le journal du réseau cancer de l'université libre de bruxelles le ...

SÉMINAIRE DU PROGRAMME DE SOINS EN ONCOLOGIE MULTISITE IRIS-BORDET-ERASME (PSOM)>>>bloquer la transduction du signal de prolifération avec arrêtconsécutif du cycle cellulaire en phase G1, inhibition des propriétésangiogéniques et invasives des cellules cancéreuses, etdéclenchement des mécanismes apoptotiques. Ces moléculespotentialisent par ailleurs l’action des agents chimio et radiothérapeutiqueslors de traitements combinés. Certains mAccomme le Cetuximab peuvent également accentuer leur effetthérapeutique en induisant une réponse immunitaire antitumoraleainsi qu’une internalisation et une dégradation des récepteurstyrosine kinases ciblés.L’Imatinib Mésylate (Glivec®), ITK dirigée contre l’oncoprotéineBCR-ABL, a révolutionné la prise en charge des patients atteintsde LMC2. La réponse thérapeutique est d’emblée excellentepour plus de 80% des patients et si l’Imatinib ne guérit pas lamaladie, il permet néanmoins de la contrôler et de la maintenir àde très faibles taux résiduels chez plus de 50% d’entre eux etce pendant plus de 5 ans.Un tel succès n’a pas été obtenu avec les traitements ciblantl’EGFR dans les carcinomes de l’adulte, et ce sont des paramètresgénétiques qui rendent partiellement compte de cettedifférence d’efficacité. En effet, l’émergence d’une LMC en phasechronique dépend essentiellement de l’oncogène chimériqueBCR-ABL dont la forte activité tyrosine kinase peut être efficacementannihilée par le Gleevec. À l’opposé, le développementd’une tumeur carcinomateuse fait appel à un ensemble complexed’altérations génétiques pouvant, pour un même type morphologique,varier d’un patient à l’autre. En raison de cette hétérogénéitégénétique, l’efficacité d’une thérapie ciblant une voiemétabolique régulée par des protéines tyrosines kinases seravariable parmi les patients traités, voire absente. La recherched’un profil d’altération génétique individuel et prédictif d’uneréponse tumorale aux agents anti-TK serait donc utile à réaliserchez tout patient susceptible de bénéficier de ces traitementscompte tenu de leurs coût et effets secondaires non négligeables.Cette nécessité est particulièrement bien illustrée par lecarcinome bronchique non à petites cellules (NSCLC) et lecarcinome colorectal (CCR).La surexpression de l’EGFR dans 50% des NSCLC fait de cerécepteur une cible thérapeutique idéale chez les patients présentantune tumeur au stade avancé et réfractaire à la chimiothérapie.Des réponses objectives aux ITK ciblant l’EGFR (legefinitib et l’erlotinib) ne surviennent cependant que chez 10%des patients, mais ces réponses s’observent essentiellement chezdes patients non fumeurs, de sexe féminin, d’origine asiatique etatteints d’un adénocarcinome de sous-type bronchioalvéolaire 3 .L’étude moléculaire de ces tumeurs bronchiques a ensuiterévélé que la grande majorité des répondeurs exhibent desmutations activatrices du site catalytique de l’EGFR au niveaudes exons 18 à 21 (mutation ponctuelle, délétion ou insertionnucléotidiques observées chez environ 80% des patients répondeurs),faisant de ce profil mutationnel un facteur prédictif dela réponse aux ITK. Cette bonne réponse peut s’expliquer parune meilleure sensibilité de l’EGFR muté aux ITK; l'inhibitionétant atteinte avec des doses thérapeutiques 10 à 100 fois inférieuresà celles nécessaires pour le récepteur normal. Elle estégalement liée à la «dépendance oncogénique», phénomène parlequel la prolifération, mais surtout la survie d’une cellule tumoralevont entièrement dépendre de la seule voie activée par la mutationoncogénique, et le simple blocage de cette voie déclencheraune apoptose tumorale marquée.À l’opposé, l’absence de réponse tumorale aux ITK est associéeà la présence d’une mutation du gène K-RAS observée chezà peu près 20% des patients fumeurs 4 . K-RAS constitue uneprotéine intermédiaire dans la voie de signalisation initiée enamont par l’EGFR et agit comme «commutateur moléculaire»dans le recrutement et l’activation des protéines MAP kinasesnécessaires à la propagation des signaux de prolifération ducytoplasme vers le noyau. Une mutation activatrice de K-RAS(mutation ponctuelle au niveau des codons 12, 13 ou plus rarement61 de l’exon 2) induira une stimulation permanente desMAP-kinases, court-circuitant la fonction de l’EGFR et rendantinefficace toute thérapie ciblant ce récepteur.Son incidence élevée dans le CCR métastatique (environ 50%des cas) contribue au faible succès des mAC comme le Cetuximabou le Panitumumab dans le traitement d’un cancer connupour surexprimer l’EGFR. La mutation K-RAS constitue donc unpuissant paramètre moléculaire prédictif d’une résistance denovo à la thérapie anti-EGFR, et son identification au sein de latumeur est devenue une pratique obligatoire chez tout patientpouvant potentiellement bénéficier de cette thérapie 5 .En conclusion, les altérations génétiques des TK dans les cancersconstituent des marqueurs diagnostiques mais égalementdes cibles thérapeutiques privilégiées. Compte tenu de leurscoût et effets secondaires non négligeables, l’optimalisation destraitements ciblant les TK passe néanmoins par l’étude du profild’altération génétique individuel et prédictif de la réponse tumoralechez tout patient susceptible d’en bénéficier. ■Références1. Ciardello F, Tortora G., N Engl J Med 2008;358 (11):1160-74.2. Druker BJ et al., N Engl J Med. 2006; Dec 7;355 (23):2408-17.3. Sharma SV et al., Nat Rev Cancer 2007;7 (3):169-81.4. Linardou H et al., Lancet Oncol. 2008; Oct 9 (10):962-72.5. van Krieken JH et al., Virchows Arch. 2009; Feb;454(2):233-5.La liaison d’un ligand (facteur de croissance) à son récepteur transmembranaire (EGFR dans l’illustration) induit une activation de ce récepteurpar homo- ou hétéro-dimérisation. Cette activation est associée au transfert d’un groupement phosphate d’une molécule d’ATP versdes résidus tyrosine ( pY) situés dans le domaine catalytique intracytoplasmique (appelé «domaine kinase») de ce récepteur (EGFR-TK).Cette phosphorylation déclenche un programme complexe de signaux dits de «transduction intracellulaire» incluant les voies des MAPkinases(voie RAS/RAF-MEK-MAPK), d’AKT (PI3K-AKT) et de STAT. L’activation de ces voies conduit in fine à la survie cellulaire par inhibitionde l’apoptose, à la prolifération cellulaire et à d’autres effets associés à la carcinogenèse (néo-angiogenèse, invasion et processusmétastatique, etc).Les ITK dirigées contre l’EGFR ciblent son domaine kinase (indiqué par un rectangle blanc).Figure tirée de Herbst et al.: «Gefitinib – a novel targeted approach to treating cancer» in Nature review cancer 2004 Dec;4(2): 956-965.N°14 – OCTOBRE-NOVEMBRE-DÉCEMBRE 2009 1819N°14 – OCTOBRE-NOVEMBRE-DÉCEMBRE 2009