Encefalopatía Hepática - EXTRANET - Hospital Universitario Cruces

Encefalopatía Hepáticaencefalopatía hepática

Concepto• Síndrome reversible de alteración de las funciones cerebrales queocurre en pacientes con fallo hepático avanzado• Mecanismos de producción desconocidos (edema cerebral,disminución perfusión cerebral, alteración de NT…)• Factores que contribuyen a la EH (relacionados con fallo hepático):– Amoniaco (menor metabolismo)– Efecto NT inhibitorio en el SNC (GABA)– Cambios en NT del SNC y aminoácidos circulantes

Patogénesis• Neurotoxinas– Amoniaco• Alteraciones de la neurotransmisión– Sistema neurotransmisor GABA-BENZODIACEPINAS– Neuroesteroides– Neurotransmisión glutamatérgica– Catecolaminas• Alteraciones de la barrera hematoencefálica• Metabolismo energético cerebral alterado• Respuesta sistémica a infecciones y neuroinflamación

Amoniaco

Amoniaco• Altera transporte de aa alcerebro afecta síntesis de NT• Aumenta Osm intracelular deastrocitos edema cerebral• Cambios en permeabilidadmitocondrial (stress oxidativo) edema cerebral• Altera actividad eléctricaneuronal inhibepotenciales postsinápticosexcitatorios e inhibitorios

Alteraciones de la neurotransmisión• Alteración funcional de membranasneurales, actividad enzimática yexpresión de receptores de NT– Aumento del tono inhibitorio del sistneurotransmisor GABA-BZD– Neuroesteroides aumentados (GABA)– Disminución de glutamato cerebral– Reducción de NA

Alteraciones en la barrera hematoencefálica• Aumento de la permeabilidadde la barrera hematoencefálica(BHE) de causa desconocida– Inespecífico sustanciasneurotóxicas circulantes– Específico aminoácidosprecursores de NT y otros queson NT en sí mismos

Metabolismo energético cerebral alterado• Glucosa fuente energéticacerebral más importante• Hipoglucemia frecuente en fallohepático terminal (neoglucogénesisalterada)• Hiperamoniemia disminuyemetabolismo cerebral de la glucosa Marcada alteración delmetabolismo energético cerebral

Respuesta sistémica a infecciones yneuroinflamación• Infección precipitante de EH de mecanismo desconocido• Respuesta inflamatoria en EH determinada por:– > predisposición para infección en cirróticos– Translocación bacteriana endotoxemia crónica activa citoquinasproinflamatorias, neutrófilos…• SIRS desencadenado por citoquinas y otros mediadores• Las células endoteliales activadas, microglia y astrocitos producencitoquinas en respuesta a la inflamación, produciendo:– Aumento de NO y prostanoides– Alteración permeabilidad de la BHE

Factores precipitantes de EH• Drogas• Aumento de producción, absorción oentrada de amoniaco al SNC• Deshidratación• Shunts portositémicos• Oclusiones vasculares• Hepatocarcinoma

Drogas• Benzodiacepinas• Narcóticos• Alcohol

Aumento de amoniaco• Exceso ingesta proteica• Hemorragia digestiva• Infección• Trastornos electrolíticos(hipokaliemia…)• Estreñimiento• Alcalosis metabólica

Deshidratación• Paracentesis de grandesvolúmenes• Vómitos• Diarrea• Diuréticos• Hemorragia

Shunts portosistémicos• Shunts radiológicos (TIPS)• Shunts quirúrgicos(derivaciones o fístulas)• Shunts espontáneos

Hepatocarcinoma

Manifestaciones clínicas• Espectro de anormalidades neuropsiquiátricas potencialmentereversibles• Curso fluctuante• Debidas a alteraciones metabólicas secundarias al fallo hepático• Imprescindible investigar los posibles precipitantes• Puede aparecer a consecuencia de:– Cirrosis hepática– Insuficiencia hepática aguda fulminante– Colaterales portosistémicas (ausencia de enfermedad hepática)• Se puede clasificar en encefalopatía aguda, crónica y mínima

Encefalopatía aguda• Proceso intercurrente en cirróticos que desencadena EH• Manifestaciones desde S. confusional agudo hasta coma– Cambios de personalidad– Trastornos del humor– Alteraciones del patrón de sueño– Disminución de capacidad intelectual y desorientación T-E– Alteraciones del comportamiento– Signos y síntomas neurológicos• Asterixis• Bradicinesia, ataxia• Hiperreflexia, temblor intencional• Coma hepático

• Coma hepático grado extremo de EH– El nivel de conciencia disminuye hasta anularse– ROTs inicialmente exaltados, luego abolidos– El flapping desaparece midriasis y mov. oculares erráticos– Respiración de Kussmaul o Cheynes-Stokes y por último apnea• En la E.F. observar estígmas de hepatopatía crónica– Atrofia muscular– Ictericia– Ascitis– Eritema palmar– Telangiectasias– Fetor hepático…

Estadios EH

Estadios EH

Encefalopatía crónica• En cirróticos con función hepatocelular conservada pero congrandes comunicaciones porto-sistémicas• Síntomas predominantes:– Disminución de atención, desorientación– Pérdida de capacidad intelectual– Apraxia, bradicinesia• Instauración lenta y progresiva• Curso crónico y rebelde• 2 tipos:– Encefalopatía crónica recurrente– Encefalopatía crónica persistente• A veces paraplejía espástica sin afectación sensitiva (mielopatíahepática) o un síndrome indistinguible de la enf de Parkinson

Encefalopatía mínima• Cambios sutiles en funciones neuropsiquiátricas• Solo detectables mediante test psicométricos o pruebasneurofisiológicas (EEG, PE…)» E.N. normal, pero disminución de laatención o dificultad de realizar pruebasmotoras finas» Alta prevalencia en pacientes cirróticos» El paciente adapta sus actividades a ladisminución del rendimiento cognitivo

Diagnóstico• Cuadro clínico• Análisis de laboratorio• Test psicométricos• Pruebas neurofisiológicas• Pruebas de neuroimagen

Análisis de laboratorio• Poco específicos. No permiten establecer diagnóstico de EH• Detectan hepatopatía• Útiles para excluir otras causas de disfunción cerebral• Determinación de amoniaco plasmático Controvertido– Variaciones no siempre paralelas al grado de encefalopatía– Grado de EH más relacionado con P parcial de amoniaco gaseoso– Útil para monitorizar respuesta al tratamiento– Medición influenciada por múltiples factores– Numerosas situaciones cursan con hiperamoniemia

Diagnóstico diferencial HiperamoniemiaSíndrome de ReyeHemorragia gastrointestinalFracaso renalITU por microrganismo productor de Ureasa (Proteus mirabillis)UreterosigmoidostomíaShockDaño muscular agudo / ejercicio intensoFumadoresHiperamoniemia transitoria en RNDefectos congénitos metabólicos (defectos enzimáticos del ciclo de urea…)Cualquier causa de shunt portosistémicoNutrición parenteralTras tratamiento QTFármacos (valproato, barbitúricos, narcóticos, diuréticos, alcohol…)Intoxicación por salicilatos

Test psicométricos• Mayor S para detectar déficits de función mental• Desventajas inespecíficos y tiempo consumido• Los más utilizados en EH:– Test de conexión numérica (NCT)– Score psicométrico de EH (PHES)• Detecta EH mínima (prueba de referencia)• Batería de 5 test lápiz-papel combinados (test decalcar la línea, test de símbolo digital, test delpunteado seriado, NCT-A, NCT-B)• Examina percepción, construcción visual,velocidad motora, precisión, concentración,atención y memoria– Otros test + específicos difícil interpretación

Test neurofisiológicos• Pruebas S para demostrar EH pero poco E• EEG– Paso del ritmo normal alfa a ritmo delta (4 ciclos/sg)– Ondas trifásicas y focalización delta polimorfa– Coma hepático igual con > enlentecimiento• POTENCIALES EVOCADOS (auditivo P300)• FRECUENCIA CRÍTICA DE PARPADEO– Test de screening– Identificar el momento en el que la luz pasa de sercontinua a intermitente– La disminución de atención que caracteriza a la EHmínima provoca una disminución de la FCP– La progresión de EH se asocia a disminución de laFCP

Pruebas de neuroimagen• Excluyen otras causas dedisfunción cerebral en pacientescon EH• TAC cerebral edema cerebral• RM cerebral hiperintensidadsimétrica en gg de la base (Mg). Noespecífico de EH• Espectroscopia por RM (MRS) permite medidas de variosneurometabolitos mediante uso deisótopos. Muestran aumento en laseñal de glutamina/glutamato• PET

Pronóstico• La EH es un índice de insuficiencia hepatocelular grave• Su presencia ensombrece el pronóstico de una hepatopatía– Si coma hepático, alta mortalidad intrahospitalaria– Si menor grado de EH, probabilidad de supervivencia a un año

TratamientoLas terapias disponibles se basan en las teorías patogénicasI. Tratamiento de los factores desencadenantesII. Tratamientos basados en la hipótesis del amoniacoIII. Tratamiento basado en la hipótesis de los neurotransmisoresIV. Tratamiento basado en la hipótesis del GABAV. MisceláneaVI. Tratamientos experimentales

Tratamiento de las causas precipitantes-Drogas-Aumento de producción, absorción oentrada de amoniaco al cerebro-Exceso de proteinas en la dieta-Hemorragia gastrointestinal-Infección-Alteraciones electrolíticas-Estreñimiento-Alcalosis metabólica-Deshidratación-Shunts portosistémicos-Oclusiones vasculares-Hepatocarcinoma• Reversible• En la > de casos de EH seidentifican precipitantes• Necesario identificarlosmientras comenzamostratamiento empírico• La corrección del factordesencadenante puede por sisolo recuperar al paciente• El 70-80% de pacientesmejoran tras corregirlos

Tratamientos basados en la hipótesis delamoniaco• Corrección de hipokaliemia• Reducción de sustratos amoniogénicos– Lactulosa y Lactitol– Enemas– Reducción proteica de la dieta• Inhibición de la producción y absorción de amonio intestinal– Antibióticos orales– Modificadores de la flora bacteriana (probióticos y prebióticos)– Acarbosa• Estimulación del metabolismo del amoniaco– Ornitina- Aspartato– Benzoato sódico

Corrección hipokaliemia• Hipopotasemia intercambio de H por K para mantenerelectroneutralidad acidosis intracelular en células tubulares renales aumenta producción renal de amoniaco• Alcalosis metabólica conversión de amonio (NH4+) que no puedeatravesar BHE en amoniaco (NH3) que difunde fácilmente

Reducción sustratos amoniogénicos• Lactulosa y lactitol– Carecemos de disacaridasas para metabolizarlos desciende pHcolónico ( NH3 NH4* )– Conseguir 2 o 3 deposiciones diarias blandas (con pH de 6)– 70-80% mejoran• Enemas remover sustratos amoniogénicos• Reducción de proteínas de la dieta– No evidencia de que la restricción proteica mejore EH– Si la clínica empeora con ingesta proteica sustituir proteínasanimales por vegetales– Solo en los severamente intolerantes a proteínas se usarán aaramificados

Inhibición de producción y absorción deamoniaco intestinal• Antibióticos orales (no absorbibles) Si no toleran disacáridos o cuando son poco efectivos– Neomicina disminuye amoniaco generado por la flora intestinal.Limitado su uso a largo plazo (no > 6m)– Rifaximina eficaz con menos secundarismos– Otros (Metronidazol, Vancomicina…)• Pre-probióticos– Modificadores de la flora colónica colonización por bacterias noproductoras de ureasa• Acarbosa– Inhibidor de la alfa-glicosilasa reducción de flora proteolítica

Estimulación del metabolismo del amoniaco• Ornitina-Aspartato– Activa enzimas hepáticos para formación de urea y glutamina– Sirve de sustrato para ureagénesis– No evidencias suficientes para recomendarlo• Benzoato de sodio– Por cada mol de benzoatose excreta uno de N por orina– Necesarias más evidenciaspara recomendarlo como agentede primera linea

Tratamientos basados en la hipótesis de NT• El aumento de la relación de aminoácidos aromáticos (AAA) y losramificados (AARF) secundarios a fallo hepático alteración deniveles precursores de NT excitabilidad neuronal alterada• Infusiones con AARF– Nutrición parenteral con soluciones de aminoácidos modificados– No indicado como tratamiento standard• AARF por vía oral– ¿Mejora estado cognitivo?– Solo indicado en pacientes severamente proteino-intolerantes– Aparentemente no beneficio en proteino-tolerantes

Tratamientos basados en la hipótesis del GABA• El complejo receptor GABA-BZD parece contribuir a la inhibiciónneuronal en la EH• Flumacenilo– Éxito limitado en la EH– Efecto leve y transitorio sobre el nivel de conciencia en algunos casos– Aunque algunos pacientes se beneficien No tratamiento derutina– Especialmente útil en EH inducida o agravada por BZD

Miscelánea• El Zinc y la melatonina pueden ser útiles en EH recurrente peropoca evidencia que documente su efectividad• Zinc– Déficitario en cirróticos y EH– Forma parte de vesículas presinápticas de neuronas glutamatérgicas– En casos anecdóticos de pacientes refractarios a otras medidas• Melatonina– En cirróticos, el pico de secrección nocturno de melatonina estáretrasado > niveles plasmáticos diarios de melatonina– Corrección de la alteración del ritmo circadiano efecto hipnótico quedisminuye necesidad de sedantes

Tratamientos experimentales• L-carnitina– Transportador de AG de cadena corta a mitocondria– ¿Protector de neurotoxicidad por amoniaco?• Antagonistas glutamatérgicos– En ratas con EH sobreactividad del receptor NMDA– Memantina (antagonista receptor NMDA) mejora EH en ratas• Antagonistas serotoninérgicos– El tono serotoninérgico está aumentado en EH– Metilsergida aumenta actividad motora en ratas• Antagonistas opioides– El nivel plasmático de meta-encefalina y beta-endorfina estáaumentado en humanos y animales con fallo hepático– La Naltrexona (y no la naloxona) aumenta actividad motora en ratas

Papel de la Rifaximina en la EH• La eficacia de la Rifaximina en el tratamiento de la EH aguda estábien documentado, pero su eficacia en prevenir la enfermedad noha sido establecida• NEJ (Marzo 2010) el tratamiento con rifaximina durante 6 meses,disminuyó recurrencias de EH en comparación a placebo ydisminuyó además el riesgo de hospitalización por EH– Pacientes con 2 o más episodios de EH en los últimos 6 meses– 2 brazos placebo vs. Rifaximina (550 mg/12h) durante 6 meses– El 90% de los pacientes de ambos grupos recibieron lactulosa– Objetivo 1º tiempo que transcurre hasta nuevo episodio de EH– Objetivo 2º tiempo hasta hospitalización secundaria a episodio deEH

Resumen

Resumen de la patogénesis• Distintas hipótesis no excluyentes entre sí• Las anormalidades descritas pueden presentarse al mismo tiempo yser responsables del desarrollo de la EH• La acción sinérgica del amoniaco con otras toxinas puede explicarmuchas de las anormalidades que ocurren en el fallo hepático:– Cambios en el transporte sangre-cerebro– Alteración de precursores de neurotransmisores y de su metabolismo– Cambios en la oxidación de glucosa intracerebral• Estos cambios producen activación de sistemas inhibitorios (GABA,serotonina) y disminución de sistemas excitatorios (glutamato,catecolaminas) inhibición neuronal

Resumen de clínica y diagnóstico• Conjunto de anormalidades neuropsiquiátricas en pacientes con disfunciónhepática tras excluir otras causas neurológicas y metabólicas• Suelen tener hepatopatía avanzada con estigmas asociados• Frecuente alteración del patrón del sueño• Alteraciones de laboratorio incluyen alteraciones de la batería hepática, de lasíntesis hepática, disturbios electrolíticos…• Determinación rutinaria de amoniaco no necesaria para establecer dº• Otros test de laboratorio y pruebas de imagen útiles para excluir otras causas• Diagnóstico basado en la clínica y datos de hepatopatía crónica• Tras establecer el diagnóstico determinar el grado de severidad

Resumen de recomendaciones de ttºTERAPIA AGUDA• 1º Identificación y corrección de causas precipitantes (2C)– El 70-80% de los pacientes con EH mejoran• 2º Disminuir concentraciones de amoniaco sérico (2C)– Comenzar con lactulosa o lactitol obtener 2-3 deposiciones blandasdiarias con pH de 6. Si no tolera vía oral, aplicar enemas– Si con lo anterior no mejoran en 48 horas antibióticos no absorbiblesque se añaden a la lactulosa (neomicina, rifaximina)– Una alternativa futura sería el benzoato sódico pero no disponible enEEUU ni en la UE• Imprescindible corrección de hipopotasemia• No se recomienda la restricción de proteínas dieta en EH aguda

Resumen de recomendaciones de ttºTERAPIA CRÓNICA• Encefalopatía recurrente lactulosa de forma continua (2B)• No necesaria restricción proteica si no refractariedad a lactulosa• Si empeora la clínica con la ingesta proteíca sustituir proteinasanimales por vegetales• En pacientes severamente intolerantes a proteínas aa ramificadosasociados a dieta baja en proteínasENCEFALOPATÍA HEPÁTICA MÍNIMA• Pueden beneficiarse del tratamiento con lactulosa– Decisión individualizada en base a test psicométricos e impacto de la EHen la calidad de vida