Pancreatitis Autoinmune

PANCREATITISAUTOINMUNEDra. Leyla Nazal OrtizDepto de GastroenterologíaHospital de la Fuerza Aérea de Chile (FACH)Integramédica

INTRODUCCION• Forma fibroinflamatoria benigna depancreatitis crónica• Características clínica, histológicas eimagenológicas• Respuesta a esteroidesHipergamaglobulinemia autoinmune?Sarles H et al: Chronic inflamatory sclerosis of the pancreas: an autonomous pancreatic disease?Am J Dig Dis 1961Yoshida et al: Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality: proposal of the conceptof autoimmune pancreatitis Dig Dis Sci 1995

INTRODUCCION Pancreatitis crónica esclerosante Pancreatitis ducto - destructiva no alcohólica Pancreatitis crónica idiopática con infiltraciónlinfoplasmocitaria periductal Pancreatitis crónica idiopática ductocéntrica Pancreatitis crónica idiopática tumefactivaPANCREATITIS AUTOINMUNE

ENFERMEDAD ESCLEROSANTE ASOC IGG4SIALOADENITISESCLEROSANTEPANCREATITISAUTOINMUNEFIBROSISRETROPERITONEALCOLANGITISESCLEROSANTEPSEUDOTUMORKamisawa et al: Autoimmune pancreatitis: proposal of IgG4 related sclerosingdisease: j Gastroenterol 2006

EPIDEMIOLOGIA• Japón, Korea, Italia, EEUU:4 a 6 % de pancreatitis crónica• 2,5 % pancreatoduodenectomía• Japón: Prevalencia de 0.82/100.000 hab.• Chile: casos reportadosPrevalence of autoimmune pancreatitis in Japan from a nationwide surveyin 2002 J Gastroenterol 2007

FISIOPATOLOGIAAUTOINMUNECELULAS CENTROACINARES• Asociación con AR; CUI , Sjögren• Hipergamaglobulinemia, IgG• Autoanticuerpos ALF, AC-II• HLA DRB10405 Y DQB1 0401 (Japón)DUCTO INTRALOBULARCEL ACINAR¿blanco inmunológico?Kawa S et al: HLA DRB10405 DQB10401 haplotype is associated withautoinmmune pancreatitis in Japan. Gastroenterology 2002

FISIOPATOLOGIAIFN γLinfocitos T CD3 + (CD4+ / CD8+) Linfocitos B CD20 +↑IgG ↑IgG4 ¿gatillante?Gastroenterol Clin N Am 36 (2007) 239 - 257

HISTOLOGIA

HISTOLOGIADOS VARIANTES PAIPancreatitis esclerosante linfoplasmocitariaPAI TIPO 1Pancreatitis crónica idiopática ductocéntricaPAI TIPO 2Vikram D et al: Am J Surg Pathol January 2011

HISTOLOGIA4068171 UC

HISTOLOGIA4068171 UC

HISTOLOGIAHE X200JOP. J Pancreas TINCION 2006; IGG4 7(5):478-481. X200

CARACTERISTICAS DE VARIANTES DE PAIHALLAZGOS LPSP IDCPEdad mayor jóvenesSexo hombre sin predominioEnfermedades asociadasEnf. esclerosante sistémica frecuente raroColitis ulcerosa raro 20 a 30 %pancreatitis aguda raro 20 a 30 %elevacion IgG4 frecuente rarorecaída post tto 20 - 40% raroanatomía patológicaLesión ductalEpitelio intacto regenerativoInfilt. Neutrófilos raro común, epitelio y lumenInfilt. Linfoplasmocitaria periepitelial Común, fibrosis común, sin fibrosisLesión lobulartamaño lobulos normal o aumentado atróficocélulas inflamatorias linfocitos y c. plasmáticas neutrófilos, linfocitos, c. plasmáticasabcesos no ocasionallesión interlobular Infilt. Linfoplasmocitaria y fibrosis fibroblastos, céls. inflamatoriascompr. Tej adiposo peripancreático común mínimoflebitis obliterativa común rarocels. IgG4 numerosas aisladas

CLINICAMANIFESTACIONES PANCREATICAS• Hombres > 50 años• Ictericia obstructiva > 50%• ♂ /♀= 2/1• Esteatorrea• Dolor abdominal 10 a 50%• Aguda • Baja o tardía de peso• Pancreatitis aguda

CLINICAMANIFESTACIONES EXTRAPANCREATICAS• Estenosis vía biliar• Colangitis esclerosante• Sialoadenitis• Fibrosis retroperitoneal• Adenopatías• Tiroiditis crónica• Nefritis intersticial• Enfermedad inflamatoria intestinalKamisawa et al: Autoimmune pancreatitis: proposal of IgG4 related sclerosing disease:Gastroenterol 2006

TACMujer, 69 años, ictericia silente

RESONANCIA NUCLEAR MAGNETICAHombre, 51 años, dolor abdominal,baja de peso, ictericia

R.I,Hombre, 69 años, ictericia silente

COLANGIORESONANCIA

CPRE

ENDOSONOGRAFIAMJ Levy et al: Endoscopy 2006; 38 (S1) S30 – S35

MARCADORES SEROLOGICOSPERO …S – E: 95 y 97% DD con Cáncer94 a 62 % en PAI atípicaColangitis esclerosante 1 aria 9% (12 de 127Niveles elevados en adenocarcinomaAdenocarcinoma y PAI simultáneos¡INTERPRETACIÓN JUICIOSA!Hamano et al, NEJM 2001 344 :732-738

MARCADORES SEROLOGICOSMetaanálisisJ Gastroenterol Hepatol 2009S y E 67 - 96%73 - 94%89 - 100%Ghazale et al, Am J Gastroenterol 2007

MARCADORES SEROLOGICOSPrevalencias:Italia: 50% UK 68% Pittsburg 44% Corea 76%

Asada et al Pancreas 33,(1) , July 2006MARCADORES SEROLOGICOSIgG > 1800(53 a 71 % )Hipergamaglobulinemia > 2 gr/Lt(53 a 76 % )

Frulloni et al New Engl J of Med 2009MARCADORES SEROLOGICOS• Otros ac implicados:– Ac. Anti BPB (de Helicobacter Pylori /UBR2)S y E 94 y 95% con AC 0.98 PAI vs. Ca.¿rol patogénico?– Ac antitripsinógeno PRSS1 y PRSS2

COMPROMISO EXTRAPANCREÁTICO

COMPROMISO EXTRAPANCREÁTICOEnfermedad habitualColangitis esclerosante 1ariaEnfermedad por IgG4Colangiopatía autoinmunePneumonitis intersticial /caCompromiso pulmonar IgG4Hepatiis autoinmuneHepatitis por IgG4Sd. SjogrenSd. de MikulitzCa próstata /prostatitisProstatitis Igg4

I) CriterioimágenesII) LaboratorioHISORtJPSKimDIAGNOSTICODIAGNOSTICOJ Gastroenterol 2002/rev 20062006No esencialTípico/atípico↑ IgG4No incluyeotros acEsencial1/3c. pancreático↑ Gamaglobulina oIgG oautoanticuerposEsencialSin limiteinferior↑ IgG, IgG4 oautoanticuerposVeronaItalianosNo incluidoNo incluidoIII) HistopatológicoIV) Rpta aesteroidesLPSPCels p IgG4 +Infiltradolinfoplasmocitarioy fibrosisInfiltradolinfoplasmocitarioy fibrosisHistología ocitologíaIncluida No incluida Incluida IncluidaV) Asociación otrasenf autoinmunesIncluida No incluida No incluida IncluidaDiagnósticodefinitivoHISTOLOGIA I + II o III I y cualquierII o IVHISTOLOGIA

Consenso InternacionalCriterios Diagnósticos de PAI14 Congreso de la Asoc. Internacional de PáncreasFukuoka, Japón 11 – 13 Julio 2010.• Aplicación mundial• Subtipos de PAI• Evitar confusión con cáncer de páncreasTooru S et al Pancreas 40,(3) , Abril 2011

Tooru S et al Pancreas 40,(3) , Abril 2011Consenso Internacional Criterios Diagnósticos de PAI 1P Imagen parénquima Típica Indeterminada (atípica) +Aumento difuso con refuerzo tardío Aumento focal o segmentario cona veces halo periférico de refuerzo refuerzo tardíoD Imagen ductal Largo >1/3 de Wirsung o múltiples Estenosis focal o segmentaria sinERCP estenosis sin dilatación proximal dilataciónS Serología IgG4 > 2 X valor normal IgG4 > 2 X valor normalOO Compromiso de otros a o b a o b:órganos a) 1 de los 3 a) Ambos criteriosa) 1.infilt. Linfoplasm sin granlocitos a) 1. Infilt linfoplasm sin granulcitos2.fibrosis estoriforme2 Abundantes IgG43.flebitis obliterativa4. Abundantes IgG4.b) Hallazgos radiológicos típicos b) Hallazgos radiológicos o físicosal menos uno: Al menos 11. estenosis biliar segmentaria o 1. aumento salival o lagrimalo proximal y estenosis coledoco distal2. fibrosis retroperitoneal 2. compromiso renal

Consenso Internacional Criterios Diagnósticos de PAI 1H Histología del páncreas LPSP biopsia core o resección LPSP biopsia coreAL menos 3: Cualquiera de 2:- Infiltración periductal linfoplasmocitica - Infilt. periductal linfoplasmociticasin infitracion granulocíticasin granulocitos- Flebitis obiliterativa - Flebitis obiliterativa- fibrosis estoriforme - fibrosis estoriforme- Abundantes cels IgG4 (>10 c/HPF) - Abundantes cels IgG4(>10 c/HPF)RtPrueba terapéutica *Respuesta a esteroides Respuesta demostrable radiológica en 2 sem o mejoría clínica significativa* Prueba terapéutica sólo después de descartar cáncer, incluyendo biopsia por EUS+ Atipica: algunas PAI muestran masa de baja densidad, dilatación del Wirsung, o atrofia distal.Esto es muy sugerente en ictericia obstructiva o masa pancreática de cáncer. Manejar comocáncer hasta que se demuestre que el estudio es negativo y haya fuerte evidencia de PAI** Biopsia de la papila es util como herramienta diagnostica por su compromiso habitualTooru S et al Pancreas 40,(3) , Abril 2011

Consenso Internacional Criterios Diagnósticos de PAI 2P Imagen parénquima Típica Indeterminada (atípica) +Aumento difuso con refuerzo tardío Aumento focal o segmentario cona veces halo periférico de refuerzo refuerzo tardíoD Imagen ductal Largo >1/3 de Wirsung o múltiples Estenosis focal o segmentaria sinERCP estenosis sin dilatación proximal dilataciónOO Compromiso de otrosórganosEnfermedad inflamatoria intestinalHRtHistología del páncreas IDCP2 de los siguientes: 2 de los siguientes:- Infiltración granulocítica ductal con o sin - Infiltrado granulociticoinflamación acinar granulocíticalinfoplasmocitario- Ausencia de Cels IgG4 o escasas - Ausencia de cels IgG4(0-10 c/HPF)Prueba terapéutica *Respuesta a esteroides Respuesta demostrable radiológica en 2 sem o mejoría clínica significativa* Prueba terapéutica sólo después de descartar cáncer, incluyendo biopsia por EUS+ Atipica: algunas PAI muestran masa de baja densidad, dilatación del Wirsung, o atrofia distal.Esto es muy sugerente en ictericia obstructiva o masa pancreática de cáncer. Manejar comocáncer hasta que se demuestre que el estudio es negativo y haya fuerte evidencia de PAITooru S et al Pancreas 40,(3) , Abril 2011

Consenso Internacional CriteriosDiagnósticos de PAIDiagnóstico Base 1aria dx Imágenes Evidencia asociadaPAI 1 definitivo Histología Típica/indeterminada Histología LPSP Nivel 1HImágenesTípicaCualquier Nivel 1 o 2 (no D)Indeterminada 2 o más Nivel 1 (+ 2D)Rpta a esteroides Indeterminada Nivel 1 S/OO + Rt o1D + 2 S/OO + RtPAI 1 probable Indeterminada Nivel 2S/H/OO + RtDiagnóstico Imágenes Evidencia asociadaPAI 2 definitivo Típica/indeterminada Histología 1H o EEII oNivel 2H + RtPAI 2 probable Típica/indeterminada Nivel 2H o EEII+RtTooru S et al Pancreas 40,(3) , Abril 2011

UTILIDAD DE BIOPSIABIOPSIA CORE BAJO TACPérdida de arquitectura44% diagnóstico histológico95 % células IgG 4 (+)V.G 54 años, Hosp UCChari ST et al: Diagnosis of autoimmune pancreatitis: The Mayo Clinic experience. Clin Gastroenterol 2006 41 (7) : 613 - 25

UTILIDAD DE BIOPSIABiopsia aspirativa EUSBaja sensibilidad• Patólogo in situ• Técnicas moleculares• InmunohistoquímicaAm J Gastroenterol 2002 97 (11) : 2798-05Gastrointest Endosc 2005;62 (5): 728 - 36

TRATAMIENTOCORTICOIDES• Mejoría sintomática• Revierte procesoinflamatorio• Resolución imágenesDOSIS• 30 a 40 mg / d 4 sem,↓ 5 a 10 mg en 4 a 6 sem,Mantención: 2,5 a 5 mg.¿6 a 12 meses ?• 0,6 a 1 mg/kg• 50 a 75 mg dia,↓ 2.5 a 5 mg / semTetsuhide et al: Treatment for autoimmune pancreatitis: consensus on the treatmentfor patients with autoimmune pancreatitis in Japan J Gastroenterol 2007 42: 50 - 58

Evaluación de respuesta• Control a las 2 sem de imágenes y Ca 19-9• Confirma alta sospecha si hay evidencia asociada• Mejoría sintomática puede verse en cáncer• IgG4 elevada por otras etiologías :Responde aesteroides• Pancreatitis asociada a cáncerMoon SH et al GUT 2008 57: 1704 – 12Tooru S et al Pancreas 40,(3) , Abril 2011

PRONOSTICO• Curación espontánea: 40 %• Recurrencia: 17% (6 a 26%)• Formación de cálculos: 19 a 55 %• Pronóstico a largo plazo: Desconocido¿neoplasia?Kamisawa et al:Prgonosis of Autoimmunepancreatitis J Gastroenterol 2007

FUTURO• Determinar causas• Identificar gatillantes de activación CD4 -CD8• Evaluar historia natural y tratamientoesteroidal• Rol de inmunosupresión mantenida

Aumento difusoTRATAMIENTOLesión focalLab. Con enf autoinmuneSin evidencia deEnf autoinmuneBp aspirativa por EUSCorticoidesHallazgos compatiblesCon panc. autoinmuneHallazgosInespecíficosMonitorización de respCon TACCirugíaKamisawa et al: Autoimmune pancreatitis: proposal of IgG4 related sclerosing disease:Gastroenterol 2006Finkelberg et al N Engl J Med 355;25 Dec 2006Otro diagnostico

pancreatitisaguda7SERIE UCSERIE PAIPresentación clínicaPacientes con pancreatitis autoinmune(2000 – 2009)debut DM1N = 25 pacientesEdad: 50,1 años ( 20 – 74)H/M: 12 / 13Ictericiaobstructiva14

H I S O Rt1 X X ANA /FR X2 X X3 X X X4 X X5 X X6 X X X7 X X ANA/ IGG X X8 X9 X X10 X X11 X X X12 X X13 X X14 X15 X X16 X17 X X X18 X X ANA19 X20 X X21 X X22 X X X23 X X24 X ANA X25 X IgG4 X

SERIE PAIPresentación clínica7117Ictericiaobstructivapancreatitis agudadebut DM

SERIE PAIPatología comorbidaAsma2Hipotiroidismo2Churg Strauss1Dermatitisatópica1DM22Arteritistemporal1CUI2

SERIE PAIcompromiso extrapancreáticoNefritisintersticial1Sialoadenitis1Adenopatias 2Comp vía biliar7Colangitisesclerosante 7Colecistitisesclerosante 2

SERIE PAIHISTOLOGIA n= 14Biopsia core:3 pacPancreatodenectomía: 6 pacDerivación biliodigestiva: 5 pac(1 biopsia negativa)IgG4: 1312 pac. (-)1 pac (+)AUTOINMUNIDAD n= 11(+) 4 pacientesANA / FRCa 19-9:Elevado en 3 pac.(99,7 – 1294)

SERIE PAITRATAMIENTOEVOLUCION• Obstrucción vía biliar:Prótesis biliar (6 pac)Qx biliodigestiva (3 pac)• Corticoides:11 pacientes(3 meses – 6 meses)• Atrofia pancreática:1 paciente• Recaída:2 pacientes1 neoplasia pancreática en seguimiento

SERIE PAI: TRATAMIENTO ESTEROIDALF. A. A Hombre 22 años, pancreatitis aguda.

CONCLUSIONES Enfermedad pancreática poco prevalente,diagnóstico creciente. Criterios diagnósticos en evolución Siempre descartar neoplasia pancreática Evitar cirugía innecesaria