Dr. B. Marciniak : anesthésie néonatale, état de la question - virtanes

«Apoptose et Anesthésie»
Anesthésie néonatale : état de la question .
Département de Médecine Aiguë
Université Catholique de Louvain
«Apoptose et Anesthésie».
Bruno Marciniak MD
UF Anesthésie de l’Enfant
Centre Hospitalier Régional
Universitaire

« Agents used in pediatric and obstetrical
medicine for purposes of sedation,
anesthesia, and seizure management may
cause apoptotic neuronal death in the
developing human brain. »
Ikonomidou C.-Olney JW et al. Biochem Pharmacol 2001; 62:401-405

Anesthésie néonatale : état de la question
Département de Médecine Aiguë
Université Catholique de Louvain
«Apoptose et Anesthésie».
Bruno Marciniak MD
UF Anesthésie de l’Enfant
Centre Hospitalier Régional
Universitaire

« Physiologic responses to painful stimuli
have been well documented in
neonates of various gestational ages
and are reflected in hormonal, metabolic,
and cardiorespiratory changes similar to
but greater than those observed in adult
subjects »
K.J.S. Anand, m.B.B.S., D.Phil., And p.R. Hickeythe Pain and its effects in the human neonate
and fetus NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, Volume 317, Number 21: Pages 1321-1329,
19 November 1987.

Douleur
Stress
APOPTOSE
A
n
e
s
t
h
e
s
i
e

Anesthésie néonatale : état de la question !
Département de Médecine Aiguë
Université Catholique de Louvain
«Apoptose et Anesthésie».
Bruno Marciniak MD
UF Anesthésie de l’Enfant
Centre Hospitalier Régional
Universitaire

« Blockade of NMDAglutamate receptors for only a
few hours during late fetal or early neonatal life
triggered widespread apoptotic
neurodegeneration in the developing rat brain.
These findings may have relevance to human
neurodevelopmental disorders involving
prenatal (drug-abusing mothers) or postnatal
(pediatric anesthesia) exposure to drugs that
block NMDA receptors. »
Ikonomidou C.-Olney JW et al. Science 1999;283:70-74

Rats de 7 jours
Effet dose
Effet temps
dizocilpine
Effet âge
Rats de 0-3-7-14-21 j
0 3 7 14 21
Rates enceintes 17-19-21j
Effet terme

Blockade of NMDA receptors for 4 hours is sufficient to
trigger apoptotic neurodegeneration in the developing
mammalian brain.
Blockade of NMDA receptors gives rise to different patterns
of neuronal loss depending on the stage of development at
which the interference occurs. Such a mechanism could
contribute to a variety of neuropsychiatric disorders.

« Of mice and men »
- adaptabilité
- complexité
Considérations méthodologiques
- Dose/Durée
- Méthode prélèvement/analyse
- Surveillance
- Buts
- Statut nutritionnel
caenorhabditis_elegans

Dose et durée
• Anesthésie prolongée par halothane
ou NMDA bloqueurs *
– Neurodégénérescence cérébrale rats nnés
Science, 1999
Olney et al
• Injections répétées kétamine**
– Augmentation mort neuronale rat nné
– Perte poids
• Injection unique kétamine **
– Absence d’effets
Ped Anes 2002
Soriano et al
Scallet Toxicol sci 2004
Petites doses
Attention aux conditions expérimentales
(peuvent correspondre à plusieurs semaines d’anesthésie chez l’homme)

Méthode prélèvement/analyse
Cultures cellulaires
- decapitation
- prélèvement cérébral
- traitements cellulaires
…
Coupes histologiques
- délai de prélèvement
- méthode de mise à mort
…
Quelle influence sur des organes vulnérables

Buts
Anand et al
Biol Neonat 2000
• Rat nné: douleur répétée entraîne
changement comportemental
• Analgésie peut prévenir ces
changements
Anand et al
Physiol Behav 2001
Influence du stress chirurgical non évaluée

Statut nutritionel
• Malnutrition
– Diminution poids cerveau
– Diminution QI
prématurés
Br Med J, 1998
Cole et al
Supplémentation nutritionnelle, apport glucosé
pendant toute la durée périopératoire chez l’enfant.

DEGENERESCENCE
SCULPTURE
DU
VIVANT
TUMORAL
IMMUNITE
APOPTOSE
TOXIQUE
LESIONEL

DEGENERESCENCE
SCULPTURE
DU
VIVANT
TUMORAL
IMMUNITE
APOPTOSE
TOXIQUE
VULNERABILITE
LESIONEL

Aspect sélectif de la vulnérabilité régionale en fonction de l’âge au moment de la lésion
24SA
2 ans
Terme
6 j
Ferriero, D. M. N Engl J Med 2004;351:1985-1995

25
20
15
10
*
**
***
I II III IV V
GROUPE D’AGE
Misra et al. Ind J Med Res 1997
SODIUM FLUORESCEIN IN CSF
( ng/mL )

L’EVIDENCE LESIONELLE

Mecanismes
Destruction cellulaire cérébrale
• necrose
• apoptose
• Ca +2 accumulation
• excitotoxicité, activation protease
• hyperglycolyse
• radicaux libres, lésions axonales
Mort neuronale

Definition
Lésion neuronale : necrose
Destruction de la membrane cytoplasmique
par excitotoxicité .
Dysfonction du cytosquelette et libération du
contenu intracellulaire .
Mort cellulaire

Neurone
Nécrose
Contusion

Extrusion
nucleaire
apoptose
oedeme
mort
Penumbra
(apoptose)
penlucida

Definition
Apoptose :
•Mort cellulaire programmée sans
libération du contenu cytoplasmique ni
dommage pericellulaire.
•Les proteines proapoptotiques agissent à
la surface de la membrane
mitochondriale, déclenchant l’activation
des caspases et la mort cellulaire.

Inflammation
Brainstem
Reflexes
ACh
Adenosin
Hyperglycolysis
NO
DSC
Vasogenique
Oedème
Ischemie
Necrose
Excitotoxicité
Oedeme cerebral diffus
Lésion neuronale - Apoptose

apoptose
Degenerescence axonale

Mecanisme de la lésion cérébrale chez le nouveau né à terme
Ferriero, D. M. N Engl J Med 2004;351:1985-1995

Oedème cérébral diffus (enfants)
Mécanismes
• stimulation du locus céruléus ( DSC) Bruce Neurosur 1981
• perte de l’autorégulation (e.g. endothelin-1)
- 40% TCC sévère Armstead Am J Physiol 2001 ; Ruppel CCM 2001
• vasodilatation reflexe médiée par libération de
médiateurs dans le 3ème et 4ème ventricule
- procalcitonine Han et al . Crit Care Med 2000
- adénosine (A1 et A2a) Robertson et al . J Neurotrauma 1999
- nitrosothioles Bayir et al . Neurosurgery 2001

Oedème cérébral diffus (enfants)
Mécanismes (2)
• hyperémie réactive (CBV ) Bruce et al . J Neurosurg 1984
- ischémie cérébrale
• traumatisme vasculaire direct, altération du
tonus vasomoteur (tronc cérébral) Langfitt Am J Physiol 1992
• diminution du volume de LCR amortissant le
déplacement cérébral Bissonnette Ped Anesthesia Textbook 2002

Oedème cérébral diffus (enfants)
Mécanismes (3)
• perméabilité de la BHE (e.g. excitotoxicité)
Ruppel et al . J Pediatr 2001
• dysfonction de la BHE (i.e. oedème vasogénique)
Ruppel et al . J Pediatr 2001
• oedème ‘osmolaire’ Bayir et al . Crit Care Med 2001
• oedème ‘cellulaire’ (e.g. cytotoxique)
Janesko. J Neurotrauma 2001
• dysfonction circulatoire mécanique Bissonnette (In press)

Lésion cérébrale
SAH
Instabilité
vasculaire
cellulaire
BHE
ischemie
LCR
resistance
augmentées
Volume
sanguin
Oedeme
cérébral
oedeme
oedeme
PIC ⇑⇑⇑
oedeme

Fonction cérébrale et débit
sanguin
DSC
25
18
Fonction neuronale normale
Baisse fonction neuronale
Abolition fonction neuronale
Absence autoregulation
}
Electro
-
genese
Inhibition vasoreactivite au CO 2
Alteration membrane
Abolition fonction membrane
12
10
Mort neuronale-Apoptose

Fonction et débit sanguin cérébral
[ml/min/100g brain]
30
20
10
“Penlucida” ” area
“Penombre”
Zone de nécrose
Mort neuronale
apoptose
Minutes
1 2 3 4
Elapsed time [hours]
Permanent
Bissonnette B. Pediatric Anesthesia: Principles and Practice, 2001

N 2 0 et ischémie cérébrale
• N 2 0 est un antagoniste NMDA, reduisant
la libération de glutamate (Jevtovic-Todorovic et al. Nature
Med 1998)
• N 2 0 peut causer lésion neuronale (Jevtovic-Todorovic
et al. J Neurosurg Anesth 2003)
• N 2 0 probablement délètere par activation
des GABA recepteurs (Frank et al. Nature Med 1998)
• Pentobarbital eliminate les effets toxiques
du N 2 0 chez le rat, mais pas étudié en cas
d’ischémie (Jevtovic-Todorovic et al. Nature Med 2000)

INFLUENCE DE L’HYPOCAPNIE
Laffey, J. G. et al. N Engl J Med 2002;347:43-53

Influence des solutés
PAM(mmHg)
120
100
*
18
16
14
PIC (mmHg)
*
*
*
80
12
60
10
8
40
20
Ringer Lacate
NaCl Hyper
6
4
2
Ringer Lactate
Nacl Hyper
0
0
Baseline
Hemorr.
1 hr.
3 hr.
12 hr.
Baseline
Hemorr.
1 hr.
3 hr.
12 hr.
* P

7
6
Influence de la PA
*
Episodes hypotensifs
5
4
3
2
1
0
*
Bon
*
*
*
Modéré Sévère Végétatif Mort
Glasgow Outcome Scale
Kokoska et al. J Pediatr Surg 1999

PRESSION ARTERIELLE
Stimulus

RESSION DE LA FONTANELLE
Stimulus

Conséquences
Lang et al. J Neurosurg 1996

Concept thérapeutique
Ischemie
Défaut énergie
Excitotoxicité
Arrêt mitochondrie
Stress Oxidatif
Apoptose
Inhibition Oedeme
Cerebral secondaire
Activation processus
Biologique de
régénartion
Maximisation de
compensation
des fonctions restantes
- croissance neuronale
- stimulation pharmaco
- transplantation cell.

DEGENERESCENCE
SCULPTURE
DU
VIVANT
TUMORAL
IMMUNITE
APOPTOSE
TOXIQUE
LESIONEL

Mécanisme évoqué
Bloqueur NMDA
ketamine, N2O Xe
(Franks NP Nature1994
Jevtovic-Todorovic V NatMed 1998
Mennerick S. J Neurosci 1998 )
GABA A
benzodiazepine, barbituriques,, propofol
etomidate, iso, enf, halothane
(Franks NP Nature1994)
Early Exposure to Common Anesthetic Agents Causes Widespread Neurodegeneration in the
Developing Rat Brain and Persistent Learning Deficits
Vesna Jevtovic-Todorovic et al. J. Neurosci. 2003

QUELLES EVIDENCES
A dose thérapeutique 1 seule: N2O

Douleur
Stress
APOPTOSE
A
n
e
s
t
h
e
s
i
e

EVIDENCE EXTRAPOLATION
APOPTOSE
Douleur
Stress
A
N
E
S
T
.
E
P
I
D
E
M
I
O

Frèquence de prescription hors AMM chez l’enfant
`t Jong, G. W. et al. N Engl J Med 2000;343:1125

Yeh, T. F. et al. N Engl J Med 2004;350:1304-1313

INTERPRETATION
CHOIX
PRUDENCE
PRUDENCE
PRUDENCE
ACTES