Dystrophies musculaires Myopathie congénitales Myopathies ...
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<strong>Dystrophies</strong> <strong>musculaires</strong><br />
<strong>Dystrophies</strong> <strong>musculaires</strong> progressives<br />
- proximales dystrophies m. de Duchenne et de Becker<br />
dystrophies m. des ceintures<br />
dystrophies m. fascio-scapulo-humérale<br />
dystrophies m. d’Emery-Dreifuss<br />
- distales<br />
<strong>Dystrophies</strong> <strong>musculaires</strong> congénitales<br />
<strong>Myopathie</strong> congénitales<br />
<strong>Myopathie</strong>s métaboliques<br />
Myotonies, dystrophie myotonique de Steinert<br />
Myasténies congénitales<br />
Neuropathies périphériques, m. Charcot-Marie-Tooth<br />
Amyotrophies spinales<br />
Ataxies spinocérébelleuses<br />
Paraplégies spastiques
Lésions de l’unité neuromusculaire<br />
corps cellulaire axone synapse fibre musculaire<br />
Myasténies<br />
congénitales<br />
Amyotrophies spinales<br />
Neuropathies périphériques<br />
Maladie de<br />
Charcot-Marie-Tooth<br />
<strong>Dystrophies</strong> <strong>musculaires</strong><br />
de Duchenne et de Becker<br />
<strong>Dystrophies</strong> <strong>musculaires</strong> des ceintures<br />
<strong>Myopathie</strong>s congénitales<br />
<strong>Myopathie</strong>s métaboliques<br />
Dystrophie myotonique de Steinert
1. Dystrophie myotonique de Steinert<br />
Dystrophie : dégénérescence musculaire<br />
Myotonie : défaut de relaxation musculaire<br />
- Atteinte distale<br />
- Atteinte faciale<br />
- Troubles de la conduction atrio-ventriculaire<br />
- Retard mental dans les formes néonatales<br />
- Cataracte<br />
- Stérilité masculine<br />
- Calvitie<br />
Créatine-phosphokinases (CPK) normales ou légèrement<br />
augmentées
Dystrophie<br />
myotonique<br />
de Steinert
Dystrophie Myotonique de Steinert<br />
- Transmission autosomique dominante<br />
Expansion du trinucléotide CTG<br />
Dans la séquence 3’ non traduite du gène DMPK<br />
Gain de fonction toxique de l’expansion au niveau de l’ARNm<br />
L’expansion CUG de l’ARNm DMPK est un piège pour les CUG<br />
binding proteins (muscleblind) qui jouent un rôle dans l’épissage<br />
alternatif :<br />
- canal chlore musculaire (CLCN1) –> myotonie<br />
- amphiphysine (BIN1) –> dystrophie musculaire<br />
- récepteur de l’insuline (INSR) –> diabète<br />
- Mir-1 —> troubles du rythme cardiaque<br />
-…
Corrélation entre la taille de l’expansion et<br />
la sévérité de la maladie<br />
- Allèles normaux de 5 à 35 CTG<br />
- Expansions de 50 à 1500 CTG<br />
- Il y a une corrélation entre la taille de l’expansion et la sévérité :<br />
de 50 à 100 CTG : cataracte, calvitie, prémutation<br />
de 100 à 200 CTG : forme mineure de l’atteinte musculaire<br />
de 900 à 1500 CTG : forme néonatale<br />
- Mutations instables : anticipation
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Diagnostic<br />
1) TP-PCR (Triplet primed PCR) : P4 CTGCTGCTGCTGCTG<br />
P1<br />
P4<br />
P1<br />
P4<br />
A<br />
P1<br />
P4<br />
P1<br />
P4<br />
P1<br />
P3<br />
F<br />
B<br />
P1<br />
P1<br />
P3<br />
F<br />
P3<br />
F<br />
P1<br />
P3<br />
F
5 CTG<br />
12 CTG<br />
21 CTG<br />
EXPANSION<br />
12 CTG<br />
EXPANSION
Triplet primer-PCR (TP-PCR) :<br />
PCR avec une amorce (CTG) 5<br />
allèle normal, 12 CTG<br />
expansion<br />
allèle normal, 5 CTG<br />
expansion<br />
allèle normal, 14 CTG<br />
allèle normal, 23 CTG
Dystrophie myotonique de Steinert<br />
Southern blot
Dystrophie myotonique de Steinert<br />
-Diagnostic de la maladie<br />
Conseil génétique :<br />
- Diagnostic présymptomatique<br />
risque d’être atteint si parent atteint : 1/2<br />
- Diagnostic prénatal<br />
risque d’être atteint si parent atteint : 1/2
2. Maladie de Charcot-Marie-Tooth<br />
- Neuropathie périphérique sensitivo-motrice<br />
- Atteinte neurogène du muscle<br />
- Atteinte musculaire distale<br />
- Surtout les membres inférieurs<br />
- Pas d’atteinte cardiaque<br />
- Réflexes ostéo-tendineux sont abolis<br />
- Pieds creux<br />
- Créatine-phosphokinases (CPK) sont normales
Maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT)<br />
Formes autosomiques dominantes<br />
- Atteinte de la myéline : forme démyélinisante, CMT1<br />
- Atteinte de l’axone : forme axonale, CMT2<br />
Formes liées à l’X : CMTX<br />
Formes autosomiques récessives : CMT4<br />
Plus de 20 gènes identifiés, très hétérogène<br />
Forme la plus fréquente : CMT1A
Maladie de Charcot-Marie-Tooth : biopsie de nerf
99 % des mutations de la forme CMT1A sont<br />
des duplication du gène PMP22<br />
par recombinaison homologue sur des séquences répétées directes<br />
REP1<br />
pmp22<br />
REP2<br />
REP1<br />
pmp22<br />
REP2<br />
Neuropathie sensible à la compression (à tomaculas)<br />
REP1<br />
pmp22<br />
REP2/1<br />
ou<br />
REP1/2<br />
pmp22<br />
REP2<br />
Maladie de Charcot-Marie-Tooth 1A<br />
10 % des cas de CMT1A sont des néomutations
3. Amyotrophies spinales<br />
- Dégénérescence de l’-motoneurone<br />
- Atteinte neurogène du muscle<br />
- Atteinte musculaire proximale<br />
- Scoliose, insuffisance respiratoire<br />
- Pas d’atteinte faciale<br />
- Pas d’atteinte cardiaque<br />
- Réflexes ostéo-tendineux sont abolis<br />
- Pas d’atteinte nerveuse sensitive<br />
- Pas de retard mental<br />
- Créatine-phosphokinases (CPK) sont normales ou<br />
légèrement augmentées
3 formes d’amyotrophies spinales<br />
- forme infantile (Werdnig-Hoffman)<br />
Hypotonie néonatale, absence de station assise, décès avant 2 ans<br />
- forme intermédiaire<br />
Début vers 6-18 mois, absence station debout, décès avant<br />
l’adolescence<br />
- forme juvénile (Kügelberg-Velander)<br />
Début après 18 mois, perte de la marche avant 10 ans
f. infantile intermédiaire juvénile
Amyotrophies spinales<br />
- Transmission autosomique récessive<br />
- Délétion homozygote du gène SMN1<br />
- Dans 1 % des cas, la délétion est une néomutation<br />
- Dans 2 % des cas il y a une mutation ponctuelle<br />
- Effet perte de fonction<br />
- Il y a un gène « copie » SMN2<br />
- Organisé en tête-bêche avec SMN1<br />
- SMN2 n’est exprimé qu’à 10 % du gène SMN1
SMN2<br />
SMN1<br />
normal<br />
110 %<br />
f. infantile<br />
10 %<br />
SMN2<br />
f. intermédiaire<br />
15 %<br />
SMN2<br />
f. juvénile<br />
20 %
Conversion génique<br />
SMN2<br />
SMN1<br />
SMN2<br />
SMN2
Conseil génétique<br />
<br />
1/2<br />
2/3<br />
<br />
<br />
1/40<br />
2/3 x 1/40 x 1/4 = 1/240
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