Choix du traitement immunosuppresseur : 2 cas cliniques et

QUELS TRAITEMENTS
IMMUNOSUPPRESSEURS CHEZ LES SUJETS AGES ?
Yvon Lebranchu
Université François Rabelais
Tours - France

Mme P., 77ans, 1m60, 70kg
• ATCD
– Néphropathie diabétique en insuffisance rénal préterminale
– HTA
– Diabète type 2 insulino-requérant
– Hypothyroïdie
– Primo-infection tuberculose pulmonaire non traitée en
1944
• Mode de vie
veuve, 1 fille, ancienne serveuse

Bilan prégreffe
• Immunologie
– A+
– A02/24 B35/51 DR11/14 DQ07/05
– Pas d’Ac antiHLA (TGI 0%), pas de transfusion
• Virologie
– Vaccinée contre le VHB, VHC-, HIV-, HTLV-,
CMV+, EBV+, Toxo+, TPHA/VDRL-
• Urologie
– Diurèse 2000ml/j

• Cardiovasculaire
– HTA avec ETT: cardiopathie hypertrophique,
FEVG normale
– Echo stress -, Scinti -
– Doppler TSA: athérome bilatéral, sténose
carotide G 40%
– TDM axes iliaques: calcifications sans sténose
• Digestif: RAS, Neurologie: RAS, Infectieux:
RAS, Gynecologie: RAS

• Pulmonaire
– Primoinfection tuberculose pulmonaire non
traitée en 1944 (Radio pulmonaire Normale)
• Hématologie
– Hb 11.3g/dl sous EPO
• Phosphocalcique
– PTH 70pg/ml
• Métabolique
– Diabète type 2
– HbA1c 6.2%

QUELLE DEFINITION DU SUJET AGE ?
• Sur le plan immunitaire 65 à 70 ans

HOMEOSTASIE ET AGE
J GORONZY Curr. Opin. Immunol. 2005

INVOLUTION THYMIQUE
J NIKOLICH-ZUGICH NAT. REV. IMMUNOL. 2008

• Donneur
Greffe rénale préemptive
janvier 2012
– A +, 76 ans, 1m73, 82kg, AVC ischémique
– HIV-, VHC-, VHB -, CMV-, EBV+
• Cross match - (virtuel et lymphocytotoxicité)
• Rein G, 2 artères, 1 veine, 1 uretère
– Ischémie froide 10h26, tiède 1h28

Quel traitement d induction ?
• 1 THYMOGLOBULINE
• 2 SIMULECT
• 3 CAMPATH
• 4 MABTHERA
• 5 AUCUN

+
+
Simulect : 20 mg day 0 and day 4
NEORAL FROM DAY 0
Thymoglobuline : 1-1.5 mg/kg/d for 6-10 days
MMF 2g/day
Prednisolone
Y Lebranchu AJT 2002
Thymoglobuline vs Simulect
NEORAL FROM DAY 6-10 (creat < 250 µm/l)
6 months
Follow-up
//
//
//
End points : Acute rejections
Treatment failure
Safety/tolerability
12 months
End of study

100
% patients
0
PATIENT AND GRAFT SURVIVAL
Simulect
Thymoglobuline
98 % 100 % 100 %
94 %
Patient survival Graft survival
Y Lebranchu AJT 2002

50
40
30
20
10
0
ACUTE REJECTIONS OVER 6 MONTHS
% of
patients
8 %
Treated
Biopsy confirmed
12 % 8 %
I
I
II II
Simulect Thymoglobuline
Y Lebranchu AJT 2002

Efficacy endpoints at 12
months post-transplant
Thymoglobulin
(N=141)
Basiliximab
(N=137)
P-value
Composite Endpoint* 49.6% 43.8% 0.34
Biopsy-proven Acute
Rejection
Rejection treated with
Ab
15.6%
1.4%
25.5%
8%
0.02
0.005
Delayed Graft Function ** 40.4% 44.5% 0.54
Graft Loss 9.2% 10.2% 0.68
Death 4.3% 4.4% 0.90
*Quadruple endpoint of acute rejection, graft loss, death, and delayed graft function
** Delayed graft function was defined as the need for dialysis within the first week posttransplant
At 5 y: T vs B: GS, 69 vs 63%; PS: 76 vs 80 % (NS) (NEJM 2008)

Meta-analysis of RCT comparing IL2Ra to placebo and ATG
(Webster, www.thecochranelibrary.com 2010)
1 Year data IL2Ra/Placebo
(32 studies, 5854
patients)
IL2Ra/ATG
(18 studies, 1844
patients)
Mortality 0.80 (0.45, 1.40) 1.31 (0.77, 2.25)
Graft loss 0.75 (0.62, 0.90) 1.07 (0.76, 1.49)
Death-censored GL 0.75 (0.60, 0.93) 0.98 (0.66, 1.45)
Acute rejection 0.72 (0.66, 0.78) 1.17 (0.96, 1.44)
BPAR 0.72 (0.64, 0.81) 1.30 (1.01, 1.67)
Steroid-resistant AR 0.71 (0.54, 0.92) 2.24 (0.95, 5.27)
Malignancy 0.87 (0.46, 1.67) 0.25 (0.07, 0.87)
CMV 0.81 (0.68, 0.97) 0.72 (0.48, 1.07)

ATG (n=113) Daclizumab
(n=114)
p value
BPAR (NEJM ) 15.0% (15%) 27.2% (25%) 0.016
Steroid-resistant rejection
(NEJM)
Median time to rejection
(days)
2.7% (1.4%) 14.9% (8.0%) 0.002
35 13 0.007
Delayed graft function 31.5% 44.6% 0.044
N° of bacterial
infections/patient
(mean±SD)
2.5 ±1.8 1.8 ±1.2 0.014
Treated CMV infection 18.6% 10.5% 0.093
Graft loss 17.7% 14.0% 0.47
Death 4.4% 3.5% 0.75

Delayed Graft Functiion
(DGF)
Acute Rejection
Cellular
Humoral
n,(%)
Pre-op
(n=27)
Post-op
(n=31)
p
value
4 (14,8) 11 (35,5)

THYMOGLOBULINE
• EFFICACTE SUPERIEURE CHEZ HYPERIMMUNISE
• PREVENTION RETARD DE FONCTION?
• INDUCTION RETARDEE ANTICALCINEURINE
• MAIS+++
• RECONSTITUTION IMMUNITAIRE ALTEREE
• MAJORATION RISQUE CMV
• RISQUE ACCRU DE CANCERS

En analyse multivariée
OR 95% IC P
Age à la greffe (par an) 1.031 (1.01-1.06) 0.003
Nombre CD4 + T pré-greffe (/mm 3 ) 0.998 (0.997-0.999) 0.001
Dose totale de Thymoglobuline® (mg/kg) 1.09 (0.98-1.21) 0.1
Tacrolimus (vs. Ciclosporine) 2.22 (1.22-4.05) 0.008
Mycophenolate mofetil (vs. Azathioprine) 2.88 (1.23-7.06) 0.016
Rejet aigu (vs. pas de rejet aigu) 1.44 (0.67-3.35) 0.509

Mais Le nombre de CD4 à 1 an est lié à l’âge avec ou
sans SAL
SAL=0
Nombre/mm 3
SAL+
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
1800
1600
1400
1200
1000
800
600
400
200
0
CD4 1 an
0,00019
Box plots
X1 X2 X3
Box plots
0,005
0,001
0,01
X1 X2 X3

Simulect ou absence de
traitement d induction?

Simulect ® :Pooled phase III trials
% of patients
60
50
40
30
20
10
0
p

Simulect ® in Triple Therapy with
• 6-month, double-blind,
placebo-controlled, triple
therapy (with MMF)
• Interim results @ 3 months
• 123 patients, 16 centers
• Graft losses: 7 (still blinded)
No deaths
• No difference in adverse events
MMF
40%
30%
20%
10%
0%
* ASN 1999
% Acute rejection *
13.5%
25.0%
Simulect ® Placebo

QUEL TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR?
• 1 CYCLOSPORINE
• 2 TACROLIMUS
• 3 SIROLIMUS
• 4 BELATACEPT

CYCLOSPORINE OU
TACROLIMUS?

A
B
C
SYMPHONY Study
Design
150-300 ng/ml for 3 months
100-200 ng/ml thereafter
50–100 ng/ml
3-7 ng/ml
4-8 ng/ml
Tx 6 mo 12 mo
Normal dose CsA
MMF
Steroids
Daclizumab
Low dose CsA
MMF
Steroids
Daclizumab
Low dose TAC
MMF
Steroids
Daclizumab
Low dose SRL
D MMF
Steroids

Biopsy Proven Acute Rejection
(ITT, Excluding Borderline)
BPAR (% of patients)
50
40
30
20
10
0
26% 24%
p

GFR (Cockcroft Gault) (ml/min)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Calculated GFR
(Cockcroft-Gault)
p=0.0014
p

Graft survival (%)
Graft and Patient Survival
100
90
80
70
p=0.0143
89%
93% 94%
p=0.0147
89%
12 months post-Tx
Normal-dose CsA Low-dose CsA
Patient survival (%)
100
90
80
70
p = NS
97% 98% 97% 97%
12 months post-Tx
Low-dose TAC Low-dose SRL

CYCLOSPORINE OU
SIROLIMUS?

Group A
n=71
Sirolimus (SRL)
Load: 15mg x 2 days
10mg / day
T0: 10-15ng/ml (HPLC)
Study Design
Randomization
n=150
Transplantation
ATG: 5 days
+
MMF: 2g/day
+
STEROIDS
WITHDRAWN AT
MONTH 6
Group B
n=74
Neoral (CsA)
6-8 mg/kg/d
T0: 150-250ng/ml W1-M3
75-150 ng/ml M3-M6

%
Low Incidence of Biopsy-proven Acute
16
14
12
10
8
6
4
2
0
14.3
Rejection, 12 Months
p=0. 30
SRL (n=71) CsA (n=74)
SRL CsA
8.6

ml/min
SRL CsA
60
50
40
30
51,8
±17.8 48,6
±15.0
60 Month Results
Renal Function at 5 Years ITT
(MDRD)
52,8
±18.5
*
47.0
±16.7
51,9
±19.7
46.0
±18.8
54,2
M12 M24 M36 M60
*
±22.9
* p

15
10 %
5
0
60 Month Results
6,3
Cancers
13,2
SRL CsA

Cyclosporine ou Belatacept?

LEA29Y (BMS-224818)
CTLA4Ig re-engineered for transplantation
Compared with CTLA4Ig, LEA29Y has:
• 4-fold higher avidity for CD86
• 2-fold higher avidity for CD80
• ~10-fold more potent inhibition of
T-cell activation in-vitro

LEA29Y*
CsA (7±3 mg/kg daily)*
LEA29Y Phase II dose-finding study design
Randomization
Clinical
endpoint
Clinical endpoint
(LEA29Y arms
unblinded)
1 month 3 months 6 months 1 year
10 mg/kg
DAY 1 5 15 29 43 57 71 85
10 mg/kg
113 141 169
150–400 ng/ml 150–300 ng/ml
5 mg/kg every 4 or 8 weeks
5 mg/kg every 4 or 8 weeks
*All patients received MMF, basiliximab, and corticosteroid-tapering regimen
Charpentier SFT 2004

25
20
15
10
Acute rejection (%) Acute Rejection Rates*
5
0
*Intent-to-treat population
19%
18%
Biopsy-proven
acute rejection
22%
LEA29Y CsA
19%
Biopsy-proven acute rejection/
Presumed acute rejection
Mean time to first rejection: LEA29Y (53 days); CsA (52 days)
Charpentier SFT 2004

Median Iohexol clearance
(ml/min/1.73m2 )
Median calculated creatinine
clearance (ml/min/1.73m2 )
75
70
65
60
55
50
45
40
90
80
70
60
Post-transplant Renal Function
Iohexol clearance †
n=102 n=43 n=77 n=28
1 6
Calculated glomerular filtration rate †‡
LEA29Y
CsA
50
40
n=132 n=60 n=120 n=47 n=113 n=43
1 3 6
Months post-transplant
*p

Patients (%)
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
PTLD and EBV status
8.8
0.74
1.75
0.25
5.49
0.49
0
0
Bela EBV (-) [n = 91]
Bela EBV (+) [n = 810)
CsA EBV (-) [n = 57]
CsA EBV (+) [n = 399]
3.3
0.25
1.75
All PTLD CNS PTLD Non-CNS PTLD
* 1/48 patients in the belatacept MI group with non-CNS PTLD had baseline EBV status unknown;
1/20 subject in the CsA group with non-CNS PTLD had baseline EBV status unknown.
0.25
43

Cellcept ou Azathioprine?

CellCept & Rein
Incidence cumulative (%)
Incidence cumulée du 1er rejet prouvé par biopsie et/ou
échec thérapeutique durant la 1ère année *
70
60
50
40
30
20
10
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Kaplan-Meier Estimates
PLA/AZA (n=498)
MMF 2 g/j (n=505)
MMF 3g/j (n=490)
RR = 0.46 (PLA/AZA vs MMF 2
g/j)
RR = 0.38 (PLA/AZA vs MMF 3
g/j)
Délai d'apparition de l'événement (mois)
Réduction de 50% dans les groupes CellCept
40.8 %
19.8 %
16.5 %
* : Halloran et al; Analyse Poolée à 1 an des trois études d’efficacité : Transplantation, 1997, 63
: 39-47

Graft survival (%)
100
95
90
85
80
75
70
Survie du greffon à 4 ans
p

Survie des patients à 4 ans
Survie des patients (%)
100
95
90
85
80
75
70
MMF
AZA
0 12 24 36 48
Délai post-transplantation (mois)
p

STEROIDES OU NON?

Immunosuppression sans corticoïdes:
Pourquoi ?
• Effets secondaires:
• - HTA
• - Diabète post-Tx
• - Ostéoporose
• - Faciès cushingoïde
• - Autres
• Cause de non-compliance?
• Augmentation effets secondaires du Tc.

Immunosuppression sans corticoïdes:
Est-ce possible?
OUI
• Etudes pilotes:
• Birkeland SA: Steroïd-free IS in
renal transplantation: a long-term
FU in 100 consecutive pts.
Transplantation 2001. 71: 1089-
1090.
• Cole E et al. A pilot study of
steroïd-free IS in the prevention of
AR in renal allograft recipients.
Transplantation 2001. 72: 845-
850.

Immunosuppression sans corticoïdes:
Est-ce possible?
OUI
• Etudes contrôlées:
• Vincenti F et al: Multicenter
randomized prospective trial of
steroïd withdrawal in RTR
receiving basiliximab, Neoral and
MMF. Am j Transplant 2003. 3:
306-311.
• Rostaing L et al. Corticosteroïdfree
IS with tacrolimus, MMF and
daclizumab induction in renal
transplantation. Transplantation
2005. 79: 807-814.

R
Tac
0.1mg/kg
MMF
1g
Dac
1mg/kg
Study design
Tx
Steroids
500mgiv
Tx
J14
Dac
1mg/kg
(5-10 ng/ml) (1 g/j)
Tac + MMF
Tac + MMF +
steroids
(5-10 ng/ml) (1 g/j) (5 mg/j)
Rostaing L et al. Transplantation 2005. 79: 807-814.
6 months

% Patients
Biopsy proven acute rejection
25
20
15
10
5
0
16,5
6-month
16,5
5
4,3
Acute Steroid-resistant acute
Tac+MMF Tac+MMF+S
Rostaing L et al. Transplantation 2005. 79: 807-814.

Adverse events
Tac+MMF
(N=260)
%
Tac+MMF+S
(N=278)
%
Urinary tract infection 25.4 30.2
Anemia 23.5 20.9
Leukopenia 21.5 18.0
Pneumonia* 4.2 1.1
New onset diabetes** 0.4 5.4
Rostaing L et al. Transplantation 2005. 79: 807-814.
p=0.028
p=0.001

Greffe rénale préemptive
janvier 2012
• Induction:
Simulect/Néoral/Cellcept/Corticoïdes
• Prophylaxie: Bactrim ®

Evolution
• Reprise normale de la fonction rénale (Nadir
138µmol/l)
• Oxygénodépendance persistante à J2 sans fièvre ni
Sd inflammatoire
– TDM thorax: Pneumopathie bilatérale
– Rocephine ® /Rovamycine ®
• Introduction du Rimifon®
• J7: éruption vésiculeuse, douloureuse pli
interfessier évoquant un Zona
– Zovirax ® IV puis Zelitrex ®
• Déséquilibre du diabète

CINETIQUE DES SOUS-POPULATIONS
T CD4 + EN FONCTION DE L’AGE
% / 100% T CD4 +
% / 100% T CD4 +
Mémoires centrales
CCR7 + CD45RAneg 100
80
60
40
20
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
100
80
60
40
20
âge
Mémoires effectrices
CCR7 neg CD45RA neg
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
âge
% / 100% T CD4 +
% / 100% T CD4 +
100
80
60
40
20
Naïves
CCR7 + CD45RA +
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
100
80
60
40
20
âge
Effecteurs terminaux
CCR7 neg CD45RA +
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
âge
M LABALETTE Lille

CINETIQUE DES SOUS-POPULATIONS
T CD8 + EN FONCTION DE L’AGE
Mémoires centrales
CCR7 + CD45RA neg
100
80
60
40
20
0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Mémoires effectrices
CCR7negCD45RAneg 100
80
60
40
20
0
âge
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
âge
100
80
60
40
20
0
100
80
60
40
20
0
Naïves
CCR7 + CD45RA +
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
âge
Effecteurs terminaux
CCR7 neg CD45RA +
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
âge
M LABALETTE Lille