Médicaments de l'Asthme Aigu Grave Service de ... - SRLF

Asthme Aigu GravePharmacologie Bronchique HumaineService de Réanimation RMédicaleMHEGPParis

Asthme Aigu GravePharmacologie Bronchique Humaine1. Traitements broncho-dilatateurs Agonistes β 2 -adrénergiques et Adrénaline Anticholinergiques Inhibiteurs des phosphodiestérases(IPDE) Magnésium Kétamine2. Traitements anti-inflammatoiresinflammatoires Corticostéroroïdes Antileucotriènesnes

Traitements Broncho-dilatateursCibles membranaires (muscle lisse)

Agonistes β 2 -adrénergiques• β 2 -agonistes de courte durée e d’action d: Terbutaline, Salbutamol,Albutérolrol, Fénotérol• Mélanges racémiques d’éd’énantiomères (R)- et (S)-• Effets pro-inflammatoires de l’isomlisomère (S)- (Page, J Allergy Clin Immunol1999; Dhand, , AJRCCM 1999) ?• Affinité du composé (R)- pour le récepteur rβ 2 50 fois supérieure• Utiliser des solutions spécifiques pour aérosols a(ne pas diluer) :∅ particule sèche s= ∅ goutte aérosol ax3CρC : concentration des particules dans la solution à aérosoliserρ : densité des particules sèchess

Agonistes β 2 -adrénergiquesModalités s d’administration dau cours de l’AAGl• Voie inhalée ≥ voie IV (SalmeronSalmeron, , AJRCCM 1994)• Nébulisations continues et intermittentes ? Continue > intermittente (Shrestha, Chest 1996) Pas de différence(Besbes-Ouanes, Ann Emerg Med 2000)• Gaz propulseur :Oxygène (6 à 8 L / min) Héliox non recommandé en routine (Rodrigo, Chest 2003)• Voie IV réservrservée e au détresse dvitale (patient ventilé) ) :débuterà 1 mg/h

Agonistes β 2 -adrénergiquesEffets secondaires au cours de l’AAGl• Aggravent transitoirement l’hypoxie l: vasodilatationpulmonaire, augmentation du débit dcardiaque (Inwald,, BMJ,2001) ⇒ nébuliser avec O 2• Tachycardie, tremblements• Ischémie myocardique• Hypokaliémie, allongement Q T• Hyperlactatémieretardée e : pas de valeur pronostique(Rabbat,, Int Care Med 1998)

Agonistes β 2 -adrénergiquesRéponse clinique variable au cours de l’AAGl

Agonistes β 2 -adrénergiquesMauvais « répondeurs»• Polymorphisme récepteur rβ 2 -adrénergique : allèlele Arg/Argducodon 16 (Israel,, AJRCCM 2000; Taylor, Thorax 2000)• Activation continueadrénergique :du récepteur rβ 2 -⇒ Sensibilisation de l’appareil lcontractiledu muscle lisse bronchique (Faisy, Am JPhysiol Lung Cell Mol Biol 2002)⇒ Sécrétion de médiateurs mde la neuro-inflammation (Faisy, Arch Pharmacol 2004)⇒ Perturbation de la relaxation du musclelisse bronchique (Faisy, Am J Respir Cell MolBiol 2005)Contraction (g/basal tone)2,521,510,5ControlFenoterol0-10 -9 -8 -7Endothelin-1 (log M)

Place de l’AdrlAdrénalineAu cours de l’AAGl• Effet β-agoniste : relaxation muscle lisse bronchique• Effet α-mimétique : limite la composante oedémateuse del’obstruction bronchique• Demi-vie très s courte +++• Cumul des doses : problème de tolérance• Non recommandée e en aérosolisation• Alternative aux Agonistes β 2 -adrénergiques en cas dechoc (anaphylactique ++) : 0,2 – 0,3 µg/kg/min

Antagonisme fonctionneldes récepteurs rβ 2 -adrénergiquesInflammation

Anticholinergiques• Récepteur M 1 : transmission cholinergique ganglionnaire• Récepteurs M 2 présynaptiques: rétrocontrôle rde lalibération d’AChd• Récepteurs M 2 et M 3 postsynaptiques : contractionmuscle lisse• Ipratropium, Glycopyrolate : agents non sélectifss• Effets broncho-dilatateurs retardés s et plus faibles que lesβ 2 -agonistes• Solution pour nébulisation n(Ipratropium(0.5 mg)

Anticholinergiques• Études négativesn(Ward, Br J dis Chest 1985; Higgins, Chest 1988; Summers,Chest 1990; Fitzgerald, AJRCCM 1994)• Études positives (RoeslerRoesler, , Acta Therapeutica 1987; Rebuck, Am J Med 1987;Bryant, Chest 1988; O’DriscollODriscoll, Lancet 1989; Rodrigo, Thorax 2005)• Effet broncho-dilatateur significatif si :Administration précoceà forte dose (Rodrigo, Thorax 2005) Patients avec DEP < 30% théorique (DEP < 100 L/min) En association avec Albutérol(Rodrigo, Chest 2003)• Intéressant en cas de bronchospasme induit par les β-bloquants ou les IMAO (LevyLevy, , Int Care Med 1998)

Autres broncho-dilatateursInhibiteurs des phosphodiestérases(IPDE)

Autres broncho-dilatateursInhibiteurs des phosphodiestérases(IPDE)THEOPHYLLINE• IPDE non spécifique⇒ effets secondaires +++• Index thérapeutiqueétroit⇒ monitorage des taux sériquess• Voie IV uniquement disponible dans l’AAG l(0.9 mg/kg/h)• Pas d’effet dadditif aux β 2 -agonistes(Littenberg,, JAMA 1988;Parameswaran, Cochrane Database Syst Rev 2000)• Peut être utilisée e en cas d’éd’échec des β 2 -agonistesIPDE SPECIFIQUES (3/4/5)• Peu d’effets dsecondaires• Anti-inflammatoires inflammatoires ?• Molécules en cours de développementd

Autres broncho-dilatateursMagnésiumMg 2+Interaction sur couplage récepteur rβ 2 -protéineGsRéduit l’activitlactivité des canaux Ca 2+ membranairesStabilise la membrane musculaire lisseDiminue le relargage d’AChprésynaptiqueBloque les canaux ioniques associés s au récepteur rNMDA• L’effet relaxant du Mg 2+ ne dépend dpas du taux sérique s(≠(tauxintracellulaire) préalable(Silverman, Chest 2002)• Administration : 2 g (15-20mmol) ) en 30 min/sérumψ• Voie aérosolisée (avec β 2 -agonistes) ? (Blitz, Cochrane Database SystRev 2005)

Autres broncho-dilatateursMagnésium• Trois métamta-analyses analyses : Effets positifs marginaux sur DEP(McFadden,, AJRCCM 2003)• Effet relaxant plus intéressant si DEP initial < 25% théorique(Silverman, Chest 2002)• N’influence pas la durée e d’hospitalisationd(Silverman, Chest 2002)• Effets secondaires : flush, léthargie, lnausées, vomissements• Traitement de seconde ligne, peu efficace

Autres broncho-dilatateursKétamine• Anesthésique sique broncho-dilatateur et analgésiant• Antagoniste du récepteur rionotropique NMDA au glutamate :bloque l’issue lintracellulaire de Ca 2+ et Na + ⇒ effet relaxant• Dose charge : 2 mg/kg puis 0.5 mg/kg/h (patient intubé)• Effets sympathomimétiquestiques• Effets psychotropes +++• Pro-convulsivant• Association avec benzodiazépine ++• Drogue de choix pour l’intubation, lmanier avec prudence

CorticostéroroïdesInhibition de la synthèse se des médiateurs mde l’inflammationl

Corticostéroroïdes et inflammationTrans-activation activation et trans-répressionGCRécepteurscytosoliquesHsp 90DimèreMonomèreCytosolNoyauMembranenucléaireInhibition de la transcriptionActivation de la transcriptionCytokines (IL-1β, , IL-4, IL-5)Enzymes (PLA 2, COX 2)Facteurs transcription (NFκB B ++)Chémokines(RANTES, IL-8)Lipocortine 1Inhibiteurs protéasesEndopeptidase 24.11I κB B ++EffetsmétaboliquesEffets anti-inflammatoiresinflammatoires

Corticostéroroïdes et récepteurs rβ 2 -adrénergiques

Corticostéroroïdes et AAG• Traitement logique• Administration précoce de corticoïdes améliore les paramètresfonctionnels respiratoires de façon retardée (McFadden,, AJRCCM2003)• Effet sur recours à la ventilation mécanique, mmortalité ?• Méthylprednisolone(Solumédrol*), hydrocortisone, fluticasone: activité anti-inflammatoire inflammatoire puissante ++• Soludécadroncadron* * contient des sulfites• Susceptibilité à l’hydrocortisone des patients allergiques àl’aspirine

Corticostéroroïdes et AAG• Voie IV et voie orale : efficacité identique (Levy,, Int Care Med 1998;McFadden, , AJRCCM 2003)• Voie inhalée e : résultats rcontradictoires (Rodrigo, Chest 1999; McFadden,AJRCCM 2003) ⇒ non recommandée• Doses élevées es n’amnaméliorent pas l’efficacitlefficacité (Marquette, Eur Respir J1995) ⇒ Dose recommandée e : 1 mg/kg/j méthylprénisolone• Dose et type de corticoïde n’influencent npas la survenue d’une dmyopathie chez les AAG ventilés (Behbehani, Chest 1999)• Relais IV-PerPer os : dès d s que possible• Corticothérapie rapie générale g: 8 jours• Relais Per os-Voie inhalée e : à partir de 40 mg d’éd’équivalentprednisolone (McFadden,, AJRCCM 2003)

Antileucotriènesnes

Antileucotriènesnes et AAG• Inhibiteur des récepteurs rCys-LTLT-1 1 (montelukast(montelukast)• Voie IV non disponible en France• Amélioration du DEP en association avec β 2 -agonistes etcorticoïdesper os (Camargo, AJRCCM 2003)mais malades peusévères• Études complémentaires mentaires nécessairesn• Intérêt dans l’asthme ldéclenchdclenché par l’aspirine l: hyper-expression de LTC 4 synthétasetase (Drazen,, N Engl J Med 1999)