Avances en el diagnóstico del cáncer de la mama. Importancia de la ...

VARIOSRAVELO CELIS JAGac Méd Caracas 2001;109(2):389-417Avances en el diagnóstico del cáncer de la mama. Importanciade la pesquisa y diagnóstico precoz. Reflexiones sobreel problema enVenezuelaDr. José Antonio Ravelo CelisRESUMENUno de los grandes progresos de la medicina modernaes el diagnóstico temprano del cáncer mamario.Resumimos los avances en el diagnóstico, aspectosclínicos-epidemiológicos, factores de riesgo, imagenología,anatomía patológica, carcinoma in situ y lesionessubclínicas. Presentamos resultados de programas depesquisa mamaria con mamografía en otros países, condisminución de la mortalidad, sus ventajas y desventajas.Analizamos el problema en Venezuela. Llamamos laatención sobre el predominio de casos avanzados ennuestros hospitales públicos en contraste con los centrosprivados que cuentan con equipos avanzados, a disposiciónde grupos económicos favorecidos. Señalamos estasdiferencias y solicitamos ante la Academia Nacional deMedicina, asesora del gobierno en materia de salud, eldesarrollo de una política de Estado en relación con elcáncer. Destacamos la importancia y necesidad de lainiciativa privadas, educación de la población, mejoramientode la educación médica y aporte de recursosindispensables.SUMMARYEarly diagnosis of breast cancer is a main progress inmodern medicine.We resume advances in clinic, risk factors, radiology,pathology, in situ carcinoma and sub clinic lesions.Results of screening trials using mammography in otherscountries, decreasing mortality, pros and cons. We analysethe problem in Venezuela and call attention over thegreat number of advanced lesions seen in our publichospitals in contrast with private institutions onlyaccessible at high costs. We stress for a State policeregarding cancer problem, through the Academia Nationalde Medicina and emphasize the importance of privatecoope-ration in education and resources.Key words: Breast cancer. Screening. Mortality.Public Hospitals.INTRODUCCIÓNPalabras claves: Cáncer de mama. Pesquisa.Mortalidad. Hospitales Públicos.Academia Nacional de Medicina. Trabajo de Incorporación comoIndividuo de Número, Sillón XXXIII.Uno de los más grandes progresos alcanzadospor la medicina durante los últimos años lo constituyeel diagnóstico cada vez más precoz de los procesosneoplásicos que se desarrollan en el organismohumano. Esto permite la aplicación de medidasprofilácticas y terapéuticas eficaces, cuando laslesiones están localizadas en determinado órgano,se incrementan las posibilidades de curación con losmedios que actualmente contamos.Nuestros conocimientos están muy distantes dedescubrir el proceso íntimo que origina el cáncer. Apesar de los notables progresos alcanzados por losestudios genéticos y la biología molecular, todoGac Méd Caracas 389

AVANCES DIAGNÓSTICO CÁNCER DE MAMAhace pensar que pasaran varias décadas antes que suaplicación práctica y en gran escala, sean de usodiario. Mientras tales esperanzas no sean realidades,los programas de prevención, pesquisa y diagnósticoprecoz constituyen la mejor arma que la medicinamoderna puede ofrecer a estos pacientes.Estos hechos han sido demostrados en numerosaslocalizaciones tumorales, con pruebas clínicasestadísticamente confiables.Uno de los mejores ejemplos lo constituye elcáncer de la mama. Considerado como incurablehasta las primeras décadas del siglo XX, la aplicaciónde un método quirúrgico radical popularizado porHalsted, logró recuperar un porcentaje no despreciablede pacientes con lesiones avanzadas, que eranlas diagnosticadas en esa época, sólo con la palpaciónde la glándula.Pronto se puso de manifiesto que las lesionespequeñas tenían un mejor pronóstico en cuanto arecidivas locales y control definitivo de la enfermedady que era indispensable tener métodosdiagnósticos más eficaces y sensibles que la simpleexploración clínica.Se establecieron clasificaciones de la enfermedadpor estadios clínicos evolutivos, que se relacionaroncon las cifras de sobrevida y de control local. Losdatos obtenidos reforzaron la importancia deldiagnóstico en etapas iniciales.Con el desarrollo de las distintas especialidadesy los aportes que ellas proporcionaron al diagnósticodel carcinoma mamario, este pasó a ser multidisciplinarioy complejo, y depende del concurso devarios especialistas: médicos generales, ginecólogos,cirujanos, radiólogos, anatomopatólogos, etc. quieneshicieron valiosas contribuciones en tal sentido.He considerado de interés presentar ante estaIlustre Academia, organismo asesor por excelenciadel Estado en materia de salud, un resumen de loslogros alcanzados en el diagnóstico del cáncer de lamama durante los últimos años, tema que ha sidomotivo de especial atención a lo largo de mi vidaprofesional.Destacaremos la disminución de la mortalidadpor esta enfermedad gracias a los programas depesquisa y diagnóstico precoz.Analizaremos el problema sanitario social delcáncer de la mama en Venezuela, acompañado dereflexiones que puedan contribuir a mejorar lasdesigualdades que en este aspecto existen en nuestrasociedad.Avances en la epidemiología y clínica del cáncermamarioFactores de riesgoLos estudios epidemiológicos y observacionesclínicas han demostrado la existencia de más de 40factores de riesgo en relación con el posibledesarrollo del cáncer mamario. Son tomados encuenta en el diario ejercicio clínico y en losprogramas de pesquisa. Haremos una breve síntesisde los más importantes, sin pretender agotar el temaya que no es el objetivo principal de este trabajo.SexoEsta es una patología predominantemente delsexo femenino. Raramente puede presentarse envarones, y alcanza en nuestro país sólo el 0,63% delas cifras de mortalidad por cáncer registradas enhombres.EdadHay una clara relación entre este factor y elriesgo de desarrollar un carcinoma de la mama.Antes de los 25 años son raros, pero existen.Nuestra paciente más joven tenía 22 años. Comienzaa incrementarse a partir de los 35 a 40 años; alcanzasu máxima frecuencia entre los 45 y 50 y se mantieneelevada hasta los 55 a 60 años, en que comienza adisminuir paulatinamente hasta los 80-90 (1).Nuestra paciente de mayor edad, hasta hoy, tenía 93años.En los países de alta incidencia como EstadosUnidos, Canadá y Norte de Europa (2-4), este aumentoes creciente con la edad. No ocurre lo mismo enlos de riesgo intermedio como España en los cualesexiste una disminución en las edades avanzadas.Capote Negrín (5) en trabajo reciente encuentraen Venezuela un crecimiento rápido de la tasa deincidencia hasta los 45 años, seguido de un períodode aumento lento, para luego crecer en formaacentuada a partir de los 65 años. Este tipo de curvaes la que ha dado origen a la hipótesis de que existeun cáncer de la mujer premenopáusica y otro de laposmenopáusica (Ver Figura 1).La mayor incidencia en premenopáusicas tiendea explicarse por motivos genéticos hereditarios(oncógenes BrCa1-BrCa2) y desequilibrios hormonales;en posmenopáusicas tardías a factoresambientales.390Vol. 109, Nº 3, setiembre 2001

RAVELO CELIS JAPorcentaje302520151050717≤ 35 36-45 46-55 56-65 >65Edad (años)Figura 1. Distribución etaria entre 102 casos de carcinomamamario. Experiencia personal. (6)HerenciaJunto a la edad, mayor de 40 años, constituye losdos factores de riesgo más importantes.Desde hace muchos años se conoce la tendenciaa repetirse el cáncer de la mama en mujeres de unamisma familia (7). Algunas veces en forma alarmante:he tenido oportunidad de tratar a 3 y hasta 5hermanas de esa afección; a la abuela, hija y nietasen edades progresivamente decrecientes. Es cierto,el cáncer familiar con estas características no esfrecuente y muchos estiman su incidencia en 5% a10% de los casos; el tipo familiar esporádico, esmucho más frecuente.La tendencia familiar de esta afección ha sidorevisada y evaluada en múltiples estudios clínicos yepidemiológicos (2,8-11). Cuando se tienen antecedentesfamiliares el riesgo puede llegar a ser 4 vecesmayor; en especial si se trata de parientes en primergrado de consanguinidad, madre y hermanas, enedades premenopáusicas o con cánceres bilaterales.En caso de múltiples consanguíneos el riesgo puedeaumentar de 5 a 9 veces (12).En casos de gemelos los datos epidemiológicosson de interés: 28% de concordancia en monocigóticosy 12% en dicigóticos (13). En los raroscasos de cáncer mamario en el hombre losantecedentes familiares han sido señalados en 17%(14). La relación de cáncer de mama en el varón yel síndrome de Klinefelter está bien establecida,asociado a un cariotipo xxy típico de este síndromey un 3,7% de incidencia de cáncer de mama (15,16).En la actualidad existe gran interés y muchas3024 24esperanzas en los estudios genéticos relacionadoscon el cáncer de la mama. En especial con losdescubrimientos alcanzados con el cáncer familiar(17,18).La identificación de mutaciones en el gen oncosupresorP53 en el síndrome de Li-Fraumeni, quepuede presentar cáncer de mama hereditario en elhombre, y su posible papel en la aparición del cáncermamario esporádico estimularon las investigaciones.Como consecuencia de lo anterior, se elabora unahipótesis genética en los cánceres familiares queconduce a la identificación por King del gen supresordenominado BrCa1 en el cromosoma 17q21, presenteen los casos de carcinoma mamario y de ovariohereditarios, especialmente en mujeres judías de laraza Askenazi, que tienen una alta incidencia decáncer mamario familiar. El BrCa1 no ha sidodetectado con frecuencia en los tumores de apariciónesporádica y se encuentra en estudio en cuanto aestructura, funciones y significación. Posteriormentese ha identificado el BrCa2 en el cromosoma 13q13,considerado como un homólogo del BrCa1, asociadoal cáncer de la mama familiar pero que no presentacáncer de ovario. También se han descrito alteracionesde un gen mutante ATM en el cromosoma 11.Se considera que pueden existir múltiples genesque pueden conferir tendencias hereditarias para eldesarrollo del carcinoma mamario, por uno o muchosde ellos, a través de distintos mecanismos noclaramente identificados.Así se han acumulado múltiples estudios sobrecambios genéticos que conducen a alteracionesfenotípicas responsables del crecimiento anormalde los tejidos e incluso predictivos de posiblerespuesta terapéutica. Se han descrito alteracionesen numerosos cromosomas: 1, 3, 6-9, 11, 13, 15-18,20 y con las técnicas de hibridización genómicaCGH, alteraciones en los cromosomas 10, 12 y 22.Se señala que las numerosas alteraciones genéticasson más comunes en los tumores aneuploides. Lainvestigación en los varios locus señalados (LOH)podría conducir a explicar el carácter recesivo dealgunos de ellos. Se ha descrito LOH en 13q y 17p.Además se conocen los antioncógenes Rb1 y p53.Otras alteraciones citogenéticas en cáncer de lamama podrían ser atribuidas al fenómeno deamplificación de los genes, objeto actualmente demúltiples investigaciones.El estudio de la genética, biología y químicacelular dominan en la actualidad el interés científicomundial. Con ellos se espera llegar a prevenir yGac Méd Caracas 391

AVANCES DIAGNÓSTICO CÁNCER DE MAMAtratar adecuadamente en el futuro el carcinomamamario. Infortunadamente, “más es lo que quedapor descubrir que lo conocido” (19).ParidadDesde hace muchos años se tiene claro que elcarcinoma mamario ocurre con mayor frecuencia enlas mujeres que no han tenido hijos o un númeromuy reducido de ellos, o lo han hecho después de los36 años o más (18,20,21). En especial cuando estose asocia a antecedentes hereditarios positivos.El embarazo parece tener cierto papel protectorpara el desarrollo de esta afección (22). SegúnWynder (23), esta protección estaría limitada a losque se producen en la pre y perimenopausia.A pesar de estas investigaciones, en nuestromedio, el cáncer mamario suele verse con muchafrecuencia en multíparas, aun cuando hayan amamantadovarios hijos y comenzado a tenerlos atemprana edad.Larga historia menstrualMúltiples trabajos señalan un mayor número decánceres mamarios en pacientes que han tenido unamenarquía precoz (24). Este hecho es difícil dedemostrar en las mujeres de los países tropicales,donde ocurre con frecuencia a los 11 y a veces a los9 años.Un atraso de la menopausia de 2 a 5 años, másallá de los 50 años, ha sido señalado por algunosautores (25,26), como un factor de mayor riesgomoderado (1,2 a 2,3) de cáncer mamario, comoconsecuencia de una acción estimulante más prolongadade los estrógenos sobre el epitelio mamario.La castración precoz, antes de los 35 años, hasido reportada como un factor de clara disminuciónde desarrollo de estos tumores (27).La administración de estrógenos en altas dosisen mujeres y en hombres homosexuales, claramenteincrementa el desarrollo del cáncer de la mama (28-30).Terapia hormonal de reemplazoLa administración de estrógenos en la peri yposmenopausia con el objeto de disminuir lossíntomas y afecciones que pueden presentarse enestas edades (osteoporosis, afecciones cardiovasculares,etc.) y mejorar la calidad de vida, es motivode muchas controversias en la actualidad. Aún noestá dilucidado, el posible riesgo de promover oacelerar el desarrollo de carcinomas de mama enestas pacientes. Se señala un riesgo ligero omoderado, en dosis no elevadas de estos productos,en pacientes bien controladas y estudiadas, porperíodos menores de 10 años, donde los beneficiosparecen superar los riesgos calculados (31-34).Se sabe que el riesgo aumenta con la dosis y tipode estrógeno, tiempo de administración, edad de laspacientes, riesgo familiar, afecciones mamariasbenignas o pre-malignas pre-existentes, que aconsejanla mayor prudencia en su indicación y laadecuada investigación clínica y mamográfica enestas pacientes (34-40).La evaluación de este riesgo, en pacientes quereciben terapia hormonal sustitutiva, se ha transformadoen frecuente motivo de consulta. Numerosasmujeres que se mostraban renuentes a hacersemamografías de pesquisa sucesivas, anuales ycomparativas, hoy las hacen gustosas, a cambio dela mejor calidad de vida que les ofrece la terapiahormonal de reemplazo.En este aspecto son mejor estudiadas y controladas(41). Esta es una parte positiva de estostratamientos y constituye lo que he llamado “lapesquisa indirecta del cáncer mamario” y que nos hapermitido descubrir muchas lesiones subclínicasinsospechadas, en nuestro medio.Lesiones mamarias previas. Segundos primariosPor muchos años se consideró que los cambiosfibroquísticos de la mama, incrementaban en generalel riesgo a tener posteriormente cáncer demama (2,42-44). Estudios ulteriores han señaladoque no todas las lesiones histológicas allí presentestienen la misma significación, lo cual se ha reflejadoen la denominación progresivamente decreciente deellas desde displasias a cambios o condición fibroquística,consideradas por muchos como fisiológicasen la mujer cíclica.Entre todas estas lesiones son las hiperplasiasductales atípicas (45-47), confirmadas en biopsiasprevias, las que tienen mayor importancia y las quedeben ser cuidadosamente investigadas, evaluadas ytratadas. Otras lesiones como las papilomatosisúnicas o múltiples, adenosis esclerosantes, metaplasiaapocrina y los quistes mamarios (macro omicroquistes) tienen menor significación siempreque no cursen con fenómenos de atipias celulares.392Vol. 109, Nº 3, setiembre 2001

RAVELO CELIS JADe mucha mayor importancia es la existencia dela llamada enfermedad lobulillar por Haagensen (2),hoy mejor conocida como carcinomas lobulillares insitu que sí constituye un factor histológico de altoriesgo de desarrollo de cáncer de la mama infiltrante(2,48-52) como insistiremos más adelante a propósitode ese tema. Este riesgo se ha calculado en 9 a 12veces mayor y se mantiene hasta por 25 años o másdespués de haber sido diagnosticado. Haber padecidode cáncer en una mama constituye un claro factor dealto riesgo para presentarlo en la mama opuesta.Este está en relación con la edad en que fue diagnosticadoel anterior y el tiempo transcurrido (53).Igualmente, el antecedente de un tumor malignoprevio en otro órgano constituye un factor de mayorriesgo de padecer un cáncer primario de la mama.En especial, si estuvo localizado en ovario, endometrio,colon o tiroides (54). En Venezuela lamayor asociación existe con el cáncer de cuellouterino, posiblemente por la alta incidencia de estetumor en nuestras mujeres.Raza. Distribución geográfica y status socioeconómicoEs un hecho bien conocido desde hace muchosaños que el cáncer de la mama se presenta con mayorfrecuencia en mujeres de raza blanca, caucásica,originarias de Europa, países escandinavos, hebreas,anglosajonas, norte-americanas y en general residentesde los países de mayor desarrollo. Tambiénexiste una alta incidencia en las mujeres blancas deHawai. En estos países ocupa el primer puesto enincidencia y mortalidad por cáncer en el sexofemenino.Estas cifras son menores en las mujeres de razanegra, aunque se señala su aumento en las afroamericanas(55). La incidencia es aun menor en lasmujeres latinoamericanas y baja en las asiáticas.Más que con el factor racial, el riesgo parecedepender de factores ambientales y en especial delos hábitos de alimentación. Esto se demuestra engrupos étnicos considerados de bajo riesgo como lasjaponesas y polacas; al trasladarse a países de altaincidencia como Estados Unidos, muestran unincremento creciente de esta afección en susdescendientes (56,57).En nuestro país de alto mestizaje, este factorracial de riesgo pierde importancia, sin embargo,creemos que predomina en las mujeres blancas, enespecial descendientes de inmigrantes europeos conpoca o ninguna mezcla.Factores nutricionalesEntre ellos una dieta rica en grasas saturadas, deorigen animal, especialmente presente en laalimentación diaria de los grupos socioeconómicosmás favorecidos, ha sido señalado como un factorimportante de riesgo de cáncer mamario y de otraslocalizaciones. La implantación de dietas pobres engrasa se considera como una valiosa recomendaciónsanitaria al nivel mundial para disminuir el riesgode esta y otras afecciones.Hay trabajos (58) que relacionan el acúmulo degrasa en el tronco como un factor de riesgo de cáncerde mama, descritas como mujeres tipo manzana, encomparación con las más esbeltas y longilíneas (tipoperas). El exceso de peso en general constituye unfactor de riesgo de esta enfermedad, explicado porla acumulación de estrógenos en la grasa.RadiacionesLa exposición a las radiaciones ionizantes escapaz de producir carcinoma mamario. Así lo handemostrado los trabajos de Wanebo (59) en lasmujeres sobrevivientes expuestas a las radiacionespor la explosión de las bombas atómicas de Nagasakie Hiroshima, muestran una estrecha relación entre ladosis recibida y el riesgo de cáncer de mama. Estefue el doble para las que recibieron entre 26 y 46Rads.Las tuberculosas tratadas con neumotórax y querecibieron múltiples fluoroscopias, tuvieron 9 vecesmás cánceres de mama que las tratadas con otrosmétodos (60). El riesgo fue igualmente mayor en lasmujeres tratadas con radioterapia con finesantiflogísticos, hace ya algunos años, en los casosde mastitis y hoy totalmente abandonado (61).El temor al riesgo producido por las radiacionesfrenó por algunos años el uso de las mamografías depesquisa. Este es uno de los motivos para norecomendarlas en mujeres jóvenes, menores de 40años y en las embarazadas, a menos que existandudas acerca de la existencia de un carcinomamamario. Las dosis recibidas con los modernosequipos de mamografía, menores de 0,5 cGy porexposición han contribuido a disipar estos temores yse ha demostrado que la relación riesgo-beneficio,se inclina a favor del uso racional de estas exploraciones.Gac Méd Caracas 393

AVANCES DIAGNÓSTICO CÁNCER DE MAMAModelos matemáticos de estimación del riesgo decáncer mamarioRecientemente se han desarrollado modelosmatemáticos que incluyen múltiples variables, yque permiten determinar el riesgo relativo individualy el riesgo acumulativo de sufrir un cáncer mamariopara una determinada paciente a lo largo de su vidao en un lapso establecido.Un modelo multifactorial desarrollado por Gail ycol. (62), en 1989, es el método más ampliamenteusado para cuantificar y orientar a las mujeres acercade su probabilidad de desarrollar un carcinoma de laglándula mamaria. Los factores de riesgo usados eneste modelo, además de la edad de la pacienteincluyen: edad de la menarquía, edad del primernacimiento vivo, número de biopsias mamariasprevias y número de familiares de primer grado concáncer de mama. La existencia de biopsias conhiperplasia ductal atípica dobla el riesgo.Estos modelos para estimación del riesgo sonimperfectos y no toman en cuenta todos los factoresconocidos para cáncer de mama. Aunque han sidovalidados en grandes estudios de población (63,64)y aplicados en los de quimioprevención a nivelmundial. Consideramos que en la actualidad tienenun valor limitado en la práctica clínica diaria ydeben ser transmitidos a las pacientes con cautela.La información de un riesgo relativo elevadopuede tener efectos insospechados en la pacienteindividual, y se genera ansiedad, culpa, desconfianzay pérdida de la auto-estima, así como tambiénimportantes problemas sociales. Por el contrario,un riesgo relativo bajo, puede crear una falsasensación de seguridad que aleje a la paciente delcontrol médico periódico.Más allá del riesgo cuantitativo, es preferible eluso de términos cualitativos como riesgo promedio,moderado o elevado, y proponer un plan específicode seguimiento y manejo de cada paciente.Avances en imagenología de la glándula mamariaEntre las formas de exploración de la glándulamamaria el uso de las radiografías proporcionóresultados prometedores. Después del descubrimientopor Röentgen de los Rayos X, en 1896.Salomon en Berlín en 1913 (65,66), publica lasprimeras radiografías de piezas operatoriasmamarias, y compara las imágenes radiográficas yanatómicas. Señala los primeros signos radiológicosde los cánceres mamarios y llama la atención sobrela presencia de las microcalcificaciones en el interiorde las masas cancerosas. Este importante trabajomotivó a numerosos médicos a practicarla en losseres vivos.Ensayos en tal sentido aparecen en Estados Unidos,Italia, Francia, Alemania, Inglaterra medianteradiografías simples o con inyección de medios decontraste en los conductos galactóforos, los cualesno perduraron.No es sino hasta 1947 en que Raul Leborgne deMontevideo, estudia la radiografía del seno, publicanumerosos trabajos de confrontación anatomoradiológicosy llama la atención sobre la importanciade las microcalcificaciones (67). En 1953 publicasu libro en inglés sobre el tema y recibe reconocimientointernacional (68).Charles Gros en Estrasburgo, Van Ronen enAmsterdam y numerosos radiólogos en su mayoríaeuropeos, de Francia, Alemania e Inglaterra seinteresan en el estudio de la radiología mamaria ylas confrontaciones radio-anatomo-clínicas. Baclessey Chavanne la establecen como examen derutina en la Fundación Curie de París e igual ocurreen el Instituto Gustav-Roussy por Surmont y Picarddesde mediados los años 50. Gershon-Cohen enEstados Unidos junto a otros colaboradores, publicanpara esa época importantes artículos que demuestranla utilidad de este método.Con el progreso en la construcción de mejoresequipos y tubos de Rayos X, de placas radiográficasde mayor sensibilidad y definición, fue posibleobtener mejor correlación entre las lesiones anatomopatológicasy las imágenes. El objetivo fundamentalse transforma en descubrir imágenes precisas de laslesiones benignas y malignas de las mamas ydescubrir los cánceres en etapas cada vez mástempranas, más curables, con tratamientos menosmutilantes y con respeto a la integridad mamaria.La evolución tecnológica de los equipos dedicadosa la mamografía tiene varias etapas deperfeccionamiento, que para mayor facilidad se hadividido de acuerdo al año de aparición de cada unode ellos en el mercado. De las técnicas originales deGros e Egan, utilizadas al comienzo con placasradiográficas poco sensibles y donde se irradiabasignificativamente la mama, en los años 60 apareceel mamógrafo CGR de los franceses, con tubo demolibdeno y ánodo fijo que marca un primer avancetecnológico.Entre los años 60 y 70 aparece la Xeroxma-394Vol. 109, Nº 3, setiembre 2001

RAVELO CELIS JAmografía de fugaz duración. La siguiente innovacióncorresponde a los años 80 con los equipos de altaresolución (disminución del punto focal) con ánodorotatorio y parrilla móvil y notable mejoría de laspelículas y pantallas y la utilización de la estereotaxiadigital.Cada escalón de progreso tecnológico hasignificado un avance en el producto final que es laimagen mamográfica. Por eso no se justifica laexistencia de mamógrafos de tecnología de los años60 ó 70. En nuestro país todavía se utilizan estosequipos tanto al nivel público como privado, conperjuicio para las pacientes. (Cárdenas JR 2001,comunicación personal).Con la utilización de los equipos modernos dealta resolución y el descubrimiento de lesionesmínimas no palpables de las mamas, se handesarrollado notables avances tecnológicos dirigidosa obtener muestras de las lesiones mamariasdescubiertas con las mamografías. El método máscomúnmente usado, lo representa la localización delas lesiones mediante colocación de agujaspercutáneas para orientar al cirujano que realiza labiopsia. Más recientemente los avances tecnológicospermiten de una forma mínimamente invasiva, evitarlas biopsias quirúrgicas radioguiadas y disminuirlos costos (69,70).Se toman muestras de citologías por punción conaguja fina o con aguja gruesa tipo tru-cut porestereotaxia o ecoguiadas. Se han desarrolladoinstrumentos como el mamotomo que permiteobtener biopsias guiadas con estereotaxia en unsistema de vacío aspirativo que permite colectar unamayor cantidad de tejido para el diagnóstico(DVAB), o el llamado MIBB, similar al anterior,que son las siglas en inglés del equipo para biopsiamínimamente invasiva de la mama. O como elABBI (Advanced Breast Biopsy Instrument) quepermite retirar un fragmento de tejido de 2 a 3 cmdesde la piel hasta la lesión mamaria. Con estosinstrumentos se persigue obtener muestras para eldiagnóstico con márgenes libres suficientes, capacesde hacer innecesaria las exéresis quirúrgicasulteriores. Con otros instrumentos, ya diseñados, yla ayuda de la radiología es posible dejar fragmentosde gelfoam y marcas radiopacas que indiquen enfuturas mamografías el sitio donde estuvo la lesiónbiopsiada y extirpada (71).Hay motivos para pensar que en el futuro estosavances radiológicos y tecnológicos suplanten granparte de la cirugía del cáncer mamario incipiente,con mínimas cicatrices o deformidades de las mamasy a costos mucho menores.El ultrasonido moderno de alta resolución es otrométodo imagenológico de gran desarrollo en elestudio de las afecciones de las mamas (72). Seconsidera un método complementario de lamamografía, dirigido en especial al estudio de lasmamas muy densas, de las masas, que permitediferenciar las lesiones quísticas de las sólidas y útilen la evaluación de los márgenes de las mismas. Seconsidera el método inicial de estudio en lasafecciones mamarias de las mujeres menores de 30años o en las embarazadas. Sus costos menores y elhecho de no irradiar las mamas constituyen susmayores ventajas.El ultrasonido mamario no puede ser consideradocomo método alternativo a la mamografía para lapesquisa del cáncer mamario (72) debido a suslimitaciones no superadas hasta hoy: menorcapacidad de reconocimiento de las calcificacionespequeñas, el carácter subjetivo y transitorio de lasimágenes observadas, en relación con la experienciay acuciosidad del observador.Los grandes avances del nuevo milenio parecenser, la mamografía digital y la resonancia magnética(RM) aplicada a la mama, ambas todavía en fase dedesarrollo.Los avances técnicos que han permitido la digitalizaciónde las imágenes observadas, representan unpaso evolutivo importante para el manejo y lainterpretación de las mamografías. La posibilidadde obtener imágenes rápidamente, el mejoramientode la imagen mediante los recursos que ofrecen lascomputadoras, y una mayor eficiencia en la obtención,reproducción y comparación con imágenesalmacenadas, podrían ser las mayores ventajas de lamamografía digital, así como también la posibilidadde telemamografías y teleconsultas. Esto se traduciríaen una mayor efectividad en los programas depesquisa (73,74).La resonancia magnética sin contraste no haprobado ser de utilidad en la detección o diagnósticodel cáncer de la mama. Sin embargo, su uso concontraste, tales como el Gadolinium, podría ser útilen determinar la extensión de los tumores o endescartar lesiones multicéntricas. Se han señaladosus ventajas en la evaluación de mujeres conimplantes de silicón y en mamas radiográficamentedensas (75,76).Gac Méd Caracas 395

AVANCES DIAGNÓSTICO CÁNCER DE MAMACáncer subclínico de la mama. DefiniciónLos cánceres subclínicos de la mama son aquellosque se diagnostican antes de dar manifestacionesclínicas. Casi siempre mediante el uso de lasmamografías.Tienen una doble connotación: la precocidaddiagnóstica y un mejor pronóstico. Sin embargo,algunas lesiones profundamente ubicadas en laglándula mamaria, pueden alcanzar cierto tamaño,no palparse y ser solamente demostradas mediantelas imágenes.Ya desde el comienzo de los años 70, Gallager yMartin del Anderson Cancer Center de Houston(77,78) acuñaron el término de “cáncer mamariomínimo” para designar aquellas lesiones de muypequeño tamaño y de mejor pronóstico. Ellosincluyeron en ese grupo los carcinomas ductales ylobulillares in situ y los carcinomas infiltrantesmenores de 0,5 cm de diámetro sin metástasis axilarespalpables. Este concepto, de grupos heterogéneosde lesiones con distinto pronóstico, resultó confuso,recibió diversas interpretaciones por parte dedistintos patólogos y cayó en desuso. Igual haocurrido con las denominaciones de cánceres precoceso iniciales que se usaron en años anteriores. Hoyen día se les denomina cánceres pre o subclínicos ysu pronóstico está en relación con sus característicashistológicas particulares.Importancia de las lesiones subclínicasSe ha demostrado que las lesiones subclínicas dela mama, correctamente tratadas, tienen un excelentepronóstico: 90% de sobrevida a los 10 años y 80%a los 20 años. En muchos casos tienen muy pequeñotamaño y extensión dentro de la glándula.Representan los estados más precoces de lostumores mamarios, los de menor población celular,todavía localizados en la glándula y por tantosusceptibles de ser erradicados totalmente con losmedios terapéuticos de que disponemos.Recordemos ciertos conceptos fundamentales,antiguos pero aún vigentes y que sirvieron de basepara el establecimiento de los programas de pesquisamamográfica del cáncer.A partir de la célula o células que inician elproceso neoplásico, en uno o varios focos, con untiempo de duplicación celular calculado de 100 días,sólo cuando estas alcanzan un volumen celular de106 y un tamaño de 1 mm, después de 20 duplicacionescelulares, comienzan a ser detectables con lamamografía.Se hacen palpables al alcanzar un volumen celularde 109, el tamaño de 1 cm, y cerca de 30 o másduplicaciones.Estos tiempos de duplicación celular son muyvariables. Están en función de múltiples factores ymecanismos biológicos inherentes a las célulasneoplásicas, no totalmente conocidos y que decretansu ritmo de crecimiento, habiendo sido calculadosegún diferentes autores desde 150 a 900 días,mediante mamografías periódicas comparativas.Uno de estos factores y quizás el más importante,es la edad de los pacientes, la perimenopausia y losmecanismos inmunológicos.Según Feig (79), (Ver Figura 2) desde el iniciodel proceso biológico neoplásico hasta el momentoen que éste se hace evidente clínicamente, despuésde pasar por una fase no detectable, se llega a la deltumor demostrado por las mamografías de pesquisa(screening). Se inicia así el período llamadopreclínico, también de latencia (sojourn time). Eltiempo de ganancia para el paciente, es aquel en quese hace el diagnóstico de la lesión mediante mamografías,antes que se haga clínicamente evidente.Concepto de gran importancia en los programas depesquisa o detección del cáncer de la mama, por lasrazones anteriormente enunciadas.NormalFigura N° 2Historia Natural del Cáncer de MamaT1:InicioBiológicoT2:TumorDetectable xMamografíaT:Momento deDetección xMamografíaT3:TumorDetectado x ClínicaFase nodetectable Fase pre-clinica Fase ClínicaGananciaTiempo de LatenciatiempoModificado de Feig, 1995Figura 2. Historia natural del cáncer de mama.396Vol. 109, Nº 3, setiembre 2001

RAVELO CELIS JASe ha demostrado que los programas de pesquisahan disminuido la mortalidad por cáncer de la mamade un 20% a 50% en mujeres de 50 o más años y secalcula que puede disminuir la mortalidad de un12% a 24% en mujeres entre 40 a 49 años. Un 43%de los casos detectados estaban en la etapa decarcinomas in situ. De este tipo, sólo se diagnosticabanel 11% mediante la palpación.Diagnóstico de las lesiones subclínicasSe hace mediante historia clínica minuciosa, y setoman en cuenta los factores de riesgo. Mamografíascomparativas de alta resolución y calidad; ultrasonidode alta resolución; citologías y biopsiasmediante radiolocalización, estereotaxia o ecoguiadassegún las disponibilidades y preferencias.Radiografías de las pieza quirúrgicas, para asegurarla extirpación total de las lesiones demostradas porla radiología.Las imágenes en las lesiones subclínicas de lamama, deben ser técnicamente perfectas, obtenidasmediante equipos y placas de máxima calidad, conmagnificación y compresión. La interpretaciónradiológica debe ser correcta y con informacióntopográfica adecuada.Imágenes en lesiones subclínicasSe trata frecuentemente de masas, calcificaciones,distorsiones o de combinaciones de las mismas.Masas: En ellas se destacan su densidad ycontornos. Las de alta densidad y contornosirregulares son con mayor frecuencia malignas (VerCuadro 1) (80).Calcificaciones: Reciben distintas designacionesde acuerdo a su forma, número, tamaño, agrupacióny distribución. Las compactas gruesas, están frecuentementeen relación con procesos benignos.Las finas lineales y pleomórficas en relación concarcinomas ductales in situ o carcinomas infiltrantes(80) (Ver Cuadro 2).La correlación entre las biopsias y hallazgosmamográficos, en el estudio de Kaeling y col. (81),se encuentra resumida en el Cuadro 3, donde lasmasas espiculadas y con microcalficaciones correspondenmás frecuentemente a carcinomas invasoresy muchas de las lineales a carcinomas ductales insitu.Cuadro 2Calcificaciones en lesiones subclínicas.Correlación histológicaBenignas % Malignas %Compactas 81 19Dispersas 67 33Finas 62 38Granulosas 87 13Lineales 65 35Redondas 86 14Mixtas 64 36Microcalf. numerosas y extendidas + freq. malignasHarkins y col. JACS 1994 (80).Cuadro 3Cuadro 1Masas subclínicas radiológicas.Correlación histológica (212 casos)Benignas 138 Malignas 74DensidadAlta 45% 55%Moderada o baja 71% 29%ContornosLiso 80% 20%Irregular 50% 50%Lesiones no palpables de la mama.Correlación de biopsia y mamografías (301 casos)Tipo (%) Benignas (%) MalignasInvasivas In situ(%)Masas marginadas 82,8 10,5 6,7Microcalcificaciones 71,2 9,4 19,4Masas marg. y microcalf. 74,2 16,1 9,7Masas espiculadas 11,8 88,2 0Masas spiculadas + Microcalf. 33,3 66,7 0Resumen de: Kaeling C. JACS 19994 (81).Tomado de Harkins y col. JACS 1994 (80).Gac Méd Caracas 397

AVANCES DIAGNÓSTICO CÁNCER DE MAMAA similares conclusiones llegan en nuestro medioG. Hernandez-Muñoz, I. Longobardi y col. de laUnidad de Mastología del Centro Clínico deMaternidad Leopoldo Aguerrevere, en su análisis de141 biopsias para lesiones mamográficas no palpables,entre septiembre de 1992 y enero de 1995 (82).De 36 carcinomas subclínicos por ellos encontrados,26 fueron menores de 1 cm, y sugieren una importanteestrategia para el manejo de los hallazgos mamográficossubclínicos.Clasificación BIRADS de las lesiones subclínicasde la mamaEl Colegio Americano de Radiología en 1993 y1995 (83) ha emitido recomendaciones parauniformar la terminología empleada en los informesmamográficos de las lesiones subclínicas mamarias.Este sistema se denomina BIRADS derivado de lassiglas en inglés: Breast Imaging Reporting and DataSystem. Incluye términos para describir los hallazgosde las masas (forma y márgenes) y las calcificaciones(morfología y distribución), lo cual establecedistintas categorías, que indican el grado de sospechadel radiólogo acerca de las anormalidades mamográficasobservadas. Se resumen en el Cuadro 4.Cuadro 4Sistema de reporte en imagenología mamaria (BreastImaging Reporting and Data Sistem. BIRADS)Categorías de evaluación final (84)CategoríaDefinición0 Estudio incompleto. Requiereestudios complementarios1 Mamografía normal. Continuarpesquisa2 Hallazgos de benignidad. Continuarpesquisa3 Hallazgos probablemente benignos.Se sugiere control frecuente4 Sospechoso. Tomar biopsia.5 Alta sospecha de malignidad. Sedebe tomar biopsia y tratar.Aun cuando no se le considera perfecta, laclasificación BIRADS ha recibido validación ytambién críticas por parte de distintos especialistas(84,85). Se considera que permite cuantificar lafrecuencia del cáncer, al usar una terminologíauniforme que facilita la comunicación entreradiólogos, médicos y pacientes. En general hayacuerdo en los hallazgos de los grupos 4 y 5 y sesugieren estudios a largo plazo de los pacientesincluidos en grupo 3 (86).Métodos de localización de las lesionesmamográficas subclínicasExisten numerosos métodos para localizar y tomarbiopsia de las lesiones. Constituye un capítulotodavía en plena evolución, gracias a los múltiplesprogresos técnicos ya señalados anteriormente. Sebusca obtener diagnósticos más exactos, con métodoscada vez menos invasivos y a costos menores.Entre los menos invasivos, también más antiguosy menos exactos, están los señalamientos externos yla planimetría para guiar las biopsias quirúrgicas.Entre los invasivos: las inyecciones intersticialesde distintos colorantes en las vecindades de la lesión;la colocación de agujas, una o varias, modernamenteagujas arpones guiadas por radiografías para laextirpación quirúrgica de las lesiones; la estereotaxiay las ecodirigidas utilizan agujas tipo tru-cut calibredelgado o grueso.De todos estos métodos el más usado en nuestromedio es la radio-localización con agujas tipoKopans o alguna de sus variantes, que tiene la ventajade permitir extirpar totalmente las lesiones, conmárgenes adecuados, comprobados medianteradiografía del espécimen. Puede hacerse conanestesia local y en forma ambulatoria (81,82).Requiere de un ambiente quirúrgico, lo que la hacemás costosa y estaría indicada en las lesionesBIRADS 4 y 5, y en aquellas BIRADS 3 con cambios,en pacientes de mayor riesgo.Muchas de las imágenes mamográficas subclínicas,resultan benignas (70% a 75%). Se estimaque por otros métodos ya mencionados (estereotaxiao eco-dirigidas) podrían evitarse muchas biopsiasquirúrgicas inútiles. En su trabajo Hernández-Muñoz(82) presenta a este respecto un cuadro comparativoentre biopsias benignas y malignas de 20 autoresdistintos y la suya propia. Se aprecia una granvariabilidad que va de 1,4:1 (41,08%) en la serie deArnesson y 7,7:1 ( 11,8%) en la serie de Graham. Lasuya la estima en 3:1 (25%). Nuestra experiencia,en líneas generales, a este respecto es muy similar.El cuadro siguiente (Ver Cuadro 5) tomado deKaeling (81) ilustra lo anteriormente expuesto. Debedestacarse la gran cantidad de carcinomas in situ enlas lesiones subclínicas.398Vol. 109, Nº 3, setiembre 2001

RAVELO CELIS JACuadro 5Lesiones subclínicas de la mama. Resultados en 301localizacionesNo encontradas 2-2,8%Complicaciones 2,8-5,5%Benignos 71,1%Malignos 28,9%In situ 43%Ductal 37%Lobulillar 6%Invasores 57%Mt. axila 25%(Kaeling C y col. JACS 1994;179:267) (81).Cuadro 6Estereotaxia + CAF o biopsiaAutor # casos ConfiabilidadAzavedo (87) 2 594 99%Masood (88) 100 85%Fajardo (89) 100 77%Mitnick (9) 300 96%Jackson (91) 71 78%Pressler (92) 62 70%Especificidad 100%Falsos negativos 5%Numerosas publicaciones recientes señalan laaltísima confiabilidad (70% a 99%) y especificidad(100%) del uso de la biopsia por estereotaxia en laslesiones subclínicas mamarias, con cifras de 5% defalsos negativos y con períodos de observación por10 a 15 años (87-92) (Ver Cuadro 6). Estas cifrasmejoran en la medida en que aumenta el número depacientes, lo que habla de la necesidad de una curvade aprendizaje con este método. La estereotaxia,aparte de equipos especiales, precisa dedicación delpersonal que interviene, experiencia en el manejo ycooperación del paciente, que se logra mejor con losequipos en decúbito prono. Son de importancia eladecuado seguimiento mamográfico y la toma devarios cilindros de tejidos para biopsia (71,93). Undesacuerdo entre las imágenes y la histología de labiopsia percutánea podría indicar un tumor noidentificado (94). Obtener márgenes libres, es elpunto crítico de la biopsia por estereotaxia. Deresultar positiva la biopsia en opinión de muchos,entre ellas la nuestra, hace necesaria una extirpaciónmás amplia para asegurar márgenes libres, lo queacarrea un doble gasto para el paciente, no siemprecomprendido por las empresas de seguros.Las biopsias con agujas gruesas guiadas porultrasonido, ya mencionadas, son consideradas pormuchos como una alternativa más fácil y económicaque la estereotaxia (95).El uso del mamotomo y otros equipos ya descritos(70,71,96) o guiados por resonancia magnética (97),posiblemente desplazarán en el futuro la cirugía delas lesiones sub-clínicas de la mama.Avances en anatomía patológica en el cáncer de lamamaMúltiples y de gran importancia han sido losprogresos y contribuciones de esta especialidad enel diagnóstico del cáncer de la mama. Solamenteenumerarlas es un gran reto. Podríamos decir que esel eje del proceso diagnóstico.El patólogo hoy en día no se limita a reconocerla existencia del tumor maligno. Su descripción yclasificación permite sacar conclusiones acerca dela dinámica tumoral, su pronóstico y orientar eltratamiento. Se trata de una anatomía patológicadinámica y no estática, como en años anteriores.Las técnicas para obtener muestras de tejidos sehan diversificado y hoy los patólogos entrenadospueden hacerlo con material proveniente de punciónaspiracióncon aguja fina, con cilindros de tejidosobtenidos con agujas gruesas ya descritas, ya seanguiadas por la palpación o por imágenes. Laidentificación y estudio del o de los ganglioscentinelas provenientes de la axila, reclaman deellos conocimiento y entrenamiento especial.La contribución del patólogo es indispensable enlos estudios de susceptibilidad genética e identificaciónde los oncógenes BrCa1 y BrCa2.Aparte de factores pronósticos de tipo histológico(grado y diferenciación tumoral, invasión vascularo linfática, estado ganglionar, etc.) hoy se hacemediante inmunocitoquímica la determinación dereceptores hormonales. Se establecen parámetrosde cinética celular: Ki67, índice de timidina,flujocitometría y determinación del PCNa.Determinación del oncogén c-erb2, Catepsina D ydel gen oncosupresorP53. Se estudian los factoresGac Méd Caracas 399

AVANCES DIAGNÓSTICO CÁNCER DE MAMArelacionados con la angiogénesis, tan importantespara el establecimiento de metástasis: factores decrecimiento vascular endotelial (VEGF), epidérmico(EGF) y necrosis tumoral (TNF).En la actualidad, uno de los capítulos de mayorestudio y no pocas controversias en la anatomíapatológica del cáncer mamario, tema preferencialen los congresos de la especialidad, es el de loscarcinomas in situ. En especial el ductal in situ, alcual nos referiremos brevemente a continuación. Setrata de un tema eminentemente de diagnósticoanatomo-patológico y el más frecuente en las lesionessubclínicas.Carcinomas in situ de la mama. Progresos.Definición. Son lesiones constituidas por célulasmalignas, ductales o lobulillares, que no traspasanla membrana basal. Algunos patólogos lo designancon el término genérico de carcinoma intraductal.Se distinguen dos tipos fundamentales: los lobulillaresy los ductales, aun cuando muchos de elloscontienen ambos tipos de células (1).El respeto a la membrana basal fue señalado porBroders en 1932. Bloodgoood en 1910 y 1934describió el aspecto macroscópico que presentabanalgunos carcinomas ductales in situ, y acuña eltérmino de comedo. Lewis y Geschickter losestudiaron en 1938 y Foot y Stewart aportaron lamejor descripción de ellos en 1941.Frecuencia. Esta ha variado con el tiempo. Loslobulillares descritos primero, antes del uso frecuentede la mamografía, constituían el 48% y los ductalesel 33%. En la actualidad, en la llamada eramamográfica, se diagnostican con mucho mayorfrecuencia los ductales in situ que alcanzan hasta un43%, en comparación con el 11%, cuando eranreconocidos sólo por palpación.Carcinomas lobulillares in situ. Descritos porFoot y Stewart en 1941, reciben también el nombrede neoplasia lobulillar.Son lesiones de aparición más frecuente en lapre-menopausia. Se presentan como nódulospalpables, en los cuadrantes supero-externos asociadasa cambios fibroquísticos con macroquistes ydesde el punto de vista histológico asociadas ahiperplasias lobulillares atípicas. Muchas vecescomo hallazgos inesperados en las biopsias mamariaspor lesiones supuestamente benignas.Son multifocales hasta en un 60% de los casos,bilaterales en más de la mitad, con baja tendencia aevolucionar hacia la infiltración y no producenmetástasis en los ganglios axilares.No presentan imágenes características en lasmamografías sino las de las lesiones a las cuales seasocia y por tales motivos no son detectadas en losestudios de pesquisa (48-52).Por sí mismas estas lesiones sólo representan, deacuerdo con su evolución natural, un importantemarcador de alto riesgo de desarrollo de cánceresmamarios, que con frecuencia son de tipo ductalinfiltrante, de aparición en otros sitios de la mismamama y no raramente en la mama opuesta. Seconsidera que su asociación con carcinomas infiltrantesaumenta el riesgo de recidivas locales (98).Por tales motivos son tratados con observaciónperiódica, sin necesidad de obtener márgenes librescuando se las encuentra, ni con irradiación. Muchaspacientes son sometidas a quimioprevención conantiestrógenos tipo tamoxifen y constituyen unabuena indicación para adenomastectomías subcutáneaso totales bilaterales, tipo oncoplásticas.Carcinomas ductales in situ. Conceptos clínicos.Era pre-mamográficaLa edad de presentación clínica media eraaproximadamente 10 años menor que la de lostumores infiltrantes.Constituían 3% a 5% de los tumores palpables;con un tamaño mayor de 5 cm en 28% de los casos;de ubicación preferencial (52%) en los cuadrantessupero-externos y centro mamarios, presentabantelerragia en un 20% de ellos.Constituían tan sólo el 10% al 15% de losdiagnósticos mamográficos.Eran bien conocidas su multifocalidad de origen,estimada en el 43%; su bilateralidad de un 15% y sucapacidad de infiltración estimada en ese entoncesen un 12%. Se señalaba que en el 2,5% podíanpresentar metástasis ganglionares y el 56% de elloseran receptores estrogénicos positivos (1).Desde los estudios de Rosen en 1978 (99,100),en casos no tratados, se sabía que la capacidad deevolución a carcinoma invasor, era más frecuente yocurría en menor tiempo en los ductales (66% en 9años de seguimiento) que en los lobulillares (24%hasta por períodos de 24 años de observación). Esteautor estimó que el riesgo de mortalidad por cáncerera 11 veces mayor en las pacientes que presentaban400Vol. 109, Nº 3, setiembre 2001

RAVELO CELIS JAcarcinomas ductales in situ no tratados (99).Como consecuencia de este trabajo y otrosulteriores el enfoque terapéutico cambió en el casode los ductales in situ y se hizo más radical, en laimposibilidad de establecer cuál de ellos podíaevolucionar a la infiltración (100-102). El tratamientoera la mastectomía total simple con disecciónbaja de la axila, a fin de evitar reintervenciones encaso de existir zonas de infiltración en el estudio dela pieza quirúrgica.Con el aumento en número de los carcinomasductales in situ en los programas de pesquisa, alemplear cada vez más la mamografía, se incrementóel estudio de su historia natural. Se trata de un grupomuy heterogéneo de lesiones histológicas, dedistintos pronósticos en ocasiones, con tendencia aextenderse a lo largo de los conductos galactóforos,mucho más allá de los límites macro y microscópicosy a veces con saltos (103-105).Con el empleo del tratamiento conservador enlos carcinomas infiltrantes, desde los años 80, seaduce que es desproporcionado no poder ofrecerleeste tipo de tratamiento a las lesiones no infiltrantes,de menor gravedad y casi nula mortalidad, cuandoson tratadas adecuadamente (101,102,106-110).Ante esta posibilidad se ponen de manifiestonumerosos aspectos controversiales en los estudiosclínicos y anatomopatológicos de los carcinomasductales in situ, que van desde variadas clasificacioneshistológicas (111,112), significación de losdistintos tipos celulares, factores pronósticos, laexistencia y significación de la microinfiltración(113,114) y la ya mencionada difusión intraductalextensa.Todos estos hechos han transformado a este tipode tumores en motivo de numerosos estudios ycontroversias (115), no totalmente resueltos todavíay en tema preferencial de los congresos sobre cáncerde la mama.Se trata fundamentalmente de un problema dediagnóstico histológico que tiene gran influencia enlas decisiones terapéuticas e íntimamente vinculadoa la historia natural de la enfermedad y porconsiguiente a su pronóstico (105).No siendo invasivos no tienen capacidad deproducir metástasis. Constituirían la fase inicial deun proceso neoplásico que puede progresar a cáncerinvasor o regresar, sólo en algunos de ellos, todavíano bien identificados.En 1997 se llevó a cabo una reunión de consenso(116) dedicada a la unificación de criterios declasificación de los carcinomas ductales in situ.Esta logró solo parcialmente su propósito, en vistade la diversidad de criterios expuestos, se dejanrecomendaciones generales que vamos a resumir.En contraste con las clasificaciones conocidasque eran meramente descriptivas, los nuevos sistemasde clasificación deben basarse en el grado nuclear,la presencia de necrosis, la polarización celular y laarquitectura tumoral. Los reportes anatomopatológicosdeben incluir datos como: tamaño, estado delos márgenes de resección, distribución de microcalcificacionesen el tumor y fuera de él y correlaciónde la pieza quirúrgica, con la radiografía de lamisma y los hallazgos mamográficos. Para todosestos fines es indispensable la comunicación entrelos distintos especialistas involucrados (radiólogos,cirujanos y patólogos).Esta clasificación debe reflejar la biología delcarcinoma ductal in situ, con una proyecciónpronóstica del mismo.Después de definir los términos de grado nuclear,necrosis y polarización celular, al referirse a laarquitectura tumoral, establece los cuadros histológicosde comedo, cribriforme, papilar, micropapilary sólido, que fueron aceptados. La calificación decomedo se debe aplicar a aquellos crecimientossólidos intraepiteliales que se extienden desde lamembrana basal, con zona central de necrosis y casiinvariablemente de un alto grado nuclear.Al señalar las dificultades y variaciones existentesen la evaluación del tamaño y el estado de losmárgenes de resección, la reunión insistió en eladecuado procesamiento de la pieza quirúrgica: suorientación, tinción de los márgenes, correlacióncon la radiología y estudio secuencial en múltiplesbloques y cortes desde la periferia a los conductoscentrales. Y el manejo de las ampliaciones demárgenes.En opinión del panel la llamada microinvasiónsignifica tumor invasivo y le confiere un mayorriesgo, el cual debe ser evaluado y cuantificado.Al analizar el valor de los marcadores biológicosen estos tumores, señala que ninguno tiene hastaahora un papel definitivo en la evaluación de lasopciones terapéuticas y del pronóstico del paciente.Al considerar el progreso existente en tal sentido ysu valor futuro, debe acumularse la información delos receptores de estrógenos y progesterona, elantígeno nuclear Ki67 y los del p53 y C-erbB2.Gac Méd Caracas 401

AVANCES DIAGNÓSTICO CÁNCER DE MAMARecomendaron no descartar los bloques de parafinadespués de cierto tiempo, con el fin de futurasdeterminaciones de marcadores.Dejaron abiertas las posibilidades futuras de unsistema de clasificación universalmente aceptable,reproducible y clínicamente útil. También de laidentificación de marcadores biológicos y molecularescapaces de predecir recidivas, progresión,invasión y respuesta terapéutica.Programas de prevención, diagnóstico precoz ypesquisa (screening) en cáncer de mama.Beneficios obtenidosPrevención primariaLa prevención primaria está dirigida a corregirlos agentes iniciadores o promotores que originan laenfermedad. En el caso del cáncer mamario, decausas desconocidas, esto no es posible.Sobre algunos factores de riesgo ya descritos sehan hecho estudios para modificarlos y obtenerresultados favorables.Riesgo familiarAnte una historia familiar de alto riesgo es posibleidentificar, mediante estudios genéticos los descendientesque presentan genes oncógenos mutantesBrCa 1 y 2, si los pacientes así lo desean. Sin estosestudios si el riesgo familiar es alto y las pacientesdesarrollan cancerofobia se les pueden ofrecer tresposibilidades de prevención, aun en fase deevaluación:1. Observación clínica y mamográfica más intensadesde los 30 años.2. Quimioprevención con antiestrógenos tipotamoxifen.3. Extirpación total del tejido mamario con técnicasoncoplásticas y las ooforectomías para evitar laacción estimulante de los estrógenos.Todas estas opciones deben ser individualizadas,acompañadas de evaluación y orientación psiquiátrica,confidenciales, de libre selección por laspacientes, con adecuada información y consentimiento.En especial, por el carácter todavíaexperimental de muchas de ellas, cuyos beneficiosno han sido claramente comprobados y los distintosriesgos que conllevan.En nuestra experiencia, de estas opciones la demayor aceptación por las pacientes, la constituye laobservación clínica y mamográfica estrecha. Ensegundo lugar y conjuntamente, la quimioprevencióncon tamoxifen o sus análogos, en pacientes cercanasa la menopausia o en posmenopausia. Las pacientesmás jóvenes con frecuencia escogen la cirugíaplástica mamaria, en especial si desean corregir undefecto estético concomitante.Edad de la menarquía y menopausia. ControlestrogénicoLa menarquía precoz podría retardarse, con unadisminución de grasas en la dieta y con la práctica deejercicios físicos, tal como se ha demostrado enatletas. La dieta pobre en grasa disminuye laproducción de estrógenos de origen endógeno.Ya mencionamos que la ooforectomía, especialmenteantes de los 35 años al producir unamenopausia precoz, disminuye el riesgo de cáncermamario lo cual podría ser recomendado en pacientescon factores de alto riesgo (27).El uso de anticonceptivos orales de mínimocontenido estrogénico, como algunos existentesactualmente en el mercado, podría tener un efectoprotector en las pacientes más jóvenes, al evitar eldesarrollo del folículo y la ovulación. Nomuraseñala que su empleo durante cinco años equivale aadelantar la menopausia y reducir en un 30% elriesgo de cáncer mamario (117).No administrar estrógenos en la peri y posmenopausia,en aquellas mujeres con factores de riesgoimportantes, puede contribuir a disminuir la aparicióndel cáncer de la mama. El uso de productos sinacción estrogénica para corregir los problemas de lamenopausia o antiestrógenos como el tamoxifenoestán indicados en estos casos. Igualmente el estudioclínico, selección y control mamográfico anual delas pacientes sometidas a tratamientos hormonalesde reemplazo, se hace indispensable.Las pacientes que padecen cambios fibroquísticosseveros, sintomáticos y sobre todo, con cirugíasmamarias previas que hayan demostrado la existenciade hiperplasias ductales o lobulillares con atipias,no deben recibir terapia estrogénica. Con mayorrazón si han sido tratadas de carcinomas lobulillareso ductales in situ, carcinomas de ovario y endometrioLa primiparidad tardía es un factor de riesgomodificable, con la recomendación y cumplimientoen las mujeres, de quedar embarazadas por primera402Vol. 109, Nº 3, setiembre 2001

RAVELO CELIS JAvez en edades más tempranas a los 25 años.Prevención secundariaTiene como fin principal reducir la mortalidad ymorbilidad del cáncer mamario mediante eldiagnóstico precoz dirigido a mujeres asintomáticas.En estos casos el tumor estaría localizado en lamama y podría ser curado con medios menosagresivos y de un costo menor. Reciben en inglés elnombre de programas de screening (1,118).Se basan en exámenes clínicos periódicos,autoexamen de las mamas y mamografías comparativas.Recientemente, se ha añadido el ultrasonidomamario y la resonancia magnética en casosespeciales.A partir de los años 50 del siglo pasado losexámenes clínicos periódicos de las mamas enmujeres asintomáticas, por médicos expertos yparamédicos entrenados, fue el arma inicial de losprogramas de detección. Puede conducir adiagnosticar lesiones de hasta 0,5 cm, si estánubicados superficialmente, en mamas no voluminosas.Con ellos se incrementó el diagnóstico deestadios 1 en un 17%, se descubrieron un 70% decasos sin metástasis axilares y aumentó significativamentela sobrevida. Muchos cánceres fuerondemostrados en el intervalo de las exploraciones(2,119,120).Para los años 80 muchos lo consideraban elmétodo más útil de pesquisa y se temía a los efectosde las radiaciones recibidas con las mamografíassobre las mamas (59,60).Pronto se hizo evidente que lesiones menores de0,5 cm o mayores, de profunda localización, no erandetectables por la palpación o sea lesiones subclínicas.Con los progresos alcanzados por las mamografíasy la disminución al mínimo de la irradiación recibida,cambiaron tales conceptos (121).El autoexamen de las mamas, recomendadomensualmente y en el período posmenstrual contribuyea que muchas mujeres consulten con rapidez almédico. Este debe ser enseñado a las pacientes ypracticado con regularidad. Con él se reportaronaumentos del diagnóstico en estadios I y II y unadisminución apreciable de casos con gangliospositivos. Es un procedimiento fácil y útil sobre elcual debe insistirse a las pacientes. Desafortunadamente,muchas no los cumplen con regularidadpor descuido, ignorancia o temor, lo cual limita suutilización (122-126). En trabajos procedentes deShanghai, China, sobre 267 000 mujeres no encontraronbeneficio en la reducción de la mortalidadcon estudios de pesquisa, con examen físico yautoexamen mamario únicamente (127).Gershon-Cohen (128) utilizó la mamografía enlos estudios de pesquisa desde los años 60 y demostrósu eficacia en la detección de tumores no palpables.Hoy ya se conocen los resultados parciales de 8estudios hechos al azar, que suman más de 500 000mujeres estudiadas con mamografías de pesquisa;180 000 de ellas entre 40-49 años, que representan1,5 millones de mujeres-años de control en estegrupo etario (129).En 1963, The Health Insurance Plan (HIP) deNueva York inició un estudio sobre cáncer mamarioorientado a investigar el valor de la mamografíacomo método de detección de estos tumores y si secombinaba a la exploración clínica, en gran númerode mujeres se podía disminuir la mortalidad eincrementar la supervivencia. Sesenta y dos milmujeres sanas fueron invitadas a participar en elestudio con edades entre los 40 y 64 años. Treinta yun mil de ellas fueron sometidas a examen clínico ymamografías (dos placas) anuales por cuatro años yque continuó por 18 años. Un número igual demujeres sin exploraciones, fueron seguidas comocontroles comparativos.Los resultados demostraron una gran reducciónde la mortalidad en todos los grupos de edadesexplorados, que alcanzaba el 36% para el grupo demás de 50 años, que se mantenía hasta por 18 añosde seguimiento. El aumento de la supervivencia seatribuyó a un gran porcentaje de tumores sin metástasisaxilares en el grupo estudiado, en comparacióncon los controles.La mamografía sola, permitió diagnosticar un33% de los cánceres y asociada a la clínica seincrementó en 22%. El valor de la mamografía eramás bajo en las menores de 50 años, y un 79% de loscasos diagnosticados por mamografías teníanganglios axilares negativos (129).El estudio del HIP estimuló la realización deotros en Estados Unidos. El Breast CancerDemostration Project (BCDDP), no hecho al azar serealizó en 27 centros de ese país durante los años 70,patrocinado por la American Cancer Society yNational Cancer Institute. Cada uno de estos gruposse comprometió a seguir anualmente y por cincoaños 10 000 mujeres sanas entre 35 y 74 años.Gac Méd Caracas 403

AVANCES DIAGNÓSTICO CÁNCER DE MAMADoscientas ochenta mil voluntarias se sometieron aeste estudio con exploración clínica, mamografías ytermografía. Se logró demostrar el valor diagnósticode la mamografía con 48% de los casos de cánceresdiagnosticados solamente con este método, mayorque el HIP de Nueva York. También en este estudiose encontró un número mayor de cánceres menoresde 1 cm (13,8%). Al no ser al azar incluyó a mujeresde mayor riesgo y eso explica el incremento decánceres detectados (130-132).La publicación de estos resultados en 1982 (133),impulsó el uso de la mamografía de pesquisa. Secomenzó a hablar de su abuso en pacientes másjóvenes (134). Se inició una gran controversia sobrelos riesgos de la mamografía y su ineficacia enmujeres menores de 50 años. Este último punto eshasta hoy motivo de discusiones.Estos hechos motivaron publicaciones querecomendaban el uso de la mamografía sólo enmujeres de más de 50 años y limitar la pesquisa aeste grupo de pacientes una vez al año. Se aconsejabano hacerlas en mujeres menores de 40 años, a menosque tuvieran antecedentes familiares de cáncer (135).Varios estudios similares se realizaron en paíseseuropeos, de alta incidencia de cáncer mamario. EnFlorencia, Italia en 1970 se inició uno de ellos, conexploraciones mamográficas cada dos años y medioen mujeres entre 40 y 70 años y con un 52% departicipación. Se obtuvo una importante reducciónde la mortalidad en pacientes mayores de 50 años(136).El estudio de Nigmegen, en Holanda, incluyómujeres voluntarias entre 35 y 65 años con mamografíascada dos años, se anotó para 1982 unadisminución de la mortalidad de 50% en mujeresmayores de 50 años, al inicio del estudio (137).En 1977 en Suecia, el Swedish National Board ofHealth and Walfare inició un estudio de casostomados al azar (aleatorios) en 135 000 mujeresentre 40 y 74 años, con mamografías (1 sola placalateral), cada 24 meses (por 4 ciclos) en las menoresde 50 años y cada 33 meses (por 3 ciclos) en lasmayores de 50 años.A los 7 años reportaron una disminución de lamortalidad en 31,6% entre estas mujeres y unadisminución de un 25% de tumores avanzados. Estosbeneficios se obtuvieron en pacientes que teníanmás de 50 años al iniciarse el estudio (138,139).En Malmö, en Suecia, en 1976 se inició un estudiocon 59 000 mujeres entre 45 y 69 años, conmamografías (2 placas), a intervalos de 18 y 24meses, por 5 ciclos (140,141).En otro estudio iniciado en Estocolmo en 1981(142), hecho al azar, 40 000 mujeres fueron sometidasa mamografías cada 2 años y 20 000 mujeres sirvieronde control. A los 5 años señalaron beneficios dediagnósticos más precoces en pacientes de 50 a 59años. También en Suecia, Göteborg (143), en otroestudio con 22 000 mujeres de 40 a 59 años,exploradas con mamografías cada y año y medio, alcompararlas con 30 000 controles, señalaronbeneficios en el porcentaje de carcinomas in situdiagnosticados en las primeras, en tumores menoresde 1 cm y un menor número de compromiso axilar(144).En Edimburgo, Escocia, en 1979 se inició unproyecto hecho al azar que incluyó 23 500 mujeres,entre 45 y 65 años, con exploración clínica anual ymamografías en los años 1, 3, 5 y 7. Sirvieron degrupo control 22 000 mujeres sin exploraciones. Lamamografía permitió encontrar un 29% de tumoresmenores de 1 cm, la clínica sola un 12% y en loscontroles un 10% (145).El estudio canadiense se inicia en 1980, patrocinadopor el National Breast Screening Study(NBCSS) 1 y 2 (146-149) dirigido a: 1. determinarla utilidad de la pesquisa, con examen clínico ymamografías anuales en mujeres voluntarias entre40 y 49 años; 2. el valor de la mamografía anual enmujeres entre 50-59 años, en comparación con elexamen físico anual; 3. el valor de los factores deriesgo para limitar la pesquisa a grupos másrestringidos; 4. la relación costo-beneficio cuandose utiliza la mamografía y 5. estudiar la historianatural de cáncer mamario para evaluar la edad deingreso en este tipo de estudios. Se conocen sóloresultados parciales y ha sido objeto de críticas(150,151).Todos estos estudios, en especial los prospectivoshechos al azar, muestran una importante reducciónde la mortalidad por cáncer de mama en mujeresmayores de 50 años, con el uso de la mamografíacomo método de pesquisa, con riesgo relativocalculado menor de 1 (Ver Figura 3). Este beneficioes menor en mujeres entre 40 y 49 años (Ver Figura4).Tres de los estudios muestran mayor mortalidaden las menores de 50 años (139,149,152). En relacióncon las mayores de 70 años, el número incluido espequeño, pero se aconseja continuar en ellas estudiosmamográficos anuales (153,154).404Vol. 109, Nº 3, setiembre 2001

Figura N° 3Impacto de la Pesquisa MamográficaDisminución de la Mortalidad > 50 a.Escala para el 95% del intervalo de confianzaFigura 3. Impacto sobre la mortalidad por cáncer demama de los estudios clínicos aleatorios (todas las edades):riesgo relativo e intervalos de confianza (118).Figura N° 4Impacto de la Pesquisa MamográficaDisminución de la Mortalidad 40- 49 a.Escala para el 95% del intervalo de confianzaFigura 4. Impacto sobre la mortalidad de los estudiosclínicos aleatorios (mujeres de 40 a 49 años de edad a laentrada): riesgo relativo e intervalos de confianza (118).En relación con el punto controversial del beneficiode la pesquisa en mujeres entre 40 y 49 años,los estudios de metanálisis publicados entre 1993 y1995 (155-157) muestran resultados diferentes yalguno sugiere que el beneficio hubiera sido igual sihubiesen comenzado después de los 50 años (153).El metanálisis realizado por Smart (156) señalauna disminución de 24% en la mortalidad por cáncermamario en las mujeres entre 40-49 años (118,158).Esta cifra podría elevarse a un 35%, según Feig(159) si todas mujeres estudiadas hubieran sidoincluidas, y se hubieran realizado mamografías dedos placas, a intervalos uniformes de 12 meses,contando con todos los adelantos técnicos de lasmamografías modernas.RAVELO CELIS JALa investigación sobre este punto continua y esposible que resultados positivos claros en tal sentidoaparezcan en el futuro.Otro punto no claramente definido es el intervaloentre las exploraciones, muy discutido todavía (160-163). Otros estudios se orientan a seleccionar lapesquisa y su frecuencia, tomando en cuenta otrosfactores de riesgo, calculados mediante fórmulasmatemáticas como lo recomienda Chen (164,165) oguiados por estudios computarizados como hasugerido Michaelson (166).En resumen puede concluirse, que los estudiosde pesquisa mamaria en mujeres asintomáticasmediante el examen clínico, mamografía y autoexamenson altamente útiles para diagnosticartumores más precoces y lesiones subclínicas, semejora la mortalidad, con métodos de tratamientomenos agresivos y de menor costo. El beneficioestá claramente demostrado en mujeres de más de 50años. Es menor y discutido en mujeres entre 40 y 49años y el intervalo entre las exploraciones no esuniforme en los distintos estudios. Es posible queen el futuro pueda demostrarse claramente subeneficio en mujeres menores de 50 años.La principal desventaja de los programas depesquisa del cáncer mamario, es su alto costo, noaccesible a los grupos sociales de menores recursoseconómicos, sin la ayuda de sistemas de seguridadsocial efectivos.Desde 1983 los progresos de la mamografía dealta resolución permiten obtener imágenes de grancalidad con dosis mínimas de irradiación a la mama(0,5 cGy por cada exposición) (121). Los datos dedisminución de la mortalidad hicieron evidentes quelas mamografías de pesquisa eran útiles, con mínimoriesgo.En 1997 la American Cancer Society modificósus normas generales de pesquisa del cáncer mamario.Sus recomendaciones son:1. En general:❖ Mamografía anual a partir de los 40 años.❖ Practicar el autoexamen mensualmente.❖ Examen físico cada 3 años entre los 20 y 30 añosy anualmente desde los 40 años.❖ No se recomienda el estudio de base entre los 35y 40 años.2. En pacientes consideradas de alto riesgo:❖ Examen clínico y mamografía anual desde los 30Gac Méd Caracas 405

AVANCES DIAGNÓSTICO CÁNCER DE MAMAaños. Comenzar en ellas 10 años antes de la edadde aparición del cáncer en las madres.❖ Practicar el autoexamen mensualmente.3. En mujeres menores de 30 años, alto riesgo,embarazo, lactancia, o síntomas mamarios:❖ Examen clínico, ecosonografía mamaria y unasola proyección mamográfica medio-lateral paraexcluir microcalcificaciones. Si hay sospechade cáncer mamario hacer mamografías (158).Datos estadísticos de la disminución de lamortalidad por cáncer mamario en EstadosUnidosComo consecuencia de los progresos en losestudios clínicos, la pesquisa mamaria y la anatomíapatológica, las ultimas estadísticas provenientes deEstados Unidos han mostrado una disminuciónsignificativa y progresiva de la mortalidad por cáncerde mama en mujeres de ese país a partir de 1990.También han disminuido las cifras de mortalidadpor cáncer del útero, estómago, páncreas, ovario,colon y recto de manera muy importante en estemismo sexo. En cambio se ha incrementado enforma alarmante la mortalidad por cáncer pulmonaren ellas (167-169).Esta disminución de mortalidad por cáncermamario está relacionada con medidas terapéuticasmás eficaces, aplicadas en etapas precoces de laenfermedad, principalmente en lesiones subclínicasdiagnosticadas con los métodos de imágenes y laanatomía patológica moderna.Aproximadamente, entre el 25% al 40% de laslesiones subclínicas están constituidas por carcinomasintraductales, lesiones microinvasivas o invasivasmenores de 1 cm (T1a-T1b), la gran mayoríade ellas, sin metástasis en los ganglios axilares.Esto ha motivado con razón que se piense locontrario del paradigma popularizado por BernardFisher en los años 80 del siglo pasado, que establecíaque el cáncer mamario era una enfermedad sistémicadesde su comienzo. Esta creencia anularía todos losesfuerzos dirigidos hacia la pesquisa y el diagnósticoprecoz.Estamos presenciando el inicio de un nuevoparadigma más esperanzador en la “era mamográfica”así llamada por Tabar y otros (170-172).En su historia natural el cáncer mamario tieneuna etapa inicial localizado en la mama, variable ensu duración, donde intervendrían distintos factoresno bien conocidos todavía. En muchos casos puedeser descubierto por la imagenología moderna eidentificado por la anatomía patológica. En ellos laterapéutica adecuada conduciría a la curacióndefinitiva de la enfermedad. Esperar a que se hagaclínicamente evidente implica un gran riesgo de queexista enfermedad sistémica. De allí la importanciadel diagnóstico precoz (173).Los grandes avances alcanzados en la genética yen la química celular podrían conducir a importantesdescubrimientos aplicables al diagnóstico y tratamientodel cáncer de la mama, que modifiquenradicalmente el enfoque actual. Todo hace pensarque esto está lejano todavía y que los avances en talsentido podrían ser, progresivamente coadyuvantes,de lo que hoy aplicamos.Síntesis de la epidemiología del cáncer mamarioen VenezuelaEl cáncer mamario representa la primera causaen incidencia y mortalidad en mujeres de los paísesdesarrollados. En los países en vías de desarrollo,latinoamericanos y asiáticos este riesgo es muchomenor. Nuestro país es considerado de riesgointermedio-bajo, con tendencia a un aumentoimportante en los últimos años, no demostrado porfalta de datos estadísticos confiables (5). Las altascifras de incidencia y mortalidad provenientes deEstados Unidos, que incluyen los cálculos por edady raza no son aplicables a Venezuela. Este error lohemos visto en publicaciones de prensa, por parte demédicos recién llegados del exterior o en revistasdirigidas en especial al sexo femenino.Constituye la primera causa de mortalidad enmujeres por enfermedades malignas, en numerosospaíses del mundo. Esto es especialmente cierto enpaíses industrializados como Estados Unidos,Holanda, Canadá, Dinamarca, Suecia, Inglaterra,etc. donde se han calculado tasas de riesgoacumulativo de hasta 1 por cada 8 mujeres quealcancen los 74 años de edad.Las seis principales causas de mortalidad porcáncer en el sexo femenino en Venezuela son: cuellouterino en el primer lugar, seguida por cáncer demama, pulmón, estómago, colon y recto y leucemias.Se nota un aumento sostenido tanto en incidenciacomo mortalidad por cáncer de mama.406Vol. 109, Nº 3, setiembre 2001

RAVELO CELIS JAEn 1980 el cáncer de la mama representaba latercera localización más frecuente de tumoresmalignos en la mujer venezolana, de acuerdo alAnuario de Epidemiología del Ministerio de Sanidady Asistencia Social. De acuerdo al Registro deTumores de la División de Oncología, su incidenciaera de 1 055 casos por año, 1047 en mujeres y 8casos en varones. Se estimaba la tasa de incidenciaen 15 por 100 000 mujeres. Se registraron 363muertes por año: 361 mujeres y 2 varones. La tasade mortalidad reportada fue de 4,8 por 100 000mujeres.Para el año de 1993, El Dr. Luis Capote Negrín(5), Jefe de la División de Oncología del mismoMinisterio, la señala como segunda localizaciónmás frecuente de cáncer en la mujer venezolana, conuna incidencia de 5 000 casos por año y una tasa deincidencia de 25 x 100 000 mujeres. La tasaacumulativa que mide el riesgo porcentual de tenercáncer de mama si se alcanza la edad de 74 años es3%, o sea 1 por cada 33 mujeres en Venezuela. Lamortalidad sube a 590 casos por año: 589 mujeres y1 varón.Según este mismo autor, en Venezuela laobservación de las tasas de mortalidad ajustada enlos últimos 40 años, muestra un aumento lento perosostenido que ha llegado a triplicar la tasa en eselapso y agrega: “algo parecido, o posiblemente conmayor crecimiento, es de esperar que haya ocurridocon las tasas de incidencia, lo cual no se ha constatadopor falta de datos suficientes”.Esto se confirma en los datos recientes sobremortalidad e incidencia emanados del RegistroCentral de Cáncer del Ministerio de Salud y DesarrolloSocial, correspondiente a los años 1980-1999.En este último año fallecieron 1 019 mujeres porcáncer de mama para una tasa cruda de mortalidadde 8,65 por 100 000 mujeres. La incidencia estimadaen 1999 fue de 2 497 casos para una tasa cruda deincidencia de 21,20. El cáncer de mama ocupa elsegundo lugar como causa de mortalidad por cánceren mujeres en Venezuela, después del cáncer uterino.La tasa de mortalidad estandarizada según poblaciónmundial de Segi es de 11,44 y la de riesgo porcentualde morir de cáncer si se alcanza los 74 años de edades de 1,28. La tasa de incidencia estimada, estandarizadapor grupo de edad, según población mundialde Segi es de 26,87 y el riesgo porcentual de morirde cáncer de mama, si se alcanza la edad de 74 años,calculada según el procedimiento de Day es de 2,96.(Ver Figuras 5,6,7,8).TASAESTANDARIZADAFigura N° 5Mortalidad por Cáncer en Mujeres16,5 Venezuela 199911,49,0 8,2LOCALIZACIÓN5,33,3Cuello UterinoMamaPulmónEstómagoColon y RectoLeucemiasRegistro Central de CáncerM.S.D.S., 2001Figura 5. Mortalidad por cáncer en mujeres. Venezuela1999.ESTANTDAASRAIZADAFigura N° 6Incidencia Estimada de Cáncer en Mujeres35,8 Venezuela 199926,910,8 10,2 10,3LOCALIZACIÓN5,1Cuello UterinoMamaPulmónEstómagoColon y RectoLeucemiasRegistro Central de CáncerM.S.D.S., 2001Figura 6. Incidencia estimada de cáncer en mujeres.Venezuela 1999.TASA CRUDA1098765432104,84Figura N° 7Cáncer de la MamaMortalidad en Venezuela6,761980198219841986198819901992199419961998AÑO8,65Registro Central de CáncerM.S.D.S. 2001Figura 7. Cáncer de mama. Mortalidad en Venezuela.Gac Méd Caracas 407

AVANCES DIAGNÓSTICO CÁNCER DE MAMATASA CRUDA2520151050Figura N° 8Cáncer de la MamaIncidencia Estimada en Venezuela19801982198419861988199019921994199610,65AÑO16,5721,2Por otra parte en un estudio sobre la poblaciónfemenina en Venezuela, la Oficina Central deEstadística e Información (OCEI), señala el aumentoprogresivo de mujeres mayores de 49 años en el paísdesde 1950 al año 2000, de 65,5 x 1 000 a un 70 x1 000, lo cual coloca a un mayor número de mujeresen edades de mayor riesgo de padecer de cáncer demama. Recientemente dicha oficina ha estimadoque para el año 2005, existirán en Venezuela3 500 000 mujeres mayores de 49 años.En cuanto a la distribución geográfica en Venezuela,estudiada por Capote Negrín (5), explicablepor diferentes grados de exposición a factores deriesgo, las mayores tasas de incidencia se presentanen el Distrito Federal y en los estados Miranda,Nueva Esparta, Zulia, Carabobo y Aragua que sonlas de mayor desarrollo económico e industrial;menor riesgo en estados de menos desarrollo y deactividades preferentemente agropecuarias. Ennuestra opinión, esas regiones más desarrolladasson también las que tienen mejores centros dediagnóstico y tratamiento y constituyen áreas dereferencia de estos pacientes.Reflexiones sobre el problema diagnóstico delcáncer mamario en VenezuelaDesde mi época de interno en el InstitutoAnticanceroso “Luis Razetti” ubicado en eseentonces en San Martín y aun más, durante mi1998Registro Central de CáncerM.S.D.S. 2001Figura 8. Cáncer de mama. Incidencia estimada enVenezuela.residencia me llamó mucho la atención la grancantidad de casos avanzados en todas las localizacionestumorales, entre ellas de cáncer mamario,que consultaban en el hospital. Casi todas convoluminosas lesiones tumorales, a veces gigantescas,ulceradas, con miasis, muchas de ellas inoperables ofuera de todo tratamiento. Las recidivas localeseran frecuentes y precoces después de lasmastectomías y la supervivencia muy baja.El retardo en la consulta se atribuía a ignorancia,negligencia, temor a la mutilación, pobreza y alpudor de muchas mujeres, frente a una afecciónindolente en sus comienzos.En otras oportunidades el retardo era culpa de losmédicos que no examinaban las pacientes: médicosgenerales, gineco-obstetras, internistas y a vecescirujanos que practicaban otros procedimientos sinexaminar las mamas. En ocasiones era inexplicableque un esposo médico no se diera cuenta de unalesión importante en las mamas de su mujer.La situación era menos grave en las pacientes delas clínicas privadas pero el retardo, en general, erala regla. En esos años no existía o estaba en suscomienzos la mamografía, la palpación por parte delmédico era la clave del diagnóstico y muchos deellos no la practicaban o interpretaban incorrectamente.No habían recibido el entrenamientoadecuado durante sus estudios. No habían tenidocontacto con la enfermedad a la que considerabaninfrecuente y por regla general de consecuenciasfunestas. Muchos de ellos se graduaban con estecriterio.Lo ocurrido posteriormente es bien conocido y lohemos destacado muy intencionalmente en el cursode este trabajo: el perfeccionamiento de los métodosde diagnóstico clínico y especialmente de laradiología mamaria y de la anatomía patológicaestán presentes en nuestro país y han permitido unevidente progreso en los resultados del tratamientodel cáncer mamario. Esto ha sucedido de preferenciaen determinados centros privados y a altos costos.No se han reflejado en la atención hospitalaria delas numerosas pacientes de escasos recursoseconómicos, que allí acuden. Este hecho, fue motivode gran preocupación de mi parte y del grupo decolegas que por 25 años me acompañaron en elServicio de Patología Mamaria del Instituto deOncología Luis Razetti confinado en Cotiza.Presentamos desde 1980 las alarmantes cifras decasos estadios IIb, III y IV en distintos Congresos408Vol. 109, Nº 3, setiembre 2001

RAVELO CELIS JANacionales y algunos Internacionales de Oncologíay Mastología. Revisiones ulteriores sobre el temadel mismo Servicio señalan que esta situaciónpermanece igual después de varios años. Los trabajosprovenientes del Hospital Oncológico “PadreMachado” (Hospital Privado), son similares a losnuestros.Al referirnos al tratamiento del cáncer localmenteavanzado de la mama, con los modernos y costososesquemas de quimioterapia primaria o neoadyuvante,en muchos casos poco útiles, señalamosen simposia, mesas redondas y reuniones de consensoque con los millones de bolívares que costaba uno deestos tratamientos podrían haberse hecho más de400 mamografías de pesquisa y que era necesarioinsistir en la pesquisa del cáncer de la mama enVenezuela.En octubre de 1999 durante el VI CongresoVenezolano de Mastología efectuado en Porlamar,dos meses antes de la tragedia de diciembre quedestruyó parcialmente el Instituto Oncológico LuisRazetti, el Servicio de Patología Mamaria de eseHospital presentó la experiencia acumulada en laconsulta de pesquisa mamaria desde 1985 a 1998(174). Se atendieron 46 876 mujeres, con unpromedio anual de 3 348. De 168 mujeres evaluadaspor mamografías en 1985 esa cifra subió a 818 en1998. La sensibilidad diagnóstica fue progresiva aldisminuir la cifra de pacientes enviadas para historiaclínica de 13,6% a 4,9% en 1995. La proporción decirugías menores disminuyó desde 10,5% hasta 4,9%en 1995. Y el porcentaje de diagnósticos acertadosfue de 81,6% en los últimos tres años del estudio.Sus conclusiones fueron que los esfuerzos depromover y mantener una consulta de pesquisamamaria se ven recompensados con los resultadosobtenidos y el manejo cada vez más racional de losrecursos.Después de la tragedia y al momento de redactareste trabajo la consulta de pesquisa mamaria en elmencionado hospital, continúa muy disminuida sinposibilidades de practicar mamografías. ¿Dóndepueden ir esas pacientes que carecen de recursoseconómicos?...La inexistencia de programas organizados ycoherentes de pesquisa del cáncer ginecológico ymamario es una falla muy grave de nuestro deficientesistema sanitario. Lo planificado con anterioridadno se continúa o se hace mal. Estas deficiencias noson nuevas. Podríamos decir que son de larga data,de varias décadas atrás. El retardo en las citas, elgran número de pacientes, aparatos de mamografíasque no funcionan adecuadamente por falta demantenimiento o que son obsoletos, el incumplimientodel personal, el retardo en los informes de lasbiopsias, las huelgas, etc. son defectos frecuentes ybien conocidos de nuestros hospitales. Señalarloses una obligación. Contribuir a sus soluciones uncompromiso de todos.Al revisar datos provenientes de otros paíseslatinoamericanos encontramos que la consulta tardíaen cáncer de la mama es un factor común (175,176).Se manifiesta entre los grupos étnicos menosfavorecidos cultural y económicamente (55,177) deEstados Unidos lo que demuestra que factoreseducativos, culturales y de costos juegan unimportante papel. Un porcentaje significativo demujeres en países desarrollados no se someten aprogramas de detección y diagnóstico precoz o losabandonan después de haberlos iniciado.Es necesario desarrollar y difundir con amplitudentre las mujeres venezolanas los beneficios quepueden recibir de los programas de pesquisa yprevención de los cánceres de cuello uterino y mama;la alta curabilidad de las lesiones tempranas, contratamientos más conservadores y menos costosos.No esperar la aparición de los síntomas sino acudiranualmente a las consultas y practicarse conregularidad el auto examen de las mamas. Losmedios modernos como la radio, televisión e internetdeben multiplicar sus programas de información yorientación en tal sentido, sin incurrir en exageracioneso informaciones foráneas, que no sonaplicables en Venezuela. En tal sentido es justoseñalar la existencia de organizaciones privadascomo Fundaseno, de reciente creación, que adelantanútiles campañas de divulgación e información entrelas mujeres acerca del problema del cáncer de lamama. El interés de nuestras mujeres en laactualidad, por las enfermedades neoplásicas, sepone de manifiesto en su asistencia masiva a losllamados operativos de diagnóstico precoz de loscánceres de cuello uterino y mama, como elrecientemente realizado por el Hospital Vargas deCaracas, al cual asistieron mas de 1 500 mujeres.Igual ocurrió en un operativo similar realizado porla Sociedad Anticancerosa en Barquisimeto.Si importante es la educación de las mujeres, esaún mucho mayor la adecuada formación del médico.Su deficiente formación en el pregrado en relacióncon los grandes problemas oncológicos es bienconocida. Sin temor a equivocarme afirmaría queGac Méd Caracas 409

AVANCES DIAGNÓSTICO CÁNCER DE MAMAhoy en día es sólo ligeramente mejor a cuandodiscutimos el tema en este mismo salón en 1969 enuna reunión conjunta de esta Academia con laSociedad Venezolana de Oncología (178). Susconclusiones fueron ignoradas al nivel universitarioy todo siguió igual.Recientemente conocimos y discutimos en estemismo recinto Académico las conclusiones yrecomendaciones del Taller sobre “Enseñanza delcáncer en las Facultades de Medicina” realizado enCaracas el 21-22 de octubre de 1996, presentado porlos Drs. Greta de Acquatella, Oscar RodríguezGrimán y Dimas Hernández y en el que estuvieronrepresentantes de las Universidades del país, de laAcademia de Medicina y otras Instituciones nacionalese internacionales interesadas (179). Lo califiquécomo un importante y coherente proyecto deenseñanza del cáncer en las facultades de medicina,digno de ser seguido. Al preguntar sobre su aceptacióny aplicación, sólo una de las Facultades deMedicina lo había tomado en cuenta. El Dr. MiguelRequena, Decano de la Facultad de Medicina de laUniversidad Central de Venezuela define allíacertadamente la enseñanza en el pregrado: “nuestrosegresados deben tener una formación integral quelos capacite para desempeñarse con alta eficienciaen el primer nivel de atención... que les permitapensar en la enfermedad cancerosa y en la necesidadde referir prontamente los casos sospechosos a loscentros especializados, a fin de garantizar eldiagnóstico y tratamiento adecuado”.La enseñanza del cáncer de la mama en elposgrado es motivo de particular atención, medianteprogramas de “educación continua”, por parte de lasSociedades Venezolanas de Oncología, Mastología,Cirugía, Radiología, Anatomía Patológica, y Ginecologíay Obstetricia, quienes en innumerablescongresos y jornadas se han ocupado de actualizartodo lo concerniente a esta enfermedad y traer alpaís las figuras internacionales más destacadas delmomento. Numerosos centros privados de Caracasy del interior del país también han colaborado en esesentido. Especial reconocimiento merece el Dr.Gerardo Hernández Muñoz, figura internacionalmenteconocida, activo profesional dedicado pormuchos años a la enseñanza y difusión de lamastología, quien ha publicado múltiples trabajos ydos importantes libros sobre la materia.La Sociedad Anticancerosa de Venezuela mereceuna mención muy especial a este respecto. Desde sufundación por los Drs. Alejandro Calvo Lairet yHéctor Rumbos, con el apoyo y trabajo entusiastadel Dr. Rubén Merenfeld, han contribuido conconstancia y planificación a desarrollar campañasde divulgación y enseñanza de la población venezolanade los síntomas iniciales del cáncer en susdistintas localizaciones. Mediante sus 26 clínicasde prevención del cáncer distribuidas en numerosaspoblaciones del país han colaborado notablementeen la detección y diagnóstico precoz del cáncer de lamama. La mala situación económica que atraviesaVenezuela en la actualidad, ha limitado mucho lasdonaciones particulares que impulsan sus actividades,en dotación de equipos, formación de personalespecializado y en general en la expansión de susprogramas de detección precoz del cáncer. Tan solo11 de sus clínicas de prevención, las de Anaco,Maracay, Cagua, Valencia, Falcón, Mérida, NuevaEsparta, Trujillo y Lagunillas cuentan con mamógrafos.El de La Victoria no funciona todavía yotros tres requieren ser cambiados por modelosnuevos de mayor resolución.Catorce de sus clínicas de prevención no tienenmamógrafos: las de Tejerías, San Fernando de Apure,Barinas, Upata, Puerto Cabello, San Juan de losMorros, Valle de la Pascua, Zaraza, El Vigía,Guanare, Rubio y Maracaibo. (Ott G. Expresidentede la Sociedad Anticancerosa de Venezuela.Comunicación personal 2001).La situación de los hospitales públicos de laRegión Capital en la detección y diagnóstico precozdel cáncer mamario es desastrosa. En el Instituto deOncología “Luis Razetti” la consulta de pesquisamamaria, después de la tragedia de diciembre de1999 sólo puede funcionar 1 vez a la semana y nocuentan con mamografías (Cárdenas JR. Jefe delServicio de Radiología IOLR. ComunicaciónPersonal 2001). En el Hospital Universitario deCaracas el mamógrafo no funciona desde hace meses,como lo hemos podido comprobar en visita reciente.Los hospitales Pérez Carreño, Domingo Luciani,Vargas, Carlos Arvelo y de la Guardia Nacionalcuentan con mamógrafos, pero sus rendimientos sonescasos y sus interrupciones frecuentes por fallastécnicas, de materiales, de personal y otras, propiasde nuestro deficiente sistema hospitalario. Engeneral en estos centros no existen programasorganizados de pesquisa del cáncer mamario.En el interior del país muchos hospitales públicoscarecen de este método diagnóstico o poseen equiposantiguos que reciben poco uso y casi ningúnmantenimiento y control de calidad. En el Estado410Vol. 109, Nº 3, setiembre 2001

RAVELO CELIS JABolívar, como ejemplo, los hospitales públicos nohacen mamografías y estas sólo se logran en centrosprivados.Uno de los principales obstáculos en la pesquisadel cáncer mamario lo constituye el alto costo de lasmamografías. Requiere de aparatos sofisticados yen constante proceso de mejoramiento por parte delas casas comerciales que los producen, con equiposy placas radiográficas de alta resolución, que debenser periódicamente calibrados, sometidos a pruebasde calidad y manejados por un personal médico yparamédico especializado, altamente calificado. Esuna “maestría” dentro de la radiología general enconstante evolución y perfeccionamiento.La mamografía moderna no puede ser sustituidapor ningún otro método en los programas de pesquisa,pues es la única capaz de detectar las lesionessubclínicas, y es gracias a ella que se ha logrado ladisminución de las cifras de mortalidad en cáncermamario. El examen físico anual y el autoexamenno son suficientes en tal sentido. Publicacionesrecientes a nivel internacional aconsejan no utilizarla mamografía en los países sub-desarrollados conbaja incidencia de carcinoma mamario en vista de supoca relación costo-beneficio (180).La situación de Venezuela es diferente, laincidencia del cáncer mamario va en aumento aligual que su mortalidad, cada vez más próxima a ladel cáncer del cuello uterino. Nuestras costumbresson cada vez más similares a las del mundo occidentalal que pertenecemos y estamos sometidos a susmismas influencias.Por otra parte muchos de los progresos diagnósticosalcanzados en cáncer mamario están presentesen nuestro país desde hace varios años y son aplicadoscon éxito en la minoría económica capaz de pagarlos.Existen clínicas privadas de pesquisa mamaria, deóptimo rendimiento (181). Tenemos la obligaciónde brindar las mismas oportunidades, racionalmenteadministradas, a quienes no tienen capacidad económicade alcanzarlas. Nuestra Constitución yprincipios éticos profesionales y humanos así loimponen.Señalar estos hechos, que ojalá puedan seratendidos y solucionados, constituyen los motivos yfines del presente trabajo.Para terminar, es bueno señalar que estos objetivosdeben ser tarea de toda la colectividad y nosolamente del Estado. Estudios internacionales handemostrado que los gobiernos por sí solos no soncapaces de afrontar este reto.La sociedad venezolana toda, debe involucrarseen preservar la salud de las mujeres del país.Venezuela es un inmenso matriarcado, donde lamujer constituye el eje fundamental, el sostén yeducación de la familia y al desaparecer, por causasque pueden evitarse, dejan en la orfandad un númeroimportante de menores que van a incrementar losgraves problemas sociales que todos conocemos yestamos padeciendo.REFERENCIAS1. Pérez-Manga G. Cáncer de mama. Barcelona(España):Editorial MCR; 1989.2. Haagensen CD, Bodian C, Haagensen DE. Breastcarcinoma. Risk and detection. Filadelfia: WB SaundersCo.; 1981.3. Eisenberg H. Cancer in Connecticut. Connecticuttumor registry after 1969 suplied by the Connecticutcancer epidemiology unit.Connecticut: Statedepartment of Health; 1969.4. Neal AJ, Hoskin PJ. Clinical Oncology. Basic Principlesand Practice. 2ª edición. New York: Oxford UniversityPress Inc; 1997.5. Capote-Negrin LG. Epidemiología del cáncer de laglándula mamaria. En: Hernández-Muñoz G, editor.Avances en Mastología. 2ª edición. Caracas: EditorialCromotip; 1996.p.170-181.6. Ravelo-Celis JA, Ravelo-Pagés R. Tratamientopreservador del cáncer de la mama. Experiencia personalen 15 años. Gac Méd Caracas 1999;107:32-55.7. Anderson DE. A genetic study of human breast cancer.J Natl Cancer Inst 1972;48:1029-1037.8. Penrose LS, Makenzi HJ, Karn MN. A genetical studyo human mammary cancer. Br J Cancer 1948;2:168-176.9. Smithers DW. Family histories of 459 patients withcancer of the breast. Br J Cancer 1948;2:163-169.10. Woolf CM, Gardner EJ. The familial distribution ofbreast cancer in an Utha Kindred. Cancer 1951;4:515-525.11. Kelsey JL, Berkowitz GS. Breast cancer epidemiology.Cancer Res 1988;48:5615-5623.12. Brein C, Speizer FE, Rosner B. Family history ofdisease as a risk indicator. Am J Epidem 1989;3:301-308.13. Knudson AG, Strong LC, Anderson ED. Heredity andcancer in man. Prog Med Genet 1973;9:113-120.Gac Méd Caracas 411

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