Infiammazione (Flogosi)
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<strong>Infiammazione</strong> (<strong>Flogosi</strong>)<br />
Processo Processo dinamico dinamico comprendente comprendente l’’insieme l insieme delle delle modificazioni<br />
modificazioni<br />
reattive reattive che che compaiono compaiono nelle nelle strutture strutture vascolari vascolari e e connettivali connettivali di di un un<br />
distretto distretto organico, organico, per per arginare arginare e e riparare riparare i i danni danni prodotti prodotti da da<br />
agenti agenti lesivi lesivi di di diversa diversa natura natura<br />
((Robbins Robbins and and Cotran Cotran Pathologic Pathologic Basis Basis of of Diseases, Diseases,<br />
7th 7th edition, edition,<br />
2005, 2005, Saunders) Saunders)
Mira a :<br />
<strong>Infiammazione</strong><br />
distruggere, diluire o confinare l’agente l agente lesivo<br />
riparare il tessuto danneggiato<br />
Risposta Risposta con con significato significato difensivo difensivo<br />
Mediata da fattori chimici esercitati<br />
direttamente dalla causa patogena (effetto diretto) diretto)<br />
o<br />
derivanti dai tessuti su cui essa ha agito (effetto indiretto) indiretto)<br />
Tuttavia Tuttavia se la reazione supera le necessità necessit locali di risposta agli insulti<br />
danno tissutale
Cause flogogene: flogogene:<br />
1. Agenti fisici<br />
2. Agenti chimici<br />
3. Agenti infettivi e tossine microbiche<br />
4. Necrosi tissutale (da qualsiasi causa)<br />
5. Corpi estranei<br />
6. Reazioni immunitarie
<strong>Infiammazione</strong><br />
Componenti principali:<br />
Reazione vascolare vascolare – Reazione cellulare cellulare<br />
Sequenza ordinata e regolata di eventi:<br />
1. Turbe circolatorie<br />
2. Fenomeni essudativi<br />
essudazione liquida<br />
essudazione cellulare<br />
3. Fenomeni proliferativi<br />
delle cellule essudate<br />
delle cellule tissutali<br />
www.inflammationreliefguide.com<br />
Associati in modo variabile a modificazioni regressive delle cellule<br />
essudate e del tessuto colpito
Segni cardinali dell’infiammazione<br />
dell infiammazione<br />
1. Rubor Rubor<br />
2. Tumor Tumor<br />
3. Calor Calor<br />
4. Dolor Dolor<br />
(Celso, I secolo d.C.) d.C.)<br />
5. Functio Functio laesa laesa (Virchow Virchow) )
<strong>Infiammazione</strong> Acuta<br />
Risposta immediata, aspecifica dei tessuti<br />
all’azione all azione delle cause flogogene<br />
Basata sulla Reazione vascolare:<br />
1. Aumento del flusso ematico e<br />
del calibro vascolare vasodilatazione<br />
2. Aumento della permeabilità vascolare<br />
Essudazione di liquido plasmatico<br />
Essudato Essudato liquido infiammatorio<br />
extracellulare caratterizzato da elevata<br />
concentrazione di proteine, detriti cellulari<br />
e peso specifico > 1.020<br />
((Robbins Robbins and and Cotran Cotran Pathologic Pathologic Basis Basis of of<br />
Diseases, Diseases,<br />
7th 7th edition, edition,<br />
2005) 2005)
2. Aumento della permeabilità permeabilit vascolare<br />
• Formazione Formazione di di aperture aperture dovute dovute a a contrazione contrazione delle delle cellule cellule<br />
endoteliali endoteliali e e separazione separazione delle delle giunzioni giunzioni intercellulari<br />
intercellulari<br />
(istamina, leucotrieni, leucotrieni,<br />
ecc.)<br />
• Lesione Lesione endoteliale endoteliale diretta diretta (es. tossine, ustioni, agenti<br />
chimici) e/o e/o mediata mediata dai dai leucociti leucociti<br />
• Aumento Aumento della della transcitosi transcitosi<br />
• Fuoriuscita Fuoriuscita di di liquidi liquidi e e proteine proteine<br />
da da vasi vasi neoformati<br />
neoformati
3. Fuoriuscita dei leucociti dai vasi, accumulo nella sede di<br />
lesione e attivazione per l’eliminazione l eliminazione dell’agente dell agente lesivo<br />
Marginazione Rotolamento Adesione Diapedesi<br />
Chemiotassi<br />
Attivazione<br />
leucocitaria
Molecole di adesione endotelio/leucociti<br />
1. Selectine (E-selectina, P-selectina) ++ rotolamento<br />
2. Famiglia delle immunoglobuline: ICAM-1 e VCAM-1 ligandi<br />
per le integrine leucocitarie adesione<br />
PECAM-1 (CD31) diapedesi<br />
3. Integrine: β 1 VCAM-1; β 2 ICAM-1<br />
4. Glicoproteine mucina-simili<br />
(matrice extracellulare,<br />
es. eparansolfato)<br />
legame a molecola di<br />
adesione leucocitaria CD44
Passaggio attraverso l’endotelio<br />
Diapedesi<br />
(++ azione di chemochine)<br />
Chemiotassi:<br />
Migrazione dei leucociti nei<br />
tessuti verso la sede di lesione<br />
(movimento orientato lungo un<br />
gradiente chimico)<br />
Stimoli chemiotattici:<br />
• Esogeni es. prodotti di origine<br />
batterica<br />
• Endogeni (++ chemochine; componenti del<br />
sistema del complemento; prodotti della<br />
via della lipossigenasi)
Attivazione leucocitaria:<br />
• Produzione di metaboliti dell’acido dell acido arachidonico<br />
• Degranulazione e secrezione di enzimi lisosomiali -<br />
Attivazione della cascata ossidativa<br />
• Secrezione di citochine (++ macrofagi) macrofagi)<br />
• Modulazione delle molecole di adesione leucocitaria<br />
Indotta da:<br />
agenti microbici, prodotti di cellule necrotiche,<br />
complessi antigene-anticorpo, citochine<br />
Mediata da recettori
Fagocitosi:<br />
rimozione di agenti patogeni e/o<br />
detriti cellulari ad opera di fagociti<br />
professionali (granulociti neutrofili, neutrofili,<br />
macrofagi) macrofagi)<br />
1. Captazione adesione delle<br />
particelle alla superficie<br />
del fagocita<br />
(contatto e riconoscimento riconoscimento recettori)<br />
Opsonine Opsonine fattori fattori sierici sierici ((IgG IgG, , fattore fattore C3b C3b<br />
del del complemento complemento attivato) attivato) che che promuovono promuovono la la<br />
fagocitosi fagocitosi attraverso attraverso la la fissazione fissazione alla alla<br />
superficie superficie della della particella particella da da fagocitare fagocitare<br />
((opsonizzazione<br />
opsonizzazione) )<br />
2. Inglobamento del materiale da parte del<br />
fagocita pseudopodi fagosoma
Fagocitosi:<br />
3. Demolizione del materiale fagocitato fusione<br />
fagosoma – lisosoma<br />
Meccanismi degradativi:<br />
Ossigeno-indipendenti<br />
Ossigeno indipendenti<br />
- pH acido<br />
- lisozima, lisozima,<br />
lattoferrina<br />
- proteine cationiche (fagocitina fagocitina, ,<br />
leuchina) leuchina)<br />
- idrolasi acide lisosomiali<br />
(proteasi proteasi, , fosfatasi, nucleasi, nucleasi,<br />
glucuronidasi,<br />
glucuronidasi,<br />
solfatasi, solfatasi,<br />
lipasi)<br />
Ossigeno-dipendenti<br />
Ossigeno dipendenti<br />
“scoppio scoppio respiratorio”<br />
respiratorio<br />
Aumento notevole del metabolismo<br />
ossidativo con formazione di anione<br />
superossido (O - (O2<br />
) e perossido di<br />
idrogeno (H 2O2) )
Effetti benefici:<br />
Intracellulari<br />
potente azione<br />
microbicida<br />
Extracellulari<br />
modulazione ed<br />
amplificazione<br />
della reazione<br />
infiammatoria<br />
“scoppio scoppio respiratorio”<br />
respiratorio<br />
Effetti dannosi:<br />
Intracellulari<br />
Effetto citotossico sul<br />
fagocita distruzione <br />
liberazione componenti tossiche<br />
per i tessuti<br />
Extracellulari<br />
Diffusione di radicale<br />
superossido al di fuori della<br />
cellula fagocitaria<br />
effetto tossico sui tessuti
Mediatori chimici dell’infiammazione:<br />
dell infiammazione:<br />
Derivanti Derivanti da da sangue sangue e e linfa linfa (m. (m. umorali), umorali),<br />
dalla dalla sostanza sostanza fondamentale fondamentale del del connettivo,<br />
connettivo,<br />
e e dalle dalle cellule cellule (m. (m. cellulari) cellulari)<br />
Modulazione del processo infiammatorio<br />
M. Umorali presenti nel plasma in forma di precursori<br />
inattivi<br />
M. Cellulari preformati (in granuli intracellulari, es.<br />
istamina) o sintetizzati ex novo (es. prostaglandine)
Proprietàà Propriet generali generali dei dei mediatori mediatori chimici chimici dell’’infiammazione:<br />
dell infiammazione:<br />
• maggior parte azione mediante legame a recettori<br />
cellulari specifici; alcuni attività attivit enzimatica diretta<br />
(es. enzimi lisosomiali), lisosomiali),<br />
o induzione di danno ossidativo<br />
(es. ROS)<br />
• possono stimolare il rilascio di altri mediatori, con<br />
effetti di amplificazione o di controllo e modulazione<br />
della risposta<br />
• una o più pi cellule bersaglio (effetti variabili a seconda<br />
del tipo di cellula)<br />
• breve emivita (es. inattivazione ad opera di enzimi)<br />
• effetti potenzialmente dannosi
AMINE VASOATTIVE<br />
• Istamina mediatore più pi importante prime fasi della flogosi<br />
mastociti, mastociti,<br />
granulociti granulociti basofili, basofili,<br />
piastrine piastrine<br />
Stimoli di rilascio:<br />
- traumi, caldo, freddo<br />
- reazioni di ipersensibilità (I tipo, IgE)<br />
- frazioni del complemento C3a, C5a: “anafilatossine”<br />
- proteine rilascianti istamina prodotte da leucociti<br />
- citochine IL-1, IL-8<br />
Effetti Effetti vasodilatazione vasodilatazione arteriolare, arteriolare,<br />
vasocostrizione vasocostrizione venulare, venulare,<br />
aumento aumento permeabilitàà permeabilit capillare capillare<br />
azione limitata nel tempo inattivazione ad opera di istaminasi
AMINE VASOATTIVE<br />
• Serotonina<br />
derivante da decarbossilazione del triptofano<br />
accumulo in: granuli densi delle piastrine: piastrine:<br />
rilascio in<br />
seguito ad aggregazione; mastociti<br />
effetti simili ad istamina
Sistemi di proteasi plasmatiche interdipendenti:<br />
• Sistema della coagulazione<br />
• Sistema delle chinine<br />
• Sistema del complemento<br />
innescati innescati dall’’attivazione dall attivazione del del<br />
fattore fattore di di Hageman Hageman (fattore (fattore XII)<br />
XII)
Sistema delle chinine<br />
Ad opera di:<br />
formazione di bradichinina bradichinina a partire da un<br />
precursore inattivo ad alto peso molecolare<br />
presente nel plasma ( (chininogeno<br />
chininogeno)<br />
- callicreina plasmatica e tissutale<br />
- plasmina<br />
- proteasi lisosomiali<br />
Effetti Effetti Vasodilatazione arteriolare,<br />
arteriolare,<br />
aumento aumento della della permeabilitàà permeabilit vasale, vasale,<br />
contrazione contrazione della della muscolatura muscolatura liscia liscia bronchiale,<br />
bronchiale,<br />
dolore dolore (sensibilizzazione delle delle terminazioni terminazioni nervose nervose alla alla<br />
compressione compressione esercitata esercitata dall’’essudato)<br />
dall essudato)<br />
azione breve inattivazione ad opera di chininasi
Sistema del complemento<br />
serie serie numerosa numerosa di di proteine proteine plasmatiche plasmatiche che che svolgono svolgono un un ruolo ruolo fondamentale<br />
fondamentale<br />
nella nella risposta risposta immunitaria immunitaria e e nell’’infiammazione<br />
nell infiammazione<br />
Presenti Presenti nel nel siero siero come come precursori precursori inattivi inattivi<br />
attivazione attivazione proteolitica proteolitica a a cascata<br />
cascata
Sistema del complemento<br />
Funzioni Funzioni biologiche: biologiche:<br />
• lisi cellulare / distruzione batteri, virus con envelope<br />
membrane--attack<br />
membrane attack complex complex (MAC) (MAC)<br />
• frammenti frammenti proteolitici proteolitici mediatori mediatori<br />
della della flogosi: flogosi:<br />
- C3a, C5a: “anafilatossine<br />
anafilatossine” vasodilatazione<br />
e aumento della permeabilità permeabilit vasale, mediante induzione del rilascio<br />
di istamina dai mastociti<br />
- C5a attivazione dei leucociti, adesione (aumento avidità avidit delle<br />
integrine), integrine),<br />
chemiotassi (neutrofili neutrofili, , monociti, monociti,<br />
eosinofili, eosinofili,<br />
basofili) basofili)<br />
- C3b opsonina
Sistema del complemento
Metaboliti dell’acido dell acido arachidonico<br />
acido grasso poli-insaturo poli insaturo presente nell’organismo<br />
nell organismo<br />
come componente dei fosfolipidi di membrana<br />
Attivazione fosfolipasi A2<br />
Via della ciclossigenasi<br />
(COX)<br />
Prostaglandine Trombossani<br />
Via della lipossigenasi<br />
(LOX)<br />
Leucotrieni
CITOCHINE<br />
polipeptidi prodotti da diversi tipi cellulari<br />
(soprattutto linfociti e macrofagi, macrofagi,<br />
ma anche cellule endoteliali, endoteliali,<br />
epiteliali<br />
e del tessuto connettivo)<br />
ed in grado di modulare l’attivit l attività di altre cellule<br />
(meccanismo autocrino, autocrino,<br />
paracrino, paracrino,<br />
endocrino)<br />
Ruolo importante nella risposta immunitaria<br />
principali citochine che mediano l’infiammazione:<br />
l infiammazione:<br />
- IL-1, IL , TNFα TNF prodotte dai macrofagi attivati<br />
- TNFβ, TNF , IFN-γ IFN prodotte dai linfociti T attivati<br />
chemochine capacità capacit di attrarre molecole e cellule proinfiammatorie<br />
IL-8: IL : potente fattore chemiotattico ed attivante i neutrofili, neutrofili,<br />
prodotto da macrofagi, macrofagi,<br />
endotelio, fibroblasti (in risposta a IL-1 IL 1 e TNFα) TNF )
Proteine di fase acuta<br />
proteine plasmatiche la cui concentrazione subisce in genere un<br />
aumento in corso di infiammazione (reazione di fase acuta)<br />
cellule infiammatorie produzione di citochine aumento della<br />
sintesi epatica di proteine di fase acuta<br />
- Proteina C reattiva si lega alla fosforilcolina su superfici<br />
microbiche, contribuisce al legame del complemento, opsonina<br />
- MBP: MBP:<br />
proteina legante il mannosio<br />
- α1-antitripsina<br />
antitripsina: : inibitore di proteasi<br />
- α2-macroglobulina<br />
macroglobulina: : inibitore di proteasi<br />
- Fattori della coagulazione<br />
- Fattori del complemento<br />
- Ferritina<br />
- ecc.
Caratteristiche Morfologiche<br />
dell’infiammazione dell infiammazione (1)<br />
Dipendenti da intensità intensit della risposta, agente causale,<br />
tessuti coinvolti<br />
SIEROSA SIEROSA prevalgono i fenomeni vascolari: essudato “acquoso acquoso”, ,<br />
relativamente povero di proteine e cellule, derivante dal siero o dalle<br />
secrezioni delle cellule mesoteliali che rivestono le sierose (pleura,<br />
pericardio, peritoneo)<br />
CATARRALE CATARRALE essudato ricco in mucopolisaccaridi e cellule (es. app. app.<br />
respiratorio, app. digerente)<br />
FIBRINOSA FIBRINOSA aumento maggiore della permeabilità permeabilit vasale passaggio<br />
di molecole di maggiori dimensioni (fibrinogeno)<br />
Evoluzione: risoluzione completa (fibrinolisi ( fibrinolisi e rimozione da parte di<br />
macrofagi) macrofagi)<br />
o organizzazione e fibrosi (c.d. aderenze)
Caratteristiche Morfologiche<br />
dell’infiammazione dell infiammazione (2)<br />
PURULENTA PURULENTA caratterizzata dall’accumulo dall accumulo di “pus pus” formato da<br />
granulociti neutrofili, neutrofili,<br />
detriti cellulari e fluido;<br />
origine batterica (germi “piogeni piogeni”): ):<br />
ascesso (raccolta in cavità cavit neoformata),<br />
neoformata),<br />
empiema (raccolta in cavità cavit preformata),<br />
flemmone<br />
EMORRAGICA EMORRAGICA danno vascolare particolarmente grave
Esito del processo infiammatorio:<br />
- Risoluzione completa (restitutio ( restitutio ad integrum) integrum)<br />
- Cicatrizzazione<br />
- Progressione verso l’infiammazione l infiammazione cronica<br />
persistenza dell’agente dell agente flogogeno e/o<br />
presenza di interferenze coi normali processi di guarigione
<strong>Infiammazione</strong> cronica<br />
infiammazione di lunga durata (settimane o mesi), costituita da:<br />
- fase attiva<br />
- fase di distruzione tissutale<br />
- riparazione<br />
1) Infezioni sostenute da microorganismi persistenti<br />
(es. micobatteri, micobatteri,<br />
Leishmania, agenti fungini)<br />
risposta immune di ipersensibilità ipersensibilit ritardata<br />
infiammazione granulomatosa<br />
2) Esposizione prolungata ad agenti potenzialmente tossici<br />
(esogeni o endogeni)<br />
3) Autoimmunità<br />
Autoimmunit
http://journals.cambridge.org/fulltext_content/ERM/ERM7_08/S146239940500921Xsup007.htm
Caratteristiche della flogosi cronica:<br />
- reazione persistente verso l’agente l agente flogogeno <br />
macrofagi, macrofagi,<br />
linfociti, plasmacellule<br />
- distruzione tissutale mediata dalle cellule<br />
infiammatorie (++ macrofagi) macrofagi)<br />
- sostituzione del tessuto danneggiato fibrosi e<br />
angiogenesi
(Robbins and Cotran Pathologic Basis of Diseases, 7th edition, 2005, Saunders)