Miositis Necrotizante Autoinmune por Estatinas (NAM)

Estatinas, músculo y autoinmunidad:¿Cómo nos ordenamos?.EstatinasMiotoxicidadAutoinmunidadMiopatía necrotizanteautoinmune

Estatinas, músculo y autoinmunidad:¿Cómo nos ordenamos?.EstatinasMiotoxicidadAutoinmunidadMiopatía necrotizanteautoinmune

Estatinas y músculo:Introducción.Las estatinas son uno de los tratamientos másefectivos para la prevención primaria y secundariade las enfermedades cardiovasculares.Lovastatina(1987)100 millones deprescripciones por año.European Journal of Internal Medicine 23 (2012) 317–324

Estatinas y músculo:Introducción.La miotoxicidad por estatinas es una importantebarrera en el uso de estos fármacos.Si bien la incidencia de miopatía asociada aestatinas es de 0.1 – 0.2%, en algunas series se hadescrito hasta un 5%.Neuromuscular Disorders 17 (2007) 194–200European Journal of Internal Medicine 23 (2012) 317–324

Estatinas y músculo:¿De qué estamos hablando?European Journal of Internal Medicine 23 (2012) 317–324

Estatinas y músculo:Miotoxicidad.El estudio PRIMO, mostró que el tiempo medio deinicio de los síntomas fue de 1 mes de instauradoel tratamiento.Aumenta en 12 - 15veces el riesgo derabdomiolisis.Pharmacological reports. 2011; 63: 859-866European Journal of Internal Medicine 23 (2012) 317–324

Estatinas y músculo:Factores de riesgo de miotoxicidad.(ATV y FVT son las que tienen menor excreción renal)(Debido a que su excreción es biliar).European Journal of Internal Medicine 23 (2012) 317–324

Estatinas y músculo:Factores de riesgo de miotoxicidad.Relacionados a la estatina:JAMA. 2003;289:1681-1690

Estatinas y músculo:Factores de riesgo de miotoxicidad.Relacionados a la estatina:a) Estatinas hidrofílicas vs lipofílicas:Las hidrofílicas tienen menor probabilidad deentrar a células no hepáticas como los miocitos ypor tanto, serían menos miotóxicas (Pravastatina yRosuvastatina).Sin embargo esa afirmación no ha podidoapoyarse con evidencia.European Journal of Internal Medicine 23 (2012) 317–324

Estatinas y músculo:Factores de riesgo de miotoxicidad.Relacionados a la estatina:b) Dosis:A mayor dosis, mayor riesgo de miotoxicidad, pero sinrelación con la magnitud de la disminución del LDL.Una dosis menor de una estatina más potente tiene menosriesgo de miopatía que una dosis alta de una estatinamenos potente.c) Vida media de excreción:A mayor vida media (ATV =15-30 hrs), más riesgo(Fluvastatina = 0.5-2.3 hrs: La menos miotóxica)Pharmacological reports. 2011, 63. 859-866

Estatinas y músculo:Factores de riesgo de miotoxicidad.(Transportador hepático de estatinas)Pueden aumentar hasta 30veces los niveles plasmáticos deATV, LVT y SMVDe ser necesaria una estatina,usar: Rosuv, Pravast o Fluvast.Por reducción del clearance de la estatinaColchicinaEuropean Journal of Internal Medicine 23 (2012) 317–324

Estatinas y músculo:Mecanismos de miotoxicidad.Pharmacological reports. 2011, 63. 859-866

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Estatinas y autoinmunidad:Bajando el colesterol y algo más...Se ha descrito un efectoinmunomodulador de lasestatinas.Es así como se hademostrado una disminuciónen la tasa de rechazo entrasplante cardíaco enpacientes usuarios.Neuromuscular Disorders 17 (2007) 194–200

Estatinas y autoinmunidad:Bajando el colesterol y algo más...En suma, actúan modulando laactivación de LT.Las estatinas puedenmodificar la diferenciaciónde células Th0Neuromuscular Disorders 17 (2007) 194–200

Estatinas y autoinmunidad:Bajando el colesterol y algo más...Por otro lado, las estatinas se han asociado aenfermedades autoinmunes como:Miastenia gravis.LES.Vasculitis ANCA asociadas.HAI.Rol de Estatinas en enfermedades autoinmunes:Causante vs Desenmascarador.Curr Neurol Neurosci Rep (2012) 12:54–61S. Padala, P.D. Thompson / Atherosclerosis 222 (2012) 15– 21

Estatinas, músculo y autoinmunidad:¿Cómo nos ordenamos?.EstatinasMiotoxicidadAutoinmunidadMiopatía necrotizanteAutoinmune (NAM)

NAM:Diagnóstico diferencial.Son un subtipo de miopatía poco frecuente,caracterizado por necrosis con escaso infiltradoinflamatorio.Causas:Paraneoplásico (Páncreas, vesícula, pulmón, mama, próstata, mieloma).Mesenquimopatías (Esclerodermia, EMTC).Drogas (Estatinas, Ciclosporina, propofol, labetalol).Virus (VIH).Current Opinion in Rheumatology 2011, 23:612–619Muscle Nerve 41: 185–190, 2010

Estatinas y músculo:Integrando los conceptos.Los cuadros de miotoxicidad por estatinas sonautolimitados y se recuperan semanas a meses dedetenido el tratamiento.De ser necesario, pueden reiniciarse estatinas deperfil más seguro (Rosuv, Pravast, Fluvast).Sin embargo, comenzaron a publicarse casos enque el compromiso persistía a pesar de lasuspensión de la estatina por al menos 1 mes.¿Conducta?.....Biopsia.Curr Neurol Neurosci Rep (2012) 12:54–61European Journal of Internal Medicine 23 (2012) 317–324

Estatinas y músculo:Biopsias.Miopatía necrotizanteno inflamatoria.Dermatomiositis.Polimiositis.Marcada necrosis (> 50%),con fibras en regeneracióny escaso o ausente infiltradoinflamatorio (macrófagoscomo tipo celularpredominante)European Journal of Internal Medicine 23 (2012) 317–324S. Padala, P.D. Thompson / Atherosclerosis 222 (2012) 15– 21

Se encontraron en relación a estatinas:a) 63 casos de NAM.b) 24 casos de miopatía inflamatoria.

NAM por Estatinas: Historia.El término NAM fue acuñado por Amato en elGrupo de estudio muscular el 2004,constituyendo un síndrome con múltiplesetiologías.Posteriormente comenzó el estudio de estacondición en relación a las estatinas,constituyéndose como entidad propia.European Journal of Internal Medicine 23 (2012) 317–324

S. Padala, P.D. Thompson / Atherosclerosis 222 (2012) 15– 21

NAM por Estatinas: Clínica.La edad media de aparición es de 63.5 años (44-89).Indistinguible de una polimiositis (Aunque puedeser más aguda), pero con el antecedente de uso deestatinas y la persistencia o progresión de síntomasluego de 2 meses de suspendido el fármaco.En relación a otros síntomas, destacan: Mialgia ydisfagia.Current Opinion in Rheumatology 2011, 23:612–619

NAM por Estatinas: Exámenes.Suele presentar niveles muy elevados de CK(>10 veces sobre el valor normal).En muchos casos, aún con dichos niveles, lospaciente pueden presentar escasos síntomas.Current Opinion in Rheumatology 2011, 23:612–619European Journal of Internal Medicine 23 (2012) 317–324

NAM por Estatinas:Fisiopatología.Neuromuscular Disorders 17 (2007) 194–200

NAM por Estatinas: Fisiopatología:Fenómeno N°1.Se ha descrito que las estatinas inducenupregulación del MHC-I y presentación deantígenos musculares (Observado en fibras nonecróticas).Generan además, activación de LT dependiente deMHC-II.European Journal of Internal Medicine 23 (2012) 317–324

NAM por Estatinas: Fisiopatología:Fenómeno N°1.El hallazgo histológico de upregulación de MHC I encélulas musculares no necróticas, da peso adicional alefecto inmunológico de las estatinas.El MHC-I no se expresa normalmente en el sarcolema delas células musculares, considerándose un marcador deactivación inmunológica.Esto significa que el miocito actúa como una célulapresentadora de antígeno a LT CD8, estimulando suacción citolítica.Esta situación se ha visto en PM, DM y IBM.Neuromuscular Disorders 17 (2007) 194–200

NAM por Estatinas: Fisiopatología:Fenómeno N°1.Al mismo tiempo, la upregulación de MHC I es unindicador de stress del retículo endoplásmico.Este stress induciría la upregulación de MHC I vía NFkβ.Neuromuscular Disorders 17 (2007) 194–200

NAM: Fisiopatología:Fenómeno N°1.Se postula que las estatinas inducenstress del RE a través de depleción deintermediarios metabólicos como laubiquinona (Coenzima Q10) yselenoproteínas, ambas Protectorasdel stress oxidativo.Neuromuscular Disorders 17 (2007) 194–200

NAM por Estatinas: Fisiopatología:Fenómeno N°1.Resulta curioso que, si las estatinas disminuyen larespuesta Th1, sea ésta la involucrada en lasmiopatías.Esto se explicaría por la alteración que causaría enla interacción LT – LB o el balance entre losdistintos tipos de LT en respuesta a la presentaciónantigénica.Neuromuscular Disorders 17 (2007) 194–200

NAM por Estatinas: Fisiopatología:Fenómeno N°2.Se han descrito Ac anti HMGCoA reductasa(HMGR), lo cual está altamente asociado a uso previode estatinas.El 66% de los pacientes con NAM los presenta,porcentaje que se eleva al 92% en > 50 años.Estos Ac son altamente específicos si consideramosque la prevalencia de los mismos en población normalusuaria de estatinas, incluso aquellos con miopatía noNAM, es mínima.European Journal of Internal Medicine 23 (2012) 317–324

NAM por Estatinas: Fisiopatología:Fenómeno N°2.Por un lado, las estatinas generan upregulación deHMGR.Por otro lado, La HMGR es necesaria para ladiferenciación muscular in vitro.El hallazgo de que las fibras musculares enregeneración expresen intensamente HMGR,explica el mecanismo por el cual el ataqueautoinmune persiste a pesar de la suspensión de laestatina.European Journal of Internal Medicine 23 (2012) 317–324

NAM por Estatinas:Tratamiento.No existen guías de tratamiento, por lo que la informaciónestá basada en experiencias clínicas y en la extrapolacióndel manejo de la DM y PM.Primera línea: Corticoides a altas dosis (Prednisona 1mg/Kg/día), con reducción muy lenta de la dosis.Otros tratamientos: Algunos autores han asociado MTX,AZA, MFM, Ciclosporina y RTX.También se ha descrito Ig IV, sin embargo, no hay casossuficientes para comparar esquemas terapéuticos.European Journal of Internal Medicine 23 (2012) 317–324

NAM por Estatinas:Tratamiento.Considerando la tendencia a la recaída con ladisminución de los corticoides, se ha sugeridoasociar inmunosupresores desde el inicio.La suplementación con Coenzima Q10 no hademostrado ser útil.European Journal of Internal Medicine 23 (2012) 317–324

NAM por Estatinas:Tratamiento.Cualquiera sea el tratamiento, éste debe serinstaurado lo antes posible para evitar lassecuelas.European Journal of Internal Medicine 23 (2012) 317–324

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NAM por Estatinas: Pronóstico.Es una enfermedad de curso clínico mucho másagresiva que la dermatomiositis o polimiositis.Puede presentar recaídas ante la suspensión deltratamiento inmunosupresor o ante laadministración de otro agente hipolipemiante.European Journal of Internal Medicine 23 (2012) 317–324Muscle Nerve 41: 185–190, 2010