Revista Científica = Hospital El Cruce

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La Revista Científica Hospital El Cruce es una publicación editada
por el Área de Docencia del Hospital de Alta Complejidad en Red El
Cruce, de Florencio Varela, provincia de Buenos Aires. Está dirigida a
todos los profesionales de la salud.
Su objetivo es difundir artículos científicos que provengan de todas
las áreas del Equipo de Salud, y a su vez constituir una fuente de
intercambio con distintas instituciones nacionales e internacionales.
Esperamos contar con el aporte de las experiencias y conocimientos
de todos para que la revista crezca en calidad y nivel científico.
Año1 Nº 3 - 2009 - Publicación y distribución gratuita
Editorial
La medicina genómica:
un nuevo paradigma
Torchia, Agustín Jorge
Nuevas moléculas que regulan el
metabolismo de hierro
Cappa, Carmelo; Marti, Alejandra
Caso clínico
Lactante Sibilante atípico.
Consideraciones diagnósticas.
Hendidura laríngea.
García Munitis P., Wichmann F., Cerrudo D., Arrospide N,
Barbero G., Montali C., Peryra M.

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Comité Editorial
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Editorial
En este tercer número de la revista se han recopilado trabajos
muy variados en cuanto a su contenido que nos muestran un
panorama sobre lo que se está investigando en el área de la
salud. Contamos con el trabajo del bioquímico Agustín Torchia,
en donde desarrolla una visión de la medicina genómica y sus
aplicaciones, comentando las herramientas tecnológicas que
permiten conocer las causas moleculares de las
enfermedades y las soluciones diagnósticas y terapéuticas
que la genómica ofrece en la actualidad. Se analiza cómo
impactará el uso de estas tecnologías en el ámbito de la salud
pública y cómo se puede implementar la medicina genómica en
un hospital público.
En esta oportunidad hemos incorporado un interesante
documento sobre las nuevas moléculas que regulan el
metabolismo del hierro, en el cual se abre un panorama de los
avances del conocimiento de esta disciplina.
Además cuenta con la presentación de un caso clínico sobre
las consideraciones diagnósticas del lactante sibilante atípico
hendidura laríngea, realizado por especialistas que trabajan en
el servicio de pediatría de nuestro hospital.
Agradecemos en esta oportunidad a todos los especialistas
que colaboran con nosotros e invitamos a usted a participar en
los próximos números de la revista.

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La medicina genómica: un nuevo paradigma
Autor: Bioq. Agustín Jorge Torchia –- Hospital de Alta Complejidad en Red
El Cruce - Docencia e Investigación t orchia.a@gmail.com
Resumen:
El objetivo de este trabajo es dar un panorama de la medicina genómica y
sus aplicaciones, las cuales están cambiando los paradigmas de la
medicina actual, así como realizar comentarios sobre las herramientas
tecnológicas que permiten conocer las causas moleculares de las
enfermedades y las soluciones diagnósticas y terapéuticas que la
genómica ofrece en la actualidad. Finalmente se analizará el impacto del
uso de estas tecnologías en el ámbito de la salud pública y la posibilidad de
implementar la medicina genómica en un hospital público.
Introducción:
Año1, nº 3 Marzo 2009
El paradigma de la medicina basada en la evidencia surgió en el Siglo XX y
abarcaba la esfera de los cuidados clínicos y la epidemiología en gran
escala, cuestionando la práctica médica basada en la experiencia personal.
La misma introdujo un arsenal metodológico para evaluar las
investigaciones clínicas y al mismo tiempo promovió la investigación
documental. [1]
La aplicación de las nuevas tecnologías a la medicina, como la
bioinformática, la biotecnología y la irrupción de la biología molecular,
desembocó en la genómica.
El término genómica fue introducido por Roderic en 1986 para designar la
secuencia de moléculas que constituyen el material genético de un
organismo, y hace referencia no sólo al estudio de los genes, sus funciones
y relaciones entre sí, sino también a sus relaciones con el medio ambiente.
Se inicia un periodo de transición de la medicina donde el conocimiento
genético específico empieza a ser crucial para brindar un cuidado efectivo a
la salud de cada individuo. [2]
La convergencia entre la medicina y la genómica ha dado una nueva
perspectiva para tratar de explicar la vida, la salud y la enfermedad a partir
de la presencia y la regulación de las funciones biológicas que realizan las
diferentes entidades moleculares de los organismos vivos.
Las áreas de mayor impacto sobre la salud humana en las que estará
implicada la medicina genómica en los próximos años son: el diagnóstico
molecular de enfermedades; el desarrollo de fármacos individualizados
(farmacogenómica); el desarrollo de vacunas génicas y el uso de las
terapias génicas. [3]
El Genoma Humano y una nueva era en la práctica médica
El 25 de abril de 2003 en coincidencia con el 50 aniversario del
descubrimiento de la estructura del ADN por James Watson y Francis Crick,
se dio a conocer la secuencia completa del Genoma Humano.

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Hoy sabemos que nuestro genoma contiene 3200 millones de pares de
bases. Estas son las bases nitrogenadas que forman los nucleótidos de la
estructura molecular del ADN.
Existen dos tipos de ácidos nucleicos: el ADN y el ácido ribonucleico (ARN).
Gran parte de la información del ADN se encuentra formando los genes. Un
gen consta de un promotor (que regula la expresión del gen), de exones
(que contienen la información necesaria para codificar la proteína) y de
intrones (zonas no codificantes pero que incluyen las secuencias
necesarias para el procesado del ARN mensajero). Básicamente, el ADN se
transcribe a ARN y éste se procesa, mediante la eliminación de las
secuencias intrónicas y otras modificaciones. Cada secuencia de tres letras
o nucleótidos o codón reconoce un aminoácido. El ADN de un individuo no
varía entre tejidos, mientras que el ARN que codifica un determinado gen se
expresa sólo en los tejidos donde la proteína deberá ejercer su función.
Perdidos en ese mar de pares de bases se encuentran los
aproximadamente 25.000 genes que tienen la información necesaria para
construir las más de 100.000 proteínas distintas que contienen las células
del organismo humano. [4]
El gen, en una analogía con la informática, sería el programa fuente que
cuando se ejecuta se convierte en una proteína que es la que tiene una
función concreta en la célula, como por ejemplo el gen de la insulina.
Al comparar nuestro genoma con el de otras personas, se encontró que
entre un individuo y otro, las diferencias son del orden del 0,1 %. Es decir
que cada mil pares de bases, somos idénticos en 999 y diferimos en una
sola. Si comparamos en cambio nuestro genoma con la especie más
próxima, los chimpancés, encontramos una diferencia del 2 %, que
representa que cada 100 pares de bases, dos serán diferentes. [5]
Por convención, en los estudios de genética humana cualquier variante
genética con una frecuencia menor al 1 % se lo denomina mutación o
polimorfismo poco frecuente. El término polimorfismo se aplica a
variaciones del genoma superiores al 1%.
Las variaciones del Genoma Humano pueden presentar diferentes formas y
rangos de tamaño, que van desde grandes anomalías cromosómicas
(cambios o pérdidas de millones de bases) visibles con un microscopio, a la
sustitución de una base o nucleótido.
Los cambios de un sola base se denominan polimorfismos de un solo
nucleótido, en inglés single nuclotide polimorphims (SNP). Los SNPs son la
menor alteración que puede experimentar la secuencia de bases de un
individuo, se origina en el cambio o substitución de una base nitrogenada;
por ejemplo una guanina es sustituida por una citosina. [6]
Estos cambios o mutaciones puntuales no deben ser considerados siempre
como perjudiciales, porque son la base de la evolución y la aparición de
características favorables de adaptación. Otras veces, si el cambio no está

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en una región crucial del gen, éste no implicará ninguna consecuencia. [7]
Si el cambio o sustitución de una base nitrogenada por otra está en una
región del gen que se expresa y, por ejemplo, es importante para la
estructura de la proteína que se va a sintetizar, puede originar cambios
desfavorables para ese individuo.
Las posibles combinaciones de variaciones genéticas nos confieren la
individualidad genómica, las cuales en interacción con los factores
ambientales y los estilos de vida nos pueden originar susceptibilidad a
enfermedades comunes tales como: diabetes mellitus, hipertensión
arterial, cáncer o tuberculosis entre otras. [8]
Técnicas para el estudio del ADN y ARN
El desarrollo de las técnicas para el estudio del ADN y el ARN ha
experimentado una revolución en los últimos años, aumentando el número
de métodos en forma exponencial. La reacción en cadena de la polimerasa
(PCR) fue lo que permitió este avance debido a que permite obtener la
amplificación de los fragmentos de interés o en estudio del ADN y ARN. Las
técnicas dependerán del tipo de análisis genético que se pretenda realizar.
[9]
Para estudiar los SNPs se han desarrollado métodos de secuenciación del
ADN de bajo, medio y alto rendimiento. En los de bajo rendimiento se
obtienen cientos de datos, utilizando enzimas de restricción y sondas ASO.
En los de rendimiento medio se obtienen miles de datos, utilizan la PCR de
tiempo real, la mini secuenciación y electroforesis capilar. En cambio los
métodos de alto rendimiento permiten el análisis de millones de datos por
día y se basan en sistemas de secuenciación masiva SNPlex y
micromatrices.
Las tecnologías basadas en micromatrices (microarrays) de ADN también
conocidos como biochips fueron puestas a punto en California en el año
1991, siendo un claro ejemplo de interacción entre la biología y la
tecnología informática. En un espacio no mayor que un portaobjetos se ha
conseguido integrar hasta 300.000 fragmentos de ADN en forma ordenada
o de matriz. Esta técnica en particular permite analizar la expresión génica
de muestras de tejidos, sangre y otros materiales biológicos. Se puede
conocer en forma rápida qué genes estaban activos o qué mutaciones o
SNPs estaban presentes en el genoma de un individuo. [10] [11]
La tecnología de los microarrays ha sido aplicada al estudio de tumores
sólidos y también en oncohematología, las investigaciones se orientan
hacia el estudio de la funcionalidad génica, en la definición de subtipos
clínicos e histopatológicos, la agresividad tumoral, la existencia de
enfermedad mínima residual, la respuesta al tratamiento y la búsqueda de
nuevos blancos terapéuticos.
Un ejemplo de aplicación de esta técnica es el esclarecimiento de los
mecanismos moleculares implicados en la enfermedad de Alzheimer. Se

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ha demostrado que la presencia de un SNP o mutación puntual en el gen
que codifica para la apolipoproteína E es un factor de riesgo para esta
enfermedad, el predominio de la isoforma E4 sobre la E3 promueve el
depósito cerebral de péptidos beta amiloideos, responsables del déficit
sináptico colinérgico. La identificación de los portadores de esta mutación
posibilita una intervención temprana. [12]
La medicina genómica y las enfermedades comunes
En la genética clásica el abordaje molecular se restringe al estudio de un
solo gen asociado a una enfermedad específica (se conocen unas mil
enfermedades monogénicas en la actualidad). Un ejemplo de aplicación
que ha tenido un gran impacto es en el estudio del cáncer de mama y ovario.
Las mutaciones en los genes BRCA1 y el BRCA2 son las que más a
menudo se relacionan con las formas familiares de cáncer de mama. La
prevalencia de mutaciones BRCA1 aumenta hasta 5% entre los casos con
antecedente familiar de cáncer de ovario. La detección de estas mutaciones
es una prueba molecular con la que se puede establecer un plan de
seguimiento y quimioprevención para mujeres asintomáticas de familias
con varios casos de la enfermedad. [13].
La medicina genómica busca la comprensión de enfermedades comunes
como la diabetes, la obesidad, la hipertensión arterial, la enfermedad
cardiovascular entre otras a través del análisis de variaciones de las
secuencias de múltiples genes o del genoma completo. Estas
enfermedades son poligénicas y multifactoriales, en los que los factores
ambientales y el estilo de vida interaccionan con la susceptibilidad dada por
los genes.
Es conocida la frecuente asociación entre la nefropatía de la diabetes con la
hipertensión arterial y la elevación plasmática de angiotensinógeno, se
encontró un polimorfismo del gen que codifica para el angiotensinógeno
donde se remplaza una timina por una citosina, estaba asociada a la
presencia de microalbumnuria y mayor predisposición a la nefropatía
diabética. Aún cuando estas variaciones del gen del angiotensinógeno se
asocian a la predisposición a la nefropatía diabética es probable que
requieran de un segundo factor ya sea genético o ambiental para hacerse
evidente como enfermedad. [14] [15]
Fármacogenética
La genómica también permite estudiar la respuesta individual a los
fármacos, esto permitiría contar con medicamentos menos tóxicos y de
acuerdo a las características de los grupos poblacionales y de los
individuos.
Por ejemplo se han detectado SNPs en el gen del citocromo P450, los
citocromos son hemoproteínas localizadas en las mitocondrias, que
intervienen en la metabolización de ciertas drogas y están involucradas en

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la aparición de efectos colaterales, incompatibilidad y/o variación en la
eficacia terapéutica de más de 30 compuestos farmacéuticos. [16]
La medicina personalizada permitirá prescribir el medicamento apropiado,
en la dosis que se requiere y durante el tiempo adecuado, lo que se
reflejará directamente en la exactitud, eficacia e inocuidad de un fármaco
en particular administrado a un paciente específico. [17]
Terapia Génica
Es la manipulación deliberada del ADN de células vivas con el propósito de
prevenir o tratar algunas enfermedades. Se puede hacer en células
somáticas, en cuyos casos los cambios no se transmiten a los hijos, o en
células germinales en que los cambios sí se transmiten a los hijos.
Todavía hay múltiples problemas metodológicos que la terapia génica
tiene que resolver tales como la eficiencia de la incorporación del ADN en
las células, la expresión regulada del gen introducido y los posibles efectos
asociados a la administración repetida de virus como vectores del material
génico. [18]
Genómica y salud pública
La medicina genómica está en sus inicios en los países desarrollados. A
corto plazo tendrá un gran impacto en la epidemiología de esas naciones y
servirá de base para el diseño de nuevos mecanismos de atención de la
salud en las instituciones responsables de la misma. Asimismo generará la
creación de nuevos programas de estudio en las escuelas de medicina y el
dictado de cursos de perfeccionamiento que involucren la genómica.
La pregunta es ¿cómo las naciones en vías de desarrollo pueden tener
acceso a los beneficios de la genómica Nuestro país comparte con las
naciones desarrolladas el hecho de que muchos de sus habitantes
alcanzan la vida longeva, y con los países subdesarrollados, una amplia
capa de población con las necesidades básicas insatisfechas con su
secuela de enfermedades infecciosas como la tuberculosis, el SIDA, la
diera y otras. La sociedad en Argentina tiene un gran desafío en materia de
salud, introducir a la genómica y sus tecnologías. Se necesitará el apoyo
de políticas gubernamentales para la creación, utilización y difusión de la
medicina genómica. [19] [20]
Como un primer paso para introducir la medicina genómica en el hospital
se ha firmado recientemente un convenio de colaboración e intercambio
entre el Hospital Clínico Universitario de Valencia (España) y el hospital El
Cruce para realizar un estudio sobre “Daño orgánico en la diabetes
mellitus tipo 2 y prediabetes, factores de riesgo e influencia de los factores
de riesgo asociados al sistema renina angiotensina aldosterona y estrés
oxidativo-óxido nítrico”, el cual pretende ser un avance hacia futuros
desarrollos.

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Más del 80% de las enfermedades del adulto están vinculadas a formas
poligénicas de disfunción genómica, y en el futuro se podrán detectar estas
patologías antes que sus síntomas.
La prevención reemplazará a la intervención, la medicina genómica llegó
para quedarse.
Bibliografía:
1.-.- Cid I. Breve historia de las Ciencias Médicas. Expaxs. Barcelona 26, 1990.
2.- Guttmacher AE, Collins FS. Welcome to the genomic Era. N.Engl JMed ;349 996-
998,2003.
3.- Russell RB, Eggleston DS. New roles for structure in biology and drug discover.
Nat.Struct Biol; 7 (5: 928-930) 2000.
4.- Tailllon Miller P, Pierrot CE; Knoc PY. Efficient aproach to unique singlenucleotide
polimorphims discovery. Genome Res 1999; 9: 499-505.
5.- Wang DG, Fan JB, Siao CJ, et al. Large-scale identification mapping and
genotyping of single nucleotdide polymorphisms in the human genome. Science
1998; 286: 1077-82.
6.- Mansego ML, Abellán R, Chaves FJ. Tipos de mutaciones y polimorfismos.
Posibles aplicaciones en terapia génica de la diabetes. Av Diabetol 2007; 23 (6):
425-431.
7.- Jimenez-Sanchez G. Human disease genes. Nature, 2001; 409:853-855.
8.- Jiménez-Sánchez G. La Medicina Genómica: Un nuevo paradigma en el cuidado
de la salud.MedicaSur, 2000; 7:4-5.
9.- Martínez-Hervás S, García-García AB, Chaves FJ. Técnica para el estudio del
ADN y ARN.Av Diabetol. 2007;23(6): 419-424.
10.- Okamoto T, Suzuki T, Yamamoto N. Microarray fabri-cation with covalent
attachment of DNA using bubble jet technology. Nat Biotechnol 2000;18:438-41.
11.-Lipshutz RJ, Fodor SP, Gingeras TR et al. High density synthetic oligonucleotide
arrays.Nat Genet 1999; 21: 20-4.
12.- Bennett DA, Wilson RS, Schneider JA et al. Apolipo-protein E epsilon4 allele,
pathology, and the clinical expression of Alzheimer`s disease. Arch Nuerol. 2003;
60: 246-52.
13.-Mettlin C, Croghan I, Natarajan N, Lane W. The association of age and familial
risk in a case-control study of breast cancer. Am J Epidemiol 1990; 131 (6):973-83.
14.-Ishikawa K, Baba S, Katsuya T, et al. T+31C polimor-phism of angiotensinogen
gene and essential hyperten-sion. Hypertension 2001; 37: 281-5.
15.- Hegele R, HarrisSB, Harley AJ, et al. 6A promoter variant and microalbuminuria
in CanadianOji Cree with type 2 DM. Clin Biochem 1999; 32:201-5.
16.- Stamer UM, Bayerer B, Wolf S et al. Rapid and Realiable method for cytochrme
P450 2D6 genoty-ping. Clin Chem 2002; 48: 1412-7.
17.-Ginsburg GS, McCarthy JJ. Personalized medicine: revolutionizing drug
discovery and patient care. Trends Biotechnol 2001; 19(12):491-6.
18,.- Risch N,Searching for genetic determinants in the new millenium. Nature 2000;
405:847-856
19.-Khoury MJ. From genes to public health: the applications of genetic technology
in disease prevention. Am J Public Health 1996;86(12):1717-22.
20.- Coughlin SS. The intersection of genetics, public health, and preventive
medicine (editorial). Am J Prev Med 1999; 16 (2):89-90.

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Año1, nº 3 Marzo 2009
NUEVAS MOLÉCULAS QUE REGULAN
EL METABOLISMO DE HIERRO
Autores: Dr. CARMELO CAPPA, Dra. ALEJANDRA MARTI
Servicio de Hematología del Hospital El Cruce
Resumen
La homeostasis del hierro constituye un mecanismo complejo, hasta hace
poco prácticamente desconocido y generador de grandes incertidumbres.
El descubrimiento de nuevas moléculas que intervienen en la regulación de
su metabolismo - como las proteínas de transporte de membrana, de
circulación y/ o de almacenamiento-, junto al hallazgo de nuevos
conocimientos en la regulación de los ARNm - responsables de la
trascripción de estas nuevas proteínas, de regulación pos-transcripcional
y/o pre-traducción-, han permitido comprender un poco más la fisiología de
este ponderado metabolismo del hierro y la fisio-patología de las afecciones
desencadenadas por las alteraciones y/o mutaciones de los genes
responsables de la síntesis de estas proteínas.
Cuando se intenta actualizar temas complejos es difícil, aunque se aspire a
ser claro, elocuente y conciso. Sin embargo intentaremos centrarnos en los
tópicos de reciente develamiento, sin extendernos demasiado y tratando de
ser lo más precisos posible.
Los grandes y relevantes aportes que se han realizado en la última década
pueden agruparse en cuatro tópicos didácticos pero estrechamente
conectados para regular una misma función.
1.El descubrimiento del gen HFE.
2.El descubrimiento de la hepcidina.
3.El descubrimiento de numerosos transportadores
de membrana del hierro.
4.El hierro no ligado a transferrina (HNLT)
Introducción
En la última década se han descubierto y/o redefinido cerca de una decena
de nuevas moléculas relacionadas con la homeostasis del hierro y otras aún
se hallan en estudio. El hierro (Fe) es un metal de transición, abundante en
la naturaleza y con múltiples acciones celulares. Se halla regulado por un
conjunto de moléculas, algunas develadas recientemente. Ejercen su
acción a nivel de las membranas plasmáticas, en el citoplasma y/o en las
membranas mitocondriales. Habitualmente en conjunción con otras
macromoléculas que poseen acciones variables como las enzimáticas,
transportadora o de almacenamiento. El hierro opera en estado reducido,
ferroso (Fe++) y se transporta y almacena en estado oxidado, férrico
(Fe+++).

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En los orígenes de la vida, al comienzo de la evolución celular, las células
eucariotas comenzaron a compartimentar su citoplasma por medio de las
endo-membranas, etapa en que todavía no se había establecido la endosimbiosis
entre las primitivas células eucarióticas y las arcaicas-bacterias,
que originarían las actuales mitocondrias. El medio ambiente carecía
prácticamente de oxígeno (O2), tenía una acción reductora, el hierro se
encontraba en estado reducido Fe++ (ferroso); utilizándose como parte de
los macro-sistemas que generaban energía.
Al transformarse la atmósfera, y al aumentar el tenor de oxígeno, entre otros
cambios, el medio ambiente pasa a ser de reductor a oxidante y
predominan las formas oxidadas de hierro, férricas (Fe+++), que son poco
solubles; oxidantes y generadoras de radicales libres, muy tóxicos para los
incipientes sistemas biológicos.
Como resultado de estos cambios, estas células primitivas se han visto
forzadas a generar y sintetizar nuevas moléculas que tuvieran la capacidad
de captar, transportar y almacenar este elemento tan valioso en la
generación de energía, sin provocar efectos indeseables.
Consecuentemente, los organismos lograron mecanismos estratégicos,
que le permitieron evolucionar filogenéticamente, de forma tal como lo
conocemos hoy día.
El transporte y almacenamiento de hierro se hace a través de la transferrina
(Tf) y ferritina (Ft), respectivamente, éstas se unen al metal estrechamente,
en un proceso reversible con un doble propósito: por un lado, evitar la
formación de productos tóxicos e hidrolíticos insolubles, por el otro disponer
del metal frente a la demanda celular. También evita la pérdida de este metal
por vía renal (filtrado glomerular).
En solución el hierro se encuentra en dos estado de oxidación estable:
ferroso (Fe++) y/o férrico (Fe+++); y participan de un conjunto de
reacciones bioquímicas de gran importancia, como las que intervienen y
controlan el flujo de electrones, rutas bio-energéticas, síntesis de ADN y
aporte de oxígeno a los tejidos.
Se transporta y almacena en estado férrico (Fe+3), mientras que actúa,
usualmente, en estado ferroso Fe+2, como cofactor en las hemoproteínas
que participan en el metabolismo del oxígeno (oxidasas, peroxidasas,
catalasas e hidroxilasas); en el transporte de electrones (citocromos) y en el
transporte de oxígeno (Hb, mioglobina).
En el organismo el hierro se distribuye en un área de depósito y en un
compartimiento funcional; ensamblado a las macro-moléculas y enzimas
antes mencionadas.
La Tf (transferrina) Plasmática puede unirse a dos átomos de hierro
trivalente, llamada transferrina diférrica Tf-(Fe+3)2. Puede estar unida a un
solo átomo de Fe+3, forma mono-férrica Tf-(Fe+3) o a ningún átomo de
hierro, la apo-transferrina (apo-Tf). Es transportada a través de la

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circulación sanguínea, facilitando el intercambio entre dichos
compartimientos.
El exceso de hierro se deposita dentro de las células en forma de ferritina
(Ft) y hemosiderina; habitualmente del SMF (Sistema Mononuclear
Fagocítico) del bazo, hígado y médula ósea, el exceso en otros órganos y
tejidos; causando severo daño celular por su efecto oxidante.
Fisiológicamente, el hierro se halla unido a proteínas, ya que en estado
libre, tiene la habilidad de generar en conjunción con el oxígeno, radicales
hidroxilos, peróxidos, superóxidos y radicales libres que pueden causar
daño por peroxidación de los lípidos de membrana y otras ferro-proteínas
celulares, así como al propio ADN.
La absorción, la concentración y el estado redox están cuidadosamente
regulados. El hierro circula por la sangre unido básicamente a la
transferrina, pero en pequeñísimas proporciones, lo hace unido a la
albúmina, a moléculas de bajo peso molecular, al citrato u otras pequeñas
proteínas plasmáticas; constituyendo el pool de hierro no unido a
transferrina (FNFT// o NTBI: non-transferrin bound iron).
ABSORCION INTESTINAL (fig. 1)
El organismo no dispone de un mecanismo fisiológico que controle la
eliminación del hierro, lo que realiza a través de las pérdidas diarias: por
descamación celular en mucosa y piel, caída de faneras, sudoración, saliva,
bilis y otras secreciones. El hierro circulante fijado a la Tf (transferrina)
vincula los compartimientos de depósito y de utilización, constituyendo un
ciclo con alta eficiencia y prácticamente cerrado.
El hierro dietético, puede presentarse en forma de hierro no hemínico
inorgánico como sales ferrosa/ férrica, Fe++/ Fe+++ o como forma
hemínica proveniente de la hemoglobina y mioglobina. Los productos
farmacológicos (oral o parenteral) se presentan como sal ferrosa (Fe++).
El ión férrico (Fe+++) es insoluble a pH > 3; en el estómago se forman
complejos solubles, aumentando la disponibilidad para su absorción a nivel
duodenal. Además en el lumen intestinal se forman cantidades variables de
ión ferroso (Fe++) por acción de agentes dietéticos como el ácido
ascórbico.
Los iones férricos (Fe+++) también pueden ser absorbidos directamente
por las células entérales, aunque con baja eficiencia. Lo hacen a través de
las interacciones con proteínas de membrana perteneciente a la familia de
b3 integrina, luego es transferida a una proteína chaperona, ubicada en la
cara citoplasmática del enterocito, llamada mobilferrina; para luego ser
cedido (el ión ferrico) a un complejo proteínico-enzimático citoplásmico
llamado paraferritina. Este complejo se halla formado por b3 integrina,
mobilferrina, flavin-mono-oxigenasa, b2 microglobulina y enzimas
transportadoras de la cadena de electrones que utiliza NADPH, para reducir
el hierro absorbido de Fe+3 a Fe+2 (fig. 1: 4)

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En la membrana apical del enterocito también se encuentra una enzima
con alta eficiencia, la citocromo b duodenal (Cyt bD), con actividad de ferroreductasa,
que reduce al ión Fe+++ a Fe++. Este es luego transportado a
través de la membrana por una proteína trans-membranosa, la proteína
transportadora de metales divalentes DMT-1, conocida también como DCT-
1 proteína transportadora de catión divalente o como Nramp-2, proteína
natural de resistencia asociada a macrófago. Mecanismo altamente
eficiente, comparado con la absorción del ión Fe+3.
La relevancia de esta proteína DMT-1 se ha confirmado a través de estudios
genéticos, en ratas Belgrado. Las ratas portadoras de una mutación
genética, en el locus de DMT-1, mostraban anemia hipocrómica microcítica
y también trastornos en la absorción, captación y utilización del metal por
parte de los tejidos periféricos, incluyendo los precursores eritroides (fig.1:2
y 3).
La DMT-1 no sólo transporta los iones Fe++, sino también otros iones
divalentes como: Zn++, Cd++, Pb++, Mn++, Co++, Ni++, Cu++.
El hierro hemínico, proveniente de los alimentos cárnicos, son digeridos por
las enzimas pancreáticas, rescatando el hemo de las globinas existentes de
las hemoglobina y mioglobina. El grupo hemo es absorbido, en la cara
apical de las células entérales como una métalo-porfirina intacta, mediada
por una proteína de membrana, aún no caracterizada. En el citoplasma el
grupo hemo es degradado por la hemo-oxigenasa, liberando el hierro del
grupo tetrapirrólico. Este hierro se incorpora al pool citoplásmico (fig.1:1).
En el citoplasma, el hierro proveniente de cualquiera de las vías antes
puntualizadas, (absorción férrica, ferroso o hemínica), finaliza por efecto
enzimático en un pool ferroso (Fe++) que puede seguir diferentes caminos:
a) almacenarse como ferritina, para lo cual deben ser oxidados los
iones ferrosos Fe++, a su estado férrico Fe+++ (estado en que son
almacenados y/o transportados)
b) arribar a la membrana baso-lateral del entericito y ser conducido el
ión ferroso Fe++ fuera del mismo a través de una proteína transmembranosa-transportadora,
llamada ferroportina (Fpn) conocida también
como Ireg, proteína reguladora de hierro o MTP-1 proteína transportadora
de metal; previa conversión de Fe+2 a Fe+3), acción reservada a la
hefaestina.
c) integrarse a las proteínas sensoras, que intervienen en la
regulación de la síntesis de las proteínas comprometidas en el metabolismo
del hierro, a través de las IRP (proteínas reguladas por el hierro).
Estas proteínas de membranas ferroportina / hefaestina, semejantes a las
existentes en la cara apical del entericito, como la DMT-1, difieren en que
mientras ésta deja pasar y/o conduce los iones divalentes, los de la cara
basolateral lo hace en estado férrico, es decir con valencia 3. Este efecto es
ejercido por una cupro-proteína con actividad de ferro-oxidasa llamada

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hefaestina, análoga a la ceruloplasmina pero de localización intestinal
exclusivamente (fig.1:5 y 6).
La hefaestina es una proteína ligada al cromosoma X de capital importancia
en el metabolismo del hierro.
El ión Fe+++ que sale del enterocito por la cara baso-lateral, es
inmediatamente captado por la apo-transferrina circulante (apo-Tf:
transferrina desprovisto de Fe+++).
La absorción intestinal está finamente regulada a fin de mantener el
equilibrio entre la incorporación y la pérdida del hierro corporal.
Por tal motivo en la membrana de la cara baso-lateral, de las células
crípticas (células no diferenciadas); existen receptores de transferrina (R-
Tf) que permite el reingreso del hierro unido a transferrina (Tf).
Los receptores de transferrina (Rc-Tf) se hallan en la superficie de todas las
células nucleadas del organismo. El número de receptores que contiene
cada célula depende de los requerimientos de hierro que tengan las células
del tejido.
Se han identificado dos tipos de receptores:
- el clásico Rc-Tf 1 codificado en el cromosoma 3q29; cerca del gen que
codifica la Tf (Transferrina) 3q21.
- el receptor de transferrina 2 (Rc-Tf 2), codificado por el gen 7q22, también
se une a la Tf (Transferrina) pero se expresa predominantemente en células
hepáticas.
La unión de la Tf (Transferrina) a su ligando el Rc-Tf (receptor de tranferrina)
está modulada por una proteína dimérica semejante a las moléculas del
complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MCH –I); conformada por
el producto del gen HLA-H, localizado en el cromosoma 6p21. Su producto
es la proteína HFE (nombre derivado de la contracción de H por HLA-H y
FE por el símbolo Fe del hierro), consta de tres dominios alfa 1,2 y 3,
semejantes a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de
clase I (MCH-I); este último se une, como en las MCH-I que intervienen en la
presentación de antígenos, a la B2 microglobulina. Formando un
heterodimero que modula la interacción, de la unión entre los Rc-Tf y la Tf.
De tal forma que el heterodimero (HFE-B2m) se compleja con el Rc-Tf
(receptor de tranferrina), disminuyendo la afinidad de este por la Tf
(transferrina). Reduciendo así el ingreso de hierro, por esta vía, al interior de
la célula.
La desregulación de este heterodimero hace que se acumule
excesivamente hierro intracelular, conformando los diferentes cuadros de
sobrecarga férrica de la hemocromatosis. (fig.1:8)
El hierro incorporado por este camino por los enterocitos crípticos
duodenales (células indiferenciadas); “informa” a la célula sobre la

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concentración de hierro que el organismo dispone; induciendo a través de
una regulación negativa (inhibe) la captación del metal vía DMT-1 e
integrina- mobilferrina según la necesidad.
Sin embargo, cuantitativamente el transportador baso-lateral principal, en
la regulación del hierro dietético, sería la ferroportina (Fpn), en respuesta a
los requerimientos sistémicos, aunque la absorción apical actuaría como
un re-aseguro.
En el año 2000 dos investigadores en forma independiente (Parker y
Krause), aislaron tres péptidos pequeños de 20, 22 y 25 aminoácidos,
primero en la orina humana y luego en el untrafiltrado de plasma humano, a
partir de un precursor de 84 aa (aminoácidos), codificado por un gen del
brazo largo de cromosoma 19 (19q13), con actividad anti-microbiana/ antifúngica,
que se sintetiza en el hígado.
Actividad antimicótica frente a: Candida albicans, Aspergillus fumigatus y
Aspergillus niger; y actividad antibacteriana frente a: Escherichia coli,
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis y Streptococcus del
grupo B.
Este péptido parecería ser el principal regulador de la homeostasis del
hierro, y fue denominado HEPCIDINA (acrónimo de hepatic bactericidal
protein).
La producción hepática de la hepcidina estaría regulada por el grado de
saturación de la Tf (transferrina) y por los niveles de R-Tf (receptor de
transferrina) existente en los hepatocitos.
Cuando la relación Tf (Fe+++)2 / R-Tf aumenta, sube el contenido de hierro
intra-celular, induciendo la secreción de Hepcidina; ésta se une con la
ferroportina (Fpn), promoviendo la internalización y posterior degradación
de la Fpn (fig. 1:5).
Consecuentemente disminuye la salida de Fe++ a nivel de la cara basolateral
del entericito provocando un aumento en la concentración de hierro
dentro del mismo, lo cual conduce a una inhibición de la entrada de este
metal a nivel apical.

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SITIOS DE UTILIZACIÓN, ALMACENAMIENTO
Y RECICLADO DEL HIERRO (Fig.2, 3 y 4)
Una vez dentro del organismo el hierro circula por la sangre unido a la
proteína de transporte, transferrina (Tf) en estado férrico, mono/diférrico
(Tf-Fe+3)1 / 2. Una fracción menos significativa se halla unida a la
albumina, al citrato u otras moléculas de bajo peso molecular,
correspondiente al transporte de hierro no ligado a transferrina (FNLT). Una
porción de ésta, denominada LPI (labile plasma iron), parece corresponder
a la parte tóxica de la FNLT.
De esta manera alcanza la superficie celular de los diferentes órganos, que
podemos discriminar en células eritroides de la médula ósea, sistema
mononuclear fagocítico (SMF), macrófagos de la médula ósea, hígado y
bazo y células parenquimatosas del hígado, fundamentalmente, así como
las del corazón, riñón, pulmón y glándulas endocrinas entre otras. La
sobrecarga del hierro en estos órganos da lugar a diferentes cuadros de
hemocromatosis.
Por lo que se conoce, la intensidad de la eritropoyesis parece estar
gobernada por el índice de saturación de la transferrina (IST), que cuando
es menor a 16% disminuye drásticamente. Al contrario cuando el IST es
mayor a 90% el hierro se desvía hacia las células parenquimatosas,
pudiendo originar hemosiderosis hepática.
Cada molécula de Tf tiene dos sitios de unión al hierro, uno cerca del
carboxilo terminal (C-t) y otro en el extremo amino terminal (N-t); por otra
parte la molécula de Tf puede estar unida a uno o dos átomos de hierro,
constituyendo las formas mono y/o diférricas, o estar libre de hierro la apo-
Tf.
Normalmente en el organismo existen formas donde la Tf tiene uno, dos o
ningún átomo de hierro; por lo tanto cuando decimos que la transferrina
tiene un índice de saturación (IST) del 16% estamos diciendo que del total
(del 100%) de los sitios disponibles para fijar átomos de hierro, sólo el 16%
está ocupado por dichos átomos.
Los eritroblastos adquieren el hierro de la Tf a través de su ligando, el Rc-Tf,
reunidos en la superficie celular, en unas depresiones u hoyos, cuya cara
citoplásmica se encuentra revestida por clatrina.
Al completar la invaginación se forman los siderosomas. Dentro de éstos,
por acción de una bomba de protones, disminuye drásticamente el pH a <
3.5 por lo que se desprenden los átomos de hierro de la transferrina; éstos a
través de los DMT-1 pasan al citoplasma, en donde formarán parte de la
Hb, de las hemo-enzimas o se almacenarán en forma de ferritina /
hemosiderina.
El sideroplasma también posee una proteína estimuladora del transporte
de hierro (SFT) que puede mediar la salida de hierro del siderosoma al
citoplasma, tanto del ión Fe+2, como del ión Fe+3. (fig. 2)

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Los siderosomas desprovistos del hierro son reciclados hacia la superficie
celular donde la transferrina es liberada, en forma de apo-Tf a la circulación,
mientras que los Rc-Tf libres pueden ser reutilizados.
Los eritrocitos de la circulación, que cumplen alrededor de 120 días de vida,
son inexorablemente removidos por fagocitosis. Responsables de esta
acción hemocaterética son los macrófagos del bazo, hígado o médula
ósea. Dentro del fagosoma, se libera el grupo hemo de la Hb, la cual es
catalizada por la hemo-oxigenasa, liberándose el Fe+2, que mediante la
participación de la Nramp-1 sale al citoplasma.
El macrófago obtiene hierro también de las bacterias a través de un proceso
semejante a la fagocitosis hemática y de la Tf-(Fe+3) través del Rc-Tf 1;
además capta Fe libre del pool de FNFT, mediado por DCT-1 expresado en
la superficie de la membrana. (fig. 3)
El hierro almacenado en los macrófagos por lo general es inocuo y
reciclable. Se acopia en forma de ferritina / hemosiderina, la primera de fácil
remoción y la segunda de depósito más estable, de difícil extracción;
visualizándose esta última mediante la coloración de Perls.
Cuando existe un exceso de hierro en el organismo o cuando se producen
alteraciones de las proteínas reguladoras del metabolismo del hierro, éste
se acumula en las células parenquimatosas, causando profundo daños
según el grado de acumulación y el órgano de que se trate.
A continuación describiremos las moléculas que intervienen en la captación
y liberación del hierro por el hepatocito, como prototipo de las células
parenquimatosas. Semejantes acontecimientos, con sus particularidades,
ocurren en las células renales, pulmonares, pancreáticas, neuronales,
cardiomiocitos u otras células parenquimatosas. (fig. 4)
En la superficie de los hepatocitos encontramos: los MDT-1 / Nramp-2 que
introducen el hierro en estado Fe+2, Rc-Tf 1 y Rc-Tf2, éste último en gran
concentración sobre las células hepáticas, y su ARNm no contiene regiones

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IRE que la regule. Transportador de grupo hemo y transportador de Hb, así
como receptor de ferritina Rc-Ft. Todas estas proteínas de membranas o
trans-membranas, actúan en la captación del hierro, mientras que el
sistema de ferroportina / hefaestina lo hace en la liberación del hierro, del
citoplasma hacia el torrente circulatorio. El exceso de hierro en las células
parenquimatosas es responsable de la hemocromatosis, causando severo
daño en la homeostasis celular. Por ejemplo, el exceso de hierro en el
miocito, origina estrés oxidativo y alteración de la funcionalidad miocárdica,
por daño en su ADN debido al peróxido de hidrogeno (H2O2), liberado por
la reacción de Fenton.
Si bien se conocía la importancia de la ferritina / hemosiderina desde hace
mucho tiempo, la descripción en 1995 del Síndrome Hereditario de
Hiperferritinemia y Cataratas, ligado a la forma de transmisión de la L-
ferritina, ha permitido comprender un poco más en detalle cómo se
almacena el hierro de forma no tóxica dentro del citoplasma. Esta compleja
hetero-proteína está conformada por una estructura multimérica de 24 subunidades;
unas de cadena pesada, H-ferritina (codificada por el
cromosoma 11), y otras de cadenas ligeras L-ferritina, (codificada por el
cromosoma 19). La H-Ft actuaría en la captación y eliminación del hierro,
con actividad enzimática de óxido-reductasa; mientras que la L-Ft sería la
responsable del almacenamiento propiamente del hierro, pudiendo
almacenarse en esta estructura hasta 4500 átomos de hierro. La ferritina no
se visualiza a nivel microscópico; el conglomerado de éste forma la
hemosiderina, que se revela con la coloración de Perls.

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REGULACION DE LA TRADUCCION DE MOLECULAS QUE
INTERVIENEN EN EL METABOLISMO DEL HIERRO
El develamiento de un mecanismo mediante el cual se controla la síntesis a
través de la traducción, de muchas de las proteínas involucradas en la
regulación del metabolismo del hierro, ha sido clarificador para interpretar
molecularmente las alteraciones nosológicas en las que se halla
involucrado el hierro.
Los ARNm son los responsables de la síntesis de las “proteínas
transportadora de metales divalentes, citocromo B duodenal, ferritina tanto
su cadena Ft-H, como la Ft-L, ferroportina (Fpn), transferrina (Tf) y
receptores de transferrina (Rc-Tf) entre otras. Tienen en las regiones no
codificantes o extremos no traducibles (UTR) unas secuencias de
nucleótidos filogenéticamente conservadas, de unos 28 pb, que forman
estructuras secundarias en forma de horquillas; tanto en los extremos 3'
como en 5', denominadas IRE (iron-responsive element). Estas regiones
interactúan con unas proteínas presentes en el citoplasma denominadas
IRP (iron-regulatory proteins); que actúan como sensores de hierro. Se han
hallado dos tipos: IRP-1 e IRP-2.
Dependiendo de la localización en los extremos no traducibles (UTRs) 3' o
5' difieren los efectos de la interacción de los IRE con las IRP.
Los localizados en regiones UTR 5', formados por un solo loop u horquilla,
regulan la unión del mensajero al ribosoma, es decir controlan la iniciación
de la traducción. Las IRP unidas a éstas bloquean la síntesis.
Los localizados en UTR 3' modulan la estabilidad o degradación del ARNm
por acción de las ribonucleasas. La fijación de las IRP a estos IRE estabiliza
al ARNm impidiendo su degradación, por lo que favorece la síntesis de esta
proteína.
Las IRP-1 tienen un cluster (4Fe-4S) con actividad aconitasa, que
interviene en el ciclo de Krebs (conversión de citrato en isocitrato); pero
cuando disminuye la disponibilidad de hierro el cluster pierde la actividad
aconitasa (3Fe-4S) y adquiere afinidad por los IRE de localización 5'
bloqueando la síntesis de proteína; tal es el caso de la ferritina (Ft) que
almacena el metal y de la delta amino-levulinico sintetasa (‰-ALAS) que lo
utiliza. Concomitantemente las IRP-2 se unen a las IRE 3' estabilizando los
ARNm, por lo que favorece la síntesis de proteínas; en este caso de los
receptores de transferrina (Rc-Tf), de las DMT-1, de la ferroportina (Fpn) y
hefaestina. Cuando el organismo se ve sobrecargado de hierro, las IRP-2
pierden la afinidad por las IRE 3', favoreciendo la degradación de los ARNm,
con lo cual disminuye la síntesis de las proteínas en cuestión (Rc-Tf, DMT-1,
Fpn y hefaestina). En reciprocidad las IRP-1 adquieren actividad de
aconitasa, perdiendo su afinidad por las IRE 5', con lo cual los ARNm
pueden unirse con los ribosomas y sintetizar las proteínas que éstas
codifican, Ferritina Ft (almacenamiento) y delta amino-levulínico sintetasa
(‰-ALAS) (utilización)

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Comentarios
Es necesario destacar dos reflexiones en torno a lo expuesto, una de
carácter histórico y otra de orden especulativo. La primera consiste en
resaltar la perspicacia y sagacidad de los científicos que imaginaron y
desarrollaron teorías sobre el metabolismo intermedio del hierro sin tener al
alcance herramientas moleculares como las que disponemos en el
presente. La estructura metabólica permanece tal como la conjeturaron; el
organismo no tiene dispositivo que controle su pérdida, sólo controla su
ingreso. Al respecto se han esclarecido enormemente, aunque falta mucho
aún, los conectores moleculares y genéticos que regulan dichos
mecanismos, los cuales hemos intentado exponer.
Con respecto a la reflexión especulativa, vemos cómo en este
descubrimiento y redescubrimiento de los procesos íntimos de la actividad
metabólica del hierro, conjeturamos pretraduccionales en los ARNm que
codifican las diversas proteínas y/o enzimas responsables de llevar a cabo
las acciones metabólicas referidas, y cómo su desregulación a este nivel
desarrolla afecciones con distinto grado de gravedad, cuyas
manifestaciones clínicas muchas veces están por fuera de las propias del
metabolismo del hierro. Seguramente esta línea de estudio e investigación
nos llevará a comprender el mecanismo patogénico de muchas otras
enfermedades.

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Lactante sibilante atípico: consideraciones diagnósticas.
Hendidura laríngea.
Autores: García Munitis P - Wichmann F - Cerrudo D.-
Arrospide N - Barbero G - Montali C - Peryra M -
Colaboradoras:
Dra. Paula Delgado (Servicio de Diagnostico por Imágenes)
Dra. Andrea Saggese (Servicio de Diagnostico por Imágenes)
Servicio de Pediatría Hospital “El Cruce” Florencio Varela
Neumonólogo Pediatra Hospital “El Cruce” Florencio Varela
y Hospital de Niños Sup. Sor María Ludovica de La Plata
Correspondencia: Dr. Pablo García Munitis
Dirección: Avenida Calchaquí 5401. Florencio Varela.
TE: +54-011-4210-7109
correo electrónico: poligm9@hotmail.com
Resumen:
Dr. Fernando Wichmann
Dirección: Avenida Calchaquí 5401. Florencio Varela.
TE: +54-011-4210-710
correo electrónico: fwichmann@hotmail.com
El síndrome bronquial obstructivo es un motivo de consulta frecuente en la
edad pediátrica.
En este trabajo se presenta el caso de un paciente con antecedentes de
internaciones recurrentes por infecciones respiratorias agudas bajas y
trastorno de deglución con diagnóstico de hendidura laríngea.
Se realiza una breve descripción de la hendidura laríngea, sus
características clínicas, diagnóstico y tratamiento.
Se enumeran los diagnósticos diferenciales de los niños con sibilancias
atípicas, sus signos y síntomas y su evaluación inicial.
Introducción
Año1, nº 3 Marzo 2009
El síndrome bronquial obstructivo es el término general con el que se
designa a las manifestaciones clínicas de la obstrucción bronquial
(sibilancias y espiración prolongada) y que son comunes a diferentes
etiologías. ¹
La prevalencia de la obstrucción bronquial del lactante y el niño pequeño
es del 50% por debajo de la edad de 3 años. Esta patología representa el
25% de las admisiones hospitalarias y alcanza cifras de hasta el 50% en
períodos invernales.²
La mayoría de los niños inicia sus episodios de sibilancias durante el primer
año de vida, remitiendo los episodios en la edad escolar, pero hay que tener

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siempre presente que la causa de las sibilancias en los lactantes es variada,
heterogénea y probablemente con algunas superposiciones.³
Para intentar diferenciar estos grupos de pacientes además de considerar
factores de riesgo derivados de estudios epidemiológicos, hay que estar
atento a los detalles.³
Caso Clínico:
Paciente de 10 meses de vida derivado del Hospital DR. E. Wilde por
cuadro de dificultad respiratoria grave. A su ingreso en CRIA, requiere
ARM durante 10 días.
Luego de la extubación continúa con oxígeno suplementario durante una
semana.
Los hemocultivos, urocultivo y aspirado traqueal fueron negativos.
Se aísla adenovirus de secreciones nasofaríngeas.
Antecedentes personales:
RNT. PAEG. Seis internaciones por dificultad respiratoria con hipoxemia,
una de ellas requirió ARM, con rescate de Bordetella positivo.
Al reiniciar la alimentación oral se observa incremento de la dificultad
respiratoria con la aparición de accesos de tos.
Interpretación diagnóstica: Lactante sibilinte atípico.
Plan de estudios: Estudio de deglución, test de sudor, dosaje de Ig,
evaluación cardiológica, neumonológica y gastroenterológica.
Estudios complementarios (sólo los que contribuyeron al diagnóstico y
tratamiento)
Imágenes
SEGD: Trastorno del 3º tiempo deglutorio con pasaje masivo de sustancia
de contraste a tráquea, compatible con aspiración tráqueobronquial y
pasaje de sustancia a fosas nasales. Esofagograma en vista lateral y
anteroposterior s/p. Cardias ortotópico con RGE de escaso volumen, no
supera la carina y rápido lavado. Evacuación gástrica dentro de límites
normales. Figura 1. Rx Esogfagograma con técnica para fistulografía:
dentro de límites normales

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Figura 1. Estudio de deglución
Neumonología: paciente sibilante atípico
Se decide realizar endoscopía visualizándose hendidura laríngea grado 1.
Se deriva a fonoaudiología.
Fonoaudiología:
“Se realizó radioscopía donde se observa laringe muy alta con lago
faríngeo de secreciones que predisponen a microaspiraciones continuas y
la persistencia de ruidos tipo cornaje.
Se indica postura y estimulación. Acostado 30º en bebesit y evitar deflexión
de cuello”. Chupete anatómico nº3 y tetina.
Comentario
La hendidura laríngea es resultado de un desorden del desarrollo que
ocurre entre la 5ta y 7ma semana de gestación cuando se altera la fusión
del septo traqueoesofagico o la fusión dorsal del anillo cricoideo. Benjamin
y cols4 clasifican las hendiduras en 4 tipos: (figura 2)
Tipo 1: hendidura interaritenoidea.
Tipo2: se extiende por debajo de cuerdas vocales.
Tipo 3: compromete todo el anillo cricoideo con o sin compromiso de
tráquea cervical.
Tipo 4: compromete tráquea intratorácica.
Los pacientes con hendidura tipo 1 suelen presentarse con trastornos de

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deglución desde el nacimiento y estridor. 5 Las infecciones respiratorias
bajas recurrentes suelen presentarse en estos pacientes entre el 30 y el
75% según las series.5,6
En la radiografía de tórax pueden evidenciarse infiltrados pulmonares
compatibles con aspiración. El estudio de deglución mediante
videofluoroscopía puede demostrar la aspiración de sustancia de contraste,
aunque un estudio normal no descarta la hendidura. La endoscopía
respiratoria bajo anestesia general es el estudio de elección (gold standard)
para el diagnóstico de esta entidad. Especialmente con instrumental rígido
ya que con la endoscopia flexible se obtiene una pobre visión de la glotis
posterior.
El manejo de la hendidura tipo 1 incluye estabilización de la vía aérea,
prevención de aspiración y mantenimiento de un óptimo estado respiratorio.
Siendo esencial la evaluación fonoaudiológica y la rehabilitación de la
deglución.
En casos en que falle el tratamiento conservador es necesaria la cirugía,
como en los restantes tipos de hendidura.
Figura 2: Clasificación de hendiduras laríngeas
Como conclusión final las sibilancias recurrentes en los niños menores de 3
años son un motivo de consulta frecuente en pediatría. La mayoría de los
cuadros se deben a sibilancias típicas por problemas congénitos o
adquiridos del calibre de la vía aérea, caracterizados por crecimiento y
desarrollo adecuados, patrón episódico, con períodos intercríticos libres de
síntomas, respuesta a broncodilatadores y que en su mayoría mejoran con
el crecimiento.7
Aquellos pacientes que no reúnan estas características pueden ser
considerados como sibilantes atípicos cuyos signos y síntomas
característicos, diagnóstico diferenciales y evaluación se detallan en el
cuadro 1.8

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Cuadro 1: Diagnóstico diferencial de sibilantes atípicos de acuerdo a signos
y síntomas.
Signos y síntomas Diagnóstico diferencial Evaluación
Asociadas con alimentación,
tos y/o vómitos
Asociado con cambios
posicionales
Exacerbadas por flexión
cuello y mejoría en
hiperextensión
Soplo cardíaco,
cardiomegalia, cianosis sin
dificultad respiratoria
Historia de múltiples
exacerbaciones
respiratorias, fallo
crecimiento, mal absorción,
hipocratismo digital
Comienzo súbito de
sibilancias y crisis
sofocación
Reflujo gastroesofágico
trastorno deglución
Traqueomalacia
anomalías de grandes vasos
Anillo vascular
Cardiopatía
Fibrosis Quística
Inmunodeficiencias
Disquinesia ciliar
Aspiración cuerpo extraño
Videodeglución
pHmetría
Esofagograma
Broncofibroscopia
Rx tórax- TC tórax
Ecocardiograma
Esofagograma
Angiografía
Broncofibroscopía
Rx tórax
Ecocardiografía
Angiografía
Test sudor
Estudio inmunitario
Test función ciliar- biopsia
ciliar
Broncoscopía
Bibliografía:
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Herrera, Fielbaum, Enfermedades Respiratorias Infantiles. 2° ed.,
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Todos aquellos que deseen publicar en nuestra revista deben
enviar sus artículos al Área de Docencia-Biblioteca
bibliotecaelcruce@argentina.com respetando las siguientes
pautas de publicación:
Reglamento de publicaciones
A) Trabajos originales: deberán reunir las siguientes condiciones:
1.Los trabajos deberán estar escritos en idioma español, en tamaño
carta/A4, en Word for Windows (versión 98 en adelante), en hojas
numeradas correlativamente y de un solo lado, con margen de 25mm,
fuente Times New Roman, tamaño 12, a simple espacio.
2.Se mantendrá el siguiente ordenamiento:
a. Título: En la primera hoja del manuscrito se pondrá el título, el cual deberá
ser preciso reflejando el contenido principal del artículo, en la misma hoja
los autores deberán identificarse por el apellido seguido los nombres
completos. Se identificará el lugar de trabajo o los lugares de cada uno de
los autores si el mismo se realizó en forma cooperativa. Se precisará la
dirección, número de teléfono o Fax, y correo electrónico del autor a quien
se deba dirigir la correspondencia inherente al trabajo. Se agregará un título
abreviado para cabeza de las páginas interiores de no más de 30
caracteres y hasta 5 palabras clave en español e inglés.
b. Resumen en castellano e inglés (por la posibilidad de indización de la
revista; no excluyente); contendrá solamente datos demostrados en el
trabajo y su extensión será de 150 a 200 palabras.
c. Introducción; explicar propósito del estudio y antecedentes importantes
vinculados a la realización del mismo;
d. Material y Métodos, explicitando los métodos y procedimientos utilizados,
y la evaluación estadística utilizada;
e. Resultados: se presentará el detalle de los hallazgos sin realizar
observaciones, comparaciones o comentarios con respecto a resultados
de otros autores. Esto último se reservará para la sección Discusión;
f. Discusión: se jerarquizarán los resultados del trabajo, su significado y
se realizarán las comparaciones u observaciones pertinentes con
respecto a hallazgos de otros autores.
g. Abreviaturas y símbolos: se definirán la misma la primera vez que sean
utilizadas, intentando no incluirlas en exceso.
h. Tablas: Las tablas o cuadros, presentados en hojas separadas, deberán
estar numeradas correlativamente con números romanos, ser
comprensibles por sí mismas y poseer un texto claramente explicativo de su

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i. Figuras: Las fotografías serán enviadas junto con el trabajo, llevando una
leyenda suficientemente explicativa en la parte inferior. .
j. Bibliografía: Las citas bibliográficas se harán en el texto mediante
números y se ordenarán correlativamente al final del trabajo por orden de
aparición.
Para las citas de:
Revistas:
a) Número correlativo; b) apellido completo e iniciales de los 3 primeros
autores. Si hay más se pone "y col."; c) título del trabajo; d) abreviatura del
nombre de la revista; e) volumen, página inicial y final, año.
Ejemplos:
1) Quabbe, H.J. Treatment of acromegaly by transphenoidal operation. 90-
yttrium implantation and bromocriptine: results in 230 patients. Clin
Endocrinol (Oxf) 16: 107-119, 1982.
2) Muls, E.; Rosseneu, M.; Lesaffre, E. y col. Serum lipids and
apolipoproteins A-I, A-II and B in primary hypothyroidism before and during
treatment. Eur J Clin Invest 14: 12-15, 1984.
Libros:
a) Autor; b) título; c) editorial; d) lugar de impresión; e) página inicial y final f)
año.
Ejemplo:
Yen, S.S.C.; Jaffe, R.B. Reproductive Endocrinology (Third Edition). W.B.
Saunders Company, Philadelphia, USA, 1991.
Capítulo de un libro:
a) Autor del capítulo; b) título del capítulo; c) título del libro; d) autores del
libro; e) editorial; f) lugar de impresión; g) página inicial del capítulo; h) año.
Ejemplos:
Catt, K.J.; Dufau, M.L. Gonadotropic hormones: biosynthesis, secretion,
receptors and actions. En: Reproductive Endocrinology (Third Edition). Yen,
S.S.C.; Jaffe, R.B. W.B. Saunders Company, Philadelphia, USA, pag. 105,
1991.
k. Los trabajos recibidos serán revisados en sus aspectos formales por el
Comité Editorial, devueltos al autor en caso de necesitar correcciones o
agregados. Serán enviados seguidamente al Comité Científico, sin autores
ni afiliación de los mismos, para que éste designe a los Revisores
correspondientes a cada tema abarcado.
B) Publicaciones de especialistas de reproducción argentinos en revistas
extranjeras: todos aquellos autores que lo deseen podrán presentar
trabajos publicados en los 2 últimos años, total o parcialmente, a su criterio,
para ser reproducidos en nuestra revista. El autor solicitará autorización al
Editor responsable de la revista donde fue publicado originalmente.

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C) Comunicación de Casos clínicos: las mismas condiciones que para los
trabajos originales más las que se detallan a continuación: la longitud no
deberá exceder 4 páginas, constará de: i) Título; ii)Resumen en español e
inglés (no excluyente), iii) Introducción centralizada en el interés que genera
el caso en particular, por ejemplo: especial fisiopatología, por su casuística
nacional o internacional, o como aporte a nuevas conductas diagnóstica o
terapéuticas; iv) Caso Clínico: detalle de historia clínica y/o descripción del
paciente, vi) Métodos diagnósticos: describirlos en aquellos casos que sea
significativos; vii) Métodos Terapéuticos y Resultados; y viii) Comentario
final., que se realizará al terminar la comunicación.
D) Actualizaciones y revisiones: Serán realizadas a solicitud del Comité
Editorial. Se mantendrá el siguiente ordenamiento: a) Titulo del trabajo, b)
Apellido y nombre completo del/los autor/es, lugar de trabajo, dirección
electrónica de contacto; c) Resumen en castellano e inglés; d) Introducción;
e) Conclusión; y f) Bibliografía.
E) Trabajos publicados recomendados y comentarios de libros: El Comité
Editorial seleccionará dos a tres trabajos por número, publicados en
revistas tanto nacionales como extranjeras, que sean de alto valor científico
y correcto desarrollo metodológico para recomendar a los lectores, con un
breve resumen del contenido. En el caso de libros, será semejante.
F) Trabajos comentados por expertos: El Comité Editorial seleccionará un
trabajo recientemente publicado en revistas internacionales por número,
para enviarlo a dos-tres especialistas en el área quienes harán un
comentario respecto del mismo.
G) Cartas al editor: No deben exceder 1 página tamaño carta/A4 escrita a
doble espacio incluyendo texto y bibliografía. Las mismas se referirán a
comentarios sobre trabajos publicados por otros autores en Reproducción.
La Directora de Publicaciones enviará dicha Carta al autor principal del
trabajo referido para que tenga la opción de contestarla, debiendo hacerlo
dentro de los 20 días corridos de recibida. La réplica deberá seguir los
lineamientos generales precisados en este ítem. Tanto la Carta al Editor
como su contestación, si la efectuare el autor del trabajo, se publicarán en el
mismo número de Reproducción. La Carta al editor y su respuesta serán
publicadas sin ser sometidas a arbitraje por el Comité Editorial de
Reproducción. Las cartas al editor también podrán estar referidas a
comentarios sobre temas profesionales, preferentemente en relación a
artículos aparecidos en revista. En estos casos el Editor se reserva el
derecho de publicación de aquellas consideradas pertinentes.
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