sur la réponse métabolique à l'agression - ammppu
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L’amaigrissement et sa<br />
physiopathologie au cours des<br />
états d’agression<br />
Pr Michel Hasselmann<br />
Réanimation médicale NHC<br />
Les Hôpitaux<br />
Universitaires<br />
de STRASBOURG
L’agression et l’organisme<br />
Quelque soit <strong>la</strong> nature du dommage initial :<br />
Traumatisme, p<strong>la</strong>ies, pancréatite, brûlure, électrisation, infections…<br />
<strong>la</strong> réponse à l ’agression à une voie commune :<br />
Réponse inf<strong>la</strong>mmatoire<br />
Phénomène de défense<br />
Survie de l’individu et de l’espèce
Sous l’effet de <strong>la</strong> réponse neuroendocrinienne,<br />
<strong>la</strong> réponse à l ’agression<br />
évolue en trois phases<br />
1. 1. Phase immédiate, brève (
Sous l’effet de <strong>la</strong> réponse neuroendocrinienne,<br />
<strong>la</strong> réponse à l ’agression<br />
évolue en trois phases<br />
2. 2. phase hyperkinétique<br />
qui peut se se prolonger = flow phase<br />
• phase hypercatabolique<br />
• directement liée à l l ’importance de de<br />
l l ’agression<br />
3. 3. phase de de convalescence<br />
• avec <strong>la</strong> <strong>la</strong> résolution de de l l ’affection causale
Enchaînement des phénomènes<br />
Agression<br />
ACTIVATION<br />
PRODUCTION<br />
macrophages, monocytes, polynucléaires<br />
système nerveux<br />
radicaux libres, peroxydation, NO° etc<br />
Réponses physiologiques<br />
ACTIVATION<br />
PRODUCTION<br />
système sympathique & axe<br />
hypotha<strong>la</strong>mo-hypophysaire<br />
hypophysaire<br />
cytokines pro- et anti-inf<strong>la</strong>mmatoires<br />
inf<strong>la</strong>mmatoires<br />
leucotriènes (PGE2 et LTB4)
Phénomènes mis en jeu<br />
• Phénomènes cellu<strong>la</strong>ires ::<br />
cellules immunocompétentes tissus<br />
• Phénomènes biochimiques ::<br />
médiateurs de de l’inf<strong>la</strong>mmation<br />
• Phénomènes vascu<strong>la</strong>ires ::<br />
modification des débits régionaux ;; redistribution ;;<br />
reperfusion<br />
• Anomalies rhéologiques ::<br />
viscosité<br />
• Augmentation de de <strong>la</strong> <strong>la</strong> perméabilité capil<strong>la</strong>ire<br />
• Coagu<strong>la</strong>tion intravascu<strong>la</strong>ire disséminée
Conséquences<br />
Toute les cellules sont touchées :<br />
• Cardiomyocytes ::<br />
facteur déprimant le le myocarde ;; macrophages<br />
• Cellules endothéliale gloméru<strong>la</strong>ires ::<br />
insuffisance rénale<br />
• Hépatocytes ::<br />
altérations métaboliques hépatiques ;; activation des<br />
cellules de de Kuppfer ;; apoptose ;; augmentation du du °NO<br />
• Cellules endothéliales pulmonaires ::<br />
SDRA<br />
• Neurones ::<br />
stupeur ;; anxiété<br />
• Syndrome de de défail<strong>la</strong>nce multiviscéral
L’agression met simultanément en jeu des réponses<br />
systémiques inf<strong>la</strong>mmatoire<br />
et anti-inf<strong>la</strong>mmatoire<br />
inf<strong>la</strong>mmatoire<br />
αTNF, IL-1, IL-2, IL-6<br />
Chemokines, PAF<br />
Complément, LTB4<br />
Inf<strong>la</strong>mmation<br />
IL-4, IL-10, IL-11, IL-13<br />
Sr TNF, Ra IL-1<br />
β-TGF, PGE2<br />
Anti inf<strong>la</strong>mmatoire<br />
Agression<br />
SDMV<br />
Immuno<br />
dépression
Réponse cellu<strong>la</strong>ire et<br />
immunologique
Réponse cellu<strong>la</strong>ire et immunologique<br />
• Réponse normale, immédiate et et transitoire<br />
=> => SIRS<br />
• Vasodi<strong>la</strong>tation capil<strong>la</strong>ire<br />
• Exsudation p<strong>la</strong>smatique :: protéine ;; mastocytes ;;<br />
fibrob<strong>la</strong>stes ;; p<strong>la</strong>quettes<br />
• Libération d ’histamine, sérotonine, kinines<br />
• Activation du du complément<br />
• Activation des cellules endothéliales => => capture de de<br />
leucocytes<br />
Rôle majeur des cytokines
Les Cytokines : répartition selon leur<br />
fonction biologique<br />
1. 1. Interférons :: inhibition de de <strong>la</strong> <strong>la</strong> réplication virale dans les les<br />
cellules infectées<br />
2. 2. Interleukines :: échanges d’informations entre les les globules<br />
b<strong>la</strong>ncs<br />
3. 3. Facteurs de de croissances hématopoietiques :: stimulent <strong>la</strong> <strong>la</strong><br />
production de de cellules du du système sanguin<br />
4. 4. Facteurs de de croissances :: contrôlent <strong>la</strong> <strong>la</strong> formation et et<br />
l’entretien du du tissu tissu conjonctif<br />
5. 5. Chemokine :: participent aux aux phénomènes de de migration des des<br />
leucocytes (lymphocytes, monocytes etc etc
Adipokines ou adipocytokines<br />
1. 1. Leptine<br />
2. 2. Adiponectine<br />
3. 3. Resistine<br />
4. 4. Inhibitor-1 de de l’activateur du du p<strong>la</strong>sminogene (PAI-1)<br />
5. 5. TNFα<br />
6. 6. Visfatine<br />
Insuline like like exprimée par par le le tissu tissu adipeux viscéral<br />
Fukuhara A et al Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of<br />
insulin.Science 2005;307:426-30.
Rôle des cytokines<br />
Il-1 et TNFα : jouent un rôle majeur dans l ’orchestration<br />
de <strong>la</strong> réaction inf<strong>la</strong>mmatoire<br />
Sous leur action des cellules produisent<br />
• Enzymes protéolytiques<br />
• Radicaux libres<br />
•Chémokines<br />
=> => entretien du du processus inf<strong>la</strong>mmatoire<br />
• Médiateurs lipidiques :: PGE2 et et LTB4
Action des cytokines<br />
lors de <strong>la</strong> réponse inf<strong>la</strong>mmatoire<br />
Il-1et TNF<br />
• Fièvre ;; torpeur<br />
• CRF ;; ACTH ;; glucocorticoïdes<br />
• modifications de de métabolismes intermédiaires<br />
IL-1 ;; IL-6 ;; TNF ;; TGFβ<br />
• protéines de de <strong>la</strong> <strong>la</strong> phase aiguë de de l’inf<strong>la</strong>mmation<br />
• réduction de de <strong>la</strong> <strong>la</strong> synthèse d ’albumine ;; transférine ;;<br />
transtyrétine
Contrôle de l’appétit :<br />
rôle des cytokines<br />
Signaux périphériques<br />
Insuline<br />
Ghréline<br />
Leptine<br />
CCK<br />
PYY<br />
Malonyl-CoA<br />
intracellu<strong>la</strong>ire<br />
IL1<br />
IL6<br />
TNF-α<br />
+<br />
Courtoisie de Stéphane Scheider<br />
Noyau arqué<br />
Hypotha<strong>la</strong>mus<br />
postéro-ventral<br />
NPY/AgRP<br />
POMC/CART<br />
+<br />
-<br />
+<br />
Sérotonine<br />
Stimule <strong>la</strong><br />
Prise<br />
alimentaire<br />
Hypotha<strong>la</strong>mus<br />
Latéral et<br />
ventro-médian<br />
Inhibe <strong>la</strong><br />
Prise<br />
alimentaire<br />
Orexine A<br />
Orexine B<br />
TRH<br />
Faim<br />
Satiété<br />
NPY : neuropeptide Y<br />
AGRP : Agouti-re<strong>la</strong>ted peptide<br />
POMC : pro-opiome<strong>la</strong>nocortin<br />
CART : cocaine and amphetamin regu<strong>la</strong>ted transcript<br />
TRH : thyrotropin-releasing hormone
Réponse Anti-inf<strong>la</strong>mmatoire<br />
IL-4 ;IL-10 ;IL-13 ;; IFNα<br />
inhibiteur du du TNF ;; Rs Rs IL-1;<br />
S’opposent aux effets de cytokines inf<strong>la</strong>mmatoires
Cytokines p<strong>la</strong>smatiques au cours du<br />
sepsis sévère<br />
P<strong>la</strong>nk LD Ann. Surg. 1998 ; 228 : 146
Hormones de stress chez le brûlé<br />
Wolfe RR N; Engl. J. Med. 1987 ; 317 : 403
Réponse métabolique à<br />
l’agression
Utilisation des substrats énergétiques<br />
comparaison jeûne-stress<br />
néogluco-génèse<br />
génèse<br />
cétogénèse<br />
lipolyse<br />
Protéolyse<br />
T 0<br />
24h<br />
3jours<br />
4jours<br />
agression<br />
jeûne<br />
Wolfe RR. Clin Endocrinol Metab 1997 ; 11 :645-57
Elévation de <strong>la</strong> dépense énergétique<br />
dans l’agression<br />
40<br />
kcal / kg / 24h<br />
Hypermétabolisme<br />
30<br />
20<br />
10<br />
DER Théorique<br />
DER Me<strong>sur</strong>ée<br />
0<br />
agressés<br />
non agressés<br />
Dépense énergétique de repos me<strong>sur</strong>ée et théorique<br />
( selon Harris et Benedict )<br />
Koea J.B. et al. Surgery 1995;118:54-62
Energy expenditure and caloric ba<strong>la</strong>nce after burn: increased<br />
feeding leads to fat rather than lean mass accretion.<br />
Dépense énergétique en % de <strong>la</strong> DER prédite<br />
La DE s ’effondre juste avant le décès chez des brûlés<br />
Hart DW, Wolf SE et al. Ann Surg 2002; 235: 152-61
Stress et métabolisme :<br />
hydrates de carbone (1)<br />
Augmentation de <strong>la</strong> <strong>la</strong> production<br />
endogène de glucose<br />
par glycogénolyse puis gluconéogenèse<br />
à partir de de l’a<strong>la</strong>nine et et du du <strong>la</strong>ctate<br />
(cycles de deFelig et et de de Cori)<br />
L’infusion de glucose ne freine plus <strong>la</strong> <strong>la</strong><br />
production endogène de glucose +++
Stress et<br />
et métabolisme :<br />
hydrates de carbone (2)<br />
Augmentation du turn-over du<br />
glucose :<br />
Production endogène accrue<br />
Captation tissu<strong>la</strong>ire accrue :<br />
• par les tissus agressés (+++) => voie de <strong>la</strong><br />
glycolyse<br />
• par le muscle => stockage (glycogène)<br />
Oxydation accrue (glucose --> pyruvate --> CO2)<br />
Production de <strong>la</strong>ctate très augmentée<br />
Insuline très élevée mais peu efficace
Modifications du métabolisme des<br />
protéines<br />
agression = catabolisme protéique<br />
Hormones de contre-régu<strong>la</strong>tion<br />
--protéolyse<br />
AA utilisés pour synthèses protéiques<br />
--foie, tissus agressés, tissus immunologiques<br />
A<strong>la</strong>nine libérée<br />
--néoglucogenèse<br />
Glutamine libérée<br />
--substrats pour entérocytes & lymphocytes
Sepsis et cachexie<br />
sepsis<br />
Myofibrilles<br />
Calpaine<br />
Réincorporation<br />
Myofi<strong>la</strong>ments<br />
Protéolyse/Ubiquitine<br />
Hasselgren PO, Ann Surg 2001; 233: 9-17
Modifications du métabolisme des<br />
protéines<br />
Augmentation de certaines synthèses<br />
albumine<br />
protéines de <strong>la</strong> <strong>la</strong> réponse de phase aiguë<br />
protéines de l’immunité<br />
Ba<strong>la</strong>nce protéolyse / synthèse protéique<br />
toujours négative en phase aigüe
Composition corporelle (activation<br />
neutronique) chez 12 patients avec<br />
sepsis abdominal<br />
P<strong>la</strong>nk LD et al, Ann. Surg. 1998 ; 228 :146
Augmentation de <strong>la</strong> protéolyse postabsorptive<br />
chez des traumatisés<br />
avec (HMI) ou sans (MI) trauma crânien<br />
HMI<br />
Petersen SR et al, J Trauma 1993 ; 34 : 653
Ba<strong>la</strong>nce azotée cumu<strong>la</strong>tive chez des<br />
patients ventilés en nutrition entérale<br />
Pichard C
Ba<strong>la</strong>nce protéolyse / synthèse protéique<br />
PROTEOLYSE<br />
≈ 300 g/j<br />
PROTEINE<br />
≈11 Kg<br />
SYNTHESE<br />
PROTEIQUE<br />
≈70 g/j<br />
APPORTS<br />
EXOGENES<br />
ACIDES AMINES<br />
LIBRES<br />
≈70 g/j<br />
DEGRADATION<br />
IRREVERSIBLE<br />
≈70 g/j<br />
UREE<br />
NH 4<br />
CO 2<br />
SYNTHESE<br />
ENDOGENE<br />
ACIDES AMINES<br />
POUR FONCTIONS<br />
SPECIFIQUES
Stress et métabolisme :<br />
Lipides (1)<br />
Lipolyse augmentée<br />
libération d'AGL >> oxydation<br />
ré-estérification hépatique importante<br />
Seuls 35 % des AGL sont oxydés<br />
65% des AG libérés sont ré-estérifiés (foie,<br />
muscle)<br />
cycle futile <strong>sur</strong> le le p<strong>la</strong>n énergétique<br />
Turn-over du glycérol très élevé<br />
le le glycérol entre dans <strong>la</strong> <strong>la</strong>néoglucogénèse<br />
Wolfe RR. Clin Endocrinol Metab 1997 ; 11 :645-57
Stress et métabolisme :<br />
Lipides (2)<br />
Cétogenèse faible<br />
en en raison de del'hyperinsulinisme<br />
Cytokines (TNF) = inhibition de <strong>la</strong> LPL<br />
<br />
peut entraver l'utilisation des EL EL<br />
Lipogénèse hépatique augmentée<br />
sous l l ’effet des cytokines. Potentialisation par<br />
les apports de de glucose
Lipides et muscle<br />
L'utilisation des AGL p<strong>la</strong>smatique dépend<br />
disponibilité en en AG AG<br />
transport intramitochondrial<br />
métabolisme mitochondrial<br />
Le taux d'AGL p<strong>la</strong>smatique dépend de <strong>la</strong> <strong>la</strong><br />
lypolyse adipocytaire<br />
freinée par par les les apports de de sucre via via l'hyper-insulinémie<br />
Turcotte LP. Clin Sport Med 1999 ; 18 : 485-98
Stress et lipolyse adipocytaire<br />
Lypolyse adipocytaire augmentée<br />
malgré l’hyperinsulinisme qui qui normalement l’inhibe<br />
Cathécho<strong>la</strong>mines => rôle prépondérant<br />
par par activité α − − adrénergique > β β − − adrénergique.<br />
Dépend de l’activité de <strong>la</strong> <strong>la</strong> LHS<br />
Niveaux d’expression de <strong>la</strong> <strong>la</strong> LHS inconnus<br />
on on ne ne sait sait pas pas quelle est est l’action des des catécho<strong>la</strong>mines<br />
<strong>sur</strong> <strong>sur</strong> l l ’expression de de cette hormone.<br />
Au total : au cours du stress, les réserves lipidiques<br />
sont mobilisées mais leur utilisation est limitée
Leptine et stress<br />
La leptine possède des actions<br />
périphériques (1) (1)::<br />
<strong>sur</strong> <strong>sur</strong> <strong>la</strong> <strong>la</strong> réponse métabolique à <strong>l'agression</strong><br />
<strong>sur</strong> <strong>sur</strong> <strong>la</strong> <strong>la</strong> sensibilité tissu<strong>la</strong>ire à l'insuline<br />
Au cours du stress chirurgical, les taux<br />
de leptine p<strong>la</strong>smatiques s’élèvent dans<br />
le le même temps que l l ’IL-6 (2) (2)<br />
Cortisol 06 h Leptine 18 h CRP 48 h<br />
AGL 09 h IL-6 18 h Oroso 48 h<br />
1 - Harris RB Annu Rev Nutr 2000 ; 20 : 45-75<br />
2 - Wal<strong>la</strong>ce AM et al. Cytokine 2000 ;12 : 1042-5
Adaptations métaboliques à l’agression<br />
intestin<br />
Lymphocytes<br />
G.B<strong>la</strong>ncs<br />
foie<br />
cerveau<br />
glutamine<br />
muscles<br />
a<strong>la</strong>nine<br />
glycérol<br />
acides gras<br />
Tissus<br />
agressés<br />
Insulino-résistance<br />
adipocytes<br />
<strong>la</strong>ctate<br />
Insulino<br />
indépendance<br />
glucose<br />
Insulino-résistance<br />
érythrocytes
Adaptations métaboliques à l’agression<br />
intestin<br />
Lymphocytes<br />
G.B<strong>la</strong>ncs<br />
foie<br />
cerveau<br />
glutamine<br />
muscles<br />
a<strong>la</strong>nine<br />
glycérol<br />
acides gras<br />
Tissus<br />
agressés<br />
Insulino-résistance<br />
adipocytes<br />
<strong>la</strong>ctate<br />
Insulino<br />
indépendance<br />
glucose<br />
Insulino-résistance<br />
érythrocytes
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