bêta-bloquants - Futurophta.fr

Professeur Frédéric CHIAMBARETTA, ophtalmologiste
Docteur Pascal MOTREFF, cardiologue
bêta-blo quants
i n n o v a n t s à v i e

Les Bêta-BLoQUants, innovants à vie
sommaire
introduction..................................................................................P.5
Bêta-Bloquants par voie orale..........................................P.6
. Effets.pharmacologiques.....................................................................P.8
. Indications.........................................................................................P.9
. Contre-indications............................................................................P.12
. Effets.indésirables............................................................................P.13
Bêta-Bloquants en ophtalmologie..............................P.14
. Bêta-bloquants.et.glaucome.............................................................P.16
. Contre-indications............................................................................P.17
. Effets.indésirables.systémiques.........................................................P.18
. Effets.indésirables.oculaires..............................................................P.19
. Intérêt.des.sans.conservateur............................................................P.20
. Intérêt.des.formes.à.libération.prolongée..........................................P.22
. Formes.LP.:.moins.de.passage.systémique........................................P.23
. Nouvelles.galéniques.:.le.renouveau.des.bêta-bloquants........................P.24
. Avant.de.prescrire............................................................................P.25
conclusion......................................................................................P.27
.
bêta-bloquants - innovants à vie

Pr. Frédéric CHIAMBARETTA
ophtalmologiste
Dr. Pascal MOTREFF
cardiologue

Les Bêta-BLoQUants, innovants à vie
introduction
Le propranolol, premier bêta-bloquant fut découvert
en 1964 par le pharmacologue britannique
Sir James Black, auquel il a valu un prix
Nobel de Médecine en 1988.
Cette classe n’a jamais cessé d’évoluer : de
nouvelles molécules de plus en plus sélectives
et de plus en plus performantes ont été développées.
Il est aujourd’hui largement acquis
que les bêta-bloquants sauvent des vies.
Tout d’abord indiqués dans l’angine de poitrine,
leurs indications ont été étendues dans
de très nombreux domaines, essentiellement
en pathologie cardiovasculaire mais aussi
dans d’autres champs d’application tels que
l’ophtalmologie ou la migraine.
Le dernier-né des bêta-bloquants a été com-
mercialisé très récemment en France, en 2004,
avec pour indications l’HTA et l’insuffisance
cardiaque. Aujourd’hui encore, les bêta-bloquants
sont l’une des classes thérapeutiques
les plus efficaces et les plus prescrites en
pathologie cardio-vasculaire.
Le premier collyre bêta-bloquant a reçu son
AMM en 1978. Actuellement, la quasi-totalité
des associations thérapeutiques dans le glaucome
comporte un bêta-bloquant.
Là aussi, des évolutions successives ont conservé à
cette classe une place de premier plan dans
le traitement du glaucome : formes sans conservateur,
amélioration de l’efficacité locale et
réduction des concentrations, grâce à de nouvelles
formulations galéniques.
Professeur Frédéric CHIAMBARETTA, ophtalmologiste
Docteur Pascal MOTREFF, cardiologue
CHRU Gabriel MONTPIED, Clermont-Ferrand
Bêta-bloquants : une classe thérapeutique de référence
en cardiologie comme en ophtalmologie.
bêta-bloquants - innovants à vie

êta-bloquants - innovants à vie
Les Bêta-BLoQUants par voie oraLe
effets pharmacologiques
Les bêta-bloquants sont des inhibiteurs compétitifs des
catécholamines sur les récepteurs bêta-adrénergiques.
Ils entraînent les effets suivants :
Diminution De la fréquence carDiaque
(effet chronotrope négatif)
Diminution De l’excitabilité carDiaque
(effet bathmotrope négatif)
Diminution De la contractilité
myocarDique
(effet inotrope négatif)
Diminution De la vitesse De conDuction
(effet dromotrope négatif)
contraction Des fibres musculaires lisses
augmentation des résistances des voies aériennes
et des résistances vasculaires périphériques.
Diminution De la sécrétion lacrymale

Les Bêta-BLoQUants par voie oraLe
indications
Hypertension artérielle
Les. bêta-bloquants. font. partie. des. traitements. de.
première.intention.dans.l’HTA..Ils.ont.démontré.leur.
bénéfice. en. terme. de. morbi-mortalité. par. de. nombreuses.études.de.grande.ampleur..Ils.présentent.un.
bon. rapport. coût/efficacité. et. sont. à. privilégier. en.
cas.d’éréthisme.(état.d’hyperexcitabilité.du.coeur.par.
hyperactivité. du. système. nerveux. sympathique). ou.
d’hypertrophie.ventriculaire.gauche.
malaDie coronaire
Les. bêta-bloquants. constituent. un. traitement. de.
première. intention. de. l’angor. stable.. Ils. permettent.
une.diminution.de.la.consommation.d’oxygène.par.le.
myocarde,.et.diminuent.la.fréquence.des.crises..
En.France,.95%.des.coronariens.stables.sont.traités.par.
bêta-bloquants. (1)
Dans. le. syndrome. coronaire. aigu,. les. bêta-bloquants.
permettent. une. diminution. de. la. taille.
de. l’infarctus,. du. risque. arythmique. ainsi. que.
du. risque. de. récidive.. Ils. représentent. le. traitement.
de. première. intention. dès. les. premières. heures,.
en. l’absence. d’instabilité. hémodynamique..
(1).Euro.Heart.Survey,.Eur.Heart.J.2005.;.26.:.1011-1022
Enfin,. dans. le. post-infarctus,. le. bêta-bloquants. prescrits.
précocement. diminuent. . la. mortalité,. le. risque.
arythmique.et.le.risque.de.récidive.
plaque stable plaque vulnérable
•.chape.fibreuse.fine
•.noyau.lipidique.important
•.peu.de.fibrose
•.inflammation.importante
Cellule.musculaire.lisse
Macrophages
Lymphocytes
bêta-bloquants - innovants à vie

êta-bloquants - innovants à vie
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troubles Du rytHme
Dans.les.troubles.du.rythme,.les.bêta-bloquants.procurent.un.effet.bradycardisant.et.anti-arythmique..Ils.
sont. utilisés. pour. ralentir. une. fibrillation. auriculaire.
chronique.et.dans.la.prévention.des.troubles.du.rythme.
paroxystiques.
.
.
Les Bêta-BLoQUants par voie oraLe
indications
Fibrillation.auriculaire.ralentie.par.un.bêta-
myocarDiopatHie HypertropHique
Les.bêta-bloquants.permettent.de.réduire.le.gradient.
de.pression.intraventriculaire.chez.ces.patients,.et.assurent.
une. meilleure. adaptation. à. l’effort,. leur. effet.
antiarythmique. joue. également. une. part. importante.
dans.l’amélioration.du.pronostic.
insuffisance carDiaque cHronique
Après.avoir.été.longtemps.contre-indiqués.dans.cette.
maladie,.les.bêta-bloquants.sont.devenus.incontournables.dans.l’insuffisance.cardiaque.chronique,.qui.est.leur.indication.la.plus.récente.:.à.dose.très.progressivement.
croissante,. ils. permettent. une. amélioration.
fonctionnelle. (dyspnée,. classification. NYHA),. une. réduction.du.remodelage,.une.diminution.des.hospitalisations,.une.réduction.des.morts.subites,.et.finalement.une.amélioration.de.la.survie.:..la.réduction.de.la.mortalité.liée.à.l’insuffisance.cardiaque.est.de.30.à.50%.
sous.bêta-bloquant....Ces.résultats.sont.issus.d’études.
prestigieuses.telles.que.la.US.HEART.STUDY,.CIBIS.II,.
MERIT-HF,.COPERNICUS....
L’insuffisance.cardiaque.aiguë.non.stabilisée.reste,.elle,.
une.contre-indication.formelle.des.bêta-bloquants..
Les Bêta-bloquants font partie des classes les plus
prescrites en cardiologie. Ils réduisent la mortalité

Les Bêta-BLoQUants par voie oraLe
indications
HypertHyroïDie
Les. bêta-bloquants. s’opposent. à. l’effet. potentialisateur.des.catécholamines.exercé.par.les.hormones.thyroïdiennes.en.excès,.et.inhibent.la.conversion.de.T4.en.T3.par.action.sur.la.monodéiodase.de.type.I..Un.bêtabloquant.non.cardiosélectif.permettra.ainsi.de.réduire.
la.tachycardie,.l’agitation.et.les.tremblements.présents.
dans.l’hyperthyroïdie.
Hypertension portale
La. réduction. du. débit. cardiaque.
induite. par. le. blocage.
bêta-adrénergique. chez. le. cirrhotique.
permet. une. réduction.de.la.pression.au.niveau.
des. varices. oesophagiennes.
et. réduit. ainsi. la. fréquence.
des. complications. hémorragiques.à.leur.niveau.
traitement De fonD De la migraine
Les. bêta-bloquants. sont. actifs. dans. le. traitement. de.
fond.de.la.migraine,.en.seconde.intention.derrière.les.
dérivés. de. l’ergot. de. seigle. ;. le. mécanisme. en. reste.
actuellement.inexpliqué.
palpitations liées au stress
Les. bêta-bloquants. réduisent. les. manifestations. du.
tonus.sympathique.exacerbé.par.le.stress.
tremblement essentiel
Réduction. du. tremblement. des. extrémités. par. action.périphérique.au.niveau.musculaire.mais.aussi.au.
niveau.du.système.nerveux.central.
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êta-bloquants - innovants à vie
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Les Bêta-BLoQUants par voie oraLe
contre-indications
astHme, broncHo-pneumopatHie
cHronique obstructive sévère
insuffisance carDiaque non contrôlée
cHoc carDiogénique
blocs auriculo-ventriculaires 2° et 3°
Degrés non appareillés
braDycarDie (fc

Les Bêta-BLoQUants par voie oraLe
effets indésirables
Les. effets. indésirables. de. bêta-bloquants. par. voie.
générale.découlent.des.doses.utilisées,.dont.l’objectif.
est. précisément. un. blocage. bêta-adrénergique. systémique..La.bradycardie.et.la.baisse.de.tension.artérielle.sont.par.exemple.des.effets.recherchés,.témoignant.
de.l’administration.d’une.dose.efficace..Un.compromis.
doit. être. trouvé. entre. efficacité. thérapeutique. et. acceptabilité.des.effets.obtenus,.qu’ils.soient.désirables.
ou.indésirables.
braDycarDie
Hypotension
extrémités froiDes
gastralgies, nausées, vomissements
caucHemars
fatigabilité à l’effort, astHénie
Ces. derniers. symptômes,. liés. à. la. limitation. de. la.
fréquence.cardiaque,.s’atténuent.généralement.après.
2.à.3.mois.de.traitement.
.
.
.
.
impuissance
Cet.effet.indésirable.est.rare,.bien.que.souvent.surestimé..Une.étude.a.montré.que.seuls.3%.des.patients.
sous.bêta-bloquant.rapportaient.des.troubles.érectiles.
s’ils.n’avaient.connaissance.ni.de.la.classe.thérapeutique,.ni.des.effets.secondaires.potentiels,.contre.31%.
des.patients.informés..Ces.troubles.étaient.entièrement.
corrigés.par.l’administration.d’un.placebo. (2) .
Beta-blockers.and.Report.of.Erectile.Defiency.(ED) (2)
%.of.patients.reporting.ED
.Blinded
.Knew.drug.no.Secondary.Effects
.Knew.drug.and.Secondary.Effects
Les effets indésirables sont à relativiser : une atténuation
est fréquemment observée après quelques semaines. Il faut
aussi tenir compte de la part psychogène.
(2).Silvestri.A.,.Eur.Heart.J.2003.24(21):1928-1932
bêta-bloquants - innovants à vie
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êta-bloquants - innovants à vie
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Les Bêta-BLoQUants en ophtaLmoLogie
bêta-bloquants et glaucome
L’effet.des.bêta-bloquants.sur.la.PIO.a.été.découvert.
par. hasard. en. 1967,. chez. des. patients. hypertendus.
traités. par. propranolol.. Le. premier. bêta-bloquant.
indiqué.dans.le.glaucome.sous.forme.de.collyre.a.été.
commercialisé.pour.la.première.fois.en.1978,.en.France.
puis.dans.plus.de.150.pays.
Les. bêta-bloquants. antagonisent. la. fixation. des.
catécholamines. sur. les. récepteurs. β2. présents. au.
niveau.des.procès.ciliaires.et.réduisent.la.production.
de.l’humeur.aqueuse.et.la.sécrétion.lacrymale.
Une. méta-analyse. a. été. effectuée. en. 2005. à. partir.
de. 27. études. cliniques. randomisées (3) ,. sur. une. large.
population.de.patients.atteints.de.glaucome.à.angle.
ouvert. ou. d’hypertonie. oculaire.. La. baisse. de. la. PIO.
évaluée.sur.30.jours.était.proche.entre.bêta-bloquant.
et.analogues.des.prostaglandines.ou.prostamides,.avec.
des.variations..de.-0,4.à.0,1.mmHg.au.creux.et.de.1.à.
1,5.mmHg.au.pic.
Les Bêta-bloquants font partie des traitements
les plus efficaces du glaucome.
(3).Van.der.Valk.R,.Webers.CA,.Schouten.JS,.Zeegers.MP,.Hendrikse.F,.Prins.MH..Intraocular.pressure-lowering.effects.of.all.commonly.used.glaucoma.drugs:.
a.meta-analysis.of.randomized.clinical.trials..Ophthalmology.2005;.112.(7):.1177-85.

Les Bêta-BLoQUants en ophtaLmoLogie
contre-indications
Elles. sont. identiques. à. celles. des. bêta-bloquants.
par. voie. générale.. Cependant,. il. est. rare. dans. un.
cabinet. d’ophtalmologie. de. se. trouver. face. à. un.
choc.cardiogénique,.ou.à.une.insuffisance.cardiaque.
non. contrôlée. et. devant. un. tel. tableau. clinique,. la.
première.réaction.ne.sera.généralement.pas.un.collyre.
antiglaucomateux....
la bradycardie ne représente une contreindication
réelle qu’à partir de 45-50 bpm..Elle.
fait. suspecter. un. bloc auriculo-ventriculaire,. qui.
est.également.une.contre-indication..Si.le.patient.est.
régulièrement.suivi.par.un.médecin.traitant,.il. est. le.
plus.souvent.averti.d’une.telle.pathologie.
.
Les. arythmies. sont. aussi. généralement. connues. du.
patient,. et. les traitements anti-arythmiques.
contre-indiquent. également. la. prescription. de. bêtabloquants.
asthme, bpco et maladie de raynaud. doivent.
faire.l’objet.d’un.interrogatoire..
Contrairement. à. certaines. idées. reçues,. le. diabète.
n’est.pas.une.contre-indication.des.bêta-bloquants.en.
collyre.pas.plus.que.les.hyperlipidémies.ni.l’artérite.des.
membres.inférieurs.
.
Le.traitement.du.patient.par.un.collyre.bêta-bloquant.
local.est.compatible.avec.traitement.bêta-bloquant.par.
voie.générale.
Attention aux idées reçues : la bradycardie n’est une contreindication
qu’en dessous de 45 bpm. Le diabète, les
hyperlipidémies et l’artérite ne sont pas des contreindications.
bêta-bloquants - innovants à vie
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êta-bloquants - innovants à vie
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Les Bêta-BLoQUants en ophtaLmoLogie
effets indésirables systémiques
Les. effets. indésirables. systémiques. des. bêtabloquants.
sont. observés. de. façon. exceptionnelle
en instillation oculaire,.du.fait.de.doses.circulantes.
beaucoup.plus.faibles.que.par.voie.générale..
Pour. une. molécule. donnée,. disponible. aussi. bien.
par.voie.orale.que.sous.forme.de.collyre,.il.a.pu.être.
montré.qu’une.dose.orale.unique.de.20.mg.entraînait.
des.pics.plasmatiques.de.l’ordre.de.123.ng/ml,.tandis.
que.l’administration.de.la.même.molécule.concentrée.
à.0,5%.sous.forme.de.collyre.en.solution.génère.des.
pics. plasmatiques. de. 0,5. ng/ml,. retombant. après. 4.
heures.à.0,3.ng/ml,.soit.100.à.246.fois.moins.qu’en.
administration.orale..Sachant.que.pour.cette.molécule,.
un.seuil.de.concentration.plasmatique.de.0,2.ng/ml.a.
pu.être.établi,.au.delà.duquel.l’intensité.du.blocage.
bêta-adrénergique.croît.rapidement (4) ,.il.apparaît.que.
les.risques.d’effets.indésirables.avec.la.forme.collyre.
sont.bien.moindres.qu’avec.une.forme.orale,.mais.non.
exclus. (5) .
Les.rares.observations.réalisées.portent.sur.l’induction.
de. bradycardies,. l’aggravation. de. troubles. de. la.
conduction.et.le.risque.d’hyper-réactivité.bronchique.
sévère. (5)
Absorption.systémique (4)
En pratique, les effets indésirables systémiques restent
rares.

Les Bêta-BLoQUants en ophtaLmoLogie
effets indésirables oculaires
Les. effets. indésirables. locaux. les. plus. fréquents.
sont. liés aux conservateurs,. qui. peuvent. être.
responsables. de. réactions. allergiques. –. immédiates.
ou. retardées. –. mais. surtout. d’une. toxicité. directe,.
d’autant. plus. probable. pour. les. traitements. au. long.
cours.tels.que.dans.glaucome.
Les.bêta-bloquants.peuvent.parfois.induire.des.effets.
indésirables. spécifiques,. principalement. liés. à. leur.
caractère. lipophile. et. à. leur. activité. stabilisatrice. de.
membrane,. sous. forme. d’hypoesthésie. cornéenne.
ou.de.baisse.de.la.sécrétion.lacrymale..De.très.rares.
allergies.au.principe.actif.ont.pu.être.rapportées.
Allergie.aux.conservateurs
Les effets indésirables, en cas de traitement chronique, sont
principalement dûs à la classique toxicité des conservateurs
pour la surface oculaire.
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êta-bloquants - innovants à vie
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Les Bêta-BLoQUants en ophtaLmoLogie
intérêt des sans conservateur
Le. pouvoir. irritatif. de. ces. conservateurs. est. dose-.
et. temps-dépendant,. atteignant. parfois. le. seuil.
critique. lors. de. l’association. de. plusieurs. collyres.
anti-glaucomateux.. Le. chlorure. de. benzalkonium.
est. l’un. des. conservateurs. les. plus. employés. dans.
les.collyres..Cet.ammonium.quaternaire.possède.des.
propriétés.détergentes.et.tensioactives.qui.détruisent.
les.membranes.cellulaires,.ce.qui.explique.son.pouvoir.
bactéricide,. mais. il. exerce. une. toxicité. identique.
vis-à-vis.des.cellules.de.la.cornée.et.de.la.conjonctive..
Ainsi,. sous. l’action. de. cet. agent,. la. cohésion. de.
l’épithélium. est. compromise,. et. la. surface. altérée,.
ce.qui.exacerbe.les.dysfonctions.lacrymales..De.plus,.
l’administration. de. plusieurs. collyres. en. association.
peut.aboutir.à.des.doses.très.élevées.de.chlorure.de.
benzalkonium.chez.un.même.patient.
Une. étude. menée. dans. 4. pays. européens (6) . a. suivi.
9658. patients. traités. par. collyre. bêta-bloquant. avec.
ou. sans. conservateur.. les symptômes ressentis
par les patients ainsi que les signes objectifs
étaient tous moins fréquents avec le collyre
non conservé (p

Les Bêta-BLoQUants en ophtaLmoLogie
intérêt des sans conservateur
Changer.pour.un.collyre.sans.conservateur.améliore.la.tolérance.locale.en.2.mois (6)
(6).Jaenen.N,.Baudouin.C,.Pouliquen.P,.Manni.G,.Figueiredo.A.Zeyen.T..Ocular.symptoms.and.signs.with.preserved.and.preservative-free.glaucoma.medications..Eur.J.Ophthalmol..2007;17(3):341-9.
bêta-bloquants - innovants à vie
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êta-bloquants - innovants à vie
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Les Bêta-BLoQUants en ophtaLmoLogie
intérêt des formes à libération prolongée
Les. récentes. formulations. à. libération. prolongée.
permettent.le.maintien.du.principe.actif.à.la.surface.de.
la.cornée,.avec.une.élimination.fortement.ralentie.par.
comparaison.à.un.collyre.en.solution..
Le. temps. de. contact. prolongé. à. la. surface. oculaire.
augmente.la.pénétration.intra-oculaire,.ce.qui.autorise.:
- la réduction de la fréquence d’administration ;
-. .la réduction de la concentration ;
-. .tout en maintenant une efficacité identique.
En.effet,.l’utilisation.de.telles.formes.LP.augmente.très.
significativement. les. concentrations. locales,. comme.
cela. a. pu. être. montré. par. exemple. dans. l’humeur.
aqueuse (7) ,.et.l’efficacité.d’un.même.bêta-bloquant.sur.
la.PIO.au.cours.des.24h.est.identique.pour.une.solution.
standard. administrée. 2. fois. par. jour. et. pour. une.
formulation.LP.en.gel.moins.concentrée,.et.administrée.
à.raison.d’une.seule.goutte.par.jour. (8)

Les Bêta-BLoQUants en ophtaLmoLogie
formes lp : moins de passage systémique
La.rétention.du.principe.actif.à.la.surface.oculaire.ralentit.le.passage.systémique,.et.la.réduction.des.doses.permet.
un.pic.plasmatique.émoussé.et.une.moindre.concentration.plasmatique..
forme lp : à concentration égale, une seule
administration par jour sous forme lp, au
lieu de deux sous forme solution, réduit les
concentrations sériques. (9)
forme lp : à concentration 5 fois moindre,
une seule administration par jour sous
forme lp, au lieu de deux sous forme
solution, réduit de façon importante les
concentrations sériques. (10)
Les formes LP permettent de diminuer la quantité de
principe actif pour une efficacité identique.
bêta-bloquants - innovants à vie
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êta-bloquants - innovants à vie
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Les Bêta-BLoQUants en ophtaLmoLogie
nouvelles galéniques :
le renouveau des bêta-bloquants
Tout. comme. en. cardiologie,. les. bêta-bloquants. ont.
suivi.d’importantes.évolutions.en.ophtalmologie.
De. nouvelles. galéniques. sont. actuellement. capables.
d’optimiser.la.tolérance.ainsi.que.la.pharmacocinétique.
des.principes.actifs.:
-...Les.formes.sans.conservateur.garantissent.une.
meilleure tolérance locale.en.traitement.
chronique.
-...Les.formes.LP.assurent.une.efficacité locale.avec.
des.doses.optimisées.et.un.passage.systémique.
réduit.
Les formes LP sans conservateur :
une nouvelle façon de voir les bêta-bloquants

Les Bêta-BLoQUants en ophtaLmoLogie
avant de prescrire
Malgré.les.progrès.réalisés.en.matière.de.collyre.bêtabloquants,.les.contre-indications.principales.doivent.être.
recherchées.par.un.interrogatoire rapide.portant.sur.
l’existence.éventuelle.des.contextes.suivants.:
. •.Asthme..
. •.Bronchite.chronique..
. •.Extrémités.froides.
. •.Maladie.cardiaque,.à.préciser.
. •.Traitements.en.cours,.à.préciser.
. •.Sport.en.compétition..
En.l’absence.d’antécédents.suspects,.aucune.exploration.n’est.nécessaire.
Lentilles.de.contact,.altérations.de.la.surface.oculaire.:.
pas De conservateur
vie
à
Usage serein des bêta-bloquants :
innovants -
quelques questions simples pour dépister les contreindications.
bêta-bloquants
2

êta-bloquants - innovants à vie
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Les Bêta-BLoQUants, innovants à vie
conclusion
Les. bêta-bloquants. constituent. une. classe. éprouvée.
dont.les.indications.n’ont.cessé.de.se.multiplier.depuis.
leur.découverte..Dans.le.domaine.cardiovasculaire,.les.
bêta-bloquants.sauvent.de.nombreuses.vies,.grâce.à.
des.molécules.de.plus.en.plus.cardiosélectives.et.de.
plus.en.plus.performantes..
En. ophtalmologie,. les. bêta-bloquants. restent.
indispensables. dans. le. glaucome,. et. font. partie. de.
toutes.les.associations.fixes..En.outre,.ils.bénéficient.
depuis.peu.de.nouvelles.formes.à.libération.prolongée,.
qui.ont.prouvé.leur.efficacité.en.optimisant.la.sécurité.
d’emploi.
Moyennant.des.précautions.élémentaires,.consistant.à.
recueillir.des.informations.de.base.par.l’interrogatoire.du.
patient,.les.bêta-bloquants.sont.pour.l’ophtalmologiste.
des.produits.incontournables..
bêta-bloquants - innovants à vie
27

êta-blo quants
i n n o v a n t s à v i e
Laboratoires Théa - 12, rue Louis Blériot Z.I du Brézet 63017 Clermont-Ferrand Cedex 2
Tél. : 04 73 98 14 36 - Fax : 04 73 98 14 38
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