Tema 15 - Medic.ula.ve

INMUNOLOGIA DEL CANCERAntígenos tumoralesDr. José Angel CovaIDIC - ULA

Causas de muerte en países desarrollados,2002PorqueconocerEnfermedad cardiovascularNeoplasias malignasTraumatismosEnfermedades respiratoriasEnfermedades digestivasCa. como segundacausa de muerte enalgunos países.elCáncerInfecciones respiratoriasNeuropDesórdenes neuropsiquiátricosDiabetes mellitusEnfermedades genitourinariasCondiciones perinatalesTuberculosisDesórdenes nutricionales/endócrinosOtras neoplasiasAnomalías congénitasEnfermedades musculo-esqueléticashttp://www.pitt.edu/~super7/23011-24001/23221.ppt .0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000

Causas de muerte en países en desarrollados2001PorqueconocerelCáncerEnfermedades cardiovascularesNeoplasias malignasEnfermedades respiratoriasTrau m ati s m osInfecciones respiratoriasEnfermedades digestivasCondiciones perinatalesTuberculosisDiabetes mellitusEnfermedades genitourinariasDesórdenes neuropsiquiátricosAnomalías congénitasEnfermedades diarreicasVIH/SIDADeficiencias nutricionalesEnfermedades infantilesDesórdenes nutricionales/endócrinosCondiciones maternasMeningitisMusculoesqueléticasMalariaCa. como segundacausa de muerte.http://www.pitt.edu/~super7/23011-24001/23221.ppt .0 1000 2000 3000 4000 5000 6000

Porque conocer el CáncerUna de cada tres personasdesarrollara Ca.Una de cinco personas con Ca.tendrá mal pronóstico.

Visión inmunológica del cancerCa.Célula propia alteradaFRACASOMecanismosReguladores delCrecimiento

TRANSFORMACION MALIGNA• Alteración n de la morfología a ycrecimiento celular inducido por algúnagente.• Producen tumores cuando las células cson inyectadas en animales.• Son inmortales y parecidas a lascéulasneoplásicas.

ONCOGENES - INDUCCION• Ciertos virus portan oncogenes (v-onc)capaces de inducir transformación.n.• Ciertos virus se insertan en el genoma de lacélulahuesped e inducen transformaciónpor activación n de oncogenes celulares (c-onc).• Los onc por lo general codifican proteínasque regulan el crecimiento celular.

GENES ASOCIADOS AL CA.:C-I: Genes que inducen proliferacióncelular: sis, fms, erbB, neu, erbA, src,abl, , Ha-ras, N-ras, NK-ras, Kjun,fof,myc.C-II: Genes supresores de tumores: Rb,p53, DCC, APC,.NF1, WT1.C-III: Genes que regulan la MCP: bcl-2.

ONCOGENES:

INDUCCION DE CANCER:Cromosoma 5q 12p 18q 17pAlteracionPerdida Activación Perdida PerdidaGen APC K-ras DCC p53Hipometilacióndel DNANORMAL HIPERPROLIFERAADENO-I ADENO-T CARCINMETASTASISVogelstein B et al. N Eng J Med. 1988;319:525-532.Fearon ER et al. Cell. 1990;61:759-767.OTRAS ALTERACONES

ANTIGENOS TUMORALES• Los tumores inducidos por químicos son muyheterogeneos e inducen antígenosdiferentes en el tejido, por eso sonllamados Antígenos transplantadosespecíficos de Tumores (TSTA).• Los neoantígenosque contribuyen con lasrespuestas de rechazo tumoral sedenominan Antígenos transplantadosAsociados a Tumores (TATA).

ANTIGENOS TUMORALES:• Antígenos específicos de tumores:Propios de la célula ctumoral. No encélulas normales (Mutación).• Antígenos asociados a tumores: Noson únicos de tumores. Presentesdurante el desarrollo fetal(Reactivación).

ANTIGENOS ESPECIFICOS DETUMORES:• Inducidos por agentes físicos foquímicos: Methylcolantrene LUV• Inducidos por virus: EBV – L. Burkitt`s (EBNA)HPV – Ca. . cervical (E6-E7)E7)

ANTIGENOS ASOCIADOS ATUMORES:• AFP• CEA• PSA• CA 19-9• EMA• CYFRA 21-1• CA 125• CD 20• Ca. Hepatocelular• Ca. Colorectales• Ca. Prostátata• Ca. . PáncreasP• Ca. . Mamario• Ca. . Pulmón n CNP• Ca. . Ovario• Linfoma cel. . B

R.I A TUMORES:TILSELECCIÓN INMUNOLOGICADunn G et al. Nature Immunology. 2002; 3:991-998

R.I A TUMORES:Eliminacion-CRECIMIENTO TU-MORAL CON AUMENTO DE VASCULARI-ZACION.-INFLAMACION DELTEJIDO LLEVA A RE-CLUTAMIENTO DECEL INMUNOLOGI-CAS.-TIL PRODUCE IFN γQUE LLEVA A LAMUERTE DEL Tu.-IFN γ INDUCE PRO-DUCCION DE CCCXCL10, CXCL9,CXCL11 CON MASMUERTE TUMORALIFN γDunn G et al. Nature Immunology. 2002; 3:991-998IFNIP-10MIGI-TAC

R.I A TUMORES:Participación n de: Leucocitos infiltrantes de tuCELULAS NK Y MACROFAGOS.ADCCRO, NO, TNF• TEORIA DE LA VIGILANCIAINMUNOLOGICA.• TEORIA DE LA INMUNOEDICION DELCANCER.

Mecanismos de escape inmunológicodel tumorSon los mecanismos por los cualesun tumor puede evadir la respuestainmune del organismo.

Mecanismos de escape inmunológicodel tumor• Pérdida de la inmunogenicidad y de laexpresión n de antígenos dediferenciación.n.• Deficiencias en el procesamiento y lapresentación n antigénica.nica.• Escape de la acción n del sistema decomplemento.• Disfunción n de TIL.

Pérdida de la inmunogenicidad y de laexpresión de antígenos dediferenciación.Las células tumoraleseliminan de susuperficie los antígenosasociados al tumorLas células tumorales sonmalas presentadorasde antígeno.

Deficiencias en el procesamiento y lapresentación antigénica.1.- Alteraciones en la expresiónde MHC-IFalta total de HLAPérdida de haplotipos HLAPérdida del locus de HLAPérdidaalélicalica de HLA2.- Expresión n de moléculas HLA-I aberrantes:HLA-G

Deficiencias en el procesamiento y lapresentación antigénica.3.- Pérdida de expresión n demoléculascoestimuladoras4.- Defectos en lafuncionalidad de las CD.5.- Procesamiento antigéniconicodefectuoso: Defectos en TAP,LMP-2.

Defectos en la función de las célulasdendríticasVEGFIL-10IHGFTGF-β

Escape de la acción del sistema decomplemento. Los tu. sólidos spueden expresar proteínasreguladoras de la activación n delcomplemento asociadas a sus membranas(mCRP). La presencia de pequeñas cantidades demCRP en el suero de pacientes o en elestroma tumoral avalan la ídeade queestas moléculas son liberadas en formasoluble previniendo el daño o local de lamembrana por acción n del Complemento.

Disfunción de TIL(Linfocitos infiltrantes de tumores). La producción n de citocinas y otrosfactores inmunosupresores, , porparte de las células ctumorales,pueden afectar las funciones delas células cefectoras inmunes. Estos factores son: TGF-β, , IL-10,Receptor supresor E (RSE),gangliosido, , PGE-2, VEGF.

CD4/CD25 Treg y cancer Incrementadas en la circulación periférica y enel tumor en los pacientes con cancer. No proliferan en respuesta a la activaciónpoliclonal o alogénica. Producen IL-10, TGF-β. Inhiben la producción de IL-2 por otras células T.Whiteside T. J Allergy Clin Immunol. 2003;111:S677-686.

ANTIGENOS TUMORALES:Utilidad clínicaCA-125CEARECIDIVAPRONOSTICO

MARCADORES TUMORALES:CEA☺☺☺☺☺☺☺Superfamilia de las Ig´s. . (200 kDa).Neoplasias:Ca. . De Colon.Ca. . Gástrico. GCa. . De mama (Resp(Resp. Terap).Otros: Pulmón, cuello uterino, ovario.Lesiones Pre-malignas.VN:

MARCADORES TUMORALES:Alfa-feto proteína Producida por el hígado hy saco vitelino fetal. Diagnóstico de Hepatocarcinoma y tumores decélulas germinales no seminomatosos deltesticulo Puede elevarse en la enfermedad inflamatoriaintestinal, hepatitis crónica y cirrosis hepática.VN:

MARCADORES TUMORALES:PSA:☺ Localizado en el citoplasma de las células cacinales y en el epitelio ductal del tejidoprostático.tico.☺ Es una proteasa, glicoproteínamonocatenaria de 33 kDa.☺ Util en el diagnóstico de HPB y Ca. . deprostata.Oh W. Hem Oncol Clinics N A. 2006. 20(4):773-984

MARCADORES TUMORALES:PSA:• Relación PSA libre/PSA total x 100• Velocidad de PSA: Aumentos mayor a 0,75ng/mLó más s al año a o es sugestivo de Ca.Prostático.tico.• Densidad de PSA:PSA total/ volumen prostáticoticoRelación n > 0,15 es sugestivo de neoplasiamaligna

MARCADORES TUMORALES:Ca 19-9☺☺☺☺Sialo-LactoLacto-N-FucopentosaII.Ca. . de Páncreas. PCa. . de vías vdigestivas.Niveles séricos selevados tienen valor:Tamaño o del Tumor.Resección QuirurgicaPronósticoElevaciones en: Hepatitis viral, pancreatitisy CBP.VN:

MARCADORES TUMORALES:Ca 125Util para el Dx. de Ca. epitelial no mucinosos deovarioVN:

MARCADORES TUMORALES:β-HCG☺☺☺☺☺☺☺Compuesta por dos sub-unidades.unidades.Elevaciones fisiológicas: embarazo.Elevaciones en:Tu. Trofoblásticode la gestación: Molay coriocarcinoma.Tu. de células cGerminales.SeminomaAsociación n HCG+AFP (TNS)VN:

MARCADORES TUMORALES:Ca 15-3☺☺☺☺Usa Mabs contra 2 Ags: : DF3 y 115D8.Ca. . de mama precoz y tardío o (80%).Elevado en otras neoplasias (Colon,Pulmón n y Ovario).Seguimiento tumoral.VN:

MARCADORES TUMORALES:CYFRA 21-1☺☺☺☺☺☺☺Citoqueratina 19: Filamentos delCitoesqueleto.Ca. . de Pulmón:De células cno pequeñas (NSCLC).De células cpequeñas (SCLC).Importancia:Diagnóstica.Terapéutica y Pronóstico.

MARCADORES TUMORALES:NSE (Enolasa específica neuronal)VN:

MARCADORES TUMORALES:COLORNEGATIVOENZTRAZADORENZSUSTPSAAnti-PSAFASE SOLIDA

MARCADORES TUMORALESLos marcadores tumorales tienenutilidad dentro del contexto clinicoapropiado y con un buenconocimiento de subiofarmacologia.

SITIOS WEB UTILES:• www.oncolink.upenn.edu• www.cancer.org• www.cytopathnet.org