Dr F Cotton - Les Jeudis de Fleurus
Dr F Cotton - Les Jeudis de Fleurus
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<strong>Les</strong> porphyriesp<br />
Frédéric <strong>Cotton</strong><br />
Axelle Gilles<br />
Centre Belge <strong>de</strong>s Porphyries
Porphyries: quelques chiffres<br />
France:<br />
• prévalence: 1 / 1 600 (porphyries aiguës)<br />
• expression clinique: 1 / 75 000<br />
• diagnostic trop rarement évoqué<br />
• diagnostic biochimique mal mené<br />
• prise en charge inadéquate
Biochimie
Porphyries<br />
Du grec "porphura" signifiant "pourpre"<br />
Groupe <strong>de</strong> maladies métaboliques héréditaires<br />
<strong>de</strong> la biosynthèse <strong>de</strong> l’hème se caractérisant<br />
par l’accumulation d’intermédiaires et un<br />
tableau clinique caractéristique.
Porphyrines<br />
<strong>Les</strong> couleurs <strong>de</strong> la vie<br />
Chlorophylle<br />
Vitamine B12<br />
Coenzyme F430<br />
Hème<br />
"Molécule mère": Uroporphyrinogène III
L’hème<br />
moelle<br />
85%<br />
Hémoglobine<br />
foie<br />
14%<br />
Cytochromes<br />
autres<br />
1%<br />
Myoglobine<br />
Catalase<br />
Peroxydase<br />
Duo<strong>de</strong>nal cytochrome b<br />
Tryptophane 2,3 dioxygénase<br />
Cyclooxygénase
Biosynthèse
Biosynthèse
Biosynthèse <strong>de</strong> l’hème<br />
O<br />
HCOO-CH 2 -CH 2 -C-S-CoA<br />
+ H 2 N-CH 2 -COOH<br />
succinyl-CoA + glycine<br />
B6<br />
ALA-synthase<br />
O COOH<br />
HCOO-CH 2 -CH 2 -C-CH-NH 2 + CoA-SH<br />
ac. α-amino-β-cétoadipique<br />
CO 2<br />
O<br />
HCOO-CH 2 -CH 2 -C-CH 2 -NH 2<br />
ac. δ-aminolévulinique<br />
• isoenzyme hépatique (ALAS1)<br />
– réprimée par hème<br />
– induite par médicaments, stéroï<strong>de</strong>s, alcool<br />
• isoenzyme érythrocytaire (ALAS2)<br />
– stimulée par le fer<br />
– hème - stimule synthèse globines<br />
- inhibe entrée fer
Biosynthèse <strong>de</strong> l’hème<br />
SuccinylCoA + Glycine<br />
B6<br />
δ-ALA<br />
Pb Zn<br />
PBG<br />
Hydroxyméthylbilane<br />
Uroporphyrinogène III<br />
Coproporphyrinogène III<br />
Pb<br />
Protoporphyrinogène III<br />
Protoporphyrine IX<br />
Pb<br />
Hème<br />
Fe 2+<br />
ALA-synthase<br />
ALA-déhydratase<br />
porphobilinogène<br />
déaminase<br />
uroporphyrinogène III<br />
synthase<br />
uroporphyrinogène<br />
décarboxylase<br />
coproporphyrinogène<br />
oxydase<br />
protoporphyrinogène<br />
oxydase<br />
ferrochélatase<br />
Protoporphyrie dominante liée X<br />
( ? )<br />
Déficience ALA-déhydratase<br />
Porphyrie Intermittente Aiguë<br />
(1-2/100.000)<br />
Porphyrie Erythrop. Congénitale<br />
(
Génétique<br />
Enzyme<br />
Porphyrie<br />
Mutations / Gènes<br />
Transmission<br />
ALA-déhydratase<br />
Déf. ALA-d<br />
7 (ALAD [7kn] - 9q34)<br />
AR<br />
PBG-déaminase<br />
AIP<br />
227 (PBGD [10kb] - 11q23.3)<br />
AD<br />
Uroporphyrinogène III synthase<br />
CEP<br />
35 (UROS - [34kb] 10q25.2-q26.3)<br />
AR<br />
Uroporphyrinogène décarboxylase<br />
PCT<br />
60 (UROD [3kb] - 1p34)<br />
AD<br />
Coproporphyrinogène oxydase<br />
HC<br />
36 (CPOX [14kb] - 3q12)<br />
AD<br />
Protoporphyrinogène oxydase<br />
VP<br />
121 (PPOX [5.5kb] - 1q22)<br />
AR/AD<br />
Ferrochélatase<br />
EPP<br />
74 (FECH [45kb] - 18q21.3)<br />
AD<br />
Lancet 2005;365:241
Physiopathologie<br />
• Lésions cutanées<br />
– accumulation porphyrines<br />
– peau / liposolubilité<br />
Ac<br />
Pr<br />
N<br />
H<br />
N<br />
H<br />
Ac<br />
Pr<br />
Ac<br />
H<br />
N<br />
HN<br />
Ac<br />
• Tableau neuroviscéral aigu<br />
– accumulation précurseurs (ALA, PBG)<br />
– déficience en hème<br />
O<br />
HCOO-CH 2 -CH 2 -C-CH 2 -NH 2<br />
Pr<br />
Pr<br />
COO -<br />
COO -<br />
CH 2<br />
CH 2 CH 2<br />
NH 2<br />
CH 2<br />
H<br />
N<br />
H
Porphyries cutanées
Physiopathologie<br />
© Paul Wilson
Physiopathologie
Porphyries aiguës
Physiopathologie<br />
ALAD<br />
UROIIIS<br />
UROD<br />
FECH<br />
Glyc<br />
+<br />
Succ<br />
_<br />
<br />
ALAS<br />
PBGD<br />
CPO PPOX<br />
Fe<br />
AIP<br />
HC<br />
VP<br />
HEME<br />
<br />
ALA, PBG, Porphyrines
Facteurs précipitants<br />
Phase latente → phase active<br />
Métabolisme hépatique<br />
R nucléaires<br />
glycine<br />
succinate<br />
ALA-S<br />
PBG-D ↓<br />
ALA PBG Fe<br />
neurotoxicité<br />
Médicaments<br />
Hormones<br />
Solvants<br />
CYP450<br />
Jeune<br />
Infection/Inflammation<br />
Heme<br />
oxygenase<br />
catabolisme
Physiopathologie<br />
COOH<br />
COOH<br />
COOH<br />
CH 2<br />
CH 2<br />
CH 2<br />
CH 2<br />
C=O<br />
CH 2<br />
CH 2<br />
CH 2<br />
NH 2<br />
CH 2<br />
CH-NH 2<br />
COOH<br />
NH 2<br />
ALA GABA Ac. glutamique
Porphyries aiguës<br />
100<br />
75<br />
Aiguë<br />
Mixte<br />
Cutanée<br />
Clinique (%)<br />
50<br />
25<br />
0<br />
AIP HC VP
Diagnostic
Démarche diagnostique<br />
1. Screening<br />
2. Caractérisation<br />
3. Activité enzymatique<br />
4. Génétique
Diagnostic biochimique<br />
© Paul Wilson
Diagnostic biochimique<br />
PIA<br />
PCT<br />
CH<br />
PV<br />
PPE<br />
ALA PBG Uro’gen Copro’gen Proto’gen Proto<br />
PIA<br />
CH<br />
PCT<br />
PV<br />
PEC<br />
PPE<br />
Urines<br />
Selles<br />
Clin Biochem 1999;8:609
Diagnostic biochimique<br />
• Urine<br />
– δ-ALA, PBG<br />
– porphyrines totales<br />
– porphyrines fractionnées<br />
• Erythrocytes<br />
– Protoporphyrine libre<br />
– Zn-protoporphyrine<br />
– activité enzymatique<br />
• Selles<br />
– porphyrines fractionnées<br />
– (porphyrines totales)<br />
• Plasma<br />
– pic <strong>de</strong> fluorescence<br />
– porphyrines fractionnées<br />
Echantillons (24h)<br />
Abri <strong>de</strong> la lumière !
+ heptacarboxyporphyrine<br />
+ isocoproporphyrine<br />
(2)<br />
(1)<br />
Diagnostic biochimique<br />
G.R.<br />
Selles<br />
Urines<br />
(+)<br />
+/++<br />
+<br />
-<br />
+<br />
-<br />
(+)<br />
+++<br />
Pb<br />
-<br />
-<br />
+++<br />
-<br />
-<br />
+++<br />
++<br />
+++<br />
(+)<br />
++<br />
++<br />
-<br />
+<br />
++<br />
(+)<br />
+++<br />
++<br />
(+)<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
PCT<br />
CEP<br />
EPP<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
-<br />
(+)<br />
+<br />
++<br />
-<br />
+<br />
+++<br />
++<br />
-<br />
+<br />
+<br />
+<br />
++<br />
+<br />
+++<br />
+++<br />
-<br />
+++<br />
++<br />
++<br />
-<br />
+++<br />
+++<br />
+++<br />
+++<br />
+++<br />
+++<br />
+++<br />
d.AD<br />
AIP<br />
HC<br />
VP<br />
Proto<br />
Proto<br />
Copro<br />
Uro<br />
Copro<br />
Uro<br />
PBG<br />
d-ALA<br />
(1) (2)
Recommandations EPNET<br />
• PBG ur : métho<strong>de</strong> spécifique et quantitative<br />
• δ-ALA ur : métho<strong>de</strong> spécifique et quantitative<br />
• Fluorescence plasmatique<br />
• Porphyrines urines: fractions<br />
• Porphyrines selles : fractions<br />
• Séparation <strong>de</strong>s isomères I et III<br />
• Protoporphyrines érythrocytaires
Nomenclature INAMI<br />
• PBG ur : recherche puis dosage<br />
• δ-ALA ur : dosage<br />
• Fluorescence plasma<br />
• Urines: recherche puis HPLC<br />
• Selles: HPLC<br />
• Isomères I et III<br />
• Protoporphyrines érythrocytaires<br />
♣<br />
♥<br />
♠<br />
♥<br />
♣<br />
♣<br />
♥
Diagnostic <strong>de</strong>s porphyries aiguës<br />
Porphyrie aiguë ?<br />
Urgence<br />
PBG (δ-ALA)<br />
+<br />
(x10)<br />
Confirmation<br />
Fractions<br />
porphyrines<br />
urines<br />
Fractions<br />
porphyrines<br />
selles<br />
Pic <strong>de</strong><br />
fluorescence<br />
plasma
Diagnostic <strong>de</strong>s porphyries aiguës<br />
HOOC<br />
COOH<br />
HOOC<br />
COOH<br />
NH 2<br />
N<br />
H<br />
+<br />
O<br />
H<br />
N<br />
NH 2<br />
N<br />
+<br />
N<br />
< 0.8 µmol/mmol créatinine<br />
• tests quantitatifs (Mauzerall-Granick)<br />
• tests semi-quantitatifs<br />
• [tests qualitatifs (Watson-Schwartz)]<br />
– faux négatifs: sensibilité insuffisante +++<br />
– faux positifs: médicaments, urines concentrées
Diagnostic <strong>de</strong>s porphyries aiguës<br />
AIP: urine<br />
HC: urine<br />
uro I + uro III (PBG) copro I copro III<br />
Clin Chem Lab Med 2006;44:1433
Diagnostic <strong>de</strong>s porphyries aiguës<br />
Porphyrie<br />
AIP<br />
HC<br />
VP<br />
CEP<br />
PCT<br />
EPP<br />
λ (nm)<br />
619-620<br />
619-620<br />
624-627<br />
619-620<br />
619-620<br />
626-634<br />
Clin Chem 2004;50:915<br />
Ann Clin Biochem 1990;27:395
Diagnostic <strong>de</strong>s porphyries aiguës<br />
Nombre<br />
35<br />
30<br />
25<br />
20<br />
15<br />
10<br />
5<br />
0<br />
Patients<br />
Sains<br />
50 70 90 110 130 150 170<br />
PBG Déaminase
Diagnostic <strong>de</strong>s porphyries aiguës<br />
en <strong>de</strong>hors <strong>de</strong>s crises<br />
• PBG, δ-ALA<br />
• porphyrines fécales<br />
• fluorescence plasmatique<br />
• PBG-déaminase érythrocytaire<br />
• Séquençage gènes: pas recommandé
Diagnostic <strong>de</strong>s porphyries cutanées<br />
Porphyrie cutanée ?<br />
Dépistage<br />
urines selles érythrocytes plasma<br />
Recherche<br />
porphyrines<br />
Recherche<br />
porphyrines<br />
+ +<br />
Confirmation<br />
Fractions<br />
porphyrines<br />
PCT, CEP<br />
(HC, VP)<br />
+<br />
Fractions<br />
porphyrines<br />
EPP, PCT, CEP<br />
(HC, VP)<br />
Protoporphyrine<br />
EPP<br />
(Pb)<br />
Fractions<br />
porphyrines<br />
PCT, CEP, EPP<br />
(HC, VP)<br />
Pic <strong>de</strong><br />
fluorescence<br />
VP<br />
Clin Biochem 1999;8:609
Diagnostic <strong>de</strong>s porphyries cutanées<br />
[porphyrines totales] (nmol/L) = (A 405<br />
- (A 405-x<br />
+ A 405+x<br />
)/2) x 2520<br />
V.R. < 110 nmol/L<br />
• faux positifs:<br />
− cholestase<br />
− (pigments, hémoglobine)<br />
• faux négatifs: test inapproprié<br />
Ann Clin Biochem 1988;25:392<br />
Ann Clin Biochem 1995;32:186
Diagnostic <strong>de</strong>s porphyries cutanées<br />
PCT: urine<br />
VP: urine<br />
uro I + uro III<br />
copro I<br />
copro III<br />
hepta<br />
Cholestase: ↑ copro (I > III)<br />
Clin Chem Lab Med 2006;44:1433
Diagnostic <strong>de</strong>s porphyries cutanées<br />
PCT: selles<br />
isocopro<br />
EPP: selles<br />
proto<br />
Clin Chem Lab Med 2006;44:1433
Diagnostic <strong>de</strong>s porphyries cutanées<br />
• faux positifs:<br />
− carence martiale<br />
− Métaux lourds<br />
• faux négatifs: test inapproprié
Ai<strong>de</strong> à la prescription<br />
• δ-ALA<br />
• PBG urines<br />
• Porphyrines<br />
• Protoporphyrines érythrocytaires<br />
• porphyrie cutanée<br />
• bulles<br />
• érythème<br />
• porphyrie aiguë PBG (+ δ-ALA)<br />
porphyrines (urines ou selles)<br />
protoporphyrine libre (+ Zn-PP)
EPI<br />
European Porphyria Initiative
European Porphyria Initiative<br />
Missions:<br />
• ai<strong>de</strong>r à la compréhension <strong>de</strong>s porphyries<br />
• favoriser la prévention et le traitement<br />
• fournir <strong>de</strong> l’information et <strong>de</strong> l’ai<strong>de</strong> aux familles<br />
• soutenir la recherche médicale<br />
www.porphyria-europe.com
www.porphyria-europe.com
Lancet 2010;375(9718):924-37
Merci <strong>de</strong> votre<br />
attention
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