PERTURBATION DU GENOME ET CANCERISATION

Le phénotype cancéreux résulte en général de l'action conjointe de plusieurs gènes mutés,
c'est le phénomène de coopération.
Plus de 30 gènes impliqués de prédisposition au cancer ont été isolés, et notamment ceux dont
les mutations prédisposent aux cancers les plus fréquents tels le cancer du sein, le cancer du
colon ou le mélanome malin (tableau 1).
Au moins cinq catégories de gènes sont impliqués. Ils interviennent dans le contrôle de la
division, de la différenciation cellulaire, de l'apoptose et de la réparation de l'ADN.
1- Les proto-oncogènes et les oncogènes. Physiologiquement, les proto-oncogènes ont une
action stimulatrice sur la division cellulaire mais leur expression est soumise à une régulation
fine durant le cycle cellulaire. Il sont susceptibles d'être activés en oncogènes lorsqu'ils
subissent des altérations somatiques (mutation ponctuelle, translocation ou amplification) ou
plus rarement constitutionnelles (les mutations constitutionnelles du gène RET prédisposent
au cancer médullaire de la thyroïde qui est l'élément clinique central des néoplasie
endocrinienne multiples de type 2). Ils échappent alors à leur système de régulation. Leur
mode d'action est dominant car il suffit qu'un seul des deux allèles soit muté pour que leur
action puisse s'exercer.
2- Les gènes suppresseurs de tumeurs ou anti-oncogènes. Ces gènes ont été identifiés grâce
aux formes héréditaires de cancer. A l'état normal les gènes suppresseurs se comportent
comme des inhibiteurs de la division cellulaire. Leur mode de fonctionnement est récessif au
niveau cellulaire: c'est-à-dire que, pour que le cancer apparaisse, les deux allèles d'un même
anti-oncogène doivent être inactivés (par mutations ponctuelles, délétions ou une combinaison
des deux): c'est la théorie du double événement mutationnel décrit par Knudson à partir du
rétinoblastome. Ce dernier a montré que la distribution de l'âge au diagnostic des
rétinoblastomes était fonction de la bilatéralité (cas héréditaires) ou de l'unilatéralité (cas
fréquemment sporadiques) des atteintes. Dans les cas unilatéraux on observe une distribution
sous la forme d'une courbe impliquant l'intervention de deux mutations acquises. Par contre,
pour les formes bilatérales, les cas sont distribués suivant une droite, ne relevant que d'une
mutation acquise, l'autre événement étant présent à la naissance (mutation germinale).
Il y a peu de temps encore, on considérait comme une règle: cancer héréditaire = mutation
germinale d'un gène suppresseur. Cependant, l'identification récente de gènes tels que RET,
localisé sur le chromosome 10, et impliqué à la fois dans la carcinogenèse acquise des
tumeurs papillaires de la thyroïde (mutation somatique activant le gène RET), et dans la
prédisposition génétique au cancer médullaire de la thyroïde (mutation germinale) a modifié
notre conception des mécanisme de la cancérogenèse.
3- Les gènes intervenant dans les systèmes de réparation de l'ADN. Il existe dans nos
cellules, des systèmes permettant de réparer les altérations génétiques soit induites par les
carcinogènes, soit survenant lors de la réplication normale de l'ADN. Lorsque ces systèmes
sont défectueux, il en résulte une accumulation de mutations pouvant toucher l'ensemble du
génome et notamment des gènes intervenant dans le contrôle de la prolifération cellulaire.
Par exemple, les gènes responsables de l'ataxie télangiectasie ou du xeroderma pigmentosum,
maladies récessives, appartiennent à ce groupe.