definizione di farmacovigilanza, reazione avversa ... - Sifo

Fondamenti di Farmacovigilanza 1:
definizione di FV, reazione avversa,
classificazione delle ADR …….
Alessandra Mingarelli
ASL Latina

FARMACOVIGILANZA
Insieme delle attività che vengono
intraprese allo scopo di garantire un
utilizzo appropriato e sicuro dei
farmaci
È uno strumento fondamentale, per
definire continuamente il profilo di
tollerabilità di un farmaco nelle reali
condizioni d'impiego e in un numero
sufficientemente elevato di pazienti

No drug is 100% safe for
all people in all
circumstances
(OMS)

RAPPORTO RISCHIO/BENEFICIO
BENEFICIO
efficacia del farmaco nella pratica clinica
quotidiana
RISCHIO
possibilità di comparsa di effetti
indesiderati nel paziente in seguito alla
somministrazione del farmaco

Beneficio/Rischio
Studiare la relazione tra efficacia
terapeutica e tollerabilità e
promuovere la razionalità d’impiego
dei farmaci nella popolazione

OBIETTIVI DELLA FARMACOVIGILANZA
1. riconoscere, il più rapidamente possibile,
nuove reazioni avverse da farmaco (ADRs)
2. migliorare ed allargare le informazioni su
ADRs sospette o già note
3. valutare i vantaggi di un farmaco su altri o
su altri tipi di terapia
4. comunicare l'informazione in modo da
migliorare la pratica terapeutica

Metodiche di farmacovigilanza
Segnalazione spontanea
Studi di coorte
Studi caso-controllo
Monitoraggio intensivo
Record linkage
Banche dati su morbilità/mortalità
RCT
FARMACOVIGILANZA

I trials clinici pre-marketing NON garantiscono che
il farmaco, una volta introdotto in commercio, abbia
un beneficio superiore al rischio
Perché il profilo di sicurezza di un farmaco
non è noto prima della commercializzazione?

Ricerca e
sviluppo
PRE CLINICO
BREVE TERMINE
Studi nell’ animale:
tossicità cronica,
effetti sulla
riproduzione,
teratogenicità
1- 3
anni
FASE I
Volontari sani : sicurezza, effetti
biologici, metabolismo, farmacocinetica
FASE II
Campione di pazienti : sicurezza, effetti
biologici, metabolismo, farmacocinetica
LUNGO TERMINE
Ricerca CLINICA
e svilupo registrativo
2-10
anni
FASE III
REGISTRAZIONE
Campione più ampio di pazienti
selezionati : sicurezza ed efficacia
POST MARKETING
surveillance
• PRESCRIZIONE
• SEGNALAZIONE REAZIONI
AVVERSE
• FARMACOVIGILANZA,
FARMACOSORVEGLIANZA
• FARMACOEPIDEMIOLOGIA
• STUDI DI MORTALITA’
• POPOLAZIONE
FASE IV

TIP O D I S TU D IO O B IE TTIV I S U C H I?
Fa s e prec linic a s tudio del m ec c a nis m o di es perim enti s u a nim a li
a zione
Fa s e I s tudio della fa rm a c oc inetic a , volonta ri s a ni, pa zienti
fa rm a c odina m ic a , s eleziona ti (c irc a 10)
tollera bilità prelim ina re
Fa s e II s tudio della a ttività e della num ero lim ita to di pa zienti
s ic urezza , ra pporto s eleziona ti, s pes s o in s ta dio
dos e/ris pos ta , pia nific a zione a va nza to di m a la ttia (10-30)
di s tudi più es tes i
Fa s e III s tudio dell’effic a c ia e delle g ruppi di pa zienti più
rea zioni a vvers e (ra pporto num eros i, pos s ibilm ente
s ic urezza /effic a c ia ), va lore divers ific a ti (più di 100)
tera peutic o rela tivo/a s s oluto;
c ondizioni dello s tudio più
pos s ibile vic ine a quelle delle
norm a li c ondizioni d’us o
Fa s e IV utilizza zione del fa rm a c o, popola zione g enera le c he
effic a c ia e tos s ic ità dopo utilizza il fa rm a c o
l’im m is s ione in c om m erc io
del fa rm a c o

•L’obiettivo principale della
maggior parte dei trial clinici è
quello di dimostrare l’efficacia del
farmaco.
OBIETTIVI RCT
•La valutazione della “safety” è un
obiettivo secondario senza una
ipotesi da sperimentare.

RCTs
10 2 -10 3
breve termine
gruppi a rischio
esclusi
ben definito
1 o pochi
costante
continuo
eventi ben raccolti
numero di pazienti
durata
popolazione
problema clinico
numero di farmaci
dose
profilo d’uso
follow-up
Normale pratica
clinica
fino a 10 6
lunga durata
potenzialmente la
popolazione generale
spesso poco definito
a volte molti
spesso variabile
intermittente
meno accurato

Incidenza aspettata
di ADRs
N° di pazienti da osservare per rilevare 1, 2, 3
eventi
1 2 3
1 in 100 300 480 650
1 in 200 600 960 1.300
1 in 1000 3.000 4.800 6.500
1 in 2000 6.000 9.600 13.000
1 in 10000 30.000 48.000 65.000

RCTs
10 2 3 -10 breve termine
gruppi a rischio
esclusi
ben definito
1 o pochi
costante
continuo
eventi ben raccolti
numero di pazienti
durata
popolazione
problema clinico
numero di farmaci
dose
profilo d’uso
follow-up
Normale pratica
clinica
fino a 10 6
lunga durata
potenzialmente la
popolazione generale
spesso poco definito
a volte molti
spesso variabile
intermittente
meno accurato

LA SEGNALAZIONE SPONTANEA
• È la principale fonte di nuove
informazioni di Reazioni Avverse
da farmaci
• Rappresenta l'approccio che
svolge indubbiamente il ruolo più
importante nel rilevare le ADRs
e con il miglior costo/efficacia.

LA SEGNALAZIONE SPONTANEA
Segnalazione aneddotica
È rappresentata dalla
comunicazione ad una rivista, da
parte di un medico, di un evento
indesiderato insorto in un suo
paziente, sotto forma di breve
lettera o case report.

LA SEGNALAZIONE SPONTANEA
Segnalazione volontaria/organizzata
È la segnalazione volontaria, ma
organizzata, con cui si chiede a sanitari e
cittadini di compilare una scheda ogni
qualvolta essi osservano un evento clinico
che sospettano essere una ADR. Una
volta compilata, deve essere inviata il più
presto possibile ad un centro nazionale di
raccolta e valutazione.

LA SEGNALAZIONE SPONTANEA
L'efficienza dei sistemi di segnalazione spontanea
di ADR si fonda sui presupposti che:
• un evento avverso che si verifica in un paziente
in trattamento con uno o più farmaci possa essere
riconosciuto come tale;
• che possa essere sospettata l'esistenza di un
rapporto causale tra insorgenza dell'evento e
assunzione di un farmaco;
• che l'evento venga segnalato.

Per proseguire e per stabilire
un linguaggio comune …
EVENTO AVVERSO
REAZIONE AVVERSA
TIPI DI REAZIONE AVVERSA
RELAZIONE DI CAUSALITA’

REAZIONE AVVERSA e EVENTO AVVERSO
Reazione avversa (ADR)
Una risposta nociva e non intenzionale ad un farmaco che
avviene a dosi normalmente usate nell’uomo per la
profilassi, la diagnosi o la terapia di una malattia o per la
modificazione di funzioni fisiologiche (relazione causale
farmaco-ADR). (D. Lvo 95/2003)
Evento avverso (ADE)
Qualsiasi evenienza medica sfavorevole (segno, sintomo, o
malattia) non voluta che può comparire durante il
trattamento con un farmaco in un paziente o in un
partecipante ad una sperimentazione clinica, ma che non
ha necessariamente una relazione di causalità con il
trattamento stesso. (EMEA; CPMP/ICH/377/95)

EVENTO AVVERSO
Non implica causalità
Eventi
avversi
Reazioni
avverse ai
farmaci
REAZIONE AVVERSA
Implica un nesso
di causalità

….. ANCORA SULLA TERMINOLOGIA.
Le Reazioni Avverse
• Per tipo (Tip A, B, C, D, E F)
• Per gravità
• Per intensità (lieve,moderata, rilevante)
• Per frequenza (molto frequente,rara ..)
• Per nesso di causalità (certa, probabile,
possibile, improbabile, sconosciuta o non
classificata/classificabile)

CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE:
PER TIPO (1)
Tipo di
reazione
TIPO A
Correlate alla
dose
(Augmented)
TIPO B
Non correlate
alla dose
(Bizarre)
Caratteristiche Esempi Trattamento
Comuni
Correlate alla dose
Collegate ad una
azione
farmacologica
Prevedibili
Bassa Non Bassa Non comuni
mortalità
Non correlate ad
una azione
farmacologica del
farmaco
Imprevedibili
Alta mortalità
Effetti tossici: tossicità da
digossina; sindrome
serotoninergica da SSRI
Effetti collaterali: effetti
anticolonergici da
antidepressivi triciclici
Reazioni immunologiche:
ipersensibilità della
penicillina
Reazioni idiosincrasiche:
porfiria acuta, ipertermia
maligna. Psudoallergia (es.
rash da ampicillina)
Lancet 2000, 356:1255-9
Ridurre la dose o
sospendere il farmaco
Considerare possibili
interazioni con
terapie concomitanti
Sospendere il
farmaco ed evitarlo in
futuro

CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE:
PER TIPO (2)
Tipo di
reazione
TIPO C
Correlate alla
dose e al
tempo di
somministr.
(Chronic)
TIPO D
Ritardate
(Delayed)
Caratteristiche Esempi Trattamento
Non comuni
Correlate alla dose
cumulativa del
farmaco
Non comuni
Generalmente
correlate alla dose
Si manifestano dopo
un tempo più o meno
prolungato dalla
sospensione del
farmaco
Soppressione dell'asse
ipotalamo-ipofisi-surrenale
da corticosteroidi
Teratogenesi
Carcinogenesi (es
adenocarcinoma vaginale da
dietilstilbestrolo)
Discinesia tardiva
Ridurre la dose o
sospendere il
farmaco. La
sospensione può
essere prolungata
Spesso non esiste
trattamento
Lancet 2000, 356:1255-9

CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE:
PER TIPO (3)
Tipo di
reazione
TIPO E
Da
sospensione
(End of use)
TIPO F
Inaspettato
insuccesso
terapeutico
(Failure)
Caratteristiche Esempi Trattamento
Non comuni
Si manifestano
subito dopo la
sospensione del
farmaco
Comuni
Correlate alla dose
Causate spesso da
interazione tra
farmaci
Sindrome da sospensione
degli oppioidi
Ischemia cardiaca da
sospensione di
betabloccanti
Mancata efficacia dei
contraccettivi orali se usati
con farmaci induttori
enzimatici
Risomministrare il
farmaco e sospenderlo
gradualmente
Aumento del dosaggio
Considerare possibili
interazioni con terapie
concomitanti
Lancet 2000, 356:1255-9

CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE: PER GRAVITA’
REAZIONE AVVERSA GRAVE
• è mortale
• mette il paziente in pericolo di vita
• causa o prolunga l’ospedalizzazione
• determina disabilità persistente o
significativa
• provoca danni al prodotto del
concepimento

CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE: PER
INTENSITA’
Si intende il grado di manifestazione
clinica di una reazione che può essere:
lieve, moderata, rilevante. Questa
quantificazione non sempre coincide con
la gravità, ad esempio un prurito
rilevante non necessariamente è una
grave reazione avversa, mentre una
leucopenia lieve potrebbe esserla.

CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE:
INATTESA
reazione avversa la cui natura,
gravità o conseguenza non è
coerente con il riassunto delle
caratteristiche del prodotto

CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE: PER FREQUENZA
INCIDENZA DELLE REAZIONI AVVERSE
Scala suggerita dal CIOMS
(Council for International Organizations of Medical Sciences)
Molto frequente
Frequente
Occasionale
Rara
Molto rara
N. ADR/n. esposti
> 1/10
> 1/100 - < 1/10
> 1/1000 - < 1/100
> 1/10.000 - < 1/100
< 1/10000

CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE:
PER NESSO DI CAUSALITA’
Certa
Probabile
Possibile
Improbabile
Sconosciuta
(non classificata o non classificabile)

CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE:
PER NESSO DI CAUSALITA’
I procedimenti utilizzabili per stabilire il nesso
di causalità tra farmaco ed evento sono diversi:
- giudizio clinico
- utilizzo di linee-guida per patologia
- applicazione di una serie di criteri di tipo
“farmacologico”
- utilizzo di alberi decisionali o di algoritmi
formali

RELAZIONE DI CAUSALITÀ FARMACO-ADR
CERTA:
•quando l'evento clinico si verifichi ad un plausibile intervallo di
tempo rispetto alla somministrazione del farmaco e non può
essere spiegato da malattie concomitanti o da altri farmaci.
•La risposta alla sospensione del farmaco deve essere
plausibile
•L'evento si ripresenta alla risomministrazione del farmaco
PROBABILE:
•Quando l'evento clinico si verifica ad un plausibile intervallo di
tempo rispetto alla somministrazione del farmaco e non può
essere spiegato da malattie concomitanti o da altri farmaci.
•La risposta alla sospensione del farmaco deve essere
plausibile
•Il farmaco non viene risomministrato o manca questa
informazione

RELAZIONE DI CAUSALITÀ FARMACO-ADR
POSSIBILE:
•Quando l'evento clinico si verifica ad un plausibile
intervallo di tempo rispetto alla somministrazione del
farmaco ma può anche essere spiegato da malattie
concomitanti o da altri farmaci
•Mancano informazioni sulla sospensione e
risomministrazione del farmaco
IMPROBABILE:
•Quando l'evento clinico si verifica ad un intervallo di
tempo rispetto alla somministrazione del farmaco che
rende la relazione con il farmaco improbabile e altre
malattie concomitanti o farmaci possono fornire
spiegazioni plausibili.

RELAZIONE DI CAUSALITÀ FARMACO-ADR
SCONOSCIUTA (non classificata o non
classificabile):
•Non classificata: un evento clinico riportato come
reazione avversa ad un farmaco, per il quale sono
necessari ulteriori dati per una appropriata
valutazione o quando i dati addizionali sono in
corso di valutazione
•Non classificabile: quando viene suggerita una
relazione fra una reazione avversa e un farmaco,
ma le informazioni sono insufficienti o
contraddittorie e non possono essere verificate
ulteriormente.

Nella definizione del nesso logico di causalità,
per superare la soggettività dell’operatore sono
stati sviluppati gli algoritmi, strumenti che
cercano di standardizzare la valutazione e i
conseguenti risultati:
• algoritmo di Naranjo
• algoritmo di Hutchinson
• algoritmo di Jones

A lg oritm o di N a ra njo per la C a us a lity A s s es m ent delle
A D R
S o n o p re s e n ti in le tte ra tu ra a ltre s e g n a la z io n i o s tu d i rig u a rd a n ti
s i no
1 q u e s ta re a z io n e ?
L a re a z io n e a v v e rs a è a p p a rs a d o p o c h e il fa rm a c o è s ta to
+ 1 0 0
2 s o m m in is tra to ?
L a re a z io n e a v v e rs a è m ig lio ra ta q u a n d o il fa rm a c o è s ta to
+ 2 -1 0
3 s o s p e s o ?
L a re a z io n e a v v e rs a è ric o m p a rs a q u a n d o il fa rm a c o è s ta to
+ 1 0 0
4 ris o m m in is tra to ?
S o n o p re s e n ti c a u s e a lte rn a tiv e (a l fa rm a c o ) c h e p o s s o n o a v e r
+ 2 -1 0
5 p ro v o c a to la re a z io n e a v v e rs a ?
L a re a z io n e a v v e rs a è c o m p a rs a q u a n d o è s ta to s o m m in is tra to il
-1 + 2 0
6 p la c e b o ?
È s ta to tro v a to il fa rm a c o n e l s a n g u e (o in a ltri flu id i) in
-1 + 1 0
7 c o n c e n tra z io n i to s s ic h e ?
L a re a z io n e è s ta ta p iù g ra v e a ll'in c re m e n to d e lla d o s e e m e n o
+ 1 0 0
8 g ra v e c o n la s u a d im in u z io n e ?
Il p a z ie n te h a a v u to u n a re a z io n e s im ile in p a s s a to c o n lo s te s s o
+ 1 0 0
9 fa rm a c o o c o n fa rm a c i s im ili? + 1 0 0
Interpretazione dei punteggi:
≥ 9 = altamente probabile (certa)
da 5 a 8 = probabile
da 1 a 4 = possibile
≤ 0 = dubbia
10L a re a z io n e è s ta ta c o n fe rm a ta d a d a ti o g g e ttiv i? + 1 0 0
Punteggio Totale
non
noto
punti

Associazione temporale favorevole?
sì
Sospensione
sì
Reazione scomparsa o attenuata?
sì
Risomministrazione
sì
Reazione ricomparsa?
sì
Relazione causale
molto probabile
ALGORITMO DI JONES (FDA)
no
no
no
no Relazione causale
improbabile
Relazione causale
possibile
Relazione causale
possibile
Relazione
causale
possibile
no Reazione attribuibile
a condizioni cliniche?
no
sì
Relazione causale
probabile

E allora nel sistema della FV cosa segnalare?....
Una sospetta reazione avversa cioè non
occorre stabilire se la reazione osservata può
essere o meno validata, poiché il sistema è
stato creato per integrare le diverse
segnalazioni e generare allarmi dalla
valutazione di uno o più rapporti provenienti
da diverse fonti.
….. e queste segnalazioni cosa producono?

SEGNALE (definizione WHO)
Informazione riportata su una possibile
relazione causale tra un evento avverso e
un farmaco, relazione sconosciuta o
scarsamente documentata in precedenza.
Normalmente sono richiesti più di un
singolo report per generare un segnale, a
seconda della gravità dell’evento e della
qualità dell’informazione.

Segnalazione
La descrizione di un evento
clinico non previsto e/o non
desiderato che il
segnalatore ritiene che
possa essere collegato al(i)
farmaco(i) che il paziente
assume
Non si fa niente
Dear Doctor Letter
Modifica Foglietto Illustrativo
Ritiro del farmaco
SEGNALE (I)
IPOTESI
VERIFICA
DECISIONE

Per riuscire a generare dei segnali
un Sistema di Farmacovigilanza
deve garantire:
Numero adeguato di segnalazioni
Qualità delle segnalazioni

Gold Standard
per un sistema di farmacovigilanza
1. 300 segnalazioni di ADR/1.000.000 di abitanti all’anno
2. Almeno il 30% delle segnalazioni relative ad eventi gravi
3. Coinvolgimento di almeno il 10% dei medici

Segnalazione spontanea in Europa
(Fonti: OMS e Ministero della
Salute)
Numero di segnalazioni per milione di abitanti

TASSO DI SEGNALAZIONE SPONTANEA
(Fonti: WHO e Ministero della Salute)

TASSO DI SEGNALAZIONE REGIONALE

GRAZIE