SISTEMAS RENAL Y URINARIO

SISTEMAS RENAL Y URINARIODirector del capítuloGeorge P. Hemstreet8EL CUERPO HUMANOSumarioLos sistemas renal y urinarioGeorge P. Hemstreet. ...................................8.2Cánceres renales y urinariosTimo Partanen, Harri Vainio, Paolo Boffetta y Elisabete Weiderpass .....8.118. SISTEMAS RENAL YURINARIOSUMARIOENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO 8.1 SUMARIO 8.1

EL CUERPO HUMANO• LOS SISTEMAS RENAL Y URINARIOLOS SISTEMAS RENAL Y URINARIOGeorge P. HemstreetLos sistemas renal y urinario están constituidos por un grupocomplejo de órganos que en conjunto se encargan de filtrar losproductos residuales de la sangre y de fabricar, almacenar yeliminar la orina. Estos órganos son esenciales para la hemostasia,ya que mantienen el equilibrio hídrico, el equilibrio acidobásicoy la presión arterial. Los órganos fundamentales delsistema nefrourinario son los dos riñones y la vejiga urinaria.Durante el proceso de filtración de los productos residuales de lasangre, los riñones pueden exponerse a concentraciones elevadasde sustancias tóxicas endógenas y exógenas. De este modo,algunas células renales están expuestas a concentraciones milveces superiores a las sanguíneas.Los problemas que causan daños en los riñones pueden serprerrenales (afectan al aporte sanguíneo a los riñones), renales(afectan al propio riñón) o posrenales (afectan a cualquier puntode la ruta que sigue la orina desde el riñón hasta la salida de lauretra o el pene). Los problemas posrenales suelen ser de tipoobstructivo; un punto de obstrucción muy frecuente es la próstata,que se encuentra entre la vejiga y la uretra. Cualquier trastornopreexistente de la próstata, la vejiga o los uréteres, enparticular las infecciones, las obstrucciones o los cuerposextraños (como los cálculos), puede comprometer la funciónrenal y aumentar la sensibilidad a los defectos adquiridos ogenéticos.Conviene conocer la microanatomía y los mecanismos molecularesdel riñón y la vejiga para valorar la sensibilidad a lasexposiciones laborales profesionales y controlarlas y prevenirlas.Parece que las sustancias tóxicas se dirigen a partes específicasdel riñón o la vejiga e inducen la expresión de marcadores biológicosespecíficos directamente relacionados con el segmentolesionado. Históricamente, se ha considerado la predisposición ala enfermedad desde la perspectiva epidemiológica de la identificaciónde un grupo de trabajadores con riesgo. Actualmente, alconocerse mejor los mecanismos fundamentales de la enfermedad,puede llegar a valorarse el riesgo individual mediante elempleo de marcadores biológicos de la sensibilidad, la exposición,el efecto y la enfermedad. Se plantean nuevos problemaséticos debido a las presiones para desarrollar estrategias rentablespara proteger a los trabajadores de los peligros laborales. Lapresión deriva en parte del hecho de que las pruebas genéticastienen cada vez mayor aceptación para valorar la predisposicióna la enfermedad, y a que los marcadores biológicos de la exposicióny el efecto pueden servir como criterios de valoración intermediosque marquen el momento para intervenir de formaprovechosa. Este capítulo pretende ofrecer una revisión médicade los sistemas renal y urinario como base sobre la que puedanestablecerse unas pautas para valorar y reducir el riesgo individualen el entorno laboral teniendo debidamente en cuenta losaspectos éticos oportunos.riñón consta de tres capas: la corteza (capa exterior), la médula yla pelvis renal. La sangre fluye a la corteza y la médula a travésde la arteria renal, que se ramifica en arterias cada vez máspequeñas. Cada una de las arterias termina en una unidad defiltración sanguínea denominada nefrona. Un riñón sanocontiene aproximadamente 1.200.000 nefronas, estratégicamentesituadas dentro de la corteza y la médula.Una nefrona está formada por el glomérulo (un grupo devasos sanguíneos muy finos), rodeado por la cápsula de Bowman(una membrana de dos capas), que desemboca en un túbulocontorneado. El plasma, la fracción líquida de la sangre, esempujado a través del glomérulo al interior de la cápsula deBowman y pasa después, en forma de plasma filtrado, al túbulocontorneado. Alrededor del 99 % del agua y los nutrientes esencialesfiltrados son reabsorbidos por las células tubulares y pasana los capilares que rodean el túbulo contorneado. La sangre sinfiltrar que permanece en el glomérulo, fluye también a los capilaresy vuelve al corazón a través de la vena renal.Las nefronas son conductos largos y serpenteantes compuestospor varios segmentos, cada uno de los cuales desempeña diversasfunciones relacionadas con el mantenimiento de los mecanismoshomeostásicos del organismo. En la Figura 8.1 se ilustra unanefrona y su orientación dentro de la corteza y la médularenales. Cada uno de los segmentos de la nefrona tiene unaporte sanguíneo diferenciado que regula el gradiente iónico.Determinadas sustancias químicas pueden influir directamentesobre segmentos específicos de la nefrona de forma aguda ocrónica, dependiendo del tipo y la dosis de la exposiciónFigura 8.1CORTEZAMEDULAEXTERIORArteriola Túbuloeferente proximalGloméruloAparatoyuxtaglomerularArteriolaeferente• Relaciones entre el aporte vascular, elglomérulo y los túbulos de la nefrona, yorientación de estos componentes dentro dela corteza y la médula renales.ArteriaarciformeCápsula deBowmanTúbulocolectorcorticalTúbulodistalAnatomía y fisiopatología del riñónEl riñón humano es un órgano complejo cuya función consiste enfiltrar los productos residuales de la sangre y producir orina. Losdos riñones desempeñan además otras funciones vitales, como elmantenimiento de la homeostasia y la regulación de la presiónarterial, la presión osmótica y el equilibrio acidobásico. Losriñones reciben el 25 % del gasto cardíaco total, lo que suponeuna exposición potencial a las toxinas endógenas y exógenas.Los riñones se sitúan a ambos lados de la columna vertebralen la parte inferior de la espalda. Cada uno de ellos pesa unos150 g y tiene aproximadamente el tamaño de una naranja. ElMEDULAINTERIORVenaarciformeAsa de Henledescendente o finaConductocolector8.2 LOS SISTEMAS RENAL Y URINARIO ENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO

EL CUERPO HUMANOxenobiótica. Según el segmento de la microanatomía sobre elque actúe, pueden afectarse diferentes aspectos de la funciónrenal.Los vasos sanguíneos renales sólo irrigan los elementos glomerularesy tubulares, aportando los productos residuales que hayque filtrar y absorbiendo nutrientes, proteínas y electrólitos,además de suministrar el oxígeno necesario para la viabilidaddel órgano. El 90 % del flujo sanguíneo se dirige a la corteza, yel aporte disminuye gradualmente hacia la médula. Esa diferenciade flujo y la situación de las nefronas son esenciales parael mecanismo de contracorriente, que concentra aún más laorina y las posibles nefrotoxinas.El glomérulo se encuentra entre las arteriolas aferentes yeferentes. Las arteriolas eferentes forman una red de capilaresalrededor de cada unidad nefronal, con la excepción de layuxtaposición del túbulo distal junto a la irrigación aferente delglomérulo. Los túbulos aferentes y eferentes, inervados por losnervios simpáticos, responden a la estimulación vegetativa y amediadores hormonales como la vasopresina y la hormona antidiurética(ADH). Una zona conocida como mácula densa, queforma parte del aparato yuxtaglomerular, produce renina, unmediador de la presión arterial, en respuesta a los cambiososmóticos y de la presión arterial. Las enzimas hepáticasconvierten la renina en angiotensina II, un octapéptido queregula el flujo sanguíneo a los riñones, actuando preferentementesobre las arteriolas aferentes y las células mesangiales delglomérulo.El glomérulo sólo permite durante la filtración el paso deproteínas de tamaño determinado con una carga definida. Lafiltración del plasma está controlada por un equilibrio de laspresiones oncótica e hidrostática. Los glucosaminoglucanos,unos azúcares especializados, proporcionan una carga aniónicanegativa que inhibe, por fuerzas electrostáticas, la filtración delas moléculas con carga negativa. El estrato tricelular de lamembrana basal glomerular presenta numerosos podocitos queaumentan la superficie de absorción y forman los poros por losque pasa el filtrado. La lesión de la membrana basal especializadao del endotelio capilar puede permitir el paso a la orina dealbúmina (un tipo de proteína) en grandes cantidades. Lapresencia en la orina de un exceso de albúmina o de otrasmicroproteínas es un indicador de lesión glomerular o tubular.El intersticio renal es el espacio que existe entre las nefronas, yes mayor en la zona medular central que en la corteza exterior.En el intersticio hay células intersticiales muy próximas a losvasos medulares y a las células tubulares. Con el envejecimientopueden proliferar las células intersticiales de la corteza, con laformación de fibrosis y cicatrices. Las células intersticialescontienen gotitas de lípidos y pueden participar en el control dela presión arterial mediante la liberación de factores de relajacióno constricción vasculares. Las alteraciones crónicas delintersticio pueden afectar al glomérulo y los túbulos, y a lainversa. Por consiguiente, en las nefropatías terminales cuesta aveces definir con exactitud los mecanismos histopatológicos de lainsuficiencia renal.Los túbulos colectores proximales absorben un 80 % delsodio, el agua y el cloruro, y el 100 % de la urea. Cada túbuloproximal consta de tres segmentos, de los que el último (P-3) esel más vulnerable a las exposiciones a xenobióticos (sustanciastóxicas extrañas). Cuando las células proximales resultandañadas por metales pesados como el cromo, el riñón pierdecapacidad de concentración y la orina puede salir más diluida.La toxicidad para el segmento P-3 causa la liberación a la orinade enzimas como la fosfatasa alcalina intestinal, la N-acetil-beta-D-glucosaminidasa(NAG) o la proteína de Tamm-Horsfall,que guarda relación con el aumento de la superficie efectiva deabsorción del borde en cepillo de las células de los túbulosproximales.Diagnóstico y pruebas de la nefrotoxicidadLa creatinina es otra sustancia filtrada por el glomérulo pero queapenas se absorbe a través de los túbulos proximales. Si el glomérulosufre daños, es incapaz de eliminar las toxinas producidaspor el organismo, y se acumula la creatinina sérica. Dado que lacreatinina sérica es un producto derivado del metabolismomuscular y depende de la masa muscular del individuo, es unamedida poco sensible y específica de la función renal, pero se usaa menudo debido a su comodidad. Una prueba más sensible yespecífica consiste en cuantificar el filtrado midiendo el aclaramientode creatinina (Cr); para calcular el aclaramientourinario de la creatinina sérica se emplea la fórmula generalCCr=UCr V/PCr, en donde UCrV es la cantidad de Cr excretadapor unidad de tiempo y PCr es la concentración plasmática de laCr. Sin embargo, el aclaramiento de la creatinina es máscomplejo, debido a las dificultades para obtener las muestras parala prueba, y no resulta práctico en el medio laboral. También soneficaces las pruebas de aclaramiento de isótopos basadas en eletiquetado radiactivo de compuestos, como el orto-yodohipurato,que también son eliminadas por el riñón, pero no resultan prácticasni rentables en el entorno laboral. Para determinar lafunción diferencial de cada uno de los riñones puede utilizarse lagammagrafía renal diferencial o el cateterismo selectivo de ambosriñones mediante la introducción de una sonda por la vejiga y eluréter hasta el riñón. Sin embargo, tampoco es fácil utilizar estosmétodos a gran escala en el entorno laboral. Dado que la funciónrenal puede disminuir un 70-80 % antes de que se aprecie unaelevación de la creatinina sérica, y como las demás pruebas queexisten son poco prácticas o muy costosas, se necesitan marcadoresbiológicos no invasivos para detectar las exposicionesrenales intermitentes, agudas y a dosis reducidas. En la secciónsobre los marcadores biológicos se comentan diversos indicadorespara detectar los daños renales producidos a dosis reducidas o loscambios derivados de la carcinogénesis.Aunque las células de los túbulos proximales absorben un80 % de los líquidos, el mecanismo de contracorriente y losconductos colectores distales ajustan las cantidades de líquidosabsorbidos mediante la regulación de la ADH. La ADH es liberadapor la hipófisis cerebral y responde a las presiones osmóticosy al volumen de líquidos hídricos. Algunos compuestosexógenos, como el litio, pueden dañar los conductos colectoresdistales y producir una diabetes insípida renal (eliminación deorina diluida). Este defecto puede deberse también a alteracionesgenéticas hereditarias. Los xenobióticos afectan normalmentea los dos riñones, pero es difícil interpretar la situacióncuando no se puede demostrar una exposición o cuando existenefropatía previa. Por consiguiente, las exposiciones accidentalesa dosis elevadas han servido de marcadores para identificarcompuestos nefrotóxicos en muchos casos. La mayoría de lasexposiciones profesionales se producen a dosis reducidas, yquedan enmascaradas por la capacidad de filtración de reserva yde reparación compensadora (hipertrofia) del riñón. Siguesiendo un problema la detección de las exposiciones a dosisreducidas que no son descubiertas por los métodos clínicosactuales.Anatomía y fisiopatología de la vejigaLa vejiga urinaria es una bolsa hueca en la que se almacena laorina; normalmente, se contrae a demanda para su vaciadocontrolado a través de la uretra. La vejiga está situada en la parteanteroinferior de la cavidad pélvica, y unida por ambos lados alos riñones mediante los uréteres, unos tubos musculares8. SISTEMAS RENAL YURINARIOENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO 8.3 LOS SISTEMAS RENAL Y URINARIO 8.3

EL CUERPO HUMANOperistálticos que transportan la orina de los riñones a la vejiga. Lapelvis renal, los uréteres y la vejiga están recubiertos por epiteliode transición. La capa externa del urotelio está formado porcélulas en sombrilla recubiertas por una capa de glucosaminoglucano(GAG), un carbohidrato. Las células de transición lleganhasta la membrana basal de la vejiga. De este modo, las célulasbasales profundas quedan protegidas por las células en sombrilla,pero si se daña la capa protectora de GAG, las células basalesquedan expuestas a la agresión de los componentes urinarios. Lamicroanatomía del epitelio de transición le permite expandirse ycontraerse, e incluso tras el desprendimiento normal de lascélulas en sombrilla se mantiene la integridad protectora de lascélulas basales.El sistema neurológico equilibrado que regula el almacenamientoy el vaciado puede resultar dañado debido a descargaseléctricas u otros traumatismos, como las lesiones medulares,que pueden producirse en el entorno laboral. Una causa importantede mortalidad de los tetrapléjicos es la pérdida de lafunción vesical como consecuencia de una lesión renal crónicasecundaria a las infecciones y la formación de cálculos. Sonfrecuentes las infecciones crónicas por un vaciado incompletodebido a causas neurógenas u obstructivas, como la fractura depelvis u otros traumatismos uretrales y la posterior formación deestenosis. Las infecciones bacterianas persistentes o la formaciónde cálculos que dan lugar a procesos inflamatorios crónicos ymalignos de la vejiga pueden deberse a una disminución de laresistencia (es decir, una mayor sensibilidad) a las exposicionesexógenas en el lugar de trabajo.Las moléculas relacionadas con la lesión y la reparación vesicalessirven de marcadores terminales intermedios potencialesde trastornos tóxicos y malignos, ya que durante los cambiosrelacionados con el desarrollo del cáncer se producen numerosasalteraciones bioquímicas. Al igual que el riñón, las células vesicalesposeen sistemas enzimáticos activos, como el del citocromoP-450, que los xenobióticos pueden activar o desactivar. La actividadfuncional de las enzimas viene determinada por laherencia genética y muestra polimorfismo genético. La orinaeliminada contiene células exfoliadas del riñón, los uréteres, lavejiga, la próstata y la uretra. Estas células sirven de diana,mediante el uso de marcadores biológicos, para valorar posiblescambios en la patología vesical y renal. Recordando el comentariode Virchow de que todas las enfermedades comienzan enlas células, centraremos nuestra atención en la importancia delas células, que son el espejo molecular de los episodios deexposición.Toxicología ambiental y laboralUn volumen considerable de datos epidemiológicos confirma larelación causal del cáncer de vejiga con la exposición profesional,pero es difícil calcular la contribución exacta de las exposicionesen el lugar de trabajo a la insuficiencia y las neoplasias renales.En un estudio reciente se calculaba que hasta un 10 % de lasnefropatías terminales podían atribuirse a las exposiciones profesionales,pero no es fácil confirmar estos datos debido a loscambios en los riesgos ambientales y químicos, a las variacionesen los criterios de diagnóstico y al período de latencia frecuentementeprolongado entre la exposición y la aparición de enfermedad.Se calcula que puede perderse la función de dos terciosde las nefronas de ambos riñones antes de que sea clínicamenteevidente la lesión renal. Sin embargo, cada vez existen máspruebas de que lo que antes se pensaba que eran causas socioeconómicaso étnicas de nefrotoxicidad pueden ser en realidadcausas ambientales, lo que respalda el protagonismo de lassustancias tóxicas en el desarrollo de la patología.Tabla 8.1 • Enzimas renales metabilizadoras defármacos 1 .ENZIMASDe fase I De fase II AuxiliaresCitocromo P-450 Esterasa GSH peroxidasasMonooxigenasa microsómicaque contiene FADN-acetiltransferasa GSSG reductasaAlcohol y aldehídodeshidrogenasasEpóxido hidrolasaProstaglandina sintetasaGSH S-transferasaTiol S-metiltransferasaUDP glucuronosiltransferasaSuperóxidodismutasaCatalasaDT-diaforasaMonoaminooxidasa Sulfotransferasa Vías generadasde NADPH1Las enzimas de fase I catalizan reacciones de oxidación, reducción o hidrólisis.Las enzimas de fase II catalizan generalmente reacciones de conjugación.Las enzimas auxiliares tienen una función secundaria o de apoyo para facilitar el metabolismo defármacos.Fuente: National Research Council 1995.La nefrotoxicidad puede tener una relación directa con losxenobióticos, o los xenobióticos pueden experimentar activacióno inactivación en uno o varios pasos en el riñón o el hígado. Laactivación de los xenobióticos está regulada por un complejogrupo de enzimas identificados como de fase I, de fase II y auxiliares.Una de las enzimas de fase I es el sistema oxidativo P-450,que actúa por mecanismos de reducción o hidrólisis. Lasenzimas de fase II catalizan la conjugación, mientras que lasauxiliares regulan el metabolismo de fármacos (la Tabla 8.1recoge estas enzimas). Mediante diversos modelos animales sehan podido estudiar los mecanismos metabólicos, y los estudiosde cortes renales y de microdisección de las nefronas renales encultivos tisulares han permitido mejorar el conocimiento de losmecanismos patológicos. Sin embargo, son notables las variablesindividuales y entre especie y, aunque los mecanismos puedenser parecidos, conviene ser muy cautos al extrapolar los resultadosa los seres humanos en un entorno laboral. Lo más importanteahora es determinar qué xenobióticos son nefrotóxicos y/ocancerígenos, y sobre qué tejidos actúan, y desarrollar métodospara identificar con mayor exactitud su toxicidad subclínicasobre el sistema nefrourinario.Trastornos renales y urinarios no malignosLa glomerulonefritis es una reacción inflamatoria de lamembrana basal glomerular o del endotelio capilar. Las formasagudas y crónicas de esta enfermedad son secundarias a diferentesprocesos infecciosos, autoinmunes o inflamatorios, oaunaexposición a agentes tóxicos. La glomerulonefritis se asocia avasculitis, ya sea sistémica o limitada a los riñones. También seproduce una lesión crónica secundaria del glomérulo durante unciclo intenso de agresión nefrotóxica al intersticio de las célulastubulares. Los signos típicos de la glomerulonefritis en las muestrasde biopsia renal son las semilunas glomerulares epiteliales oformas proliferativas. Los síntomas de glomerulonefritis son lahipertensión y la presencia de sangre, cilindros de hematíes oproteínas en la orina. Puede variar el contenido proteico de lasangre, con un descenso de determinadas fracciones del8.4 LOS SISTEMAS RENAL Y URINARIO ENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO

EL CUERPO HUMANOcomplemento sérico, un grupo complejo de proteínas interrelacionadasdel sistema inmunitario, las defensas del huésped y losfactores de coagulación. Existen pruebas directas e indirectas queconfirman la importancia de los xenobióticos como factor causalde glomerulonefritis.El glomérulo impide el paso de los hematíes portadores deloxígeno a través de su filtro. Tras la centrifugación, el estudio almicroscopio óptico de gran aumento muestra un solo eritrocitoen 10 ml. de orina normal. Cuando los eritrocitos atraviesan elfiltro glomerular y quizá adquieren dismorfismos individuales, seforman moldes eritrocíticos que adoptan la configuración cilíndricade las nefronas colectoras.Como confirmación de la importancia de las toxinas comofactor etiológico en la glomerulonefritis, los estudios epidemiológicoshan mostrado pruebas crecientes de exposición tóxica enpacientes sometidos a diálisis o diagnosticados de glomerulonefritis.Las pruebas de una lesión glomerular por exposiciónaguda a hidrocarburos son escasas, pero se han podido observaren estudios epidemiológicos, con unos porcentajes de probabilidaddel 2,0 al 15,5. Un ejemplo de toxicidad aguda es la enfermedadde Goodpasture, en la que los hidrocarburos estimulan laproducción de anticuerpos contra proteínas hepáticas y pulmonaresque tienen reacciones cruzadas con la membrana basal.También se ha observado una exacerbación del síndrome nefrótico,con grandes cantidades de proteínas en la orina, en individuosque han sufrido una exposición repetida a disolventesorgánicos, mientras que otros estudios revelan una relaciónhistórica con una amplia gama de trastornos renales. Otrosdisolventes, como los productos desengrasantes, las pinturas y lospegamentos, guardan relación con formas más crónicas de laenfermedad. El conocimiento de los mecanismos de excreción yreabsorción de los disolventes ayuda a identificar los posiblesmarcadores biológicos, ya que incluso una lesión glomerularmínima da lugar a un aumento del paso de hematíes a la orina.Aunque los hematíes urinarios son un signo cardinal de lesiónglomerular, es importante descartar otras posibles causas dehematuria.Nefritis intersticial y tubular. Como ya se ha indicado, a menudoes difícil determinar la etiología de una nefropatía crónicaterminal. Puede ser primordialmente de origen glomerular,tubular o intersticial, y aparecer como consecuencia de numerososepisodios agudos o de procesos crónicos a dosis reducidas.La nefritis intersticial crónica incluye fibrosis y atrofia tubular.En su forma aguda, este trastorno se manifiesta por un marcadoinfiltrado inflamatorio con acumulación de líquido en los espaciosintersticiales. La nefritis intersticial puede afectar fundamentalmenteal intersticio, manifestarse como un fenómenosecundario a una lesión tubular crónica o ser consecuencia dealguna causa posrenal, como una obstrucción. La prostaglandinaA sintetasa es una enzima que se encuentra fundamentalmenteen el intersticio y guarda relación con el retículoendoplásmico, integrante de la maquinaria proteica celular.Algunos xenobióticos, como la bencidina y los nitrofuranos, soncosubstratos reductores de la prostaglandina sintetasa y resultantóxicos para el intersticio tubular.Las lesiones tubulares e intersticiales pueden deberse a unaexposición al cadmio, el plomo o diferentes disolventes orgánicos.La mayoría de las exposiciones son crónicas y a dosisreducidas, y la toxicidad queda enmascarada por la capacidadde reserva y de recuperación funcional del riñón. La nefritisintersticial puede deberse también a una lesión vascular como lacausada, por ejemplo, por una exposición crónica al monóxidode carbono. Las células tubulares proximales son las más vulnerablesa las sustancias tóxicas de la sangre, debido a la intensaexposición a las toxinas que se filtran por el glomérulo, a lossistemas enzimáticos que activan los tóxicos y al transporteselectivo de sustancias tóxicas. El epitelio de los diferentessegmentos del túbulo proximal tiene cualidades de las peroxidasaslisosómicas y de otros compuestos de la maquinaria genéticaligeramente diferentes. De este modo, la exposición alcromo puede provocar lesiones intersticiales y tubulares. Lostúbulos colectores pueden quedar dañados cuando enzimasespecíficas activan diversos xenobióticos como el cloroformo, elparacetamol y el p-aminofenol, y antibióticos como Loradine.Un efecto secundario de la lesión de los conductos colectores esla incapacidad renal para acidificar la orina y la consiguienteaparición de una acidosis metabólica.La diabetes insípida nefrógena, el proceso en el que la orinaaparece diluida, puede ser genética o adquirida. En la formagenética existen mutaciones de los receptores de ADH situadosen la membrana lateral basal de los conductos colectores, en elasa descendente de Henle. La ADH ajusta delicadamente lareabsorción de agua y determinados iones, como el potasio. Ladiabetes insípida adquirida puede afectar a las células tubulareso al intersticio asociado; ambas estructuras pueden verse afectadaspor diferentes trastornos. La diabetes insípida nefrógenapuede acompañar a una nefropatía terminal como consecuenciade una afectación intersticial difusa. Debido a ello, el intersticiono puede mantener un medio hipertónico para el desplazamientopasivo del agua desde los túbulos colectores. Losprocesos que pueden causar cambios intersticiales difusos son lapielonefritis, la anemia drepanocítica y las uropatías obstructivas.La posible relación de estos procesos con una exposiciónlaboral es un aumento de la sensibilidad del riñón a los xenobióticos.Se ha identificado un número limitado de compuestosnefrotóxicos que atacan especialmente a las células de lostúbulos colectores. Los síntomas de la diabetes insípida nefrógenason la frecuencia, la nicturia (micciones más frecuentesdurante la noche) y la polidipsia (sed crónica). El movimiento delos líquidos a través de las células de los conductos colectores dalugar a la aparición de canales que se forman en respuesta a laADH, y que alteran la función microtubular de las células; porconsiguiente, fármacos como la colchicina pueden afectar a laADH. La hidroclorotiacida y la indometacina (un inhibidor dela prostaglandina sintetasa) son dos fármacos que parecen modificarel efecto de la ADH mediante mecanismos ligeramentediferentes.La diabetes insípida inducida por litio guarda relación con laduración del tratamiento con litio, con los niveles séricos mediosde litio y con la dosis total de carbonato de litio. Hay que señalarque el litio se concentra en los conductos colectores y afecta alAMP cíclico, que forma parte de la vía de la bomba metabólicade energía. La exposición a otros compuestos como el metoxifluranoy la demeclociclina (esta última utilizada para tratar elacné) también puede producir diabetes insípida nefrógena através de una vía alternativa que insensibiliza las células epitelialesa la ADH.La hipertensión, o presión arterial elevada, es la segunda causade nefropatía terminal y guarda relación con numerosos mecanismosetiológicos. Puede deberse a una nefropatía diabética, auna nefropatía obstructiva, a una glomerulonefritis, a una poliquistosisrenal, a una pielonefritis y a una vasculitis, y muchas deestas enfermedades están relacionadas con la exposición acompuestos tóxicos. La hipertensión guarda una relación directacon un número limitado de exposiciones laborales. Una de ellases la exposición al plomo, que provoca isquemia y lesionesvasculares renales. Es probable que el mecanismo de la hipertensióninducida por el plomo esté regulado por el aparato yuxtaglomerular,la liberación de renina y la conversión de la reninaen angiotensina II por las enzimas hepáticas. La hipertensiónpuede deberse a fármacos como las anfetaminas, los estrógenosy los anticonceptivos orales, los esteroides, el cisplatino, el8. SISTEMAS RENAL YURINARIOENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO 8.5 LOS SISTEMAS RENAL Y URINARIO 8.5

EL CUERPO HUMANOalcohol y los antidepresivos tricíclicos. La hipertensión puedetener un comienzo gradual o agudo, y ser de naturalezamaligna. La hipertensión maligna, en la que la presión diastólicasupera los 110 mm Hg, va acompañada de náuseas, vómitos ycefaleas, y representa una urgencia médica. Existen numerososfármacos para el tratamiento de la hipertensión, pero un tratamientoexcesivo puede mermar la perfusión renal y reducir aúnmás la función renal. Siempre que sea posible, el tratamiento deelección consistirá en la supresión del nefrotóxico.Diagnóstico diferencial de la hematuria y la proteinuriaLa hematuria (hematíes en la orina) y la piuria (leucocitos en laorina) son síntomas primordiales de muchas enfermedades delsistema nefrourinario, y con fines de clasificación pueden considerarsemarcadores biológicos celulares inespecíficos. Dada suimportancia, las analizamos por separado en esta sección. Elmédico del trabajo tiene que determinar si la hematuria significaque existe un proceso médico subyacente permanente que puedeponer en peligro la vida del paciente o si se puede atribuir aalguna exposición profesional. Para la valoración clínica de lahematuria se requiere una normalización y determinar si es deorigen prerrenal, renal o posrenal.La hematuria puede deberse a lesiones del propio riñón o dealgún punto de la vía de salida de la orina. Puede tener su origenen el riñón, la pelvis renal colectora, los uréteres, la vejiga, lapróstata y la uretra. Dado que la hematuria puede asociarse aenfermedades graves, un solo episodio justifica una exploraciónmédica o urológica. La presencia de más de un eritrocito porcampo de gran aumento puede ser un signo de alteración, peroen el análisis microscópico puede pasarse por alto una hematuriaimportante en presencia de la orina hipotónica (diluida),que puede lisar los hematíes. La seudohematuria puede debersea la ingestión de remolacha, bayas, colorantes vegetales y uratosconcentrados. La hematuria inicial sugiere un origen uretral, lahematuria terminal suele ser de origen prostático, y la sangrepresente en toda la micción procede de la vejiga, el riñón o eluréter. La hematuria macroscópica se asocia a tumores vesicalesen un 21 % de los casos, pero esta asociación es mucho menosfrecuente en el caso de la hematuria microscópica (2,2-12,5 %).El hallazgo de células dismórficas al valorar cuantitativamentela hematuria sugiere que tiene su origen en las vías altas, especialmentecuando va acompañado de cilindros de hematíes. Lapresencia de hematuria junto con proteinuria proporciona informaciónadicional. El sistema de filtración glomerular excluyecasi completamente las proteínas con un peso molecular de másde 250.000 Daltons, mientras que las de menor peso molecularse filtran libremente y son absorbidas normalmente por lascélulas tubulares. La presencia de proteínas de peso molecularelevado en la orina indica una hemorragia de vías inferiores,mientras que la aparición de proteínas de bajo peso molecularsugiere una lesión tubular. La evaluación de los cocientesα−1-microglobulina/albúmina y α−2-macroglobulina/albúminaayuda a diferenciar la nefropatía glomerular de la intersticialtubular y la hemorragia de vías inferiores potencialmenteasociada con una neoplasia urotelial y otras causas posrenalescomo las infecciones urinarias.Se plantea un problema diagnóstico especial cuando coincidendos o más procesos patológicos que producen los mismossíntomas. Por ejemplo, tanto las neoplasias uroteliales como lasinfecciones urinarias producen hematuria. En un paciente conambos trastornos, si se trata y se suprime la infección, persistiríael cáncer. Por consiguiente, es importante identificar la verdaderacausa de los síntomas. Existe hematuria en un 13 % de laspoblaciones sometidas a controles selectivos; aproximadamenteun 20 % de los individuos tienen trastornos renales o vesicalesTabla 8.2 • Causas más frecuentes de hematuria, segúnel sexo y la edad.0–20 años 40–60 años (mujeres)Glomerulonefritis agudaInfecciones urinarias agudasInfecciones urinarias agudas CálculosAnomalías congénitas de vías Tumores vesicalesurinarias con obstrucción20–40 años Más de 60 años (varones)Infecciones urinarias agudasCálculosTumores vesicalesHiperplasia prostática benignaTumores vesicalesInfecciones urinarias agudas40–60 años (varones) Más de 60 años (mujeres)Tumores vesicalesCálculosInfecciones urinarias agudasFuente: Wyker 1991.Tumores vesicalesInfecciones urinarias agudasimportantes, y un 10 % de ellos desarrollarán una neoplasiamaligna. Por consiguiente, la hematuria es un importantemarcador biológico de enfermedad que debe valorarseadecuadamente.El conocimiento de la edad y el sexo del paciente facilita lainterpretación clínica de la hematuria, como puede verse en laTabla 8.2, en la que se recogen las causas de hematuria en relacióncon la edad y el sexo de los pacientes. Otras causas dehematuria son la trombosis de la vena renal, la hipercalciuria yla vasculitis, así como los traumatismos como los producidos porla carrera y otros deportes, y los acontecimientos o exposicionesprofesionales. Para la valoración clínica de la hematuria se deberecurrir a la radiografía renal, la pielografía intravenosa (PIV)para descartar trastornos de vías altas como cálculos y tumores,y la cistoscopia (visualización del interior de la vejiga medianteun instrumento con iluminación) para descartar neoplasias vesicales,prostáticas o uroteliales. En las mujeres deben descartarselas causas vaginales sutiles. Independientemente de la edad delpaciente, estará indicada una exploración clínica en caso de quepresente hematuria y, dependiendo de la etiología identificada,pueden estar indicados controles periódicos de seguimiento.El empleo de marcadores biológicos recientemente identificadosen combinación con la citología convencional paravalorar la hematuria nos permite confirmar que no hemospasado por alto ninguna neoplasia maligna oculta o incipiente(véase el apartado siguiente sobre marcadores biológicos). Parael especialista en medicina del trabajo es muy importante determinarsi la hematuria se debe a una exposición tóxica oaunaneoplasia maligna oculta. El conocimiento de la exposición y laedad del paciente son parámetros críticos para adoptar unadecisión terapéutica responsable. Un estudio reciente ha demostradoque la hematuria y el análisis de marcadores biológicos enlas células urinarias exfoliadas de la vejiga eran los dos mejoresindicadores para detectar lesiones vesicales premalignas. Lahematuria aparece en todos los casos de lesión glomerular, en un60 % de los pacientes con cáncer de vejiga y sólo en un 15 % delos pacientes con neoplasias malignas renales. Por consiguiente,la hematuria sigue siendo un síntoma cardinal de los trastornosrenales y posrenales, aunque el diagnóstico definitivo puede sercomplicado.8.6 LOS SISTEMAS RENAL Y URINARIO ENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO

EL CUERPO HUMANOFigura 8.2• Categorías de marcadores biológicos.De sensibilidadDe exposiciónDe dosisinternaDe dosisbiológic.eficazPruebas de nefrotoxicidad: marcadores biológicosHistóricamente, la detección de toxinas en el entorno laboral hasido el principal método para identificar posibles riesgos. Sinembargo, no se conocen todas las sustancias tóxicas y, por consiguiente,no es posible controlarlas. Por otra parte, la sensibilidadde los individuos es un factor que influye en el posible efecto delos xenobióticos.Los marcadores biológicos proporcionan más oportunidadespara definir el riesgo individual. Para su descripción y sucorrecta interpretación, los marcadores biológicos se han clasificadosegún el esquema que presentamos en la Figura 8.2. Aligual que en otras alteraciones, es posible establecer una relaciónentre los marcadores biológicos de toxicidad renal y genitourinariay la sensibilidad, la exposición, los efectos o la enfermedad.Los marcadores biológicos pueden ser genotípicos o fenotípicos,y pueden ser funcionales, celulares o solubles en orina, sangre uotros líquidos corporales. Son ejemplos de marcadores solubleslas proteínas, las enzimas, las citocinas y los factores de crecimiento.Para estudiar los marcadores biológicos puede buscarseel gen, el mensajero o la proteína producida. Estos sistemasvariables complican aún más la valoración y la selección de losmarcadores biológicos. El estudio de las proteínas tiene laventaja de que son las moléculas funcionales. El gen puede notranscribirse, y la cantidad de mensajero puede no correspondersecon la proteína producida. En la Tabla 8.3.se ofrece unalista de criterios para la selección de los marcadores biológicos.El esfuerzo de los científicos internacionales para cartografiarel genoma humano, posibilitado por los avances de la biologíamolecular, estableció las bases para identificar marcadores biológicosde sensibilidad. En la mayoría de las enfermedadeshumanas, en especial las que se deben a la exposición a tóxicosambientales, interviene una constelación de genes que presentanuna considerable diversidad genética (polimorfismo genético).Como ya hemos señalado, un ejemplo de este producto genéticoes el sistema enzimático oxidativo P-450, que puede metabolizarxenobióticos en el hígado, el riñón o la vejiga. Existen factoresde sensibilidad que pueden controlar también los mecanismosde reparación del ADN, influir en la sensibilidad de diversas víasde señalización importantes en la carcinogénesis (es decir, losfactores de crecimiento) o guardar relación con procesos hereditariosque predisponen a la enfermedad. Un ejemplo claro defactor de sensibilidad heredado es el fenotipo de acetilaciónlenta o rápida, que regula la acetilación e inactivación de determinadasaminas aromáticas que se sabe causan cáncer de vejiga.Los marcadores biológicos de sensibilidad no incluyen sólo genesDe efectobiológicoprecozDeestructura/funciónalteradaDeenfermedadclínicaLos marcadores biológicos representan un cambio continuo, aunque sus diversas clases se muestran como categorías diferenciadas. Las flechas gruesas indican progresión, en caso de producirse, y las líneas finas indican el impacto de lasensibilidad en conjunción con otros factores.Fuente: Committee on Biological Markers 1987.que regulan la activación de xenobióticos, sino también protooncogenesy oncogenes supresores. En el control del crecimiento delas células tumorales intervienen diferentes sistemas interrelacionadosmuy complejos, como un equilibrio entre los (proto) oncogenespositivos y los oncogenes negativos (supresores). Losprotooncogenes controlan el crecimiento y desarrollo celularesnormales, mientras que los oncogenes supresores controlan ladivisión y diferenciación celulares normales. Otros genes puedencontribuir a procesos preexistentes, como la propensión a lainsuficiencia renal secundaria a alteraciones subyacentes comola poliquistosis renal.También pueden ser marcadores biológicos los propios xenobióticos,los metabolitos o marcadores como los aductos delADN. En algunos casos el marcador biológico puede estar unidoa una proteína. Los marcadores biológicos de exposición puedenser también marcadores de efecto, si el efecto es pasajero. Si unmarcador biológico persiste, puede convertirse en un marcadorbiológico de enfermedad. Los marcadores biológicos de efectoútiles tienen una relación muy estrecha con una sustancia tóxicay son indicadores de exposición. Para la detección de una enfermedad,un marcador biológico tiene su máxima especificidad sise expresa inmediatamente después del comienzo de la enfermedad.Las sensibilidad y especificidad previsibles de unmarcador biológico dependerán de los riesgos y las ventajas deTabla 8.3 • Criterios de selección de los marcadoresbiológicos.Utilidad clínicaMarcador biológico potenteSensibilidadEspecificidadValor predictivo negativoValor predictivo positivoPapel funcionalSecuencia en la oncogénesisFuente: Hemstreet y cols. 1996.Consideraciones analíticasEstabilidad del reactivoPrecio del reactivoNecesidades de fijaciónReproducibilidad del ensayoParámetros sensibles a aparatosContribución al perfil del marcador biológicoAdaptabilidad a sistemas automáticos8. SISTEMAS RENAL YURINARIOENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO 8.7 LOS SISTEMAS RENAL Y URINARIO 8.7

EL CUERPO HUMANOla intervención. Por ejemplo, un marcador biológico como laF-actina, indicadora de diferenciación de las proteínas citosqueléticas,que aparece alterado en las fases precoces de la carcinogénesis,puede tener poca especificidad para la detección deestados precancerosos debido a que no todos los individuos quepresentan un marcador anormal desarrollan la enfermedad. Noobstante, puede ser útil para seleccionar a los individuos ycontrolarles mientras se les somete a quimioprevención, siempreque el tratamiento no resulte tóxico. Es muy importante conocerla relación cronológica y funcional entre los marcadores biológicospara poder valorar el riesgo individual y comprender losmecanismos de carcinogénesis y nefrotoxicidad.Marcadores biológicos de nefrotoxicidadLos marcadores biológicos de nefrotoxicidad pueden guardarrelación con la etiología de la insuficiencia renal (prerrenal, renalo posrenal) y con los mecanismos que intervienen en la patogeniadel proceso. Este proceso comprende la lesión y la reparación delas células. Una lesión tóxica puede afectar a las células, el glomérulo,el intersticio o los túbulos, con la liberación de los correspondientesmarcadores biológicos. Los xenobióticos puedenafectar a más de un compartimiento o provocar cambios en losmarcadores biológicos debido a la interdependencia de las célulasdentro del compartimiento. Los cambios inflamatorios, losprocesos autoinmunes y los fenómenos inmunológicos potenciantodavía más la liberación de biomarcadores. Los xenobióticospueden atacar un compartimiento en algunos casos, y actuarsobre otro en circunstancias diferentes. Un buen ejemplo es el delmercurio, que en condiciones agudas es nefrotóxico para eltúbulo proximal y en condiciones crónicas afecta a las arteriolas.La respuesta a la agresión puede dividirse en varias categoríasfundamentales: hipertrofia, proliferación, degeneración (necrosisy apoptosis, o muerte celular programada) y alteraciones de lasmembranas.La mayoría de los factores de sensibilidad están relacionadoscon nefropatías no asociadas a xenobióticos. Sin embargo, un10 % de los casos de insuficiencia renal se atribuyen a la exposiciónambiental a compuestos tóxicos oainducción yatrógenapor diversos compuestos, los antibióticos, o a intervencionescomo la administración de contraste radiológico renal a undiabético. En el lugar de trabajo puede resultar muy útil ladetección de una insuficiencia renal subclínica antes de unaposible exposición nefrotóxica adicional. Si se sospecha que uncompuesto es xenobiótico e incide específicamente en la víacausal de la enfermedad, es posible intervenir para anular susefectos. Así pues, los marcadores biológicos de efecto eliminanmuchos de los problemas que entrañan el cálculo de la exposicióny la definición de la sensibilidad individual. El análisis estadísticode los marcadores biológicos de efecto en relación con losmarcadores biológicos de sensibilidad y exposición deberíamejorar la especificidad de los marcadores. Cuanto más específicosea el marcador biológico del efecto, menor tendrán que serlas muestras para poder identificar científicamente las posiblestoxinas.Los marcadores biológicos de efecto son el tipo más importantede marcadores, y relacionan la exposición con la sensibilidady la enfermedad. Ya hemos comentado la combinación demarcadores biológicos celulares y solubles para distinguir entrela hematuria de vías altas y la de vías bajas. En la Tabla 8.4 seincluye una lista de marcadores biológicos solubles que puedenprovocar nefrotoxicidad celular. Hasta la fecha, ninguno de ellos,solos o en batería, permite detectar la toxicidad subclínica conuna sensibilidad aceptable. Algunos problemas que plantea eluso de marcadores biológicos solubles son la falta de especificidad,la inestabilidad enzimática, el efecto diluyente de la orina,las variaciones de la función renal y las interacciones conTabla 8.4 • Marcadores biológicos potenciales asociadosa daños celulares.Factores inmunológicos:• Humorales: anticuerpos y fragmentosde anticuerpos; componentesde la cascada del complemento, yfactores de coagulación• Celulares: linfocitos, fagocitos mononucleares,y otros efectores derivadosde la médula ósea (eosinófilos,,basófilos, neutrófilos y plaquetas)LinfocinasPrincipales antígenos dehistocompatibilidadFactores de crecimiento y citocinas:factor de crecimiento de origenplaquetario, factor de crecimientoepidémico, factor de crecimientotransformador,factor de necrosistumoral, interleucina 1, etc.Mediadores lipídicos: prostaglandinasEndotelinaComponentes de lamatriz extracelular:ColágenosProcolágenoLamininaFibronectinaFuente: Finn, Hemstreet y cols. en National Research Council 1995.Moléculas de adherenciaEspecies que reaccionan aloxígeno y el nitrógenoFactores de transcripción yprotooncogenes: c-myc, c-fos,c-jun, c-Haras, c-Ki-ras, y Egr-1Tromboxanos, leucotrienos y factorde activación plaquetariaProteínas de shock térmicoproteínas inespecíficas que pueden enturbiar la especificidad delanálisis.Un factor de crecimiento soluble que puede tener aplicaciónclínica es el factor de crecimiento epidérmico urinario (FCE),que puede ser excretado por el riñón y también está alterado enpacientes con carcinoma vesical de células de transición. Se hainvestigado la cuantificación de las urinarias, pero su utilidad eslimitada debido a la imposibilidad de determinar el origen de laenzimayalafalta de reproducibilidad de los ensayos. El empleode enzimas urinarias y su aceptación universal avanzan con granlentitud debido a los criterios restrictivos que acabamos demencionar. Las enzimas evaluadas son la alaminopeptidasa, laNAG y la fosfatasa alcalina intestinal. La NAG es quizá elmarcador más aceptado para el control de las lesiones de lascélulas de los túbulos proximales, debido a su localización en elsegmento S3 del túbulo. No es fácil interpretar los resultados, yaque no se conocen la célula exacta de origen ni la causa patológicade la actividad de la enzima urinaria. Además,algunos fármacos, pruebas diagnósticas y trastornos concomitantes(como el infarto de miocardio) pueden dificultar lainterpretación.Otra posibilidad consiste en utilizar anticuerpos monoclonalescomo marcadores biológicos para identificar y cuantificar lascélulas tubulares presentes en la orina procedentes de diferenteszonas de la nefrona. La utilidad de este método dependerá delmantenimiento de la integridad de la célula que se vaya a cuantificar,para lo que habrá que fijar y manipular adecuadamentelas muestras. Actualmente se dispone de anticuerpos monoclonalesque actúan sobre células tubulares específicas y distinguen,por ejemplo, entre las células de los túbulos proximales, de lostúbulos distales o de los túbulos contorneados. El microscopio detransmisión no permite distinguir adecuadamente las diferencias8.8 LOS SISTEMAS RENAL Y URINARIO ENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO

EL CUERPO HUMANOFigura 8.3• Cuatro marcadores biológicos, G-actina, P-300, DD23 y ADN, en relación con la progresión tumoral y larespuesta al tratamiento quirúrgico y la quimioprevención.INICIO ENFERMEDAD DE CAMPO PROGRESIÓN TUMORALCAMBIOS . . . . . . Atipia . . . . . . . . . . Displasia . . . . . . . . . CIS/TIS . . . . . . CarcinomaBIOQUIMICOSMARCADORESBIOLOGICOSG-actina . . P-300 . . . . . . . . . DD23, . . ADN . . . . . . . . . . . . . . . . . .95% corrección91% correcciónDMSO69% correcciónBCG10% correcciónRESECCIONCISTECTOMIATRATAMIENTO8. SISTEMAS RENAL YURINARIOINVERSION DE ENFERMEDAD DE CAMPO (QUIMIOPREVENCION)CURSO CLINICO TRADICIONAL DEL TRATAMIENTO1 CIS, carcinoma in situ; TIS, tumor in situFuente: Hemstreet y cols. 1996.entre los leucocitos y diversos tipos de células tubulares, mientrasque el microscopio electrónico permite detectar el rechazo de untrasplante. Este problema debería resolverse con técnicas comoel análisis cuantitativo de alta velocidad de imágenes de fluorescenciade las células tubulares teñidas con anticuerpos monoclonales.En un futuro no muy lejano será posible detectar lanefrotoxicidad subclínica con una gran certidumbre tras producirsela exposición.Marcadores biológicos de enfermedades malignasEn muchos casos los tumores sólidos derivan de una serie decélulas con alteraciones bioquímicas que pueden o no presentaralteraciones histológicas o citológicas. Algunas tecnologías, comoel análisis cuantitativo de imágenes de fluorescencia, que puedendetectar con certeza marcadores biológicos asociados a alteracionespremalignas permitirán la quimioprevención dirigida.Pueden producirse alteraciones bioquímicas en un trastornovariado u ordenado. Fenotípicamente, estos cambios se expresanmediante una progresión morfológica gradual de la atipia a ladisplasia, y por último a una degeneración maligna manifiesta.Conociendo el “papel funcional” de un marcador biológico y“el momento de la secuencia de carcinogénesis en el que se expresa” se puedeconcretar mejor su utilidad para identificar un trastorno premaligno,para establecer un diagnóstico precoz y para desarrollaruna batería de marcadores biológicos para predecir las recidivas yla evolución de los tumores. Se está desarrollando un paradigmapara la valoración de los marcadores biológicos que exige la identificaciónde los perfiles de marcadores biológicos aislados ymúltiples.Parece que el cáncer vesical sigue dos vías de desarrollo diferentes:una vía de bajo grado aparentemente relacionada conalteraciones del cromosoma 9, y una segunda vía relacionadacon una alteración del gen supresor P-53 en el cromosoma 17.Es evidente que en el desarrollo del cáncer intervienen numerososfactores genéticos, y que resulta muy difícil definir losfactores genéticos en cada individuo, especialmente cuando hayque establecer una relación entre la vía genética y una complejidadde exposiciones, quizá numerosas. En los estudios epidemiológicosrealizados ha costado mucho reconstruir lasexposiciones durante períodos prolongados. Se están identificandobaterías de marcadores fenotípicos y genotípicos paradefinir a los individuos de riesgo en cohortes laborales. En laFigura 8.3 presentamos un perfil de marcadores biológicos fenotípicosy su relación con el cáncer de vejiga; en esta figura puedeverse que la G-actina, un precursor proteico de la proteína citosqueléticaF-actina, es un marcador de diferenciación precoz ypuede seguirse mediante las alteraciones secuenciales de otrosmarcadores terminales intermedios como M344, DD23 y laploidia del ADN. Todavía están por determinar las baterías demarcadores biológicos más potentes para la detección y elpronóstico de los cuadros premalignos y del cáncer manifiesto. Amedida que se establezcan criterios bioquímicos que puedandetectarse con aparatos puede ser posible detectar el riesgo deenfermedad en momentos específicos del proceso patológico.Diagnóstico y tratamiento de los trastornos renales y urinariosrelacionados con el trabajoNefropatía preexistenteLos cambios experimentados por los sistemas asistenciales detodo el mundo obligan a plantearse los problemas relacionadoscon cobertura mediante seguro y la protección de los trabajadoresante una exposición adicional. Una nefropatía previaimportante se manifiesta por una creatinina sérica elevada, glucosuria(azúcar en la orina), proteinuria, hematuria y orina diluida.Es necesario descartar inmediatamente causas sistémicas subyacentes,como la diabetes y la hipertensión y, dependiendo de laedad del paciente, deben buscarse otras etiologías congénitas,como los quistes renales múltiples. Por consiguiente, el análisis deorina, tanto con el microscopio como con tiras reactivas, paradetectar posibles alteraciones bioquímicas y celulares es muy útilpara el médico del trabajo. Las pruebas para medir la creatininaENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO 8.9 LOS SISTEMAS RENAL Y URINARIO 8.9

EL CUERPO HUMANOsérica y el aclaramiento de creatinina estarán indicadas si lapresencia de hematuria, piuria o proteinuria importante sugiereuna patología subyacente.Existen numerosos factores que tienen importancia paravalorar el riesgo de progresión a una nefropatía crónica o unainsuficiencia renal aguda. El primero de ellos es la limitaciónintrínseca o adquirida del riñón para resistir la exposición a losxenobióticos. En capacidad de respuesta del riñón a los nefrotóxicos,como un aumento de los tóxicos absorbidos o alteracionesen el metabolismo renal, puede influir una anomalía preexistente.Es especialmente importante la disminución de la capacidadde destoxificación en los muy jóvenes o muy ancianos. Enun estudio, la sensibilidad a la exposición laboral guardaba unarelación muy estrecha con los antecedentes familiares de nefropatía,lo que pone de relieve la importancia de la predisposiciónhereditaria. Los procesos subyacentes, como la diabetes y lahipertensión, aumentan la sensibilidad. Existen otros factores desensibilidad mucho menos frecuentes, como el lupus eritematosoy la vasculitis. En la mayoría de los casos, el aumento de la sensibilidades multifactorial y comprende a menudo una batería denoxas que pueden aparecer solas o simultáneamente. Por consiguiente,el médico laboral debe conocer los antecedentes familiaresde nefropatía del paciente y los trastornos preexistentesque alteren la función renal, así como cualquier enfermedadvascular o cardíaca, especialmente en los trabajadores de másedad.Insuficiencia renal agudaLa insuficiencia renal aguda puede ser de etiología prerrenal,renal o posrenal. Suele ser consecuencia de una noxa aguda queda lugar a una pérdida rápida y progresiva de la función renal.Cuando se suprime el factor nefrotóxico o la causa desencadenante,la función renal se recupera progresivamente, con undescenso gradual de la creatinina sérica y una mejora de la capacidadrenal de concentración. En la Tabla 8.5 presentamos unalista de las causas profesionales de insuficiencia renal aguda. Lainsuficiencia renal aguda por exposición a dosis elevadas de xenobióticosha sido muy útil para identificar los posibles factores etiológicosque pueden contribuir también a formas más crónicas denefropatía progresiva. La insuficiencia renal aguda por obstrucciónde la salida de la orina como consecuencia de una alteraciónbenigna o una neoplasia maligna es relativamente rara, pero lascausas quirúrgicas pueden aumentar su frecuencia. La ecografíade vías urinarias altas permite identificar el problema obstructivo,cualquiera que sea el factor contribuyente. La insuficiencia renalsecundaria a fármacos o tóxicos industriales tiene un índice deTabla 8.5 • Causas principales de insuficiencia renalaguda de origen profesional.Isquemia renalNecrosistubularHemoglobinuria,mioglobinuriaShock traumático Mercurio ArsénicoShock anafiláctico Cromo Síndrome de aplastamientoIntoxicación aguda pormonóxido de carbonoGolpe de calorFuente: Crepet 1983.ArsénicoAcido oxálicoTartratosEtilenglicolTetraclorurode carbonoTetracloroetanoImpacto de un rayomortalidad del 37 %, aproximadamente; el resto de los afectadosmejora en mayor o menor medida.La insuficiencia renal aguda puede deberse a diversas causasprerrenales que tienen su origen en una isquemia renal comoconsecuencia de una disminución prolongada de la perfusiónrenal. Dos ejemplos son la insuficiencia cardíaca y la obstrucciónde la arteria renal. La necrosis tubular puede deberse a unnúmero cada vez mayor de nefrotóxicos presentes en los lugaresde trabajo. Diferentes estudios culpan a los herbicidas yalosplaguicidas. Según un informe reciente, la intoxicación porcicuta causaba el depósito en los túbulos de miosina y actinaprocedentes de la degradación de las células musculares, asícomo un descenso agudo de la función renal. El endosulfán, uninsecticida, y el acetato de trifeniltina, una organotina, fueronclasificados inicialmente como neurotoxinas, pero recientementehan sido relacionados con la necrosis tubular. Informes anecdóticossobre otros casos ponen de manifiesto la necesidad deencontrar marcadores biológicos para poder identificar tóxicossubclínicos más sutiles que pueden no haber provocado todavíaexposiciones tóxicas a dosis elevadas.Los signos y síntomas de la insuficiencia renal aguda son:supresión de la excreción urinaria (anuria); oliguria (disminuciónde la excreción urinaria); disminución de la capacidad deconcentración del riñón, y/o un aumento del potasio sérico quepuede detener el corazón en fase de relajamiento (parada diastólica).El tratamiento consiste en medidas de mantenimientoclínico y, siempre que sea posible, en la supresión de la exposicióna la sustancia tóxica. El aumento del potasio sérico o laretención excesiva de líquido son los dos indicadores fundamentalespara proceder a la hemodiálisis o la diálisis peritoneal,dependiendo la elección de la estabilidad cardiovascular delpaciente y del acceso vascular para la hemodiálisis. El nefrólogo,un especialista en riñón, es la pieza clave en la estrategia detratamiento de estos pacientes, que pueden necesitar además laintervención de un especialista en cirugía urológica.Tras una insuficiencia renal, el tratamiento a largo plazodepende en gran medida del grado de recuperación y rehabilitacióny del estado de la salud general del paciente. Conviene queéste reanude una actividad laboral limitada y que evite lascondiciones que acentúen la patología subyacente. Los pacientescon piuria o hematuria persistente requieren un seguimientomuy cuidadoso, posiblemente con marcadores biológicos,durante los dos años siguientes a su recuperación.Nefropatía crónicaLas nefropatías crónicas o terminales suelen ser secundarias a unproceso subclínico crónico continuo en el que intervienen diferentesfactores, la mayoría de los cuales no se conocen bien. Laglomerulonefritis, las causas vasculares y la hipertensión sonfactores contribuyentes importantes. Otros factores son ladiabetes y las sustancias nefrotóxicas. Los pacientes afectadospresentan aumentos progresivos de los niveles séricos de nitrógenoureico en sangre, creatinina y potasio, así como oliguria(disminución de la excreción urinaria). Se necesitan marcadoresbiológicos o baterías de marcadores biológicos más perfeccionadospara identificar con mayor precisión la nefrotoxicidadsubclínica. El médico del trabajo debe utilizar métodos de valoraciónno invasivos, muy específicos y reproducibles. Ningúnmarcador biológico cumple por el momento estos criterios parapoder aplicarse a gran escala.Las nefropatías crónicas pueden deberse a diferentes sustanciasnefrotóxicas, y la patogenia se conoce mejor en unos casosque en otros. En la Tabla 8.6 presentamos una lista de sustanciasnefrotóxicas y los lugares donde ejercen su toxicidad. Como yahemos señalado, las toxinas pueden atacar al glomérulo, a diferentessegmentos de los túbulos o a las células intersticiales. La8.10 LOS SISTEMAS RENAL Y URINARIO ENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO

EL CUERPO HUMANOTabla 8.6 • Segmentos de la nefrona afectados porsustancias tóxicas seleccionadas.Túbulo proximalAntibióticosCefalosporinasAminoglucósidosAntineoplásicosNitrosoureasCisplatino y análogosContrastes radiológicosHidrocarburos halogenadosClorotrifluoroetilenoHexafluropropenoHexaclorobutadienoTricloroetilenoCloroformoTetracloruro de carbonoAcido maleicoCitrininaMetalesMercurioNitrato de uraniloCadmioCromoFuente: Tarloff y Goldstein 1994.exposición a un xenobiótico puede producir hematuria, piuria,glucosuria, aminoaciduria, frecuencia urinaria y disminución dela excreción urinaria. No se conocen con exactitud los mecanismosde la lesión renal producida por muchos nefrotóxicos,pero la identificación de marcadores biológicos específicos denefrotoxicidad debería ayudarnos a resolver este problema.Aunque la prevención de la vasoconstricción protege en parte alriñón, en la mayoría de los casos persiste la lesión tubular. Amodo de ejemplo, la toxicidad del plomo es fundamentalmentede tipo vascular, mientras que el cromo a dosis reducidas afectaa las células de los túbulos proximales. Parece que estoscompuestos alteran la maquinaria metabólica de las células. Seha observado una relación entre diferentes formas mercuriales yuna nefrotoxicidad elemental aguda. El cadmio, a diferencia delmercurio y de otros muchos nefrotóxicos industriales, atacaprimero a las células de los túbulos proximales.• CANCERES RENALES Y URINARIOSCANCERES RENALES Y URINARIOSCáncer de riñónGloméruloInmunocomplejosAntibióticos aminoglucósidosAminonucleósido de puromicinaAdriamicinaPenicilaminaTúbulo distal/conducto colectorLitioTetraciclinasAnfotericinaFluoruroMetoxifluranoPapilaAspirinaFenacetinaParacetamolAntiinflamatorios no esteroideos2-BromoetilaminaTimo Partanen, Harri Vainio, PaoloBoffetta y Elisabete WeiderpassEpidemiologíaHistóricamente, dentro del cáncer de riñón se han incluido todaslas neoplasias malignas del sistema renal (carcinoma de célulasrenales (CCR), CIE-9 189.0; de la pelvis renal, CIE-9 189.1, y deluréter, CIE-9 189.2) o únicamente el CCR. Esta clasificación haoriginado cierta confusión en los estudios epidemiológicos, lo queha obligado a revisar los datos publicados previamente. El CCRrepresenta un 75-80 % del total, y el resto son fundamentalmentecarcinomas de células de transición de la pelvis y el uréter. Esconveniente separar estos dos tipos de neoplasias, ya que ambastienen una patogenia bastante diferente, y también son distintoslos factores de riesgo epidemiológico y los signos y síntomas deambos trastornos. En esta sección nos centraremos en el estudiodel CCR.El principal factor de riesgo conocido de cáncer de riñón es eltabaquismo, seguido por factores de riesgo profesionales yambientales sospechados pero poco definidos. Se calcula que lasupresión del tabaquismo reduciría la incidencia del cáncer deriñón un 30-40 % en los países industrializados, pero no seconocen bien los factores profesionales determinantes de CCR.Se ha calculado que el riesgo para la población atribuible aexposiciones profesionales oscila entre cero, basado en la carcinogénesisreconocida, y el 21 %, basado en un estudio de casoscontrolesllevado a cabo en diversos centros y lugares de trabajode la región de Montreal (Canadá). Los marcadores biológicosprecoces de efecto en combinación con los marcadores biológicosde exposición deben ayudarnos a aclarar los factores deriesgo importantes. En estudios epidemiológicos se ha descubiertoque existe un riesgo aumentado de cáncer de riñón envarias profesiones y sectores. No obstante, las pruebas existentesno son concluyentes, con la posible excepción de los productosempleados en la limpieza en seco y de las exposiciones en elproceso de refinado del petróleo. El análisis estadístico de losdatos epidemiológicos de exposición en relación con los marcadoresbiológicos de sensibilidad y efecto permitirá desentrañarotros factores etiológicos.En diversos estudios epidemiológicos se han asociado determinadasindustrias, profesiones y exposiciones profesionales conun aumento del riesgo de carcinoma de células renales. Elpatrón que se desprende de esos estudios no es totalmente constante.Las refinerías de petróleo, las imprentas, la limpieza enseco y la conducción de camiones son algunos ejemplos detrabajos asociados a un mayor riesgo de cáncer de riñón. Losgranjeros suelen estar menos expuestos al cáncer de riñón, peroun estudio danés ha relacionado la exposición prolongada a losinsecticidas y los herbicidas con un riesgo de CCR casi cuatroveces mayor. Es necesario confirmar estos resultados con datosindependientes, incluida la especificación de la posible naturalezacausal de esta asociación. Otros productos que podríanguardar alguna relación con el CCR son: diversos disolventes yderivados de hidrocarburos; productos del refinado del petróleo;petróleo, alquitrán y productos de la brea; gases de combustiónde la gasolina; combustible para reactores; emisiones de motoresdieselyareacción; compuestos de arsénico; cadmio; compuestosde cromo (VI); compuestos inorgánicos de plomo, y amianto.Algunos estudios epidemiológicos han relacionado la exposiciónlaboral a los vapores de la gasolina con riesgo de cáncer deriñón, en algunos casos del tipo dosis-respuesta, un fenómenoobservado en la rata macho expuesta a vapores de gasolina sinplomo. Estos hallazgos adquieren una cierta importancia potencial,dada la exposición generalizada de las personas a losvapores de la gasolina en las estaciones de servicio y el recienteaumento de la incidencia del cáncer de riñón. La gasolina esuna mezcla compleja de hidrocarburos y aditivos, incluido elbenceno, un conocido cancerígeno humano.El riesgo de cáncer de riñón no guarda una relación constantecon las clases sociales, aunque a veces se ha asociado unaumento del riesgo con las clases socioeconómicas más privilegiadas.Sin embargo, en algunas poblaciones se ha observado ungradiente inverso, y en otras no se ha podido establecer unpatrón definido. Posiblemente estas variaciones guarden relacióncon el estilo de vida. Estudios realizados con emigrantes8. SISTEMAS RENAL YURINARIOENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO 8.11 CANCERES RENALES Y URINARIOS 8.11

EL CUERPO HUMANOdemuestran que el riesgo de CCR se va igualando con los nivelesde la población del primer país, lo que sugiere que los factoresambientales son importantes en el desarrollo de esta neoplasiamaligna.Salvo el nefroblastoma (tumor de Wilms), que es unaneoplasia infantil, el cáncer de riñón suele aparecer a partir delos 40 años de edad. En conjunto, se calcula que en 1985 seprodujeron unos 127.000 nuevos casos de cáncer de riñón(incluyendo el CCR y el carcinoma de células de transición(CCT) de la pelvis renal y el uréter), lo que equivale al 1,7 % dela incidencia total del cáncer en el mundo. La incidencia delcáncer de riñón varía de unas poblaciones a otras. Se ha medidouna incidencia elevada en ambos sexos en Norteamérica,Europa, Australia y Nueva Zelanda, y una incidencia reducidaen Melanesia, Africa central y oriental y el este y el sureste asiáticos.La incidencia del cáncer de riñón ha ido aumentando enla mayoría de los países occidentales, pero se ha estancado enalgunos de ellos. En 1985, la incidencia normalizada por edadesalcanzó valores máximos en Norteamérica y en Europa occidental,septentrional y oriental, y tuvo su menor incidencia enAfrica, Asia (con la excepción de los varones japoneses) y el Pacífico.El cáncer de riñón es más frecuente en los hombres que enlas mujeres, y en algunos países se encuentra entre las diezneoplasias más frecuentes.El carcinoma de células de transición (CCT) de la pelvis renalse asocia con agentes etiológicos parecidos a los del cáncer devejiga, como las infecciones crónicas, los cálculos y los analgésicosque contienen fenacetina. La nefropatía de los Balcanes,una nefropatía crónica lentamente progresiva y mortal prevalenteen los países balcánicos, se asocia a una mayor incidenciade tumores de la pelvis renal y el uréter. Se ignoran las causas deesta nefropatía. Se ha relacionado su desarrollo con una exposiciónexcesiva a la ocratoxina A, un posible cancerígeno humano,pero no se puede descartar el papel de otros agentes nefrotóxicos.La ocratoxina A es una toxina producida por unos hongosque pueden encontrarse en muchos alimentos, especialmente enlos cereales y los derivados del cerdo.Exploración selectiva y diagnóstico del cáncer de riñónEl patrón de síntomas del CCR varía de unos pacientes a otros,incluso hasta la fase en la que aparecen metástasis. Debido a lasituación de los riñones yalamovilidad de las estructuras contiguasa la masa en expansión, estos tumores son a menudo muygrandes en el momento de su detección clínica. Aunque elsíntoma primordial del CCR es la hematuria, ésta aparece mástarde que en los tumores de células de transición debido a la localizaciónintrarenal del CCR. Se ha considerado al CCR como “elsueño médico de los médicos” pero “la maldición de los cirujanos”debido a la interesante constelación de síntomas relacionadoscon los síndromes paraneoplásicos. Se han encontradosustancias que aumentan el número de hematíes, calcio y factoresque simulan una función suprarrenal anormal, y también se hanobservado masas abdominales, pérdida de peso, fatiga, dolor,anemia, alteraciones de la función hepática e hipertensión. Losfacultativos solicitan cada vez con más frecuencia tomografíasaxiales computadorizadas (TAC) y ecografías del abdomen y,debido a ello, se calcula que un 20 % de los CCR se diagnosticande forma casual durante el estudio de otros problemas médicos.La valoración clínica de un caso de CCR incluye una exploraciónfísica para identificar una masa en el costado, que apareceen el 10 % de los pacientes. Una radiografía renal con contrastepuede delimitar una masa renal, y la ecografía o el TAC suelenconfirmar la naturaleza sólida o quística de la tumoración. Estostumores están muy vascularizados y presentan un aspecto característicocuando se inyecta un contraste radiopaco en la arteria.Puede realizarse una arteriografía para embolizar el tumor si esmuy grande o para definir su aporte arterial si se va a practicaruna nefrectomía parcial. Para obtener una muestra de unposible CCR se puede recurrir a la aspiración con aguja fina.Los CCR localizados se extirpan quirúrgicamente con losganglios linfáticos regionales; durante la intervención es importanteligar precozmente la arteria y la vena. El paciente puedemejorar sintomáticamente con la resección de tumores grandeso sangrantes que hayan metastatizado, pero la supervivencia noaumenta. En los tumores metastáticos puede conseguirse uncontrol localizado del dolor mediante la radioterapia, pero eltratamiento de elección para los cuadros metastáticos consiste enla administración de modificadores de la respuesta biológica(interleucina 2 o interferón α), aunque a veces se utiliza laquimioterapia sola o en combinación con otras formas detratamiento.Algunos marcadores, como el gen del cáncer que se observaen el cromosoma 3 de las familias con cáncer y en la enfermedadde von Hippel-Lindau pueden servir de marcadoresbiológicos de sensibilidad. Aunque se han notificado antígenosmarcadores tumorales del CCR, actualmente no disponemos delos medios para detectarlos adecuadamente en la orina o lasangre con la sensibilidad y la especificidad adecuadas. Debido ala escasa prevalencia de esta enfermedad en la poblacióngeneral, hay que utilizar una prueba muy específica y sensiblepara poder detectarla precozmente. Se podría examinar selectivamentea los grupos de trabajadores en riesgo mediante laecografía. La detección de estos tumores sigue representando undesafío para los científicos generales, los epidemiólogos molecularesy los médicos.Cáncer de vejigaEpidemiologíaMás del 90 % de las neoplasias vesicales de Europa y Norteaméricason carcinomas de células de transición (CCT). Los carcinomasde células escamosas y los adenocarcinomas representan el5%yel1%,respectivamente, de los tumores vesicales en esasregiones. Los diversos tipos histopatológicos de los tumores vesicalestienen una distribución muy diferente en regiones comoOriente Próximo y Africa, zonas en las que el cáncer de vejiga seasocia a la esquistosomiasis. Por ejemplo, en Egipto, donde laesquistosomiasis es endémica y el cáncer de vejiga es el principalproblema oncogénico, el tipo más frecuente es el carcinoma decélulas escamosas, pero la incidencia del CCT está aumentandocon el tabaquismo. El siguiente comentario se centra en el CCT.El cáncer de vejiga sigue siendo una patología muy importante.En 1980 representaba el 3,5 % de las neoplasias malignasdiagnosticadas en el mundo. En 1985 ocupaba el puesto número11 por su frecuencia a nivel mundial, siendo el octavo enfrecuencia entre los hombres, con una previsión total de 243.000nuevos casos. Se observa un pico de incidencia en el séptimodecenio de vida, yanivelmundial la relación hombres/mujereses aproximadamente de tres a uno. La incidencia ha ido aumentandoen casi todas las poblaciones europeas, especialmente enlos varones. En Dinamarca, que tiene una incidencia anual delas más altas del mundo (45 por 100.000 en hombres y 12 por100.000 en mujeres), la tendencia ha sido últimamente a unaumento aún mayor del 8-9 % cada cinco años. En Asia, la incidenciamuy elevada medida entre los chinos de Hong Kong haido disminuyendo de forma sostenida, pero la incidencia delcáncer de vejiga en ambos sexos sigue siendo mucho mayor queen otras zonas asiáticas, y más del doble de la observada en loschinos de Shanghai o Singapur. También es muy alta la incidenciadel cáncer de vejiga entre los chinos de Hawai.El tabaquismo es el factor etiológico más importante en elcáncer vesical, y las exposiciones laborales ocupan el segundo8.12 CANCERES RENALES Y URINARIOS ENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO

EL CUERPO HUMANOlugar en importancia. Se ha calculado que el tabaco es elresponsable de un tercio de los casos de cáncer vesical fuera delas regiones en las que la esquistosomiasis es endémica. Se hacifrado el número de casos de cáncer vesical achacables al tabaquismoen 1985 en más de 75.000 en todo el mundo, y puedecausar la mitad de los casos en las naciones occidentales. Elhecho de que no todas las personas que fuman cantidades parecidasdesarrollan cáncer de vejiga con la misma frecuenciasugiere que los factores genéticos son importantes en el controlde la sensibilidad. Dos aminas aromáticas, el 4-aminobifenilo yla 2-naftilamina, son cancerígenos relacionados con el tabaco; seencuentran en mayores concentraciones en el “tabaco negro”(secado al aire) que en el “tabaco rubio” (secado con humos). Eltabaquismo pasivo aumenta los aductos en la sangre, y se haestablecido una relación dosis-respuesta de la formación deaductos con el aumento del riesgo de cáncer de vejiga. Se hanobservado niveles más elevados de formación de aductos en losfumadores de cigarrillos que son acetiladores lentos en comparacióncon los acetiladores rápidos, lo que sugiere que la capacidadde acetilación genéticamente heredada puede ser unmarcador biológico de sensibilidad importante. La menor incidenciadel cáncer de vejiga en los negros que en los blancospuede atribuirse a la conjugación de los intermediarios metabólicoscancerígenos por sulfotransferasas que producen electrófilos.Los sulfatos fenólicos destoxificados pueden proteger elurotelio. Se ha señalado que la sulfotransferasa hepática tieneuna mayor actividad sobre las N-hidroxiarilaminas en los negrosque en los blancos. Esto podría dar lugar a una disminución delos N-hidroximetabolitos libres que actúan como cancerígenos.El cáncer vesical profesional es uno de los cánceres laboralesantes conocidos y mejor documentados. El primer caso identificadode cáncer vesical de origen profesional apareció unos20 años después del surgimiento de la industria de colorantessintéticos en Alemania. En los últimos 25 años se han descubiertomuchos otros trabajos como riesgos profesionales decáncer vesical. Las exposiciones profesionales pueden contribuirhasta a un 20 % de los tumores vesicales. Están expuestos en elentorno laboral los trabajadores que manipulan breas de alquitránde carbón, los que intervienen en la gasificación del carbóny la producción de caucho, aluminio, auramina y magenta, asícomo los peluqueros y barberos. Se ha comprobado que lasaminas aromáticas producen cáncer vesical en trabajadores demuchos países. Entre esos productos destacan la 2-naftilamina,la bencidina, el 4-nitrobifenilo y la 3,3’-diclorobencidina. Otrasdos aminas aromáticas, la 4,4’-metilendianilina (MD) y la4,4’-metilen-bis-2-cloroanilina (MOCA) se encuentran entre losposibles cancerígenos vesicales más utilizados. Todavía quedanpor identificar otros cancerígenos asociados a las exposicionesindustriales; sin embargo, las aminas aromáticas son muyfrecuentes en el entorno laboral.Exploración selectiva y diagnóstico del cáncer de vejigaLa exploración selectiva del cáncer de vejiga sigue recibiendoatención, en un intento de diagnosticarlo antes de que empiece aproducir síntomas y, presumiblemente, responda peor a los tratamientoscurativos. Como posibles pruebas selectivas se han consideradola citología de la orina evacuada y la búsqueda dehematuria en el análisis de orina. Una cuestión fundamental enesta exploración selectiva es la forma de identificar los grupos dealto riesgo y a los posibles afectados dentro de estos grupos. Losestudios epidemiológicos permiten identificar los grupos deriesgo, mientras que los marcadores biológicos permiten identificara los individuos potencialmente afectados dentro de esosgrupos. En general, la exploración selectiva para el cáncer vesicalde origen profesional mediante las pruebas de hematuria y lacitología de Papanicolau no ha resultado muy eficaz.Se puede mejorar la detección del cáncer vesical utilizando laprueba del hemastick durante 14 días descrita por Messing y suscolaboradores. Se obtuvo un resultado positivo al menos una vezen el 84 % de 31 pacientes con cáncer de vejiga como mínimodos meses antes del diagnóstico cistoscópico de la enfermedad.Esta prueba da falsos positivos en un 16-20 % de los casos, lamitad de los cuales no presenta ninguna alteración urológica. Sucoste reducido puede convertirla en una prueba útil en unaexploración selectiva en dos fases en combinación con losmarcadores biológicos y la citología (Waples y Messing 1992).En un estudio reciente, el análisis cuantitativo de imágenes defluorescencia con el anticuerpo monoclonal DD23 permitiódetectar el cáncer de vejiga en células uroteliales exfoliadas. Seconsiguió una sensibilidad del 85 % y una especificidad del95 % en una mezcla de carcinomas de células de transición degrado inferior y elevado, incluidos tumores TaT1. El antígenotumoral M344 combinado con la ploidia de ADN obtuvo unasensibilidad cercana al 90 %.Estudios recientes indican que la mejor opción puede ser lacombinación de marcadores biológicos con las pruebas dehematuria. En la Tabla 8.7 se resume una lista de las aplicacionesde la citología urinaria de fluorescencia cuantitativacombinada con marcadores biológicos. Los cambios genéticos,bioquímicos y morfológicos precoces en las células asociadoscon cuadros premalignos respaldan la idea de que es posibleidentificar a los individuos en riesgo años antes de que desarrollenuna neoplasia maligna manifiesta. La combinación demarcadores biológicos de sensibilidad y de efecto permitiráseguramente detectar a los individuos de riesgo con unaTabla 8.7 • Aplicaciones de la citología urinaria.Detección del CIS 1 ycáncer de vejiga:Control del tratamiento quirúrgico:Control vesical tras RTUTV 2Control de vías urinarias altasControl del remate uretralControl de derivaciones urinariasControl del tratamiento intravesicalElección del tratamiento intravesicalControl de los efectos del tratamiento con láserValoración de pacientes con hematuriaDeterminación de la necesidad de la cistoscopiaEstudio selectivo de poblaciones de alto riesgo:Grupos de exposición profesionalGrupos de drogadictos con riesgo de cáncer de vejigaCriterios de decisión para:CistectomíaResección ureteral segmentaria o nefroureterectomíaOtras indicaciones:Detección defístulas enterovesicalesTumores extraurológicos que invaden las vías urinariasDefinición de quimioterápicos eficacesControl de la eficacia de la quimioterapia1CIS, carcinoma in situ.2RTUTV, resección transuretral de un tumor vesical.Fuente: Hemstreet y cols. 1996.8. SISTEMAS RENAL YURINARIOENCICLOPEDIA DE SALUD Y SEGURIDAD EN EL TRABAJO 8.13 CANCERES RENALES Y URINARIOS 8.13

EL CUERPO HUMANOprecisión aún mayor. Estos avances son posibles gracias a lasnuevas tecnologías capaces de cuantificar los cambios molecularesfenotípicos y genotípicos a nivel unicelular y que, porconsiguiente, permiten identificar a los individuos en riesgo. Lavaloración del riesgo en cada caso facilita el control estratificadoy rentable de grupos elegidos para la quimioprevencióndirigida.El cáncer de vejiga tiene unos síntomas parecidos a los de unainfección urinaria y puede producir disuria, frecuencia urinariay aparición de células sanguíneas y purulentas en la orina. Dadoque los síntomas de una infección urinaria pueden ser el anunciode un tumor vesical, especialmente si se acompañan de hematuriamacroscópica en pacientes mayores, es necesario confirmarla presencia de bacterias y mantenerse alerta. Si un pacientetratado de una infección urinaria no mejora inmediatamente,hay que remitirlo al urólogo para un estudio más completo.La valoración diagnóstica del cáncer vesical exige en primerlugar una pielografía intravenosa (PIV) para descartar unaposible anomalía de vías altas (pelvis renal o uréteres). Paraconfirmar el diagnóstico hay que examinar la vejiga con uncistoscopio y obtener varias muestras de biopsia con un instrumentocon luz introducido por la uretra para determinar si eltumor es invasivo o no invasivo (es decir, papilar o CIS). Lasbiopsias aleatorias de la vejiga y la uretra prostática ayudan adefinir la cancerización por campos y los cambios de efecto porcampos. Los pacientes con trastornos no invasivos requieren uncontrol muy estrecho, ya que están expuestos a posteriores recidivas,aunque no es frecuente que se produzca una progresiónen el estadio y el grado de sus lesiones. Los pacientes quepresentan un cáncer vesical de grado avanzado o que ha invadidola lámina propia corren el mismo riesgo de recidivas, perolas probabilidades de una progresión en el estadio tumoral sonmucho mayores. Debido a ello, se les suele someter a una reseccióntransuretral y a la instilación intravesical de agentes inmunoo quimioterapéuticos. Los pacientes con tumores que han invadidola muscular propia o estructuras más profundas suelenpresentar ya metástasis, y raras veces pueden recibir tratamientoconservador. Sin embargo, aunque se les practique una cistectomíatotal (el tratamiento estándar para el cáncer de vejiga queha invadido el músculo vesical), un 20-60 % acaban sucumbiendoa su enfermedad, debido casi siempre a las metástasis.Cuando ya existen metástasis regionales o distantes en elmomento del diagnóstico, los índices de supervivencia a los5 años descienden al 35 y al 9 %, respectivamente, a pesar deutilizar un tratamiento agresivo. La quimioterapia sistémica delcáncer vesical metastático ha mejorado mucho, y se han comunicadoíndices de respuesta completa del 30 %. Estudiosrecientes sugieren que el empleo de la quimioterapia antes de lacistectomía puede aumentar la supervivencia en pacientesescogidos.El estadiaje del cáncer de vejiga permite predecir el potencialbiológico de progresión, metástasis o recidiva en el 70 % de loscasos. Para dicho estadiaje suele precisarse la TAC paradescartar las metástasis hepáticas, la gammagrafía ósea paradescartar la diseminación ósea y la radiografía o la TAC detórax para descartar las metástasis pulmonares. Hay que seguirbuscando marcadores biológicos en el tumor y en la región delcáncer vesical que permitan predecir qué tumores van a metastatizaro recidivar. La accesibilidad de las células vesicales exfoliadaspresentes en las muestras de orina seguramente nospermitirá utilizar marcadores biológicos para controlar las recidivasy prevenir el cáncer.ReferenciasREFERENCIASCommittee on Biological Markers of the NationalResearch Council. 1987. Biological markers inenvironmental health research. Environ Health Persp74:3-9.Crepet, M. 1983. En Enciclopedia de la salud y seguridaden el trabajo. Ginebra: OIT).Hemstreet, G, R Bonner, R Hurst, and G O’Dowd.1996. Cytology of bladder cancer. En ComprehensiveTextbook of Genitourinary Oncology, dirigido por NJVogelzang, Wu Shipley, PT Scardino y DSCoffey. Baltimore: Williams & Wilkins.National Research Council. 1995. Biological Markers inUrinary Toxicology. Washington, DC: NationalAcademy Press.Schulte, PA, K Ringen, GP Hemstreet, and E Ward.1987. Exposure: Occupational cancer of theurinary tract. En Occupational Cancer andCarcinogenesis. Filadelfia: Hanley & Belfus.Tarloff, JB and RS Goldstein. 1994. 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