Phéochromocytome: aspects cliniques, génétiques et thérapeutiques

7 ième SEMINAIRE
DE FORMATION MEDICALE CONTINUE
de la Société de Néphrologie
L’HTA pour les Néphrologues
24 et 25 mars 2011 – Paris, La Pitié-Salpétrière

Phéochromocytome
= médullosurrénale
Paragangliomes
= paraganglions autres que la médullosurrénale
Sympathique
• Paragangliomes fonctionnels - sécrétants
Thorax- abdomen - pelvis
• Paragangliomes non fonctionnels - non sécrétants
Tête – cou
Parasympathique
WHO 2004

Système
sympathique

Système
parasympathique

Sporadique
Héréditaire
• 70-80%
• 20-30%
• Unique
• 1 ou plusieurs lésion(s)
• Phéo ou PGL
• Phéo et/ou PGL
• Bénin/malin
• Bénin/malin

Circonstances de découverte
Syndrome tumoral :
variable selon la localisation et la taille tumorale
Signes liés à l ’hypersécrétion des catécholamines :
variables selon le type et l’intensité de l’hypersécrétion
Dépistage dans le cadre d ’une enquête systématique
(syndromes de prédisposition génétique)
Fortuite : incidentalome :
25% des phéochromocytomes se présentent comme des
incidentalomes surrénaliens
5% des incidentalomes surrénaliens correspondent à des
phéochromocytomes

Tympano-jugulaire : 57 à 81%
Carotidien : 8 à 36%
Vagal : 4 à 13%
Aortique : 4 à 10%
Nasosinusien, oculaire, laryngé : exceptionnel
A tout âge, +++ 50 ans
Prédominance féminine sauf pour les cas familiaux (sex-ratio = 1)
Exceptionnellement fonctionnels (3%)

Phéochromocytomes : médullosurrénale
Paragangliomes sympathiques :
Du haut du cou jusqu’au plancher du pelvis
Rétropéritoine 90%
dont 30 à 50% au niveau de l’organe de Zuckerkandl
Thoraciques : 5-10%
Cervicaux : exceptionnels

Système Récepteur Effets
Cardio-vasculaire physiologiques
Cœur
Oreillettes et ventricules β1 + contractilité
Nœud sinusal β1 + vitesse conduction
Artères
Rénales α1 constriction
Splanchniques α1 constriction
Coronaires β1 dilatation
De la peau α1 constriction
Des muscles striés β2 dilatation
Veines α2 constriction
Appareil juxta-glomérulaire β2 sécrétion de rénine

HTA
Permanente, systolodiastolique, sévère (NA)
Permanente avec paroxysmes (A et NA)
Paroxystique (A et NA)
Hypotension artérielle orthostatique
Normotension (D)
Crises paroxystiques
Spontanées ou déclenchées par traumatisme ou effort physiologique
Céphalées, sudations froides, palpitations
Douleurs thoraciques
Tremblements, pâleur, anxiété
Amaigrissement, troubles métaboliques, douleurs abdominales

F 31 ans, symptomatologie typique depuis l’âge de 15 ans
Métanéphrine totale urinaire 19845 mg/24h (N < 350)
Normétanéphrine totale urinaire 35916 mg/24h (N < 450)
Chromogranine A 1220 ng/ml (N < 120)

Chirurgie février 2008 : coelioscopie + laparotomie sous costale
Tumeur de 16 cm, 1395 g
Anapath : phéochromocytome remanié, pas de signe de malignité
Enquête génétique négative

Tyrosine
Tyrosine hydroxylase
Diphénylalanine (DOPA)
Dopa décarboxylase
COMT
Dopamine 3 Méthoxytyramine
Dopamine β hydroxylase
Phényléthanolamine
N méthyl transférase
COMT
Noradrénaline Normétadrénaline
Norépinéphrine Normétanéphrine
Adrénaline COMT Métadrénaline
Epinéphrine Métanéphrine

Adrénaline
Noradrénaline
Dopamine
Métanéphrine
Normétanéphrine
Méthoxytyramine
CgA
Autres
Formes libres
Formes totales
Dosages plasmatiques
Dosages urinaires
Dosages répétés
Interférences médicamenteuses
Faux positifs

Interférences médicamenteuses : aussi
• Le Paracétamol…
dans les dosages des métanéphrines libres plasmatiques.

• Faux positifs
• Faux négatifs
– Insuffisance rénale
– Insuffisance cardiaque
– Hypergastrinémie, IPP
– Corticoïdes
– Maladies inflammatoires
intestinales
– Hyperthyroïdie
– Ac hétérophiles (dosages
IMA)
– Analogues de la SMS
– Mauvais Ac dosage
(protéolyse, N term)
– T peu différenciées

Aires :
NMu: 0.992
NMp: 0.990
CgA: 0.988
Trois paramètres les plus performants :
Normétanéphrine urinaire, normétanéphrine plasmatique, chromogranine A

Algeciras-Schimnich, JCEM, 2007
• Augmentation de la précision diagnostique des dosages de
MNp par ceux de MNu ou CgAs
• Si MNp normaux = exclusion phéo
• Faible VPP (28.6%) des taux modérément de MNp
• Etude de 3 approches : augmenter les seuils, ajouter CgA
ou Mnu sur 140 patients dont 40 phéo
• Conclusion : si MNp

• Aucun paramètre ne présente 100% de sensibilité et
spécificité.
• Dosages de métanéphrines >>> catécholamines
• En première intention : métanéphrines plasmatiques
fractionnées (libres ou totales)
• Si les métanéphrines plasmatiques sont normales : phéo exclu
• Entre x1 et x4 par rapport à la limite supérieure de la
normale : CgA et/ou métanéphrines fractionnées urinaires
• Si x4 par rapport à la limite supérieure de la normale :
diagnostic certain et imagerie morphologique et fonctionnelle

Les concentrations plasmatiques ou urinaires des métanéphrines
Les concentrations plasmatiques de CgA
sont proportionnelles à la masse tumorale.
Le rapport adrénaline/catécholamines totales
Le rapport métanéphrine/métanéphrine + normétanéphrine
sont des indicateurs du degré de maturation sécrétoire et
sont associés au risque de récidive maligne.

Havekes Clin Endocrinol 2010

Bhatia K … Reznek R.
123I-MIBG scintigraphy for the detection of adrenal and extra-adrenal
phaeochromocytomas : CT and MRI correlation.
Clin Endocrinol 2008
TDM IRM TDM MIBG
+ IRM
60 Phéo 49/49 43/43 39/39 51/60 (85%)
27/34 si < 5 cm
24/26 si > 5 cm
33 PGLF 24/26 23/23 20/20 19/33 (58%)
12/21 si < 5 cm
7/12 si > 5 cm
Total 73/75 66/66 59/59 70/93

Lumachi.
Sensitivity and positive predictive value of CT, MRI and 123I-MIBG
scintigraphy in localizing pheochromocytomas : a prospective study.
Nuclear Medicine Communications 2006
32 patients (30 phéo, 2 PGL abd.)
TDM IRM MIBG
Sensibilité 90% 93% 91%
Spécificité 93% 93% 100%

MIBG : Risque de faux négatifs :
Lésions de petite taille
Nécrose
Localisation extra-surrénalienne

Revue dans Médecine Clinique, Endocrinologie et Diabète 2008,
Borson-Chazot F
D’après :
Miskulin, Surgery 2003
Taieb, Clin Endocrinol 2004

Revue dans Médecine Clinique, Endocrinologie et Diabète 2008, Borson-Chazot F
D’après :
Shulkin, Radiology 1999
Hoegerle, Radiology 2002
Ilias, JCEM 2003
Kaji, Eur J Endocrinol 2007
Timmers, J Clin Oncol 2007

Orientée
Indispensable :
si enfant ou adulte jeune
si phéo/pgls mutiples ou bilatéraux
si phéo/pgl malin
si présentation syndromique
si ATCD familiaux

HEREDITAIRES
NEM2A PHEO uni ou bilatéral
NEM2B PHEO uni ou bilatéral
NF1 PHEO
VHL PHEO/PGL
SDHB
PGL
SDHC
PGL
SDHD
PGL/PHEO
SDHA
SDHAF2
TMEM127
KIF1Bβ
Toutes
localisations
possibles

NEM2A
1/25 000
• CMT 90-100%
• Phéo 20-50%
• HPT 10-30%
• Notalgia
• CMT 100%
• Phéo 30-50%
NEM2B
1/300 000
• Syndrome marfanoïde 100%
• Neuromatose cutanéomuqueuse
100%

F 56 ans
HTA résistante à une
trithérapie
Volumineuses masses
surrénaliennes bilatérales
kystiques cloisonnées

MIBG

IRM
CgA 2435 ng/ml (N < 120)
NMU 6995 mcg/24h (N < 350)
MU 21150 mcg/24h (N < 300)
RET 618
NEM2A
CT 11 pg/ml

VHL 1
VHL 2
• Pas de phéo
• Toutes les autres lésions
possibles
• Phéo
• 2A : pas de lésion rénale ni
pancréatique
• 2B : lésions rénales et/ou
pancréatiques
• 2C : Phéo only
Mutations ponctuelles des exons 1, 2 et 3, délétions partielles ou totales
Corrélations génotype-phénotype +++
VHL2 : mutations faux sens dans 90% des cas
Hot spot au codon 167 pour VHL2B

H 17 ans
hémangioblastome du cervelet

mutation faux sens en mosaïque
dans l’exon 3 p.Arg167Gln

H 21 ans, hémangioblastome médullaire, paragangliome abdominal …
Contexte familial de VHL

Gène NF1 suppresseur de tumeur 57 exons
Protéine = neurofibromine 2818 AA
Diagnostic
=
2 critères

Particularités des PGLS SDHD et SDHB
SDHD
SDHB
• Transmission autosomique
dominante avec empreinte
génomique maternelle
• Pénétrance ++
• Âge de début plus précoce
• Contexte familial ++ (80%)
• Localisations multiples,
cervicales, thoraciques,
abdominopelviennes
• Malignité rare
• Transmission autosomique
dominante
• Pénétrance +
• Âge de début plus tardif
• Pas toujours d’ATCD familial
(40%)
• Localisations thoraciques et
abdominopelviennes
préférentielles
• Risque de malignité élevé

Mode de transmission
SDHD SDHB et SDHC
Auto Do
Auto Do
Empreinte maternelle

H, 15 ans, cardiopathie hypertensive …
Mutation de SDHD : IVS2-IG>T
Enquête familiale
Mutation chez le père, le frère, un oncle, deux cousins.

Age at diagnosis of pheochromocytoma differs according to
catecholamine phenotype and tumor location. Eisenhofer, JCEM 2011.
Diagnostic plus précoce si :
Syndrome de prédisposition génétique versus phéo ou PGL sporadique
VHL, SDHB et SDHD versus NEM2 et NF1
Tumeurs multiples versus tumeur unique
Absence de production d’Ad versus production d’Ad
Présentation clinique différente selon le profil sécrétoire
Diagnostic précoce dans les syndromes de prédisposition génétique
par le dépistage
Processus de tumorigénèse intervenant à différents stades du
développement embryonnaire :
Phénomène plus tardif dans les cellules chromaffines produisant de
l’adrénaline (médullosurrénale)
Phénomène précoce dans les cellules précurseurs des cellules chromaffines
ne produisant pas d’adrénaline

Eisenhofer JCEM 2011

Eisenhofer JCEM 2011

Eisenhofer JCEM 2011

Devant un phéochromocytome ou un paragangliome en
apparence sporadique, une enquête génétique est indiquée chez
un sujet jeune : âge limite 35 à 50 ans selon les études…
30 à 35 ans pour VHL et SDHx en l’absence de production
d’adrénaline
45 à 50 ans pour RET si production d’adrénaline
Chez les enfants, adolescents et jeunes adultes (< 25 ans)
présentant une mutation VHL, SDHB ou SDHD le risque de
tumeurs multiples synchrones ou métachrones est plus élevé que
chez les patients présentant les mêmes syndromes de
prédisposition génétique diagnostiqués à un âge plus tardif.

Alpha-bloquants (HTA)
Bêta-bloquants (Tachycardie) jamais seuls mais en
association aux alpha-bloquants
Calcium bloqueurs (blocage musculotrope de l’effet
presseur des catécholamines)
Préparation médicamenteuse à la chirurgie
Anesthésie
Chirurgie : coelioscopie / laparotomie

Expression clinique variable et circonstances de découverte diverses
Sporadiques 70% / héréditaires 30%. Enquête génétique indispensable.
Amélioration des méthodes de dépistage biologique : métanéphrines, CgA
Imagerie morphologique + fonctionnelle :
TDM, IRM, MIBG, TEP FDA, TEP FDOPA, TEP FDG, autres traceurs
Nécessité d’un diagnostic précoce pour limiter le risque de complications
liées au volume tumoral, à l’hypersécrétion, au potentiel de malignité…