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Unidad de Farmacología Clínica<br />
Hospital General Universitario de Alicante<br />
Dirección General para la Prestación Farmacéutica<br />
MEDICAMENTOS<br />
INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS<br />
INFORME<br />
Nº: 30<br />
Principio activo: Levocetirizina<br />
Especialidades: Xazal®<br />
Fecha de la última revisión: Mayo 2004<br />
Revisores: Horga JF, Más P, Peiró AM, Zapater P<br />
CONTENIDO<br />
<strong>Ficha</strong> informativa<br />
<strong>Informe</strong> y Evaluación<br />
<strong>Ficha</strong> Técnica remitida por el laboratorio: Xazal®<br />
ELABORADO POR:<br />
Unidad de Farmacología Clínica<br />
Hospital General Universitario de Alicante<br />
Dirección General para la Prestación Farmacéutica<br />
1
Unidad de Farmacología Clínica<br />
Hospital General Universitario de Alicante<br />
Dirección General para la Prestación Farmacéutica<br />
FICHA INFORMATIVA<br />
FICHA Nº: 30<br />
Levocetirizina (DCI); Xazal®<br />
Última Actualización: mayo 2004<br />
EFICACIA<br />
En el tratamiento de la rinitis alérgica perenne, levocetirizina 5 mg mejora<br />
significativamente (47%) comparado con placebo los síntomas tanto de forma aguda (1 a 4<br />
semanas de tratamiento) como durante 6 meses de tratamiento. Frente a loratadina en el<br />
control de la rinitis alérgica perenne en pacientes expuestos a los ácaros del polvo doméstico<br />
en la cámara de provocación de Viena mostró diferencias (pacientes con mejoría de al menos<br />
el 20% respecto al valor basal: 83,8% con levocetirizina 5 mg, y 66,6% con loratadina 10 mg)<br />
que no fueron estadísticamente significativas. En la rinitis alérgica estacional, las dosis de<br />
levocetirizina de 5 y 10 mg lograron mejorías significativas comparadas con placebo.<br />
Levocetirizina 5 mg fue equivalente a cetirizina 10 mg en la mejoría de los síntomas y superior<br />
a desloratadina 5 mg en un estudio realizado en la cámara de provocación (disminución 6.5 vs<br />
4.7 puntos en la escala CPS). En pacientes con urticaria crónica idiopática, levocetirizina 5 mg<br />
mejoró significativamente comparado con placebo las lesiones cutáneas, el prurito y la calidad<br />
de vida medida mediante la escala HRQoL.<br />
TOXICIDAD MÁS RELEVANTE<br />
En los ensayos clínicos terapéuticos con levocetirizina 5 mg las reacciones adversas<br />
relacionadas con el fármaco con una incidencia igual o superior al 1% fueron: cefalea (placebo<br />
3,2% vs levocetirizina 2,6 %), somnolencia (1,4% vs 5,2 %), sequedad de boca (1,6% vs 2,6%)<br />
y fatiga (1,2% vs 2,5%). Se observaron otras reacciones adversas con frecuencias entre<br />
1/1000 y 1/100, como astenia o dolor abdominal. La incidencia de reacciones adversas al<br />
fármaco ligeramente sedativas como somnolencia, fatiga y astenia fueron algo más comunes<br />
con 5 mg de levocetirizina (8,1%) que con placebo (3,1%)<br />
COSTE / EFICACIA<br />
No se han publicados resultados de estudios farmacoeconómicos. Su coste diario es<br />
de 0.56€, para una dosis de 5 mg/día.<br />
INDICACIONES AUTORIZADAS<br />
La levocetirizina está indicada en el tratamiento de: rinitis alérgica estacional<br />
(incluyendo los síntomas oculares); rinitis alérgica perenne y urticaria crónica idiopática.<br />
APORTACIONES PRINCIPALES<br />
Levocetirizina presenta una eficacia superior a desloratadina y loratadina en rinitis<br />
alérgica estacional, aunque su eficacia en rinitis alérgica perenne parece similar a otros<br />
antihistamínicos conocidos como cetirizina o loratadina. Su vida media permite su<br />
administración en pauta de una dosis al día. Se ha evaluado en niños de 6 años en adelante.<br />
2
Mecanismo de acción y Farmacocinética<br />
Levocetirizina es el enantiómero activo de<br />
cetirizina, antagonista de segunda generación de<br />
los receptores H1 (Gillard y cols. Mol Pharmacol.<br />
2002;61:391-9). Levocetirizina tiene una buena<br />
absorción, con una concentración máxima a las 0,9<br />
horas de su administración. Los alimentos no<br />
influyen en su absorción. Se une a proteínas<br />
plasmáticas en un 90%. Se metaboliza menos del<br />
14% de la dosis. Se elimina predominantemente en<br />
forma inalterada por vía renal (85,4%). La vida<br />
media en plasma y en adultos es de 7,9 ± 1,9 horas<br />
(Benedetti y cols. Eur J Clin Pharmacol.<br />
2001;57:571-82).<br />
Eficacia<br />
Diversos ensayos clínicos farmacodinámicos han<br />
demostrado que levocetirizina tiene una eficacia<br />
similar a cetirizina, fexofenadina y mizolastina y<br />
superior a distintas dosis de desloratadina,<br />
loratadina y ebastina en contrarrestar los efectos<br />
de la histamina, tanto a nivel cutáneo como de la<br />
vía aérea nasal (Devalia y cols. Allergy.<br />
2001;56:50-7; Clough y cols. Allergy. 2001;56:985-<br />
8; 11. Grant y cols. Ann Allergy Asthma immunol<br />
2002;88:190-7; 20. Purohit y cols. Br J Clin<br />
Pharmacol. 2003;56:388-94; 7. Denham y cols.<br />
Inflamm Res. 2003;52:424-7; 25. Wang y cols.<br />
Allergy. 2001;56:339-43).<br />
En la rinitis alérgica perenne, levocetirizina 5 mg ha<br />
mejorado significativamente más que placebo los<br />
síntomas medidos usando la escala T4SS (prurito<br />
nasal, prurito ocular, rinorrea y estornudos), tanto<br />
de forma aguda (1 a 4 semanas de tratamiento)<br />
(Potter y cols. Allergy 2003;58: 893-9) como<br />
durante 6 meses de tratamiento (Bachert y cols.<br />
Allergy 2003; 58 (S 74): 77). Un estudio<br />
comparativo de la eficacia de levocetirizina 5 mg y<br />
loratadina 10 mg en el control de la rinitis alérgica<br />
perenne en 39 pacientes expuestos a los ácaros<br />
del polvo doméstico en la cámara de provocación<br />
de Viena no encontró diferencias significativas.<br />
En la rinitis alérgica estacional, las dosis de<br />
levocetirizina de 5 y 10 mg consiguieron<br />
disminuciones significativas en el valor global de la<br />
escala T4SS (Leynadier y cols. Acta<br />
Otorhinolaryngol Belg. 2001;55:305-12). En un<br />
ensayo con 797 pacientes con rinitis alérgica<br />
estacional al polen de gramíneas y/o malezas,<br />
levocetirizina 5 mg fue equivalente a cetirizina 10<br />
mg (diferencia entre ambos de –0,12 unidades en<br />
la escala T4SS (IC90%: -0,41-0,17)). La eficacia de<br />
levocetirizina 5 mg en pacientes expuestos a polen<br />
en unidades de Exposición Medioambiental fue<br />
superior a la de desloratadina 5 mg (disminución en<br />
–1.87 unidades a favor de levocetirizina (p =<br />
0.015)) (Day y cols. Int J Clin Pract. 2004; 58:109-<br />
18) y loratadina 10 mg (Stuebner y cols, 2002).<br />
Unidad de Farmacología Clínica<br />
Hospital General Universitario de Alicante<br />
Dirección General para la Prestación Farmacéutica<br />
En pacientes con urticaria crónica idiopática,<br />
levocetirizina 5 mg mejoró significativamente<br />
comparado con placebo las lesiones cutáneas, el<br />
prurito y la calidad de vida medida mediante la<br />
escala HRQoL (Kapp A y Pichler WJ. Allergy 2003;<br />
58 (S 74): 85).<br />
Seguridad<br />
En los ensayos clínicos terapéuticos con<br />
levocetirizina 5 mg (total de 935 pacientes) se<br />
observaron las siguientes reacciones adversas<br />
relacionadas con el fármaco con una incidencia<br />
igual o superior al 1%: cefalea (placebo 3,2% vs<br />
levocetirizina 2,6 %), somnolencia (1,4% vs 5,2 %),<br />
sequedad de boca (1,6% vs 2,6%) y fatiga (1,2%<br />
vs 2,5%). Se observaron otras reacciones<br />
adversas con frecuencias entre 1/1000 y 1/100,<br />
como astenia o dolor abdominal. La incidencia de<br />
reacciones adversas al fármaco ligeramente<br />
sedativas como somnolencia, fatiga y astenia<br />
fueron algo más comunes (8,1 %) con 5 mg de<br />
levocetirizina que con placebo (3,1 %) (<strong>Ficha</strong><br />
Técnica del Producto). No se dispone de datos<br />
clínicos en mujeres embarazadas. Datos limitados<br />
con cetirizina no indican efectos adversos sobre la<br />
mujer o el feto. No se recomienda su uso en<br />
mujeres lactantes porque se excreta por leche<br />
materna.<br />
Pauta terapéutica e indicaciones<br />
La levocetirizina está indicada en el tratamiento de:<br />
rinitis alérgica estacional (incluyendo los síntomas<br />
oculares); rinitis alérgica perenne y urticaria crónica<br />
idiopática.<br />
En adultos y adolescentes a partir de 12 años, la<br />
dosis diaria recomendada es de 5 mg. En ancianos<br />
se recomienda ajustar la dosis si existe<br />
insuficiencia renal leve-moderada. En niños de 6 a<br />
12 años, la dosis diaria es de 5 mg. Para niños<br />
menores de 6 años todavía no es posible ajustar la<br />
dosis en función del peso. En pacientes con<br />
insuficiencia renal, los intervalos de dosificación se<br />
deben individualizar de acuerdo con el valor de<br />
CLcr: >50 ml/min - 5 mg/24 h; 30 – 49 ml/min – 5<br />
mg/48 h; < 30 ml/min – 5 mg/72 h; enfermedad<br />
renal terminal – contraindicado.<br />
Coste del tratamiento<br />
Su coste diario es de 0.56€.<br />
Lugar en la terapéutica<br />
Levocetirizina muestra una eficacia y un perfil de<br />
seguridad no diferente al de cetirizina y su coste<br />
diario es superior. No existe ninguna diferencia<br />
relevante en los ensayos clínicos publicados para<br />
asumir que levocetirizina supone un avance sobre<br />
la eficacia y seguridad ya conocida de cetirizina.<br />
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Unidad de Farmacología Clínica<br />
Hospital General Universitario de Alicante<br />
Dirección General para la Prestación Farmacéutica<br />
INFORME Y EVALUACIÓN<br />
<strong>Informe</strong> Nº: 30<br />
Fármaco: XAZAL®<br />
Código 971671<br />
Grupo Terapéutico R06AE: ANTIHISTAMINICOS, USO SISTÉMICO: PIPERAZINAS<br />
Laboratorio 455: UCB PHARMA<br />
Forma Farmacéutica COMPRIMIDOS<br />
Caducidad: CADUCIDAD INFERIOR A 5 AÑOS<br />
Fecha de alta 15/04/2003<br />
Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf<br />
Especialidades comercializadas en España que contienen levocetirizina:<br />
Clase Código Nombre<br />
ESPEC. 971671 XAZAL 5 MG 20 comprimidos cubierta pelicular<br />
Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf<br />
Coste de las especialidades de comercializadas en España:<br />
Especialidad Laboratorio PVP (IVA incl.) Fecha de alta<br />
XAZAL 5 MG 20 comprimidos UCB PHARMA 11,17euros 15/04/2003<br />
Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf<br />
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Unidad de Farmacología Clínica<br />
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ÍNDICE<br />
A) INTRODUCCIÓN .......................................................................................................... 6<br />
B) FARMACOLOGÍA DE LA LEVOCETIRIZINA ............................................................. 8<br />
FARMACODINAMIA. MECANISMO DE ACCIÓN. ............................................................................. 8<br />
FARMACOCINÉTICA ................................................................................................................ 11<br />
Absorción .......................................................................................................................11<br />
Distribución ....................................................................................................................12<br />
Metabolismo y eliminación............................................................................................. 12<br />
Farmacocinética en grupos especiales de pacientes.................................................... 13<br />
Insuficiencia renal:....................................................................................................................13<br />
Insuficiencia hepática: ..............................................................................................................13<br />
Ancianos...................................................................................................................................13<br />
Niños ........................................................................................................................................14<br />
C) EFICACIA DE LA LEVOCETIRIZINA............................................................................... 14<br />
RINITIS ALÉRGICA .................................................................................................................. 14<br />
URTICARIA CRÓNICA IDIOPÁTICA ............................................................................................. 19<br />
D) SEGURIDAD ..................................................................................................................... 20<br />
INTERACCIONES:.................................................................................................................... 22<br />
SOBREDOSIS:........................................................................................................................ 22<br />
EMBARAZO Y LACTANCIA: ....................................................................................................... 22<br />
EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS:................................... 23<br />
CONTRAINDICACIONES:.......................................................................................................... 23<br />
PRECAUCIONES:.................................................................................................................... 24<br />
E) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES ..................................................................... 24<br />
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ............................................................................................... 24<br />
POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: ............................................................................. 24<br />
F) FARMACOECONOMÍA ..................................................................................................... 26<br />
G) CONCLUSIONES.............................................................................................................. 27<br />
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A) INTRODUCCIÓN<br />
La levocetirizina es el enantiómero (R) de la cetirizina, metabolito ácido<br />
carboxílico de la hidroxicina. Actúa como antagonista competitivo de los receptores<br />
H1 de la histamina, presentando una afinidad por los receptores H1 humanos dos<br />
veces mayor que la cetirizina. Los efectos antihistamínicos se manifiestan por<br />
vasoconstricción con reducción del edema y del flujo sanguíneo nasal,<br />
broncodilatación del músculo liso bronquial y reducción de la urticaria y del prurito.<br />
Asimismo, presenta una mayor polaridad que hidroxizina, lo que explica su escasa<br />
capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica. Levocetirizina (5 mg)<br />
presenta una actividad comparable a cetirizina 10 mg tanto a nivel de piel (inhibición<br />
de las erupciones y ronchas inducidas por histamina) como nasal.<br />
La presentación de la levocetirizina en España se ha comercializado con las<br />
indicaciones de: rinitis alérgica estacional (incluyendo los síntomas oculares), rinitis<br />
alérgica perenne y urticaria crónica idiopática.<br />
Rinitis alérgica: La rinitis alérgica es una reacción alérgica local desencadenada por<br />
la inhalación de alergenos como pólenes, polvo, caspa de animales, moho, entre<br />
otros, que causan la liberación de mediadores por los mastocitos de la submucosa<br />
nasal previamente sensibilizados con anticuerpos IgE. Estos, además de liberar<br />
histamina, también activan la secreción de hasta una docena de citoquinas por los<br />
linfocitos T que atraen a células inflamatorias, como los eosinófilos, hacia las vías<br />
aéreas. Estas células junto con sus mediadores (proteína básica mayor catiónica,<br />
peroxidasa y neurotoxina) se acumulan induciendo un incremento de las<br />
concentraciones de metabolitos (histaminasas, enzimas, prostaglandinas y<br />
leucotrienos) y siendo ellas mismas, las que se degranulan durante la reacción<br />
alérgica. La rinitis alérgica puede clasificarse de acuerdo a la frecuencia de<br />
presentación en estacional y perenne (Tabla 1).<br />
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Tabla 1. Clasificación de la rinitis alérgica:<br />
a) La rinitis alérgica estacional<br />
se presenta en estaciones o periodos bien definidos del año,<br />
generalmente relacionados con la cantidad y el tipo de polen en el aire.<br />
b) La rinitis alérgica perenne<br />
se manifiesta con síntomas durante todo el año variando en intensidad.<br />
Generalmente se presenta como reacción a estímulos en el medio<br />
ambiente cotidiano (polvo casero, esporas de hongos, animales o<br />
insectos).<br />
Los síntomas que refieren los pacientes son principalmente congestión nasal,<br />
estornudos en salva, secreción nasal abundante y acuosa, comezón en la nariz,<br />
ojos y paladar, ojos rojos, lagrimeo y párpados hinchados.<br />
Urticaria crónica idiopática: La urticaria se define por la presencia de habones<br />
pruriginosos con o sin angioedema, que aparecen entre minutos y horas tras el<br />
contacto con el alergeno, y que usualmente se autolimitan en 24 horas. Esta<br />
patología se considera crónica si la duración del cuadro clínico es mayor de 6<br />
semanas. Se denomina idiopática cuando el mecanismo fisiopatológico persistente<br />
se desconoce, como sucede en el 70% de los casos.<br />
La urticaria está causada por la degranulación del mastocito por causas de<br />
orden inmunológico, no inmunológico e idiopáticas. La degranulación libera potentes<br />
mediadores vasoactivos que inducen vasodilatación y un incremento de la<br />
permeabilidad capilar lo que se refleja en eritema y la formación del habón. El<br />
prurito y el dolor son causados por estimulación nerviosa sensorial. El principal<br />
mediador vasoactivo es la histamina, pero también existen otros mediadores<br />
inflamatorios como los metabolitos del ácido araquidónico (leucotrienos C4, D4 y<br />
E4, prostaglandina D2), serotonina, acetilcolina, factor activante de plaquetas,<br />
heparina, codeína, anafilotoxinas C3, C5a, quininas y neuromediadores liberados de<br />
terminaciones nerviosas cutáneas. Se ha demostrado que alrededor del 50% de<br />
estos pacientes presenta autoanticuerpos liberadores de histamina dirigidos contra<br />
el receptor de alta afinidad de Ig E (FceRI) o contra la misma Ig E.<br />
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Existen diversas formas de presentación de la urticaria, desde la aparición de<br />
habones ocasionales y localizados hasta un compromiso generalizado recurrente<br />
con o sin angioedema. Existe una clasificación clínica simple de la urticaria que la<br />
divide en urticaria provocada por estímulos físicos, por contacto y la vasculitis<br />
urticariana de otras presentaciones. Los grupos no son excluyentes si tenemos en<br />
cuenta que la urticaria ordinaria y física pueden coexistir.<br />
El diagnóstico es sencillo y se basa en la historia clínica del paciente y el<br />
examen físico, requiriéndose en raras ocasiones pruebas especiales para identificar<br />
a qué sustancias es alérgico el paciente. Así, las estrategias terapéuticas han<br />
estado dirigidas a obtener un control de los síntomas y especialmente a prevenir las<br />
exacerbaciones.<br />
El manejo terapéutico tanto de la rinitis como de la urticaria se basa en<br />
medidas farmacológicas y no farmacológicas individualizados. Actualmente se<br />
dispone de una gran variedad de antihistamínicos, descongestivos y sprays nasales<br />
de corticoides, cromoglicato y antileucotrienos.<br />
B) FARMACOLOGÍA DE LA LEVOCETIRIZINA<br />
Farmacodinamia. Mecanismo de acción.<br />
La cetirizina es un compuesto racémico que contiene un centro quiral,<br />
formado en un 50% por levocetirizina y en un 50% por dextrocetirizina. La<br />
levocetirizina es el enantiómero activo de la mezcla racémica. Levocetirizina es un<br />
antagonista competitivo de la unión de la histamina al receptor H1 humano. Estudios<br />
in vitro han demostrado que la levocetirizina muestra una elevada afinidad para el<br />
receptor H1 histamínico humano (Constante de inhibición (Ki) = 3 nM); unas 33<br />
veces superior a la afinidad de la dextrocetirizina (Ki = 100 nM). Además, la<br />
levocetirizina se disocia lentamente de su unión al receptor (tiempo medio de<br />
disociación de 142 minutos) comparado con la dextrocetirizina (tiempo medio de<br />
disociación de 6 minutos) (Guillard y cols, 2002).<br />
Estos datos in vitro se han confirmado posteriormente en preparaciones de<br />
tejido aislado como íleo y traquea en los que dextrocetirizina mostró una potencia 10<br />
veces inferior a levocetirizina (Christophe y cols, 2003) y lo mismo se ha observado<br />
en diversos modelos animales.<br />
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Existen estudios en animales y humanos que evalúan la eficacia del fármaco<br />
mediante la prueba de prick o de habón-eritema inducida por histamina que es una<br />
prueba validada y ampliamente aceptada para evaluar actividad antihistamínica.<br />
Para esta prueba se utiliza solución de histamina, habitualmente 100 mg/ml, y una<br />
lanceta de acero con punta y rebordes de 1 mm que se usa para presionar la<br />
superficie de la piel en un ángulo de 90º a través de una gota de solución de<br />
histamina. La prueba suele realizarse en la cara volar del antebrazo antes de la<br />
administración del fármaco y, después, en momentos puntuales definidos<br />
previamente. Los habones y eritemas inducidos por histamina que aparecen en la<br />
piel se marcan con tinta después de 10 minutos exactos y se miden las áreas.<br />
En perros, levocetirizina intravenosa fue 10 veces más potente que<br />
dextrocetirizina intravenosa en la inhibición de habones inducidos por histamina.<br />
Cuando los dos fármacos se administraron a los perros vía oral, levocetirizina<br />
mantuvo su eficacia mientras que dextrocetirizina resultó inactiva (información del<br />
Laboratorio).<br />
En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y cruzado realizado en 18<br />
voluntarios sanos en los que se evaluó la actividad farmacológica y la potencia de<br />
cetirizina (5 mg), levocetirizina (2,5 mg) y dextrocetirizina (2,5 mg) para inhibir la<br />
aparición de habones y eritema inducidas por histamina. Tanto cetirizina como<br />
levocetirizina redujeron de forma marcada el tamaño de los habones y de la<br />
superficie eritematosa durante las 32 horas siguientes a la administración local de<br />
histamina, mientras que dextrocetirizina resultó inactiva en este modelo. El análisis<br />
estadístico de estos datos demostró que cetirizina y levocetirizina fueron<br />
equivalentes en cuanto a la inhibición máxima de las lesiones, pero levocetirizina<br />
fue superior a cetirizina cuando se comparó el área bajo la curva del % de inhibición<br />
de 0 a 32 horas. La inhibición de la respuesta a histamina causada por cetirizina y<br />
levocetirizina fue evidente desde 1 h después del estímulo con histamina y duró<br />
24,4 y 28,4 h, respectivamente, siendo máxima dicha respuesta a las 6 h (Devalia y<br />
cols, 2001).<br />
Clough y colaboradores (2001) realizaron un ensayo clínico cruzado,<br />
aleatorizado y doble ciego en el que compararon los efectos de levocetirizina (5<br />
mg), loratadina (10 mg), y placebo sobre la aparición de habones y eritema<br />
inducidas por histamina en voluntarios sanos. Comparado con placebo,<br />
levocetirizina redujo las áreas medias de eritema, habón y la intensidad del prurito<br />
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en un 60%, 68%, y 91%, respectivamente. Los efectos de loratadina fueron<br />
variables y no significativos estadísticamente (Clough y cols, 2001).<br />
Grant y colaboradores (2002) publicaron los resultados de un ensayo clínico<br />
aleatorizado, doble ciego y cruzado en el que se administró levocetirizina 5 mg,<br />
ebastina 10 mg, fexofenadina 180 mg, loratadina 10 mg, mizolastina 10 mg, o<br />
placebo en dosis únicas a 18 voluntarios sanos varones y se evaluó la respuesta a<br />
la administración epicutánea de histamina (100 mg/mL) a 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12,<br />
y 24 horas tras cada dosis. El efecto global de cada fármaco se evaluó mediante el<br />
área bajo la curva del eritema/habón de 0 a 24 horas. Levocetirizina, fexofenadina, y<br />
mizolastina inhibieron la respuesta cutánea tras 1 hora con un máximo de efecto<br />
inhibidor a las 4 horas. El efecto de ebastina y loratadina no pudo distinguirse del<br />
efecto del placebo hasta las 4 horas. Tras el tratamiento con levocetirizina los 18<br />
voluntarios tuvieron un efecto inhibidor >95% de la respuesta. Levocetirizina fue el<br />
fármaco evaluado más eficaz y constante en el bloqueo de la respuesta de pápula y<br />
eritema inducida por histamina.<br />
Más recientemente se han publicado los resultados de otro estudio muy<br />
similar al de Grant con la misma metodología y número de voluntarios en el que se<br />
comparó levocetirizina (5 mg), desloratadina (5 mg) o placebo, encontrando que<br />
tanto levocetirizina como desloratadina eran superiores en su efecto inhibidor de las<br />
lesiones cutáneas inducidas por histamina a placebo. La inhibición total de la<br />
aparición del habón ≥ 95%) ocurrió sólo con levocetirizina. La mediana de los<br />
valores de máxima inhibición de la aparición de habones fueron 44.2% con placebo,<br />
55.0% con desloratadina y 100% con levocetirizina. El momento en el que se<br />
alcanzó el máximo efecto inhibidor fue 4 h (mediana) en los tres grupos de<br />
pacientes, aunque el rango de desloratadina (3-24 h) fue mayor que el de<br />
levocetirizina (2-4 h). Con la desloratadina, 5 de 18 (28%) voluntarios lograron un<br />
efecto inhibidor de al menos el 70% entre las 3 y las 10 h, mientras que con<br />
levocetirizina todos los voluntarios [18/18 (100%)] alcanzaron este nivel de inhibición<br />
entre 1 y 3 h. La mediana de la duración del 70% de inhibición de la aparición de<br />
pápulas fue de cero con placebo y desloratadina, y de 21.4 h con levocetirizina (P <<br />
0.0001 entre los 3 fármacos, y P < 0.0001 entre los dos fármacos activos) (Purohit y<br />
cols, 2003).<br />
Denham y colaboradores (2003), publicaron un estudio muy parecido en el<br />
que se comparaba la eficacia de levocetirizina 5 mg, desloratadina 5 mg y placebo.<br />
10
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En este estudio, realizado en 12 voluntarios sanos, se observó que tras la<br />
administración de placebo, el área media del habón (+/- ES) a los 10 minutos de<br />
inyectar la histamina era de 79.3 +/- 6.9 mm 2 , el área media de enrojecimiento<br />
durante los primeros 5 minutos era de 26.6 +/- 2.7 cm 2 , y la puntuación del prurito<br />
durante el mismo período era de 48.5 +/- 7.6%. Los efectos de desloratadina fueron<br />
variables entre los voluntarios, las reducciones medias en las áreas de habones y<br />
eritema fueron del 17% (P = 0.033) y del 12% (P = 0.036), respectivamente.<br />
Desloratadina no redujo el prurito de forma significativa. Levocetirizina fue más<br />
consistente en sus efectos con una reducción media del área de habones, eritema y<br />
prurito del 51%, 67% 78%, respectivamente (todos P < 0.001 comparado con<br />
placebo).<br />
En un estudio aleatorizado, doble ciego y cruzado, realizado en 24<br />
voluntarios sanos se evaluó el efecto del tratamiento con levocetirizina (5 mg),<br />
dextrocetirizina (5 mg), cetirizina (10 mg) y placebo sobre los cambios producidos<br />
por la administración en aerosol de histamina (intervalo de concentraciones entre<br />
0.25 y 32 mg/ml) en la resistencia al paso del aire por las fosas nasales medida con<br />
una rinomanometría anterior pasiva. Tanto levocetirizina como cetirizina atenuaron<br />
de forma significativa la resistencia de la vía aérea nasal en casi un 50% (desde una<br />
mediana de resistencia de 2.51 Pa por cm 3 /s a 1.29 y 1.31 Pa por cm 3 /s,<br />
respectivamente) y aumentaron el umbral para los efectos de la histamina en 4<br />
veces (de 8 a 32 mg/ml), si se comparaban con placebo. Estos efectos<br />
antihistamínicos no se observaron con dextrocetirizina (Wang y cols, 2001).<br />
Estos estudios farmacodinámicos demostraron que en humanos la<br />
levocetirizina tiene una eficacia similar a cetirizina a la hora de contrarrestar los<br />
efectos de la histamina, tanto a nivel cutáneo como de la vía aérea nasal, mientras<br />
que dextrocetirizina resulta inactiva.<br />
Farmacocinética<br />
Absorción<br />
La levocetirizina se absorbe amplia y rápidamente por vía oral, alcanzando<br />
una concentración plasmática máxima 0.9 horas después de su administración oral.<br />
Las concentraciones plasmáticas máximas que se alcanzaron en un estudio<br />
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realizado en 4 voluntarios sanos fueron de 270 ng/ml (tras dosis única de 5 mg)<br />
(Benedetti y cols, 2001). En este mismo estudio, la administración de levocetirizina<br />
marcada demostró que 168 horas tras una dosis de 5 mg se recuperaba el 85,4%<br />
de la dosis en la orina y el 12,9% en heces (Benedetti y cols, 2001). El estado de<br />
equilibrio se alcanza a las 48 h. Las concentraciones máximas suelen ser de 308<br />
ng/ml tras la administración de dosis diarias repetidas de 5 mg. El grado de<br />
absorción es independiente de la dosis y no se modifica con la comida, pero ésta<br />
reduce y retrasa el pico de concentración máxima (<strong>Ficha</strong> técnica Xazal).<br />
Distribución<br />
Levocetirizina se une en un 90-95% a las proteínas plasmáticas y por tanto<br />
su volumen de distribución es reducido (Vd/F ≤ 0.4 l/kg) (<strong>Ficha</strong> técnica Xazal).<br />
Levocetirizina se une fundamentalmente a la albúmina sérica humana (50,7% del<br />
total del fármaco unido) aunque también se une a la alfa1-glicoproteína ácida (5,2%)<br />
y a las lipoproteínas de alta densidad (6,7%) (Bree y cols, 2002).<br />
Metabolismo y eliminación<br />
El grado de metabolismo de la levocetirizina en humanos es reducido, inferior<br />
al 14% (Benedetti y cols, 2001). Las vías metabólicas comprenden la oxidación de<br />
compuestos aromáticos, la N-desalquilación y O-desalquilación y la conjugación de<br />
taurina. El principal mediador de las vías de desalquilación es el CYP3A4, mientras<br />
que en la oxidación de compuestos aromáticos participan múltiples isoformas de<br />
CYP y/o isoformas que aún no han sido identificadas. La levocetirizina no tuvo<br />
ningún efecto sobre la actividad de las isoenzimas CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y<br />
3A4 a concentraciones por encima de las concentraciones máximas en plasma tras<br />
una dosis oral de 5 mg (<strong>Ficha</strong> técnica Xazal).<br />
Levocetirizina se elimina predominantemente en forma inalterada por vía<br />
renal (85,4%) (Benedetti y cols, 2001). Levocetirizina se excreta tanto por filtración<br />
glomerular como por secreción tubular activa. La vida media en plasma y en adultos<br />
es de 7,9 ± 1,9 horas. El aclaramiento medio total aparente es de 0,63 ml/min/kg<br />
(<strong>Ficha</strong> técnica Xazal).<br />
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Farmacocinética en grupos especiales de pacientes<br />
Insuficiencia renal:<br />
El aclaramiento corporal aparente de la levocetirizina se correlaciona con el<br />
aclaramiento de creatinina. Por tanto, se recomienda ajustar los intervalos de<br />
administración de las dosis de levocetirizina, tomando como base el aclaramiento de<br />
creatinina en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. En sujetos<br />
anúricos con enfermedad renal terminal, el aclaramiento corporal total es<br />
aproximadamente un 80% menor que en sujetos normales. La cantidad de<br />
levocetirizina eliminada durante un procedimiento de hemodiálisis estándar de 4<br />
horas es
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Niños<br />
Se ha evaluado la farmacocinética y la eficacia/seguridad de cetirizina en<br />
niños en varios estudios (Spicak y cols, 1997; Watson y cols, 1989). Como el<br />
enantiómero-D no afecta a la disposición de levocetirizina y la actividad terapéutica<br />
se apoya en el enantiómero-L se ha decidido aplicar las recomendaciones de la<br />
cetirizina en niños a la levocetirizina, aunque no se han publicado datos de estudios<br />
que evalúen específicamente la farmacocinética de levocetirizina en esta población.<br />
C) EFICACIA DE LA LEVOCETIRIZINA<br />
Rinitis alérgica<br />
Se han publicado los resultados de un ensayo clínico aleatorizado, doble<br />
ciego y controlado con placebo de 8 semanas de duración en el que se reclutó en<br />
26 centros de Sudáfrica durante los meses de invierno del 2000 a 368 pacientes con<br />
un mínimo de 12 años de edad con rinitis alérgica perenne y sensibilización a los<br />
ácaros del polvo doméstico. Se excluyó a pacientes con rinitis alérgica estacional, a<br />
pacientes con infecciones de garganta, nariz y oídos durante las dos semanas<br />
previas al estudio, pacientes con rinitis vasomotora o medicamentosa, pacientes<br />
tratados con antihistamínicos o corticosteroides por dermatitis atópica o urticaria y<br />
pacientes con enfermedades debilitantes.<br />
De los 368 pacientes reclutados se aleatorizó a un total de 294 a<br />
levocetirizina 5 mg una vez al día al acostarse (n=150) o a placebo (n=144) durante<br />
6 semanas. El estudio incluyó una semana de lavado de medicaciones previas<br />
antes de inicial el tratamiento y otra semana sin tratamiento al final de las 6<br />
semanas.<br />
La evaluación de la eficacia de los tratamientos se realizó mediante la escala<br />
T4SS en la que se agrupa la puntuación que concede el paciente a 4 síntomas:<br />
prurito nasal, prurito ocular, rinorrea y estornudos. Además se evaluó la congestión<br />
nasal. La gravedad de los síntomas era valorada por los pacientes con una escala<br />
de 0 (ausencia del síntoma) a 3 (síntomas graves que interfieren con las actividades<br />
diarias y/o el sueño). En este estudio sólo se incluyó y aleatorizó a pacientes con<br />
una T4SS media de 5 Unidades o superior (Potter y cols, 2003).<br />
14
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Las variables principales del estudio fueron la diferencia en la puntuación<br />
T4SS entre levocetirizina y placebo en la primera semana de tratamiento y durante<br />
4 semanas de tratamiento. Además, se recogieron como variables secundarias la<br />
puntuación media de la escala T4SS en las 6 semanas de tratamiento, la<br />
puntuación media de la escala T4SS en las semanas 2-6, la puntuación de cada<br />
síntoma individual (prurito nasal, prurito ocular, rinorrea, estornudos) en la escala<br />
T4SS en la 1ª semana, en la 4ª semana y a lo largo de todo el periodo de<br />
tratamiento y la congestión nasal en los distintos periodos.<br />
La recogida de la información la hacía el paciente diariamente, y antes de la<br />
toma del medicamento, registrando en un cuaderno la severidad de los síntomas<br />
durante las 24 horas previas. Durante el estudio los pacientes hicieron 6 visitas al<br />
investigador: inicial, de randomización, 2 visitas de control, al final del tratamiento y<br />
1 semana después.<br />
Se produjeron 18 abandonos: 5 en el grupo de levocetirizina y 13 en el grupo<br />
de placebo. Las medias basales de la T4SS fueron comparables en los dos grupos<br />
de tratamiento: 7,69 ± 1,82 con levocetirizina y 7,44 ± 1,80 con placebo. Durante la<br />
primera semana de tratamiento la media de la puntuación T4SS en los tratados con<br />
placebo fue de 6,16 ± 0,19 frente a 4,94 ± 0,18 en los tratados con levocetirizina.<br />
Durante las 4 primeras semanas la media de la puntuación T4SS en los tratados<br />
con placebo fue de 5,39 ± 0,18 y de 4,17 ± 0,18 en los tratados con levocetirizina y<br />
al final de las 6 semanas de estudio los resultados fueron de 5,10 ± 0,18 y de 3,93 ±<br />
0,18 con placebo y levocetirizina, respectivamente. Comparado con placebo, la<br />
disminución lograda por la levocetirizina en cada uno de los períodos estudiados fue<br />
significativa. (Figura 1).<br />
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8<br />
7<br />
6<br />
5<br />
4<br />
3<br />
placebo<br />
levocetirizina<br />
2<br />
1<br />
0<br />
basal semana 1 semanas 1-4 semana 6<br />
Figura 1: puntuación media en la escala T4SS basal, durante la semana 1, durante el<br />
período entre la semana 1 y la semana 4 y en la semana 6 del estudio de Potter y cols<br />
(2003) en pacientes con rinitis alérgica perenne.<br />
También en las variables secundarias se observó mejorías significativas de<br />
levocetirizina respecto a placebo. La puntuación de T4SS en las 6 semanas de<br />
tratamiento supuso una mejoría de levocetirizina respecto a placebo del 47%. La<br />
puntuación de cada síntoma individual en la 1ª semana mostró que levocetirizina<br />
mejoraba significativamente todos los síntomas individuales. Igualmente,<br />
levocetirizina redujo la intensidad de los síntomas de la congestión nasal más que<br />
placebo en los distintos periodos de tiempo evaluados.<br />
Los efectos adversos fueron leves a moderados. Los pacientes en<br />
tratamiento con levocetirizina experimentaron con mayor frecuencia somnolencia.<br />
No se registraron modificaciones en el intervalo QTc.<br />
El laboratorio fabricante del producto hace referencia a otros dos estudios de<br />
eficacia de levocetirizina en rinitis alérgica perenne, uno de búsqueda de dosis en el<br />
que se observó que las 3 dosis de levocetirizina evaluadas (2,5, 5 y 10 mg) fueron<br />
significativamente superiores a placebo y un segundo estudio comparativo de la<br />
eficacia de levocetirizina 5 mg, loratadina 10 mg y placebo en el control de los<br />
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síntomas de la rinitis alérgica perenne en 39 pacientes expuestos a los ácaros del<br />
polvo doméstico en la cámara de provocación de Viena en el que no se encontró<br />
diferencias significativas entre los dos tratamientos activos evaluados (Horak y cols,<br />
2001). Ninguno de estos dos estudios se ha publicado en revistas sometidas a<br />
proceso de revisión por lo que habrá que esperar a dicha publicación para valorar<br />
estos resultados.<br />
En el llamado ensayo XPERT se analizó por primera vez los efectos del<br />
tratamiento con levocetirizina durante 6 meses comparado con placebo en 551<br />
pacientes con rinitis alérgica persistente. En este estudio del que por el momento<br />
solo tenemos referencias a través de diferentes abstracts a congresos se observó<br />
una mejoría significativa de los síntomas de la rinitis (escala T5SS) con<br />
levocetirizina a las 4 semanas que se mantuvo durante 6 meses. La calidad de vida<br />
medida con la escala HRQoL fue significativamente mejor con levocetirizina<br />
(Bachert y cols, 2003).<br />
En el caso de la rinitis alérgica estacional se han publicado los resultados de<br />
varios estudios. Un estudio fue de búsqueda de dosis controlado frente a placebo,<br />
aleatorizado y doble ciego. En este ensayo se incluyeron 470 pacientes a los que se<br />
aleatorizó a recibir placebo (n=119), levocetirizina 2,5 mg (n=117), levocetirizina 5<br />
mg (n=116) o levocetirizina 10 mg (n=118) una vez al día durante dos semanas. La<br />
variable principal del estudio fue el cambio sobre el nivel basal de la media global de<br />
la escala T4SS (Total Four-Sympton Score) midiendo: estornudos, rinorrea, prurito<br />
nasal y prurito ocular con puntuaciones verbales de 0-3 puntos para cada síntoma<br />
(rango total de puntos 0-12).<br />
En este estudio, las 3 dosis de levocetirizina consiguieron disminuciones<br />
significativas en el valor global de la escala T4SS a lo largo de todo el periodo<br />
respecto a placebo. Las diferencias respecto a placebo fueron 0,91, 1,11 y 1,61<br />
unidades (p
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incidencia con la dosis de 10 mg. No se realizaron electrocardiogramas para<br />
verificar que no hubiese modificaciones del intervalo QTc (Leynadier y cols, 2001).<br />
En un segundo estudio se han comparado las eficacias relativas en el<br />
tratamiento de la rinitis alérgica estacional de levocetirizina 5 mg y cetirizina 10 mg.<br />
Se realizó un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y multicéntrico en el que se<br />
aleatorizó a un total de 797 pacientes con rinitis alérgica estacional al polen de<br />
gramíneas y/o malezas a uno de los tres brazos de tratamiento: levocetirizina 5 mg,<br />
cetirizina 10 mg y placebo. La variable principal fue la escala T4SS. La diferencia<br />
entre levocetirizina y placebo fue de 1,73 unidades (IC97,5%: 1,26-2,19) y entre<br />
cetirizina y placebo de 1,88 unidades (IC97,5%: 1,42-2,35). Entre cetirizina y<br />
levocetirizina la diferencia fue de –0,12 unidades (IC90%: -0,41-0,17) apoyando la<br />
hipótesis de equivalencia clínica de ambos fármacos en estas condiciones. Estos<br />
datos no se han publicado todavía en forma de artículo en revistas sometidas a<br />
proceso de revisión y la información disponible procede del material divulgativo del<br />
laboratorio fabricante. Habrá que esperar a su publicación para conocer los<br />
pormenores del estudio en detalle.<br />
Recientemente se han publicado los resultados de un ensayo clínico con<br />
asignación aleatoria del tratamiento, doble ciego, paralelo y controlado con placebo<br />
en el que se comparó la eficacia de una dosis diaria de levocetirizina 5 mg (n=141),<br />
desloratadina 5 mg (n = 140) o placebo (n = 92) en pacientes expuestos a polen en<br />
una Unidad de Exposición Medioambiental, un sistema específicamente diseñado<br />
para suministrar determinados niveles de polen para estudiar medicaciones antialérgicas.<br />
La fase de tratamiento consistió en dos días de tratamiento consecutivo<br />
con una duración en la exposición al polen de 7 y 6 horas en los días 1 y 2,<br />
respectivamente. Las manifestaciones clínicas y síntomas mostrados por los<br />
pacientes se evaluaron mediante escalas cada media hora mientras duraba la<br />
exposición al polen. Concretamente, los síntomas se evaluaron usando el llamado<br />
Complejo de Síntomas Principales (CSP), una puntuación compuesta derivada de la<br />
suma de puntuaciones que representan la gravedad de las secreciones nasales, el<br />
catarro, el picor nasal, el sonarse la nariz, los estornudos y el lagrimeo y también<br />
mediante el complejo de síntomas totales que se obtiene incorporando otros 4<br />
síntomas: picor ocular y auricular, picor de garganta, tos y goteo postnasal al CSP.<br />
En los dos días, levocetirizina produjo una mejoría superior en el CSP (la<br />
puntuación basal media que era de 14.86±5.50 se redujo en –6.51±0.41 unidades)<br />
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que desloratadina (la puntuación basal media que era de 16.04±6.05 se redujo en<br />
-4.65±0.41 unidades) consistente en –1.87 unidades a favor de levocetirizina (p =<br />
0.015); ambos tratamientos fueron mejores que placebo (p < 0.001). Levocetirizina<br />
fue eficaz antes en el tiempo (1 h vs. 3 h) y logró un alivio de la sintomatología<br />
mayor que desloratadina a las 24 (p = 0.003). En la puntuación del CST,<br />
levocetirizina fue superior a placebo y a desloratadina. Levocetirizina también logró<br />
el alivio de la obstrucción nasal mejor que desloratadina (p = 0.007) en el primer día.<br />
Ambos fármacos se toleraron bien (Day y cols, 2004).<br />
En un estudio en la cámara de provocación de Viena, levocetirizina 5 mg se<br />
comparó con loratadina 10 mg en 73 sujetos con antecedentes de rinitis alérgica<br />
estacional. El estudio fue cruzado, doble ciego, aleatorizado y controlado con<br />
placebo y su objetivo principal era la eficacia medida mediante la CSP encontrando<br />
que levocetirizina logró una mejoría mayor y más rápida que loratadina. Ambas<br />
diferencias fueron estadísticamente significativas. Estos datos no se han publicado<br />
todavía y están disponibles sólo en forma de comunicación a congreso (Stuebner y<br />
cols, 2002).<br />
Urticaria crónica idiopática<br />
No se ha publicado en forma de artículo completo ningún ensayo clínico que<br />
evalúe la eficacia clínica de levocetirizina en esta condición. Existen estudios que<br />
evalúan la eficacia del fármaco mediante la prueba de prick o de pápula-eritema<br />
inducida por histamina y que se han descrito previamente en el apartado de<br />
farmacodinamia (ver apartado B).<br />
Se ha comunicado a un congreso los resultados de un ensayo clínico<br />
aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que se comparó en 166<br />
pacientes con urticaria crónica idiopática la eficacia de levocetirizina 5 mg (n=81) y<br />
placebo (n=85) administrados durante 4 semanas (Kapp y Pichler, 2003). En este<br />
estudio la variable de eficacia primaria fue la puntuación de la gravedad del prurito<br />
encontrándose con levocetirizina una mejoría estadísticamente significativa<br />
comparada con placebo a las 1 y 4 semanas de tratamiento (mejoría en 1.05<br />
unidades con levocetirizina y en 0.26 unidades con placebo en la semana 1 y de<br />
1.14 unidades con levocetirizina y 0.52 unidades con placebo en la semana 4).<br />
También hubo mejorías significativas en la duración media del prurito y en el<br />
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número y tamaño de los habones y pápulas. Estos datos se asociaron a una mejoría<br />
en la calidad de vida medida mediante la escala HRQoL.<br />
D) SEGURIDAD<br />
En los ensayos clínicos realizados en pacientes de ambos sexos con edades<br />
comprendidas entre 12 y 71 años, el 15.1% de los pacientes tratados con 5 mg/24 h<br />
(n=935) presentaron al menos una reacción adversa frente al 11.3% de los<br />
pacientes del grupo tratados con placebo (n=771) (<strong>Ficha</strong> Técnica del Producto). En<br />
cerca del 92% de los casos estas reacciones adversas fueron consideradas de<br />
intensidad leve o moderada. Según la ficha técnica la tasa de abandonos debida a<br />
las reacciones adversas fue de un 1% con levocetirizina (5 mg) y de un 1.8% con<br />
placebo.<br />
En estos mismos estudios las reacciones adversas al fármaco que aparecieron<br />
con una frecuencia del 1% o superior fueron (ficha técnica del producto):<br />
Tabla 2. reacciones adversas que aparecieron con una<br />
frecuencia del 1% o superior en los ensayos clínicos<br />
comparativos entre placebo y levocetirizina<br />
Reacciones adversas Placebo Levocetirizina<br />
Cefalea 25 (3.2%) 24 (2.6%)<br />
Somnolencia 11 (1.4%) 49 (5.2%)<br />
Sequedad de boca 12 (1.6%) 24 (2.6%)<br />
Fatiga 9 (1.2%) 23 (2.5%)<br />
Se observaron otras reacciones adversas poco corrientes (frecuencia<br />
>1/1000 y
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vehículos. En el año 2001, Hindmarch y colaboradores publicaron los resultados de<br />
un estudio en el que se trató a 20 voluntarios sanos (edades comprendidas entre 18<br />
y 50 años) con levocetirizina 5 mg, cetirizina 10 mg, loratadina 10 mg, prometazina<br />
30 mg y placebo administrados una vez al día durante 4 días de forma cruzada.<br />
Todos los voluntarios fueron evaluados mediante test psicométricos: frecuencia<br />
crítica de fusión (CFF), el tiempo de elección de reacción (CRT), una tarea de<br />
seguimiento continuo (CTT) y escalas de puntuación subjetiva de sedación (LARS).<br />
El estudio encontró que los pacientes tratados con levocetirizina, cetirizina y<br />
loratadina tenían resultados similares a placebo en todos los test objetivos y<br />
subjetivos en los 4 días (Hindmarch y cols, 2001). En un segundo estudio se trató a<br />
19 voluntarios sanos varones con levocetirizina 5 mg, difenhidramina 50 mg o<br />
placebo una vez al día durante 5 días consecutivos (estudio cruzado). A diferencia<br />
de difenhidramina, cuando se comparan con placebo, levocetirizina no modificó la<br />
CFF (Gandon y Allain, 2002). En otro ensayo clínico, doble ciego y aleatorizado se<br />
comparó los efectos de levocetirizina (5 mg), difenhidramina (50 mg), y placebo<br />
sobre la memoria y la capacidad psicomotora tras 1 y 4 días de tratamiento en 48<br />
voluntarios sanos (24 hombres y 24 mujeres) y nuevamente mostró que<br />
levocetirizina no modificaba estas capacidades, cosa que sí hacía la difenhidramina<br />
(Verster y cols, 2003a). El mismo grupo realizó un ensayo clínico aleatorizado, doble<br />
ciego y controlado con placebo en el que comparó los efectos de difenhidramina y<br />
levocetirizina sobre la capacidad de conducción de 48 voluntarios sanos<br />
encontrando nuevamente que dicha capacidad se modificaba con difenhidramina<br />
pero no con levocetirizina ni con placebo (Verster y cols, 2003b). Todos estos<br />
estudios indican que levocetirizina no altera significativamente las funciones<br />
cognitivas y psicométricas ni la capacidad de conducción de vehículos.<br />
En dos de los ensayos clínicos con levocetirizina se ha evaluado la<br />
posibilidad de que el fármaco causara modificaciones en la duración del intervalo<br />
QT del ECG. Uno de estos estudios lo valoró en 36 voluntarios sanos tratados con<br />
la dosis de 30 mg y otro estudio en pacientes (n=111) (datos del laboratorio) que no<br />
encontraron prolongaciones de dicho intervalo respecto a los valores basales.<br />
21
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Interacciones:<br />
No se han realizado estudios de interacción con levocetirizina (incluyendo<br />
estudios con inductores del CYP 3A4). Estudios realizados con el compuesto<br />
racémico cetirizina han demostrado que no había interacciones clínicamente<br />
relevantes (con pseudoefedrina, cimetidina, ketoconazol, eritromicina, azitromicina,<br />
glipizida y diazepam). En un estudio de dosis múltiples con teofilina (400 mg, una<br />
vez al día) se observó una ligera disminución (16%) en el aclaramiento de cetirizina,<br />
mientras que la disposición de teofilina no se alteró con la administración<br />
concomitante de cetirizina.<br />
La absorción de levocetirizina no se reduce con la comida, pero la velocidad<br />
de absorción sí disminuye.<br />
En pacientes sensibles la administración simultánea de cetirizina o<br />
levocetirizina y alcohol u otros depresores del SNC puede producir efectos sobre el<br />
sistema nervioso central, aunque se ha demostrado que el compuesto racémico<br />
cetirizina no potencia el efecto del alcohol (<strong>Ficha</strong> técnica del producto).<br />
Sobredosis:<br />
Los síntomas de sobredosis pueden incluir somnolencia en adultos y en niños<br />
inicialmente agitación e inquietud, seguido por somnolencia.<br />
No existe ningún antídoto específico conocido contra la levocetirizina.<br />
De producirse sobredosis, se recomienda seguir un tratamiento sintomático o<br />
de apoyo. El lavado gástrico se podrá realizar tras una ingesta a corto plazo. La<br />
levocetirizina no se elimina de forma efectiva por hemodiálisis (<strong>Ficha</strong> técnica del<br />
producto).<br />
Embarazo y lactancia:<br />
Embarazo:<br />
Los datos disponibles sobre un número limitado de embarazadas indican que<br />
cetirizina no tiene efectos adversos sobre el embarazo o sobre la salud del<br />
feto/recién nacido. Hasta la fecha no se dispone de más datos epidemiológicos<br />
relevantes. No se dispone de datos clínicos de levocetirizina en mujeres<br />
embarazadas.<br />
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Estudios realizados en animales no indican efectos nocivos directos o<br />
indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo post<br />
natal (<strong>Ficha</strong> técnica del producto).<br />
Lactancia:<br />
Se espera que la Levocetirizina se excrete por la leche materna por lo que no<br />
se recomienda su uso durante la lactancia a menos que el beneficio sobre la<br />
madre sea mayor que cualquier riesgo teórico sobre el hijo (<strong>Ficha</strong> técnica del<br />
producto).<br />
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:<br />
Estudios clínicos comparativos no han mostrado evidencias de que<br />
levocetirizina produzca alteraciones de la atención, la capacidad de reacción y la<br />
habilidad para conducir a la dosis recomendada. Sin embargo, se recomienda que<br />
los pacientes que vayan a conducir, realizar actividades potencialmente peligrosas o<br />
utilizar maquinaria no superen la dosis recomendada y que tengan en cuenta su<br />
respuesta al fármaco. En pacientes sensibles, el uso concomitante con alcohol u<br />
otros depresores del SNC puede producir una reducción adicional del estado de<br />
alerta y del rendimiento (<strong>Ficha</strong> técnica del producto).<br />
Contraindicaciones:<br />
- Historia de hipersensibilidad a levocetirizina, a cualquier otro componente de<br />
la formulación o a cualquier derivado piperazínico.<br />
- Pacientes con enfermedad renal terminal con un aclaramiento de creatinina<br />
inferior a 10 ml/min (<strong>Ficha</strong> técnica del producto).<br />
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Precauciones:<br />
- No se recomienda utilizar levocetirizina en niños menores de 6 años ya que<br />
los comprimidos disponibles no permiten un ajuste de la dosis.<br />
- Se recomienda precaución con la ingesta de alcohol.<br />
- Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la<br />
galactosa, deficiencia de lactosa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no<br />
deberían tomar este medicamento (<strong>Ficha</strong> técnica del producto).<br />
E) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES<br />
Indicaciones terapéuticas:<br />
La levocetirizina está indicada en el tratamiento de síntomas asociados a<br />
enfermedades alérgicas como:<br />
Rinitis alérgica estacional (incluyendo los síntomas oculares);<br />
Rinitis alérgica perenne;<br />
Urticaria crónica idiopática.<br />
Posología y forma de administración:<br />
El comprimido con cubierta pelicular se administra por vía oral, tragándolo<br />
entero con ayuda de líquidos, y se puede tomar tanto en ayunas como con<br />
alimentos. Se recomienda que la dosis diaria se administre en una sola toma.<br />
Adultos y adolescentes a partir de 12 años:<br />
La dosis diaria recomendada es de 5 mg (1 comprimido con cubierta pelicular).<br />
Ancianos:<br />
Se recomienda ajustar la dosis en ancianos con insuficiencia renal de leve a<br />
moderada (ver más abajo “Uso en pacientes con insuficiencia renal”).<br />
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Niños de 6 a 12 años:<br />
La dosis diaria recomendada es de 5 mg (1 comprimido con cubierta pelicular).<br />
Para niños menores de 6 años todavía no es posible ajustar la dosis en<br />
función del peso.<br />
Pacientes con insuficiencia renal:<br />
Los intervalos de dosificación se deberán individualizar de acuerdo con la<br />
función renal. Consulte la siguiente tabla y ajuste la dosis según proceda. Para<br />
utilizar esta tabla de dosificación, es preciso disponer de una estimación del<br />
aclaramiento de creatinina (CL cr ) del paciente, en ml/min. El valor de CL cr (en<br />
ml/min) se puede estimar a partir de la determinación de creatinina en suero<br />
(mg/dl) mediante la siguiente fórmula:<br />
CL cr =<br />
[ 140 − edad(<br />
años)<br />
]<br />
x peso ( kg)<br />
72 x creatinina en suero ( mg / dl)<br />
( x 0,85 para mujeres)<br />
Tabla 3. Ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal:<br />
Grupo<br />
Aclaramiento de<br />
creatinina (ml/min)<br />
Dosis y frecuencia<br />
Normal ≥ 80 1 comprimido una<br />
vez al día<br />
Leve 50 – 79 1 comprimido una<br />
vez al día<br />
Moderada 30 – 49 1 comprimido una<br />
vez cada 2 días<br />
Severa < 30 1 comprimido una<br />
vez cada 3 días<br />
Enfermedad renal<br />
terminal – pacientes que<br />
precisan diálisis<br />
< 10 Contraindicado<br />
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Pacientes con insuficiencia hepática<br />
No parece preciso ajustar la dosis en pacientes que sólo tengan insuficiencia<br />
hepática. Sí se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal<br />
y hepática.<br />
Duración del tratamiento<br />
La duración del tratamiento depende del tipo, duración y curso de los<br />
síntomas. Para la fiebre del heno de 3 a 6 semanas, y en caso de<br />
exposiciones al polen durante cortos periodos de tiempo, una semana puede<br />
ser suficiente. Actualmente se dispone de experiencia clínica con comprimidos<br />
de 5 mg de levocetirizina con cubierta pelicular durante un periodo de<br />
tratamiento de 4 semanas. Para urticaria crónica y rinitis alérgica crónica existe<br />
experiencia clínica de hasta un año con el compuesto racémico, y hasta 18<br />
meses en pacientes con prurito asociado con dermatitis atópica.<br />
F) FARMACOECONOMÍA<br />
Tabla 4. Coste diario de un tratamiento calculado con las dosis iniciales establecidas para<br />
fármacos usados en indicaciones similares a levocetirizina:<br />
Fármaco<br />
Especialidad (Lab.)<br />
Dosis<br />
día<br />
Envase.<br />
Precio<br />
(euros)<br />
Coste (euros)<br />
tratamiento/día<br />
Levocetirizina XAZAL 5 mg 20 comprimidos 5 mg 11.17 0.56<br />
Cetirizina GENÉRICOS 10 mg 6.29* 0.31<br />
Desloratadina AERIUS 5 mg 20 comprimidos 5 mg 12.32 0.62<br />
Loratadina GENÉRICOS 10 mg 6.44* 0.32<br />
Ebastina EBASTEL 10 mg 20 comprimidos 10 mg 12.65 0.63<br />
Precios (PVP IVA incluido) tomados de la Base de datos www.portalfarma.com/home.nsf del medicamento del<br />
Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España. Genéricos indica la existencia de diversas<br />
formulaciones de genéricos de este principio activo en el mercado español. * precio de referencia.<br />
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En el estudio XPERT se incluyó como variable secundaria un análisis<br />
farmacoeconómico observándose durante los 6 meses de estudio menos<br />
comorbilidades en el grupo de levocetirizina comparado con placebo con un 50%<br />
menos de asma (7 casos vs 13) y con una reducción del 59% en la pérdida de<br />
productividad en el trabajo y del 52% en la realización de actividades diarias por lo<br />
que se asume que levocetirizina reduce los costes directos e indirectos si se<br />
compara en estos pacientes con placebo (Bachert y cols, 2003). Sin embargo,<br />
debemos esperar a la publicación de estos resultados para poder evaluar<br />
adecuadamente el análisis y sus conclusiones. No se han publicado resultados de<br />
estudios farmacoeconómicos prospectivos comparativos con tratamiento activo de<br />
levocetirizina.<br />
G) CONCLUSIONES<br />
Levocetirizina es el isómero activo de cetirizina y, al igual que ésta, está indicada en<br />
rinitis alérgica estacional (incluyendo los síntomas oculares), rinitis alérgica perenne<br />
y urticaria idiopática crónica. Levocetirizina se ha mostrado más eficaz en estas<br />
indicaciones que placebo y no diferente a cetirizina. El perfil de seguridad es similar<br />
al de cetirizina y su coste diario es superior. No existe ninguna diferencia relevante<br />
en los ensayos clínicos publicados para asumir que levocetirizina supone un avance<br />
sobre la eficacia y seguridad ya conocida de cetirizina.<br />
27
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