
A principios de los 70, investigadores alrededor del mundo buscaban identificar varones que tuvieran el
cromosoma extra en una gran cantidad de niños recién nacidos. Uno de los más grandes de estos estudios,
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hecho por el Instituto Nacional de Salud de Niño y Desarrollo de Humano (NICHD), revisó los cromosomas de
más de 40.000 niños.
Basado en estos estudios, el desarreglo del cromosoma XXY parece ser una de las anomalías
genéticas conocidas más comunes, ocurriendo tan frecuentemente como 1 en 500 o 1 en 1.000 nacimientos de
varones. Aunque la causa del síndrome, el cromosoma sexual extra, es generalizada, el síndrome mismo -la
colección de síntomas y características que puede resultar de tener un cromosoma extra- no es común.
Muchos hombres viven sus vidas sin sospechar que tienen el cromosoma adicional.
"Yo nunca me refiero a bebés recién nacidos como que tienen Klinefelter, por que ellos no tienen un
síndrome," dice Arthur Robinson¸ un pediatra en la Universidad de Colorado de la Escuela Médica de Denver y
el director del estudio por NICHD de varones XXY. "Presumiblemente algunos van a crecer para desarrollar el
síndrome que el Dr. Klinefelter describió, pero muchos de ellos no.
Por esta razón, el termino "Síndrome de Klinefelter" ha caído en desuso entre investigadores médicos.
Muchos prefieren para describir hombres y niños con el cromosoma extra como "varones XXY."
Porque frecuentemente no parecen diferentes de los demás, muchos varones XXY probablemente
nunca sepan de su cromosoma extra. Pero, si ellos son diagnosticados, hay mas oportunidades que sea en
una de las siguientes etapas en la vida: antes o poco después del nacimiento, niñez temprana, adolescencia, y
en tiempo de adulto (como resultado de algún examen de infertilidad).
La siguiente oportunidad para un diagnóstico es cuando el niño empieza la escuela. Un médico puede
sospechar que un niño es un varón XXY si tarda en aprender a hablar y tiene dificultades con la lectura y
escritura. Los niños XXY pueden nacer altos y delgados y un poco pasivos y tímidos. Pero no siempre, no hay
garantías. Algunos de los niños que van con esta descripción puede tener los cromosomas XXY, pero muchos
otros no los tienen.
Algunos varones XXY son diagnosticados en la adolescencia, cuando el desarrollo excesivo de los
pechos los fuerza a que reciban atención médica. Como algunos varones de cromosoma normal, muchos
varones XXY desarrollan un poco de agrandamiento de los pechos en la pubertad. De estos, sólo un 10 por
ciento de varones XXY del total, van a tener pechos suficientemente grandes para avergonzarlos.
La última oportunidad para un diagnóstico es en la edad adulta, como resultado de un examen de
infertilidad. En este tiempo, un médico examinador puede notar la característica de testículos de tamaño
reducido de un varón XXY. En adición a los exámenes de infertilidad, el médico puede ordenar exámenes para
detectar niveles elevados de hormonas conocidas como gonadotropinas, común en varones XXY.
Adicionalmente al desarrollo de pechos, falta de vello en la cara y cuerpo, y tipo de cuerpo redondo, los
varones XXY tienden más a desarrollar sobrepeso, y suelen ser más altos que sus padres y hermanos.
La mayor parte de estos síntomas se pueden tratar. Cirugía cuando sea necesario, puede reducir el
tamaño de los pechos. Hormonoterapia de sustitución de la hormona masculina testosterona, comenzando
desde la pubertad, pueden promover fuerza y crecimiento de vello en la cara, también como tener un tipo de
cuerpo mas musculoso.
Pero un síntoma mucho mas serio, es uno que no siempre es muy aparente. A pesar de no ser
retardados mentales, muchos varones XXY tienen algún grado de problemas de lenguaje. Como niños,
frecuentemente aprenden a hablar mucho mas tarde que otros niños y pueden tener dificultades aprendiendo a
leer y escribir. Y aunque ellos de todos modos aprenden a hablar y conversar normalmente, la mayoría tienen
una tendencia de tener algún grado de dificultades con el lenguaje de por vida. Si no es tratada esta dificultad
de lenguaje puede traer fracasos en la escuela y la perdida de confianza en sí mismo.
Pero, afortunadamente, este impedimento de lenguaje usualmente puede estar compensado. Las
oportunidades de éxito son más grandes si se empieza en edades tempranas.
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No todas estas manifestaciones se dan en un mismo individuo

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El signo clave de este Síndrome es la hialinización del epitelio testicular, con el consiguiente déficit de
producción de testosterona, que explicaría toda la clínica
Talla elevada
Mayor acumulación de grasa subcutánea
Dismorfia facial discreta
Alteraciones dentarias
En ocasiones criptorquidia, micropene, escroto hipoplásico o malformaciones en los genitales.
Esterilidad por azoospermia.
Ginecomastia uni o bilateral
Vello pubiano disminuido
Gonadotrofinas elevadas en la pubertad
Disminución de la libido
Retraso en el área del lenguaje, lectura y comprensión
Lentitud, apatía.
Trastornos emocionales, ansiedad, depresión, etc.
Falta de autoestima.
El 10% de los Síndromes de Klinefelter son mosaicos y en estos casos, los pacientes suelen tener
oligoespermia con la consiguiente capacidad de engendrar hijos.
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Objetivos del tratamiento del síndrome de Klinefelter
- Evitar el daño psicológico y social.
- Desarrollar y mantener los caracteres sexuales secundarios
- Optimizar el crecimiento.
- Asegurar libido y potencia sexual normales.
- Tratar las anomalías asociadas
Para prevenir y/o tratar las anomalías asociadas:
- Osteoporosis: desde niños sería necesario realizarles densitometrías periódicas para comprobar los
niveles de calcio en huesos pudiendo así evitar una descalcificación prematura.
- Obesidad: control regular del peso.
- Hiperlipemia: control periódico de los niveles de lípidos en sangre (colesterol, triglicéridos...).
- Insulinorresistencia: control periódico del nivel de azúcar en sangre.
- Tiroiditis autoinmune: control periódico de hormonas tiroideas.
- Neoplasia: mayor control de diferentes tipos de cáncer, como el de mama o células extragonadales.
- Taurodontismo: control periódico del aspecto buco dental por posibles malformaciones y por mayor
probabilidad de caries desde pequeños por tener menor índice de esmalte en los dientes.
- sistema nervioso Puede aparecer ataxia. Entre un 20 y un 50% pueden tener un- temblor intencional.
- sistema venoso La enfermedad varicosa y las úlceras de extremidades inferiores pueden ser los
primeros síntomas de los-varones 47, XXY.
Idealmente, los jóvenes XXY deben empezar el tratamiento de testosterona cuando entran en la
pubertad. Los varones XXY diagnosticados en fase de adultos también pueden beneficiarse del tratamiento de
la hormona. Una rutina regular de tratamiento con testosterona va a aumentar el poder y el tamaño muscular, y
promover el crecimiento de vello en la cara y cuerpo.
Los padres de niños XXY a veces están preocupados porque sus hijos pueden crecer homosexuales.
Esta preocupación no tiene rezón de ser; no hay evidencia que varones XXY sean más inclinados hacia la
homosexualidad que otros hombres.
De hecho, la única diferencia significativa entre hombres XXY y jóvenes y otros varones de su edad es
que los varones XXY pueden tener menos interés por el sexo. Administraciones regulares de la hormona
sexual masculina testosterona puede dar energía sexual hasta llegar a niveles normales.
En algunos casos, administraciones de testosterona pueden traer un sentimiento falso de seguridad:
Después de recibir la hormona por un tiempo, varones XXY pueden concluir que ya recibieron todo el beneficio
que es posible y abandonar el tratamiento. Pero al hacer esto, su interés en el sexo casi siempre disminuye
hasta que comienza de nuevo su administración.
Nadie sabe qué es lo que pone a una pareja en riesgo de concebir un niño XXY. La edad avanzada de
la madre aumenta el riesgo de cromosoma XXY, pero solo un poco. Estudios recientes conducidos por NICHD
Terry Hassold¸ un genetista de la Universidad de Case Western Reserve de Cleveland, Ohio, enseña que la
mitad de las veces, el cromosoma extra proviene del padre.
El Dr. Hassold explica que las células destinadas para la producción de esperma u óvulos pasan por un
proceso conocido como meiosis. En este proceso, los 46 cromosomas en la célula se separan, produciendo
dos células nuevas que tienen 23 cromosomas cada una. Pero, antes que la meiosis se cumpla, los
cromosomas se emparejan con sus cromosomas correspondientes e intercambian piezas de material genético.
En mujeres, cromosomas X se emparejan; en hombres, el cromosoma de X e Y se emparejan. Después del
intercambio, los cromosomas se separan, y la meiosis continúa.

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En algunos casos, los “X”, o el cromosoma “X” y cromosoma “Y” fallan en emparejarse y fallan al
intercambiar material genético. En ocasiones, esto resulta en el movimiento de ambos a la misma célula
produciendo un huevo con dos “X” o el esperma que tiene ambos cromosomas de “X” e “Y”. Cuando el
esperma tiene ambos cromosomas de “X” e “Y” fertiliza un huevo que tiene un cromosoma singular de “X” o un
esperma normal que tiene “Y” fertiliza un huevo que tiene dos cromosomas “X”, un varón “XXY” es concebido.
La fórmula 47 XXY es debida a la no-disyunción del cromosoma X durante la primera o segunda
división meiótica de la gametogénesis o por no-disyunción mitótica del zigoto.
Un Cariotipo es usado para confirmar el diagnóstico. En este proceso, se toma una muestra de sangre.
Las células blancas de la sangre son separadas de la muestra, combinadas con un medio de textura de tejido,
incubado, y revisado para anormalidades de cromosoma, como el cromosoma X extra.
De vez en cuando pueden ocurrir variaciones de la cuenta de cromosoma XXY, lo mas común es el
mosaico de XY / XXY. En estas variaciones algunas de las células en el cuerpo masculino puede tener un
cromosoma adicional de X, y los demás puede tener la cuenta cromosómica normal de XY. El porcentaje de
células conteniendo el cromosoma extra puede variar de un caso a otro. En algunas instancias, los mosaicos
de XY / XXY pueden tener suficientes células funcionando normalmente en los testículos para permitir tener
hijos.
En algunos casos los varones tienen dos, o a veces tres cromosomas adicionales de X también están
documentados en la literatura médica. En estos individuos, las características clásicas de Síndrome de
Klinefelter pueden estar exageradas, el desarrollo sexual es más deficiente con C.I. bajo o moderado hasta
severo, ocurriendo también retraso mental. Curiosamente se ha encontrado un sorprendente parecido entre los
individuos con cariotipo 49, XXXXY y las personas con síndrome de Down
En instancias raras, el individuo puede poseer un par de cromosomas de X adicional e Y adicional. La
literatura médica describe masculinos XXYY teniendo retraso mental leve hasta moderado. Ellos pueden a
veces ser agresivos o violentos. Aunque pueden tener un tipo de cuerpo redondo y energía sexual reducida, los
expertos no están de acuerdo si las hormonoterapias de sustitución de testosterona son apropiadas para todos
ellos.
Un grupo de investigadores comenta que después de recibir testosterona el varón XXYY acabó con sus
fantasías violentas de sexo y terminó sus asaltos a jovencitas. Por el contrario, Dr. Robinson encontró que la
testosterona parece haber hecho más agresivo a un niño XXYY que él estaba tratando.
Los científicos admiten, sin embargo, que porque estos casos son muy raros, no se ha estudiado
mucho de ellos. La mayoría de los varones XXYY que han sido estudiados fueron referidos para tratamiento
porque fueron violentos y tuvieron problemas con la ley. No es conocido si los varones XXYY son agresivos por
herencia por naturaleza, o si sólo unos pocos individuos extremos llamaron la atención de investigadores
precisamente porque son agresivos.
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4.4. SÍNDROME DE EDWARDS
El síndrome de Edwards o Trisomía 18 (trisomía: cromosoma adicional en uno de los pares de
cromosomas), se trata de una enfermedad rara, cromosómica caracterizada por la presencia de un cromosoma
adicional en el par 18. Su prevalencia se estima entre 1/6000 - 1/13000 nacidos vivos. Ocurre en todas las
razas y zonas geográficas. La proporción de sexos es de un varón por cada 4 mujeres. Los pacientes fallecen
tempranamente y sólo se han descrito 14 casos con supervivencia prolongada. El examen de la mujer
embarazada puede mostrar polihidramnios (líquido amniótico adicional). Al nacer el niño, se puede observar
una placenta inusualmente pequeña Las trisomías constituyen la anomalía cromosómica más frecuente y,
dentro de estas, las más conocidas son la trisomía 21 (síndrome de Down), la trisomía 18 (síndrome de
Edwards) y la trisomía 13 (síndrome de Patau). Solo los niños con síndrome de Down sobreviven hasta la edad
adulta, mientras que los que tienen trisomías 18 y 13 mueren por lo general antes del primer año. No se conoce
la causa exacta de esta enfermedad, pero se relaciona con la edad materna, es más frecuente en madres de
edad avanzada; a partir de los 35 años la frecuencia aumenta progresivamente desde 1/2.500 hasta 1/500 a
los 43 años. En mujeres mayores a 35 años de edad, o con un hijo anterior con trisomía 18 debe hacerse
diagnóstico prenatal mediante Amniocentésis (procedimiento obstétrico mediante el cual se extrae una
pequeña cantidad de líquido amniótico para su posterior análisis). Clínica
- Retraso de crecimiento pre y postnatal* (Peso medio al nacer: 2340 g)
- Nacimiento postérmino*
- Panículo adiposo y masa muscular escasa al nacer
- Hipotonía inicial que evoluciona a hipertonía*
- Craneofacial: microcefalia*, fontanelas amplias, occipucio prominente* con diámetro bifrontal
estrecho, defectos oculares (opacidad corneal, catarata, microftalmía, coloboma de iris), fisuras
palpebrales cortas, orejas displásicas* de implantación baja*, micrognatia*, boca pequeña, paladar
ojival, labio/paladar hendido
- Extremidades: mano trisómica* (posición de las manos característica con tendencia a puños
cerrados, con dificultad para abrirlos, y con el segundo dedo montado sobre el tercero y el quinto
sobre el cuarto), uñas de manos y pies hipoplásicas*, limitación a la extensión (>45º) de las
caderas, talón prominente con primer dedo del pie corto y en dorsiflexión, hipoplasia/aplasia radial,
sindactilia 2º-3er dedos del pie, pies zambos
- Tórax-Abdomen: mamilas hipoplásicas, hernia umbilical y/ó inguinal, espacio intermamilar
aumentado, Onfalocele
- Urogenital: testes no descendidos, hipoplasia labios mayores con clítoris prominente,
malformaciones uterinas, hipospadias, escroto bífido
- Malformaciones renourológicas: riñón en herradura*, ectopia renal, hidrone- frosis, duplicidad
ureteral, riñón poliquístico
- Cardiovascular: cardiopatía congénita* presente en 90% de casos (comunicación interventricular con
afectación valvular múltiple*, conducto arterioso persistente, estenosis pulmonar, coartación de
aorta, transposición de grandes arterias, tetralogía de Fallot, arteria coronaria anómala)
- Tracto gastrointestinal: divertículo de Meckel*, páncreas ectópico*, fijación incompleta del colon*,
ano anterior, atresia anal
- Sistema Nervioso Central: hipoplasia/ Aplasia de cuerpo calloso, agenesia de septum pellucidum,
circunvoluciones cerebrales anómalas, hidrocefalia, espina bífida
- Piel: cutis marmorata, hirsutismo en espalda y frente
- Signos radiológicos: esternón corto* con núcleos de osificación reducidos*, pelvis pequeñas,
caderas luxadas.
(*) Anomalías más frecuentes, que han demostrado su utilidad en el diagnóstico clínico y que se
considera que están presentes en >50% de casos.

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Mortalidad del 95% en el primer año de vida. El 5% restante suele sobrevivir más tiempo (La tasa de
mortalidad en los supervivientes es del 2% a los 5 años de vida). Las niñas presentan mayor tasa de
supervivencia. La causa principal de fallecimiento: cardiopatía congénita, apneas, y neumonía y los problemas
más frecuentes en los supervivientes so:
– Dificultades en la alimentación: La mayoría necesitarán alimentación por sonda. Puede ser necesario
recurrir a la gastrostomía. No obstante algunos consiguen tomar bien el biberón, y se ha conseguido lactancia
materna en casos aislados. Muy pocos serán capaces de comer solos.
– Escoliosis: Puede afectar mucho la calidad de vida de los supervivientes. No parecen ser de utilidad
los aparatos ortopédicos, lo mejor y más cómodo es usar almohadones o respaldos de madera que se coloca
en la cuna ó en el carrito para modificar la postura del niño
– Estreñimiento: Precisarán enemas
– Infecciones: Neumonía, otitis media, e infecciones urinarias
Desarrollo psíquico/motor: Importante retraso. En un grupo de supervivientes con edad media
cronológica de 8 años, la edad de desarrollo media fue de 6.8 meses. Pueden llegar a ser capaces de utilizar 4
ó 5 palabras
Trisomía de toda ó gran parte del cromosoma 18. El 95-96% de casos corresponden a trisomía
completa producto de no-disyunción, siendo el resto trisomía por traslocación. La trisomía parcial y el
mosaicismo para trisomía 18 suelen presentar un fenotipo incompleto, con ausencia de algunas de las
anomalías típicas del S. de Edwards. No se ha identificado una región cromosómica única, crítica, responsable
del síndrome. Parece que es necesaria la duplicación de dos zonas, 18q12-21 y 18q23 para que se produzca el
fenotipo típico de S. de Edwards, con una zona, 18q12.3-q21.1 con fuerte influencia en el retraso mental.
La trisomía 18 suele darse de forma aislada en familias por otra parte normales. En estos casos el
riesgo de recurrencia estimado es del 0.55%. En los casos de trisomía por traslocación, los padres deben ser
remitidos a un Servicio de Genética para estudio citogenético. Es más frecuente en madres de edad avanzada.
A partir de los 35 años la frecuencia aumenta progresivamente desde 1/2500 nacidos vivos a los 36 años hasta
249

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1/500 a los 43. En mujeres de edad >35 años, ó con hijo anterior con trisomía 18 debe ofrecerse diagnóstico
prenatal mediante Amniocentésis en los siguientes embarazos.
Existe gran variabilidad en el desarrollo físico y psíquico en los supervivientes a medio-largo plazo. Los
pocos pacientes que alcanzan largas supervivencias tienen marcadas limitaciones psicomotoras.
250

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
251

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252

4.5. SÍNDROME DE PATAU
Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
El síndrome de Patau es la tercera cromosomopatía en orden de frecuencia y a su vez la más letal de
las trisomías autosómicas viables. La primera descripción clínica se realizó en 1657 por Bartholin.
El 9 de abril de 1960, en las páginas 790 a 793 de la revista médica The Lancet, Klaus Patau (de
Berlín), David W Smith (de Baltimore), Eeva Therman (de Helsinki), Stanley L Inhorn (de Nueva York) y Hans P
Wagner (de Berna), publicaron un original titulado múltiple congenital anomaly caused by an extra autosome.
En él exponían el hallazgo en un niño y en una niña, afectados ambos por graves malformaciones (de la línea
media facial, cardiopatía, polidactilia, defectos cerebrales, anoftalmía...), de una trisomía autosómica -hasta
aquel momento sólo se conocía de ellas el S. de Down-, que identificaron como del grupo D (pares 13,14 y 15)
en un estudio cromosómico de médula ósea. Se había dado otro paso fundamental en el conocimiento de las
causas de los síndromes polimalformativos. 40 años después, seguimos como espectadores del cuadro clínico
denominado actualmente trisomía 13 o síndrome de Patau, sin recursos para evitarlo ni para corregirlo.
Se calcula que 1 de cada 5.000, 1/12.000 o
1/20.000 niños (las cifras son de estadísticas distintas)
nacen con esta anomalía, si no se realiza en la
población un programa de diagnóstico prenatal
citogenético, pues en tal caso la incidencia disminuye
debido a los abortos inducidos, y ello es debido a que
aunque la edad media de las madres de estos niños y
niñas es 31.3 a 31.6 años (la del padre 33.7 a 34.5a), el
40% tienen más de 35 años (que es la edad a partir de
la cual se oferta generalmente la opción diagnóstica)
(Grouchy, Baty, Wyllie). En las que no superan los 35
años, la ecografía obstétrica puede hacer sospechar
muchas de estas cromosomopatías, pues se
acompañan de crecimiento intrauterino retrasado,
microcefalia, cardiopatías severas…
Distribución de la edad materna en la trisomía 13. La gráfica está realizada dividiendo el número de
afectados por el de nacidos totales en madres de la misma edad. (Baty y cols)
Los que nacen son la punta del iceberg de los concebidos, pues la gran mayoría
de los embriones se eliminan a poco de ser creados. Se ha evaluado que la frecuencia
en abortos espontáneos con trisomía 13 es 100 veces superior a la de los recién nacidos
vivos, o sea: 1/50 a 1/120 (Goodman y Gorlin). Asimismo, que por cada 179 diagnósticos
prenatales en líquido amniótico (entre las semanas 14 y 16) de S. de Down, se hacen 49
de trisomía 18 y 12 de S. de Patau, siendo por tanto la relación: 15-4-1
(Schreinemachers y cols), lo que indica la baja tasa del síndrome que tratamos,
probablemente debido a su aborto muy precoz y a su dificultad de identificación.
Bajo peso para la edad gestacional,
microcefalia, malformaciones cráneo-faciales,
máxime en línea media de la cara (fisuras
complejas labio-alveolo-palatinas), polidactilia, pies
en "mecedora"... son los rasgos sugerentes del
Síndrome de Patau y cols.
La vida media de los nacidos es 90 días, 2/3 mueren en los 6 primeros meses de vida y solamente el
20% superan el 1º año de vida, falleciendo el 95% del total antes de los 3 años, aunque hay casos
excepcionales. Wolf y Cols refieren una niña de 11 años con trisomía 13 pura (no mosaico) y refieren otros dos
pacientes de la literatura médica de mayor edad: 19 y 22 años.
253

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254
La supervivencia de los casos con traslocación parece ser superior a la de la trisomía regular.
En todos los casos el retraso psicomotor es grave, impidiendo la adquisición de las funciones básicas
del desarrollo (sedestación, deambulación, lenguaje, etc.). El cociente intelectual medio de los pacientes con
trisomía 13 es muy bajo, y tiende a disminuir con la edad. A pesar de todo, la mayoría suelen ser capaces de ir
aprendiendo cosas a lo largo de su vida, e incluso algunos pacientes logran adquirir funciones como caminar o
pedir sus necesidades.
Tras una gestación habitualmente a tiempo normal (el 20% lo hacen con menos de 38 semanas y el
3% con más de 42), nacen con bajo peso, longitud y perímetro cefálico, mostrando rasgos faciales
malformativos fundamentalmente en la línea media en forma de fisura labial que se extiende al paladar, con
grave repercusión en la conformación nasal y en las cuencas oculares en donde la microftalmía y otras graves
alteraciones oftálmicas son comunes, llegando a situaciones extremas como la ciclopia y siendo la
manifestación externa de una frecuente holoprosencefalia.
Además nos encontramos con hexadactilia en las 4 extremidades como rasgo más característico de las
manos, que además suelen tener los dedos flexionados y cabalgados de tal forma que sus pliegues de flexión
distal son poco marcados o inexistentes, siendo la uñas estrechas, relativamente largas e hiperconvexas. El
esternón es corto. Los pies suelen adoptar la forma de "mecedora" con prominencia del talón (en "piolet" de
alpinista).
Hexadactilia, dedos montados en hiperflexión, uñas estrechas e hiperconvexas, pies en "secatintas".
Imágenes de manos, dedos y pies de niños y niñas con el S. de Patau.

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Recién nacido mortinato con trisomía 13 que mostraba polidactilia, deformidad de orejas, onfalocele... y
ambigüedad genital (escroto bífido).
Internamente la patología es múltiple: en el cerebro (en el 100%), corazón (en el 80% y de variada
tipología, considerando Moerman y cols. que está invariablemente presente), riñon y vías urinarias (del 30 al
50%) con la consideración de que la displasia quística renal es común, alteración displásica pancreática
(prácticamente patognomónica (Moerman), digestivas (la más frecuente es la malrotación intestinal, la
posibilidad de un onfalocele), genitales... (Grouchy).
Funcionalmente se expresan por una vitalidad muy pobre, con alteración del tono muscular, frecuentes
crisis convulsivas (la hypsarritmia es común si sobreviven), dificultad importante de succión y deglución... y
crisis de apnea, que es la causa más importante de su fallecimiento (Wyllie). Todo ello les lleva
irremisiblemente a la muerte precoz.
Un primer síntoma puede ser la historia de preeclampsia2 y la placenta puede ser anormal o mostrar
cambios similares a una mola parcial.2, 10 Las manifestaciones clínicas son características en este síndrome,
sin embargo, estas pueden ser variables, se puede apreciar bajo peso, por debajo de 2600g. ó 2480g.2, 9 La
trisomía 13 tiene un amplio espectro de manifestaciones clínicas que compromete diferentes sistemas, entre
ellos el sistema cardíaco, músculo esquelético, genitourinario, sistema nervioso y defectos de la línea media
con alteraciones en la conformación de las estructuras de la cara, entre ellas la cavidad oral y las órbitas con
compromiso del globo ocular y estructuras perioculares, 18 con o sin compromiso de la masa encefálica. Se
describieron casos con alteraciones gastrointestinales y vasculares
255

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256
Malformaciones congénitas por sistemas descritas en el Síndrome de Patau
Alteración
Alteraciones craneales
Frecuencia de
presentación
Caso
Microcefalia >50% Ausente
Plagicefalia Rara Ausente
Hendidura labial 60 - 80 % Ausente
Hendiduras palatinas 60 - 80 % Ausente
Anoftalmia < 50 % Ausente
Microoftalmia < 50 % Ausente
Micrognatia Rara Ausente
Aplasia cutis < 50 % Ausente
Alteraciones cardiacas
Persistencia de conducto arterioso 80 % Ausente
Defectos del septo ventricular 80 % Ausente
Defectos del septo atrial 80 % Ausente
Dextrocardia 24 % Ausente
Alteraciones abdominales
Onfalocele Poco frecuente Ausente
Hernias umbilicales 67 % Ausente
Arteria umbilical única 40 % Ausente
Hernia inguinal 40 % Ausente
Diástasis de rectos Poco frecuente Ausente
Alteraciones genitourinarias
Criptorquidia 100 5 Ausente
Hidronefrosis 25 % Ausente
Útero bicome 12 % Ausente
Riñón poliquístico 70 % Ausente
Duplicación de uréteres 12 % Ausente
Alteraciones músculo esqueléticas
Polidactilia postaxial 76 5 Ausente
Pliegue palmar único 64 % Ausente
Ectrodactilia Rara Ausente
Oligodactilia Rara Ausente
Talipes 89 % Ausente
Alteraciones del SNC
Holoprosencefalia 70 % Ausente
convulsiones 25 % Ausente
Apnea 58 % Ausente

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Al igual que otras trisomías humanas, la mayoría de los casos de trisomía 13 se deben a una nodisyunción
cromosómica durante la meiosis, principalmente en el gameto materno. En estos embarazos la
edad materna y paterna media están algoincrementadas (31.3 y 33.7 años respectivamente).
El cariotipo demuestra la trisomía 13 libre en el 80% de los niños y niñas (afecta por igual a unas y
otros), siendo el 20% restante formas en mosaico (*) o translocaciones de las que las más frecuentes son la t
(13; 14) y la t (13; 13).
(*): La sintomatología clínica de los mosaicos (hay tanto células normales como trisómicas 13) está
atenuada en virtud de la cuantía de unas y otras, y por ello estos pacientes tienen supervivencia mayor.
En los padres de los niños que muestran alguno de estos hallazgos, el cariotipo puede ser normal (la
mayoría) o encontrarse en uno de ellos una translocación por fusión céntrica (*) (también llamada
robertsoniana) balanceada: la fórmula sería por Ej. 45, XX, t (13; 14) o 45, XY, t (13,13).
Las fusiones céntricas se originan por la rotura en los centrómeros de dos cromosomas acrocéntricos,
y la unión entre ambos por ese punto de rotura, dando lugar a la formación de un cromosoma metacéntrico (la
longitud de los dos brazos es similar como en las translocaciones dentro los del grupo D) o submetacéntrico
(los dos brazos tienen longitud diferente, como ocurre en la t (14; 21) por ejemplo). Así, al contar los
cromosomas vemos 45 cuando en realidad son 46, y de ahí la fórmula de 45 X. Estas personas son normales
pero tienen riesgo de que en su meiosis se origine un desequilibrio que da lugar a espermatozoides (en el
varón) o óvulos (en la mujer) que tanto pueden ser normales como patológicos, y de éstos se concebirán
trisomías o monosomías, que en la mayoría serán abortados precoz y espontáneamente, con lo que el riesgo
práctico (el trascendente: que el embarazo prosiga o el niño/a llegue a nacer), es muy bajo: 1 a 2% (Clusellas,
Magenis y Hecht) aunque algunos lo elevan hasta el 5% (Cruz).
Si el cariotipo de los padres es normal, significa que la anomalía de su hijo surgió como un accidente
concepcional y el riesgo de recurrencia se da fundamentalmente en relación a la edad de la madre: 1% si tiene
menos de 35 años, 2% si entre 35 y 40 años y superior si sobrepasa tal edad. Baty ha calculado el global,
independientemente de la edad en 0.55%
Si el hallazgo es la translocación balanceada (o equilibrada porque no le faltan ni le sobran
cromosomas, sino que los tiene descolocados) (*), el riesgo del desequilibrio meiótico implica que en cada
embarazo habrá un riesgo de repetición que se evalúa en un 1 a 2% para la t (13; 14) y para la t (13; 15), y del
100% para la t (13; 13). Este último se debe a que todos los gametos del portador (espermatozoide o óvulo)
llevarán unidos los dos cromosomas 13, que al unirse con el único cromosoma 13 del cónyuge llevarán
irremisiblemente a la formación de una trisomía manifestada en forma de aborto precoz o acaso del nacimiento
de otro hijo con trisomía 13: solamente podrán tener un hijo sin ella recurriendo a técnicas de fecundación
asistida.
257

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(*) Se calcula que 1/500 personas de la población general es portador de un reordenamiento
cromosómico equilibrado, bien sea una translocación o una inversión.
En aquellas parejas en las que en uno de los dos haya aparecido la translocación, la precocidad del
diagnóstico intrauterino se justifica por el mayor riesgo de recurrencia, por lo que se puede acudir al diagnóstico
prenatal invasivo (biopsia corial o liquido amniótico)
258
Tipos de trisomía 13
1. Trisomía 13 clásica. En la trisomía 13 clásica, el óvulo o el espermatozoide reciben una copia
extra del cromosoma 13 en el momento de su formación. La forma clásica es la manifestación más común y es
la que ocurre en el 75% de los casos
2. Trisomía 13 por translocación. Este tipo de Trisomía 13 representa el 20% de los casos. En este
caso, un pedazo extra o una copia completa extra del cromosoma 13, se adhiere a otro cromosoma, lo que da
como resultado 3 copias de un cromosoma en las células (trisomía). En tres cuartas partes de los casos, son
eventos accidentales pero en el resto, la translocación proviene de uno de los padres que presenta una forma
balanceada.
3. Trisomía 13 en mosaico. Los bebés con Trisomía 13 en mosaico, tienen dos grupos distintos de
células: células con los 46 cromosomas típicos y células con una copia extra del cromosoma 13. Los dos tipos
de células se forman después de la unión del óvulo con el espermatozoide. Las características y los problemas
del la Trisomía 13 pueden ser más leves puesto que no todas las células son portadoras de un cromosoma
extra. Este grupo representa al 5% de las personas con Trisomía 13.
Los recién nacidos con trisomía 13 suelen necesitar asistencia médica desde el mismo momento del
nacimiento debido a que 2/3 de los casos obtienen puntuaciones inferiores a 7 en el test de Apgar al primer
minuto, cifra que desciende a 1/3 a los 5 minutos de vida. Dado que las anomalías cardiacas representan la
causa principal de morbimortalidad en la trisomía 13, se plantea el problema ético de si su reparación
quirúrgica está indicado dado el pésimo pronóstico del cuadro tanto desde el punto de vista físico como
intelectual. Alrededor de 2/3 de los pacientes son dados de alta y precisan de atención especializada en el
domicilio, requiriendo la intervención de un equipo multidisciplinar. Los padres han de ser previamente
entrenados para la realización de determinadas tareas y maniobras que pueden ser de importancia vital para la
supervivencia del paciente. Actualmente existen tablas de crecimiento percentiladas para niños con trisomía 13
hasta los 3 años de vida.
En los casos de mayor gravedad el tratamiento es sintomático, para mantener lo más confortablemente
posible al recién nacido, pues dado el infausto pronóstico y el corto plazo de vida, no se justifican medidas
extraordinarias. Por tanto, se mantiene al niño o niña nutricionalmente (incluso con "discusión de valoración" de
intervención quirúrgica si tuviera una atresia digestiva), temperatura, sedación (si convulsiones)... pero sin
recurrir a tecnología de mantenimiento vital tal como el uso de un respirador si mostrara periodos de apnea.
Por supuesto que uno de los problemas más serios es el contar a sus padres la realidad de su hijo. Como en
otras situaciones de la medicina pediátrica, se precisa ser "mucho médico humanista" para dar la información y
la explicación de lo acontecido.
Lo más adecuado es centrar la prioridad de la atención en su hijo (al que en casos extremos tales
como ciclopias, cebocefalias... parece aconsejable que no lo vean) y en valorar con ellos los límites de la
actuación médica. Luego vendrá la desculpabilización y la información sobre el bajo riesgo habitual -con la
excepción de los portadores de la t (13; 13)-, para futuros hijos, con la opción del diagnóstico prenatal si lo
desearan

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262
4.6. SÍNDROME DE X FRÁGIL
El síndrome X frágil (SXF), también conocido como síndrome de Martin & Bell, es un trastorno que
ocasiona retraso mental. Es la primera causa hereditaria de retraso mental y la segunda asociada a factores
genéticos luego del síndrome de Down, siendo este último de origen congénito (no necesariamente heredado).
Es un síndrome desconocido para la población en general, y no bien conocido para la mayoría de
profesionales relacionados con la salud y la educación, por lo que su diagnostico suele ser tardío y a veces
erróneo. Se transmite de generación en generación
En la última década, el síndrome de X frágil ha surgido como una de las causas más importantes de
discapacidad. El número de personas afectadas se cree que es de 1 de cada 1200 varones y 1 de cada 2000
mujeres, siendo portadores/as sin llegar a estar afectados 1 de cada 700 personas Es responsable de
aproximadamente el 30% de todas las formas de deterioro cognitivo y supone un 10% de la población de
varones deficientes psíquicos (la proporción es inferior en mujeres).También se ha establecido que este
síndrome, aún cuando afecta más severamente a los varones, puede afectar tanto a varones como a mujeres.
El SXF impacta negativamente sobre el desarrollo y deriva en dificultades de aprendizaje discapacitantes,
incluido retraso mental severo; también se manifiestan problemas de atención, hiperactividad y conductas
autistas.
Ya en el siglo XIX, datos epidemiológicos habían constatado un excedente cercano al 25 por ciento en
el número pacientes hombres entre la población de retrasados mentales ingresados en instituciones. Esto se
debe en gran medida a la incidencia de entidades patológicas ligadas al cromosoma X que causan retraso
mental. Tradicionalmente, el desconocimiento de esta enfermedad ha conducido a la determinación de
diagnósticos erróneos. Aún hoy, a pesar de ser una de las enfermedades genéticas más comunes en
humanos, el síndrome X frágil no es correctamente diagnosticado en un enorme porcentaje de casos.
Este síndrome fue descrito por primera vez en 1943 por J. Purdon Martin y Julia Bell. Su origen
genético no se descubrió hasta el año 1969, cuando se encontró que individuos que mostraban ciertas
características mentales y físicas, tenían en su cromosoma X un trozo parcialmente roto. En 1991, los
científicos descubrieron el gen FMR1 1 (acrónimo inglés de Fragile X linked Mental Retardation type 1), que
causa el X frágil, impulsando la investigación médica y psicopedagógica. Los aportes más importantes han sido
la mejora en el diagnóstico prenatal y la identificación de portadores y afectados mediante un análisis de
sangre efectuado con equipamiento especial.
El nombre de este síndrome provino de la forma en que se observa citogenéticamente el cromosoma X
en los pacientes que tienen la enfermedad, al estudiar los cromosomas. Cuando se obtienen células de un
paciente con esta alteración y se cultivan bajo condiciones especiales (en un medio deficiente en ácido fólico),
la expansión del triplete de nucleótidos produce una particularidad en una región de los cromosomas, cerca del
extremo del brazo largo. Ésta se muestra descondensada y elongada, y se rompe fácilmente al ser examinada
en el microscopio. De hecho, esta parte del cromosoma no es particularmente frágil en el paciente. El
fenómeno de ruptura del cromosoma X en realidad aparece sólo in vitro cuando se observa la muestra en el
microscopio.
En la actualidad, el síndrome de X frágil es identificado clínicamente por pruebas sanguíneas de ADN.
Se trata de un método muy exacto, que puede informar tanto sobre los afectados como sobre los portadores no
afectados; además, puede usarse para el diagnóstico prenatal.
Este trastorno ocasiona una clase de mutación poco habitual: una secuencia reiterada de tres letras del
código del ADN, llamada repetición de triplete. Cuanto mayor sea el número de estas secuencias repetidas,
más alta será la probabilidad de que el afectado sufra alteraciones graves.
El descubrimiento del gen FMR1 fue un esfuerzo internacional que involucró a los laboratorios de
Stephen Warren en Atlanta, David Nelson en Baylor, y Ben Oostra en Holanda, y fue descrito por Verkerk y sus
colaboradores, en 1991. El SXF resulta, en particular, de un defecto en el gen FMR1. El defecto en este gen es
una repetición del trinucleótido CGGn (triplete Citosina-Guanina-Guanina), el cual se expande
considerablemente en individuos con una mutación completa. Los individuos en la población general tienen de
6 a 50 repeticiones, y los individuos portadores de la premutación X frágil tienen entre 54 y 200 repeticiones,
pero son generalmente considerados no afectados. Cuando el número de repeticiones se incrementa a
cantidades mayores a 200, el individuo es usualmente afectado por el síndrome de X frágil y el gen FMR1 es
metilado se extingue la expresión del gen o, en otras palabras, se apaga el gen, de tal modo que la producción

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de la proteína no ocurre. Es la ausencia, o deficiencia de la proteína que produce el gen FMR1 (FMRP) la que
causa el síndrome de X frágil
Localización del gen FMR1
Ubicación del gen FMR1 en el cromosoma X, en la posición 27.3 del brazo
largo (q): el locus citogenético es Xq27.3. Este gen ocupa los pares de bases
146.699.054 a 146.738.156 del cromosoma.
Distribución de exones en el gen FMR1, y posición del triplete (CGG)n
(señalado por flecha). La repetición sobreabundante de este trinucleótido, impide la
codificación de la proteína FMRP, lo que ocasiona el SXF
También es posible tener el síndrome por una supresión (deleción) del gen FMR1 o por una mutación
puntual que produce una FMRP no-funcional. Los individuos que son citogenéticamente positivos por el sitio
frágil en Xq27.3, pero son negativos por la expansión de CGG (lo cual está asociado con la mutación FRAXA),
pueden tener una mutación más distal, incluyendo FRAXE o FRAXF. [6] El FMRP es una proteína vinculada al
ARN y parece regular la traducción de aproximadamente el 4% de los mensajes neuronales. Hay una hipótesis
en la que el FMRP es una proteína clave en la regulación de los cambios estructurales neuronales y en la
maduración mediante la estimulación ambiental, particularmente en la selección de las conexiones neuronales.
Actualmente el diagnóstico se realiza con técnicas moleculares (Southern blot o PCR). En ellas se
analiza el ADN del paciente, cuantificándose el número de trinucleótidos CGG del gen FMR1, localizado en el
locus Xq27.3 (lugar frágil visible en el estudio citogenético). Con estas técnicas se detectan más del 99% de los
casos. El resto (

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gotas de sangre del paciente (obtenidas por una pequeña punción en la yema de un dedo). Los pacientes
afectados muestran una ausencia completa de proteína. Es probable que en un futuro próximo sea el método
de elección para despistaje del SXF en individuos con retraso mental de causa no aclarada.
El fenotipo de los varones con una mutación en el gen FMR1 depende del tipo de mutación, mientras
que en mujeres depende tanto del tipo de mutación como de la inactivación aleatoria del cromosoma X
Todas las madres de un hijo/a con mutación completa son portadoras obligadas de una expansión del
gen FMR1 (premutación). Ellas y sus familiares tienen un mayor riesgo de tener descendientes con SXF y
deben ser informados al respecto. Se les indicará la posibilidad de determinar su situación de portador/a con el
correspondiente estudio molecular, lo que permitirá una estimación precisa de su riesgo de recurrencia. El
diagnóstico prenatal es posible gracias al estudio del ADN fetal en células obtenidas por Amniocentésis o por
biopsia de vellosidades coriales
Varones con premutación: Se denominan también "varones transmisores normales". La premutación la
heredan todas sus hijas y ninguno de sus hijos. Cuando las premutaciones son transmitidas por el padre, se
producen pequeños incrementos en el número de trinucleótidos CGG, que nunca llegan a mutaciones
completas. Todas las hijas de varones transmisores son portadoras no afectadas. Sin embargo, hay que
recordar que todos los nietos y nietas de los varones transmisores tienen riesgo de padecer SXF.
Mujeres con premutación: Son portadoras sanas y tienen un riesgo de un 50% de transmitir una
premutación o mutación completa en cada embarazo. El riesgo de tener un descendiente afectado (mutación
completa) oscila entre 7-50% para hijos varones y entre 3.5-25% para hijas
264
Individuos con mutación completa:
a) Varones: Los que tienen una mutación completa completamente metilada tiene retraso mental y en
general no se reproducen;

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b) Mujeres: Tengan o no tengan manifestaciones clínicas, tienen un 50% de riesgo de transmitir su
mutación completa en cada embarazo. Los hijos varones que heredan la mutación completa tendrán retraso
mental, mientras en las hijas el riesgo de retraso mental es del 50%.
Diagrama de herencia ligada al cromosoma X dominante (madre afectada). La transmisión genética del
SXF, en particular, sigue estos patrones mendelianos pero se torna más compleja, debido a la injerencia de
otros factores, como su penetrancia incompleta, reducida en mujeres
265

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266
Características Físicas
Las características físicas que a continuación se detallan tan solo pueden servir como orientación ya
que todas no están presentes en todos los casos ni con la misma intensidad (por ejemplo, en las mujeres la
afectación es mas leve y variada, pero nos pueden servir para sospechar de este trastorno).
En varones:
En los recién nacidos las características físicas que más destacan son: Macrocefalia (mayor perímetro
craneal), orejas grandes y/o separadas y, en algunos casos, prolapso de la válvula mitral. Las orejas casi
nunca son deformes, sin embargo muestran una hendidura en la parte superior del lóbulo.
En el niño los rasgos que destacan, además de los anteriores, son: cara alargada y estrecha,
estrabismo, paladar ojival (alargado y muy arqueado), laxitud articular, piel laxa y pies planos. , presentando
usualmente retardo en el lenguaje o síntomas de desatención. Todos los niños que presentan retardo mental o
autismo de etiología desconocida deberían ser testeados para el síndrome de X frágil. También deberían ser
estudiados los individuos con significativas deficiencias de aprendizaje, con características físicas o
conductuales del síndrome de X frágil.
Al menos 25-30% de los niños pequeños pueden no tener las características típicas faciales del
síndrome de X frágil. Algunas veces estos niños son diagnosticados como afectados de otras enfermedades,
tales como autismo, síndrome de Sotos (gigantismo cerebral), síndrome de Tourette, síndrome de Prader Willi
o síndrome de Pierre Robin (también llamado complejo o secuencia de Pierre Robin).
Aproximadamente el 15 al 30% de los niños con X frágil tienen autismo y aproximadamente el 6% de
los varones autistas tienen el síndrome de X frágil.
En el joven, la macrocefalia no suele ser evidente, la cara continúa alargada y estrecha con la
mandíbula inferior saliente y paladar ojival, con dientes apelotonados. El macroorquidismo (aumento del
tamaño de los testículos) se empieza a hacer evidente con la llegada de la pubertad y se cree que puede ser
debido a la estimulación de las gonadotropinas. La laxitud articular es mas frecuente en las articulaciones de
los dedos produciéndose una hiperextensibilidad que se detecta al doblar los dedos hacia atrás en dirección a
los nudillos produciéndose un ángulo de 90º o superior, aunque también ocasiona debilidad en otras
articulaciones como el tobillo o la muñeca.
En el varón adulto la macrocefalia ya no se detecta, continúan las orejas grandes y/o prominentes,
mandíbula inferior saliente, paladar ojival y dientes apelotonados. La laxitud articular continua en igual
proporción que en el varón joven y aumenta en frecuencia el macroorquidismo. El 80% de los varones adultos
presentan prolapso de la válvula mitral (en ocasiones se produce una regurgitación de la sangre a través de la
válvula durante la sístole).
Síndrome de l X frágil

En mujeres:
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Las mujeres son menos fáciles de identificar por los rasgos físicos típicos, ya que tienen la cara larga y
estrecha y las orejas grandes, asociado con el retraso en el aprendizaje o leve retraso mental. También se
suelen dar, a veces, hiperextensibilidad en las articulaciones, paladar ojival y prolapso de la válvula mitral.
Las rabietas son comunes en la niñez temprana. Los comportamientos explosivos o de agresión
pueden ser un problema en la adolescencia para aproximadamente un 30%. Los cambios neuroanatómicos en
el cerebro de individuos con el síndrome de X frágil incluyen un agrandamiento del núcleo caudado, del
hipocampo, y ventrículos laterales. El vermis cerebeloso es más pequeño de lo normal. El tamaño del cerebelo
está correlacionado con el nivel cognitivo, incluyendo la función ejecutiva. [8] Ciertos diagnósticos psiquiátricos,
incluyendo el Síndrome de Asperger, trastornos evitativos de la niñez, trastorno esquizoide de la personalidad y
mutismo selectivo, también deben ser considerados para pruebas de ADN.
Características Psíquicas
Las características de conducta más frecuentes en los varones son: hiperactividad, trastornos de
atención, timidez extrema, evitación de la mirada, lenguaje repetitivo, estereotipias con aleteos o morderse la
mano, angustia, hipersensibilidad a los estímulos, resistencia a los cambios, etc. En las mujeres: angustia,
timidez y dificultades en áreas como las matemáticas.
El retraso mental depende de la afectación que tenga el individuo pudiendo ser desde leve hasta
severo.
La hiperactividad: Prestan poca atención y tienen dificultad en concentrarse en un sólo tema. Su
atención va desde un tema a otro de forma impulsiva normalmente asociado con un incremento del nivel de
actividad. Esta impulsividad se observa en el lenguaje, que se caracteriza por un pobre mantenimiento de
temas y un desorden de ideas y pensamientos comunicados de forma rápida y a veces incomprensible. A
menudo el diagnóstico se hace cuando el niño se estudia debido a la hiperactividad o a la falta de lenguaje
después de los dos años.
267

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268
Impulsividad: No esperan las cosas, las quieren inmediatamente. Primero hacen, después piensan.
Falta de atención: Notables problemas de concentración, no fijándose nunca en un juego o un trabajo
durante un mínimo y necesario tiempo
Ansiedad Social: Aversión a mantener contacto visual, evitando la mirada atenta de otros
(particularmente cuando el niño se encuentra en situaciones muy estresadas).
Imitación: Tendencia a los comportamientos de imitación, a las frases insultantes y a un lenguaje muy
grosero.
Retención de memoria: Generalmente reducida, pero puede ser excelente y conservarse por un
período de tiempo largo en un tema en que el interés del niño sea primordial.
Preferencia por las rutinas: Los niños pueden turbarse cuando las rutinas establecidas se rompen.
Comportamiento repetitivo: Pueden darse comportamientos de aletear y agitar las manos o
mordérselas
Las niñas con X frágil usualmente presentan timidez, ansiedad social, dificultades con las matemáticas
en la escuela, y problemas de atención
El escaso mantenimiento de la mirada, la timidez o problemas de interacción social, los aleteos de las
manos, son signos que confunden con casos de autismo. La diferencia entre el x frágil y el autista es que los
primeros son extremadamente sociables. La mayoría de los niños x frágil son cariñosos aunque los rasgos
autistas interfieran en la relación social.
Los niños con el síndrome de x frágil, frecuentemente muestran estos modelos de comportamiento que
tienden a moderarse a medida que se van haciendo mayores.
Hay un amplio espectro de compromiso en pacientes X frágil. Las mujeres con mutación completa son
usualmente de mejor funcionamiento que los varones con mutación completa.
Aproximadamente el 70% de las mujeres con la mutación completa tienen un déficit cognitivo en el
límite o en el rango de retardo mental, mientras que aproximadamente el 85% de los varones con la mutación
completa son retardados mentales. Los varones que tienen un funcionamiento mejor e incluso no retardados
usualmente tienen una variación molecular, por ejemplo un mosaico (algunas células con premutación y otras
con mutación completa) o una falta de metilación de una mutación completa.
Algunas veces un individuo con una variante del patrón molecular puede ser citogenéticamente
negativo en el testeo cromosómico, pero positivo al testeo de ADN. Es importante testear a todos los miembros
de una familia que sufran riesgo de ser portadores o levemente afectado por el síndrome de X frágil en el árbol
familiar después que el caso índice (afectado) ha sido diagnosticado. Es en los familiares donde se pueden
encontrar estas variantes de los patrones moleculares.
La variación del compromiso en mujeres con mutación completa se relaciona con el rango de
activación o el porcentaje de células que tienen el X normal como X activo. Aproximadamente el 30-50% de las
niñas con mutación completa tienen un cociente intelectual (IQ) en el rango normal, pero tienen problemas de
aprendizaje
Hoy por hoy, el Síndrome del Cromosoma X frágil no tiene tratamiento médico curativo, pero si
tratamiento paliativo de algunos de sus síntomas.
El tratamiento ha de seguir dos vías esenciales, por un lado un tratamiento médico y por otro un
tratamiento educativo.

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El tratamiento médico debe ser impartido por especialistas y en general deben ir encaminados a
mejorar determinados problemas, siendo los más usuales:
• Frecuentes infecciones en el oído medio (Otitis). Este problema requiere antibióticos y
frecuentemente drenajes mediante tubos de polietileno para ventilar el oído medio. Si este problema no se
soluciona puede dar lugar a perdidas de audición produciendo secuelas en el lenguaje.
• Pies planos. Este problema, originado por la laxitud articular, se corrige mediante ortopedia y/o
fisioterapia.
• Estrabismo. Este problema se corrige mediante ejercicios para los músculos motores oculares,
parches y en último caso cirugía.
• Prolapso de la válvula mitral.
• Convulsiones. Normalmente son convulsiones motoras parciales y por regla general suelen
desaparecer en la adolescencia.
• Hiperactividad. La mayoría de los niños y aproximadamente 1/3 de las niñas afectadas tienen déficit
de atención, frecuentemente asociados a hiperactividad, aunque no siempre. La medicación mediante
estimulantes es eficaz porque estimula la dopamina y el sistema del neurotransmisor de la norepinefrina y este
efecto mejora la atención, la hiperactividad, la inhibición y la coordinación visual motora. Mediante este
tratamiento se facilita la concentración del niño en las tareas académicas, se siente ordenado y con mayor
control de la impulsividad disminuyendo sus frustraciones y rabietas con lo cual mejora su propia imagen. Esta
medicación es eficaz en un 60-70% de niños en edad escolar siendo menos eficaz en adolescentes o
preescolares. La ingestión de estimulantes presenta efectos secundarios tales como taquicardia, aumento de la
tensión arterial, disminución del apetito, problemas para dormir y empeoramiento de tics motores. Sin embargo
pequeñas dosis de estimulantes tienen buena acción terapéutica sin efectos secundarios. El ácido fólico es un
tratamiento controvertido, se utiliza generalmente en niños pequeños en los que no se debe utilizar
estimulantes por no tener efectos secundarios. ¡Ojo! no automedique a su hijo, hágalo siempre bajo la
supervisión de un médico especialista, es quien mejor le puede asesorar.
• Cambios de humor. Este es un problema frecuente en jóvenes y adolescentes apareciendo algunos
casos de agresividad física u oral. Cuando el tratamiento psicológico de modificación de conducta no ha
funcionado se suelen administrar antisicóticos. Generalmente los cambios de conducta se producen por una
sobreestimulación en sujetos que tienen una labilidad emocional. En mujeres levemente afectadas por el
síndrome aparecen frecuentes depresiones así como cambios de humor, sobre todo si sus hijos tienen
trastornos de conducta importantes.
• Ansiedad y comportamientos obsesivos. Este problema es frecuente, sobre todo ante situaciones
nuevas así como crisis de pánico. Se suelen utilizar tranquilizantes a dosis bajas y de forma intermitente por
sus efectos secundarios adictivos. Existen tranquilizantes que no producen adicción pero menos efectivos para
las crisis de pánico.
El tratamiento educativo debe empezar desde el momento del nacimiento del niño.
Debemos tener en cuenta que como en cualquier síndrome, en el X Frágil, no todos los rasgos
asociados están siempre presentes en todos los que lo padecen, siendo por tanto necesario en primer lugar
saber las necesidades y habilidades del niño. Con frecuencia estos pacientes tienen habilidades para la
imitación, la memoria visual, el humor y son prácticos a la hora de resolver un problema y aprender. La
debilidad más frecuente es la incapacidad para organizar la información y actuar sobre la misma de una forma
efectiva. Teniendo en cuenta esto, los niños X frágil, necesitan apoyo en unas áreas determinadas:
1. Atención, hiperactividad e impulsividad.
2. Aprendizaje.
3. Habla y lenguaje.
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4. Incapacidad para procesar la información sensorial de manera efectiva y habilidades motoras
escasamente desarrolladas.
270
5. Problemas de comportamiento.
Se observan grandes dificultades en el proceso auditivo, procesos secuenciales, razonamiento
abstracto y habilidades aritméticas. La generalización es difícil y muchas veces una tarea o un concepto tiene
que ser enseñado de varias formas para que el niño lo aprenda y sea capaz de manejar la información con
sentido.
Las recomendaciones mas frecuentes son:
• Control médico para los problemas de atención y comportamiento.
• Técnicas de autogobierno del comportamiento, que incluyen: fijar la meta, autocontrol,
autorreforzamiento y ajuste de metas.
• Ayudar a los padres a entender los retrasos en el desarrollo de sus hijos, que en ocasiones es la
tarea más difícil, así como sus comportamientos anormales. Debemos enseñarlos para que utilicen estrategias
para estructurar el entorno, fomentar y facilitar la producción de habla y lenguaje, prevenir la sobreestimulación,
utilizar técnicas terapéuticas calmantes y técnicas de reforzamiento positivo de la conducta.
• Terapia tanto para el habla como para el lenguaje, así como terapia para desarrollar el vocabulario y
el lenguaje social. Estos niños presentan lenguaje acelerado, con ritmo desordenado, dispraxia verbal,
articulación pobre, perseverancia, habla tangencial, falta de sencillez y naturalidad.
• Técnicas de integración sensorial.
• Servicios de educación especial, incluyendo un entorno educativo de apoyo que permita la
modificación del formato instructivo y del plan de estudios (diseño curricular).
• Utilizar materiales visuales que el niño pueda usar para aprender nuevas habilidades y rutinas.
• Utilizar materiales y temas que tengan gran interés para el niño, y así aprenderá con los objetos que
realmente le gusten, se deben usar además objetos o fotografías de la vida real y dejar tiempo para que el niño
responda y formule preguntas.
• Hacer que el niño participe en actividades de pequeños grupos. La imitación es buena para que
adquiera un lenguaje social y un comportamiento adecuado. Además esta es una cualidad casi constante en
ellos.
• Las dificultades en el proceso auditivo deben considerarse y la información que se le trasmite al niño
tiene que ser en frases cortas y simples.
• Debemos ir modificando el material pedagógico para que siempre esté a la altura del desarrollo del
niño y que le de el apoyo suficiente para que consiga el éxito por el que esta trabajando. La demostración y la
repetición de las áreas son muy útiles para enseñar nuevas habilidades y rutinas.
Lo mas importante de todo es que todas aquellas personas que estén trabajando con el niño deben
perseguir el mismo objetivo, por lo que es fundamental una coordinación en el trabajo entre los padres,
profesores, médicos y psicólogos, conociendo al niño y aprovechando todas aquellas cualidades que le pueden
ser útiles e intentando modificar las que le interfieran con un buen funcionamiento psico-social.

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272

4.7. SÍNDROME DE CRI DU CHAT
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El síndrome del maullido del gato, es una enfermedad cromosómica rara, congénita (que se evidencia
en el nacimiento), También conocido como "Cri du Chat", su descripción original, fue idea de uno de los
fundadores de la moderna citogenética el que fuera jefe de la unidad de citogenética del hospital pediátrico
Necker de Paris Jérôme Lejeune (1927-1994). En una breve comunicación leída ante la Academia de Ciencias
de París en 1963, el grupo francés encabezado por Lejeune presentó los tres primeros casos conocidos de
lactantes con una anomalía cromosómica por supresión o eliminación parcial del brazo corto del cromosoma 5,
cuyo llanto recordaba a quien lo oía el inconfundible maullido de un gato:
Se estima que tiene una frecuencia de 1/20.000-50.000 nacimientos y predomina en las niñas.
Alrededor del 1% de los pacientes ingresados en instituciones con retraso mental tienen esta alteración.
Los niños con 5p menos, se caracterizan, al nacimiento, por se bebés de bajo peso y tener un llanto
muy agudo. Este es el primer dato que suele llevar al diagnóstico. El llanto de los niños con este síndrome
presenta los mismos registros acústicos que el de los gatos el cual se va modificando con el tiempo y es
causado por una hipoplastía de la laringe que puede detectarse a través de una laringoscopia.
Síntomas
• Llanto de tono alto similar al de un gato
• Peso bajo al nacer y crecimiento lento
• Cabeza pequeña (microcefalia)
• Ojos separados (hipertelorismo)
• Inclinación palpebral de los ojos (fisuras palpebrales)
• Quijada pequeña (micrognacia)
• Orejas de implantación baja (pueden estar malformadas)
• Turgencia cutánea justo delante de la oreja
• Dedos de las manos y pies parcialmente unidos por membranas
• Un solo pliegue en la palma de la mano (pliegue simiano)
• Retardo mental
• Desarrollo lento o incompleto de las habilidades motoras
Clínicamente se caracteriza por retraso mental y del crecimiento, microcefalia (cabeza inusualmente
pequeña) y aspecto facial característico: hipertelorismo (aumento de la separación de los ojos), pliegues
palpebrales antimongoloides (el canto externo del ojo más bajo que el canto interno), epicantus (pliegue de la
piel que cubre el ángulo interno y carúncula de los ojos), orejas displásicas (displasia es el desarrollo anómalo
de tejidos u órganos) y de implantación baja y micrognatia (mandíbula subdesarrollada pequeña). Al nacimiento
suele llamar la atención el tamaño pequeño del cráneo, que contrasta con la cara redonda y llena, el bajo peso
y la hipoplasia (desarrollo incompleto o defectuoso) laríngea, que provoca el llanto característico de estos
niños.
Menos frecuentemente presenta: convulsiones, cuello corto, raíz nasal prominente, paladar ojival
(paladar en forma de bóveda), maloclusión dental, estrabismo (desviación de uno de los ojos de su dirección
normal, por lo que los ejes visuales no pueden dirigirse en un mismo tiempo al mismo punto), anomalías del
iris, filtrum (surco vertical en el centro del labio superior) corto, encanecimiento prematuro; alteraciones de las
extremidades: manos pequeñas, clinodactilia (arqueamiento permanente de un dedo), sindactilia (fusión
congénita o accidental de dos o más dedos entre sí), pliegue simiesco (un solo pliegue, profundo de las palmas
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de las manos), otras anomalías de los dermatoglifos (dibujos formados por las crestas y los surcos de las
manos y los pies), uñas hiperconvexas y deformidades de los pies. Son frecuentes las malformaciones
cardiacas entre que las destaca el ductus arterioso persistente (persistencia anormal después del nacimiento
del conducto desde la arteria pulmonar a la aorta presente en el feto); alteraciones músculo esqueléticas:
luxación (dislocación de una articulación) de cadera, hipotonía (tono anormalmente disminuido del músculo),
hernia (protrusión de un órgano a través de un orificio) inguinal, diástasis (separación permanente de dos
superficies articulares pertenecientes a dos huesos habitualmente paralelos) de rectos y escoliosis (curvatura
oblicua anormal de la columna dorsal).
Son poco frecuentes: labio leporino (fisura del labio superior), paladar hendido (cierre incompleto de la
bóveda del paladar), hipotelorismo (disminución de la separación de los ojos), exoftalmos (protrusión anormal
del globo del ojo), mal rotación intestinal, megacolon (dilatación del colon transverso, superior a 6 cm),
hipospadias (apertura urinaria o meatus, que se puede colocar anormalmente en el superficie inferior del pene),
criptorquidia (uno o ambos testículos no pueden descender al escroto) y anomalías renales. Otro hecho
fundamental y constante, es la oligofrenia
Los bebés que nacen con este raro defecto genético requerirán, generalmente, mucho apoyo de parte
de los padres y un equipo de profesionales de la medicina, la terapia y la educación para ayudarlos a alcanzar
su máximo potencial.
La mitad de los niños adquieren las habilidades verbales suficientes para comunicarse. Este síndrome
se vuelve menos evidente a medida que pasa el tiempo.
Las complicaciones dependen del grado del retraso mental y de las anomalías físicas, y pueden
abarcar:
274
• Incapacidad de valerse por sí solo
• Incapacidad de desenvolverse socialmente
La mayoría de los niños con 5p- tienen dificultades en el área del lenguaje. Algunos pueden expresarse
con frases cortas, otros usan algunas palabras básicas, gestos o lenguaje manual, generalmente, amistosos y
disfrutan de la interacción social. Con una educación temprana y consistente, y la adecuada terapia física y de
lenguaje, los niños con síndrome 5p- alcanzan su potencial y pueden tener una vida plena y significativa.
La esperanza de vida está disminuida, aunque muchos alcanzan la edad adulta (alrededor de los 50
años). Suelen presentar infecciones respiratorias de repetición, otitis media y dificultades para alimentarse
La causa de esta rara supresión cromosómica se desconoce, pero se cree que la mayoría de los casos
se debe a la pérdida espontánea de una parte del cromosoma 5 durante el desarrollo de un óvulo o de un
espermatozoide. Es probable que se supriman múltiples genes en dicho cromosoma. Uno de los genes
suprimidos llamado transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT, por sus siglas en inglés) está comprometido
en el control del crecimiento celular y puede jugar un papel en la forma como se desarrollan algunas de las
características de este síndrome.
El tamaño del fragmento faltante puede variar, pero eso no afecta las características de la persona La
deleción no aparece en mosaico, lo que significa que todos los niños tienen el mismo grado de limitaciones.
Una minoría (aproximadamente un 20 %) de estos casos se debe a que uno de los padres es portador de un
rearreglo del cromosoma 5 denominado traslocación. Generalmente de la madre.
Los padres de un niño con este síndrome deben buscar asesoramiento genético y someterse a una
prueba de cariotipo con el fin de determinar si uno de ellos tiene un rearreglo del cromosoma 5.

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276

El diagnostico prenatal mediante ecografía es difícil.
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La anomalía cromosómica, que confirma el diagnóstico, se evidencia en células fetales obtenidas
mediante Amniocentésis (procedimiento obstétrico mediante el cual se extrae una pequeña cantidad de liquido
amniótico para su posterior análisis), o biopsia (operación que consiste en extirpar en el individuo vivo un
fragmento de órgano o de tumor con objeto de someterlo a examen microscópico) de corion. Alrededor del 80-
85% de los casos son de aparición esporádica y el 10-15% restante, son hijos de portadores de una
translocación siendo éstos casos más severos que los casos esporádicos. El síndrome del maullido de gato se
debe a una deleción en el brazo corto del cromosoma 5 (5p15.2-5p15.3), siendo el paciente heterocigoto
(individuo en el cual los dos cromosomas de un par llevan, en la misma situación, dos genes diferentes) para la
deleción, ya que el homozigoto es inviable, es decir incompatible con la vida.
5. PROTOCOLO Y TÉCNICAS DEL CARIOTIPO EN SANGRE PERIFÉRICA
5.1. CITOGENÉTICA EN CULTIVO DE LINFOCITOS (SINCRONIZACIÓN CON TIMIDINA)
a) Extracción de sangre
- La extracciones se deberán hacer los lunes o martes, excepto en los casos de urgencia con riesgo de
fallecimiento
- Desinfectar la zona precordial o venosa con alcohol. NO utilizar ningún preparado que lleve yodo (el
yodo es un potente inhibidor del cultivo celular). Dejar secar
- Extraer unos 5ml de sangre periférica en un tubo de heparina- sodio estéril
b) Siembra
- En recién nacidos y en sangre de cordón hacer frotis para ver el % de eritroblastos.
- Centrifuga la sangre a 600 rpm durante 10 minutos (en caso de que no se aprecie bien la capa de
leucocitos volver a centrifugar a 1500 rpm durante 10 minutos)
- Desechar el plasma y recoger la primera capa de leucocitos y hematíes y añadirlo al medio de cultivo.
Homogeneizar y hacer contaje en contador hematológico. (En el recuento es conveniente que la hemoglobina
este entre 2-4 gr/dl).
- Sembrar alrededor de 2x106 de linfocitos en tubo Leighton en medio de cultivo reconstituido
- Añadir Phitohemaglutinina (PHA).- Mitógeno que estimula la división de los linfocitos adhiriéndose a la
pared celular- dependiendo de la cantidad de hemoglobina y del porcentaje de linfocitos totales.
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- Tapar los tubos y mezclar bien invirtiéndolos varias veces, e introducirlos en estufa de 37º C
colocándolos ligeramente inclinados sobre una pipeta, con la cara plana del tubo hacia abajo
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c) Cultivo
Incubar a 37º c durante 48 horas. Agitar y homogeneizar bien todos los días al principio y al final de la
mañana.
d) Bloque en fase de síntesis (sincronización)
Al final de la mañana del segundo DIA de cultivo añadir la timidina “alta concentración”. La timidina
frena la división celular en fase de síntesis. Homogeneizar bien y continuar la incubación 17 horas más.
e) Desbloqueo
- Homogeneizar, centrifugar y eliminar el medio de cultivo. (Los tubos Leightonn se deben colocar en la
centrifuga con la cara plana hacia fuera)
- Añadir el medio de lavado, homogeneizar y volver a centrifugar.
- Eliminar el sobrenadante y añadir el medio de cultivo reconstituido e incubar durante 4 horas en baño
maría a 37º C.
f) Parada en metafase
Pasadas las cuatro horas añadir la colchicina, (que bloqueara la división celular en la fase de metafase)
y homogeneizar
g) Choque hipotónico
- Durante la incubación, prepararemos los tubos necesarios con la solución hipotónica (CLK) y los
introduciremos e el baño maría.
- Centrifugar los cultivos durante 7 minutos.
- Eliminar el medio de cultivo y agitar con cuidado pero insistentemente el botón celular.
- Con pipeta pasteur añadir 2ml de solución hipotónica precalentada a 37º C homogeneizando bien.
- Completar con el resto de cloruro potásico, homogeneizar y dejar actuar durante 2 minutos
h) Fijación
- Centrifugar durante 7 minutos
- Eliminar el sobrenadante y agitar con cuidado pero insistentemente el botón celular.
- Añadir la solución de fijador (metanol/acético 3 a1) poco a poco pipeteando hasta unos 6 ml. (Verificar
que no tiene grumos).
- Dejar actuar durante 10 minutos.
- Centrifugar y eliminar el sobrenadante.
- Repetir esta operación tres veces.
- Agitar el botón celular y añadir unos 6ml de fijador. Guardar en la nevera.

i) Extensiones
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- Generalmente se hacen al día siguiente, pero se pueden hacer varios días después. Incluso se puede
guardar la suspensión celular sobrante en el congelador durante meses y hacer extensiones adicionales
cuando se precisen.
turbia.
- Dar tres pases de fijador recién preparado.
- Eliminar el último fijador, agitar y añadir fijador hasta conseguir una suspensión celular ligeramente
- Durante este proceso prepararemos la canastilla de portas en metanol al 80 %. La dejaremos a
temperatura ambiente.
- Coger un porta de la canastilla y secar con un papel de filtro por ambas caras.
- Es muy importante que las extensiones salgan bien, por lo que es conveniente dedicar una mañana
cada semana a esta tarea. Si las metafases están muy cerradas enjuagar los portas en agua destilada, tirar la
gota desde más altura, facilitar secado rápido en placa caliente o soplar ligeramente. Incluso se puede
aumentar la concentración de acido acético para conseguir abrirlas. Si las metafases están muy abiertas utilizar
portas fríos, poca altura, o añadir una gota de metanol por cada dos de suspensión celular, o echar la gota
sobre porta humedecido en metanol.
- Dejar caer una gota de la suspensión celular desde 1-3 cm de altura y dejar secar al aire.
- Teñiremos una extensión de cada estudio. (Extensión de prueba).
Lavado de Portas
- Introducir los portas, separados, en un cristalizador con agua y detergente, de 15 a 30 minutos.
- Cepillar los portas, por ambas caras y colocarlos en cunitas.
- Colocar las cunitas nuevamente en detergente, de 15 a 30 minutos.
- Enjuagar a chorro, abundantemente.
- Introducirlas cunitas en mezcla sulfocromica (que se renovará como mínimo cada dos semanas)
durante dos horas.
- Enjuagar varias veces y dejar enjuagando a chorro hasta el día siguiente.
- Pasar las cunita a n recipiente con metanol hay meter en la nevera hasta que se vayan a usar.
j) Tinción
- Teñir aproximadamente 4 minutos con Wright 1/3 en tampón fosfato Sorensen, a un pH 6,8
- Lavar a chorro de agua corriente, enjuagar con agua destilada y dejar secar.
Bandeo y Envejecimiento (Bandas G)
- Después de haber hecho las extensiones se deben desteñir pasándolas por una batería de alcoholes
compuesta por:
1. Metanol absoluto
2. Metanol al 70 %
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3. Metanol al 70 %
4. Metanol al 95% con CLH 1N 5%
5. Metanol absoluto
. Una vez hecho esto se introducirán los portas en la estufa de 60º C durante 48 horas para su
envejecimiento.
- En general, salen bandas directamente, pero si a la hora de hacer l estudio al microscopio queremos
mejorar la calidad e la tinción, deberemos pasar la extensión de nuevo, por la batería de alcoholes.
- Importante: si hemos utilizado aceite de inmersión debemos eliminarlo antes de desteñir pasando los
portas por Xilol (2 baños de 5 minutos)-
- Terminado todo el proceso podremos pasar ya a la tinción como se ha indicado previamente, más o
menos tiempo, según se deseen destacar más las bandas claras o las oscuras.
- Las extensiones ya estarán listas para hacer os estudios al microscopio.
Bandas C (demostración de centrómeros y del cromosoma Y)
- Extensiones viejas 2-3 días a 60º C
- Tratar con CLH o, 2 N (se prepara en el día a partir de CLH 1 N: 0,2 ml de CLH 1 N + 0,8 ml de agua
destilada), durante 60 minutos con preparación invertida.
- Lavar en agua destilada dejando la preparación hacia arriba, en placa de petri.
- Tratar con hidróxido de bario a saturación (2,5 gr en 50 ml de agua destilada (preparado en el día y
filtrado, durante 5 minutos a 37º C
- Lavar en agua corriente (a chorro suave) y enjuagar en agua destilada
- Tratar con 2SSC durante una hora a 60-65ºC.
- Teñir con giemsa al 2% media hora.
Notas:
- 2SSC (NaCL 17,53 gr, Citrato Sódico 8,82 gr y agua destilada hasta 1000 ml)
- También se puede teñir con Wright, como habitualmente y obtendremos bandas C y G conjuntamente
- Cuanto más vieja sea la extensión, menor el tiempo de tratamiento con Bario.
5.2. SINCRONIZACIÓN CON METHOTREXATE
a) Extracción de sangre
- La extracciones se deberán hacer los lunes o martes, excepto en los casos de urgencia con riesgo de
fallecimiento
- Desinfectar la zona precordial o venosa con alcohol. NO utilizar ningún preparado que lleve yodo (el
yodo es un potente inhibidor del cultivo celular). Dejar secar

- Extraer unos 5ml de sangre periférica en un tubo de heparina- sodio estéril
b) Siembra
- En recién nacidos y en sangre de cordón hacer frotis para ver el % de eritroblastos
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- Centrifuga la sangre a 600 rpm durante 10 minutos (en caso de que no se aprecie bien la capa de
leucocitos volver a centrifugar a 1500 rpm durante 10 minutos)
- Desechar el plasma y recoger la primera capa de leucocitos y hematíes y añadirlo al medio de cultivo.
Homogeneizar y hacer contaje en contador hematológico. (En el recuento es conveniente que la hemoglobina
este entre 2-4 gr/dl).
- Sembrar alrededor de 2x106 de linfocitos en tubo Leighton en medio de cultivo reconstituido
- Añadir Phitohemaglutinina (PHA).- Mitógeno que estimula la división de los linfocitos adhiriéndose a la
pared celular- dependiendo de la cantidad de hemoglobina y del porcentaje de linfocitos totales.
- Tapar los tubos y mezclar bien invirtiéndolos varias veces, e introducirlos en estufa de 37º C
colocándolos ligeramente inclinados sobre una pipeta, con la cara plana del tubo hacia abajo
c) Cultivo
Incubar a 37º C. Agitar y homogeneizar bien todos los días al principio y al final de la mañana.
d) Sincronización
Al final del segundo día de cultivo, añadir la solución de trabajo de MTX, a cada tubo de cultivo.
Envolver los tubos en papel de aluminio e incubar hasta el día siguiente a 37º C.
A la mañana siguiente lavar dos veces y añadir la Timidina (a bajas dosis) a cada tubo incubar a 37º C
durante 4 a 7 horas
Pasado este tiempo añadir la colchicina y dejar actuar 30 minutos
e) Choque hipotónico
- Durante la incubación, prepararemos los tubos necesarios con la solución hipotónica (CLK) y los
introduciremos e el baño maría.
- Centrifugar los cultivos durante 7 minutos.
- Eliminar el medio de cultivo y agitar con cuidado pero insistentemente el botón celular.
- Con pipeta pasteur añadir 2ml de solución hipotónica precalentada a 37º C homogeneizando bien.
- Completar con el resto de cloruro potásico, homogeneizar y dejar actuar durante 2 minutos
f) Fijación
- Centrifugar durante 7 minutos
- Eliminar el sobrenadante y agitar con cuidado pero insistentemente el botón celular.
- Añadir la solución de fijador (metanol/acético 3 a1) poco a poco pipeteando hasta unos 6 ml. (Verificar
que no tiene grumos).
- Dejar actuar durante 10 minutos.
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- Centrifugar y eliminar el sobrenadante.
- Repetir esta operación tres veces.
- Agitar el botón celular y añadir unos 6ml de fijador. Guardar en la nevera.
g) Extensiones
- Generalmente se hacen al día siguiente, pero se pueden hacer varios días después. Incluso se puede
guardar la suspensión celular sobrante en el congelador durante meses y hacer extensiones adicionales
cuando se precisen.
turbia.
- Dar tres pases de fijador recién preparado.
- Eliminar el último fijador, agitar y añadir fijador hasta conseguir una suspensión celular ligeramente
- Durante este proceso prepararemos la canastilla de portas en metanol al 80 %. La dejaremos a
temperatura ambiente.
- Coger un porta de la canastilla y secar con un papel de filtro por ambas caras.
- Es muy importante que las extensiones salgan bien, por lo que es conveniente dedicar una mañana
cada semana a esta tarea. Si las metafases están muy cerradas enjuagar los portas en agua destilada, tirar la
gota desde más altura, facilitar secado rápido en placa caliente o soplar ligeramente. Incluso se puede
aumentar la concentración de acido acético para conseguir abrirlas. Si las metafases están muy abiertas utilizar
portas fríos, poca altura, o añadir una gota de metanol por cada dos de suspensión celular, o echar la gota
sobre porta humedecido en metanol.
- Dejar caer una gota de la suspensión celular desde 1-3 cm de altura y dejar secar al aire.
-Teñiremos una extensión de cada estudio. (Extensión de prueba).
h) Tinción
- Teñir aproximadamente 4 minutos con Wright 1/3 en tampón fosfato Sorensen, a un pH 6,8
- Lavar a chorro de agua corriente, enjuagar con agua destilada y dejar secar.
5.3. TÉCNICA ESTÁNDAR
a) Extracción de sangre
- La extracciones se deberán hacer los lunes o martes, excepto en los casos de urgencia con riesgo de
fallecimiento
- Desinfectar la zona precordial o venosa con alcohol. NO utilizar ningún preparado que lleve yodo (el
yodo es un potente inhibidor del cultivo celular). Dejar secar
- Extraer unos 5ml de sangre periférica en un tubo de heparina- sodio estéril
b) Siembra
En recién nacidos y en sangre de cordón hacer frotis para ver el % de eritroblastos.
Sembrar 0,25 ml de sangre total

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Verificar que haya como mínimo 750.000 linfocitos. Se puede incrementar la siembra hasta 0,5 ml.
c) Bloqueo en metafase
Añadir colchicina, homogeneizar y meter en estufa de 37º c durante 2 horas
d) Choque hipotónico
Durante la incubación prepararemos los tubos necesarios con la solución hipotónica y la dejaremos a
temperatura ambiente.
Centrifugar los cultivos.
Eliminar el medio de cultivo y agitar con cuidad pero insistentemente el botón celular
Con pipeta pasteur añadir unos 2 ml de la solución hipotónica a temperatura ambiente,
homogeneizando bien
Completar el resto de la solución hasta los 8 ml, homogeneizar y dejar actuar 10 minutos
e) Fijación
- Centrifugar durante 7 minutos
- Eliminar el sobrenadante y agitar con cuidado pero insistentemente el botón celular.
- Añadir la solución de fijador (metanol/acético 3 a1) poco a poco pipeteando hasta unos 6 ml. (Verificar
que no tiene grumos).
- Dejar actuar durante 10 minutos.
- Centrifugar y eliminar el sobrenadante.
- Repetir esta operación tres veces.
- Agitar el botón celular y añadir unos 6ml de fijador. Guardar en la nevera.
f) Extensiones
- Generalmente se hacen al día siguiente, pero se pueden hacer varios días después. Incluso se puede
guardar la suspensión celular sobrante en el congelador durante meses y hacer extensiones adicionales
cuando se precisen.
turbia.
- Dar tres pases de fijador recién preparado.
- Eliminar el último fijador, agitar y añadir fijador hasta conseguir una suspensión celular ligeramente
- Durante este proceso prepararemos la canastilla de portas en metanol al 80 %. La dejaremos a
temperatura ambiente.
- Coger un porta de la canastilla y secar con un papel de filtro por ambas caras.
- Es muy importante que las extensiones salgan bien, por lo que es conveniente dedicar una mañana
cada semana a esta tarea. Si las metafases están muy cerradas enjuagar los portas en agua destilada, tirar la
gota desde más altura, facilitar secado rápido en placa caliente o soplar ligeramente. Incluso se puede
aumentar la concentración de acido acético para conseguir abrirlas. Si las metafases están muy abiertas utilizar
283

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portas fríos, poca altura, o añadir una gota de metanol por cada dos de suspensión celular, o echar la gota
sobre porta humedecido en metanol.
284
- Dejar caer una gota de la suspensión celular desde 3-4 cm de altura y dejar secar al aire.
- Teñiremos una extensión de cada estudio. (Extensión de prueba).
g) Tinción
- Teñir aproximadamente 4 minutos con Wright 1/3 en tampón fosfato Sorensen, a un pH 6,8
- Lavar a chorro de agua corriente, enjuagar con agua destilada y dejar secar.
o Recién Nacidos y Sangre de Cordón
En recién nacidos y en sangre de cordón se hará un frotis para ver el porcentaje de eritroblastos.
Sembrar 2,5 ml de sangre total o un mínimo de 500.000 linfocitos
Se sembrarán dos cultivo, uno estándar y otro cultivo de sincronización con Timidina (a altas dosis)
pero con sangre total.
o Conducta a Seguir ante un Mortinato
- Avisar inmediatamente al neonatólogo y al genetista.
- Se hará rápidamente una extracción de sangre por punción cardiaca para cariotipo y/o analítica.
- Se hará un examen físico minucioso con vistas a la detección de malformaciones.
- Si las hubiera, se solicitará fotografía al servicio de fotografía del hospital.
- Se solicitará una radiografía globo del recién nacido.
- Se solicitará la autopsia, que deberá incluir la placenta.
- Se abrirá una historia donde se archivarán todos los datos que se vayan obteniendo.
6. PREVENCIÓN DE LAS ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS. DIAGNÓSTICO
PRENATAL
Los progresos alcanzados en los últimos años en el diagnóstico de las anomalías congénitas
(anomalías presentes al nacimiento), nos han llevado a establecer planes adecuados para su diagnóstico en
todas las gestantes.
Toda mujer que se embaraza debe recibir una evaluación del estado fetal entre las semanas 11 y 14
del embarazo independientemente de su edad o condición social.
El objetivo del Diagnóstico Prenatal es la identificación de gestaciones con una alteración, en un
período gestacional lo suficientemente precoz para que sea posible tomar una decisión sobre la continuidad o
no de la gestación, dentro de los marcos admitidos por la legislación vigente.

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En la mujer, la calidad y la cantidad de óvulos disminuye progresivamente después de los 30 años, y
drásticamente después de los 40 (Mas tarde, la Fecundación in vitro con Óvulos Donados te podría dar la
oportunidad de tener un bebé). Se conoce que las mujeres mayores de 35 años tienen más de 60 % de óvulos
con anomalías cromosómicas, y que las mujeres mayores de 40 años tienen más de 80 % de óvulos con
anomalías cromosómicas y que este porcentaje aumenta con la edad. El endometrio o tejido interno del útero
también desmejora con la edad, porque se hace menos receptivo, menos especializado para recibir a los
embriones, permitir la implantación y el desarrollo normal del embarazo. Todo esto causa:
• Menor tasa de embarazo: Menos del 10 %
• Mayor tasa de abortos: El 70 % de los abortos ocurren por causa genética. Los estudios han revelado
que las alteraciones en el número de cromosomas son bastantes frecuentes
• Mayor tasa de bebés nacidos con anomalías cromosómicas: más bebés nacidos con síndrome de
Down, trisomía 18, trisomía 13 y alteraciones de los cromosomas sexuales X e Y, que en mujeres jóvenes
menores de 40 años.
En el caso del hombre, científicos de la Universidad de California analizaron el semen de 100 hombres
y descubrieron que la concentración y la movilidad espermáticas disminuyen 0,7 % cada año (Eskenazi 2003,
Wyrobek 2003). Biólogos de la Universidad de Washington en Seattle encontraron que el daño al material
genético de los espermatozoides aumenta con la edad, esto se ha asociado con una mayor frecuencia de
abortos y de anomalías como dientes y labios asimétricos (Singh 2003).
Los defectos estructurales se presentan en 1% de todas las mujeres embarazadas y de ellos más de la
mitad son cardiacos. Su identificación temprana permite establecer su asociación con cromosomopatías y/o
establecer un pronóstico de la calidad de vida del feto.
Recientemente un mayor número de procedimientos de tamizaje para alteraciones cromosómicas se
puede realizar durante el primer trimestre del embarazo. Al mismo tiempo, existen más mujeres que se
embarazan después de los 35 años de edad. El ofrecer cariotipo directo a este grupo de "alto riesgo"
incrementaría las pérdidas fetales asociadas a procedimientos invasivos. Los diferentes métodos de tamizaje
pueden variar el riesgo de base y por lo tanto la conducta clínica. La medición de la translucencia nucal (TN) es
el factor más importante en la detección de fetos con riesgo de cromosomopatías. Una TN por arriba del
percentil 95 detecta a 70% de fetos con síndrome de Down con una tasa de falsos positivos (FP) de 5%.
Cuando la TN se asocia con marcadores séricos maternos como la fracción beta de gonadotrofina coriónica
(beta-GCh) y la proteína específica asociada al embarazo (PAPP-A) la detección se incrementa hasta 90% con
5% de FP. Informes preliminares muestran que la TN, más marcadores séricos y la evaluación del hueso nasal
mejoran la detección hasta 95% con 5% de FP. La biopsia de vellosidades coriales (BVC) realizada después de
la semana 10 tiene el mismo riesgo que la Amniocentésis en el segundo trimestre del embarazo. Los mosaicos
placentarios identificados por la BVC pueden ser asociados a retraso temprano en el crecimiento fetal y a
insuficiencia placentaria. La evaluación completa de toda mujer embarazada debe realizarse entre las 11-14
semanas. En los casos en que se realice una BVC los resultados pueden estar listos dentro de las siguientes
72 horas.
Toda mujer que se embaraza presenta un riesgo de complicaciones durante el embarazo, las
alteraciones estructurales y las cromosómicas (AC) son parte de este riesgo. La mayoría se presentan sólo
durante ese embarazo y se denominan de novo y son asociadas a una no disyunción durante la meiosis ovular.
La edad materna es el factor predisponente más importante, a mayor edad el riesgo de no disyunción aumenta
y por lo tanto el riesgo de AC. Esto último no sucede con las alteraciones en sexo-cromosomas en las cuales el
riesgo no cambia en relación con la edad materna. En un pequeño porcentaje de fetos afectados se puede
identificar la presencia de translocaciones balanceadas en alguno de los padres debido a lo cual, al tener un
feto con alguna alteración cromosómica el riesgo para un siguiente embarazo se incrementa en 0.75%. Así
mismo, la tasa de abortos espontáneos es mayor a menor edad gestacional. Esto es debido a que los
embriones con AC fallecen durante las primeras semanas del embarazo.
Después de los 35 años el riesgo de AC es de 1 en 200 y a los 38 años 1 en 100. Sin embargo, la
mayoría de las mujeres se embarazan antes de los 30 años y son ellas las que presentan el mayor número de
recién nacidos afectados (70%).
Las tasas de embarazo en relación a la edad materna se han modificado durante los últimos años y el
número de embarazos en mujeres de más de 30 años aumenta cada día. En la década de los setenta, 5% de
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mujeres embarazadas tenían más de 35 años, con un riesgo de 1 en 200 a las semana 20 de gestación. En
ese entonces se optó por ofrecer diagnóstico invasivo (Amniocentésis) a todas ellas. Sin embargo, bajo esta
política sólo se identificó a 30% del total de fetos con trisomía 21 (T-21), con un riesgo de aborto
posprocedimiento de 1%. De tal forma que por cada feto con T-21 dos fetos sanos se pierden. En la actualidad
al ofrecer diagnóstico invasivo a mujeres de más de 35 años se incluye a 10% de todas las embarazadas
(doble número de procedimientos invasivos) con una sensibilidad de 45%. Las tasas de aborto
posprocedimiento y de frecuencia de T-21 se mantienen fijas, de tal forma que la relación no cambia (dos fetos
sanos por uno con T-21) sin embargo en números totales más fetos sanos se pierden.
Las políticas de selección de población basadas únicamente en la edad materna no son aplicables en
la actualidad. La edad materna y la edad gestacional representan el riesgo de base de cada mujer
embarazada, los diferentes métodos de tamizaje pueden utilizarse para modificar dicho riesgo.
Translucencia nucal (TN). Sin duda la medición de la TN ha sido el factor más importante que ha
permitido la búsqueda de fetos con riesgo de AC en el primer trimestre. El riesgo se modifica con base en la
medición de la TN. Con el objetivo de estandarizar el método y mejorar la reproducibilidad en los resultados,
Nicolaides y colaboradores han propuesto y descrito una técnica estandarizada de medición que mejora la
reproducibilidad de los resultados.
Cuando la medición de la TN es mayor al percentil 95, la sensibilidad de la prueba es de 75% (IC 95%
72-82%) con 5% de procedimientos invasivos. Algunas críticas mencionan que el aumento en la sensibilidad a
esta edad gestacional esta dado por los fetos afectados que se perderán en cuanto avance el embarazo.
Aproximadamente 30% de fetos identificados en el primer trimestre y 20% en el segundo con AC morirán antes
del final del embarazo. Sin embargo es imposible saber con certeza cuál de ellos continuará o no.
Fetos con un valor en la TN por arriba del percentil 95 y con cromosomas normales presentan un
riesgo elevado de alteraciones estructurales, defectos cardiacos, síndromes genéticos y pérdida del embarazo.
En un informe de Souka y colaboradores se menciona que aproximadamente 15% (200/1320) presentará
alguna complicación, de las cuales 81% (162/200) pueden ser identificadas durante el embarazo y el resto en
la etapa posnatal.
En 85% de fetos con TN aumentada, ésta se resolverá a las 20 semanas, sin embargo, en fetos con
una TN mayor a 6.5 mm el riesgo de complicaciones en el embarazo es de aproximadamente 40.9%. El riesgo
de un síndrome genético diagnosticado en el etapa neonatal en relación con una TN aumentada en el primer
trimestre es de 2.5% (83/ 3885). La prevalencia de defectos cardiacos en fetos con una TN aumentada es de
5%, (IC95% 2.5-7%).
En el caso de fetos con una TN aumentada en el primer trimestre y AC pero que no son sometidos a
diagnóstico invasivo, 50% de ellos presentará un defecto cardiaco que puede ser identificado por ultrasonido
(USG) a la semana 20. El aumento en la TN modificará el riesgo de cromosomopatías en relación con la edad
materna y con la edad del embarazo. Dicho riesgo puede ser aún bajo si la madre es muy joven. En este caso
se debe asesorar a la madre en relación con la probabilidad de síndromes genéticos, cardiopatías, alteraciones
estructurales, riesgo de muerte intrauterina e infecciones perinatales. Dicho feto requerirá estudios USG
detallados, eco cardiografía y tamizaje para búsqueda de infecciones. Cuando la TN es menor al percentil 95 el
riesgo disminuye. En mujeres embarazadas de más de 38 años una medición normal de la TN puede no
disminuir el riesgo en menos de 1 en 250 y por lo tanto será considerada como de alto riesgo. En general
cuando el riesgo es mayor a 1 en 100 se considera alto riesgo, sin embargo en algunos centros el punto de
corte se establece en 1 en 200 o 1 en 250. Esto es particularmente importante cuando una computadora
establece el riesgo de forma automática. Así, una mujer con un riesgo en 1 en 251 será considerada como de
bajo riesgo y otra con 1 en 249 de alto riesgo. Es responsabilidad del médico el asesorar a la paciente de
acuerdo con sus antecedentes y con sus expectativas en el embarazo. El riesgo no puede eliminarse y
dependerá de la pareja o de la mujer embarazada cuál debe ser la conducta a seguir.
286

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Hueso nasal. Informes recientes señalan que la ausencia del hueso nasal en conjunto con la TN a las
11-14 semanas mejora la sensibilidad en selección de casos con cromosomopatía hasta en 92% con 5% de
falsos positivos, o sensibilidad de 86% con 1% de falsos positivos (reducción en cinco veces del número de
procedimientos invasivos).
Ausencia del hueso nasal
Se han mencionado otros marcadores en el primer trimestre tales como el grosor del cordón umbilical,
el tamaño del saco vitelino o el flujo Doppler en el conducto venoso. Ninguno de ellos ha mostrado consistencia
y en general su utilidad se asocia con una TN aumentada.
Es posible identificar desde la semana 11 diversos marcadores ultrasonográficos como:
holoprosencefalia, onfalocele, bradicardia/taquicardia, retraso en el crecimiento intrauterino temprano y
polidactilia asociados todos ellos con trisomías 18 y 13. Se pueden también identificar defectos no asociados
con AC pero que pueden comprometer la vida del feto tales como: acranea, craneorraquisquisis, síndrome de
bandas amnióticas, alteraciones esqueléticas, artrogroposis, displasias óseas La medición de la translucencia
nucal y la observación detallada del feto permiten seleccionar de forma más objetiva a la población candidata a
diagnóstico invasivo.
Marcadores bioquímicos. En el primer trimestre la fracción beta de gonadotropina coriónica humana
(beta-GCh) y la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A) (doble marcador) son los mejores
marcadores séricos maternos para la selección de fetos en riesgo de alteraciones cromosómicas. Utilizando
únicamente PAPP-A la sensibilidad es de 40% con 5% de falsos positivos. En conjunto con la edad materna la
sensibilidad aumenta hasta 50% y agregando beta-GCh a 60%. En T-21 beta-GCh se encuentra elevada y
PAPP-A reducida, en T-13 y T-18 ambas se encuentran disminuidas. Al combinar marcadores independientes
(TN y tamizaje bioquímico) se alcanza una sensibilidad de 80-85% con 5% de procedimientos invasivos. Al
agregar la evaluación del hueso nasal la sensibilidad aumenta hasta 90% y el número de procedimientos
disminuye hasta 2-3%.
287

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La ecografía ha demostrado ser una técnica muy asequible, totalmente inocua tanto para la madre
como para el feto y de gran rentabilidad diagnóstica. La ecografía del 2º trimestre, también llamada de las
veinte semanas o de alta resolución, es una de las tres ecografías consideradas imprescindibles en el
seguimiento de un embarazo.
Actualmente se emplea como técnica de diagnóstico prenatal pero también para el estudio del
bienestar fetal y, cuando se emplea asociada a la técnica de Doppler color, sirve también para el estudio de la
circulación sanguínea entre la madre y su feto.
Se estima que entre un 3% y un 6% de los recién nacidos tendrán algún tipo de anomalía. De éstas,
aproximadamente un 12% corresponden a alteraciones de los cromosomas de las células, las llamadas
cromosomopatías; un 28% corresponden a enfermedades genéticas complejas; y un 60% a anomalías o
defectos de las estructuras o de los órganos del feto. Es importante señalar que esta técnica no puede
diagnosticar ni las alteraciones de los cromosomas (como el síndrome de Down o mongolismo) ni las
enfermedades genéticas. Para la correcta identificación de estas anomalías se precisan otro tipo de técnicas
como la Amniocentésis o extracción de líquido amniótico de la madre para estudiar el cariotipo del feto. Por lo
tanto, esta ecografía sirve para detectar las malformaciones de los órganos del feto.
La ecografía de alta resolución permite el diagnóstico de hasta el 85% de las malformaciones que
tengan una cierta manifestación estructural o morfológica. Permite asimismo identificar lesiones incompatibles
con la vida, lo que podrá llevar a los padres a tomar la decisión de interrumpir el embarazo por esta causa.
Permite, por último, identificar lesiones fetales que pueden recibir tratamiento intrauterino o en el momento del
nacimiento.
288
Esta técnica, como todas las pruebas usadas en Medicina, tiene sus limitaciones
• Muchas anomalías aparecen de modo tardío, como la hidrocefalia o agrandamiento del tamaño de la
cabeza del feto, infecciones del feto, etc. por lo que no podrán ser diagnosticadas hasta que aparezcan.
• Algunos órganos, como los riñones, no se pueden visualizar en el segundo trimestre y, en su
ausencia, las cápsulas suprarrenales con frecuencia ocupan la posición dejada por éstos, simulando su
presencia.
• Algunos órganos comienzan a formarse en el segundo trimestre, terminando su desarrollo al final del
embarazo, como el llamado cuerpo calloso, estructura que comunica ambos hemisferios cerebrales, por lo que
no será posible diagnosticar su falta de desarrollo.
Se recomienda realizar el diagnóstico de malformaciones fetales con un ecógrafo de alta resolución
equipado con otra técnica llamada Doppler color. Incluso con equipos de alta resolución, ciertas anomalías son
demasiado pequeñas para poder ser visualizadas, como pueden ser pequeñas comunicaciones entre los
ventrículos del corazón.
Se hace necesaria la alta cualificación y experiencia del ginecólogo para poder realizar esta técnica.
Los ultrasonidos, elemento fundamental de la ecografía, se ralentizan en el tejido graso (con respecto
del medio líquido o el tejido muscular), por lo que la obesidad empeora la calidad de la imagen.

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
Las limitaciones expuestas determinan que la ecografía de alta resolución puede detectar hasta el
70%-85% de las malformaciones. Las anomalías del corazón son las más difíciles de detectar
(aproximadamente se detecta una de cada tres).
Las alteraciones de los cromosomas (ejemplo el síndrome de Down) no pueden ser diagnosticadas por
esta ecografía, pero ciertas anomalías ecográficas son típicas de algunos síndromes por lo que pueden servir
de marcadores indirectos e inducirnos a recomendar otras técnicas
Esta prueba debe realizarse entre las semanas 18 y 20 de la gestación. Es en este momento cuando
se ha demostrado que pueden descubrirse la mayor parte de las anomalías fetales incompatibles con la vida.
Antes de la semana 18 el reducido tamaño del feto impide una adecuada visualización de sus órganos.
Por otra parte, la legislación vigente permite la interrupción voluntaria del embarazo por
malformaciones del feto hasta la semana 22 de gestación, por lo que si se detecta alguna alteración importante
se puede plantear dicha interrupción dentro de los plazos establecidos por la ley.
Se trata de una técnica que se practica por vía abdominal y permite la visualización del feto y su
entorno, es decir, la placenta, el líquido amniótico, etc.
Es necesario que la ecografía de las 20 semanas se practique por médicos ginecólogos con la
suficiente capacitación ecográfica (habitualmente acreditada en España por el llamado Nivel III de ecografía)
mediante un ecógrafo de alta resolución, equipada con otra técnica llamada sistema Doppler. La prueba puede
llevar al médico unos veinte minutos. Generalmente se solicita a la madre que firme un documento de
consentimiento informado, es decir, un documento en el que el médico explica a la paciente en qué consiste la
prueba, qué se puede esperar de ella y sus limitaciones y la embarazada acepta o consiente hacérsela.
Decíamos que esta ecografía sirve también para estudiar el bienestar fetal mediante la determinación
de distintas medidas del feto, lo que permite la valoración del crecimiento, así como la estimación de su peso al
nacimiento. La determinación del llamado perfil biofísico fetal valora el estado de salud general del feto.
Por último, la realización de la técnica Doppler color materno-fetal permite la detección de alteraciones
en la circulación materno-fetal y es útil en algunas enfermedades de la madre como en la diabetes o en la
hipertensión arterial, en las que se podría ver afectada la circulación y comprometer el crecimiento del feto. En
cualquier caso, aunque la ecografía de alta resolución orienta sobre la condición fetal, no tiene por sí sola un
valor absoluto para asegurar el bienestar de aquél.
De forma selectiva, cuando la ecografía de alta resolución común no nos permite efectuar un
diagnóstico de seguridad, se utiliza la ecografía tridimensional.
La denominada ecografía tridimensional, con una técnica extraordinariamente sofisticada, permite la
reconstrucción gráfica informatizada del feto en los tres planos del espacio.
Esta visión volumétrica, en conjunto con determinados recursos de los equipos actuales (visión de la
superficie corporal, visión específica del esqueleto, etc.) posibilita el diagnóstico de algunas malformaciones y
anomalías de difícil detección mediante la ecografía normal.
Los principales criterios que hacen pertinente el diagnóstico prenatal invasivo son:
1. las pruebas presuntivas arrojan un valor positivo (superior al 1/250 o 1/270)
2. Infertilidad previa. Los defectos congénitos son solo un aspecto del fracaso de la reproducción.
También en algunos casos de abortos de repetición existe una alteración cromosómica en los padres, o
una tara heredada genéticamente. Por esta razón debe ser sometido a especial vigilancia todo feto concebido
después de abortos o pérdidas fetales habituales
3. Nacimiento anterior de un hijo con síndrome de Down o cualquier otra anomalía cromosómica.
Muchos estudios han demostrado que si una pareja tiene un hijo con síndrome de Down u otra anomalía
cromosómica, el riesgo de que el hecho se repita es de alrededor del 1%. A causa de este incremento del
riesgo, la mayoría de los genetistas y asesores genéticos recomiendan el diagnóstico prenatal a estas familias.
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4. Translocación equilibrada de cromosomas en uno de los padres. Por ejemplo, si un cromosoma 21
se encuentra pegado al 14, hay una probabilidad del 50% de que este progenitor transfiera esta translocación
14/21 a su descendencia. Por tanto, este progenitor tiene un riesgo mayor de tener más de un hijo con
síndrome de Down. Este incremento de riesgo que va asociado con la translocación equilibrada de
cromosomas depende del tipo de translocación, a qué cromosomas afecta, y si el portador es el padre o la
madre. Generalmente, el riesgo de que un portador de translocación tenga un hijo con síndrome de Down
oscila entre el 2 y el 100%. Por ejemplo, si un progenitor tiene una translocación 21/21 y el embarazo continúa
hasta el final, la probabilidad de que el hijo tenga síndrome de Down es del 100%. Si la translocación en la
madre es 14/21, la probabilidad es del 8-10%. Si el portador de esta translocación es el padre, el riesgo es algo
menor.
5. Padres con alteraciones cromosómicas. Aunque la mayoría de las personas que tienen una
anomalía cromosómica de importancia no tendrán probablemente hijos, algunos pueden tenerlos. Por ejemplo,
si uno de los padres tiene un síndrome de Down por mosaicismo con porcentaje bajo (es decir, sólo un
pequeño porcentaje de sus células tienen un cromosoma 21 extra y la persona es por lo demás "normal"),
tendrá un mayor riesgo de concebir un hijo con síndrome de Down. Si una persona con síndrome de Down
tiene capacidad reproductora, la probabilidad en cada embarazo de que el hijo tenga síndrome de Down es del
50%. Existen en la literatura unos 30 casos documentados de mujeres con síndrome de Down que tuvieron
hijos, mientras que sólo se ha descrito un caso de varón con síndrome de Down que tuviera un hijo.
6. Riesgo de enfermedad monogénica Se incluye en este grupo aquellas gestantes cuyos antecedentes
familiares hacen pensar en una herencia autosómica (dominante o recesiva) o ligada al sexo. Desde e punto de
vista del diagnostico prenatal el grupo mas importantes corresponde a los llamados “”errores innatos del
metabolismo”.
Los cambios del ADN (espontáneos o inducidos) que supongan una modificación irreversible en la de
la información en el contenida, es decir, una mutación, van a pasar a la generación siguiente, observando unos
modelos de transmisión simples establecidos ya hace bastante tiempo por Mendel
Estas enfermedades moleculares se presentan alrededor de una vez por cada cien recién nacidos
vivos, siendo además responsables del 8,5 % de la mortalidad infantil
7. Historia familiar de malformación. Sabemos hoy que la mayoría de las malformaciones congénitas
tiene una base multifactorial, cuyo factor genético es un sistema poli génico. Casi siempre son el producto de la
interrelación entre un factor genético y un factor exógeno. Solo excepcionalmente se identifica una herencia
Autosómica definida.
8. Exposición a factores teratógenos durante el primer trimestre. La posibilidad de inducción de una
determinada anomalía congénita depende en gran parte de la época de exposición al teratógeno, ya que
existen unos periodos críticos. Estos teratógenos pueden ser en líneas generales de tres tipos: farmacológicos,
infecciosos y radioactivos
9. Enfermedad crónica materna. Especialmente deben vigilarse las gestantes con diabetes y
distiroidismo. En diabéticas, se ha descrito mayor incidencia de anemcefalia y displasias caudales. El peligro
malformativo es especialmente importante si hay lesión vascular, o la gestante diabética ha sido mal controlada
(hemoglobina glicosilada superior a 8%).En los casos de hiper o hipotiroidismo diversos autores han observado
mayor frecuencia de anormalidades cromosómicas en los hijos
290
La obtención de las células se realiza mediante las siguientes técnicas:
Las vellosidades coriales derivan del trofoectodermo, poseen la misma constitución genética que el feto
reflejando por tanto la situación cromosómica, bioquímica y genética del mismo.
La biopsia de vellosidad corial (BVC) fue primero realizada al final de la década de los 60 mediante
histeroscopia (Hahnemann y cols 1.968), pero esta técnica se asoció con bajo éxito en la obtención de
adecuado material para la realización del cariotipo y fue abandonada en favor de la Amniocentésis. En los años
70 el deseo de un diagnóstico precoz hizo que se reviviera la BVC, la cual fue inicialmente realizada mediante
aspiración a través de una cánula que era introducida " a ciegas " dentro de la cavidad uterina por vía
transcervical (Grupo Tietung 1.975). Posteriormente fue introducida la guía ecográfica para la toma de la
muestra transcervical (Kazy y cols 1.982) o transabdominal (Smidt - Jensen & Hahnemann 1.984) utilizando
diferentes tipos de cánulas y agujas.

Laboratorio de Genética: Genética Hereditaria
La biopsia de vellosidades coriales es la técnica de elección para realizar estudio citogenético prenatal
precoz, es decir, en las 14 primeras semanas de gestación, porque a esta fecha el embrión está rodeado de
trofoblasto, el cual cubre aproximadamente 50% de la cavidad uterina y, por lo tanto, es accesible por varios
puntos. Se puede hacer desde las 11 semanas de amenorrea, o sea, desde los dos meses y medio, una madre
puede saber si su hijo tiene síndrome de Down u otra anomalía cromosómica. La semana 12 es muy favorable,
porque la placenta tiene el grosor adecuado, se puede sacar por vía abdominal o transcervical y se pueden
hacer cultivos a corto y largo plazo, cuyo resultados se obtienen en 48 a 72 horas; es decir, se puede tener un
resultado genético en tres días, que por lo general es normal, lo que permite que la tensión del embarazo se
disipe.
El procedimiento acarrea cierto riesgo, porque la introducción de una aguja en el útero puede ocasionar
rotura de las membranas o desprendimiento de placenta, lo que ocurre en 1% a 2 % de los casos. Por eso, se
debe hacer en un centro de referencia donde normalmente se exige que el personal realice 60 procedimientos
supervisados antes de hacerlo solo, es decir, debe ser personal experimentado.
Indicaciones
Riesgo de cromosomopatía.
Riesgo de enfermedad monogénica.
Riesgo de infección intrauterina.
Diagnóstico mediante técnicas de biología molecular.
Determinaciones bioquímicas y enzimáticas.
Técnica
Se realiza entre las 10 y las 13 semanas.
Existen fundamentalmente dos tipos de técnicas:
Vía transcervical.
Vía transabdominal.
Biopsia corial transcervical
291

Técnico Superior Sanitario de Laboratorio de Diagnóstico Clínico
292
BVC Transabdominal
- Paciente en decúbito supino.
- Exploración Ecográfica minuciosa (localización del trofoblasto, inserción funículo, vitalidad
embrionaria, etc…)
- Identificación Ecográfica del lugar de punción más adecuado. Se posiciona adecuadamente el
transductor.
- Aseptización de la zona y tallado estéril del campo (infiltración anestésica optativa) Aceite estéril
sobre el campo.
- Articulación del adaptador de punción al transductor ecográfico utilizado envuelto con un material
estéril (por ejemplo un guante). Nuevo control ecográfico. Puede también hacerse sin adaptador.
- Introducción a través del adaptador o directamente, de una aguja de calibre 20-G. Se controla
ecográficamente su progresión hasta llegar al trofoblasto
- Extracción del mandril de la aguja, y conexión de esta al sistema de aspiración
- Aspiración con una presión de 400-600 mm. Hg bajo continúo control ecográfico hasta que,
aparentemente el material sea suficiente (20-40 mg) y de calidad adecuada (estereomicroscopio), se retira la
aguja sin presión negativa.
- Recogida de la muestra en medio de cultivo, separando las vellosidades de los coágulos sanguíneos.
- Control ecográfico para verificar la actividad embrionaria.
- Alta a la paciente, aconsejándole un cierto reposo durante las 24 horas siguientes. Si existe
incompatibilidad Rh, se administrará gammaglobulina anti-D
Contraindicaciones
- Presencia de miomas.
- Interposición de asas intestinales.
- Útero en posición de marcada retroflexión.
BVC Transcervical
- Posición de litotomía.
- Exploración Ecográfica previa, con la misma técnica y objetivos que en el caso de la vía abdominal.
- Introducción de un especulo o una valva posterior para visualizar el cuello uterino.
- Asepsia de cerviz uterino (povidona yodada) – introducción del instrumento de biopsia elegido:
a) Catéter (por ejemplo Porter) o cánula
b) Aguja (Silverman).
c) Pinza de biopsia (Store, 8591-A)
Haciéndole progresar con suavidad, guiado por ecografía.

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- Una vez superado el orificio cervical interno, el extremo del instrumento debe dirigirse hacia el lugar
previamente elegido por ecografía (inserción del cordón), deslizándolo cuidadosamente entre la pared uterina y
las membranas.
- Una vez el extremo del instrumento en posición, se procede a la aspiración (cánula, catéter, aguja), o
a la apertura y cierre rápido de la pinza.
- Extracción cuidadosa del instrumento.
- Reconocimiento del tejido obtenido. Si la cantidad no es suficiente, las maniobras se repetirán hasta
superar por lo menos los 15 mg. En todo caso, se procurará no sobrepasar el número de tres intentos.
- Reaseptizaxión de cuello uterino y retirada del especulo.
- Control posterior y consejos a la paciente, de un cierto reposo durante las 24 horas siguientes
.Contraindicaciones:
- Infección cérvico vaginal activa.
- La vía a utilizar depende fundamentalmente de tres factores:
- Localización placentaria.
- Existencia de una contraindicación.
- Experiencia del operador en una u otra técnica.
Seguridad:
- Los niveles de obtención de la muestra alcanzan el 98 % (directamente relacionado con la experiencia
del operador)
- La tasa de fallos del cultivo es del 1-2 %.
Complicaciones:
* Aborto: Aumento del riesgo de 0.8% con respecto a la Amniocentésis.
Relacionado con:
- Experiencia del operador.
- Número de punciones necesarias.
- Vía utilizada. Descritas mayores pérdidas por vía transcervical.
* Hemorragia: Suele ser de poca importancia.
< 1 % Vía transabdominal.
15-25 % Vía transcervical.
* Pérdida de Líquido amniótico: 0.4 %
* Infección: Poco frecuente 0.3 %.
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* Sensibilización Rh.
* Síndrome de anomalía reduccional: Se ha descrito en biopsias de vellosidad corial realizadas antes
de las 9 semanas.
* Fiabilidad.
Existen a este respecto dos situaciones inconvenientes:
1. Contaminación con células maternas
Característica de muestras escasas y precoces ya que en estas el punto de toma se sitúa en íntimo
contacto con la decidua.
2. Mosaicismos
Los mosaicismos confinados a la placenta tienen una incidencia del 1 % y su origen corresponde a una
mutación del trofoblasto o de las células del mesodermo extraembrionario. Ha sido descrito un aumento en la
morbi-mortalidad perinatal en estos embarazos asociada a aparición de retraso de crecimiento intrauterino y
pérdida fetal. En cualquier caso ante la presencia de un mosaico es mandatorio la confirmación en líquido
amniótico.
Envío de la muestra
- Al efecto de que la muestra pueda ser adecuadamente procesada en el laboratorio, deben cumplirse
los siguientes requisitos
- Adecuada selección de la muestra, tanto en cantidad (15 mg como mínimo), como en calidad
(observación y limpieza mediante estereomicroscopio).
- Colocación de la muestra en un tubo estéril con tapón de rosca que contenga 9 ml de medio. El tubo
utilizado deberá ser abierto inmediatamente antes de su uso y ser cerrado rápidamente, (Los tubos deben de
estar guardados en la nevera a 4º C y recordar que caducan a los dos meses.)
- El tubo debe ser etiquetado correctamente (nombre de la paciente, fecha y hora de la extracción,
centro de procedencia), adjuntando al mismo un informe resumido del caso (semanas de gestación,
antecedentes, motivo del estudio, diagnostico que se pretende).
- Debe remitirse al laboratorio tan pronto sea posible (en todo caso, el mismo dia de la extracción). Si
esta exigencia no es factible, la muestra debe guardarse en la nevera a 5º C.
- El transporte puede realizarse a temperatura ambiente, salvo que demore mucho tiempo, o la
temperatura sea extrema. En estos casos debe utilizarse un termo. No congelar
Es importante que toda la manipulación de la muestra sea efectuada de forma esteril para evitar
contaminaciones
Preparación del medio
• 100 ml de RPMI 1640 (GIBCO)
• 1% de antibiótico (penicilina-estreptomicina GIBCO).
• 1% de heparina (Heparina Leo al 1%)
La técnica de Amniocentésis fue descrita en 1882 como posible tratamiento de polihidramnios;
posteriormente se utilizó en el diagnóstico de isoinmunización Rh. En el 1952 se practicó, por primera vez, la
Amniocentésis, para determinar la relación entre el líquido amniótico, los niveles de bilirrubina, y la severidad
de la anemia fetal en la enfermedad hemolítica Rh. En 1956 se demostró la posibilidad de identificar el sexo en

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fase prenatal en las células del líquido amniótico por la identificación de la cromatina X. En 1965 se seña-ló la
utilidad del líquido amniótico para errores innatos del metabolismo. Después de este año, gracias a la creación
y perfeccionamiento de la Amniocentésis se logró hacer el diagnóstico prenatal en el primer trimestre del
embarazo.
En 1967 se informó el primer diagnóstico intrauterino de una anomalía cromosómica y, finalmente, a
partir de la práctica de la Amniocentésis transabdominal se diagnosticó el síndrome de Down, la galactosemia y
la mucopolisacaridosis. Desde entonces se sigue utilizando esta técnica para el diagnóstico prenatal de
algunas enfermedades, incluidas las genéticas
Esta técnica facilita el estudio de algunas enfermedades hereditarias al nivel de DNA, mediante
técnicas de genética molecular o bioquímica genética, lo que implica que la tecnología que se va a utilizar sea
aún más compleja y laboriosa. Es conveniente aclarar que un número creciente de cuadros graves que no se
detectan por medio de técnicas enzimáticas se conocen gracias a un conjunto de tecnologías de DNA
recombinante.
Es conveniente aclarar, que la tendencia actual al nivel mundial es la de sustituir estas técnicas
invasivas por las no invasivas, como el ultrasonido, que es una técnica que apoya la Amniocentésis al ofrecer
información sobre la estructura o la función del feto, útero o placenta.
La Amniocentésis consiste en la punción de la cavidad amniótica con fines diagnósticos o terapéuticos.
Esta última se utiliza para la evacuación de hidramnios agudos y la transfusión fetal intraútero en pacientes con
sensibilización al factor Rh.
Las indicaciones de esta técnica con fines diagnóstico deben realizarse después de un estudio
preliminar que detecte previamente alguna alteración no visualizada por ultrasonido, por ejemplo, la
alfafetoproteína alta o baja, que es un indicador masivo que permite seleccionar el grupo a quienes se les va a
aplicar un ultrasonido más específico y selectivo. En este sentido, el falso positivo de la alfafetoproteína es muy
elevado debido a embarazo gemelar, amenaza de aborto, madres Rh negativas sensibilizadas y otros, y la
Amniocentésis se aplicaría, en estos casos, para determinar el cariotipo fetal.
La aplicación de la Amniocentésis implica riesgos, por eso el médico debe explicar a la pareja los
riesgos potenciales posibles y las ventajas, de forma que se pueda hacer una valoración de los beneficios
sobre las desventajas que el procedimiento lleva implícito.
Estos riesgos maternos incluyen: metrorragias, infección microbiana, punción de la víscera abdominal,
hemorragia feto-materna e isoinmunización. Los riesgos fetales implican pérdidas fetales o abortos, lesión fetal
por punción, que se derivan de la pérdida de líquido amniótico, complicaciones del parto, complicaciones
neonatales y tardías.
Según la literatura, se han detectado o producidos abortos posteriores a la aplicación de la técnica y a
su vez daños fetales, ya que del 1 al 3 % de los casos el feto debe ser tocado por la aguja, asimismo han
aparecido casos de gangrena del vaso por lesión vascular, fístula íleo-cutánea, exanguinación por punción del
cordón y otros. En la actualidad, gracias al concurso de la ecocardiografía, este procedimiento es muy seguro y
prácticamente inocuo. Terzic MM et al sugieren que si se realiza la técnica correctamente, llega a ser exitosa y
disminuyen los riesgos.
La Amniocentésis se lleva a la práctica, en una misma embarazada, a modo de confirmar sobre algún
diagnóstico dudoso, sobre todo cuando el resultado del cultivo celular de otras técnicas de diagnóstico como la
biopsia de vellosidades coriónicas indique mosaicismo. Cabe señalar que en la Amniocentésis el riesgo de
mosaicismo disminuye, ya que apenas se arrastran células maternas. En la actualidad, de acuerdo con la
literatura revisada, la Amniocentésis no puede ser asumida con la misma seguridad y exactitud que otras
técnicas.
Esta técnica se realiza en régimen ambulatorio, y durante todo el período de gestación. De acuerdo con
la semana de gestación en que se realicen existen 3 tipos de Amniocentésis, las 2 primeras son las de mayor
utilidad en el diagnóstico prenatal.
295

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296
Amniocentésis precoz
Se realiza antes de la semana 20 y su finalidad suele ser un diagnóstico de enfermedades
cromosómicas o hereditarias
Las indicaciones de las Amniocentésis precoz, Nadler las agrupa en 5 puntos:
1. Progenitor con translocaciones cromo-sómicas.
2. Hijo anterior con anormalidades cromosómicas.
3. Familias con enfermedades recesivas autosómicas ligadas al sexo, cuyo diagnóstico sea posible a
partir del líquido amniótico.
4. Hijo anterior con defecto del tubo neural.
5. Marcadores de DP positivo
Amniocentésis intermedia
Entre las semanas 20 a 35, justificada, sobre todo, por un problema de inmunización Rh.
Amniocentésis tardía
Después de la semana 35, suele tener por objeto la evaluación de la madurez de la gestación y del
posible sufrimiento fetal.
Una vez definida la indicación de la Amniocentésis, previamente a la punción se aplica una exploración
ultrasónica simultánea para diagnosticar o conocer:
1. Gestaciones múltiples.
2. Viabilidad fetal.
3. Edad gestacional.
4. Localización de la placenta, así como del polo cefálico fetal.
5. Malformaciones fetales, así como la existencia de una mola o enfermedad genética.
Posteriormente, se comprueban los datos obtenidos y se procede a realizar una punción a través de la
pared abdominal materna (Amniocentésis transabdominal) para obtener el líquido amniótico apto para ser
analizado. En este sentido se han encontrado los mejores resultados alrededor de las 14 a las 16 semanas, ya
que antes de esa fecha la punción es difícil y existen pocas células fetales descamadas en el líquido amniótico
con un riesgo menor de 0,5 % de pérdida gestacional.
Anthony JD y Lynn GM recomiendan que no se realice la Amniocentésis antes de la semana 16, ya que
en este tiempo gestacional no es palpable el fondo del útero, la técnica transvaginal permite obtener líquido
amniótico desde la semana 10 de gestación, pero se aúnan un elevado índice de complicaciones.
Después de esa fecha la técnica resulta cada vez más fácil, pero dado el tiempo que se precisa para
conseguir el cultivo celular, hasta 3 semanas, resulta de poca utilidad práctica.
En general, en la literatura se establece una correlación entre el volumen del líquido amniótico, la edad
del feto, y las mediciones morfométricas; se explica que en las primeras 15 semanas, el líquido amniótico
representa el 66 %, como promedio, del producto de la concepción. Nelson y Emery demostraron que el mayor
porcentaje de células viables se obtiene durante las semanas 13 a la 16 del embarazo, por lo que sugieren que
sea el plazo óptimo para extraerlo. La cantidad de líquido amniótico existente hacia la semana 16 de

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amenorrea es de 180 mL aproximadamente, de ellos son necesarios solamente 2 mL para el cultivo de células
fetales pero existen especialistas que extraen 10 mL tras desechar el primero, para evitar arrastrar células
maternas; otros autores recomiendan 20 ml
La punción se realiza en condiciones asépticas, con agujas desechables, la esterilización de la
epidermis y la vejiga urinaria vacía de ser posible, las agujas deben tener un calibre de 18-22 cm y de 15-20 cm
(3" a 5"). Cuando la Amniocentésis es precoz, el fondo del útero no alcanza la misma altura que el útero de 16
a 18 semanas, lo que incrementa el peligro de que un asa intestinal obstruya el trayecto de la aguja. En caso
de ocurrir esta complicación, habrá que planificar una nueva Amniocentésis. Todo este procedimiento se
realiza bajo vigilancia continua por ultraso-nido.
La presencia ininterrumpida del celoma extraembrionario o la fusión incompleta del corión y amnios
puede impedir la penetración del saco amniótico y esta complicación, que ha sido llamada "efecto de tienda",
puede disminuir si se introduce directamente la aguja una vez que se ha atravesado el miometrio. Si se
desechan los primeros 0,5 a 1,0 mL de líquido disminuye el riesgo de contaminación por células maternas:
también se pueden usar los 2 mL iniciales para medir alfafetoproteína, el volumen a extraer no debe exceder 1
mL por semana de gestación. No debe intentarse más de 2 inserciones de aguja en cada sesión y en caso de
fallar la técnica, se deben esperar 7 días para un segundo intento.
Antes de realizar esta técnica deben conocerse el tipo sanguíneo y el estado Rh de la mujer, en caso
necesario se le administra globulina anti-Rh.
Entre las 15 y 20 semanas de gestación se pueden extraer con seguridad hasta 36 mL de líquido
amniótico, el 5 % del volumen total; se utiliza anestésico local al comenzar la punción. Al alcanzar la
profundidad requerida, se retira al fiador y debe fluir algo de líquido con una jeringa, si no es satisfactorio, se
coloca de nuevo el fiador y se observa si el conjunto se desplaza con los movimientos fetales y de ser posible
se observará por ecografía la profundidad a que se encuentra la punta de la aguja. Se recoge el líquido y se
fracciona la extracción en 2 jeringas y 2 tubos de vidrio estériles para disminuir el riesgo de contaminación, y se
envía al laboratorio. Después de extraer la aguja, se debe comprobar la viabilidad fetal y se sugiere a la
paciente acudir rápidamente a la consulta en caso de sufrir metrorragias, contracciones uterinas intensivas o
fiebres. El riesgo de pérdida fetal es menor del 1 %.
Envío de la muestra
- En al momento de la extracción, desechar el primer ml. Y enviar 20 ml aproximadamente al
laboratorio.
- Depositar el líquido en dos tubos estériles de tapón de rosca y fondo cónico. En uno de los tubos se
colocarán 15 ml, y en el otro, los 5ml restantes. Los tubos solo pueden ser abiertos en el momento de introducir
la muestra, cerrándose inmediatamente.
- Etiquetado correcto del tubo (nombre de la paciente, fecha y hora de extracción, centro de
procedencia) y diligencia del impreso
- Introducción del tubo en el sobre ad hoc facilitado por el laboratorio, y envío al mismo tan pronto como
sea posible.
- El transporte puede hacerse a temperatura ambiente. Solo en caso de largas distancias, o
temperaturas extremas, puede ser necesario el termo. No congelar
- Es importante que toda manipulación de la muestra sea efectuada de forma estéril para evitar
contaminaciones.
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7. ANÁLISIS DE LABORATORIO DEL LÍQUIDO AMNIÓTICO O
VELLOSIDAD CORIAL
Los análisis que se realizan de los diversos componentes del líquido amniótico o vellosidad corial
separados mediante centrifugación, son 4:
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Diagnostico Bioquímico
Permite el diagnóstico de algunos trastornos endocrinos fetales, como el síndrome adrenogenital, esto
posibilita la detección de los defectos del tubo neural, ya que la mayor parte de sus anomalías especialmente
los defectos abiertos se acompañan de una elevación muy significativa de los niveles de alfa-fetoproteína en el
líquido amniótico o de acetilcolinesterasa. También se ha encontrado la presencia de determinadas
concentraciones de zinc relacionadas con el defecto del tubo neural durante el segundo trimestre. En los casos
que existe el defecto del tubo neural las concentraciones de zinc son mayores, estadísticamente, que las del
grupo control. Se ha encontrado que existe relación entre el volumen de líquido amniótico presente y la
maduración del pulmón fetal.
Citología del Líquido Amniótico
Se aplica principalmente para determinar, de forma prenatal, el sexo (prueba de Barr) y es de mucha
importancia en el curso de enfermedades ligadas con el sexo.
Cultivo Celular
Las células amnióticas crecen en cultivo y esto puede ser utilizado para el estudio citogenético, lo que
hace posible diagnosticar mediante la práctica de un cariotipo cualquier alteración que presente el feto al nivel
cromosomial, así resulta fácil el diagnóstico de trisomías, entre las que se destacan la 21 (síndrome de Down),
la única limitación de este procedimiento es que el cultivo requiere unas 3 semanas; se reporta un 1 % de
fracasos (crecimiento escaso, contaminación, etcétera).
Hibridación in situ por Fluorescencia (FISH)
Permite la identificación rápida de anomalías cromosómicas en las células. Mediante esta técnica, se
marca el ADN con moléculas fluorescentes que se fijan a una región específica situada en el cromosoma que
se desea estudiar, y, después de teñirla se visualiza mediante microscopio de fluorescencia. Con sondas
específicas de cromosoma un especialista puede determinar rápidamente la presencia de un cromosoma 21

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extra; observará tres señales fluorescentes en lugar de las dos normales (una por cada cromosoma 21), lo que
indica que el feto tiene síndrome de Down
QF-PCR: Las muestras de células se obtienen de modo similar a las descritas (amniocentésis,
vellosidades coriónicas), pero la QF-PCR muestra las siguientes ventajas:
horas
- no requiere cultivo de células
- realiza el diagnóstico de las aneuploidías y otras importantes anomalías cromosómicas en 24-48
- tiene alta sensibilidad
- muestra alta especificidad
- al haberse automatizado, permite analizar gran número de muestras de forma simultánea, reduciendo
el costo.
Técnica PCR
Consigue multiplicar con rapidez porciones del ADN de los cromosomas (por ejemplo, el 21), cuando
estas porciones han sido previamente elegidas y, por así decir, fijadas o sujetadas por unos elementos que se
llaman primeros. Esta multiplicación en cadena se consigue mediante la acción de una enzima que se llama
polimerasa cuya función es la de promover la proliferación del ADN (de ahí el nombre: reacción de polimerasa
en cadena). La cantidad final de esa porción de ADN previamente elegida, merced al proceso de multiplicación,
será proporcional a la cantidad inicial de ADN que exista. Es decir, si las células fetales tienen 3 cromosomas
21 en lugar de 2 (trisomía 21), la cantidad final de ADN propio del cromosoma 21 será mayor que si sólo
hubiese habido 2 cromosomas 21. La cuantificación del ADN se consigue mediante la técnica de la
fluorescencia (quantitative fluorescence). De ahí que en conjunto la técnica se llame QF-PCR.
Citología de las células cultivadas
Por medio del examen de la actividad enzimática de las células cultivadas del líquido amniótico es
posible el diagnóstico prenatal de los denominados “errores innatos del metabolismo”, teóricamente
diagnosticable por este procedimiento dada su rareza y dificultades, como son: lentitud de los cultivos previos a
las determinaciones no químicas, etc. En esta técnica es posible hacer un diagnóstico del bienestar fetal y la
determinación de la madurez pulmonar del feto.
Podemos concluir diciendo que la técnica de amniocentésis se realiza en régimen ambulatorio y
durante todo el período de gestación, aunque algunos especialistas recomiendan que no se realice antes de la
semana 16, pues en ese tiempo no es palpable el fondo del útero y el riesgo es mucho mayor.
A pesar de ser una técnica que implica alto costo, riesgo obstétrico y gran complejidad, es de enorme
utilidad en muchos casos en que no se logra un diagnóstico claro de determinadas anomalías, pues permite
hacer un diagnóstico que ayude a la madre a decidir sobre su futura descendencia.
Amniocentésis en el embarazo gemelar.
Se ha demostrado una mayor incidencia de defectos congénitos en los embarazos gemelares, tanto
cromosómicos como no cromosómicos, considerándose así que la edad crítica materna para proceder al
estudio del cariotipo son los 33 años; en este momento el riesgo para síndrome de Down en el segundo
trimestre en uno y otro gemelo es de 1: 234.
La importancia de la monitorización ecográfica continua es máxima cuando la amniocentésis debe
realizarse en un embarazo gemelar. En estos casos es imprescindible una cuidadosa identificación de cada
muestra por obvias razones. Sin embargo la identificación correcta de la muestra pasa por el diagnóstico de
corionicidad. En general, puede aceptarse que en los embarazos monocoriónicos es suficiente obtener la
muestra de uno de los dos sacos. No debemos olvidar primero que los gemelos monocoriónicos pueden tener
cariotipos diferentes y segundo que la determinación ecográfica de la corionicidad tiene una sensibilidad del 80
al 97 %, lo cual obliga a obtener muestras de ambos sacos.
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Se han descrito distintos métodos para asegurar que las muestras no procedan del mismo
compartimento; desde la inyección de un colorante vital (índigo carmin o azul de evans) hasta la de aire para
dibujar la membrana. Sin embargo en la mayoría de los casos, con la resolución de los equipos ecográficos
actuales, es posible visualizar la membrana sin dificultades, asegurando así la procedencia de la muestra
En cuanto a la técnica en sí, se adapta en general a la normativa del European Study Group on
Prenatal Diagnosis, sin embargo por las características propias del embarazo gemelar, se emplean distintas
variaciones técnicas.
Clásicamente la punción se realiza con dos agujas, una para cada saco. En la primera punción se
obtiene la muestra del primer saco y se inyecta el colorante vital o el aire. Se realiza luego la segunda punción,
y en el caso del colorante claro del líquido asegurará la procedencia del mismo.
Recientemente Jeanty ha descrito una técnica en la que se obtiene la muestra de ambosd
compartimentos mediante una inserción única de la aguja. Bajo visualización directa de la membrana se
introduce la aguja en el primer compartimento, tras obtener la muestra se atraviesa la membrana y se aspira
1ml que se desecha, posteriormente se aspira la cantidad precisa de líquido amniótico del segundo
compartimento.
300

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tavares
Manual de diagnostico prenatal para sanitarios

CUESTIONARIO DE EVALUACIÓN

1. La Timidina:
a. Frena la división celular en fase de síntesis
b. Aumenta la división celular
c. Inhibe la síntesis de células
2. La mitosis es:
a. La división celular en el tejido gonadal
b. Una de sus fases es la profase I
c. Es la división celular en el que cada célula da lugar a dos células hijas
3. En el “crossing over” se produce:
a. Una recombinación genética
b. La configuración en ramillete de los cromosomas
c. El acercamiento de los cromosomas homólogos
4. El cariotipo humano consta de:
a. 45 cromosomas
b. 46 cromosomas
c. 23 cromosomas
5. Los cromosomas metacéntricos:
a. Tienen los brazos corto largo aproximadamente de la misma longitud
b. Tienen los brazos corto largo de longitudes desiguales
c. Tienen un brazo corto muy pequeño
6. El cariotipo es el ordenamiento de los cromosomas de una célula metafísica de acuerdo a su:
a. Tamaño y morfología
b. Función
c. Ubicación
7. El cariotipo femenino normal se escribe:
a. 46 XY
b. 47 XY
c. 46 XX

8. Las deleciones son:
a. Reordenamientos balanceados
b. Pérdidas de segmentos de un cromosoma
c. Las dos son correctas
9. El síndrome de Prader Willi es una alteración genética, en la que esta implicado el cromosoma
numero:
a. 16
b. 15
c. 17
10. Todas las personas con síndrome de Down
a. Tienen el mismo aspecto
b. Es posible que lo hayan contraído después de nacer
c. Tienen rasgos faciales aplanados
11. El signo que aparece en el cromosoma 21 para el síndrome de Down es que:
a. Presenta trisonomía
b. Presenta trisonomía y el cromosoma extra es siempre aportado por el espermatozoide
c. Presenta trisonomía y el cromosoma extra es siempre aportado por el óvulo
12. El síndrome de Turner es una alteración cromosómica que afecta a:
a. Hombres y mujeres
b. Sólo mujeres
c. Sólo hombres
13. Los rasgos característicos que presentan las mujeres que padecen Síndrome de Turner son:
a. Infantilismo sexual
b. Deformidad del codo
c. Ambas son correctas
14. Los varones que tienen el síndrome de Klinefelter:
a. Abundante vello en el pubis y otras zonas
b. Trastornos emocionales, ansiedad, depresión
c. Aumento de la libido

15. El síndrome de Edwards:
a. Afecta al cromosoma número 20
b. Los niños que lo padecen suelen morir antes de cumplir su primer año
c. Los que lo padecen no presentan dificultades en la alimentación
16. El síndrome de Patau es:
a. Una alteración cromosómica numérica que afecta al cromosoma numero 13
b. La tercera cromosopatía en orden de frecuencia y la más letal
c. Las dos son correctas
17. La trisonomía 13 por traslocación:
a. Se presenta en el 20% de los casos
b. Es la más común y se da en más del 75% de los casos
c. Es la menos común, menos del 5% de los casos
18. El síndrome de X frágil:
a. Se transmite de generación en generación
b. Es un síndrome muy conocido
c. Las dos son correctas
19. El síndrome de cri du Chat:
a. También es llamada “síndrome del maullido del gato”
b. Afecta a cromosoma 5 y predomina en las niñas
c. Ambas son correctas
20. El síndrome de cri du Chat se caracteriza:
a. Por el llanto agudo de los niños, similar al maullido de un gato
b. Por el elevado peso al nacer
c. Por tamaño de cabeza elevado
21. En las extracciones de sangre para la realización de un cariotipo:
a. Se puede utilizar yodo como desinfectante
b. Se deben extraer unos 10ml de sangre periférica
c. Ninguna es correcta

22. El cultivo:
a. Se debe realizar la incubación a 37º C durante 24h
b. Se debe realizar la incubación a 37º C durante 48h
c. Se debe incubar a 27º C durante 24h
23. Para visualizar mejor los centrómeros y el cromosoma Y se utilizan:
a. Las bandas C
b. Las bandas G
c. Las bandas H
24. En la mujer la calidad y la cantidad de óvulos:
a. No disminuye después de los 30 años
b. Disminuye progresivamente después de los 30 años
c. Disminuye drásticamente después de los 30 años
25. En el hombre la concentración y la movilidad de los espermas:
a. Disminuyen 0.7% aproximadamente cada año
b. Se mantienen constantes hasta los 50 años
c. Desaparecen a partir de los 50 años
26. Después de los 35 años el riesgo de las alteraciones cromosómicas:
a. Es el mismo que a los 20
b. Es de 1 en 200
c. Es de 1 en 100
27. La ecografía de alta resolución:
a. Se le realiza a la embarazada a las 10 semanas de gestación
b. Se le realiza a la embarazada a las 20 semanas de gestación
c. Es inocua para la madre pero no para el feto
28. La biopsia de la vellosidad corial se debe realizar:
a. A las 20 semanas de gestación
b. En la 12 semana de gestación
c. Después de la 3ª semana de gestación

29. El procedimiento de la biopsia de las vellosidades coriales:
a. No comporta ningún riesgo
b. Provoca desprendimiento de placenta la mayoría de las veces
c. Provoca desprendimiento de placenta del 1 al 2% de los casos
30. La técnica de la amniocentésis:
a. Se puede realizar durante todo el período de gestación
b. La amniocéntesis precoz y la intermedia son las más útiles en el diagnóstico prenatal
c. Las dos son correctas