Rapport d'activité scientifique 2011 - Faculté de Pharmacie ...

l’exploration des effets de la cavéoline-1 sur la progression tumorale. Nos études sont menées de façon parallèle sur
des lignées cellulaires tumorales in vitro, mais également sur des xénogreffes de biopsies humaines in vivo. Enfin,
nous avons aussi abordé les implications de l'inflammation dans la prolifération et la migration d’astrocytomes. En
particulier, le rôle et les actions des mastocytes sont étudiés dans un modèle de co-culture mastocyte/astrocytome.
Nous avons observé que la prolifération et la migration des astrocytomes sont stimulées en co-culture avec des
mastocytes, effets impliquant une action autocrine de l’Il-6 sécrétée par les astrocytomes.
Le deuxième axe concerne l’étude de la protéine kinase FAK (Focal Adhesion Kinase), qui joue un rôle
fondamental dans la progression de nombreux cancers. FAK est une protéine cytoplasmique ubiquitaire retrouvée
notamment au sein des complexes d’adhérence, structures hautement dynamiques permettant la motilité cellulaire.
Grâce au développement de plusieurs techniques résolutives de microscopie dont le couplage FRAP/FRET/TIRF et à
l’utilisation des mutants de FAK ayant différents niveaux de phosphorylation, nous avons montré que FAK est un
commutateur moléculaire permettant soit le désassemblage des adhérences focales, soit la formation de lamellipodes
via différentes voies de signalisation. Nos observations contribueraient à une meilleure compréhension de la motilité
accrue de certaines cellules tumorales.
Dans les cellules HEK-293 transfectées avec plusieurs récepteurs mutés (troncations
C-terminal et/ou mutations ponctuelles), nous avons démontré que des motifs distincts des récepteurs au NPY (soustypes
Y1 et Y2) régulent de façon différentielle la désensibilisation et le trafic intracellulaire après activation de ces
récepteurs. De plus, nous avons caractérisé un motif responsable pour l’internalisation constitutive d’un mutant
tronqué du récepteur Y1.
Un axe récemment abordé porte sur l’étude du récepteur CD47 (ou IAP, integrin-associated protein). Les
premiers résultats indiquent que l’activation du CD47 dans les mastocytes induit l’exocytose de l’histamine et que ce
phénomène nécessite la coopération des intégrines. Nous avons aussi démontré que les AGEs (advanced glycation
endproducts) activent le CD47 des mastocytes, ainsi induisant la sécrétion de l’histamine. L’activation du récepteur
CD47 d’astrocytomes humains stimule leur prolifération par une voie impliquant l’Akt, effet absent pour les
astrocytes humains. Enfin, le récepteur CD47 semble jouer un rôle clé dans la phagocytose de Listeria par les
macrophages.
Le dernier axe concerne le rôle des phosphodiestérases des nucléotides cycliques (PDEs) dans la
signalisation cellulaire et leurs implications thérapeutiques. En particulier, l’implication des PDEs dans la leucémie
lymphoïde aiguë a été étudiée, où l’on démontre pour la première fois l’implication de la PDE1A dans la régulation
du facteur épigénétique UHRF1. L’inhibition de l’expression de PDE1A induit la diminution de l’expression de
UHRF1 et l’augmentation de P73, conduisant à l’apoptose des cellules Jurkat. Par ailleurs, en collaboration avec J.J.
Bourguignon, plusieurs inhibiteurs spécifiques à visée thérapeutique ont été développés, notamment un inhibiteur de
la PDE4C qui retarde la progression du lupus.
L’objectif de l’équipe Pharmacologie et Physiopathologie Cardiovasculaires (responsable V. Schini-Kerth) est
d’acquérir des informations innovantes et pertinentes sur les mécanismes moléculaires et cellulaires qui ont un rôle
déterminant dans l’initiation et le développement de pathologies cardiovasculaires majeures, comme l’athérosclérose,
l’hypertension artérielle, le diabète, le cancer, ainsi que le vieillissement. Les recherches de l’équipe reposent sur
trois axes principaux et incluent des investigations allant de la cellule jusqu’à l’animal entier. Dans cette équipe, un
axe est sous la responsabilité de Philippe Boucher, deux sont sous celle de V. Schini.
Le premier axe de recherche (responsable V. Schini) s’intéresse aux effets de produits naturels sur la
fonction endothéliale. Ces produits agissent sur la fonction endothéliale, facteur majeur de la régulation de
l’homéostasie vasculaire, principalement en induisant la libération de puissants facteurs vasoprotecteurs tels que le
monoxyde d’azote (NO) ou le facteur hyperpolarisant dérivé de l’endothélium (EDHF). Nos études ont ainsi pu
montrer que certains jus de fruits, principalement issus de fruits rouges, sont capables d’induire la formation
endothéliale de ces deux facteurs. La capacité de ces produits naturels à améliorer la fonction endothéliale a été
attribuée en partie à leur richesse en composés polyphénoliques. Cette formation de facteurs vasoprotecteurs
endothéliaux est associée à une voie de signalisation redox-sensible impliquant la voie Src/PI3-kinase/Akt
aboutissant à l’activation par phosphorylation de la NO synthase endothéliale. L’étude de plusieurs de ces composés
isolés a permis d’identifier certains motifs structuraux impliqués dans l’effet sur la fonction endothéliale. De plus, la
capacité de plusieurs produits naturels riches en polyphénols (vin rouge, extraits de plantes ou jus de fruits) à
prévenir et/ou améliorer la dysfonction endothéliale a pu être mise en évidence dans plusieurs modèles in vivo de
pathologies cardiovasculaires associées à une dysfonction endothéliale comme l’hypertension, le syndrome hépatopulmonaire
ou le vieillissement vasculaire.