terapia della trombosi venosa profonda in acuto e cronico

TERAPIA DELLA TROMBOSI VENOSA PROFONDA
IN ACUTO E CRONICO
G. Mostarda,
Centro Emostasi e Trombosi, Struttura Complessa di Ematologia, Ospedale Ca’Granda Niguarda
Milano 21.11.2006

TERAPIA IN ACUTO OGGI
Eparine ed embricatura TAO
(nel 95% dei casi costituisce il trattamento adeguato)
Trombolisi, filtro cavale per casi selezionati
Lo scopo è prevenire:
1) l’estensione l estensione locale del trombo (-> ( > regressione del trombo);
2) la TEP (potenzialmente fatale: riduzione della mortalità) mortalit ) ;
3) le recidive precoci di trombosi.
TAO + elastocompressione
Lo scopo è prevenire
1) le recidive tardive ;
2) la sindrome post-flebitica
post flebitica.
TERAPIA IN CRONICO OGGI
TERAPIA DOMANI
Altri farmaci ? (antitrombinici orali; anti Xa orali, altri)

Le eparine non frazionate e frazionate
ENF (sodica e.v.;calcica s.c.)
Legame a proteine fase acuta, a
cellule ematiche o endoteliali
Ridotta biodisponibilità;
Efficacia è ATIII dipendente
Risposta imprevedibile
Monitoraggio: aPTT (R: 1,5-2)
Normogrammi;
Resistenza all’eparina (>35-40.000
U/24h)
Piu’ rischi d’insorgenza di HIT
Non passa la placenta
EBPM
Scarso legame proteico
Effetto anti Xa
Buona biodisponibilità
Efficacia è ATIII dipendente
Risposta + prevedibile
Non necessario monitoraggio
(attività anti Xa utile in gravidanza)
Escrez. renale-> no x I.R. severa!
Minori rischi di HIT
Non passa la placenta

TAO: antimetaboliti di Vitamina K
Inibiscono la gammacarbossilazione
in molti dei fattori
della coagulazione (incluso
trombina, II, VII, IX e X) ma anche
PC e PS.
Non iniziare con elevate dosi da carico :
5 mg (raramente 10) di warfarin e 4 mg di
acenocumarolo (possibile necrosi
cutanea, in particolare nei deficit di
proteina C e S).
Monitoraggio con PT-INR, adeguando la
dose per mantenere RANGE 2-3
Non utilizzare in gravidanza (rischio
teratogeno); possibile l’uso in puerperio
Warfarina

KEY MESSAGE
Essenziale la rapidità dell’anticoagulazione:
necessaria l’ eparina: non è sufficiente TAO per
ridurre l’estensione del trombo significativamente
(e la % di recidiva)
Brandies DP et al,N Engl J Med. 1992 Nov 19;327(21):1485-9. Acenocoumarol and
heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximalvein
thrombosis.
“Asymptomatic extension of venous thrombosis was observed in 39.6 percent of
the patients in the acenocoumarol group and in 8.2 percent of patients treated
with heparin plus acenocoumarol (P < 0.001). Major bleeding complications were
infrequent and comparable in the two groups. CONCLUSIONS. Patients with
proximal-vein thrombosis require initial treatment with full-dose heparin, which
can safely be combined with acenocoumarol therapy.

KEY MESSAGE
Determinante l’efficacia dell’anticoagulazione con ENF:
livelli inadeguati di APTT nelle prime 24 ore incrementano
significativamente il rischio di recidiva di TEV
(23.3% vs 5%, p=0.02) Hull Arch Int Med. 1997;157:2562-8
Alcuni studi non hanno confermato il dato
TAO deve essere iniziata rapidamente
sufficienti 5-7 gg di eparina : ridotti rischi di HIT
piu’ rapide dimissioni
EBPM è almeno altrettanto efficace e sicura dell’ ENF:
è l’attuale gold standard per il trattamento della TVP in acuto

Le eparine a basso peso molecolare
vs eparine non frazionate nella DVT prossimale
Metanalisi Dolovich LR,Arch Int. Med 2000,; 160; 181-8
Reduction of
EBPM sono almeno altrettanto efficaci e sicure di ENF,
Probabilmente più efficaci e con minori rischi emorragici

Terapia eparinica
Come embricare eparina e TAO
UFH ev: BOLO 80U/kg poi 18 U/Kg/h
-> APTT (R 1,5-2)
LMWH (enoxa- nadroparina)
100U/kgx 2die oppure 200U/kgx1 die
5-7 gg
sospensione
Warfarin INR> 2.0 (x 48 h)
5 (10) mg
terapia anticoagulante orale

TVP e trattamento domiciliare in acuto
E’ spesso possibile evitare l’ospedalizzazione
T. domiciliare solo se non ci sono controindicazioni a LMWH
rischi iniziali (TEP sintomatica o complicazioni emorragiche)
Studi prospettici randomizzati: non c’è differenza di rischio
fra trattamento ospedaliero con ENF e domiciliare con EBPM
Paz. LMWH/UFH
Recidiva di TEV
Emorragie maggiori
Levine* 247/253
5.3% -- 6,7%
1.3% -- 1.5%
*Levine et al.. NEJM, 1996; 334:677-681 334:677 681 ** Koopman MMW et al. NEJM,1996; 334:682-687
334:682 687
Sono importanti:
n.s.
n.s.
Selezione della popolazione dei pazienti candidabili
ruolo del medico di famiglia
p
Koopman** 202/198
6.9% -- 8.6
0.5% -- 2%
p
n.s.
n.s.

Criteri di esclusione per il trattamento domiciliare in acuto
Alto rischio di sviluppare TEP o sintomi sospetti di TEP
Emorragie in atto o recenti
Insufficienza renale marcata
Malattie epatiche severe
Piastrinopenia severa-moderata
severa moderata
Obesità Obesit (>120 Kg)
Phlegmasia
Ulcera gastroduodenale in fase acuta
Altre copatologie e la gravidanza non sono criteri di
esclusione assoluti : da valutarsi il ricovero caso per caso

Terapia in acuto: linee guida ACCP Sept.2004 Chest, 126;401s-428s
Antithrombotic Therapy for Venous Thromboembolic Disease The Seventh ACCP Conference on
Antithrombotic and Thrombolytic Therapy . Harry R. Buller, MD, Chair; Giancarlo Agnelli, MD; Russel D.
Hull, MBBS, MSc, FCCP;Thomas M. Hyers, MD, FCCP; Martin H. Prins, MD; and Gary E. Raskob, PhD
RACCOMANDAZIONI
Nei pazienti con diagnosi confermata di TVP si raccomanda un trattamento a
breve termine con s.c. EBPM or i.v./s.c. ENF (grado1A).
Nei pazienti con alto sospetto clinico di TVP si raccomanda trattamen-to con
anticoagulanti in attesa della conferma diagnostica (grado 1C+).
In fase acuta di TVP sono raccomanbdati almeno 5 giorni di terapia a dosi
piene con EBPM or ENF (grado 1C).
Si raccomanda di iniziare TAO insieme all’eparina dal primo giorno e di
sospendere l’eparina con INR stabilmente maggiore di 2 (grado 1A)
EBPM è utilizzabile per il trattamento domiciliare (grado 1C) e non richiede
monitoraggio di laboratorio (grado 1A)
Nell’ insufficienza renale è raccomandata ENF (grado 2C)

Perché Perch la terapia dopo il trattamento in acuto
In assenza di terapia anticoagulante dopo la terapia
della fase acuta si ha un’ alta frequenza di estensione
sintomatica del trombo e/o di recidiva (15-50% casi)
Ci sono trial randomizzati in cui una durata di 4-6
settimane verso 3 mesi è stata accompagnata da
incremento di recidive
Lancet 1992;340:873-6
Schulman, NEJM 1995; 332:1661-5
Levine, Thromb Haemost 1995; 74:606-11

L’ anticoagulazione in cronico: le questioni aperte
DURATA della TAO
(rapporto rischio di recidiva/ rischio emorragico)
INTENSITA’ della TAO
(range terapeutico ottimale)

La durata della TAO
E’ condizionata da molti elementi:
sede, estensione , eventuale embolizzazione della trombosi ;
TVP secondaria o spontanea;
presenza/assenza di fattori di rischio di recidiva e tipologia
(transitori o persistenti, congeniti o acquisiti);
eventuali condizioni che incrementino il rischio emorragico;
Predittori di recidiva:D-D; residuo trombotico (CUS) ?;
primo evento oppure prima o seconda recidiva
N.B.: la durata ottimale non è ancora stata definita

L’intensità del trattamento
E’ raccomandato un range terapeutico di 2-3 2 3 per l’INR l INR
(Grado 1A, Chest 2004):
Evidenze dagli studi prospettici:
INR< 2: maggior rischio di recidive senza riduzione del
rischio emorragico
(Studi: PREVENT, ELATE)
INR >3: piu’ piu frequenti complicanze emorragiche senza
ridurre le frequenza delle recidive di TEV
(Studi: ISCOAT, WAPS; Crowther et al,NEJM 2003)

La durata della anticoagulazione dopo
1°episodio episodio di TVP in relazione a sede e causa
TVP PROSSIMALE
3 mesi:
Forma secondaria
Non meno di 6 mesi:
Forma idiopatica
TVP DISTALE
6*-12 6* 12 settimane:
Forma secondaria
Non meno di 6 mesi:
Forma idiopatica
*Schulman and DATS. Wien Med Wschr, 1999; 149:66-9

Durata della TAO nelle forme prossimali idiopatiche
Raccomandati non meno di 6 mesi (grado 1A Chest 2004);
Studi prospettici suggeriscono il vantaggio di una durata
maggiore, (Kearon ’99, PREVENT ’03, ELATE’03) ; ma il rischio di
recidiva pare ripresentarsi alla sospensione (WODIT’01)
Problema aperto: ottimizzare la durata sulle caratteristiche
del singolo paziente individuando adeguati criteri (fattori
di rischio propri del paziente e marcatori di recidiva)

Recidiva di TEV
Emorragie
globali
79 paz. warfarin
INR 2-3 (fino a 24 mesi)
1.3%paz/yr
3%paz/yr
Kearon, NEJM 1999; 340(12);901-71
83 paz. Placebo
(dal 4°mese)
27.4%paz/yr
0%paz/yr
P

Studi PREVENT* ed ELATE**
* Ridker, NEJM 2003;348(15):1425-34.
** Kearon, NEJM 2003; 349(7);631-39
Prospettici, randomizzati: valutazione dell’efficacia del Warfarin a basso dosaggio
nella profilassi della TVP e dell’EP a lungo termine vs placebo (PREVENT)
o verso terapia convenzionale (ELATE)
TEV ricorrente
Emorragie globali
Emorragie
maggiori
Morti (globale)
Evidenze:
STUDIO
255 paz.
INR 1,5-1,9
2.6% /yr
13.7%/yr
0.4%/yr
0.7%/yr
PREVENT
253 paz.
PLACEBO
7.2% /yr
7.1%/yr
0.9%/yr
1.4%/yr
STUDIO
370 paz.
INR 1,5-1,9
1.9%/yr
4.9%/yr
1.1%/yr
1.9%/yr
ELATE
369 paz.
INR 2-3
0,7%/yr
3.7%/yr
0.9%/yr
0.9%/yr
La prosecuzione del trattamento anche a range ridotto (PREVENT)
riduce rischio di recidive di TEV ma un INR

Studio ISCOAT*, Palareti G. et al. The Lancet 1996; 348: 423-8. 423
Il rischio emorragico ha un rate globale 7.65% paz/anno paz/anno
e correla
significativamente:
1) con i livelli INR;
2) con l’et l età del paziente: piu’ piu o meno di 70 anni (RR: 1,75 ; p< 0.001)
3) con i primi 3 mesi del trattamento; (RR: 1,75 ; p< 0.001)
4) con la presenza di neoplasia
L’intervallo intervallo di INR a piu’ piu basso rischio emorragico è tra 2-3 2
Valori di INR
7
Rate % paz/yr
7,7
4,8
9,5
40,5
200
* Studio prospettico , multicenterico, 2745 pt ; 2011 pt/anno follow-up; follow-up medio
267 giorni. 5 episodi fatali (tutte emorragie cerebrali);23 emorragie maggiori (1.1%
paz./anno) 125 emorragie minori (6.2% paz. /anno)
RR 7,91, P< 0,0001
(per INR >4,5 vs < 4,5)

Studio WAPS Finazzi G. Journal of Thrombosis and Haemostasis,2005,
Haemostasis,2005,May
May, , 3(5):848-53 3(5):848 53
Studio prospettico e randomizzato , ha confrontato l’efficacia del warfarin a
range convenzionale verso range elevato in pazienti affetti da sindrome da
anticorpi antifosfolipidi ( TAO long term).
Follow-up mediano: 3.6 aa
Evidenze:
1) range elevato non è piu’ efficace del trattamento standard ;
2) maggior rischio emorragico per RANGE INR >3
TEV/TAV ricorrente
Emorragie globali
Emorragie maggiori
52 paz. INR 2-3
3 (5.5%)
8 (14.6%)
3 (5.5%)
54 paz. INR 3-4.5
6 (11.1%)
15 (27.8%)
2 (3.7%)
H.R.
1.97
2.18
Un analogo studio ha concluso per la non superiorità del range INR
3-4 vs 2-3 Crowther MA, NEJM, 2003 Sept ;349(12):1133-8
n.s.

Durata della TAO nei pazienti trombofilici
I dati sul rischio di recidiva nei soggetti affetti da trombofilia
ereditaria o acquisita sono discordanti
Non vi sono studi prospettici randomizzati sul vantaggio di
proseguire a lungo termine TAO ( casistica limitata)

trombofilia congenita, rischio di recidiva ? Forse no
Baglin T et a. Lancet. 2003 Aug 16;362(9383):523-6
Incidence of recurrent venous thromboembolism in
relation to clinical and thrombophilic risk factors:
prospective cohort study.
FINDINGS: At 2 years, the cumulative recurrence rate in 570
patients was 11%. We excluded patients with malignant
disease and antiphospholipid syndrome. Incidence was
lowest after surgery-related VTE (0%) and highest after
unprecipitated VTE (19.4%) (p

trombofilia congenita, rischio di recidiva ? Forse sì
s
WODIT Investigators Thromb Res. 2005;116(4):301-6.
Thrombophilic abnormalities and recurrence of venous
thromboembolism in patients treated with standardized
anticoagulant treatment.
FINDINGS: Database from WODIT study (267 pts), that aimed at
evaluating the long-term clinical benefit of extending to 1 year the
3-month oral anticoagulant treatment after a first episode of
idiopathic proximal deep vein thrombosis. Screening for congenital
thrombophilic defects . Twenty of 57 (35.1%) thrombophilic
patients experienced a recurrence of venous thromboembolism as
compared with 29 of 138 (21.0%) patients without thrombophilia
(HR=1.78, 95% CI 1.002-3.140, p=0.046).
CONCLUSIONS:
Thrombophilic abnormalities are associated with an increased
risk of venous thrombo-embolism recurrence.

Durata della TAO e Anticorpi antifosfolipidi
I paz ACA pos vs ACA neg dopo lo stop TAO presentano
significativamente aumentati a lungo termine ( 4 anni):
il rischio di ricorrenza di TEV: (29% vs 14% p< 0.01)
la mortalità globale: (15% vs 6% p=0.01)
studio DURAC , Schulman, NEJM 1995; 332:1661-65
I soggetti affetti da sindrome da anticorpi antifosfolipidi sono
candidati a terapia long term dopo una DVT idiopatica
(non meno di 12 mesi: grado 1C indefinita: grado 2C),
linee guida CHEST 2004
ed FCSA 2006

Durata della TAO e altre alterazioni trombofiliche
Portatori di difetti congeniti combinati, e gli omozigoti
sembrano avere un significativo rischio di recidiva
(De Stefano et al, NEJM 1999; 341;801-6)
(Margaglione et al. Thromb Haem 1999; 82: 1583-7)
dopo 1°DVT idiopatica sono candidati a terapia long term
(non meno di 12 mesi: grado 1C indefinita: grado 2C),
Linee guida Chest 2004
Possibile vantaggio nell’estendere la terapia oltre i 6 mesi
anche per le mutazioni eterozigoti dei Fattori II e V
(Piccolo sottogruppo dello studio PREVENT)
Per i difetti congeniti eterozigoti, elevati livelli di FVIII e
nella iperomocisteinemia dopo una 1°DVT spontanea:
indicazione a TAO per 6-12 mesi: (grado 1A)
Linee guida Chest 2004

Durata della TAO: ruolo del residuo trombotico
The absence of previous CUS normalization
was the only predictor of recurrence of new
thrombosis occurring after 3 and 6 months
from the index DVT (OR>5.26; p < 0.027)
Ad ora non sono ancora
disponibili studi
prospettici randomizzati
sulla continuazione di
TAO in relazione al
residuo trombotico :
nessuna
raccomandazione

Durata della TAO: un ruolo del D-dimero dimero? ?
Palareti et al, NEJM ottobre 2006; 1780-89
Studio Prolong
Studio prospettico e randomizzato; 608 paz. Eseguivano D-D dopo 1
mese dallo stop TAO per primo episodio di TEV idiopatico (36,7% pos);
i pazienti DD pos. Randomizzati
I paz. DD neg stop TAO
Follow-up: 1.4 aa
Esito DD
DD+/no TAO
STOP TAO
TAO x altri 18 mesi
PAZIENTI affetti da TVP
DD-/ no TAO
DD+/TAO
Recidiva
5%
2%
14%

Recidiva di TEV idiopatico: idiopatico:
la TAO a “tempo tempo
indefinito” indefinito ha un buon rapporto
rischio/beneficio
Range INR: 2-2,85
f.up : 4 anni
Recidiva di TEV
Emorragie maggiori
Morti
111 paz
6 mesi
20.7%
2.7%
14.4%
116 paz
TAO indefinita
2.6%
8.6%
8.6%
R.R.
8.0
0.3
1.7
p

Tromboembolismo venoso nel paziente neoplastico
1) E’ frequente l’ associazione con la neoplasia maligna
2) La neoplasia incrementa (>2vv) rischio di recidiva di TEV
3) Il TEV riduce la sopravvivenza (Sorensen, NEJM, 2000) e merita
un adeguato trattamento
4) l’ anticoagulazione orale è di piu’ difficile gestione e
inizialmente meno efficace dell’ EBPM (maggior rischio
di complicanze emorragiche e trombotiche)
5) Raccomandazioni:
Palareti, Thr.Haem. 2000; Meyer 2002, Lee 2003
- EBPM nei primi (3) 6 mesi (GRADO 1A) ;
- poi TAO indefinita o fino a remissione stabile del quadro
oncologico (grado 1C)
Linee guida Chest 2004 e
SISET 2006

Terapia del TEV nel paziente oncologico
Studio randomizzato, controllato, osservazionale, in aperto, 146
paz. (142 valutabili) con TEV e cancro in due braccia:
1) Warfarin (INR 2-3) x 3 mesi;
2) Enoxaparina 1,5 mg/Kg/die/monos. X 3 mesi
Emorragie fatali
Mortalità globale
Conclusioni: EBPM piu’ sicura della TAO
Globalità eventi trombotici
e/o emorragici maggiori
TAO
71 paz
15 (21.1%)
6 (8.4%)
17 (22.7%)
Meyer, Meyer,
Arch. Int. Med. Med.
2002;162;1729-35.
2002;162;1729 35.
EBPM
71paz.
7(10.5%)
0 (0%)
8(11.3%)
p
0.09
0.03
0.07

Terapia del TEV nel paziente oncologico: studio CLOT
Lee, Lee,
NEJM, 2003;349: 146-153. 146 153.
EBPM piu’ efficace della TAO e altrettanto sicura

TAO a tempo indefinito : possibili indicazioni
1) TEV idiopatico ricorrente
2) APS (almeno un episodio spontaneo)
3) Un episodio spontaneo di TEV in alterazioni
trombofiliche combinate
4) Un episodio di TEV in soggetto neoplastico
la terapia dovrebbe essere suggerita al paziente
considerando i suoi rischi emorragici intrinseci
(copatologie e/o età avanzata) ;
bisogna informare adeguatamente il paziente , e
considerare la sua volontà (consapevole)

Terapia della TVP in gravidanza
Embolia polmonare fatale = 1°causa di morte in gravidanza
nel mondo occidentale. La diagnosi e il trattamento, anche
per una TVP, devono essere tempestivi
DVT piu’ frequente arto inferiore sinistro (≅ 90% casi; causa:
compressione dell’utero gravidico sulla vena iliaca sinistra)
Rischio di DVT piu’ alto dopo parto cesareo che dopo parto
vaginale Greer , Lancet,1999; 353:1258-1265
Raccomandazioni:
EBPM o ENF in fase acuta per 5 giorni; poi durante tutto il
resto della gravidanza EBPM (ENF) -grado1C+ ;
Poi EBPM /TAO nel post-partum x 6 settimane -grado 1C+
Linee guida Chest 2004

Elastocompressione per prevenire la SPF
La DVT prossimale è complicata da SPF fino al 50% paz.
La SFP si riduce a ≅ 25 % circa se si utilizza adeguata
elastocompressione
Brandies, Lancet 1997;349:759-62
E’ raccomandata ELASTOCOMPRESSIONE (monocollant)
con pressione 30-40 mm Hg da iniziare presto dopo
l’evento e da proseguire per 2 anni
.
(grado 1A)
Linee guida Chest 2004