Dr Thomas Charpeaud - SFA

La S%mula%on Magné%que Transcrânienne
répétée (SMTr): une nouvelle piste
thérapeu%que de l’alcoolodépendance
Thomas CHARPEAUD
A. Tremey, I. Jalenques, PM. Llorca, G. Brousse
CHU de Clermont-­‐Ferrand
Réunion de la SFA
Paris – le 23 mars 2012

La SImulaIon MagnéIque Transcrânienne répétée:
une nouvelle technique thérapeuIque…
• Technique non-­‐invasive, développée dans les
années 1980, dans un objecIf iniIal
neurophysiologique (étude de l’excitabilité
corIcale).
• Repose sur le principe d’inducIon
électromagnéIque de Faraday.
• Le champ magnéIque produit par une bobine
posée sur le scalp entraîne une dépolarisaIon
membranaire des neurones du cortex sous-­‐jacent.
• Intérêts thérapeuIques potenIels principalement
en psychiatrie dans les domaines des troubles de
l’humeur et de la schizophrénie (hallucinaIons
audiIves et symptômes négaIfs).
Gross et al. Acta Psychiatr Scand 2007, Lam et al. Can J Psychiatry 2008, Aleman et al. J
Clin Psychiatry 2007, Fitzgerald et al. Can J Psychiatry 2008.
2

La SMTr en praIque courante…
• UIlisaIon encore le plus souvent réservée
aux centres universitaires, majoritairement
dans le cadre de la recherche.
• Technique de sImulaIon cérébrale
pouvant se réaliser strictement en
ambulatoire, et ne requérant aucune
anesthésie.
• Séances le plus souvent quoIdiennes,
durant entre 10 et 30 min, selon les
indicaIons et les protocoles de sImulaIon.
• Tolérance clinique très favorable:
• crises comiIales rares,
• le plus souvent céphalées banales.
(Rossi et al. Clin Neurophysiol 2009)
• Difficultés persistantes concernant:
• le repérage de la cible de sImulaIon
(intérêt de la neuronavigaIon), (Fitzgerald et
al. Neuropsychopharmacology 2009,
Nauczyciel et al. Encéphale 2008),
• l’opImisaIon et l’individualisaIon des
paramètres de sImulaIon,
• la reproducIbilité de la technique…
PARAMÈTRES DE STIMULATION:
La cible corIcale
La fréquence de sImulaIon
L’intensité de sImulaIon (en % du seuil moteur)
Le train de sImulaIon: durée et nombre d’impulsions,
durée et nombre des intervalles inter-­‐trains…
Le nombre et le rythme des séances, la nécessité de
séances d’entreIen…
3

Principales cibles thérapeuIques de la SMTr
Cortex dorsolatéral préfrontal
gauche:
-­‐ Dépression (HF)
-­‐ Symptômes déficitaires de la
schizophrénie (HF)
-­‐ Troubles anxieux
-­‐ Addic%ons (HF)
-­‐ TCA (HF)
Cortex dorsolatéral préfrontal
droit:
-­‐ Dépression (BF)
-­‐ Manie (HF)
-­‐ Troubles anxieux (cas du PTSD – HF)
-­‐ Addic%ons (HF)
-­‐ Fibromyalgie
Cortex temporo-­‐pariétal
gauche:
-­‐ Hallucina%ons audi%ves dans la
schizophrénie (BF, HF, TB)
Autres:
-­‐ TOC (cortex orbitofrontal, cortex
moteur …)
BF: Basse Fréquence, HF: Haute Fréquence, TB: Théta Burst, TOC: Trouble Obsessionnel
compulsif, TCA: Troubles du comportement alimentaire, PTSD: Post-­‐TraumaBc Stress
Disorder.
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HYPOTHÈSES CONCERNANT LE MÉCANISME
D’ACTION DE LA SMTR DANS LE TRAITEMENT
DES MALADIES ADDICTIVES
1. L’HYPOTHÈSE DOPAMINERGIQUE
2. ACTION DE LA SMTr ET EXCITABILITÉ CORTICALE
3. ACTION DE LA SMTr ET COMPORTEMENT DE RECHERCHE DE
SUBSTANCE
Feil et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 2010.
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1. Hypothèse dopaminergique
• AddicIons = maladies chroniques caractérisées par une
perte de contrôle du comportement de recherche de
substance et le désir compulsif des effets de la substance
en dépit de ses conséquences négaIves (Hyman et al. Nat
Rev Neuroscience 2001)
• Les recherches neurobiologiques melent en avant la
corrélaIon entre:
– Une augmentaIon de l’acIvité neuronale des circuits
mésocorIcolimbiques
– Et un accroissement de l’effet du produit (rewarding).
• Les substances addicIves entraînent par différents moyens
une augmentaIon de la libéraIon de dopamine au niveau
du circuit mésocorIcolimbique.
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Le système de la récompense
• ProjecIons dopaminergiques de l’aire
tegmentale venrale, vers:
– Des structures limbiques: noyau
accumbens, a m y g d a l e e t
hippocampe,
– Des structures corIcales: cortex
préfrontal et cortex cingulaire
antérieur.
• Les consommaIons chroniques de
substance sont à l’origine de
mécanismes neuroadaptaIfs, se
traduisant par une hyperréacIvité de
la transmission dopaminergique.
Feil e t a l . N e u r o s c i e n c e a n d
Biobehavioral Reviews 2010.
7

Dopamine et addicIons
Prise
aigüe
• Accroissement de l’acIvité
dopaminergique
Sevrage
• Décroissance de l’acIvité dopaminergique
• AugmentaIon du craving
• AugmentaIon du risque de rechute
Diana et al. Eur J Neurosci 1999
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AcIon de la SMTr sur la libéraIon de
dopamine sous-­‐corIcale
• Études en neuroimagerie foncIonnelle:
=> SImulaIon du CDLPF => LibéraIon dopamine au niveau du noyau caudé
(Strafella et al. The J of Neurosci 2001)
• Chez les sujets sevrés en substance:
• la SMTr pourrait « mimer » l’acIon du produit sur le système de la récompense,
en augmentant la libéraIon de dopamine au niveau des structures sous corIcales,
• Pourrait abouBr à une réducBon du craving à la substance et à un mainBen de
l’absBnence…
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2. SMTr et excitabilité corIcale
• L’excitabilité corIcale correspond à la réacBvité du cortex à une sImulaIon magnéIque. La
SMT permet de déterminer différents paramètres dont le seuil moteur, ou énergie minimale
nécessaire à la créaIon d’un PotenIel Évoqué Moteur (PEM), explorant ainsi l’excitabilité du
cortex.
• La SMTr crée à parIr du site de sImulaIon un potenIel d’acIon, acIvateur ou inhibiteur (par
l’intermédiaire des interneurones) qui se propage aux structures sous corIcales sous
jacentes.
• La SMTr permet de moduler les altéraIons de l’excitabilité corIcale, liées à des processus
pathologiques (dépression, schizophrénie, addicIons…).
• Sur le plan neurobiochimique, l’excitabilité corIcale est le reflet de la balance des
mécanismes excitateurs (glutamate) et inhibiteurs (GABA).
Pour des fréquences de stimulation comprises
entre 1 et 20 Hz, la SMTr peut avoir un effet:
• Inhibiteur (1 Hz)
• Ou activateur (> 5 Hz).
Système
GABAergique
INHIBITEUR
Barr et al. Curr Drug Abuse Reviews 2008
Système
Glutamatergique
EXCITATEUR
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2. Excitabilité corIcale et addicIons
• Les modificaIons d’excitabilité corIcale liées aux uIlisaIons de drogues
sont:
– Le reflet de l’acIon de ces produits sur le cortex moteur, mais ne permelent
pas d’expliquer en totalité la physiopathologie des troubles, notamment leurs
acIons sur les autres régions cérébrales,
– Peuvent varier selon que la prise de produit est aigüe, chronique ou après une
période de sevrage.
• A Itre d’exemple, pour la cocaïne:
– DiminuIon du seuil moteur en cas de prise aigüe
⇒ Balance GABA/Glutamate déséquilibrée en faveur du Glutamate
– AugmentaIon du seuil moteur chez les paIents dépendants
⇒ Balance GABA/Glutamate déséquilibrée en faveur du GABA (traduit un
mécanisme neuroadaptaBf compensatoire)
– Persistance de l’inhibiIon du système glutamatergique chez les anciens
cocaïnomanes.
Feil et al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 2010, Boutros et al. Biol
Psychiatry 2001.
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Excitabilité cor%cale et prise aigüe
d’alcool
• La prise aigüe d’alcool
réduit l’excitabilité corIcale
du cortex préfrontal
(Kahkonen et al.
Neuropsychopharmacol.
2003).
GABA
Glutamate
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Excitabilité cor%cale et prise chronique
d’alcool
• Mécanismes encore parIellement connus.
• Mise en jeu d’un mécanisme neuroadaptaIf.
• ModificaIon de la transmission
glutamatergique.
(Conte et al. J Clin Neurophysiology 2008, Feil et
al. Neuroscience and Biobehavioral Reviews
2010)
GABA
Glutamate
(De Witte Add Behaviors 2004)
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3. SMTr et comportement de recherche
de substance (craving)
• Craving: Envie extrême de consommer et de ressen%r les effets
du produit poussant l’individu à sa recherche. (Skinner et al.
Neurosci and Biobehavioral Reviews 2010)
• Études neuropsychologiques et en imagerie foncIonnelle:
=>ImplicaIon du cortex préfrontal dans le processus de décision
du comportement de recherche de substance. (Lubman et al.
AddicIon 2004, Wilson et al. Nat Neurosci 2004)
• La SMTr du cortex préfrontal pourrait permelre une facilitaIon
du contrôle inhibiteur du comportement de recherche de
substance, et ainsi favoriser l’absInence… (Feil et al. Neurosci
and Biobehavioral Reviews 2010)
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• Cas clinique d’une femme de 48 ans:
– Alcoolodépendance ancienne sans autre comorbidité addicIve ou
psychiatrique.
– ConsommaIons d’alcool massives épisodiques, suivies de périodes +/-­‐
longues d’absInence.
– Antécédent de traitement par disulfirame, acamprosate, naltrexone et
thérapie de prévenIon de la rechute (TCC).
• SMTr 1Hz, sur le cortex frontal médial, à 50% du seuil de la machine, 5
séances par semaine pendant 3 semaines.
• Mesure du craving à l’alcool par VAS
• Mesure de l’absInence par dosage sanguin
• Comparaison des acIvités EEG (LORETA EEG):
– Entre une base de données de sujets sains (Brain Research Laboratories of
New york University)
– Avant et après le traitement par SMTr. et après la rechute.
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Résultats
• DiminuIon du craving de 9/10 à
1/10 après 6 jours de traitement,
avec mesures de l’alcoolémie
négaIves.
• AssociaIon craving et acIvité EEG
β + connecIvité entre CCA et CCP.
• L’inducIon du craving entraîne
une acIvaIon du CCA, du CCP, et
du noyau accumbens en IRMf.
• L a SMTr f a i t disparaître
l’hyperacIvaIon de ces zones.
• Après la rechute, le niveau
d’acIvaIon en IRMf de ces zones
revient à l’état basal.
Suggère:
• un mécanisme physiopathologique du craving
• un mécanisme d’acIon de la SMTr sur le craving à l’alcool.
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Au total…
• Hypothèses neurobiologiques en faveur d’un mécanisme d’acIon de la SMTr pour
traiter les addicIons.
• Qu’en est-­‐il en praIque
– Efficacité
– Tolérance
– Paramètres de sImulaIon
• Les études dans le domaine des addicIons sont encore peu nombreuses. Elles
s’intéressent essenIellement à la dimension craving. Les produits étudiés sont:
– La cocaïne (PoliI et al. The Am J on AddicIon 2008, Camprodon et al. Drug and
Alcohol Dependance 2007)
– La nicoIne (Johann et al. Psy Prax 2003, Amiaz et al. AddicIon 2009, Rose et al. Biol
Psychiatry 2011)
– L’alcool (Mishra et al. AddicIon 2010, Herremans et al. Drug and Alcohol
Dependance 2011, Höppner et al. The World J of Bio Psy 2011)
– La nourriture (Uher et al. Biol Psy 2005, Claudino et al. Psycho Med 2011, Barth et
al. FronIers in Psy 2011…)
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EFFICACITÉ DE LA SMTR DANS LE
TRAITEMENT DU CRAVING À L’ALCOOL:
REVUE DE LA LITTÉRATURE RÉCENTE
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SMTr et craving à l’alcool
Efficacy of repe%%ve transcranial magne%c s%mula%on in alcohol
dependence: a sham-­‐controlled studyBiswa R. Mishra 2 , S. Haque
Nizamie 1,2,* , Basudeb Das 2 , Samir K. Praharaj 2
Addic%onVolume 105, Issue 1, pages 49–
55, January 2010
• 3 études randomisées vs placebo.
• ObjecIf: évaluer l’efficacité de la SMTr sur
le craving à l’alcool, chez des paIents après
un sevrage physique.
• Haute fréquence sur le cortex DLPF droit
ou gauche.
• Mesure craving par quesIonnaires
spécifiques (OCDS, ACQ-­‐NOW, GCI).
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• Pas d’aveugle, randomisaIon, vs
placebo, groupes parallèles.
• 19 paIentes alcoolodépendantes
après sevrage physique.
• SMTr 20 Hz cortex DLPF gauche,
90% RMT, 10 séances; vs bobine
placebo à 45° sur le muscle
temporal gauche.
• Absence de différence
significaIve des scores de craving
(OCDS) et de dépression (BDI et
HDRS).
• Tolérance excellente.
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Absence de différence significaIve des scores à
l’OCDS:
• Imméditement après la séance
• Et dans les 3 jours qui suivent (samedi,
dimanche en permission, et lundi après le
retour de permission).
• Simple aveugle,
randomisaIon, vs placebo,
groupes parallèles.
• 31 paIents
alcoolodépendants
hospitalisés, après sevrage
physique.
• SMTr 20 Hz cortex DLPF
droit, avec repérage
neuronavigué, 1 séance
unique le vendredi avant
une permission, 110% RMT,
10 séances; vs bobine
placebo à 90°.
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1 seule étude favorable:
Mishra et al. AddicIon 2010
• Simple aveugle, randomisaIon, vs placebo, groupes
parallèles.
• 45 paIents alcoolodépendants après sevrage physique.
• SMTr 10 Hz cortexDLPF droit, 110% RMT, 10 séances;
vs placebo « vrai ».
• DiminuIon significaIve des scores à l’ACQ-­‐NOW et GCI
(p

Limites actuelles
• Comparables aux quesIons non encore résolues dans les domaines
des troubles de l’humeur et de la schizophrénie:
– LocalisaIon de la cible et intérêt de la neuronavigaIon , (Fitzgerald et
al. Neuropsychopharmacology 2009, Nauczyciel et al. Encéphale 2008),
– OpImisaIon voire individualisaIon des paramètres de sImulaIon, et
reproducIbilité de la technique,
– CondiIon du placebo (vraie bobine placebo ou bobine acIve à 90°).
• Spécifiques à la quesIon des addicIons:
– Nombre limité d’études et de paIents inclus,
– Méthodologie des études limitée,
– Paramètres de sImulaIon (cortex DLPF droit ou gauche)
– QuesIon de la durée du traitement, de l’intérêt de séances de
mainIen,
– Comparaison aux autres thérapeuIques disponibles.
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Conclusion
• Arguments neurobiologiques en faveur d’une acIon de
la SMTr pour réduire le craving des paIents
alcoolodépendants.
• Mais les données d’efficacité dans le craving à l’alcool
sont limitées.
• Tolérance excellente de la technique.
• Nécessité de répliquer les études avec une
méthodologie fiable.
• Si la SMTr ne peut être présentée aujourd’hui comme
un mode de traitement de l’alcoolodépendance, elle
représente une avancée certaine pour comprendre les
mécanismes neurobiologiques des addicIons.
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MERCI DE VOTRE ATTENTION
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