Rapport d'activité scientifique 2011 - Faculté de Pharmacie ...

André Mann développe dans son groupe l’utilisation de la réaction d’hydroformylation pour la synthèse
d’hétérocycles et la synthèse d’hétérocycles azotés par économie d’étapes et d’atomes en réaction domino.
Il s’agit avec une chimie assez simple de construire des substrats possédant une double liaison et des
fonctions nucléophiles capables soit de réagir directement avec l’aldéhyde formé soit avec un
intermédiaire iminium. Nous avons également réalisé des réactions multi composantes en utilisant les
deux gaz CO et H2 comme réactifs à part entière. C’est ainsi que nous avons préparés des collections
d’oxazolopiperidones et oxazolopiperidines. Ces composés disposant d’une fonction aminal ont été
soumis à une série d’attaques nucléophiles pour obtenir des produits naturels ou des biomolécules. Nos
premiers résultats ont montré que l’hydroformylation est une réaction robuste tolérant des conditions
réactionnelles acides ou basiques avec des substrats polyfonctionnels. Elle est parfaitement adaptée à des
séquences domino. Ainsi la séquence suivante: hydroformylation-aza-Sakurai-hydroformylation a été
réalisée. Avec l’aide des micro-ondes nous avons réussi à ramener le temps de réaction de quelques heures
à quelques minutes. Les séquences domino avec des substrats contenant un allylsilane ont permis l’accès à
des quinolizidinones en trois étapes. La chiralité est apportée dans les composés par le phenylglycinol.
Nous recherchons également des ligands pour la voie hedgehog. Il s’agit de trouver des ligands originaux
de la voie hedgehog par le design, complété par la synthèse. C’est un travail à caractère novateur, en
compétition mondiale académique et industrielle. Pour l’instant il existe quelques molécules agonistes ou
antagonistes de la voie, mais beaucoup reste à faire pour comprendre le fonctionnement de ce système
responsable de la croissance et du développement des tissus chez l’embryon. Les grandes sociétés
pharmaceutiques sont des compétiteurs, le fait de caractériser la voie et trouver des ligands originaux
serait une avancée de premier ordre. Nous réalisons la synthèse de composés à partir de touche obtenue
par criblage virtuel. La biologie est réalisée par meilleur groupe français dans le domaine (Dr M. Ruat,
Gif) La création d’un pharmacophore nous a permis de faire un criblage in silico, puis de choisir une série
de composés qui ont un grand potentiel chimique.
Laurent Désaubry développe également des thématiques propres centrées sur l’étude pharmacochimique
de produits naturels anticancéreux : les flavaglines. Ce projet vise à établir les requis structuraux
nécessaires à l'activité anticancéreuse de ces molécules et à identifier un composé qui présente des effets
pharmacologiques in vivo supérieures à ceux des flavaglines naturelles. Un deuxième objectif concerne
l’identification des mécanismes par lesquels ces composés induisent leurs effets biologiques. Un deuxième
thème de recherche concerne le développement de nouveaux agents anticancéreux inhibiteurs de la
signalisation Akt/mTOR.
l'adresse internet de l’équipe
http://www-chimie.u-strasbg.fr/~lsb/
CHEMOGENOMIQUE STRUCTURALE
Responsable : Didier ROGNAN
L'Equipe a pour vocation de développer des méthodes innovantes pour accélérer et rationaliser la
découverte de molécules bioactives, avec un champ d'application préférentiel vers les récepteurs couplés
aux Protéines G qui constituent un des thèmes majeurs de recherches de l’Unité et du campus d'Illkirch.
Afin de mettre à profit l'explosion combinatoire des données disponibles dans la littérature, son activité
s'est petit à petit orientée vers la chémogénomique, à la fois sur le plan du développement méthodologique
et des applications en drug design.
Les principales contributions scientifiques sont les suivantes:
- la mise à disposition de banques de données (réactifs, ligands, sites de liaisons protéine-ligand) à mon
unité et à la communauté scientifique en général;
- le développement de méthodes de criblage virtuel (notamment par docking);