Dr Thiry - Les Jeudis de Fleurus

Marqueurs non invasifsde la fibrose hépatique: hBiologie cliniqueBéatrice Gulbis, M.D., PhDPhilippe Thiry, PhD1

Les marqueurs non invasifs• Versus la biopsie hépatique• Buts• Leur place dans la physiopathologie de lafibrose• Les scores et les index de fibrose• Le diagnostic et la progression de la fibrose– Le fibrotest• Le pronostic2

Les marqueurs non invasifset la biopsie hépatique hFibrose cliniquement significativeF2F3F33

La biopsie hépatiquehDouloureuxComplications graves (± 0.3%)Décès (± 0.01%)Risque d’erreur si biopsie depetite tailleRisque d’erreur interprétationDifficile de répéterrégulièrementCI: troubles de la coagulation,ascite, …Coût Détection d’autres anomalies4

Les marqueurs non invasifs• Versus la biopsie hépatique• Buts• Leur place dans la physiopathologie de lafibrose• Les scores et les index de fibrose• Le diagnostic et la progression de la fibrose– Le fibrotest• Le pronostic5

Les marqueurs non invasifs1. Diagnostic (éviter la biopsie)2. Progression de l’affection : traitementadapté3. Pronostic6

Les marqueurs non invasifs• Versus la biopsie hépatique• Buts• Leur place dans la physiopathologie de lafibrose• Les scores et les index de fibrose• Le diagnostic et la progression de la fibrose– Le fibrotest• Le pronostic7

Les marqueurs non invasifs8

Les marqueurs non invasifs9

Les marqueurs non invasifsGressner OA, Weiskirchen R, Gressner AMComparative Hepatology 2007, 6:710

Les marqueurs non invasifs11

Les marqueurs non invasifs• Versus la biopsie hépatique• Buts• Leur place dans la physiopathologie de lafibrose• Les scores et les index de fibrose• Le diagnostic et la progression de la fibrose– Le fibrotest• Le pronostic12

Sélectiondes marqueurs non invasifs• Lésion hépatiqueh– ASAT/ALAT– γGT– Bilirubine– Albumine– INR– Plaquettes– Haptoglobine– α2-macroglobuline– Apolipoprotéine A1– …13

Rapports, scores et indexde fibrose hépatiqueh• AAR: AST, ALT (ratio)• Pohl: AAR, PLT (score 0-2)• CDS (Bonacini): AAR, PLT, INR (score 0-11)• APRI (WAÏ): AST (norm), PLT• G.U.C.I.: APRI*INR• Forns: γGT, PLT, Cholestérol total Age• Fib-4: AST, ALT, PLT Age• FibroIndex: AST, γ globulines, PLT• Fibrotest*: Bili, γ GT, Hapto, α 2 MG, Apo A1 Age, Sexe14

Rapports, scores et indexde fibrose hépatiquehFibroIndex Index Forns APRIFibroIndex – Hepatology 2007;45:297-306 – 402 patients HCV chron.15

Sélectiondes marqueurs non invasifs• Lésion hépatique hASAT/ALAT– γGT– Bilirubine– Albumine– INR– Plaquettes– Haptoglobine– α2-macroglobuline– Apolipoprotéine A1– …• Et/ou MEC– Ac. Hyaluronique– TIMPs (inhin. Enzsdégrad MEC– Collagènes– …16

Rapports, scores et indexde fibrose hépatiqueh• Hepascore: Bili, γ GT, α 2MG, Hyalur. Ac. Age, Sexe• Fibrospect: α 2MG, Hyalur. Ac., TIMP-1• Fibrosis study: Hyalur. Ac., TIMP-1, PIIINP• SHASTA index: Hyalur. Ac., ASAT, Albumine• ELF: Hyalur. Ac., TIMP-1, PIIINP, âge17

18Alim Pharm Therap 2009, Smith JO.

Rapports, scores et indexde fibrose hépatiquehJournal of Hepatology 2007;46:775-781 – 180 patients HCV chron.19

AlgorithmeClin Gastroenterol Hepatol 2009, Becker L et al21

Alim Pharm Therap 2009, Smith JO.22

Les marqueurs non invasifs• Versus la biopsie hépatique• Buts• Leur place dans la physiopathologie de la fibrose• Les scores et les index de fibrose• Le diagnostic et la progression de la fibrose– Le fibrotest• Le pronostic23

Rapports, scores et indexde fibrose hépatiquehSaudi J Gastroenterol 2008, Poynard T L et al.24

Rapports, scores et indexde fibrose hépatiqueh38 publications7.985 patientsAUROC moyen0.84(IC 0.82 – 0.86)Saudi J Gastroenterol 2008, Poynard T L et al.25

FibrotestRésultats ajustés pour l’âge et le sexeCalcul d’un index de fibrose hépatique26

Les marqueurs non invasifshttp://www.biopredictive.com/27

Les marqueurs non invasifshttp://www.biopredictive.com/28

Fibrotest: cut-off29

Fibrotestα-2-macroglobulineFibrose hépatique, œstrogènes, diabète, exercicephysique…Pancréatite aiguë, maladies pulm., svt. hommes 30-50ans (stress, influence hormonale?)BilirubineFibrose hépatique, anémie hémolytique, méd.hépatotoxiques, maladies hépatiques…γGT:Fibrose hépatique, œstrogènes, alcool, choléstase,diabète, pancréatite…30

FibrotestApolipoprotéineine A1:Fibrose hépatique, androgènes, β-bloquants,diurétiques, fumeursoestrogènes, alcool, statines, carbamazépine, exercicephysique intenseHaptoglobine:Fibrose hépatique, agents causant une anémiehémolytique ( Ribavirine!!!), oestrogènes,corticostéroïdes, hémoglobinopathies,hypersplénisme…Inflammation, androgènes, syndrome néphrotique31

FibrotestFaux positifs• Hémolyse: diminution des taux d’haptoglobine(traitement à la ribavirine, …), augmentation tauxbilirubine.• Syndrome de Gilbert: augmentation des taux debilirubine.• Choléstaseextra-hépatiquepatique: augmentation destaux de bilirubine et de γGT.• Inflammation aiguë: augmentation des tauxd’haptoglobine.32

Etude prospectivePatients - Hépatite C chroniqueTest nbre patientsFT 250FORNS 212APRI 230GUCI 227FIB 4 231♂ 51.6 %Age moyen:51 ansFibrose non significative: 26.4%33

7 Faux positifs: cinq positifs dans les autres scores/indexIndex de Fibrose1.000.900.800.700.600.500.400.300.200.10-0 1 2 3 4Stade METAVIR34

FemmesHommes35

Eviter la biopsie: +/- 40 %Index de Fibrose1.000.900.800.700.600.500.400.300.200.10-0 1 2 3 4Stade METAVIR36

• 100 patientsEtude rétrospective– Deux fibrotests réalisés endéans les deux mois– 7/100 :•4 (1J) : HBV sans R auRoféron – Biopsie F2•5 (3 J): HBV Interféron –Fibroscan négatif•6 (13 J) : HBV résistant –Entécavir instauré 26/09•7 (23 J) : HBV Interféron(12/09/08) Biopsie F2Fibroscan cirrhose37

Utilisation des marqueurs noninvasifs versus biopsieMoins de biopsies• 52% des réponses :50%• 25% des réponses :25–50%J Hepatol 2007, Castera L et al.38

Utilisation des marqueurs non• FibroTest ®invasifs versus biopsie– 66 % des patients (81% des réponses)• FibroScan ®– 60 % des patients (32% des réponses)• Ac. Hyaluronique– 17%J Hepatol 2007, Castera L et al.39

Utilisation des marqueurs noninvasifs versus biopsie• Biopsie hépatique– Systématique : 4%– Abandonnée : 3%.– Utilisée:• co-morbidités, abus d’alcool et obésité (72%)• Discordance entre FibroScan ® et FibroTest ®• Discordance entre marqueurs et la clinique (72%)• Début d’un traitement antiviral si HCV génotype 1 (48%) ou 4(30%)• suspicion de cirrhose (44%).J Hepatol 2007, Castera L et al.40

Utilisation des marqueurs noninvasifs versus biopsie• Augmentation du nombre de patients traités35%.J Hepatol 2007, Castera L et al.41

Fibrotest ®France : recommandations Déc 2006(http://www.haswww.has-sante.fr)• HCV chronique non traîtée et sans co-morbiditéchez l’adulte• En première intention (alternative au Fibroscan)• En seconde intention: alternative à la biopsie,discordance entre clinique et résultat du fibroscan• La répétition de cet acte pour suivi n’est pas validé• Réévaluation à 1 an42

Tests non invasifs France :recommandations Déc 2008(http://www.haswww.has-sante.fr)• la mesure de la fibrose/cirrhose hépatique peut se faire avec :– la ponction-biopsie hépatique– le Fibroscan®– le score Fibrotest®,– le score FibroMètreV®– le score Hepascore.• Hépatite chronique C non traitée et sans co-morbidité (adulte et horsdiagnostic évident de cirrhose),– en première intention la réalisation, une des quatre techniques non invasives.– en seconde intention, une des trois autres techniques non invasives ou la PBH peutêtre alors réalisée.• Hépatite chronique C non traitée avec co-infection VIH (adulte, horsdiagnostic évident de cirrhose),– en première intention, Fibroscan®;– en seconde intention, la PBH peut être alors réalisée.43

• 200944

Les marqueurs non invasifsNASHGastroenterol Clin Biol. 2009 , Angulo P45

Les marqueurs non invasifsASHGastroenterol Clin Biol. 2009 , Angulo P46

Les marqueurs non invasifs• Versus la biopsie hépatique• Buts• Leur place dans la physiopathologie de lafibrose• Les scores et les index de fibrose• Le diagnostic et la progression de la fibrose– Le fibrotest• Le pronostic47

PronosticClin Chem 2006 , Ngo Y et al48

PronosticSaudi J Gastroenterol 2008, Poynard T L et al.49

Conclusions• Place pour les marqueurs non invasifs(biologie clinique)– Validé pour HCV– A valider pour les autres pathologies• Permet de réduire le nombre de biopsies50

Marqueurs non invasifsde la fibrose hépatique: hBiologie cliniqueExpérience de l’hôpital lErasme51

Expérience de l’hôpital lErasmeNombre de tests réalisés200015001000500FTFS02004 2005 2006 2007 2008 2009FT 200 520 770 1250 1840 1900FS 35 330 500 48052

Expérience de l’hôpital lErasmeQuatre questions fondamentales:1. Comparaison des divers tests non-invasifs?2. Marqueurs « universels » de fibrose?3. Distribution et cut-off?4. Relations entre les tests et synergies éventuelles53

1) Comparaison des divers tests non-invasifsinvasifs?sur populations HCV largement validées en FTa)Population avant 2007 (sans Fibroscan)Fibrose significative.0-1 / 2-4Test nbre pat AUROC p (avec FT)FT 250 0.809 -FORNS 212 0.740 0.026APRI 230 0.723 0.017FIB 4 231 0.752 -Fibrose sévère + cirrhoseTest nbre pat0-2 / 3-4AUROC p (avec FT)FT 250 0.861 -FORNS 212 0.802 0.078APRI 230 0.803 0.19FIB 4 231 0.830 -1Sensitivity (true positives)0.90.80.70.60.50.40.30.20.100 0.5 1No discriminationIndex de FibroseAPRIFornsSensitivity (true positives)10.90.80.70.60.50.40.30.20.100 0.2 0.4 0.6 0.8 11 - Specificity (false positives)0-2 / 3-41 - Specificity (false positives)54

1) Comparaison des divers tests non-invasifsinvasifs?b) Population HCV après 2007 (avec Fibroscan)AUROC (N= 67)TEST F Signif. F Sévères CirrhosesFT 0.80 0.90 0.89FIB-4 0.78 0.90 0.88FS 0.81 0.88 0.9055

1) Comparaison des divers tests non-invasifsPopulation HCVConclusions:- Diagnostic de la fibrose hépatique Fibrotest = fibroscan Fibrotest et fibroscan > aux autres scores saufFib-4 (AUROC inférieur mais nonstatistiquement significatif);-Diagnotic de la fibrose sévère et de la cirrhoseFT, FS et Fib-4 sont ≈FT, FS et Fib-4 > aux autres scores56

Expérience de l’hôpital lErasmeQuatre questions fondamentales:1. Comparaison des divers tests non-invasifs?2. Marqueurs « universels » de fibrose?3. Distribution et cut-off?4. Relations entre les tests et synergies éventuelles57

2) Marqueurs « universels » de fibrose?Etiologies des patologies hépatiques en France58

2) Marqueurs « universels » de fibrose?a) Littérature:Fibrotest1.000.750.500.25MaladieVHBVHCVHC-VIHNASHAlcoolMyers et al 2003Poynard et al 2004Myers et al 2003Ratziu et al 2004Naveau et al 20050.000 1 2 3 4Stade FibroseN= 2.70659

2) Marqueurs « universels » de fibrose?b) Expérience ErasmePopulation HBV n=88; 61 nég pour 27 positifsAUROCTEST HCV (67) HBV(88)FT 0.80 0.76FS 0.81 0.75Fib-4 0.78 0.73Forns 0.71 0.72APRI 0.69 0.6260

2) Marqueurs « universels » de fibrose?b) Expérience ErasmeComparaison HCV-toutes étiologies (250-410)Avant FibroscanF0-1/F2-4All etiologiesHCVTest AUROC p (vs FT) AUROC p (vs FT)FT 0.816 - 0.809 -FORNS 0.748 0.0007 0.740 0.026APRI 0.748 0.0110 0.723 0.017FIB 4 0.759 0.0140 0.752 -CDS 0.709

2) Marqueurs « universels » de fibrose?b) Expérience ErasmeComparaison HCV-toutes étiologies (67-108)Avec FibroscanAUROCTEST F Signif. F Sévères CirrhosesFT 0.79/0.813 0.90/0.91 0.89/0.89FIB-4 0.78/0.80 0.90/0.89 0.88/0.88FS 0.81/0.83 0.88/0.91 0.90/0.9062

2) Marqueurs « universels » de fibrose?Conclusions-La comparaison des population HCV et HBV nedégage pas de différence significative dans lesperformances diagnostiques des divers tests.- L’application à une population comprenantd’autres pathologies que l’HCV de dégrade pasl’efficacité des meilleurs marqueurs.63

Expérience de l’hôpital lErasmeQuatre questions fondamentales:1. Comparaison des divers tests non-invasifs?2. Marqueurs « universels » de fibrose?3. Distribution et cut-offoff?4. Relations entre les tests et synergies éventuelles64

3) Distribution et cut-offoff?-On trouve dans la littérature de nombreuses « divergeances » concernant lescut-off applicables aux divers scores biologiquesAinsi, même pour le fibrotest, on peut trouver des valeurs différentes:Poynard dans ses premiers articles renseignait:- Score

3) Distribution et cut-offoff?Application des cut-off « biopredictive »1.260.0%50.0%Biopsies10.8F440.0%30.0%20.0%0.6F3F210.0%0.0%F0 F1 F2 F3 F40.4F1-F20.2F1F030%25%FT00 1 2 3 420%15%10%5%0%F0 F0-1 F1 F1-2 F2 F3 F466

3) Distribution et cut-offoff?Détermination de nouveaux cut-offCritères appliqués:Critères: ~90% spécificitépour l’exclusion de la fibrose significative (2)pour l’inclusion de la cirrhose (F4).Prévalence inversée (Biopsie: ~25 nég./75 pos.Consult: 75/25)67

Expérience de l’hôpital lErasmeRépartition des population dans le « gradient » FibrotestPopulation70%60%50%ConsultationBiopsies%40%30%20%10%0%

3) Distribution et cut-offoff?Détermination de nouveaux cut-offFibro test Fib 4 APRI FornsExclusionFibrose 0.85Sens: 51%>3.8Sens: 48%>1.75Sens: 39%>8.5Sens: 42%69

3) Distribution et cut-offoff?Distribution du FT pour nouveaux cut-off1,20.61F40.50,8F3-F40.40,60,40,200 1 2 3 4F2-F3F1-F2Neg0.30.20.10F0-F1F1-F2F2 F3 F4PoynardCut-off modifiéBiopsie70

3) Distribution et cut-offoff?Conclusions-Le cut-off d’inclusion de la fibrose proné par bio-predictive et logiquepour une équation multi-linéaire « normalisée » est confirmé.-L’application pour le FT de nouveaux cut-off permet de« réequilibrer » la distribution comparée avec la distribution observéepar biopsie.-Une question qui se posait et continue a se poser: faut-il rechercher uncut-off d’inclusion de la cirrhose ou au contraire un cut-off d’exclusion,auquel cas, celui de bioprédictive (

Expérience de l’hôpital lErasmeQuatre questions fondamentales:1. Comparaison des divers tests non-invasifs?2. Marqueurs « universels » de fibrose?3. Distribution et cut-off?4. Relations entre les tests et synergies éventuelles72

4) Relations entre les testset synergies éventuellesa) Relation FT/FS1009181STIFFNESS71615141Log STIFFNESS1031211110 0.2 0.4 0.6 0.8 110 0.2 0.4 0.6 0.8 1Index de FibroseIndex de Fibrose73

4) Relations entre les testset synergies éventuellesb) Analyse multivariéeDans la base de données HCV, si on soumet l’ensemble des scoresainsi que le fibro-scan (log) à l’analyse multivariée multi-linéaire,le programme (SPSS) ne retient comme paramètres que le FT et leFS:MV= 0.402+0.632*FT+0.631*log FSLes autres tests n’apportent rien de plus à l’efficacité diagnostique.74

4) Relations entre les testset synergies éventuellesc) Application de la multivariéeL’application de l’équation multivariée à une base de donnéesétendues aux autres pathologies confirme la synergie entre les deuxanalyses:10,9Sensitivity (true positives)0,80,70,60,50,40,30,20,1No discriminationIndex de FibroseSTIFFNESSMV00 0,2 0,4 0,6 0,8 11 - Specificity (false positives)75

4) Relations entre les testset synergies éventuellesConclusions-Il semblerait que la combinaison entre le fibroscan et le fibrotest puisseaméliorer les performances diagnostiques de la fibrose significative.-Cette synergie entre les deux tests, est surtout sensible au niveau del’exclusion de la fibrose avec une sensibilité de l’ordre de 50% pourmoins de 15% pour chacun des tests individuellement.- Pour le diagnostic d’inclusion, l’amélioration est nettement moinssignificative mais néanmoins présente (~60% pour ~50% à chacun destests individuellement).76