Infiammazione (Flogosi)

Infiammazione (Flogosi)
Processo Processo dinamico dinamico comprendente comprendente l’’insieme l insieme delle delle modificazioni
modificazioni
reattive reattive che che compaiono compaiono nelle nelle strutture strutture vascolari vascolari e e connettivali connettivali di di un un
distretto distretto organico, organico, per per arginare arginare e e riparare riparare i i danni danni prodotti prodotti da da
agenti agenti lesivi lesivi di di diversa diversa natura natura
((Robbins Robbins and and Cotran Cotran Pathologic Pathologic Basis Basis of of Diseases, Diseases,
7th 7th edition, edition,
2005, 2005, Saunders) Saunders)

Mira a :
Infiammazione
distruggere, diluire o confinare l’agente l agente lesivo
riparare il tessuto danneggiato
Risposta Risposta con con significato significato difensivo difensivo
Mediata da fattori chimici esercitati
direttamente dalla causa patogena (effetto diretto) diretto)
o
derivanti dai tessuti su cui essa ha agito (effetto indiretto) indiretto)
Tuttavia Tuttavia se la reazione supera le necessità necessit locali di risposta agli insulti
danno tissutale

Cause flogogene: flogogene:
1. Agenti fisici
2. Agenti chimici
3. Agenti infettivi e tossine microbiche
4. Necrosi tissutale (da qualsiasi causa)
5. Corpi estranei
6. Reazioni immunitarie

Infiammazione
Componenti principali:
Reazione vascolare vascolare – Reazione cellulare cellulare
Sequenza ordinata e regolata di eventi:
1. Turbe circolatorie
2. Fenomeni essudativi
essudazione liquida
essudazione cellulare
3. Fenomeni proliferativi
delle cellule essudate
delle cellule tissutali
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Associati in modo variabile a modificazioni regressive delle cellule
essudate e del tessuto colpito

Segni cardinali dell’infiammazione
dell infiammazione
1. Rubor Rubor
2. Tumor Tumor
3. Calor Calor
4. Dolor Dolor
(Celso, I secolo d.C.) d.C.)
5. Functio Functio laesa laesa (Virchow Virchow) )

Infiammazione Acuta
Risposta immediata, aspecifica dei tessuti
all’azione all azione delle cause flogogene
Basata sulla Reazione vascolare:
1. Aumento del flusso ematico e
del calibro vascolare vasodilatazione
2. Aumento della permeabilità vascolare
Essudazione di liquido plasmatico
Essudato Essudato liquido infiammatorio
extracellulare caratterizzato da elevata
concentrazione di proteine, detriti cellulari
e peso specifico > 1.020
((Robbins Robbins and and Cotran Cotran Pathologic Pathologic Basis Basis of of
Diseases, Diseases,
7th 7th edition, edition,
2005) 2005)

2. Aumento della permeabilità permeabilit vascolare
• Formazione Formazione di di aperture aperture dovute dovute a a contrazione contrazione delle delle cellule cellule
endoteliali endoteliali e e separazione separazione delle delle giunzioni giunzioni intercellulari
intercellulari
(istamina, leucotrieni, leucotrieni,
ecc.)
• Lesione Lesione endoteliale endoteliale diretta diretta (es. tossine, ustioni, agenti
chimici) e/o e/o mediata mediata dai dai leucociti leucociti
• Aumento Aumento della della transcitosi transcitosi
• Fuoriuscita Fuoriuscita di di liquidi liquidi e e proteine proteine
da da vasi vasi neoformati
neoformati

3. Fuoriuscita dei leucociti dai vasi, accumulo nella sede di
lesione e attivazione per l’eliminazione l eliminazione dell’agente dell agente lesivo
Marginazione Rotolamento Adesione Diapedesi
Chemiotassi
Attivazione
leucocitaria

Molecole di adesione endotelio/leucociti
1. Selectine (E-selectina, P-selectina) ++ rotolamento
2. Famiglia delle immunoglobuline: ICAM-1 e VCAM-1 ligandi
per le integrine leucocitarie adesione
PECAM-1 (CD31) diapedesi
3. Integrine: β 1 VCAM-1; β 2 ICAM-1
4. Glicoproteine mucina-simili
(matrice extracellulare,
es. eparansolfato)
legame a molecola di
adesione leucocitaria CD44

Passaggio attraverso l’endotelio
Diapedesi
(++ azione di chemochine)
Chemiotassi:
Migrazione dei leucociti nei
tessuti verso la sede di lesione
(movimento orientato lungo un
gradiente chimico)
Stimoli chemiotattici:
• Esogeni es. prodotti di origine
batterica
• Endogeni (++ chemochine; componenti del
sistema del complemento; prodotti della
via della lipossigenasi)

Attivazione leucocitaria:
• Produzione di metaboliti dell’acido dell acido arachidonico
• Degranulazione e secrezione di enzimi lisosomiali -
Attivazione della cascata ossidativa
• Secrezione di citochine (++ macrofagi) macrofagi)
• Modulazione delle molecole di adesione leucocitaria
Indotta da:
agenti microbici, prodotti di cellule necrotiche,
complessi antigene-anticorpo, citochine
Mediata da recettori

Fagocitosi:
rimozione di agenti patogeni e/o
detriti cellulari ad opera di fagociti
professionali (granulociti neutrofili, neutrofili,
macrofagi) macrofagi)
1. Captazione adesione delle
particelle alla superficie
del fagocita
(contatto e riconoscimento riconoscimento recettori)
Opsonine Opsonine fattori fattori sierici sierici ((IgG IgG, , fattore fattore C3b C3b
del del complemento complemento attivato) attivato) che che promuovono promuovono la la
fagocitosi fagocitosi attraverso attraverso la la fissazione fissazione alla alla
superficie superficie della della particella particella da da fagocitare fagocitare
((opsonizzazione
opsonizzazione) )
2. Inglobamento del materiale da parte del
fagocita pseudopodi fagosoma

Fagocitosi:
3. Demolizione del materiale fagocitato fusione
fagosoma – lisosoma
Meccanismi degradativi:
Ossigeno-indipendenti
Ossigeno indipendenti
- pH acido
- lisozima, lisozima,
lattoferrina
- proteine cationiche (fagocitina fagocitina, ,
leuchina) leuchina)
- idrolasi acide lisosomiali
(proteasi proteasi, , fosfatasi, nucleasi, nucleasi,
glucuronidasi,
glucuronidasi,
solfatasi, solfatasi,
lipasi)
Ossigeno-dipendenti
Ossigeno dipendenti
“scoppio scoppio respiratorio”
respiratorio
Aumento notevole del metabolismo
ossidativo con formazione di anione
superossido (O - (O2
) e perossido di
idrogeno (H 2O2) )

Effetti benefici:
Intracellulari
potente azione
microbicida
Extracellulari
modulazione ed
amplificazione
della reazione
infiammatoria
“scoppio scoppio respiratorio”
respiratorio
Effetti dannosi:
Intracellulari
Effetto citotossico sul
fagocita distruzione
liberazione componenti tossiche
per i tessuti
Extracellulari
Diffusione di radicale
superossido al di fuori della
cellula fagocitaria
effetto tossico sui tessuti

Mediatori chimici dell’infiammazione:
dell infiammazione:
Derivanti Derivanti da da sangue sangue e e linfa linfa (m. (m. umorali), umorali),
dalla dalla sostanza sostanza fondamentale fondamentale del del connettivo,
connettivo,
e e dalle dalle cellule cellule (m. (m. cellulari) cellulari)
Modulazione del processo infiammatorio
M. Umorali presenti nel plasma in forma di precursori
inattivi
M. Cellulari preformati (in granuli intracellulari, es.
istamina) o sintetizzati ex novo (es. prostaglandine)

Proprietàà Propriet generali generali dei dei mediatori mediatori chimici chimici dell’’infiammazione:
dell infiammazione:
• maggior parte azione mediante legame a recettori
cellulari specifici; alcuni attività attivit enzimatica diretta
(es. enzimi lisosomiali), lisosomiali),
o induzione di danno ossidativo
(es. ROS)
• possono stimolare il rilascio di altri mediatori, con
effetti di amplificazione o di controllo e modulazione
della risposta
• una o più pi cellule bersaglio (effetti variabili a seconda
del tipo di cellula)
• breve emivita (es. inattivazione ad opera di enzimi)
• effetti potenzialmente dannosi

AMINE VASOATTIVE
• Istamina mediatore più pi importante prime fasi della flogosi
mastociti, mastociti,
granulociti granulociti basofili, basofili,
piastrine piastrine
Stimoli di rilascio:
- traumi, caldo, freddo
- reazioni di ipersensibilità (I tipo, IgE)
- frazioni del complemento C3a, C5a: “anafilatossine”
- proteine rilascianti istamina prodotte da leucociti
- citochine IL-1, IL-8
Effetti Effetti vasodilatazione vasodilatazione arteriolare, arteriolare,
vasocostrizione vasocostrizione venulare, venulare,
aumento aumento permeabilitàà permeabilit capillare capillare
azione limitata nel tempo inattivazione ad opera di istaminasi

AMINE VASOATTIVE
• Serotonina
derivante da decarbossilazione del triptofano
accumulo in: granuli densi delle piastrine: piastrine:
rilascio in
seguito ad aggregazione; mastociti
effetti simili ad istamina

Sistemi di proteasi plasmatiche interdipendenti:
• Sistema della coagulazione
• Sistema delle chinine
• Sistema del complemento
innescati innescati dall’’attivazione dall attivazione del del
fattore fattore di di Hageman Hageman (fattore (fattore XII)
XII)

Sistema delle chinine
Ad opera di:
formazione di bradichinina bradichinina a partire da un
precursore inattivo ad alto peso molecolare
presente nel plasma ( (chininogeno
chininogeno)
- callicreina plasmatica e tissutale
- plasmina
- proteasi lisosomiali
Effetti Effetti Vasodilatazione arteriolare,
arteriolare,
aumento aumento della della permeabilitàà permeabilit vasale, vasale,
contrazione contrazione della della muscolatura muscolatura liscia liscia bronchiale,
bronchiale,
dolore dolore (sensibilizzazione delle delle terminazioni terminazioni nervose nervose alla alla
compressione compressione esercitata esercitata dall’’essudato)
dall essudato)
azione breve inattivazione ad opera di chininasi

Sistema del complemento
serie serie numerosa numerosa di di proteine proteine plasmatiche plasmatiche che che svolgono svolgono un un ruolo ruolo fondamentale
fondamentale
nella nella risposta risposta immunitaria immunitaria e e nell’’infiammazione
nell infiammazione
Presenti Presenti nel nel siero siero come come precursori precursori inattivi inattivi
attivazione attivazione proteolitica proteolitica a a cascata
cascata

Sistema del complemento
Funzioni Funzioni biologiche: biologiche:
• lisi cellulare / distruzione batteri, virus con envelope
membrane--attack
membrane attack complex complex (MAC) (MAC)
• frammenti frammenti proteolitici proteolitici mediatori mediatori
della della flogosi: flogosi:
- C3a, C5a: “anafilatossine
anafilatossine” vasodilatazione
e aumento della permeabilità permeabilit vasale, mediante induzione del rilascio
di istamina dai mastociti
- C5a attivazione dei leucociti, adesione (aumento avidità avidit delle
integrine), integrine),
chemiotassi (neutrofili neutrofili, , monociti, monociti,
eosinofili, eosinofili,
basofili) basofili)
- C3b opsonina

Sistema del complemento

Metaboliti dell’acido dell acido arachidonico
acido grasso poli-insaturo poli insaturo presente nell’organismo
nell organismo
come componente dei fosfolipidi di membrana
Attivazione fosfolipasi A2
Via della ciclossigenasi
(COX)
Prostaglandine Trombossani
Via della lipossigenasi
(LOX)
Leucotrieni

CITOCHINE
polipeptidi prodotti da diversi tipi cellulari
(soprattutto linfociti e macrofagi, macrofagi,
ma anche cellule endoteliali, endoteliali,
epiteliali
e del tessuto connettivo)
ed in grado di modulare l’attivit l attività di altre cellule
(meccanismo autocrino, autocrino,
paracrino, paracrino,
endocrino)
Ruolo importante nella risposta immunitaria
principali citochine che mediano l’infiammazione:
l infiammazione:
- IL-1, IL , TNFα TNF prodotte dai macrofagi attivati
- TNFβ, TNF , IFN-γ IFN prodotte dai linfociti T attivati
chemochine capacità capacit di attrarre molecole e cellule proinfiammatorie
IL-8: IL : potente fattore chemiotattico ed attivante i neutrofili, neutrofili,
prodotto da macrofagi, macrofagi,
endotelio, fibroblasti (in risposta a IL-1 IL 1 e TNFα) TNF )

Proteine di fase acuta
proteine plasmatiche la cui concentrazione subisce in genere un
aumento in corso di infiammazione (reazione di fase acuta)
cellule infiammatorie produzione di citochine aumento della
sintesi epatica di proteine di fase acuta
- Proteina C reattiva si lega alla fosforilcolina su superfici
microbiche, contribuisce al legame del complemento, opsonina
- MBP: MBP:
proteina legante il mannosio
- α1-antitripsina
antitripsina: : inibitore di proteasi
- α2-macroglobulina
macroglobulina: : inibitore di proteasi
- Fattori della coagulazione
- Fattori del complemento
- Ferritina
- ecc.

Caratteristiche Morfologiche
dell’infiammazione dell infiammazione (1)
Dipendenti da intensità intensit della risposta, agente causale,
tessuti coinvolti
SIEROSA SIEROSA prevalgono i fenomeni vascolari: essudato “acquoso acquoso”, ,
relativamente povero di proteine e cellule, derivante dal siero o dalle
secrezioni delle cellule mesoteliali che rivestono le sierose (pleura,
pericardio, peritoneo)
CATARRALE CATARRALE essudato ricco in mucopolisaccaridi e cellule (es. app. app.
respiratorio, app. digerente)
FIBRINOSA FIBRINOSA aumento maggiore della permeabilità permeabilit vasale passaggio
di molecole di maggiori dimensioni (fibrinogeno)
Evoluzione: risoluzione completa (fibrinolisi ( fibrinolisi e rimozione da parte di
macrofagi) macrofagi)
o organizzazione e fibrosi (c.d. aderenze)

Caratteristiche Morfologiche
dell’infiammazione dell infiammazione (2)
PURULENTA PURULENTA caratterizzata dall’accumulo dall accumulo di “pus pus” formato da
granulociti neutrofili, neutrofili,
detriti cellulari e fluido;
origine batterica (germi “piogeni piogeni”): ):
ascesso (raccolta in cavità cavit neoformata),
neoformata),
empiema (raccolta in cavità cavit preformata),
flemmone
EMORRAGICA EMORRAGICA danno vascolare particolarmente grave

Esito del processo infiammatorio:
- Risoluzione completa (restitutio ( restitutio ad integrum) integrum)
- Cicatrizzazione
- Progressione verso l’infiammazione l infiammazione cronica
persistenza dell’agente dell agente flogogeno e/o
presenza di interferenze coi normali processi di guarigione

Infiammazione cronica
infiammazione di lunga durata (settimane o mesi), costituita da:
- fase attiva
- fase di distruzione tissutale
- riparazione
1) Infezioni sostenute da microorganismi persistenti
(es. micobatteri, micobatteri,
Leishmania, agenti fungini)
risposta immune di ipersensibilità ipersensibilit ritardata
infiammazione granulomatosa
2) Esposizione prolungata ad agenti potenzialmente tossici
(esogeni o endogeni)
3) Autoimmunità
Autoimmunit

http://journals.cambridge.org/fulltext_content/ERM/ERM7_08/S146239940500921Xsup007.htm

Caratteristiche della flogosi cronica:
- reazione persistente verso l’agente l agente flogogeno
macrofagi, macrofagi,
linfociti, plasmacellule
- distruzione tissutale mediata dalle cellule
infiammatorie (++ macrofagi) macrofagi)
- sostituzione del tessuto danneggiato fibrosi e
angiogenesi

(Robbins and Cotran Pathologic Basis of Diseases, 7th edition, 2005, Saunders)