Hipótesis endocannabinoide de la recompensa de las drogas

Artículo originalTabla 2: Marco de trabajo para una hipótesis endocannabinoidede la recompensa de las drogas (I).• La existencia de un sistema de control fisiológicoendocannabinoide (SCFE) con un papel central en laregulación de los efectos de recompensa de lassustancias de abuso.• El SCFE está íntimamente vinculado con casi todoslos procesos biológicos humanos, cerebrales y delresto del cuerpo.• Parece ser que el SCFE ejerce una acción moduladorade gran importancia en la señalización retrógradaasociada a la inhibición cannabinoide de la transmisiónsináptica.• La señalización retrógrada parece estar implicada enla modulación de la liberación de neurotransmisorespor los cannabinoides y los endocannabinoides.• La abundante distribución de receptores cannabinoidesen el cerebro facilita una ilimitada capacidadde señalización al SCFE para interferir en, y posiblementeentre, las distintas familias de receptores.• La mutación missense (de cambio de sentido) de laamido hidrolasa de ácidos grasos en humanos puedeestar asociada a problemas de consumo de drogas enindividuos vulnerables.• Los cannabinoides inducen alteraciones en sitioscerebrales y acciones farmacológicas con las drogasde abuso.• Los cambios en el contenido de endocannabinoidesen el cerebro de ratas expuestas de manera crónica ala nicotina, al etanol o a la cocaína.• El “subidón de los corredores”, la sensación de bienestareufórica consecuencia del ejercicio vigorosotras el estímulo de correr, induce liberación y elevaciónde los niveles de endocannabinoides.El sistema fisiológico de control endocannabinoidey la recompensa, abuso de drogas y adicciónEl sistema endocannabinoide [13, 14] está implicadocomo importante protagonista y es mecanismo neurobiológicosubyacente común en el abuso de drogas.Hay evidencia substancial que apoya el papel de éstesistema como modulador de la actividad dopaminérgicaen los ganglios basales [15]. Por tanto el sistemaendocannabinoide participa en los principales efectosde recompensa del alcohol, los opiáceos, la nicotina, lacocaína, la anfetamina, los cannabinoides y las benzodiacepinasa través de la liberación de endocannabinoidesque actúan como mensajeros retrógrados queinhiben transmisores clásicos como la dopamina, laserotonina, el GABA, el glutamato, la acetilcolina y lanorepinefrina [13]. Además, el sistema endocannabinoideestá fuertemente imbricado en los mecanismosbásicos más comunes relacionados con el comportamientode recaída y búsqueda de nuevo de la droga,por mediación de los efectos motivacionales de estímulosambientales relacionados con la droga y a su reexplosión[11]. Por tanto, el sistema endocannabinoidedesempeña un papel en el desencadenamiento y/o laTabla 3: Marco de trabajo para una hipótesis endocannabinoidede la recompensa de la droga (II).• Los mecanismos de la dependencia a diversas sustanciasparecen ser diferentes en términos de impactosobre el SCFE.• La transmisión endocannabinoide es un componentedel sistema de la recompensa del cerebro y parece desempeñarun papel en la dependencia y al síndromede abstinencia a las sustancias de abuso.• Los ratones sin receptores CB1 (knockout) tienenreducida su sensibilidad a la recompensa. Pero losratones que no pueden sintetizar dopamina (que carecende la tirosinhidroxilasa) responden a los estímulosde recompensa, lo que indica que hay recompensa sindopamina.• La sobre-ingesta y el consumo de alcohol y sucrosaestá disminuida en los ratones a los que se les suprimelos receptores CB1.• La implicación del sistema endocannabinoide en loscircuitos neuronales de regulación del consumo de alcoholy de la motivación a su consumo.• La evidencia de la existencia de una relación funcionalentre los sistemas de receptores cannabinoide yopiáceo en el control de la ingesta de alcohol y la motivaciónpara su consumo.• La disminución de la autoadministración de alcohol yel aumento de la sensibilidad al alcohol y a los síntomasde su abstinencia en ratones CB1 knockout.• El sistema endocannabinoide modula la recompensaopiáceo y sus efectos adictivos por interferencia entreel sistema endógeno opiáceo y el endocannabinoideen la recompensa de la droga.• La implicación de la neurotransmisión endocannabinoidey glutamatérgica en los circuitos cerebrales ligadosa los procesos de la recompensa y losmnemónicos. La abolición del LTP en los ratones quecarecen de receptores mGluR5 y el realce del LTP yde la memoria en los que carecen de receptores cannabinoidesCB1.• El sistema endocannabinoide en la plasticidad relacionadacon la memoria puede ser un mecanismocomún en el control ejercido por los cannabinoides enel comportamiento de búsqueda de la droga.prevención de la reaparición del comportamiento debúsqueda de la droga [12]. Parece ser que las consecuenciade la perturbación del sistema endocannabinoideproducido por las drogas de abuso pueden sermejorado restaurando el sistema alterado mediante eluso de ligandos cannabinoides. No es de sorprenderque los estudios preliminares con antagonistas cannabinoidesestán demostrando que son una promesapara la reducción del consumo de droga, para dejar defumar y disminuir la ingesta de alcohol, y por supuestoel rimonabant ha sido aprobado en Europa para eltratamiento de la obesidad. Se espera que estos positivosy estimuladores resultados llevarán al desarrollode nuevos agentes terapéuticos en el tratamiento de ladependencia a las drogas. El SCFE, por tanto, parecedesempeñar un papel central en la regulación de lossubstratos neuronales donde subyace muchos aspectos24 Cannabinoids Vol 2, No 3 30 de Septiembre 2007