le journal du réseau cancer de l'université libre de bruxelles le ...

D O S S I E RN E U R O - O N C O L O G I EDiagnostic des tumeurs cérébrales:rôle de la neuroradiologie en 2009Philippe David, Niloufar Sadeghi et Danielle Balériaux, Clinique de Neuroradiologie,Hôpital Erasme, pdavid@ulb.ac.beimagerie est utilisée à des fins diagnostiques dès que desL’ symptômes et signes cliniques font suspecter le diagnosticde tumeur cérébrale. Le CT scanner et l’imagerie par résonancemagnétique (IRM) sont les outils utilisés en première intention,permettant une visualisation directe du parenchyme cérébral.L’imagerie apporte des informations morphologiques précieusespermettant d’identifier la (ou les) lésion(s) tumorale(s) et de déterminerses rapports avec les structures cérébrales et les complicationséventuelles (engagements cérébraux, hydrocéphalie…).Le CT scanner permet d’identifier avec une grande sensibilité lescalcifications et les lésions hémorragiques aigües et s’avère précieuxen cas d’intervention chirurgicale urgente.L’IRM offre des images d’une plus haute résolution tissulaire etsera pratiquée dans tous les cas si l’état clinique du patient lepermet. L’imagerie pondérée T1 (bi et tridimensionnelle) et T2suivies d’une injection de produit de contraste (chélates degadolinium) permettent d’obtenir une information morphologiqueprécise. Des critères sémiologiques permettent d’orienter lediagnostic et d’aider le neurochirurgien à planifier le traitementou la biopsie.Toutefois, ces éléments sémiologiques, s’ils sont précieux pourétablir des hypothèses quant à la nature histologique de latumeur, souffrent de limitations par manque de spécificité dansde nombreux cas.De nouveaux progrès technologiques ont permis d’obtenir parIRM des informations supplémentaires de nature métabolique(spectroscopie protonique, imagerie de diffusion) et hémodynamiques(imagerie de perfusion), permettant d’améliorer l’hypothèsediagnostique et de mieux prédire le grade tumoral etdonc le degré de malignité 1 .Le suivi et l’étude de la réponse thérapeutique bénéficient égalementde ces progrès.De nouvelles avancées technologiques permettent de localiserdes zones fonctionnelles (motrices, sensitives, visuelles, …) etde déterminer leurs rapports avec la lésion tumorale (IRMfonctionnelle). Une visualisation de faisceaux d’axones importants(faisceaux pyramidaux par exemple) est devenue possibleavec l’imagerie par tenseur de diffusion. Ces progrès permettentainsi aux neurochirurgiens d’être plus audacieux touten diminuant la morbidité post-opératoire.La spectroscopie apporte des informations complémentaireset non invasives sur le grade de malignité tumorale (Fig 1). Desrapports de choline sur N-acétyl-aspartate élevés sont ainsitrouvés dans les gliomes de haut grade 2 . Les techniques despectroscopie multi-voxels rendent compte de l’hétérogénéitétumorale et permettent d’identifier des zones de haute malignitétant avant le traitement que dans le cadre de la réponse autraitement 3 . La possibilité d’étudier par ce biais l’efficacité de nouveauxagents tumoraux est utilisée dans certains protocolesexpérimentaux.Enfin, le diagnostic différentiel entre récidive tumorale (élévationde la choline) et radionécrose (pic de lactates) est obtenupar cette technique.L’imagerie de diffusion permet aisément certains diagnostics delésions extra-axiales comme celui de kystes épidermoïdes quiprésentent le même signal en pondération T1 et T2 que leskystes arachnoïdiens, mais qui se différencient de ces derniers parle fait que les coefficients de diffusion apparents sont abaissés 4 .Philippe DavidFigure1: L’IRM met en évidence la présence de lésions plurifocalesfrontales et temporo-occipitales gauches, partiellement intraventriculaires,hyposignal en pondération T1 avant injection de Gadolinium,en coupes axiales (A) et coronales (D), discrètement hypersignalen pondération T2 (B) et FLAIR (C).Un discret réhaussement est observé après injection IV de Gadoliniumen coupes axiales pondérées T1 (E) et coronales (F).Figures 1 et 2: Patient de 43 ans présentant des céphalées et unehémianopsie droite.Les tumeurs intra-axiales ont des coefficients de diffusion plusélevés que le parenchyme cérébral sain et des coefficients dediffusion extrêmement élevés au sein de leurs composantesnécrotico-kystiques 5 . Toutefois, certaines tumeurs à cellularitéextrêmement élevée comme les lymphomes (Fig. 2) ont descoefficients de diffusion diminués.L’imagerie par tenseur de diffusion permet d’identifier des faisceauxaxonaux dans la substance blanche et d’en déterminerles rapports à la tumeur. Cette technique permet de mieuxorienter la trajectoire d’une biopsie et d’adapter la stratégieneurochirurgicale 6 .L’imagerie de perfusion permet de différencier les gliomes de hautgrade (en démontrant un volume sanguin cérébral élevé au seinde la tumeur) et peut précéder d’un an la prise de contrasteen cas d’évolution vers un haut grade de malignité 7-9 .L’imagerie fonctionnelle permet d’identifier des zones fonctionnelleséloquentes qui apparaissent souvent déplacées parl’effet de masse tumoral ou voire même déplacées dans d’autreszones, en raison de la plasticité cérébrale 10 .En conclusion, les développements modernes de l’IRM ont permisd’évoluer d’une imagerie strictement morphologique versune imagerie plus physiologique et fonctionnelle, permettantune approche thérapeutique chirurgicale plus audacieuse etun suivi thérapeutique plus sensible et spécifique. ■GlossairePondération T1: Le signal RMN d'un tissu varie donc selon ses caractéristiquesT1, T2 et sa densité protonique (Rho) (l’air n'a pas de signal RMNcar la densité protonique y est trop faible). Le T1 correspond au tempsnécessaire pour que l’aimantation longitudinale ait retrouvé 63% de sonamplitude initiale, après avoir été basculée de 90°.On obtient un contraste d’image pondérée en T1 si on utilise un temps derépétition court et un temps d’écho court (neutralise les différences detemps T2), pondération dite «anatomique»: en pondération T1 sur le cerveau,la substance blanche apparaît plus claire que la substance grise. Leliquide céphalo-rachidien, situé entre la substance grise et l’os apparaît,lui, nettement plus «foncé» (hyposignal).Pondération T2: On obtient un contraste d’image dite pondérée en T2,dite aussi pondération «tissulaire» en utilisant un temps de répétition longet un temps d’écho long. La pondération «T2» est fonction du temps d’enregistrementd’un signal différent entre deux tissus, dû à la différence d’aimantationtransversale. L’eau et l’œdème apparaissent «claires» (hypersignal).Produit de contraste: Chélates de gadolinium: aux doses cliniques habituellementutilisées, les chélates paramagnétiques de gadolinium donnentprincipalement un effet T1: la prise de contraste se traduit par un hypersignalen pondération T1.Spectroscopie (SRM): La spectroscopie utilise les propriétés de résonancedes atomes placés dans un champ magnétique: elle repose sur l’étudedes signaux de résonance de molécules situées dans les tissus ou les cellules.En spectroscopie protonique (HSRM) le noyau étudié est l’hydrogène(1H) présent dans les molécules biologiques. Une accumulation successivede spectres individuels est obtenue; ceux-ci sont en suite moyennésafin d’améliorer le rapport signal/bruit. Cette méthode permet d'obtenir desspectres valables avec de faibles quantités d'échantillons. Le spectrecontient un certain nombre de signaux correspondant aux différents protonsde la molécule et il convient alors de l'interpréter. Dans un champmagnétique élevé les protons résonnent à une fréquence spécifique àchaque molécule. Selon leur environnement, les protons diffèrent et ilsrésonneront à cette fréquence spécifique. On exprimera cette différence(très faible) en ppm du champ Bo.La HSRM permet ainsi l'étude de la présence et concentration de certainsmétabolites (par exemple, choline, créatine,N-acétyl aspartate, lactates,lipides). Son application demande des IRM de haut-champ (1,5 Tesla minimumet 3 Tesla pour obtenir des pics bien différenciés). Il existe des techniquesdifférentes: la single voxel spectroscopy, qui n’étudie qu’un seulvoxel d’à peu près 1 cm 3 , la technique multivoxel ou CSI (chemical shiftimaging) qui peut alors être bidimensionnelle si elle utilise plusieurs voxels(une trentaine) sur une seule coupe ou tridimensionnelle pour couvrir pratiquementtoute la tumeur (plus de 100 voxels) sur plusieures coupes.Imagerie de perfusion: L’imagerie de perfusion permet d’accéder à desinformations hémodynamiques concernant le Volume Sanguin CérébralRégional, grâce à l'utilisation de produit de contraste présentant une fortesusceptibilité magnétique, tels que les chélates de Gadolinium. Cetteméthode permet de calculer des volumes sanguins cérébraux, des débitssanguins régionaux et le temps moyen de transit sanguin cérébral régional.Ses principales indications sont la pathologie tumorale et la déterminationdes territoires ischémiés et leur réversibilité. Le rCBV (CerebralBlood Volume) désigne la quantité de sang (en ml) qui passe par unité detemps pour 100 g de tissu cérébral.IRM fonctionnelle: L’IRMf permet la localisation des zones cérébrales activéesbasée sur l'effet BOLD (Blood Oxygen Level Dependant), lié à l’aimantationde l’hémoglobine contenue dans les globules rouges du sang.Une seconde environ après le début de l’activité neuronale, une réponsehémodynamique apparaît avec une augmentation très importante dudébit sanguin cérébral régional.L’augmentation importante des apports en oxygène entraîne une hyperoxygénationdu sang veineux reflétée par une augmentation de la concentrationen oxyhémoglobine et une diminution de la concentration endéoxyhémoglobine. Or la déoxyhémoglobine est paramagnétique. En altérantl’homogénéité du champ magnétique intra et périvasculaire, la déoxyhémoglobinediminue l’intensité du signal de précession émis (T2*) etconstitue un véritable agent de contraste endogène. Ainsi, en réponse àune activité neuronale, la diminution de la concentration en déoxyhémoglobines’accompagne d’une augmentation de signal qui peut atteindrejusqu’à quelques pourcents. Pour que ces faibles variations de signalsoient mesurables, il faut répéter de nombreuses fois les tâches d’activationet de repos.Pour obtenir cette information, on demande au patient d’alterner des périodesd’activité (par exemple bouger les doigts de la main droite) avec despériodes de repos, tout en acquérant des images de l'intégralité du cerveautoutes les 1,5 à 6 secondes (correspondant à la résolution temporellemoyenne classiquement utilisée en recherche). On obtient ainsi unecartographie des zones cérébrales fonctionnelles du patient.Imagerie de diffusion: L’IRM de diffusion explore les micro-mouvementsdes molécules d’eau. La diffusion de ces molécules peut être libre (commedans le LCR) ou restreinte (par les membranes cellulaires, les macromolécules,les fibres…). Elle peut s’effectuer dans toutes les directions de l’espace(diffusion isotrope) ou de façon préférentielle dans une direction donnée(diffusion anisotrope) comme dans les fibres nerveuses. L’acquisition doitêtre répétée avec des gradients orientés dans chacune des 3 directionsde l’espace.La technique d'imagerie du tenseur de diffusion est une extension del'IRM de diffusion, qui permet de quantifier ces mouvements à l’échellemicroscopique. Cette technique permet de visualiser la position, l’orientationet l’anisotropie des faisceaux de matière blanche du cerveau.En associant une couleur à chacune des 3 directions de l’espace (rouge:gauche-droite; bleu: cranio-caudale; vert: antéro-postérieure), on peutcréer une cartographie des faisceaux indiquant leurs positions, directionset anisotropies. Des algorithmes de «fiber tracking» permettent de suivrele faisceau sur toute sa longueur, par exemple du cortex moteur à lamoelle épinière pour le faisceau cortico-spinal (qui transmet l’informationmotrice). La localisation de tumeurs par rapport aux faisceaux de matièreblanche environnants (infiltration, déflection) est ainsi rendue possible.Références1. Al-Okaili et al., Radiology, 2007; 243 (2):539-550.2. Burtscher IM et al., Am J Neuroradiol, 2000; 21(1):84-93..3. Dowling C. et al., Am J Neuroradiol, 2001; 22:604-6124. Tsuruda et al., Am J Neuroradiol, 1990; 11:925-931.5. Tien R. et al., Am J Roentenol, 1994; 162:671-67.6. Arfanakis et al., Oncol Rep, 2006; 15:1061-1064.7. Law M. et al., Am J Neuroradiol 2003, 24 :1989-1998.8. Spampinato et al., Am J Roentgenol, 2007; 188:204-212.9. Danchaivijitr N. et al., Radiology, 2008; 247:170-178.10.Sunaert et al., Clin N Am, 2001;11:221-236.Figure 2: L’imagerie de diffusion Trace (A) montre le caractère hypersignal de ces lésions correspondant à une diminution des coefficients dediffusion, comme le confirme la cartographie des coefficients de diffusion apparents (B). La cartographie du volume sanguin cérébral (rCBV)ne met pas en évidence d’augmentation de rCBV des lésions tumorales par rapport à la substance blanche normale contralatérale (C,D).La courbe de signal d’imagerie de perfusion T2* en fonction du temps démontre une surélévation de la ligne de base (courbe bleue) au sein dutissu tumoral, par rapport à la courbe obtenue au sein de la substance blanche normale du côté contralatéral (courbe jaune), signant une importanterupture de la barrière hémato-encéphalique (E). Cette sémiologie plaide en faveur du diagnostic de lymphome, confirmé par biopsie.N°14 – OCTOBRE-NOVEMBRE-DÉCEMBRE 200945N°14 – OCTOBRE-NOVEMBRE-DÉCEMBRE 2009

D O S S I E RN E U R O - O N C O L O G I E>>>La chirurgie des tumeurs cérébralesCristo Chaskis, Service de Neurochirurgie, CHU de Charleroicristo.chaskis@chu-charleroi.beLa Neurochirurgie constitue la pierre angulaire du traitementdes tumeurs cérébrales. Sur le plan chirurgical, on distingueles tumeurs sur base de leur localisation anatomique, intra- ouextra cérébrale, communément désignée comme intra- ou extraaxiale,et de leurs caractéristiques anatomopathologiques.Figure 1: Tumeur cérébraleprimitive intra-axiale:Globlastome (OMS grade IV)Figure 2: Tumeur intra-axiale:métastases multiplesde mélanome.Les tumeurs intra-axiales sont représentées principalement parles gliomes (astrocytomes et oligodendrogliomes) qui sont lestumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes; les métastases,les épendymomes, les papillomes des plexus choroïdes,les PNET et les neurocytomes centraux sont nettement plusrares. Dans les gliomes, la chirurgie joue un rôle fondamentaldans l’établissement d’un diagnostic anatomopathologique etbiomoléculaire précis par la biopsie des zones les plus suspectesen imagerie par résonance et/ou PET scan, et d’autrepart dans l’exérèse la plus complète possible sans induire toutefoisde morbidité neurologique supplémentaire. En réduisantle volume tumoral, la chirurgie vise à réduire ou supprimer lessignes neurologiques associés à l’effet de masse.En cas de lésion profonde, on se limite à la biopsie stéréotactiqueguidée par IRM, éventuellement couplée au PET scan.Figure 4: Principe de la biopsie stéréotactique: IRM en conditions stéréotactiqueset fusion de l’imagerie par IRM et PET scan pour déterminer la zone de biopsieet les coordonnées de celle-ci; intervention sous anesthésie locale.La neuronavigation permet la planification virtuelle du geste chirurgicalet le guidage opératoire, en intégrant les paramètres neuroanatomiquesde l’IRM morphologique et les données de l’IRMfonctionnelle et/ou du PET scan. L’exérèse chirurgicale influencede manière significative le pronostic des patients lorsqu’elle permetd’enlever plus de 95% dela tumeur (figure 5).La radicalité de l’exérèse peutêtre améliorée par l’administrationd’acide amino-lévulinique(5-ALA) qui induit au niveau descellules gliales malignes la synthèseet l’accumulation deporphyrines, présentant de lafluorescence lors de l’utilisationd’une source lumineuse ultraviolette.L’imagerie peropératoire parrésonance magnétique nucléairepeut également améliorerFigure 3: Tumeur extra-axiale:Méningiomele geste chirurgical mais ne peutréduire les risques de morbiditéneurologique dans les zones fonctionnelles. Dans les lésionssituées au sein ou à proximité de zones éloquentes, seul lerecours à la chirurgie éveillée avec mapping cortical peropératoirepermet de réaliser l’exérèse chirurgicale tout en contrôlantl’état neurologique dupatient.Figure 6: Mapping corticalperopératoire lors d’unechirurgie éveillée:dans le cadre d’unastrocytome OMS grade IIfrontal gauche, en avantde l’aire de Broca.Dans la majorité des cas, l’infiltration tumorale microscopiquepersiste sur une profondeur d’environ 2 cm du parenchyme cérébralpéri-tumoral. Pour contrôler cette source de récidive tumorale,diverses techniques sont actuellement en cours d’investigation.La mise en place d’implants libérant progressivement un agentchimiothérapeutique, la lomustine, n’a pas démontré d’améliorationsignificative de la survie des patients. Un traitement par thérapiegénique a démontré des résultats prometteurs en phase IIet fait actuellement l’objet d’une étude en phase III avec utilisationd’un vecteur adénoviral administré par injection des parois de lacavité opératoire en fin d’intervention et visant à infecter les cellulestumorales résiduelles, de manière à leur transmettre un gène(transfection) afin de les rendre sensibles à des substances médicamenteusescomme les antiviraux. Les résultats sont actuellementen attente. Un traitement de la récidive locale égalementévalué de manière prospective dans une étude de phase II estla vaccination par cellules dendritiques produites au départ deglobules blancs du patient et mises en contact avec les cellulesde sa tumeur cérébrale afin de les sensibiliser.La place de la chirurgie dans les gliomes récidivants est limitéepar le caractère infiltrant et parfois multifocal de la récidivetumorale, rendant l’exérèse souvent impossible. De plus, lachirurgie seule s’avère toujours insuffisante vu la haute malignitédes lésions, avec une survie moyenne de 2 mois aprèsla ré-intervention. L’intervention chirurgicale n’est donc envisageableque dans le cadre de protocoles associant égalementdes traitements adjuvants de 2 e ou 3 e ligne.Figure 7: Image de récidivetumorale dans un glioblastomeavec infiltration cérébrale diffuse.Les tumeurs extra-cérébralesou extra-axiales sontconstituées principalementpar les méningiomes, lesschwannomes, les adénomeshypophysaires et les métastases.La majorité des méningiomesest localisée au niveaude la convexité crânienne maisceux-ci affectent égalementla base du crâne, où ils peuventprésenter un caractèreinfiltrant également dénommé«en plaque». Le traitement deces tumeurs est chirurgical,Figure 5: Principe du guidage peropératoirepar neuronavigation: dans le cadre d’un astrocytomeanaplasique (OMS III) pariétal gauche attenant à l’airede Wernicke.visant l’exérèse complète dans la majorité des cas, à l’exceptionde certaines lésions infiltrant les parois des sinus veineux ou dela base du crâne.Figure 8: Images de méningiomes respectivement localisésà la base avec hyperostose sévère (a), de la convexité pariétale (b),sphéno-temporal avec invasion du sinus caverneux gauche (c) etde la faulx avec infiltration du sinus sagittal supérieur (d).Dans les lésions évolutives, le geste chirurgical doit être accompagnéd’un traitement par radiochirurgie (irradiation focale stéréotactiqueen dose unique) ou par radiothérapie focale fractionnée,selon le volume à traiter (figure 9).Les schwannomes, tumeurs développées au départ des cellulesassurant l’isolation des nerfs crâniens, concernent principalementla branche vestibulaire du nerf acoustique, et plus rarementle nerf trijumeau et les nerfs mixtes. Actuellement, leslésions de taille inférieure à 3 cm et n’occasionnant pas d’effetde masse sur le tronc cérébral sont traitées préférentiellementpar radiochirurgie, seules les lésions présentant un volumetumoral plus important étant abordées chirurgicalement.>>>N°14 – OCTOBRE-NOVEMBRE-DÉCEMBRE 2009 67N°14 – OCTOBRE-NOVEMBRE-DÉCEMBRE 2009

D O S S I E RN E U R O - O N C O L O G I E>>>PTEN intact 17 . De nouveaux inhibiteurs de l’EGFR, plus efficaces,utilisés en combinaison avec des agents ciblés, agissant auniveau d'autres molécules importantes dans la biologie desgliomes (tels que le PI3K, mTOR, oncogène MET) seront étudiésdans un futur proche.Les stratégies de vaccination, par cellules dendritiques autologuesou par vaccin par peptide anti-EGFRvIII, restent encoreau stade expérimental, tout comme la thérapie génique maissont toutes deux porteuses d’espoir pour le traitement despatients souffrant de gliomes.■RéférencesAlex Michotte, Services de Neurologie et d’Anatomie pathologique(Neuropathologie), UZ BrusselAlex.michotte@uzbrussel.beLa classification des tumeurs du système nerveux central(SNC) selon les critères de l’Organisation Mondiale de laSanté (OMS) a comme principal mérite d’être acceptée et utiliséeuniversellement. Cette classification distingue les tumeursselon leur(s) cellule(s) d’origine supposée(s). Le diagnostic histologiqueprécis d’une tumeur du SNC constitue en effet l’élémentessentiel permettant de formuler un pronostic et de choisirl’option thérapeutique la plus appropriée. Des critères histopathologiquesclairs sont nécessaires pour réaliser des étudesépidémiologiques et des essais thérapeutiques multicentriques.Les gliomes représentent le groupe le plus important, comprenantles astrocytomes, les oligodendrogliomes, les oligo-astrocytomes,les épendymomes, les tumeurs du plexus choroïde, lestumeurs neuronales et embryonnaires (entre autre le médulloblastome).Elle comprend également les tumeurs issues desméninges (méningiomes), des nerfs crâniens et racines nerveuses(neurinomes, neurofibromes), les tumeurs de la région sellaire,les tumeurs germinatives, les lymphomes primitifs du SNC et lestumeurs secondaires (métastases).Cette classification attribue aux tumeurs un grade de malignité(grading) permettant de se prononcer sur le comportementbiologique de la tumeur. Quatre grades sont définis selon descritères histopathologiques simples.Les tumeurs de grades 1 et 2, dites de bas grade sont destumeurs bien différenciées à croissance lente. Celles de grade 1sont généralement bien circonscrites et leur traitement chirurgicalpeut dans certains cas être curatif.Les lésions de grade 2 sont diffuses, rendant souvent une exérèsetotale impossible, avec risque de récidive. Une autre deleurs caractéristiques est leur transformation en lésion de hautgrade (3 ou 4).Les lésions de grade 3-4 se caractérisent histologiquement pardes foyers d’anaplasie présentant une activité mitotique plusélevée et donc une croissance plus rapide, avec présence au sein1. Brada M. et al., Ann Oncol, 2001. 12(2): p. 259-66.2. Yung W.K. et al., Br J Cancer, 2000. 83(5): p. 588-93.3. Yung W.K. et al., J Clin Oncol, 1999. 17(9): p. 2762-71.4. Brandes A.A. et al., Ann Oncol, 2001. 12(2): p. 255-7.5. Osoba D. et al., J Clin Oncol, 2000. 18(7): p. 1481-91.6. Jenkins R.B et al., Cancer Res, 2006. 66(20): p. 9852-61.7. Cairncross G. et al., J Clin Oncol, 2006. 24(18): p. 2707-14.8. van den Bent M.J. et al., J Clin Oncol, 2006. 24(18): p. 2715-22.9. Stupp et al., The Lancet Oncology, 2009: 459-66.10.Sadones J. et al., Eur J Cancer, 2008.11.Neyns B. et al., Cancer Invest, 2008. 26(3): p. 26.12.Brandes A.A. et al., Br J Cancer, 2006. 95(9): p. 1155-60.13.Hegi M.E. et al., J Clin Oncol, 2008. 26(25): p. 4189-99.14.Vredenburgh J.J. et al., Clin Cancer Res, 2007. 13(4): p. 1253-9.15.Batchelor, T.T. et al., Cancer Cell, 2007. 11(1): p. 83-95.16.Reardon D.A. et al., Expert Opin Investig Drugs, 2008. 17(8): p. 1225-35,17.Mellinghoff I.K. et al., N Engl J Med, 2005. 353(19): p. 2012-24.des lésions de grade 4 de foyers de nécrose et d’une proliférationendothéliale. Ces deux derniers critères histologiques neconstituent cependant pas des marqueurs absolus de malignitéet peuvent se rencontrer occasionnellement au sein de tumeursde bas grade tels les astrocytomes pilocytiques ou les méningiomes.Le prototype de la tumeur gliale de grade 4 est le glioblastome,constituant environ 20% des tumeurs cérébrales primaires, avecune survie moyenne d’un an. Les tumeurs de grade 3 peuventprésenter un caractère anaplasique d’emblée ou être issuesde la transformation anaplasique d’une tumeur de bas grade.Certains critères cliniques et thérapeutiques peuvent égalementinfluencer la survie tels l’âge du patient, l’état clinique au momentdu diagnostic, certaines caractéristiques radiologiques, l’étenduede la résection chirurgicale et l’effet des traitements complémentaires(radiothérapie, chimiothérapie).Au fil du temps et des éditions successives, la classification del’OMS a incorporé de nouvelles entités histologiques et de nouvellesvariantes, comme le gliome angiocentrique, la tumeur glioneuronalepapillaire, la tumeur glioneuronale du 4 e ventriculeformant des rosettes, le pituicytome et le «spindle cell» oncocytomede l’adénohypophyse (grade 1), le neurocytome extraventriculaireet la forme atypique du papillome du plexus choroïde(grade 2), la tumeur papillaire de la région pinéale (grade 2-3).Malgré le fait que la classification histologique et le grading reposentsur des critères définis, l’établissement d’un diagnostic précispeut s’avérer difficile, même pour des neuropathologistesexpérimentés, du fait du caractère qualitatif et non quantitatifdes critères proposés. Le diagnostic présente un caractère subjectifet donc variable d’un pathologiste à l’autre, classiquementillustré par les problèmes de distinction entre une tumeur glialediffuse de grade 2 et la transition vers une forme anaplasique(grade 3). La présence de mitoses reste déterminante pourdépartager les grades 2 et 3, mais le nombre minimal néces-saire n’est pas clairement défini. Un autre exemple est celuid’une tumeur oligodendrogliale présentant de nombreusesmitoses, des foyers de nécrose et des signes de proliférationendothéliale marquée qui sera considéré par certains pathologistescomme un oligodendrogliome anaplasique (grade 3)et par d’autres comme un glioblastome avec différentiationoligodendrogliale (grade 4) (Figures 1, 2, 3).On a identifié au cours de ces dernières années l’impact decertaines altérations génétiques sur le pronostic. La biologiemoléculaire s’avère d’une importance croissante pouvantaider au meilleur classement de certains cas. De nombreusesFigure 1: Astrocytome fibrillaire de grade 2. Trichrome de Massonx 100: densité cellulaire faible, atypies nucléaires, pas de mitoses,petite calcification (flêche).Figure 2: Astrocytome anaplasique (grade 3). HE x 200.Foyer anaplasique: densité cellulaire et index mitotique élevé.Figure 3: Glioblastome (grade 4). HE x 200. Tumeur hypercellulaire,polymorphisme cellulaire et nucléaire, activité mitotique élevée,nécrose (N) avec pseudopallissade périnécrotique (PP), proliférationendothéliale (PE).altérations génétiques, telles des amplifications et des délétions,ont été identifiées, dans la genèse de certaines tumeurset dans la transformation maligne de certaines d’entre elles.Certains marqueurs génétiques se sont révélés utiles tant surle plan diagnostique que pronostique. L’amplification du gèneEGFR est observée dans 40 à 50% des glioblastomes et dans10% des astrocytomes anaplasiques. Des mutations de l’EGFRsont rencontrées dans environ 40% des glioblastomes, lavariante III étant la plus fréquente retrouvée dans 20 à 50%des glioblastomes associés à une amplification du gène EGFR.Ces mutations ne possèdent toutefois pas de valeur pronostiquedans les glioblastomes mais laissent présager un mauvaispronostic dans les astrocytomes anaplasiques, comparable àcelui des glioblastomes. La recherche d’une amplification EGFRpeut donc aider à différencier les astrocytomes anaplasiquesdes glioblastomes.Dans les oligodendrogliomes, une codélétion des chromosomes1p et 19q causée par une translocation 19p-1q est l’altérationgénétique la plus fréquente, contrairement aux astrocytomes quisont fréquemment le siège de mutations du gène p53. Il a étéclairement démontré que tous les patients atteints d’un oligodendrogliomede grade 2 ou 3 présentant une codélétion 1p/19qrépondent favorablement tant à la chimiothérapie par PCV (procarbazine,lomustine et vincristine) et temozolomide qu’à la radiothérapie.En revanche, la réponse à la chimiothérapie ne dépassepas les 25% chez les patients sans cette altération génétique.La recherche d’une codélétion 1p/19q peut donc aider à identifierles patients sensibles à la chimiothérapie. Un autre marqueurprometteur est le MGMT (O6-methyl-guanidine-DNA-methyltransferase),une enzyme réparatrice assurant le maintien del’intégrité de l’ADN. Elle protège les cellules tumorales contrel’effet d’agents alkylants (BCNU) et méthylants (TMZ, procarbazine).Selon une étude de l’EORTC, cette protection découlede la présence de la forme non méthylée de l’enzyme. Lespatients porteurs d’un gène promoteur de la MGMT méthylé,semblent mieux bénéficier de l’effet combiné de la radiothérapieet de la chimiothérapie. En cas de confirmation par d’autresétudes, l’introduction du test dans la routine clinique permettraitde sélectionner parmi les patients atteints d’un glioblastome ceuxqui pourraient bénéficier d’une radiothérapie avec chimiothérapiecombinée. Un autre exemple d’application pratique de la biologiemoléculaire est l’examen immuno histochimique démontrantl’inactivation du gène suppresseur de tumeursINI-1 (locushSNF5/SMARCB1 sur le chromosome 22q11.2) permettantd’appuyer le diagnostic d’une tumeur rhabdoïde/tératoïde atypique,tumeur maligne rare de l’enfant.Il est clair que les progrès récents en biologie moléculaire et lesavancées à prévoir dans un avenir proche joueront un rôle deplus en plus important dans la classification des tumeurs cérébraleset dans leur traitement.■RéférencesLouis DN et al., Acta Neuropathol 2007, 114: 97-109.Van den Bent MJ et al., J Neuropathol Exp Neurol 2007, 66 (12): 1074-1081.Scheithauer BW et al., Brain Pathology 2008, 18: 307-316.The WHO classification of tumours of the central nervous system4 th Edition, edited by Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK.IARC, Lyon, 2007.N°14 – OCTOBRE-NOVEMBRE-DÉCEMBRE 2009 1011N°14 – OCTOBRE-NOVEMBRE-DÉCEMBRE 2009

D O S S I E RN E U R O - O N C O L O G I ELe rôle de la radiothérapiedans le traitement des tumeursintracrâniennesDaniel Devriendt, Service de Radiothérapie, Institut Jules Bordet;Centre Gamma Knife de l’ULB, Hopital Erasmedaniel.devriendt@ulb.ac.beLes tumeurs intracrâniennes (TI) se composent 1° des tumeursprimitives du cerveau qui forment un ensemble hétérogènedécrit par ailleurs dans ce numéro de JCancer et 2° des métastasescérébrales.Les tumeurs primitivesVu leurs grandes hétérogénéités, un même algorithme thérapeutiquene peut être appliqué à l’ensemble des TI. Les traitementsdevront tenir compte du rapport bénéfices/effets secondairesà court et à moyen terme. Classiquement, les traitements reposentsur la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie.La chirurgie et la chimiothérapie ont été exposées par ChristoChaskis et Bart Neyns pages 6 et 9 respectivement de ce dossierNeuro-oncologie.La radiothérapie (RT) est le troisième pilier thérapeutique. Elles’adresse à la plupart des tumeurs malignes ainsi qu’aux tumeursbénignes évolutives après une chirurgie optimale ou résistantesaux anti-épileptiques.Lorsque la décision d’une radiothérapie est prise, sa mise en applicationcomprend plusieurs étapes. La prise en charge au simulateur,destinée à confectionner un masque de contention, a pourbut de mettre les repères correspondant aux volumes à irradieret de permettre la reproductibilité des divers champs d’irradiation;elle est suivie de la délimitation, sur le scanner de dosimétrie, desvolumes à irradier ainsi que des volumes à protéger (les voiesoptiques, le tronc cérébral, les glandes parotides, les yeux…).Figure 1: Exemple d’une radiothérapie cérébrale in toto (RTC).Le volume rouge correspond au cerveau du patient qui est traité.Le contour jaune en escalier correspond aux lames qui ont pour butde bloquer les rayons et de protéger des structures commeles yeux (volume vert).Les volumes irradiés prennent en compte le volume macroscopique(Gross Tumor Volume-GTV) pour couvrir le bourgeon tumoralainsi qu’une couronne de 2 à 3 cm pour couvrir les cellulestumorales isolées, invasives (Clinical Tumor Volume-CTV) etenfin 5 à 7 mm pour l’imprécision des placements. On parle alorsd’une radiothérapie «focalisée» sur le processus tumoral et doncd’une radiothérapie «partielle» du cerveau.Ce volume peut s’étendre à l’encéphale dans sa totalité pour lesmétastases cérébrales ainsi qu’à «l’axe crânio-spinal» qui englobel’encéphale in toto et tout l’axe médullaire (couvrant ainsi toutle liquide céphalo-rachidien) pour les tumeurs à haut potentielmétastatique comme les médulloblastomes et les épendymomesanaplasiques (surtout du cervelet).La dose varie selon les pathologies traitées. Par exemple, dansles gliomes de haut grade de malignité, la dose totale est de60 Gy avec des fractions de 1,8 à 2 Gy quotidiennes étalées surune période totale de 6 à 6,5 semaines (30 x 2 ou 33 x 1,8 Gy).Pour les métastases cérébrales, le schéma le plus répandu estde 30 Gy avec des fractions quotidiennes de 3 Gy étalées sur2 semaines (10 x 3 Gy).La RT a pour but de traiter de manière optimale le volume tumoralmais aussi de limiter au mieux les doses aux divers tissussains de voisinage: les isodoses de rayons vont prendre la formede la tumeur qui est définie comme une RT conformationnelle(dosimétrie en 3 dimensions). Grâce aux progrès de l’imagerie(IRM, Pet scan…), aux possibilités de les fusionner, aux algorithmesde calcul des plannings de dosimétrie, il est possibled’éviter au mieux le tissu sain. La radiothérapie en modulationd’intensité permet également d’atteindre cet objectif.Ces techniques de traitement peuvent être réalisées par desaccélérateurs linéaires classiques munis de multilames qui permettentde s’adapter à la forme de la cible (GTV) en incluant unvolume de sécurité pour la maladie microscopique (CTV).D’autres appareils permettent de réaliser ce type de radiothérapie:le «Novalis» qui est accélérateur linéaire modifié; la Tomothérapiehélicoïdale et le Cyberknife.Dans les gliomes malins, la RT suit généralement la chirurgie etest généralement focalisée. Le schéma le plus classique délivreune dose quotidienne à raison de 5 séances par semaine durant5 à 6 semaines. La dose totale nécessaire varie généralement de45 à 54 Gy pour les tumeurs bénignes (bas grade) et de 60 Gypour les tumeurs malignes (haut grade). À ces doses, le risquede radionécrose est très faible.Plusieurs études cliniques ont démontré que la chirurgie suivied’une RT peut être considérée comme le traitement standarddes gliomes malins. Les résultats obtenus après RT seule sontmodestes et l’association RT et chimiothérapie a été testée dansplusieurs études. Une seule a démontré que, dans les glioblastomes(et probablement dans les astrocytomes anaplasiques), letraitement concomitant associant la RT et le témozolomide estsupérieur à la RT seule en termes de survie médiane et de survieà 1 et 2 ans. Un sous-groupe de patients, dont le gène MGMTest méthylé,est plus sensible au témozolomide.Pour les tumeurs au potentiel métastatique connu comme lesmédulloblastomes, les épendymomes anaplasiques (surtout dela fosse postérieure) et pour certaines tumeurs germinales, laRT est parfois étendue à tout l’axe crânio-spinal.La prise en charge des tumeurs bénignes est moins codifiée etla RT n’est indiquée que si les signes neurologiques et les symptômesne sont pas améliorés après chirurgie et/ou traitementmédicamenteux. Une chimiothérapie est indiquée pour les oligodendrogliomessurtout si une délétion des chromosomes 1p/19qest mise en évidence sur la pièce opératoire.La radiochirurgie (RC) est une technique d’irradiation où laconvergence de multiples faisceaux concentre la dose dansde petits volumes (idéalement < 3 cm) bien circonscrits. La RCest délivrée en une seule séance, en condition stéréotaxique,permettant de définir la position d'une structure grâce à un systèmede coordonnées dans l'espace. Son objectif est la protectionmaximale du tissu de voisinage.La plupart des lésions traitées sont bénignes et, parmi les tumeursmalignes, la métastase cérébrale constitue la cible idéale.Les métastases cérébralesLa fréquence des métastases céré’'un cancer généralisé. Ils’agit le plus souvent de cancers pulmonaires (40-50%), de cancersmammaires (~15 %) et de mélanomes (~10%),Le traitement des MC repose sur la chirurgie, la RT, la radiochirurgieet la chimiothérapie. En l’absence de traitement, lasurvie médiane est de 1 mois; elle double avec un traitementaux corticoïdes. La RT conventionnelle, quel que soit le fractionnementutilisé, permet des survies médianes de 4 à 6 mois etl’association chirurgie et RT double cette survie avec une médianede l’ordre de 10 à 12 mois.La RT seule s’adresse généralement aux patients avec de multiplesMC surtout si la maladie systémique est évolutive. Lefractionnement le plus utilisé est de 30 Gy répartis sur 10 séanceset 2 semaines de traitementLa radiochirurgie est particulièrement indiquée dans les métastasescérébrales, on peut l’administrer en cas de récidive postradiothérapieconventionnelle, l’associer d’emblée à la RT (boost),ou encore la donner directement en première ligne. Elle peutmême être proposée à des patients qui ont été préalablementirradiés et répétée plusieurs fois.Cette technique offre les avantages d’une courte durée d’hospitalisation,de pouvoir traiter plusieurs MC le même jour, d’avoirun taux de complication très faible et une efficacité équivalente àune chirurgie suivi de RT.Le Basic Score of Brain Metastases, dérivé de la présence de troisfacteurs pronostiques favorables, a montré, sur 263 patients avecplus de 700 MC traitées par Gamma Knife, que les survies médianesvarient selon la valeur du score de 20 mois (3 facteursprésents) vs 11 mois (2 facteurs) vs 6 mois (1 facteur) et enfin 3mois dans le plus mauvais groupe sans facteur de bon pronostic.Les patients présentant une tumeur cérébrale ont un pronosticsombre. Leur seule chance de meilleure survie est une approchestructurée en terme de diagnostic et des traitement les plus appropriésà leur pathologie et délivrés selon les meilleurs standards. ■Les données cliniques de cet article sont, en partie, fondées surles références bibliographiques suivantes:Walker MD. et al., J Neurosurg,1978; 49:333-43.Keine-Guibert F et al., N Engl J Med, 2007; 356:1527-35.Roa W et al., J Clin Oncol, 2004; 22:1583-8.Stupp R et al., N Engl J Med, 2005; 352:987-96.Mirimanoff RO et al., J Clin Oncol, 2006; 24:2563-9.Andrews DW et al., The Lancet, 2004; 363:1665-72.Aoyama H et al., JAMA, 2006; 295:2483-91.Figure 2: Illustration d’un traitement par Gamma Knifede MC multiples (6 flèches blanches visibles en vue sagittale)durant la même séance de RC.Figure 3: Illustration d’une MC (encadré rouge) d’un cancer pulmonaireprésentant une radionécrose asymptomatique à 6 mois du GammaKnife, d’évolution spontanément favorable à 16 mois du traitement.Figure 4: Exemple d’une métastase cérébrale (flèche rouge)d’un mélanome traité par Gamma Knife. Par la suite, il y a unedisparition de la prise contraste qui persiste sur le dernier contrôleréalisé à 100 mois (> 9 ans) du traitement radiochirurgical illustrantun excellent contrôle local à très long terme.N°14 – OCTOBRE-NOVEMBRE-DÉCEMBRE 2009 1213N°14 – OCTOBRE-NOVEMBRE-DÉCEMBRE 2009

R E C H E R C H EF O N D A M E N T A L ELes fondementsde la cancérisation:quelques implicationspour les traitementsBassam Badran, Arsène Burny, Laboratoire d’Hématologie expérimentaleet Céline Mascaux, Service d’Oncologie thoracique, Institut Jules Bordetbbadran@ulb.ac.beLes différentes cellules de nos organes se développent à partirde cellules mères peu différenciées (cellules souches) qui subissentdes modifications successives pour acquérir les caractéristiquesspécifiques de leur fonction de cellules différenciées:constituer des vaisseaux, produire des molécules d’anticorps,phagocyter des bactéries, … Après une période d’activité delongueur variable d’après le type cellulaire, des heures, des jours,des années, … la cellule du bout de lignage, celle qui travaille,cesse son activité et entre en sénescence. La sénescence, périodede transition, précède la mort cellulaire, elle peut durer plusieursmois et se caractérise par l’absence de nouvelles divisionscellulaires.Les cellules cancéreuses n’entrent pas en sénescence, elles bifurquentvers l’immortalité et peuvent être cancéreuses dès le stadede cellules souches. Les cellules cancéreuses sont immortelles.De nombreuses altérations du matériel génétique ou de sa régulationd’expression peuvent conduire à l’état cancéreux. L’immortalisationest la première étape vers la cancérisation.Les cellules sénescentes expriment les marqueurs β-galactosidaseà pH6. D’autres marqueurs de la sénescence incluentles inhibiteurs de kinases p16 et p21 (kinases importantes dansla progression du cycle cellulaire; dans le cadre de cet article,les kinases sont des enzymes qui phosphorylent certains acidesaminés sur la protéine substrat), l’inhibiteur de l’activateur duplasminogène (PAI-1), l’histone H2A phosphorylée, et les kinasesCHK1 (pour checkpoint 1 kinase, agissant sur une protéinede la phase G2) et CHK2 (pour checkpoint 2 kinase, agissantsur une protéine de la phase G1) activées, bloquant le cycleBassam BadranArsène Burnycellulaire en deux points de contrôle. Les cellules immortellescroissent en culture, ce qui n’est évidemment pas le cas descellules sénescentes.De nombreuses kinases et phosphatases régulent le déroulementdu cycle cellulaire. Les cellules malignes qui ont presquetoujours perdu un ou plusieurs systèmes de réparation del’ADN et qui, en plus, subissent un traitement qui altère efficacementla régulation du cycle cellulaire, perdent un ou plusieursverrous du cycle cellulaire, se mettent à répliquer un génometrès anormal et vont tout droit à la mort. Au moins 4 inhibiteursdirigés contre des régulateurs du cycle cellulaire sont en essaisde phase 1. Ils ont donné des résultats prometteurs en étudesprécliniques. Ce genre d’approche pourrait être fort utile lorsqu’uncancer est devenu résistant à la chimio- ou la radiothérapie.Éviter la sénescence et acquérir l’immortalité est un prérequisdans le processus de transformation maligne. Il importe doncde mener une vaste étude des profils d’expression de gènesdes divers types cellulaires normaux, sénescents et cancéreuxde manière à identifier les voies métaboliques impliquéeset les cibles que devraient viser les traitements.Six voies métaboliques principales mais interconnectées, jouantun rôle dans le choix de la cellule entre la sénescence et la cancérisation,sont connues. Ces voies concernent:• des éléments régulateurs du cycle cellulaire comme lesprotéines p16, p21, pRB et p53. Les protéines p16 et p21sont inhibitrices de kinases. P16 inhibe la phase G1, doncl’entrée dans le cycle de réplication de la cellule. P21 inhibela progression du cycle au-delà de la phase G1. La protéineRB est le verrou majeur au déroulement du cycle; elle estlargement phosphorylée et cesse d’être active une fois lepoint de contrôle de la phase G1 franchi. P53 est le gardiendu génome et met en route la machinerie de suicide cellulairesi le génome n’est pas intact ou correctement répliqué.• des gènes intervenant dans la formation et les remaniementsdu cytosquelette comme les gènes de la vimentine,de la fibronectine et de l’inhibiteur du plasminogène (ce dernierinhibe le clivage des adhérences focales). L’implication decette famille de gènes et de leurs produits protéiques n’est pasétonnante étant donné les remaniements morphologiquesqui accompagnent soit la sénescence, soit la transformationmaligne.• des gènes dépendant de l’interféron γ. C’est une découverteinattendue. Dans une lignée cellulaire immortalisée où 85gènes sont rendus silencieux par la méthylation de l’ADN,39 d’entre eux appartiennent à la cascade de l’interféron γ.• des gènes de la voie IGF (Insulin-like Growth Factor). LesIGFs, leurs récepteurs et les IGFBPs (IGF binding proteins,qui interagissent avec les IGFs et les empêchent d’interagiravec les récepteurs, ce qui bloque leurs effets). IGFBP5 induitune sénescence prématurée quand elle est surexprimée dansles cellules endothéliales de cordon ombilical; cette inductiondépendrait de p53. En outre, cette même IGFBP5 sembleinhibitrice de PAI 1 (Plasminogen Activator Inhibitor 1), ce quipousserait vers l’immortalisation. Une même molécule a doncdes effets différents d’après sa concentration, sa localisationcellulaire, ses modifications post-traductionnelles, …• des gènes de la voie des MAP kinases (Mitogen ActivatedProtein kinases). Chose étonnante ici, des signaux envoyéspar la protéine oncogène ras induisent, chez des fibroblastes,un arrêt de croissance qui ressemble à la sénescence. Cet effetest associé à une augmentation des concentrations des protéinesp53 et p16 ou p21.• des gènes de la voie du stress oxydatif. On sait depuislongtemps que les dommages à l’ADN contribuent à induirela sénescence de fibroblastes en culture. Il semble bien quela protéine p53 puisse accroître le niveau des formes réactivesde l’oxygène (ROS: Reactive Oxygen Species). Inhiberces ROS via des antioxydants ne suffit pas pour empêcher lasénescence: p53, gardien du génome, est nécessaire pourpermettre la réparation des lésions. Si les deux copies dugène p53 sont mutées, la cellule évolue spontanément versl’immortalisation. Il est curieux de constater que l’évolution aitmis tellement de poids sur la seule p53 (surtout que celle-cimodule aussi la production des microARNs, petits ARNs quibloquent la traduction de certains ARN messagers ou en induisentla dégradation).En conclusion, tous les systèmes de sénescence/immortalisationétudiés jusqu’ici montrent que des gènes repris dans lesvoies énumérées ci-dessus sont impliqués. Les altérations conduisantà l’immortalisation sont le résultat d’un allongement (ounon raccourcissement) des télomères, de l’instabilité du génome,de mutations ponctuelles, de répressions épigénétiques… Ilest clair que les voies de signalisation, impliquées dans le choixdu chemin que prend une cellule à la bifurcation sénescence/immortalisation, sont des voies fortement interpénétrées. Desanalyses rigoureuses des gènes exprimés et de leur régulationéventuelle par des modifications de l’ADN, des protéineschromatiniennes et autres, des microARNs, permettront d’identifierles acteurs-clés de l’immortalisation, première étape versla malignité.Un exemple du rôle de l’environnement cellulaire est fourni parle myélome. Normalement, les cellules B stimulées par un antigènese différencient en plasmocytes, sécréteurs d’anticorps, unprocessus dépendant partiellement de IRF4 (Interferon RegulatoryFactor 4), molécule sécrétée par ces mêmes lymphocytesB. Les cellules de myélome secrètent aussi IRF4 et ce dernier estun facteur de transcription, stimulant dans ces cellules la productionde la protéine oncogène MYC. À son tour, celle-ci stimule laproduction d’IRF4, le tout formant une boucle d’autorégulation.Outre cet effet d’IRF4, l’instabilité génomique et les mutationsd’oncogènes qui initient le processus de cancérisation (mutationsprimaires) ainsi que les mutations secondaires participentà la genèse du myélome. De manière intéressante, la déplétiond’IRF4 diminue l’expression de nombreux gènes y compris del’oncogène MYC, allant jusqu’à la mort cellulaire. Ces résultatssuggèrent qu’IRF4 pourrait s’avérer une cible de choix dans lestraitements anti-myélomes. On pense évidemment aux micro-ARNs anti IRF4, vu que les cellules B normales sont insensiblesà IRF4.■BibliographieAshwell S. et al., Nature, 2009, 460, 529-533.Fridman AL et al., Oncogene, 2008, 27, 5975-87.Kuilman T. et al., Cell, 2008,133, 1019-1031.Acosta JC et al., Cell, 2008, 133, 1006-1018.Shaffer AL et al., Nature, 2008, 454, 226-31.14N°14 – OCTOBRE-NOVEMBRE-DÉCEMBRE 2009 N°14 – OCTOBRE-NOVEMBRE-DÉCEMBRE 200915

SÉMINAIRE DU PROGRAMME DE SOINS EN ONCOLOGIE MULTISITEIRIS-BORDET-ERASME (PSOM)IntroductionDans le cadre du Programme de Soins en Oncologie Multisite Iris-Bordet-Erasme (PSOM), le Bureau Commun a proposé, en2008, d’organiser un cycle de 3 à 4 séminaires par année académique, sur le site des différents hôpitaux membres. L’objectifpoursuivi est de stimuler les échanges scientifiques et de développer les collaborations de recherche clinique au sein duRéseau Cancer de l’ULB. Ces séminaires, annoncés dans ce journal, s’adressent tant au médecin spécialiste qu’au médecingénéraliste, et devraient permettre à chacun de répondre à une question importante pour le développement de soins de qualité enoncologie: «que puis-je retirer des progrès actuels de la recherche scientifique et comment les intégrer à ma pratique quotidienneen oncologie?» Les questions d’ordre éthique, clinique, ou psychologique ont également leur place dans ce cycle. Lesséminaires sont tous accrédités, notamment, en rubrique «économie et éthique». Les sujets choisis sont d’intérêt général etles exposés se veulent didactiques et accessibles aux non spécialistes du domaine. Après un sondage auprès des médecins,ces séminaires sont organisés le jeudi soir. Une collation, servie avant le séminaire, permet des échanges informels entre participants,dans une atmosphère détendue et conviviale.Année académique 2008-2009Un 1 er symposium, organisé par A. Awada en novembre 2008, «Integration of moleculary biology advances into oncology clinicalpractice» a été intégré à ce cycle de séminaires et a rencontré un vif succès.Le deuxième a eu lieu à l’Hôpital Erasme en février 2009 (organisatrice: M. Marchand). Nous remercions les orateurs, qui ontbien voulu résumer ici leur présentation: Pierre Heimann, «Cancers tyrosine-kinase dépendants» et Marc Abramowicz, «Cancershéréditaires», dans le présent numéro de JCancer (n°14) et Isabelle Demeestere, «Fertilité et cancer» et Joëlle Nortier,«Néphrotoxicité des agents anti tumoraux», dans le numéro suivant (n°15).Un troisième séminaire a été organisé à l'Hôpital Brugmann en mai 2009, sur le thème «Aspects supportifs et traitementsoncologiques» (organisateur: A. Efira).Année académique 2009-2010:Devant le succès rencontré par ces séminaires, le Bureau Commun du PSOM propose de poursuivre ce cycle en 2009-2010,et présentera d’ici peu le programme, qui débutera par un séminaire au CHU Tivoli (organisatrice: A. Leleux).Nous souhaitons que ces séminaires permettent de renforcer les collaborations déjà existantes et deviennent le creuset denouveaux projets de recherche, originaux et fédérateurs.Professeur Jean KLASTERSKYCoordinateur du Programme de Soins Oncologiques Iris-Bordet-ErasmeDocteur Marie MARCHANDCoordinateur du Programme de Soins Oncologiques ErasmeLes cancers tyrosines kinasesdépendantsPierre Heimann, Clinique de Génétique Oncologique, Service de Génétique médicale,CUB-Erasme et Laboratoire de Cytogénétique Hémato-Oncologique, Institut Jules Bordetpheimann@ulb.ac.beEn tant que médiateurs-clé dans la voie de signalisationcellulaire, les protéines tyrosines kinases (TK) jouent unrôle déterminant dans le contrôle de la prolifération cellulaireen participant à la transmission des signaux mitogènes ainsique dans la survie (blocage de l’apoptose), l’intégrité et la migrationcellulaire. Ces TK sont en position transmembranaire, constituantdes récepteurs à des facteurs de croissance tels que lerécepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR) ou aufacteur de croissance plaquettaire (PDGFR), ou bien en positionintracytoplasmique comme les protéines ABL ou JAK2 parexemple. Leur activation est associée au transfert d’un groupementphosphate d’une molécule d’ATP vers des résidustyrosine situés dans leur domaine catalytique (appelé «domainekinase»). Cette phosphorylation déclenche un programmecomplexe de signaux dits de «transduction intracellulaire», sedéplaçant du cytoplasme vers le noyau et entraînant la synthèsed’ADN et la croissance cellulaire par la voie des MAP-kinasesainsi que l’activation de la survie cellulaire et l’inhibition del’apoptose par les voies d’activation d’AKT.Bien que l’activité des TK soit étroitement contrôlée dans la cellulenormale, elles peuvent être la cible d’altérations génétiques –surexpression d’étiologie encore indéterminée, amplificationgénique ou mutation activatrice – conduisant à leur stimulationpersistante et à la promotion de maladies prolifératives. La listeSyndromes myéloprolifératifsLeucémie myéloïde chroniqueBCR-ABLPolyglobulie vraieThrombocythémie essentielleMyélofibrose primitiveJAK2 V617FLeucémie chronique à éosinophilesCancers avec altérationsgénétiques de l’EGFRCarcinome bronchique nonà petites cellulesCarcinome colorectalCarcinome tête et couCarcinome pancréatiqueGliome malindes pathologies tumorales associées à ces altérations génétiquess’accroît d’année en année, et concerne aussi bien lessyndromes myéloprolifératifs (SMP) que les carcinomes del’adulte ou certains cancers pédiatriques et tumeurs sarcomateuses(Table I).À l’heure actuelle, les SMP font l’objet d’une véritable classificationmoléculaire, complémentaire à la morphologie et baséesur les altérations génétiques affectant certaines protéines TK(voir Table I et sa légende).En dehors de leur intérêt diagnostique, les altérations des TKdans les pathologies néoplasiques constituent tout naturellementdes cibles thérapeutiques privilégiées 1 , leur pouvoir oncogéniqueayant été démontré in vitro en culture cellulaire et in vivochez l’animal. Parmi les molécules capables de bloquer sélectivementcette activation oncogénique, on distingue les anticorpsmonoclonaux (mAc) (Trastuzumab, Cetuximab, Panitumumab,etc.) des petites molécules inhibitrices des tyrosines kinases(ITK) (Imatinib, Erlotinib, gefinitib, etc). Les premiers viennent bloquerle domaine extracellulaire des récepteurs tyrosine kinase,prévenant leur liaison aux facteurs de croissance tandis queles seconds ciblent le domaine kinase des TK en empêchantleur phosporylation par compétition avec l’ATP. L’action de cesdeux types de molécules a pour conséquence potentielle deSarcomesTumeurs Stromales Gastro-intestinalesCKIT ou PDGFRαDermatofibrosarcome protuberantCOL1- PDGFRα>>>FIPIL1-PDGFRLeucémie myélomonocytaire chroniqueTEL-PDGFRßMastocytose systémiqueCKITD 816VPlan de la nouvelle construction de l’Institut Jules Bordet, prévue pour 2015 sur le Campus universitaire d'Anderlecht.Table 1: liste des principales pathologies tumorales associées à des altérations génétiques affectant des protéines tyrosines kinases.La colonne de droite reprend les SMP dont le classement se base actuellement sur les altérations génétiques affectant différentes TK.L’identification de ces marqueurs moléculaires constitue un outil diagnostique indispensable avec, comme exemple illustratif, la leucémiemyéloïde chronique dont le diagnostic formel ne peut être établi qu’avec l’identification de l’oncogène chimérique BCR-ABL.La colonne centrale reprend les carcinomes associés le plus fréquemment à des altérations génétiques d’EGFR, que ce soit sous la formed’une surexpression protéique, d’une amplification génique ou d’une mutation activatrice. Les gliomes malins sont cités comme tumeurscérébrales démontrant une mutation d’EGFR et pouvant bénéficier d’une thérapie ciblant ce récepteur.La colonne de gauche reprend quelques tumeurs sarcomateuses sensibles à l’Imatinib Mésylate grâce à l’existence de mutations ponctuellesaffectant CKIT ou PDGFRα ou bien à la formation d’un gène chimérique activant PDGFRα.N°14 – OCTOBRE-NOVEMBRE-DÉCEMBRE 2009 1617N°14 – OCTOBRE-NOVEMBRE-DÉCEMBRE 2009

SÉMINAIRE DU PROGRAMME DE SOINS EN ONCOLOGIE MULTISITE IRIS-BORDET-ERASME (PSOM)>>>bloquer la transduction du signal de prolifération avec arrêtconsécutif du cycle cellulaire en phase G1, inhibition des propriétésangiogéniques et invasives des cellules cancéreuses, etdéclenchement des mécanismes apoptotiques. Ces moléculespotentialisent par ailleurs l’action des agents chimio et radiothérapeutiqueslors de traitements combinés. Certains mAccomme le Cetuximab peuvent également accentuer leur effetthérapeutique en induisant une réponse immunitaire antitumoraleainsi qu’une internalisation et une dégradation des récepteurstyrosine kinases ciblés.L’Imatinib Mésylate (Glivec®), ITK dirigée contre l’oncoprotéineBCR-ABL, a révolutionné la prise en charge des patients atteintsde LMC2. La réponse thérapeutique est d’emblée excellentepour plus de 80% des patients et si l’Imatinib ne guérit pas lamaladie, il permet néanmoins de la contrôler et de la maintenir àde très faibles taux résiduels chez plus de 50% d’entre eux etce pendant plus de 5 ans.Un tel succès n’a pas été obtenu avec les traitements ciblantl’EGFR dans les carcinomes de l’adulte, et ce sont des paramètresgénétiques qui rendent partiellement compte de cettedifférence d’efficacité. En effet, l’émergence d’une LMC en phasechronique dépend essentiellement de l’oncogène chimériqueBCR-ABL dont la forte activité tyrosine kinase peut être efficacementannihilée par le Gleevec. À l’opposé, le développementd’une tumeur carcinomateuse fait appel à un ensemble complexed’altérations génétiques pouvant, pour un même type morphologique,varier d’un patient à l’autre. En raison de cette hétérogénéitégénétique, l’efficacité d’une thérapie ciblant une voiemétabolique régulée par des protéines tyrosines kinases seravariable parmi les patients traités, voire absente. La recherched’un profil d’altération génétique individuel et prédictif d’uneréponse tumorale aux agents anti-TK serait donc utile à réaliserchez tout patient susceptible de bénéficier de ces traitementscompte tenu de leurs coût et effets secondaires non négligeables.Cette nécessité est particulièrement bien illustrée par lecarcinome bronchique non à petites cellules (NSCLC) et lecarcinome colorectal (CCR).La surexpression de l’EGFR dans 50% des NSCLC fait de cerécepteur une cible thérapeutique idéale chez les patients présentantune tumeur au stade avancé et réfractaire à la chimiothérapie.Des réponses objectives aux ITK ciblant l’EGFR (legefinitib et l’erlotinib) ne surviennent cependant que chez 10%des patients, mais ces réponses s’observent essentiellement chezdes patients non fumeurs, de sexe féminin, d’origine asiatique etatteints d’un adénocarcinome de sous-type bronchioalvéolaire 3 .L’étude moléculaire de ces tumeurs bronchiques a ensuiterévélé que la grande majorité des répondeurs exhibent desmutations activatrices du site catalytique de l’EGFR au niveaudes exons 18 à 21 (mutation ponctuelle, délétion ou insertionnucléotidiques observées chez environ 80% des patients répondeurs),faisant de ce profil mutationnel un facteur prédictif dela réponse aux ITK. Cette bonne réponse peut s’expliquer parune meilleure sensibilité de l’EGFR muté aux ITK; l'inhibitionétant atteinte avec des doses thérapeutiques 10 à 100 fois inférieuresà celles nécessaires pour le récepteur normal. Elle estégalement liée à la «dépendance oncogénique», phénomène parlequel la prolifération, mais surtout la survie d’une cellule tumoralevont entièrement dépendre de la seule voie activée par la mutationoncogénique, et le simple blocage de cette voie déclencheraune apoptose tumorale marquée.À l’opposé, l’absence de réponse tumorale aux ITK est associéeà la présence d’une mutation du gène K-RAS observée chezà peu près 20% des patients fumeurs 4 . K-RAS constitue uneprotéine intermédiaire dans la voie de signalisation initiée enamont par l’EGFR et agit comme «commutateur moléculaire»dans le recrutement et l’activation des protéines MAP kinasesnécessaires à la propagation des signaux de prolifération ducytoplasme vers le noyau. Une mutation activatrice de K-RAS(mutation ponctuelle au niveau des codons 12, 13 ou plus rarement61 de l’exon 2) induira une stimulation permanente desMAP-kinases, court-circuitant la fonction de l’EGFR et rendantinefficace toute thérapie ciblant ce récepteur.Son incidence élevée dans le CCR métastatique (environ 50%des cas) contribue au faible succès des mAC comme le Cetuximabou le Panitumumab dans le traitement d’un cancer connupour surexprimer l’EGFR. La mutation K-RAS constitue donc unpuissant paramètre moléculaire prédictif d’une résistance denovo à la thérapie anti-EGFR, et son identification au sein de latumeur est devenue une pratique obligatoire chez tout patientpouvant potentiellement bénéficier de cette thérapie 5 .En conclusion, les altérations génétiques des TK dans les cancersconstituent des marqueurs diagnostiques mais égalementdes cibles thérapeutiques privilégiées. Compte tenu de leurscoût et effets secondaires non négligeables, l’optimalisation destraitements ciblant les TK passe néanmoins par l’étude du profild’altération génétique individuel et prédictif de la réponse tumoralechez tout patient susceptible d’en bénéficier. ■Références1. Ciardello F, Tortora G., N Engl J Med 2008;358 (11):1160-74.2. Druker BJ et al., N Engl J Med. 2006; Dec 7;355 (23):2408-17.3. Sharma SV et al., Nat Rev Cancer 2007;7 (3):169-81.4. Linardou H et al., Lancet Oncol. 2008; Oct 9 (10):962-72.5. van Krieken JH et al., Virchows Arch. 2009; Feb;454(2):233-5.La liaison d’un ligand (facteur de croissance) à son récepteur transmembranaire (EGFR dans l’illustration) induit une activation de ce récepteurpar homo- ou hétéro-dimérisation. Cette activation est associée au transfert d’un groupement phosphate d’une molécule d’ATP versdes résidus tyrosine ( pY) situés dans le domaine catalytique intracytoplasmique (appelé «domaine kinase») de ce récepteur (EGFR-TK).Cette phosphorylation déclenche un programme complexe de signaux dits de «transduction intracellulaire» incluant les voies des MAPkinases(voie RAS/RAF-MEK-MAPK), d’AKT (PI3K-AKT) et de STAT. L’activation de ces voies conduit in fine à la survie cellulaire par inhibitionde l’apoptose, à la prolifération cellulaire et à d’autres effets associés à la carcinogenèse (néo-angiogenèse, invasion et processusmétastatique, etc).Les ITK dirigées contre l’EGFR ciblent son domaine kinase (indiqué par un rectangle blanc).Figure tirée de Herbst et al.: «Gefitinib – a novel targeted approach to treating cancer» in Nature review cancer 2004 Dec;4(2): 956-965.N°14 – OCTOBRE-NOVEMBRE-DÉCEMBRE 2009 1819N°14 – OCTOBRE-NOVEMBRE-DÉCEMBRE 2009

SÉMINAIRE DU PROGRAMME DE SOINS EN ONCOLOGIE MULTISITE IRIS-BORDET-ERASME (PSOM)Cancers héréditairesMarc Abramowicz, Génétique médicale, Hôpital Erasme et Institut Bordetmarcabra@ulb.ac.beLes analyses d’ADN permettent de déterminer, chez certainssujets asymptomatiques, le risque (cumulé sur la vie entière)de développer un cancer particulier, par exemple un cancer ducôlon. De tels tests génétiques pré-symptomatiques, c’est-à-direpratiqués avant l’apparition des symptômes, ne se réalisent pas(encore) d’emblée dans le cadre d’un dépistage général. Il fautau préalable évaluer, sur base clinique, la probabilité d’une formehéréditaire de cancer dans la famille du sujet consultant, en sebasant sur l’histoire familiale étendue et la nature des tumeurschez les malades de la famille du consultant, et surtout identifierla mutation responsable chez un apparenté malade.Voici quelques données générales relatives aux prédispositionsgénétiques des cancers. Il faut distinguer le sous-groupe decancers véritablement héréditaires parmi l’ensemble des cancersfamiliaux. Les premiers ne représentent qu’une minorité descas familiaux. On estime que 5-10% des cancers du sein, comme5-10% des cancers colorectaux, et probablement une fractionsimilaire d’autres types de cancer (plus pour certains, moins pourd’autres), sont héréditaires, c’est-à-dire qu'ils résultent d’uneprédisposition génétique monofactorielle, autrement dit monogénique,c’est-à-dire causée par la mutation d’un seul gène.L’hérédité d’une telle prédisposition sera donc simple, typiquementdominante autosomique. Les exemples classiques durétinoblastome ou de la polypose adénomateuse colique illustrentbien ce concept. Un sujet porteur d’une mutation héréditairedu gène APC (Adenomatous Polyposis Coli), responsablede la polypose adénomateuse, présentera un risque de cancercolorectal >99%, avec un âge médian au début des symptômesd’environ 40 ans. Les enfants d’un tel patient auront chacun50% de risque de porter la même mutation. Le test génétiquepré-symptomatique peut être pratiqué chez chacun d’eux àcondition que la mutation familiale soit préalablement identifiéechez le sujet malade. La moitié des sujets apparentés, nonporteurs de la mutation, pourront ainsi éviter des colonoscopiesde surveillance itératives. L’autre moitié pourra bénéficierd’une chirurgie prophylactique. Il semble que des sujets dontle risque est a priori de 50% pourraient être réticents à sesoumettre à une surveillance colonoscopique annuelle ou bisannuelle,alors qu’ils l’accepteraient pleinement s’ils se savaientà risque >99% de cancer colorectal précoce, même si cettequestion n’a pas fait l’objet d’une étude ciblée.La polypose colique héréditaire (présence de plus de 100 polypesadénomateux synchrones) est assez facile à reconnaître, etl’immense majorité des cas résulte de la mutation du mêmegène APC. Chaque famille cependant portera une mutation différentede ce gène, et la mise en évidence de cette mutationdemandera une étude systématique du gène, qui est longueet coûteuse. Une fraction encore importante des mutations(20-30%) échappe aux techniques d’analyse de l’ADN: ceciexplique pourquoi la mutation familiale doit d’abord être recherchéeet identifiée chez le malade avant de pouvoir proposerun conseil génétique avec test génétique pré-symptomatiqueà ses enfants et neveux, sous peine de résultats faussementnégatifs. Des faux positifs existent également: l’analyse génétiquepeut mettre en évidence un polymorphisme génétiquesans conséquence clinique, parfois impossible à distinguerd’une véritable mutation prédisposant au cancer.Toujours dans l’exemple du cancer colorectal, la polypose n’enreprésente qu’1% des cas. La forme dite non polyposique decancer colorectal héréditaire, HNPCC (Hereditary Non-PolyposisColorectal Cancer), ou syndrome de Lynch, en représente5-10%. La difficulté sera de reconnaître de tels cas. En effet,l’aspect du côlon et l’histologie des tumeurs sont banals.Contrairement à la polypose, qui est presque toujours causéepar le même gène APC, trois gènes différents peuvent causerl’HNPCC. De très nombreuses mutations familiales différentesont été rapportées dans ces grands gènes, et il y a presqueautant de mutations différentes que de familles présentant uneprédisposition héréditaire HNPCC. De plus, la pénétrance del'HNPCC est incomplète, c’est-à-dire qu’une fraction dessujets porteurs de la mutation ne développera pas le cancer,ce qui peut masquer l’hérédité familiale de la mutation.Certains porteurs de la mutation familiale développeront aucontraire des cancers d’autres sites (endomètre, ovaire, bassinetrénal, cerveau)… Vu le coût et la durée des analyse génétiques,qui sont encore alourdies ici par le fait que n’importelequel des 3 gènes peut causer cette prédisposition (donc troisanalyses génétiques indépendantes à pratiquer), il est impossiblede proposer l’analyse d’emblée à tout nouveau cas decancer colorectal.En pratique, deux types de critères peuvent guider l’indicationde l’analyse génétique. Les critères cliniques, dits d’Amsterdam,évaluent la probabilité d’une forme héréditaire dans la famille:au moins trois apparentés atteints, sur au moins deux générations,dont au moins 1 âgé de moins de 50 ans au moment dudiagnostic de cancer invasif. D’autres critères cliniques ont étésproposés. Une fois ces critères présents, il sera justifié de pratiquerune prise de sang pour recherche d’une mutation héréditairechez un sujet atteint de la famille considérée. Les critères deBethesda impliquent une anomalie biochimique qui se recherchedans la tumeur elle-même. Cette anomalie se caractérise parun type particulier d’instabilité globale du génome, qui reflètela voie de tumorigenèse typique des tumeurs résultant de laprédisposition HNPCC: l’instabilité des microsatellites. L’analyseconsiste à extraire l’ADN de la tumeur (prélèvement frais detype ‘extemporané’) et à le comparer à l’ADN constitutif (leucocytaire)du patient. Une approche immunohistochimique dela tumeur est également possible mais est moins sensible etmoins spécifique que l’analyse génétique de l'instabilité desmicrosatellites.De nombreux autres types de prédispositions héréditaires monogéniquesdu cancer sont reconnaissables: cancer héréditairedu sein et de l’ovaire (gènes BRCA1 ou BRCA2), syndrome de néoplasieshéréditaires multiples (Multiple Endocrine Neoplasia; MEN),syndromes de Li-Fraumeni, de Cowden, de Peutz-Jeghers, …En pratique, la consultation d’oncogénétique permettra de poserou de confirmer le diagnostic de tels syndromes héréditaires etde lancer l’analyse d’ADN adéquate chez les malades. Dansun second temps, la même unité d’oncogénétique pratiquerale conseil génétique chez les apparentés asymptomatiques àrisque, préalablement au test génétique pré-symptomatique.Tout ceci se fera souvent, comme expliqué plus haut, au départde la demande d’un sujet en bonne santé mais qui se sait àrisque en raison de ses antécédents familiaux.Les autres cas, nombreux, de cancers familiaux mais non héréditairesrésultent d’une prédisposition génétique réelle mais plusmodeste, et complexe car multigénique. Dans de tels cas, lesrisques pour la descendance des malades sont nettement moindresque dans les formes véritablement héréditaires, et serontabordés de façon empirique car les causes multigéniques nesont pas encore accessibles aux analyses génétiques de routine.La consultation de génétique (hérédo-oncologie) devrabien entendu aider à distinguer ces formes familiales des formeshéréditaires.Patient asymptomatique avec antécédents familiaux de cancers:étapes de l’approche génétique:1. Évaluer la probabilité de cancer héréditaire (histoire familiale,histologie des tumeurs, …) en consultation d’oncogénétique.2. Si le cancer paraît héréditaire: recherche de la mutation causalechez un apparenté malade, si possible après conseil génétiquechez ce dernier, et avec son consentement éclairé.3. Quand la mutation est identifiée: revoir la personne asymptomatiqueen consultation de génétique. Anticiper le résultat d’untest génétique pré-symptomatique chez lui. Confirmer sademande, recueillir son consentement éclairé. Demander unprélèvement sanguin (en duplicat). Assurer le suivi psychologiquead hoc.4. Revoir le patient en consultation de génétique pour lui annoncerle résultat. Si la mutation est présente, le référer aux consultationsadéquates pour établir une stratégie de surveillancedu cancer à risque. Assurer le suivi psychologique.Ceci est un exemple d’une famille atteinte de polypose adénomateuse.Les symboles barrés représentent les sujets décédés. La flècheindique le cas index (proband), un homme admis pour cancercolique invasif à 48 ans, sur fond d'innombrables adénomescoliques. La consultante (c) est sa fille (25 ans), qui a 50% derisque de porter la mutation prédisposante du gène APC. Sesfrère et sœur ont également 50% de risque. L’analyse de l’ADNleucocytaire du proband montre la mutation Glu893stop dugène APC. Cette mutation tronquante est clairement la causede la polypose. Un test génétique présymptomatique est doncà présent possible chez la consultante et les autres apparentésà risque, afin de préciser si leur risque de polypose est>99.9% ou

A C C È S A U X N O U V E A U X M É D I C A M E N T SL’accès précoce aux nouveauxmédicaments: usage compassionnelou programme médical d’urgenceGenevieve Decoster, auditeur en recherche clinique, IT & GCP Consulting sprlgenevieve.decoster@it-gcp.comIntroductionObtenir un nouveau médicament pour un usage compassionnelen-dehors d’un essai clinique peut être un vrai parcoursdu combattant.L’usage compassionnel (CU) d’une nouvelle molécule ou le recoursà un programme médical d’urgence (MNP) pour l’accèsà une nouvelle molécule (c’est-à-dire en-dehors d’une autorisationde mise sur le marché (AMM) ou d’un essai clinique) estun événement fréquent en oncologie. Il se justifie lorsque lanouvelle molécule a déjà fait la preuve d’une activité dans desessais cliniques, afin d’en faire bénéficier précocément despatients qui sont dans une impasse thérapeutique.Aujourd’hui le CU et le MNP sont régis par des réglementationseuropéennes et belges 1, 4 . Cet article résume les demandesréglementaires belges.Cadre législatifLa législation belge concernant le CU (Compassionnate Use)et le MNP (Medical Need Program) d’un médicament est applicabledepuis le 1 er janvier 2007 1, 4 .Procédure d’obtention d’un usagecompassionnel et d’un programmemédical d’urgenceÀ la demande d’un médecin ou de sa propre initiative, le titulaired’un brevet ou de l’AMM d’un médicament (ci-après dénommél’industrie pharmaceutique) peut mettre en place un CU ou un MNP.La demande par l’industrie pharmaceutique de mise à dispositiond’une nouvelle molécule en vue d’un CU et d’un MNP doitêtre adressée à la Direction Générale du Médicament (DGM),et accompagnée de l’avis (pour un CU) ou la notification (pourun MNP) d’un comité d’éthique central.La demande doit décrire l’indication de traitement, les critèresd’inclusion, la période pendant laquelle le programme aura lieu,la ventilation des frais de transport et d’administration, ainsi queles modalités selon lesquelles les médicaments non utilisésseront gérés. L’industrie pharmaceutique établit un formulairede consentement éclairé qui sera soumis par le médecin auxpatients.Sauf objections dans les 2 semaines qui suivent cette notification,soit de la part du comité d’éthique, soit de la part de la DGM,l’industrie pharmaceutique peut réaliser son CU ou son MNP.Dans le cas d’un CU uniquement, la DGM transmet la demandeau Bureau européen et requiert, le cas échéant, en concertationavec le demandeur et l’Agence européenne (EMEA), l’avis duCHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use).Dans le cas où un avis du CHMP a été demandé, l’industriepharmaceutique ne peut mettre le médicament à dispositionen vue d’un CU que si le CHMP a fourni un avis positif et quela mise à disposition est conforme aux conditions de cet avis.À titre exceptionnel, en cas d’urgence motivée par le fait que,sans un traitement adapté, on peut estimer que le décès dupatient aura lieu à brève échéance ou que le risque de séquellessuite à l’absence de traitement sera plus important que le risquede séquelles suite à l’initiation d’un traitement dans le cadre d’unCU, il peut être dérogé aux règles mentionnées ci-dessus.Dans tous ces cas, l’industrie pharmaceutique notifie la DGM etun comité d’éthique central de la mise à disposition des médicamentsdans le cadre d’un CU ou d’un MNP. Cette notificationest accompagnée des éléments motivant l’urgence.L’industrie pharmaceutique devient l’exécutant du programmeet informe le médecin de la mise en place d’un CU ou d’un MNP.Lorsqu’un CU ou un MNP a été mis en place, un médecin peutintroduire une demande auprès de l’exécutant du programmeafin d’y laisser entrer un ou plusieurs de ses patients.Le médecin adresse une demande écrite, par patient, danslaquelle il déclare:– être conscient qu’il est personnellement responsable de l’utilisationd’un médicament non (encore) autorisé;– que la maladie pour laquelle le médicament sera administréest soit une maladie chronique, soit une maladie qui affaiblitgravement la santé, soit une maladie constituant une menacepour la vie, et que la maladie ne peut être traitée de manièresatisfaisante au moyen d’un médicament qui se trouve sur lemarché en Belgique;– qu’il informera le patient de manière claire et complète desmodalités du CU/MNP;– qu’il demandera le plus tôt possible, et au plus tard avant ledébut du traitement, le consentement du patient à participerà ce programme, et ce à l’aide du formulaire de consentementéclairé soumis au comité d’éthique central.L’exécutant du programme vérifie la conformité de chaquedemande. Il informe le plus tôt possible le médecin de sa décisiond’accepter ou non le patient dans le cadre du CU/MNP. Encas de refus, les raisons doivent être données. Si la décisionest positive, il met le médicament à la disposition du médecin.Le patient sera traité une fois qu’il aura signé et daté le formulairede consentement éclairé.Le médicament utilisé dans un CU ou le MNP ne peut être venduaux patients et ce pendant toute la durée du programme.Cadre législatifLa grande différence entre un programme CU et un MNP estque le médicament utilisé en CU n’a jamais été enregistré tandisque le médicament utilisé dans un MNP possède déjà uneAMM pour au moins une indication.Pour les patients en impasse thérapeutique, faute de traitement,le seul espoir est d’avoir accès précocement à de nouveaux médicaments.C’est à la demande écrite d’un médecin que l’industriepharmaceutique peut mettre un médicament à disposition 2-3 .Mais l’ouverture d’un CU ou d’un MNP dépend exclusivementdu bon vouloir des firmes pharmaceutiques qui ne veulent/peuvent pas toujours tenir compte des besoins des patientsen impasse thérapeutique.Aujourd’hui, l’accès précoce aux médicaments est réglementé,mais les autorités sanitaires ne se donnent malheureusementpas les moyens de définir avec les firmes et les médecins lesLa survie et la qualitéde vie de votre maladeatteint d’un cancerpeuvent dépendrede traitements disponiblesdans les programmesde recherche…POUR TOUT RENSEIGNEMENT:conditions de mise à disposition des médicaments qui pourraientrépondre à une urgence de santé publique. ■Références1. Loi sur les médicaments du 25 mars 1964. Dernière mise à jourdécembre 2007 Art 6 quater, §1, 1°-3°.2. Loi du 1 er mai 2006 portant sur la révision de la législationpharmaceutique.3. Arrêté Royal du 14 décembre 2006, Art 106-109 concernantles médicaments à usage humain et vétérinaire.4. Article 83 du Règlement européen 726/2004.HÔPITAL ERASME: Dr Marie Marchand: 02/555 41 93 – marie.marchand@erasme.ulb.ac.beBORDET-IRIS: Dr Tatiana Besse-Hammer: 02/541 31 48 – tatiana.besse-hammer@bordet.beN°14 – OCTOBRE-NOVEMBRE-DÉCEMBRE 2009 2223N°14 – OCTOBRE-NOVEMBRE-DÉCEMBRE 2009

L ’ O N C O L O G I E D A N S L A S O C I É T ÉLa Fondation contre le Cancer:partenaire des chercheurs,des malades et du grand publicDidier Vander Steichel, Directeur médical et scientifique de la Fondation Contre le Cancerdvandersteichel@cancer.beLa seule raison d’être de la Fondation contre le Cancer estde contribuer à un maximum de progrès pour le plus grandbénéfice des patients. Cet objectif se décline en trois domainesd’action: le financement de la recherche, l’accompagnementsocial et la promotion d’un mode de vie sain et du dépistage.Soutien financier de la recherche cancérologiqueen BelgiqueSans recherche, pas de progrès ! Partant de ce constat laFondation fait du financement de la recherche fondamentale,translationnelle et clinique sa principale priorité. La sélection deslauréats a lieu tous les deux ans. Elle est assurée par deux jurysscientifiques composés de scientifiques belges de premier plan,sous la présidence de deux personnalités étrangères. Chaquedemande est évaluée par plusieurs experts étrangers et leursévaluations, communiquées aux membres du jury, contribuent àla sélection finale des lauréats. Seule la qualité des projets estprise en compte. Les financements octroyés couvrent des périodesde 1 à 4 ans. Un nouvel appel à candidatures est organisétous les 2 ans. Au cours des 20 dernières années, plus de 600projets ont été soutenus, pour un total dépassant les 60 millionsd’Euros. Cet effort considérable est rendu possible par la seulegénérosité de nos donateurs! Grâce à eux, la Fondation estdevenue l’un des – sinon le principal– financeurs privés de larecherche cancérologique dans notre pays.Lors de la dernière sélection (fin 2008), 4 équipes issues duréseau ULB (2 en recherche fondamentale, 2 en rechercheclinique et translationnelle dont une travaillant en collaborationavec la KULeuven) ont été retenues. Elles se sont partagéun montant global de près d’un million d’euros.Le prochain appel à projets sera lancé au premier semestre 2010.Outre la recherche proprement dite, la Fondation soutient égalementd’autres initiatives médico-scientifiques sous la forme d’interventionsfinancières ponctuelles ou récurrentes (par exemple:financement du réseau belge de biobanques de substancesbiologiques, tels l’ADN, les cellules, le sang, ainsi que de donnéesaccompagnant chaque échantillon, soutien structurel auRegistre national du Cancer et au registre hospitalier de l’InstitutBordet, etc.).Actions en faveur des patients et de leurs prochesOutre leurs conséquences médicales, les cancers bousculentégalement la vie familiale et sociale. Ils s’accompagnent parfoisd’une grande détresse morale et, malgré un système performantde sécurité sociale, leurs répercussions financières peuvent êtreimportantes. Voilà pourquoi la Fondation apporte de l’aide auxpatients et à leurs familles, tant pendant qu’immédiatement aprèsla maladie. Veillant toujours à ne pas faire double emploi, ellecomplète les services déjà existants ou crée des activitésqu’aucune autre structure ne propose.– Aide aux déplacements: la Fondation organise un serviced’accompagnement vers les centres de soins. Il est destinéaux malades valides, mais incapables de se déplacer par leurspropres moyens, seuls ou avec l’aide de leur entourage. Lestrajets aller et retour sont assurés par des bénévoles en voitureprivée. Ces bénévoles sont encadrés par la Fondation etont reçu une formation à l’écoute. Numéro d’appel du service:0800 15 803.– Soutien psychologique individuel en-dehors des périodesd’hospitalisation. Aide ponctuelle et limitée dans le temps, entièrementprise en charge par la Fondation et confiée à despsychologues formés à cet effet. Tant le malade que sonentourage proche (famille, conjoint) peuvent en bénéficier.– Aide financière ponctuelle aux plus démunis, sur base d’undossier introduit par le service social de l’hôpital, de la mutuelleou du CPAS.– Soins esthétiques pour améliorer l’image de soi et se sentirmieux, malgré la maladie. La Fondation propose des soinsesthétiques gratuits à l’hôpital et organise, en dehors du«cocon hospitalier», des programmes de détente et de remiseen forme.– Activité physique: le programme RAVIVA propose une paletted’activités physiques adaptées, destinées à des malades enfin de traitement ou ayant terminé leur traitement depuis peu.Le but est triple: aider ces personnes à combattre la fatigue,améliorer progressivement leur condition physique et leurpermettre de reprendre des activités normales.– Bien-être: pour permettre au patient, comme à son entourage,de s’évader du quotidien de la maladie, de s’octroyerdes moments de détente, la Fondation organise diversesactivités où bien-être et délassement sont les maîtres mots.Au programme: vacances à la mer, journée familiale, campenfants, distraction des jeunes adultes pendant leur hospitalisation(bénévoles Yello présents à Bordet, Erasme etSaint Luc).– Cancerphone: l’information et l’écoute peuvent aider àpasser un cap difficile et contribuent à améliorer la communicationavec les soignants. C’est pourquoi la Fondationpropose aux malades et à leurs proches la permanencetéléphonique Cancerphone 0800 15 801. Ce service, gratuitet anonyme, est assuré par des professionnels de lasanté. Il est accessible tous les jours ouvrables de 9h à 13het le lundi jusqu’à 19h.– Brochures et site Internet: la Fondation réalise de nombreuxdocuments d’information sur les cancers les plus fréquents,les principaux traitements, l’alimentation pendant ou après lamaladie, le sevrage tabagique, etc. Ceux-ci sont mis gratuitementà la disposition du public dans de nombreux hôpitaux,grâce à des «Infokiosques». Cette information est égalementdisponible sur notre site www.cancer.beTous les services proposés par la Fondation sont validés, assurésou supervisés par des professionnels. Ils tiennent comptedes spécificités et des contraintes liées à la maladie.Promotion de la prévention parun mode de vie sain et du dépistageLe financement de la recherche et l’aide aux malades ne nousfont pas oublier l’importance de la prévention et du dépistage.La Fondation diffuse largement informations et conseils pratiquespour permettre à chacun de réduire ses risques de développerun cancer et d’augmenter, le cas échéant, ses chances de guérison.La Fondation base ses actions et sa communication surdes données validées scientifiquement pour permettre au publicde se retrouver dans la masse des informations – pas toujoursfiables – qui circulent à ce sujet.Nos actions en la matière incluent également un lobbying auprèsdes pouvoirs publics (vaccination anti HPV, législation antitabac,etc.).–RÉSEAUCANCER– WALLONIEEn savoir plus?N’hésitez pas à nous contacter au 02 736 99 99 pour entrer encontact avec notre service d’accompagnement social oudemander brochures, dépliants d’information et rapportannuel. Vous pouvez également consulter notre site Internetwww.cancer.be et consulter ou commander ces documentsen ligne.■Envie de soutenir les actions de la Fondation contre le Cancer?Vous pouvez verser la somme de votre choix au compte000-0000089-89LE JOURNAL DU RÉSEAU CANCER DE L’UNIVERSITÉ LIBRE DE BRUXELLESERASMEBORDET-IRISJCancer est le premier journal centré sur le cancer à avoir été publié en Belgique.JCancer est écrit par des médecins pour des médecins, il est le seul à parler du cancersous tous ses aspects: nouveaux traitements, soins supportifs, recherche, psychooncologie, éthique, politique, économie, statistique. Chacun de ces secteurs estabordé par des scientifiques expérimentés, connus en Belgique et dans le monde.JCancer est écrit en français mais aussi en anglais par des médecins en provenanced’horizons divers, distribué à 3200 spécialistes oncologues et non oncologues enWallonie, aux oncologues en Flandre, à des oncologues sélectionnés par nos liensd’amitié et de collaboration partout dans le monde et à la presse francophone belge.–Mieux soutenir JCancer c’est mieux assurer la promotion de vos objectifs!CONTACTEZ-NOUS à Jcancer.ulb@bordet.beN°14 – OCTOBRE-NOVEMBRE-DÉCEMBRE 20092425 N°13 – AVRIL-MAI-JUIN 2009

Sorj Chalandon: «La légende des pères»*Emmanuel HollanderChroniqueur, ancien membre du Conseil Supérieur de la Langue FrançaiseA U - D E L À D E L A M É D E C I N EOn l’a beaucoup souligné avec une pointe d’incrédulité:659 nouveaux romans ont été publiés en France lors dela rentrée littéraire de septembre. Autant dire que la plupartd’entre eux auront du mal à trouver des lecteurs. Par contre,pour notre compatriote Amélie Nothomb qui sort chaque automneun récit attendu par des centaines de milliers de fans, le crû2009 – «Le voyage d’Hiver»– occupe une des premières positiondans l’enviable classement des dix best sellers. Pourtant,le thème de cette saison est particulièrement mince et la lecturede ces 133 pages largement aérées ne prendra guère detemps. Vite lu, vite oublié, dira-t-on, paraphrasant la formule«vite bu, vite pissé» que les viticulteurs ont l’habitude d’adresserau beaujolais nouveau.Les médecins sont-ils des aficionados de la littérature? De cequ’ils me disent, la plupart lisent peu de romans. En cause lemanque de temps, la fatigue qui suit les journées stressantes,le besoin de décompresser que satisfont la télé, les DVD,l‘Internet. Il reste cependant parmi nos interlocuteurs le regretdu plaisir de lire qu’ils éprouvèrent lorsqu’ils étaient plus disponibles.Un plaisir qui stimulait leur sensibilité, leur imaginaire,leur compréhension des ressorts de l’âme humaine.C’est un peu tout cela qu’apporte Sorj Chalandon avec l’undes meilleurs romans de la dernière récolte: «La légende de nospères». Grand reporter à Libération durant 34 ans, aujourd’huiau «Canard Enchaîné», Sorj Chalandon avait 53 ans lorsqu’ilest venu à la littérature. L’année suivante, en 2006, son deuxièmelivre («Une Promesse») se voyait attribuer le Prix Médicis.Sorti il y a peu, son quatrième roman traite avec un rare sensde la nuance de ce qui nousest essentiel: la perte d’unpère, la vérité et le mensongedans l’existence, la place del’imposture, le courage et lalâcheté. Le livre est né de latristesse qu’éprouve le narrateurd’avoir laissé partir sonpère sans lui avoir donné letemps de raconter le jeunehéros qu’il fut à la tête d’unréseau de résistance. Il estvrai qu’après son retour des campsde concentration, cet homme, indifférentaux honneurs, avait tourné lapage et s’était toujours tenu éloignédes micros et des estrades.Le narrateur, sujet majeur du livre, n’est pas sans ressemblanceavec l’auteur: ancien journaliste, il est devenu biographe familialà Lille. Il écrit désormais sur commande la vie de gens simples –jamais de stars ni de notables –, car «toute vie mérite d’êtreracontée». Relatant les épisodes de ces existences, il emprunteaux techniques du journalisme pour la récolte des faits objectifset à la construction romanesque pour l’émotion et la mise enlumière de ce que les faits ne livrent pas. Les pages consacrées àce travail, qui est aussi pour lui une quête de la vérité profondedes êtres, sont d’autant plus captivantes que le biographeexerce son métier sans flagornerie, quitte à refuser les contrats.Faut-il préciser qu’il n’entame une telle collaboration qu’avecdes sujets ouverts à une démarche probe et non à un exercicede public relations? Alors que cela se passe généralement bien,le biographe va être amené à un affrontement terrible au fil deses entretiens multiples avec un personnage central du roman,un octogénaire, père dont la fille chirurgienne qui a été marquéedès l’enfance par les récits quotidiens des actes de couragedans la résistance du futur auteur de ses jours. En dépit del’opposition de ce dernier, elle commande au biographe l’écritured’un ouvrage destiné à laisser une trace de cet engagementhéroïque. «J’ai accepté d’écrire son histoire sans imaginerqu’elle allait nous précipiter, lui et moi, en enfer». N’en disonspas ici davantage afin de laisser au lecteur le privilège dedécouvrir une histoire pudique, sombre et en même tempspleine d’humanité.André Gide considérait qu’on ne faisait pas de bonne littératureavec de bons sentiments. Ce superbe roman montre qu’il n’enest rien. Il réchauffera le lecteur à la façon ténue mais têtue d’unpâle soleil d’hiver. En cette saison de grisaille, ce n’est pas rien. ■* Paru aux Éditions Grasset27N°14 – OCTOBRE-NOVEMBRE-DÉCEMBRE 2009

A U - D E L À D E L A M É D E C I N EL’Art Ensor ou le Hareng SaurPierre Sterckx, Critique d’artouvre à Paris, au Musée d’Orsay une importante expositionde James Ensor. L’événement est rare. Ensor neS’jouit pas d’une notoriété égale à celle de Monet, Renoir, Gauguin,ses contemporains. Il fut le grand solitaire d’Ostende, l’impertinent,l’inclassable. D’abord honni (il manque d’être exclu du Cercledes XX) il fut tardivement honoré (nommé baron par le Roi Albert I er )Picasso, Kandinsky, Malraux viennent le voir. Et cela enchanterale dandy qu’il était. Un dandy s’avance masqué (travesti,maquillé) pour subtilement démasquer les hypocrisies aupouvoir. C’est un révolté mondain (Baudelaire, Warhol). Undésespéré de la révolte. Les masques d’Ensor sont très souventplaqués sur des marionnettes, lesquelles choient au sol.Elles disent qu’elles n’ont pas le pouvoir… ou qu’elles le perdent.Comment affronter la grande bourgeoisie, le capitalismedur des années 1900? Par une «Entrée du Christ à Bruxelles»où une déferlante populaire associe Jésus et le socialisme.Ensor s’identifie à un Jésus-Sauveur marxiste. C’est son utopie,mais la mort vaincra. Obsédant le peintre depuis sa jeunesse,elle ricane et grimace son pouvoir absolu. Alors que faire,sinon une peinture de la couleur acide, avec des contrastesdu vert et du rouge. Une peinture qui bruisse, insaisissablecomme le ciel d’Ostende. Quelquechose comme un carnaval permanentoù règnent les masques de labestialité, et pour le dire en termesscientifiques: un art «fractal 1) .Par «fractalités» il faut entendre la théorie de Mandelbrot ausujet des bords de toutes formes se fractalisant à l’infini. Nonplus regarder la côte de Bretagne en cartographe aérien, maisazu travers de l’œil d’un crabe.On demanda à Mandelbrot de donner un exemple simple desa théorie et il répondit: un chou frisé. C’est l’un des motifsfavoris d’Ensor. La mort y perd son latin car tout contour luiéchappe.■1) On nomme fractale ou fractal, une courbe ou surface de forme irrégulièreou morcelée qui se crée en suivant des règles mathématiques très compliquée.Le terme «fractale» est un néologisme créé par Benoît Mandelbroten 1974 à partir de la racine latine fractus, qui signifie brisé, irrégulier(fractales n.f). Pour avoir une idée plus précises des fractales de Madelbrotconsultez le site suivant:http://pagesperso-orange. fr/charles.vassallo/fr/art/art_1a.htmlJames Ensor, Les Masques et la Mort (1888 Museum of Modern Art de New York).© SABAM Belgium 2009Page de couverture de la brochure historiquede l’Institut Jules Bordet.Pour info et acquisition: M. Hazard, jcancer.ulb@bordet.be© Photo: Bérengère Bordet/2009N°14 – OCTOBRE-NOVEMBRE-DÉCEMBRE 200928