Resistencia genética a enfermedades
Resistencia genética a enfermedades
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<strong>Resistencia</strong> <strong>genética</strong> a <strong>enfermedades</strong><br />
El complejo mayor de histocompatibilidad<br />
Moléculas MHC de clase I y II<br />
MHC Clase I:<br />
- se expresa en cualquier célula.<br />
- linfocitos T CD8 +<br />
MHC clase II:<br />
- se expresa en APC (antigen<br />
presenting cell).<br />
- linfocitos T CD4 +<br />
1
El complejo mayor de histocompatibilidad<br />
El lugar de unión al péptido (PBR)<br />
El lugar de unión al péptido (peptide binding region) está formado por<br />
una serie de aminoácidos que contactan con el péptido presentado<br />
a los linfocitos T.<br />
Human<br />
Mouse<br />
Cattle<br />
El complejo mayor de histocompatibilidad<br />
Organización genómica<br />
DP DM DQ DR B C A<br />
K M A E D L<br />
DY<br />
A<br />
Class II region Class I region<br />
DQ DR<br />
CENTR<br />
DYB<br />
DIB<br />
DNA<br />
DQA1<br />
DQA2<br />
DQB1<br />
DRA<br />
DRB1<br />
DRB2<br />
B<br />
C<br />
TEL<br />
DOB<br />
DQB2 DRB3<br />
A<br />
2
El complejo mayor de histocompatibilidad<br />
Selección balanceante y polimorfismo<br />
El elevado polimorfismo y redundancia de los genes MHC permite<br />
presentar una mayor diversidad de péptidos antigénicos.<br />
BoLA-A BoLA-B BoLA-C DR DR DQ<br />
El complejo mayor de histocompatibilidad<br />
Selección positiva sobre los residuos PBR<br />
Existe un mayor predominio de mutaciones no sinónimas en PBR<br />
que en el resto del dominio extracelular.<br />
3
El complejo mayor de histocompatibilidad<br />
Polimorfismo trans-especies<br />
El complejo mayor de histocompatibilidad<br />
Baja diversidad del polimorfismo MHC en ciertas spp<br />
Especie Familia nº DRB<br />
Vaca Bovidae 63<br />
Oveja Bovidae 74<br />
Cabra Bovidae 58<br />
Muskox Bovidae 1<br />
Bisonte Bovidae 13<br />
Gacela de Addra Bovidae 9<br />
Addax Bovidae 8<br />
Orix Bovidae 3<br />
Alce Cervidae 11<br />
Reno Cervidae 11<br />
Ciervo Cervidae 49<br />
4
El complejo mayor de histocompatibilidad<br />
Baja diversidad del polimorfismo MHC en cabra montesa<br />
Ss<br />
Cp<br />
P<br />
C<br />
H<br />
P<br />
V<br />
Localiz<br />
Muela ación<br />
Maestr Cortés<br />
Gredos azgo<br />
Batuec<br />
as<br />
N<br />
a3<br />
2<br />
4<br />
4<br />
Antes<br />
57<br />
450<br />
(1966) 10<br />
(1905) 200<br />
(1980)<br />
Desp<br />
1500 ués<br />
7000<br />
8000<br />
500<br />
El complejo mayor de histocompatibilidad<br />
<strong>Resistencia</strong> a <strong>enfermedades</strong><br />
1. Se han realizado numerosos estudios de asociación entre<br />
el polimorfismo de los genes MHC y resistencia a <strong>enfermedades</strong>.<br />
2. Sin embargo sólo en casos muy concretos se ha demostrado<br />
una asociación significativa. Por lo general, tampoco se conoce<br />
la base molecular de las asociaciones observadas.<br />
5
El complejo mayor de histocompatibilidad<br />
<strong>Resistencia</strong> a <strong>enfermedades</strong> - Mecanismos<br />
1. Efecto sobre la afinidad de MHC y antígeno: una sola sustitución<br />
aminoacídica en PBR puede implicar la pérdida/ganancia de la<br />
unión a un péptido antigénico<br />
2. Dos alelos pueden unirse con elevada afinidad a un péptido, pero<br />
presentarlo al TCR bajo dos conformaciones distintas<br />
3. Contacto diferencial con TCR.<br />
4. Estos factores afectan tanto al proceso de maduración intratímico<br />
(configuración del repertorio de linfocitos T) como al proceso de<br />
reconocimiento y presentación de péptidos antigénicos a los<br />
linfocitos T (proliferación y diferenciación vs anergia).<br />
El complejo mayor de histocompatibilidad<br />
Sarcoma de Rous<br />
1. Agente etiológico: retrovirus de la leucosis aviar A, B, C, D, E y J.<br />
2. Transmisión vertical y horizontal (a través de las heces).<br />
3. Tumor del tejido linfoide bursal (linfocitos B). Se produce a las<br />
4-8 semanas post-infección.<br />
Infiltrado linfocitario en el tejido muscular<br />
6
El complejo mayor de histocompatibilidad<br />
Sarcoma de Rous<br />
Síntomas<br />
- Depresión, inapetencia, diarrea, deshidratación, emaciación.<br />
- Tumores nodulares o difusos en la bursa (patognomónico),<br />
hígado, bazo y, ocasionalmente, riñón y gonadas.<br />
- A menudo, aparición de tumores no linfoides: hemangiosarcomas,<br />
mielocitomas y tumores renales,<br />
El complejo mayor de histocompatibilidad<br />
Sarcoma de Rous<br />
1. <strong>Resistencia</strong> estrechamente ligada al MHC de clase I:<br />
B 2 B 2 = mortalidad del 5%. Tumores 5-25 cm 3 .<br />
B 5 B 5 = mortalidad del 93%. Tumores 50-100 cm 3 .<br />
2. Complejo MHC mínimo y esencial en esta especie: uno o dos<br />
loci de clase I, aunque en el segundo caso uno de ellos se<br />
transcribe mucho más que el otro.<br />
3. En mamíferos hay más redundancia y por ello los efectos son<br />
menos drásticos.<br />
4. Los haplotipos resistentes presentan una mayor diversidad de<br />
péptidos v-src y con una mayor afinidad.<br />
7
El complejo mayor de histocompatibilidad<br />
Enfermedad de Marek<br />
1. Agente etiológico: herpesvirus α linfotrópico. Infecta pollos y pavos.<br />
2. Virus altamente contagioso (transmisión horizontal).<br />
3. Linfocitos T infectados experimentan un proceso de transformación<br />
neoplásica. Formación de tumores linfoides difusos o nodulares<br />
en diversas vísceras (bazo, hígado, corazón, gónadas etc.).<br />
4. Síntomas: depresión, emaciación, nervios engrosados (vago, braquial<br />
y ciático), ataxia, parálisis.<br />
El complejo mayor de histocompatibilidad<br />
Paresia (una pierna atrás y otra<br />
adelante) en un pollo infectado.<br />
Enfermedad de Marek<br />
Hepatomegalia. Hígado<br />
moteado<br />
8
El complejo mayor de histocompatibilidad<br />
Enfermedad de Marek<br />
1. Haplotipos MHC de clase I susceptibles (B 19 ) y resistentes (B 21 ).<br />
2. Genes MHC de clase I: 2 lugares alternativos de poliadenilación que<br />
generan 2 RNAm de 1,5 y 1,9 kb (distinta longitud de la 3’UTR).<br />
3. En los individuos B 21 B 21 la forma de 1,5 kb tiene una mayor<br />
abundancia (40% del RNAm 1,5 + 1,9) que en los individuos<br />
B 19 B 19 .<br />
4. Posible efecto sobre la estabilidad o traducibilidad del RNAm<br />
MHC de clase I.<br />
El complejo mayor de histocompatibilidad<br />
Leucosis bovina<br />
1. Oncovirus tipo C que infecta linfocitos B CD5 + .<br />
2. Un 30% de los individuos infectados desarollan un cuadro de<br />
linfocitosis persistente (elevado recuento de linfocitos B en<br />
sangre).<br />
3. Un 5-10% de los individuos infectados sufren un linfosarcoma<br />
multicéntrico.<br />
9
El complejo mayor de histocompatibilidad<br />
Leucosis bovina<br />
4. Síntomas: anorexia, debilidad muscular, aumento del tamaño<br />
de los ganglios linfáticos, neoplasias en abomaso, corazón<br />
riñón, ganglios linfáticos, útero etc.<br />
5. Muerte debido a la ruptura de una úlcera abomasal, hemorragia<br />
interna (bazo) etc. Normalmente a las 2-3 s. de evidenciar los<br />
primeros síntomas.<br />
El complejo mayor de histocompatibilidad<br />
Leucosis bovina<br />
1. <strong>Resistencia</strong> a desarrollar linfocitosis persistente asociada a los<br />
genes MHC de clase I (BoLA-A14) y de clase II (DRB3).<br />
2. Molécula DRB3: motivo E 70 R 71 en la cadena β de la molécula DR.<br />
3. Efecto sobre la carga proviral.<br />
4. En ovejas, la aparición de<br />
tumores está asociada al<br />
motivo RK (resistente) y SR<br />
(susceptible) en las posiciones<br />
70-71 de DRB1.<br />
10
Natural resistance associated macrophage protein 1<br />
Función<br />
1. Nombre oficial: Solute carrier family 11 member 1 (SLC11A1).<br />
2. Expresión en macrófagos y neutrófilos, a nivel de la membrana<br />
fagolisosomal.<br />
Natural resistance associated macrophage protein 1<br />
Función<br />
1. En ratones, una mutación Gly → Asp en el dominio TM4 de Nramp1<br />
está asociada a una mayor susceptibilidad a sufrir infecciones por<br />
Mycobacterium, Leishmania y Salmonella.<br />
2. La transgénesis de ratones susceptibles con el alelo Gly 169 los<br />
convierte en resistentes a infecciones intracelulares.<br />
3. La sobre-expresión del alelo Gly 169 en la línea RAW de macrófagos<br />
(genotipo Asp-Asp en 169) impide la replicación de Salmonella<br />
typhimurium.<br />
11
Natural resistance associated macrophage protein 1<br />
Función<br />
1. Nramp1 bombea cationes divalentes fuera del espacio fagolisosomal<br />
mediante un proceso pH-dependiente.<br />
2. La eliminación de cationes divalentes afecta la supervivencia de<br />
ciertos microorganismos en el interior del fagolisosoma.<br />
3. Ello se debe a que dichos cationes son cofactores de enzimas<br />
bacterianos detoxificantes (p.e superóxido dismutasa) que eliminan<br />
iones superóxido y radicales hidroxilo producidos por la NADPH<br />
oxidasa<br />
Natural resistance associated macrophage protein 1<br />
1. H + -ATPasa genera el gradiente<br />
de pH necesario para el normal<br />
funcionamiento de Nramp1.<br />
Función<br />
2. Nramp1 expulsa cationes divalentes<br />
del medio fagolisosomal.<br />
3. Proteína MntH micobacteriana:<br />
es una proteína homóloga a<br />
Nramp1 cuya función es captar<br />
cationes divalentes.<br />
12
Genética del cáncer<br />
Definición<br />
1. Expansión clonal de una población celular que acumula distintas<br />
mutaciones en genes que regulan la proliferación, diferenciación<br />
y supervivencia celulares.<br />
2. A lo largo de la vida de un mamífero, se produce un promedio de<br />
1.10 12 -1.10 16 divisiones celulares.<br />
3. La tasa de mutaciones de 1.10 -6 mutaciones por gen y división,<br />
por tanto cada gen sufre un promedio de 1.10 6 -1.10 10 mutaciones<br />
en las distintas células que constituyen el organismo.<br />
4. Ocasionalmente, una célula que ha acumulado una mutación<br />
se divide. Sus descendientes acumulan, progresivamente, una<br />
serie de mutaciones que ocasionalmente pueden implicar una<br />
pérdida de la estabilidad genómica.<br />
Genética del cáncer<br />
El cáncer es un proceso microevolutivo<br />
13
Genética del cáncer<br />
Características de la célula cancerosa<br />
1. Inestabilidad genómica. Errores en la replicación y reparación<br />
del DNA, incorrecta segregación de los cromosomas, aberraciones<br />
cromosómicas etc.<br />
2. Alteración de la proliferación celular: oncogenes y genes supresores<br />
de tumores.<br />
3. Adquisición de potencial invasivo y metastático<br />
4. Angiogénesis<br />
Genética del cáncer<br />
Adquisición de nuevas propiedades funcionales<br />
(A) Fibroblastos de pollo transformados por el virus del sarcoma de Rous.<br />
(B) Fibroblastos de pollo normales.<br />
14
Genética del cáncer<br />
Genes supresores de tumores<br />
1. Regulan negativamente el proceso de proliferación celular<br />
y/o promueven la muerte celular programada.<br />
2. Mutación recesiva: es necesario inactivar las dos copias para<br />
que se produzca una pérdida de función.<br />
2.1. Caretakers: Genes asociados al mecanismo de reparación<br />
de bases mal apareadas. Su inactivación conduce a la<br />
acumulación incontrolada de mutaciones.<br />
2.2. Gatekeeper: Bloquean el ciclo celular en una determinada<br />
etapa permitiendo que la alteración sea reparada o induciendo<br />
la muerte celular programada de la célula portadora de la<br />
mutación.<br />
Genética del cáncer<br />
Genes supresores de tumores – Reparación del DNA<br />
1. Inactivación de determinados genes relacionados con la<br />
reparación del DNA (mismatch repair, MLH1, MSH2):<br />
- Síndrome de Lynch o cáncer de colón hereditario sin poliposis.<br />
2. Pacientes afectados tienen un 80% de prob. de sufrir cáncer<br />
colorrectal, incluso a la edad de 45 años.<br />
3. Colonoscopía anual, e incluso colectomía profiláctica<br />
15
Genética del cáncer<br />
Genes supresores de tumores – Reparación del DNA<br />
1. Inactivación del gen MUTYH, encargado de eliminar guaninas<br />
oxidadas (8-oxoguanina)<br />
2. En individuos con ambas copias inactivadas, aparece un cuadro<br />
de poliposis intestinal. A la edad de 60 años, el riesgo de sufrir<br />
cáncer colorrectal es prácticamente del 100%.<br />
Genética del cáncer<br />
Genes supresores de tumores – p53<br />
16
Genética del cáncer<br />
Genes supresores de tumores<br />
Genética del cáncer<br />
Genes supresores de tumores<br />
17
Genética del cáncer<br />
Oncogenes<br />
1. Protooncogén: gen relacionado con los procesos de proliferación,<br />
diferenciación y apóptosis celulares.<br />
2. Oncogén: protooncogén que ha adquirido una o más mutaciones<br />
que implican una alteración en sus niveles de expresión o en su<br />
función.<br />
3. Mutación dominante.<br />
Genética del cáncer<br />
Oncogenes - Ras<br />
p.e. oncogen Ras difiere del proto-oncogen cRas en una única posición<br />
nucleotídica. Esa mutación hace que Ras no pueda hidrolizar<br />
GDP → GTP, activando de forma constitutiva una serintreonin<br />
quinasa.<br />
18
Genética del cáncer<br />
Oncogenes – Bcl2<br />
Genética del cáncer<br />
MTDH/AEG-1 y metástasis<br />
19
Genética del cáncer<br />
Mecanismos de alteración de la expresión de oncogenes<br />
Genética del cáncer<br />
Genes supresores de tumores y oncogenes<br />
20
Genética del cáncer<br />
Heterogeneidad <strong>genética</strong> de los tumores<br />
Genética del cáncer<br />
Dermatofibrosis nodular y cistadenocarcinoma renal<br />
1.La dermatofibrosis nodular y el cistadenocarcinoma multifocal renal<br />
hereditarios forman parte de un síndrome canceroso característico<br />
del Pastor Alemán.<br />
2. Nódulos fibrosos en la piel, tumores renales bilaterales y<br />
multifocales y leiomiomas en el útero. En un 50% de los<br />
pacientes se producen metástasis.<br />
3. Herencia autosómica.<br />
4. Mutación en el exón 7 (posición 255, His → Arg ) del gen que<br />
codifica la foliculina (BHD, Birt-Hogg-Dubé). Es un gen<br />
supresor de tumores.<br />
21
Genética del cáncer<br />
Dermatofibrosis nodular y cistadenocarcinoma renal<br />
Nódulos cutáneos en la cabeza.<br />
Genética del cáncer<br />
Masas fibrosas irregulares por<br />
la confluencia de nódulos<br />
hiperpigmentados.<br />
Dermatofibrosis nodular y cistadenocarcinoma renal<br />
Sección del riñón derecho: Dos formaciones quísticas con<br />
proliferación neoplásica en su interior.<br />
22
Genética del cáncer<br />
Tumor venéreo transmisible canino<br />
Scrapie<br />
Introducción<br />
23
Scrapie<br />
Introducción<br />
Scrapie<br />
El gen PrP<br />
- Muerte neuronal.<br />
- Astrogliosis.<br />
- Vacuolización.<br />
24
136<br />
V<br />
A<br />
A<br />
A<br />
154<br />
R<br />
R<br />
R<br />
H<br />
Scrapie<br />
El gen PrP<br />
Scrapie<br />
El gen PrP<br />
En ovino, la resistencia/susceptibilidad a padecer scrapie está<br />
gobernada conjuntamente por 3 posiciones aminoacídicas de PrP..<br />
17<br />
Q1<br />
Q<br />
R<br />
Q<br />
Resist./S<br />
S usc. (+++)<br />
S (+)<br />
R<br />
R<br />
25