terapia della trombosi venosa profonda in acuto e cronico

ospedaleniguarda.it

terapia della trombosi venosa profonda in acuto e cronico

TERAPIA DELLA TROMBOSI VENOSA PROFONDA

IN ACUTO E CRONICO

G. Mostarda,

Centro Emostasi e Trombosi, Struttura Complessa di Ematologia, Ospedale Ca’Granda Niguarda

Milano 21.11.2006


TERAPIA IN ACUTO OGGI

Eparine ed embricatura TAO

(nel 95% dei casi costituisce il trattamento adeguato)

Trombolisi, filtro cavale per casi selezionati

Lo scopo è prevenire:

1) l’estensione l estensione locale del trombo (-> ( > regressione del trombo);

2) la TEP (potenzialmente fatale: riduzione della mortalità) mortalit ) ;

3) le recidive precoci di trombosi.

TAO + elastocompressione

Lo scopo è prevenire

1) le recidive tardive ;

2) la sindrome post-flebitica

post flebitica.

TERAPIA IN CRONICO OGGI

TERAPIA DOMANI

Altri farmaci ? (antitrombinici orali; anti Xa orali, altri)


Le eparine non frazionate e frazionate

ENF (sodica e.v.;calcica s.c.)

Legame a proteine fase acuta, a

cellule ematiche o endoteliali

Ridotta biodisponibilità;

Efficacia è ATIII dipendente

Risposta imprevedibile

Monitoraggio: aPTT (R: 1,5-2)

Normogrammi;

Resistenza all’eparina (>35-40.000

U/24h)

Piu’ rischi d’insorgenza di HIT

Non passa la placenta

EBPM

Scarso legame proteico

Effetto anti Xa

Buona biodisponibilità

Efficacia è ATIII dipendente

Risposta + prevedibile

Non necessario monitoraggio

(attività anti Xa utile in gravidanza)

Escrez. renale-> no x I.R. severa!

Minori rischi di HIT

Non passa la placenta


TAO: antimetaboliti di Vitamina K

Inibiscono la gammacarbossilazione

in molti dei fattori

della coagulazione (incluso

trombina, II, VII, IX e X) ma anche

PC e PS.

Non iniziare con elevate dosi da carico :

5 mg (raramente 10) di warfarin e 4 mg di

acenocumarolo (possibile necrosi

cutanea, in particolare nei deficit di

proteina C e S).

Monitoraggio con PT-INR, adeguando la

dose per mantenere RANGE 2-3

Non utilizzare in gravidanza (rischio

teratogeno); possibile l’uso in puerperio

Warfarina


KEY MESSAGE

Essenziale la rapidità dell’anticoagulazione:

necessaria l’ eparina: non è sufficiente TAO per

ridurre l’estensione del trombo significativamente

(e la % di recidiva)

Brandies DP et al,N Engl J Med. 1992 Nov 19;327(21):1485-9. Acenocoumarol and

heparin compared with acenocoumarol alone in the initial treatment of proximalvein

thrombosis.

“Asymptomatic extension of venous thrombosis was observed in 39.6 percent of

the patients in the acenocoumarol group and in 8.2 percent of patients treated

with heparin plus acenocoumarol (P < 0.001). Major bleeding complications were

infrequent and comparable in the two groups. CONCLUSIONS. Patients with

proximal-vein thrombosis require initial treatment with full-dose heparin, which

can safely be combined with acenocoumarol therapy.


KEY MESSAGE

Determinante l’efficacia dell’anticoagulazione con ENF:

livelli inadeguati di APTT nelle prime 24 ore incrementano

significativamente il rischio di recidiva di TEV

(23.3% vs 5%, p=0.02) Hull Arch Int Med. 1997;157:2562-8

Alcuni studi non hanno confermato il dato

TAO deve essere iniziata rapidamente

sufficienti 5-7 gg di eparina : ridotti rischi di HIT

piu’ rapide dimissioni

EBPM è almeno altrettanto efficace e sicura dell’ ENF:

è l’attuale gold standard per il trattamento della TVP in acuto


Le eparine a basso peso molecolare

vs eparine non frazionate nella DVT prossimale

Metanalisi Dolovich LR,Arch Int. Med 2000,; 160; 181-8

Reduction of

EBPM sono almeno altrettanto efficaci e sicure di ENF,

Probabilmente più efficaci e con minori rischi emorragici


Terapia eparinica

Come embricare eparina e TAO

UFH ev: BOLO 80U/kg poi 18 U/Kg/h

-> APTT (R 1,5-2)

LMWH (enoxa- nadroparina)

100U/kgx 2die oppure 200U/kgx1 die

5-7 gg

sospensione

Warfarin INR> 2.0 (x 48 h)

5 (10) mg

terapia anticoagulante orale


TVP e trattamento domiciliare in acuto

E’ spesso possibile evitare l’ospedalizzazione

T. domiciliare solo se non ci sono controindicazioni a LMWH

rischi iniziali (TEP sintomatica o complicazioni emorragiche)

Studi prospettici randomizzati: non c’è differenza di rischio

fra trattamento ospedaliero con ENF e domiciliare con EBPM

Paz. LMWH/UFH

Recidiva di TEV

Emorragie maggiori

Levine* 247/253

5.3% -- 6,7%

1.3% -- 1.5%

*Levine et al.. NEJM, 1996; 334:677-681 334:677 681 ** Koopman MMW et al. NEJM,1996; 334:682-687

334:682 687

Sono importanti:

n.s.

n.s.

Selezione della popolazione dei pazienti candidabili

ruolo del medico di famiglia

p

Koopman** 202/198

6.9% -- 8.6

0.5% -- 2%

p

n.s.

n.s.


Criteri di esclusione per il trattamento domiciliare in acuto

Alto rischio di sviluppare TEP o sintomi sospetti di TEP

Emorragie in atto o recenti

Insufficienza renale marcata

Malattie epatiche severe

Piastrinopenia severa-moderata

severa moderata

Obesità Obesit (>120 Kg)

Phlegmasia

Ulcera gastroduodenale in fase acuta

Altre copatologie e la gravidanza non sono criteri di

esclusione assoluti : da valutarsi il ricovero caso per caso


Terapia in acuto: linee guida ACCP Sept.2004 Chest, 126;401s-428s

Antithrombotic Therapy for Venous Thromboembolic Disease The Seventh ACCP Conference on

Antithrombotic and Thrombolytic Therapy . Harry R. Buller, MD, Chair; Giancarlo Agnelli, MD; Russel D.

Hull, MBBS, MSc, FCCP;Thomas M. Hyers, MD, FCCP; Martin H. Prins, MD; and Gary E. Raskob, PhD

RACCOMANDAZIONI

Nei pazienti con diagnosi confermata di TVP si raccomanda un trattamento a

breve termine con s.c. EBPM or i.v./s.c. ENF (grado1A).

Nei pazienti con alto sospetto clinico di TVP si raccomanda trattamen-to con

anticoagulanti in attesa della conferma diagnostica (grado 1C+).

In fase acuta di TVP sono raccomanbdati almeno 5 giorni di terapia a dosi

piene con EBPM or ENF (grado 1C).

Si raccomanda di iniziare TAO insieme all’eparina dal primo giorno e di

sospendere l’eparina con INR stabilmente maggiore di 2 (grado 1A)

EBPM è utilizzabile per il trattamento domiciliare (grado 1C) e non richiede

monitoraggio di laboratorio (grado 1A)

Nell’ insufficienza renale è raccomandata ENF (grado 2C)


Perché Perch la terapia dopo il trattamento in acuto

In assenza di terapia anticoagulante dopo la terapia

della fase acuta si ha un’ alta frequenza di estensione

sintomatica del trombo e/o di recidiva (15-50% casi)

Ci sono trial randomizzati in cui una durata di 4-6

settimane verso 3 mesi è stata accompagnata da

incremento di recidive

Lancet 1992;340:873-6

Schulman, NEJM 1995; 332:1661-5

Levine, Thromb Haemost 1995; 74:606-11


L’ anticoagulazione in cronico: le questioni aperte

DURATA della TAO

(rapporto rischio di recidiva/ rischio emorragico)

INTENSITA’ della TAO

(range terapeutico ottimale)


La durata della TAO

E’ condizionata da molti elementi:

sede, estensione , eventuale embolizzazione della trombosi ;

TVP secondaria o spontanea;

presenza/assenza di fattori di rischio di recidiva e tipologia

(transitori o persistenti, congeniti o acquisiti);

eventuali condizioni che incrementino il rischio emorragico;

Predittori di recidiva:D-D; residuo trombotico (CUS) ?;

primo evento oppure prima o seconda recidiva

N.B.: la durata ottimale non è ancora stata definita


L’intensità del trattamento

E’ raccomandato un range terapeutico di 2-3 2 3 per l’INR l INR

(Grado 1A, Chest 2004):

Evidenze dagli studi prospettici:

INR< 2: maggior rischio di recidive senza riduzione del

rischio emorragico

(Studi: PREVENT, ELATE)

INR >3: piu’ piu frequenti complicanze emorragiche senza

ridurre le frequenza delle recidive di TEV

(Studi: ISCOAT, WAPS; Crowther et al,NEJM 2003)


La durata della anticoagulazione dopo

1°episodio episodio di TVP in relazione a sede e causa

TVP PROSSIMALE

3 mesi:

Forma secondaria

Non meno di 6 mesi:

Forma idiopatica

TVP DISTALE

6*-12 6* 12 settimane:

Forma secondaria

Non meno di 6 mesi:

Forma idiopatica

*Schulman and DATS. Wien Med Wschr, 1999; 149:66-9


Durata della TAO nelle forme prossimali idiopatiche

Raccomandati non meno di 6 mesi (grado 1A Chest 2004);

Studi prospettici suggeriscono il vantaggio di una durata

maggiore, (Kearon ’99, PREVENT ’03, ELATE’03) ; ma il rischio di

recidiva pare ripresentarsi alla sospensione (WODIT’01)

Problema aperto: ottimizzare la durata sulle caratteristiche

del singolo paziente individuando adeguati criteri (fattori

di rischio propri del paziente e marcatori di recidiva)


Recidiva di TEV

Emorragie

globali

79 paz. warfarin

INR 2-3 (fino a 24 mesi)

1.3%paz/yr

3%paz/yr

Kearon, NEJM 1999; 340(12);901-71

83 paz. Placebo

(dal 4°mese)

27.4%paz/yr

0%paz/yr

P


Studi PREVENT* ed ELATE**

* Ridker, NEJM 2003;348(15):1425-34.

** Kearon, NEJM 2003; 349(7);631-39

Prospettici, randomizzati: valutazione dell’efficacia del Warfarin a basso dosaggio

nella profilassi della TVP e dell’EP a lungo termine vs placebo (PREVENT)

o verso terapia convenzionale (ELATE)

TEV ricorrente

Emorragie globali

Emorragie

maggiori

Morti (globale)

Evidenze:

STUDIO

255 paz.

INR 1,5-1,9

2.6% /yr

13.7%/yr

0.4%/yr

0.7%/yr

PREVENT

253 paz.

PLACEBO

7.2% /yr

7.1%/yr

0.9%/yr

1.4%/yr

STUDIO

370 paz.

INR 1,5-1,9

1.9%/yr

4.9%/yr

1.1%/yr

1.9%/yr

ELATE

369 paz.

INR 2-3

0,7%/yr

3.7%/yr

0.9%/yr

0.9%/yr

La prosecuzione del trattamento anche a range ridotto (PREVENT)

riduce rischio di recidive di TEV ma un INR


Studio ISCOAT*, Palareti G. et al. The Lancet 1996; 348: 423-8. 423

Il rischio emorragico ha un rate globale 7.65% paz/anno paz/anno

e correla

significativamente:

1) con i livelli INR;

2) con l’et l età del paziente: piu’ piu o meno di 70 anni (RR: 1,75 ; p< 0.001)

3) con i primi 3 mesi del trattamento; (RR: 1,75 ; p< 0.001)

4) con la presenza di neoplasia

L’intervallo intervallo di INR a piu’ piu basso rischio emorragico è tra 2-3 2

Valori di INR

7

Rate % paz/yr

7,7

4,8

9,5

40,5

200

* Studio prospettico , multicenterico, 2745 pt ; 2011 pt/anno follow-up; follow-up medio

267 giorni. 5 episodi fatali (tutte emorragie cerebrali);23 emorragie maggiori (1.1%

paz./anno) 125 emorragie minori (6.2% paz. /anno)

RR 7,91, P< 0,0001

(per INR >4,5 vs < 4,5)


Studio WAPS Finazzi G. Journal of Thrombosis and Haemostasis,2005,

Haemostasis,2005,May

May, , 3(5):848-53 3(5):848 53

Studio prospettico e randomizzato , ha confrontato l’efficacia del warfarin a

range convenzionale verso range elevato in pazienti affetti da sindrome da

anticorpi antifosfolipidi ( TAO long term).

Follow-up mediano: 3.6 aa

Evidenze:

1) range elevato non è piu’ efficace del trattamento standard ;

2) maggior rischio emorragico per RANGE INR >3

TEV/TAV ricorrente

Emorragie globali

Emorragie maggiori

52 paz. INR 2-3

3 (5.5%)

8 (14.6%)

3 (5.5%)

54 paz. INR 3-4.5

6 (11.1%)

15 (27.8%)

2 (3.7%)

H.R.

1.97

2.18

Un analogo studio ha concluso per la non superiorità del range INR

3-4 vs 2-3 Crowther MA, NEJM, 2003 Sept ;349(12):1133-8

n.s.


Durata della TAO nei pazienti trombofilici

I dati sul rischio di recidiva nei soggetti affetti da trombofilia

ereditaria o acquisita sono discordanti

Non vi sono studi prospettici randomizzati sul vantaggio di

proseguire a lungo termine TAO ( casistica limitata)


trombofilia congenita, rischio di recidiva ? Forse no

Baglin T et a. Lancet. 2003 Aug 16;362(9383):523-6

Incidence of recurrent venous thromboembolism in

relation to clinical and thrombophilic risk factors:

prospective cohort study.

FINDINGS: At 2 years, the cumulative recurrence rate in 570

patients was 11%. We excluded patients with malignant

disease and antiphospholipid syndrome. Incidence was

lowest after surgery-related VTE (0%) and highest after

unprecipitated VTE (19.4%) (p


trombofilia congenita, rischio di recidiva ? Forse sì

s

WODIT Investigators Thromb Res. 2005;116(4):301-6.

Thrombophilic abnormalities and recurrence of venous

thromboembolism in patients treated with standardized

anticoagulant treatment.

FINDINGS: Database from WODIT study (267 pts), that aimed at

evaluating the long-term clinical benefit of extending to 1 year the

3-month oral anticoagulant treatment after a first episode of

idiopathic proximal deep vein thrombosis. Screening for congenital

thrombophilic defects . Twenty of 57 (35.1%) thrombophilic

patients experienced a recurrence of venous thromboembolism as

compared with 29 of 138 (21.0%) patients without thrombophilia

(HR=1.78, 95% CI 1.002-3.140, p=0.046).

CONCLUSIONS:

Thrombophilic abnormalities are associated with an increased

risk of venous thrombo-embolism recurrence.


Durata della TAO e Anticorpi antifosfolipidi

I paz ACA pos vs ACA neg dopo lo stop TAO presentano

significativamente aumentati a lungo termine ( 4 anni):

il rischio di ricorrenza di TEV: (29% vs 14% p< 0.01)

la mortalità globale: (15% vs 6% p=0.01)

studio DURAC , Schulman, NEJM 1995; 332:1661-65

I soggetti affetti da sindrome da anticorpi antifosfolipidi sono

candidati a terapia long term dopo una DVT idiopatica

(non meno di 12 mesi: grado 1C indefinita: grado 2C),

linee guida CHEST 2004

ed FCSA 2006


Durata della TAO e altre alterazioni trombofiliche

Portatori di difetti congeniti combinati, e gli omozigoti

sembrano avere un significativo rischio di recidiva

(De Stefano et al, NEJM 1999; 341;801-6)

(Margaglione et al. Thromb Haem 1999; 82: 1583-7)

dopo 1°DVT idiopatica sono candidati a terapia long term

(non meno di 12 mesi: grado 1C indefinita: grado 2C),

Linee guida Chest 2004

Possibile vantaggio nell’estendere la terapia oltre i 6 mesi

anche per le mutazioni eterozigoti dei Fattori II e V

(Piccolo sottogruppo dello studio PREVENT)

Per i difetti congeniti eterozigoti, elevati livelli di FVIII e

nella iperomocisteinemia dopo una 1°DVT spontanea:

indicazione a TAO per 6-12 mesi: (grado 1A)

Linee guida Chest 2004


Durata della TAO: ruolo del residuo trombotico

The absence of previous CUS normalization

was the only predictor of recurrence of new

thrombosis occurring after 3 and 6 months

from the index DVT (OR>5.26; p < 0.027)

Ad ora non sono ancora

disponibili studi

prospettici randomizzati

sulla continuazione di

TAO in relazione al

residuo trombotico :

nessuna

raccomandazione


Durata della TAO: un ruolo del D-dimero dimero? ?

Palareti et al, NEJM ottobre 2006; 1780-89

Studio Prolong

Studio prospettico e randomizzato; 608 paz. Eseguivano D-D dopo 1

mese dallo stop TAO per primo episodio di TEV idiopatico (36,7% pos);

i pazienti DD pos. Randomizzati

I paz. DD neg stop TAO

Follow-up: 1.4 aa

Esito DD

DD+/no TAO

STOP TAO

TAO x altri 18 mesi

PAZIENTI affetti da TVP

DD-/ no TAO

DD+/TAO

Recidiva

5%

2%

14%


Recidiva di TEV idiopatico: idiopatico:

la TAO a “tempo tempo

indefinito” indefinito ha un buon rapporto

rischio/beneficio

Range INR: 2-2,85

f.up : 4 anni

Recidiva di TEV

Emorragie maggiori

Morti

111 paz

6 mesi

20.7%

2.7%

14.4%

116 paz

TAO indefinita

2.6%

8.6%

8.6%

R.R.

8.0

0.3

1.7

p


Tromboembolismo venoso nel paziente neoplastico

1) E’ frequente l’ associazione con la neoplasia maligna

2) La neoplasia incrementa (>2vv) rischio di recidiva di TEV

3) Il TEV riduce la sopravvivenza (Sorensen, NEJM, 2000) e merita

un adeguato trattamento

4) l’ anticoagulazione orale è di piu’ difficile gestione e

inizialmente meno efficace dell’ EBPM (maggior rischio

di complicanze emorragiche e trombotiche)

5) Raccomandazioni:

Palareti, Thr.Haem. 2000; Meyer 2002, Lee 2003

- EBPM nei primi (3) 6 mesi (GRADO 1A) ;

- poi TAO indefinita o fino a remissione stabile del quadro

oncologico (grado 1C)

Linee guida Chest 2004 e

SISET 2006


Terapia del TEV nel paziente oncologico

Studio randomizzato, controllato, osservazionale, in aperto, 146

paz. (142 valutabili) con TEV e cancro in due braccia:

1) Warfarin (INR 2-3) x 3 mesi;

2) Enoxaparina 1,5 mg/Kg/die/monos. X 3 mesi

Emorragie fatali

Mortalità globale

Conclusioni: EBPM piu’ sicura della TAO

Globalità eventi trombotici

e/o emorragici maggiori

TAO

71 paz

15 (21.1%)

6 (8.4%)

17 (22.7%)

Meyer, Meyer,

Arch. Int. Med. Med.

2002;162;1729-35.

2002;162;1729 35.

EBPM

71paz.

7(10.5%)

0 (0%)

8(11.3%)

p

0.09

0.03

0.07


Terapia del TEV nel paziente oncologico: studio CLOT

Lee, Lee,

NEJM, 2003;349: 146-153. 146 153.

EBPM piu’ efficace della TAO e altrettanto sicura


TAO a tempo indefinito : possibili indicazioni

1) TEV idiopatico ricorrente

2) APS (almeno un episodio spontaneo)

3) Un episodio spontaneo di TEV in alterazioni

trombofiliche combinate

4) Un episodio di TEV in soggetto neoplastico

la terapia dovrebbe essere suggerita al paziente

considerando i suoi rischi emorragici intrinseci

(copatologie e/o età avanzata) ;

bisogna informare adeguatamente il paziente , e

considerare la sua volontà (consapevole)


Terapia della TVP in gravidanza

Embolia polmonare fatale = 1°causa di morte in gravidanza

nel mondo occidentale. La diagnosi e il trattamento, anche

per una TVP, devono essere tempestivi

DVT piu’ frequente arto inferiore sinistro (≅ 90% casi; causa:

compressione dell’utero gravidico sulla vena iliaca sinistra)

Rischio di DVT piu’ alto dopo parto cesareo che dopo parto

vaginale Greer , Lancet,1999; 353:1258-1265

Raccomandazioni:

EBPM o ENF in fase acuta per 5 giorni; poi durante tutto il

resto della gravidanza EBPM (ENF) -grado1C+ ;

Poi EBPM /TAO nel post-partum x 6 settimane -grado 1C+

Linee guida Chest 2004


Elastocompressione per prevenire la SPF

La DVT prossimale è complicata da SPF fino al 50% paz.

La SFP si riduce a ≅ 25 % circa se si utilizza adeguata

elastocompressione

Brandies, Lancet 1997;349:759-62

E’ raccomandata ELASTOCOMPRESSIONE (monocollant)

con pressione 30-40 mm Hg da iniziare presto dopo

l’evento e da proseguire per 2 anni

.

(grado 1A)

Linee guida Chest 2004

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