Rapport d'activité scientifique 2011 - Faculté de Pharmacie ...

Activités de recherche
CHIMIE-BIOLOGIE INTEGRATIVE
Responsables : Marcel HIBERT – Jacques HAIECH - Nelly FROSSARD
Les récepteurs couplés aux protéines G constituent une des plus importantes familles génomiques,
structurales, fonctionnelles et thérapeutiques. Quatre niveaux d’étude sont abordés :
Comprendre l’architecture fonctionnelle des RCPG, c’est à dire la relation entre leur structure 3D
dynamique, celle de leurs ligands et les conséquences fonctionnelles de leur interaction ;
Mettre au point des méthodes pour découvrir les premiers ligands de RCPG orphelins issus du
génome afin de permettre l’étude de leur fonction physiopathologique ;
Découvrir des ligands utiles à la recherche fondamentale et au développement de médicaments sur un
nombre restreint de RCPG choisis pour leur importance ou leur originalité.
Utiliser les cellules souches et les RCPG comme biomarqueurs de l’état de ces cellules afin de les
utiliser comme niveau d’intégration intermédiaire entre la protéine isolée et le modèle animal pour des
tests de criblage cellulaire.
Parmi les avancées de l’année 2011, nous relèverons particulièrement :
La synthèse et l’étude pharmacologique d’analogues du premier agoniste non-peptidique du récepteur
de l’apeline qui a été déorphanisé par criblage FRET de notre chimiothèque fluorescente. Ces
molécules ouvrent la voie à l’étude de la pharmacologie de ces récepteurs et à leur valorisation
(Iturrioz X, FASEB J).
La conception de prodrogues de molécules possédant un mécanisme très original : elles interfèrent
avec l’interaction entre la chimiokine CXCL12 et son récepteur CXCR4 en se fixant sur la protéine
ligand (CXCL12). Elles ont été baptisées ‘neutraligands’ et sont actives in vivo à faible concentration
sur des modèles d’asthme.
D’autres cibles que les RCPGs ont également été étudiées avec succès, notamment dans les domaines de
l’inflammation et du cancer.
Les mécanismes allostériques fins de régulation de la DAP-Kinase ont été déchiffrés en combinant
l’usage de sondes fluorescentes issues du criblage, la biologie structurale (cristallographie) et l’étude
biophysique fine de ces systèmes complexes Haiech et al, PloS One ; Kilhoffer et al., BBA) ;
Les molécules découvertes par criblage sur des tests cellulaires sur des lignées de cellules souches
normales ou cancéreuses ont été brevetées. Les mécanismes moléculaires des glioblastomes résistants
sont en cours d’étude grâce à ces molécules.
Diverses molécules ont été découvertes actives sur des cibles diverses telles que les intégrines
(Dontenwill M. Int. J. Cancer), la NAD+ degrading enzyme, la cathepsine S (Frossard N, Am J Respir
Cell Mol Biol), etc.