Taitto 12_xmlksi.indd - Terveyskirjasto
Taitto 12_xmlksi.indd - Terveyskirjasto
Taitto 12_xmlksi.indd - Terveyskirjasto
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
Katsaus<br />
LAURI TOIVONEN, JERE JÄRVENPÄÄ, HEIKKI SWAN,<br />
JUHANI JUNTTILA, TIMO MÄKIKALLIO, HEIKKI HUIKURI<br />
JA MATTI VIITASALO<br />
Brugadan oireyhtymä<br />
– uusi tulokas periytyvien rytmihäiriösairauksien<br />
kirjoon<br />
Brugadan oireyhtymä on viime vuosina löydetty sydänlihaksen solukalvojen ionikanavien<br />
sairaus, joka aiheuttaa hengenvaarallisen kammiotakykardian. Sen oireet voivat alkaa<br />
lapsuudessa, mutta yleisempää on saada ensimmäinen kohtaus varhaisella aikuisiällä tai<br />
keski-iässä. Tyypillistä on äkillinen tajuttomuuskohtaus, josta potilas toipuu nopeasti,<br />
mutta tila voi edetä kammiovärinäksi, ja jo ensimmäinen kohtaus saattaa olla kuolettava.<br />
Sydänsähkökäyrässä todetaan kapea oikeaa haarakatkosta muistuttava heilahdus ja<br />
ST-segmentin kohoama. Aiheuttajaksi on osalla potilaista todettu sydänlihassolujen natriumionikanavaa<br />
koodaavan geenin mutaatio. Saman geenin mutaatiot aiheuttavat pitkä<br />
QT -oireyhtymän alamuodon 3, ja osalla potilaista on nähtävissä piirteitä molemmista<br />
oireyhtymistä. Brugadan oireyhtymää tulee epäillä, kun kammiovärinästä elvytetyllä ei<br />
todeta rytmihäiriölle altistavaa sydänsairautta, ja tajuttomuuskohtausta selvitettäessä erityisesti<br />
silloin, kun potilaan suvussa on esiintynyt äkkikuolemia. Kuvaamme ensimmäiset<br />
maassamme todetut Brugada-tapaukset.<br />
V<br />
iime vuosikymmenellä alkoi selvitä geneettinen<br />
tausta sairauksille, joissa tunnusomaisia<br />
ovat vakavat kammioperäiset<br />
ryt mi häiriöt ja äkkikuolema. Yleisin on pitkä<br />
QT -oireyhtymä, josta tunnetaan kliinisesti ja<br />
geneettisesti erilaisia alamuotoja (Splawski ym.<br />
2000). Se aiheutuu sydänlihassolujen kalium- ja<br />
natriumkanavien rakennetta määräävien geenien<br />
mutaatioista, joiden seurauksena solukalvon<br />
repolarisaatio viivästyy ja aktiopotentiaali ja<br />
QT-aika pitenevät.<br />
Kymmenisen vuotta sitten löydettiin uusi äkkikuolemia<br />
aiheuttava sairaus, jossa diagnostisena<br />
tunnuspiirteenä oli EKG:ssä todettavat kapea<br />
oikea haarakatkos ja ST-segmentin kohoama<br />
oikeanpuoleisissa rintakytkennöissä. Oireyhtymä<br />
nimettiin löytäjänsä Pedro Brugadan mukaan.<br />
Synnynnäinen ionikanavan vika todettiin<br />
myös Brugadan oireyhtymän aiheuttajaksi, kun<br />
SCN5A-natriumkanavan mutaatioiden osoitettiin<br />
aiheuttavan oireyhtymää (Chen ym. 1998).<br />
Natriumkanavan virhe aikaansaa ennenaikaisen<br />
repolarisaation erityisesti sydämen oikeassa<br />
kammiossa. Aktiopotentiaalin lyhyydestä seuraa<br />
alueellisia kalvopotentiaalin eroja, jotka aiheuttavat<br />
kammio takykardiakohtauksia. Ne ilmenevät<br />
hetkellisenä tajuttomuutena ja äkkikuolemana<br />
(Antzelevitch ym. 2003).<br />
Kuvaamme ensimmäiset maastamme löydetyt<br />
Brugadan oireyhtymää sairastavat potilaat. He<br />
kuuluvat kahteen sukuun. Tarkastelemme samalla<br />
myös periytyvien rytmihäiriösairauksien<br />
erotusdiagnostiikkaa.<br />
Duodecim 2005;<strong>12</strong>1:1301–8<br />
1301
Potilastapaukset<br />
Suku I<br />
Potilas 1, indeksihenkilö, oli 52-vuotias mies, jonka verenpainetaudin<br />
hoitona oli bisoprololi (5 mg/vrk). Vuonna<br />
2002 rintakivun vuoksi rekisteröidyn EKG:n perusteella<br />
oli epäilty sairastettua sydäninfarktia. Marraskuussa 2003<br />
ilta-aikaan potilaan poika havahtui meluun ja löysi isänsä<br />
viereisestä huoneesta huonovointisena, minkä jälkeen<br />
tämä lyyhistyi maahan. Ensihoitajien saapuessa rytminä<br />
oli kammiovärinä, joka elvytyksen aikana uusiutui useasti.<br />
Spontaani verenkierto palautui 28 minuutin kuluttua.<br />
EKG:ssä todettiin Brugadan oireyhtymään sopiva löydös<br />
ja pitkä QT-aika (kuva 1A). QT-aika oli pitkä jo vuonna<br />
2002 rekisteröidyssä EKG:ssä. Mitään muuta syytä sydämenpysähdykselle<br />
ei tutkimuksissa voitu osoittaa. Potilas<br />
menehtyi hapenpuutteen aiheuttamaan aivovaurioon.<br />
Potilas 2 on indeksihenkilön 22-vuotias poika. Hän<br />
menetti vuonna 2000 hetkeksi tajuntansa. EKG:ssä todettiin<br />
lievästi pidentynyt QT-aika. Marraskuussa 2003 isällä<br />
todetun Brugadan oireyhtymän vuoksi rekisteröidyssä<br />
EKG:ssä ilmeni osittainen oikea haarakatkos, ST-segmentin<br />
nousu kytkennöissä V1–V3 ja pidentynyt QT-aika (kuva<br />
1B). Herkkyys-EKG:ssä todettiin myöhäispoten tiaali. Sydämen<br />
kaikututkimuksen, vuorokauden EKG-rekisteröinnin<br />
ja kliinisen rasituskokeen tulokset olivat normaalit.<br />
Alttius hengenvaarallisille rytmihäiriöille katsottiin ilmeiseksi,<br />
ja potilaalle asennettiin rytmihäiriötahdistin.<br />
Potilas 3 on indeksihenkilön toinen, 19-vuotias poika.<br />
Hänellä ei ollut esiintynyt rytmihäiriöön viittaavia oireita.<br />
EKG:ssä kammioheilahduksen muoto ja QT-aika olivat<br />
normaalit (kuva 2A). Flekainiditestissä (2 mg/kg laskimoon<br />
30 minuutissa) kehittyi enimmillään 0,6 mV:n nousu<br />
EKG:n kytkentöihin V1–V3 ja kytkennän V1 kammioheilahdus<br />
muistutti Brugadan oireyhtymässä tavattavaa<br />
(kuva 2B). Elektrofysiologisessa tutkimuksessa ei käynnistynyt<br />
rytmihäiriötä. Rytmihäiriötahdistimen asennusta<br />
harkitaan.<br />
V1<br />
V1<br />
V2<br />
V2<br />
V3<br />
V3<br />
V4<br />
V4<br />
V5<br />
V5<br />
V6<br />
V6<br />
A<br />
B<br />
KUVA 1. Suvun I jäsenten EKG-näytteet. A) Suvun I indeksihenkilön EKG elvytyksen jälkeen. Kytkennöissä V1 ja V2 nähdään Brugadan<br />
oireyhtymälle tyypillinen J-pisteen nousu ja alaspäin viettävä ST-segmentti. B) Brugadan oireyhtymälle ominainen löydös ja pitkä<br />
QT-aika (QTc 500 ms) indeksihenkilön pojan EKG:ssä.<br />
1302<br />
L. Toivonen ym.
Potilas 4 oli indeksihenkilön veli. Hän oli menehtynyt<br />
30-vuotiaana äkisti ilman ennakko-oireita. EKG:tä hänestä<br />
ei ollut. Sairauksia ei ollut todettu, eikä oikeuslääketieteellisessä<br />
ruumiinavauksessa ilmennyt poikkeavaa.<br />
Potilas 5 on indeksihenkilön veljen 22-vuotias tytär.<br />
Hänen EKG:ssään todettiin pidentynyt QT-aika (QTc<br />
520 ms) ja T-aalto muistutti pitkä QT -oireyhtymän alamuodossa<br />
3 tavattavaa (kuva 2C). QRS-heilahduksessa ja<br />
ST-segmentissä ei näkynyt spontaanisti tai flekainiditestin<br />
aikana tyypillistä Brugadan oireyhtymän poikkeavuutta,<br />
joskin ST-segmentin taso oli ajoittain hieman kohonnut.<br />
Suvun äkkikuolemien ja selkeästi pidentyneen QT-ajan<br />
vuoksi hänelle asennettiin rytmihäiriötahdistin.<br />
Muu suku. Indeksihenkilön 75-vuotiaan äidin EKG:ssä<br />
todettiin oikea haarakatkos ja pitkä QT-aika (QTc 510 ms).<br />
Indeksihenkilön 46-vuotiaan sisaren EKG ja flekainidi testin<br />
löydökset olivat normaalit, kuten myös hänen 20-vuotiaalla<br />
tyttärellään ja 14-vuotiaalla pojallaan.<br />
Suku II<br />
Potilas 1, indeksihenkilö, on 31-vuotias mies, jolla ei<br />
ole esiintynyt rytmihäiriöön viittaavia oireita. Joulukuussa<br />
2003 terveystarkastuksessa hänellä havaittiin Brugadan<br />
oireyhtymälle tyypillinen EKG-löydös (kuva 3A).<br />
Flekainidi testin aikana poikkeavuus korostui. EKG:n pitkäaikaisrekisteröinnin<br />
ja sydämen kaikututkimuksen tulokset<br />
olivat normaalit. Elektrofysiologisessa testissä käynnistyi<br />
kammiovärinä. Äkkikuoleman vaara arvioitiin suureksi, ja<br />
potilaalle asennettiin rytmihäiriötahdistin.<br />
Potilas 2 on indeksihenkilön 60-vuotias isä. Hän on<br />
ollut terve ja oireeton. Sydänsähkökäyrässä todettiin oikea<br />
haarakatkos. Flekainiditestissä ei tullut esille Brugadan<br />
oire yhtymään viittaavaa ST-segmentin muutosta eikä<br />
haarakatkoksen muoto muuttunut. Myös QT-aika oli normaali.<br />
Rasituskokeen, vuorokauden EKG-rekisteröinnin ja<br />
sydämen kaikututkimusten tulokset olivat normaalit.<br />
V1<br />
V1<br />
V1<br />
V2<br />
V2<br />
V2<br />
V3<br />
V3<br />
V3<br />
V4<br />
V5<br />
V4<br />
V4<br />
V6<br />
V5<br />
V5<br />
C<br />
V6<br />
A<br />
V6<br />
B<br />
KUVA 2. A) Suvun I indeksihenkilön nuoremman pojan EKG. B) Saman potilaan EKG, kun hänelle on annettu natriumkanavan<br />
salpaajaa flekainidia. Muutos on Brugadan oire yhtymälle ominainen. C) Indeksihenkilön veljentyttären EKG:ssä näkyy pitkä QT-aika<br />
(QTc 520 ms).<br />
Brugadan oireyhtymä – uusi tulokas periytyvien rytmihäiriösairauksien kirjoon<br />
1303
Potilas 3 on indeksihenkilön äiti, 58-vuotias, terve<br />
ja oireeton. EKG herätti epäilyn Brugadan oireyhtymästä<br />
(kuva 3B). Sydämen kaikututkimuksen, kliinisen<br />
rasitus kokeen, herkkyys-EKG:n, vuorokauden EKG-rekisteröinnin<br />
ja flekainiditestin löydökset olivat kuitenkin<br />
normaalit.<br />
Muu suku. Indeksihenkilön kaksi veljeä, 29- ja<br />
24-vuotiaat, ovat terveitä. Kummallakaan ei ilmennyt<br />
poikkeavuutta EKG:ssä, flekainiditestissä, EKG:n pitkäaikaisrekisteröinnissä<br />
tai sydämen kaikututkimuksessa.<br />
Indeksihenkilön isän sisarusten ja heidän lastensa EKG:t<br />
todettiin normaaleiksi. Indeksihenkilön äidin suvussa ei<br />
ole esiintynyt äkkikuolemia.<br />
Pohdinta<br />
Kuvaamamme ensimmäiset Suomessa diagnosoidut<br />
Brugada-potilaat kuuluvat kahteen sukuun.<br />
Kammiovärinän seurauksiin menehtyneellä<br />
todettiin tyypillinen EKG-löydös, ja toisen<br />
potilaan osalta voidaan hyvin perustein epäillä<br />
oireyhtymää äkkikuoleman syyksi. Kahden oireettoman<br />
potilaan diagnoosi tehtiin tyypillisen<br />
EKG-löydöksen perusteella. Toiselle heistä asennettiin<br />
rytmihäiriötahdistin suvussa sattuneiden<br />
äkkikuoleminen ja lisäpiirteenä ilmenneen<br />
pitkän QT-ajan vuoksi. Suvun muiden jäsenten<br />
tutkimus osoitti myös Brugadan oireyhtymään<br />
ja pitkä QT -oireyhtymään sopivia poikkeavuuksia,<br />
ja yhdelle heistä on asennettu rytmihäiriötahdistin.<br />
Myös suvun II indeksihenkilön<br />
katsottiin olevan äkkikuoleman vaarassa, ja<br />
hänelle asennettiin rytmihäiriötahdistin. Geenianalyysien<br />
tuloksia ei ollut vielä käytettävissä.<br />
V1<br />
V1<br />
V2<br />
V2<br />
V3<br />
V3<br />
V4<br />
V4<br />
V5<br />
V6<br />
V5<br />
V6<br />
A<br />
B<br />
KUVA 3. Suvun II jäsenten EKG-näytteet. A) Brugadan<br />
oireyhtymään sopiva kammioheilahdus kytkennöissä<br />
V1 ja V2 suvun indeksihenkilöllä. On<br />
huomattava, että QRS-heilahduksen kesto on normaali<br />
eikä kyseessä ole oikea haarakatkos. B) J-pisteen<br />
ST-segmentin lievä kohoama indeksihenkilön<br />
äidin EKG:n kytkennöissä V1 ja V2.<br />
1304<br />
L. Toivonen ym.
Aiheuttava mekanismi. Brugadan oireyhtymä<br />
periytyy autosomissa vallitsevasti. Oire yhtymän<br />
syyksi on toistaiseksi todettu sydänlihaksen<br />
solukalvon natriumionikanavaa koodaavan<br />
SCN5A-geenin mutaatio, mutta enemmistöllä<br />
on ilmeisesti jokin muu aiheuttaja (Antzelevitch<br />
ym. 2003). Mutaation seurauksena natriumionikanavan<br />
toiminta on häiriintynyt ja natriumionien<br />
virtaus heikentynyt. Vaikutus on voimakkain<br />
oikeassa kammiossa, mikä selittää<br />
EKG-löydöksen painottumisen oikeanpuoleisiin<br />
rintakytkentöihin. Heikentynyt natriumioni virta<br />
lyhentää aktiopotentiaalia ja aiheuttaa systolen<br />
aikana potentiaalieroja sydämen eri alueilla altistaen<br />
rytmihäiriölle (Antzelevitch ja Fish 2001).<br />
QT-aika on yleensä normaali tai lyhyehkö. Kammiotakykardia<br />
on hyvin tiheä ja johtaa helposti<br />
kammiovärinään. Se saattaa pysähtyä itsestään,<br />
mutta ei niin yleisesti kuin pitkä QT -oireyhtymässä.<br />
SCN5A-geenin erilaiset mutaatiot voivat<br />
estää kanavan sulkeutumista, jolloin natriumionivirta<br />
jatkuu depolarisaation jälkeen ja viivästyttää<br />
repolarisaatiota ja aiheuttaa pitkä QT -oireyhtymän<br />
alamuodon 3 (Splawski ym. 2000).<br />
Ensiksi kuvatussa suvussa todettiin Brugadan<br />
oireyhtymän tyypillisten QRSja<br />
ST-löydösten lisäksi pitkä<br />
QT-aika ja T-aalto muistutti<br />
mainitussa alamuodossa tavattavaa<br />
T-aaltoa (Viitasalo 2003).<br />
Brugadan syndrooman ja pitkä<br />
QT -oireyhtymän alamuodon 3<br />
piirteiden esiintyminen samalla<br />
potilaalla on kuvattu aiemminkin,<br />
jolloin aiheuttajana on ollut<br />
SCN5A-geenin mutaatio<br />
(Priori ym. 2000). Osalla potilaista<br />
QT-aika on lyhyt. Kiintoisaa<br />
on, että SCN5A-geenin<br />
eräät mutaatiot heikentävät<br />
sydämen johtorataa ja ai heuttavat<br />
eteis- kammiokatkosta<br />
(Kyndt ym. 2001) ja myös kardiomyopatiaa<br />
(McNair ym.<br />
2004). Brugadan oireyhtymän<br />
voidaan katsoa olevan kyseessä,<br />
jos spontaanisti tai natriumkanavaa<br />
salpaavan lääkityksen<br />
jälkeen EKG:ssä ilmenee oireyhtymän<br />
muutos oikeanpuoleisissa rintakytkennöissä ja<br />
potilaalla on esiintynyt pyörtymistä, monimuotoista<br />
kammiotakykardiaa tai kammiovärinä tai<br />
hänen suvussaan on joku kuollut äkillisesti alle<br />
45 vuoden iässä tai sukulaisella on todettu Brugadan<br />
oireyhtymään sopiva EKG-löydös tai stimulaatiolla<br />
käynnistyvä kammioarytmia (Wilde<br />
ym. 2002).<br />
Rytmihäiriöiden esiintyminen. Brugadan oireyhtymän<br />
kohtaukset ilmaantuvat tavallisesti levossa<br />
ja ilta- tai yöaikaan. Vastaavissa tiloissa ilmantuvat<br />
pitkä QT -oireyhtymän alamuotojen 2<br />
ja 3 kohtaukset (Schwartz ym. 2001). Natriumioni<br />
kanavan salpaajat korostavat Brugadan oireyhtymän<br />
ionikanavahäiriötä ja altistavat rytmihäiriökohtauksille,<br />
kuten annettaessa ryhmän IC<br />
antiarytmista ainetta diagnostisena testinä. Muita<br />
provosoivia tekijöitä ovat kuume, vagotoniaa<br />
lisäävät aineet, alfa-adrenergiset aineet, beetasalpaajat,<br />
trisykliset masennuslääkkeet, ensipolven<br />
antihistamiinit ja kokaiini.<br />
Kuolemanvaara on Brugadan oireyhtymässä<br />
suuri. Kansainvälisessä seurantatutkimuksessa<br />
kahdella kolmesta sydämenpysähdyksen koke-<br />
Y D I N A S I A T<br />
➤ Brugadan oireyhtymä on tajuttomuuskohtauksiin ja äkkikuolemiin<br />
johtava periytyvä rytmihäiriösairaus.<br />
➤ Brugadan oireyhtymä on harvinainen tila, mutta yhdessä<br />
pitkä QT -oireyhtymän ja vastaavankaltaisten rytmihäiriösairauksien<br />
kanssa se edustaa huomionarvoista osaa<br />
väestöstä.<br />
➤ Periytyviä rytmihäiriösairauksia on mahdollista tunnistaa<br />
niiden erityispiirteiden perusteella.<br />
➤ Molekyyligeneettisestä analyysistä on hyötyä taudinkantajuuden<br />
selvittämisessä, ja lähivuosina diagnostisten<br />
mahdollisuuksien odotetaan edelleen paranevan.<br />
➤ Tuntemattomasta syystä äkkikuoleman kohdanneen tai<br />
todetusta rytmihäiriösairaudesta kärsivän sukulaisten<br />
tutkiminen on yleisen terveydenhuollon velvollisuus.<br />
Brugadan oireyhtymä – uusi tulokas periytyvien rytmihäiriösairauksien kirjoon<br />
1305
TAULUKKO. Periytyvien rytmihäiriösairauksien piirteitä.<br />
Sairaus<br />
EKG-löydös<br />
Sydämen rakenne<br />
ja histologia<br />
Viallinen<br />
rakenne (geenivirhe)<br />
Ruumiinavauslöydös<br />
Diagnoosia tukevia<br />
ja rytmihäiriövaaraa<br />
arvioivia testejä<br />
Brugadan oireyhtymä<br />
Pitkä QT -oireyhtymän<br />
alamuodot<br />
1, 2 ja 3<br />
Katekoliamiinille<br />
herkkä monimuotoinen<br />
kammiotakykardia<br />
Oikean kammion<br />
arytmogeeninen<br />
dysplasia<br />
Hypertrofinen kardiomyopatia<br />
Natriumkanava<br />
(SCN5A), muita?<br />
Kaliumkanavat<br />
(KCNQ1, HERG),<br />
natriumkanava<br />
(SCN5A), muita<br />
Ryanodiinireseptori<br />
2, kalsekvestriini<br />
Ryanodiinireseptori<br />
2, desmoplakiini,<br />
plakoglobiini<br />
Troponiini T, alfatropomyosiini,<br />
troponiini I,<br />
muita<br />
Lamiini A/C<br />
Osittainen oikea<br />
haarakatkos, STsegmentin<br />
nousu<br />
kytkennöissä<br />
V1–V3<br />
Korjattu QT-aika<br />
yli 440 ms, T-<br />
aallon muodon<br />
poikkeavuus<br />
Normaali Normaali Flekainiditesti, elektrofysiologinen<br />
tutkimus<br />
Normaali Normaali QT-ajan dynamiikka<br />
(rasitus-EKG, 24<br />
tunnin EKG)<br />
Normaali Normaali Normaali Rasitus-EKG:ssä monimuotoinen<br />
kammiotakykardia<br />
T-inversio kytkennöissä<br />
V2–V4,<br />
oikea haarakatkos,<br />
epsilonaalto<br />
Vasemman kammion<br />
hypertrofia,<br />
ST-taso<br />
ja T-aalto poikkeavia<br />
Restriktiivinen tai<br />
laajentava kardiomyopatia<br />
Eteis-kammiosolmukkeen<br />
ja distaalisen<br />
radan johtumishäiriöitä<br />
Oikean kammion<br />
laajentuma (edennyt<br />
tautitila)<br />
Vasemman kammion<br />
seinämä<br />
paksuuntunut tai<br />
normaali<br />
Vasemman kammion<br />
supistuvuus<br />
heikentynyt, usein<br />
vain lievä laajentuma<br />
Rasvadegeneraatio<br />
ja fibroosi oikean<br />
(joskus myös<br />
vasemman) kammion<br />
alueella<br />
Histologiassa sydänlihassolujen<br />
poikkeavuutta<br />
Sydänlihassolujen<br />
degeneraatio ja<br />
fibroosi, tumakalvo<br />
poikkeava<br />
elektronimikroskopiassa<br />
Sydämen magneettitutkimus,<br />
elektrofysiologinen<br />
tutkimus<br />
Elektrofysiologinen<br />
tutkimus<br />
Elektrofysiologinen<br />
tutkimus<br />
neista kammiovärinä uusiutui viiden vuoden<br />
seurannan aikana ja yksi viidestä synkopeen kokeneesta<br />
ja yksi kymmenestä aiemmin oireettomasta<br />
sai kammiovärinän keskimäärin kahden<br />
ja puolen vuoden seuranta-aikana. Miehiä oli<br />
oireisten joukossa kuusinkertainen määrä ja oireettomien<br />
joukossa lähes kolminkertaisesti naisiin<br />
verrattuna. Diagnoosiin päästiin synkopeepotilailla<br />
heidän ollessaan keskimäärin 47-vuotiaita,<br />
kun taas kammiovärinä ilmaantui hieman<br />
yli 40 vuoden iässä (Brugada ym. 2002).<br />
Aiemmin oireettomilla kammiovärinän ja<br />
kuolemien yleisyydeksi on raportoitu kahden<br />
vuoden seurantatutkimuksessa 8 % niillä, joiden<br />
EKG:ssä todettiin Brugadan oireyhtymän löydös<br />
(Brugada ym. 2002). Potilasta ja hänen sukuaan<br />
koskevien esitietojen lisäksi rytmihäiriön vaaraa<br />
arvioidaan elektrofysiologisella testauksella, jota<br />
voidaan suositella pelkän EKG-löydöksen perusteella.<br />
Oireettomia löydetään diagnosoitujen<br />
potilaiden sukua tutkittaessa ja sattumalöydöksinä.<br />
Myös lievästi Brugadan oireyhtymää muistuttavia<br />
ST-tason ja T-aallon variantteja esiintyy,<br />
mutta niihin ei yleensä liity suurta rytmihäiriövaaraa<br />
(Wilde ym. 2002, Junttila ym. 2004).<br />
Hoitomahdollisuudet. Brugadan oireyhtymän<br />
kammioarytmian estoon ei ole tehokasta hoitoa.<br />
On viitteitä siitä, että kinidiini estäisi kohtauksia<br />
(Belhassen ym. 2004, Hermida ym. 2004), mutta<br />
natriumkanavan vika voi vaihdella ja lääk-<br />
1306<br />
L. Toivonen ym.
keen vaikutus kaliumkanaviin saattaa olla haitaksi.<br />
Suositus on asentaa rytmihäiriötahdistin<br />
kammiovärinästä elvytetyille, rytmihäiriöperäisen<br />
tajuttomuuskohtauksen saaneille ja oireettomille,<br />
joilla elektrofysiologisessa testauksessa<br />
käynnistyy kammioarytmia (Priori ym. 2003).<br />
Rytmihäiriötahdistimella voidaan tehokkaasti<br />
estää kammioarytmiasta johtuva kuolema.<br />
Erotusdiagnoosi. Brugadan oireyhtymää tulee<br />
epäillä kammiovärinästä elvytetyllä, tiheän<br />
monimuotoisen takykardian tai tajuttomuus- ja<br />
kouristuskohtauksen saaneella ja EKG:n poikkeavuuden<br />
perusteella, kun ei ilmene muuta<br />
sydänsairautta (kuva 1). Erotusdiagnoosissa<br />
tulevat kysymykseen muut periytyvät rytmihäiriösairaudet,<br />
jotka aiheuttavat samanlaisia oireita<br />
ja äkkikuolemia (taulukko). On huomattava,<br />
että Brugadan oireyhtymän EKG-löydös<br />
voi esiintyä vain ajoittaisena. Vastaavasti pitkä<br />
QT -oireyhtymässä QT-aika saattaa olla lepotilassa<br />
normaali. Siten oireisellakaan ei perustilassa<br />
välttämättä ilmene merkkejä periytyvästä<br />
rytmihäiriösairaudesta. Pitkä QT -oireyhtymän<br />
alamuotoja 1, 2 ja 3 voidaan alustavasti erotella<br />
toisistaan T-aallon muodon perusteella.<br />
Solunsisäisen kalsiumin säätelyn osallistuvan<br />
ryanodiinireseptorin 2 mutaatiot aiheuttavat<br />
katekoliamiiniherkän monimuotoisen kammiotakykardian<br />
(Laitinen ym. 2001). Se aiheuttaa<br />
rasitukseen ja emotionaaliseen kiihtymiseen liittyviä<br />
tajuttomuuskohtauksia ja äkkikuolemia.<br />
Kolmannes taudinkantajista kuolee 35 vuoden<br />
ikään mennessä (Swan ym. 2000). Levossa EKG<br />
on normaali, mutta rasituskokeessa alkaa toistuvasti<br />
lyhytkestoinen bidirektionaalinen tai monimuotoinen<br />
kammiotakykardia. Rytmihäiriöinä<br />
ja äkkikuolemina ilmenevät myös hypertrofisen<br />
kardiomyopatian eräät alamuodot, joissa kammion<br />
paksuuntuma on hyvin vähäistä (Maron<br />
ym. 2003), sekä lamiini A/C:n geenin mutaa tioista<br />
johtuva laajentava kardiomyopatia, johon<br />
liittyy johtumishäiriöitä (Kärkkäinen ym. 2004).<br />
Myös arytmogeeninen oikean kammion dysplasia<br />
periytyy ainakin osalla (Marcus ym. 2003).<br />
Näissä tiloissa sydämen kaikututkimus ei välttämättä<br />
osoita varmasti kardiomyopatiaa.<br />
Periytyvien rytmihäiriösairauksien geenimutaatioita<br />
analysoidaan tieteellisen tutkimushankkeen<br />
osana Helsingin yliopistollisessa keskussairaalassa.<br />
Tähän mennessä Suomessa löydetyt<br />
yleisimmät mutaatiot esiintyvät noin 40 %:ssa<br />
pitkä QT -oireyhtymän suvuista. Sydänlihassairauksien<br />
geenitutkimuksia tehdään Kuopion yliopistollisessa<br />
sairaalassa.<br />
Vain tunnettujen valtamutaatioiden olemassaoloa<br />
voidaan toistaiseksi tutkia rutiinimaisesti,<br />
eikä negatiivinen tulos sulje sen vuoksi pois<br />
sairautta. Brugadan oireyhtymän mutaatioiden<br />
tunnistamisesta ei Suomessa ole kokemusta. Periytyviä<br />
rytmihäiriösairauksia potevat ja heidän<br />
sukulaisensa hyötyvät näytteen lähettämisestä,<br />
vaikka tulosta ei ole vielä saatavissa, sillä analysointia<br />
jatketaan tulevaisuudessa geenivirheiden<br />
toteamiskeinojen edistyessä.<br />
Suvun tutkimisen merkitys. Sekä elvytetyn<br />
että kuolleen henkilön sukulaisia tutkimalla<br />
voidaan saada viitettä tapahtuman aiheuttajasta<br />
ja suunnata kardiologista ja geneettistä tutkimusta.<br />
On aihetta epäillä periytyvää rytmihäiriösairautta,<br />
kun kammiovärinästä elvytetyllä ei<br />
todeta selkeätä sydänsairautta tai havaitaan viitteitä<br />
kardiomyopatiasta. Kliinikoiden tulisi ohjata<br />
periytyvää rytmihäiriösairautta potevan lähisukulaiset<br />
tutkimuksiin. Usein näyttö siitä, että<br />
potilaan vakavan rytmihäiriön syynä on jokin<br />
perinnöllinen eikä hankinnainen vika, voidaan<br />
saada vain tutkimalla lähisukulaiset ja osoittamalla<br />
jollakulla heistä samankaltaisia löydöksiä<br />
kuin potilaalla itsellään. Todettaessa sairaus<br />
myös sukulaisilla saadaan lisätietoa hoidettavana<br />
olevan potilaan taudista ja sen luonnollisesta<br />
kulusta, koska syynä oleva geenimuutos saattaa<br />
olla ominainen vain kyseiselle suvulle.<br />
Tuntemattomasta syystä aiheutuneen äkkikuoleman<br />
oikeuslääketieteellisen selvityksen<br />
tulisi sisältää myös perinnöllisen rytmihäiriösairauden<br />
arviointi käytettävissä olevin geneettisin<br />
menetelmin. Vainajan lähisukulaiset tulisi ohjata<br />
asiantuntevaan erikoisalan konsultaatioon, kun<br />
periytyvää rytmihäiriösairautta pidetään oikeuslääketieteellisen<br />
tutkimuksen perusteella mahdollisena<br />
tai on viitteitä sydänlihassairaudesta,<br />
joka saattaa olla perinnöllinen.<br />
Geenivirheen kantajille voidaan tarjota ehkäiseviä<br />
varotoimia, joita ovat tautimuodon mukaan<br />
kovan rasituksen tai uimisen ja tiettyjen<br />
Brugadan oireyhtymä – uusi tulokas periytyvien rytmihäiriösairauksien kirjoon<br />
1307
lääkkeiden välttäminen. Hoitoina voivat tulla<br />
kysymykseen rytmihäiriökohtausten estäminen<br />
lääkkeillä ja suojaavan rytmihäiriötahdistimen<br />
asennus. Vaikka kantajuuden toteaminen ei aina<br />
johda hoitotoimiin, on tiedolla merkitystä potilaan<br />
opastuksessa, jotta hän osaa ensimmäisen<br />
oireen ilmettyä hakeutua hoitoon. Kokemuksemme<br />
mukaan rytmihäiriösairautta ei useinkaan<br />
diagnosoida ensimmäisen tajuttomuuskohtauksen<br />
jälkeen. Tuntemattomasta syystä aiheutuva<br />
äkkikuolema aiheuttaa sukulaisten parissa<br />
ahdistusta ja epävarmuutta, joita tutkimukset<br />
ja luotettava tieto lieventävät. Vapauttavaa on<br />
myös tietää, ettei ole taudinkantaja.<br />
Terveydenhoidon velvollisuudet. Vakavan<br />
rytmihäiriökohtauksen saaneen potilaan tutkimuksiin<br />
ryhdyttäessä on usein epäselvää, mistä<br />
on kysymys, sillä useat familiaariset sairaudet<br />
voivat muistuttaa toisiaan. Siten suvun tutkiminen<br />
saattaa auttaa indeksihenkilön taudinmäärityksessä<br />
ja molekyyligeneettinen diagnoosi olla<br />
avuksi sekä potilaan että suvun hoitoa suunniteltaessa.<br />
Mutaatiot tunnistetaan kohta kattavammin,<br />
mutta ne eivät yksinomaan selitä tautien<br />
ilmiasua ja vaikeutta, ja siksi hoitopäätöksiä<br />
varten tarvitaan edelleen kliinistä tietoa.<br />
Maamme terveydenhuollon tulisi luoda tavat,<br />
joilla periytyvää sydänsairautta potevan<br />
sukulaisille tarjotaan mahdollisuus taudinkantajuuden<br />
selvittämiseen. Toiminnasta on kokemusta<br />
muun muassa Alankomaissa (van Langen<br />
ym. 2004). Tehtävä vaatii erityisosaamista, jossa<br />
keskitytään tiedon hankkimiseen suvun jäsenistä,<br />
sairaustietojen jäljittämiseen hoitaneista<br />
yksiköistä, ruumiinavaustietojen hankintaan ja<br />
epäillyn taudin mukaan suunnattuihin kardiologisiin<br />
ja molekyyligeneettisiin tutkimuksiin. Vain<br />
seikkaperäiset tiedot antavat mahdollisuuden arvioida<br />
niin oireisen kuin oireettoman henkilön<br />
ennustetta ja hoidon tarvetta. Neuvonnan ja<br />
hoidon asiantuntemusta on saatavissa parhaiten<br />
tieteellistä tutkimusta tekeviltä yksiköiltä. Tätä<br />
koskeva velvoite kuuluu luonnostaan erikoissairaanhoidolle,<br />
ja myös kustannusten tulee siirtyä<br />
tiederahoituksen sijasta julkisen terveydenhoidon<br />
kannettavaksi.<br />
Kirjallisuutta<br />
Antzelevitch C, Fish J. Electrical heterogeneity within the ventricular wall.<br />
Basic Res Cardiol 2001;96:517–27.<br />
Antzelevitch C, Brugada P, Brugada J, ym. Brugada syndrome: 1992–2002:<br />
a historical perspective. J Am Coll Cardiol 2003;41:1665–7.<br />
Belhassen B, Glick A, Viskin S. Efficacy of quinidine in high-risk patients<br />
with Brugada syndrome. Circulation 2004;110:1731–7.<br />
Brugada J, Brugada R, Antzelevich C, ym. Long-term follow-up of individuals<br />
with the electrocardiographic pattern of right bundlebranch<br />
block and ST-segment elevation in precordial leads V1 to<br />
V3. Circulation 2002;105:73–8.<br />
Chen Q, Kirsh GE, Zhang D, ym. Genetic basis and molecular mechanisms<br />
for idiopathic ventricular fibrillation. Nature 1998;2392:293–6.<br />
Hermida JS, Denjoy I, Clerc J, ym. Hydroquinidine therapy in Brugada<br />
syndrome. J Am Coll Cardiol 2004;43:1853–60.<br />
Junttila MJ, Raatikainen MJ, Karjalainen J, ym. Prevalence and prognosis<br />
of subjects with Brugada-type ECG pattern in a young and middleaged<br />
Finnish population. Eur Heart J 2004;25:874–8.<br />
Kärkkäinen S, Heliö T, Jääskeläinen P, ym. A novel mutation Ser 143Pro<br />
in the lamin A/C gene is common in Finnish patients with familial<br />
dilated cardiomyopathy. Eur Heart J 2004;25:885–93.<br />
Kyndt F, Probst V, Potet F, ym. Novel SCN5A mutation leading either to<br />
isolated cardiac conduction defect or Brugada syndrome in a large<br />
French family. Circulation 2001;104:3081–6.<br />
Laitinen PJ, Brown KM, Piippo K, ym. Mutations of the cardiac ryanodine<br />
receptor (RyR2) gene in familial polymorphic ventricular tachycardia.<br />
Circulation 2001;103:485–90.<br />
van Langen IM, Hofman N, Tan HL, ym. Family and population strategies<br />
for screening and counseling of inherited cardiac arrhythmias.<br />
Ann Med 2004;36:116–24.<br />
Marcus F, Towbin JA, Zareba W, ym. ARVD/C Investigators. Arrhythmogenic<br />
right ventricular dysplasia/cardiomyopathy (ARVD/C):<br />
a multidisciplinary study: design and protocol. Circulation<br />
2003;107:2975–8.<br />
Maron BJ, McKenna WJ, Danielson GK, ym. Hypertrophic Cardiomyopathy.<br />
A report of the American College of Cardiology Foundation<br />
Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the European<br />
Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines.<br />
Eur Heart J 2003;24:1965–91.<br />
McNair WP, Ku L, Taylor MR, ym. SCN5A mutation associated with dilated<br />
cardiomyopathy, conduction disorder, and arrhythmia. Circulation<br />
2004;110:2163–7.<br />
Priori SG, Napolitano C, Schwartz PJ, ym. The elusive link between LQT3<br />
and Brugada syndrome: the role of flecainide challenge. Circulation<br />
2000;102:945–7.<br />
Priori SG, Aliot E, Blomstrom-Lundqvist C, ym. Update of the guidelines<br />
on sudden cardiac death of the European Society of Cardiology.<br />
Eur Heart J 2004;24:13–5.<br />
Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, ym. Genotype-phenotype correlation<br />
in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for life-threatening<br />
arrhythmias. Circulation 2001;103:89–95.<br />
Splawski I, Shen J, Timothy KW, ym. Spectrum of mutations in long-<br />
QT syndrome genes. KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1, and KCNE2.<br />
Circulation 2000;102:1178–85.<br />
Swan H, Viitasalo M, Toivonen L, ym. Perinnöllinen monimuotoinen<br />
kammio-tiheälyöntisyys tajuttomuuskohtauksien ja äkkikuolemien<br />
syynä. Duodecim 2000;116:589–94.<br />
Viitasalo M. Synnynnäiset repolarisaation poikkeavuudet. Teoksessa:<br />
Heikkilä J, Mäkijärvi M, toim. EKG. Hämeenlinna: Kustannus Oy<br />
Duodecim, 2003, s. 470–6.<br />
Wilde AA, Antzelevitch C, Borggrefe M, ym. Proposed diagnostic criteria<br />
for the Brugada syndrome. Eur Heart J 2002;23:1648–54.<br />
LAURI TOIVONEN, dosentti, osastonylilääkäri<br />
lauri.toivonen@hus.fi<br />
JERE JÄRVENPÄÄ, LL, sairaalalääkäri<br />
HEIKKI SWAN, LT, sairaalalääkäri<br />
MATTI VIITASALO, dosentti, erikoislääkäri<br />
HYKS:n kardiologian klinikka<br />
Haartmaninkatu 4, 00290 Helsinki<br />
JUHANI JUNTTILA, LK<br />
TIMO MÄKIKALLIO, dosentti, sairaalalääkäri<br />
HEIKKI HUIKURI, professori<br />
OYS:n kardiologian klinikka<br />
Kajaanintie 50<br />
90014 Oulu<br />
1308
Change language