La mucosite del cavo orale nel trattamento delle malattie ... - CD#2
La mucosite del cavo orale nel trattamento delle malattie ... - CD#2
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<strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> rappresenta<br />
una complicanza grave e di frequente<br />
osservazione <strong>nel</strong> corso di diversi trattamenti<br />
(radioterapia, chemioterapia) per<br />
patologie neoplastiche. L’insorgenza di<br />
questa complicanza può interferire sensibilmente<br />
con la gestione clinica <strong>del</strong> paziente oncologico,<br />
richiedendo la necessità di interventi<br />
di supporto intensivi, quali una terapia antalgica<br />
per via endovenosa e/o di una nutrizione<br />
per via enterale o parenterale. Ha un notevole<br />
impatto sulla qualità di vita <strong>del</strong> paziente ed è<br />
una causa frequente di sospensione o ritardo<br />
<strong>del</strong> <strong>trattamento</strong> oncologico che costituisce a<br />
tutt’oggi un problema di difficile risoluzione.<br />
Agenzia Merqurio Editore s.r.l. 800.014.863<br />
<strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong><br />
<strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le<br />
<strong>malattie</strong> neoplastiche<br />
Pasquale Niscola<br />
Andrea Tendas<br />
Vitaliana De Sanctis<br />
Dorothy Keefe
<strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le <strong>malattie</strong> neoplastiche 3<br />
<strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong><br />
<strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le<br />
<strong>malattie</strong> neoplastiche<br />
Pasquale Niscola, Andrea Tendas,<br />
Vitaliana De Sanctis*, Dorothy Keefe**.<br />
Unità Operativa di Ematologia, Ospedale S. Eugenio,<br />
*Dipartimento Medico-Chirurgico di Scienze Cliniche, Tecnobiomediche e Medicina<br />
Traslazionale, Università degli Studi di Roma “<strong>La</strong> Sapienza”, Roma (Italia),<br />
**Dipartimento di Medicina, Università di A<strong>del</strong>aide, A<strong>del</strong>aide (Australia),<br />
presidente MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer).
<strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le <strong>malattie</strong> neoplastiche 5<br />
1. Introduzione<br />
<strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> rappresenta una complican-<br />
za grave e di frequente osservazione <strong>nel</strong> corso di diver-<br />
si trattamenti (radioterapia, chemioterapia) per patologie<br />
neoplastiche. L’insorgenza di questa complicanza può interferire<br />
sensibilmente con la gestione clinica <strong>del</strong> paziente oncologico, richiedendo<br />
la necessità di interventi di supporto intensivi, quali<br />
una terapia antalgica per via endovenosa e/o di una nutrizione<br />
per via enterale o parenterale. Notevole, inoltre, può essere<br />
l’incidenza <strong>nel</strong> paziente con <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> di gravi complicanze<br />
infettive. <strong>La</strong> complessità e la gravità <strong>del</strong> quadro <strong>del</strong>le complicanze<br />
osservate <strong>nel</strong> paziente con <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> può determinare<br />
un’interruzione <strong>del</strong> programma terapeutico e la necessità di una<br />
riduzione dei dosaggi e/o <strong>del</strong>l’intensità <strong>del</strong>la dose <strong>del</strong>la chemio e<br />
<strong>del</strong>la radioterapia. Oltre alla possibile compromissione <strong>del</strong> risultato<br />
terapeutico, la <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> determina un prolungamento<br />
<strong>del</strong>l’ospedalizzazione e, in generale, un importante incremento<br />
dei costi assistenziali. <strong>La</strong> prevenzione ed il <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>la <strong>mucosite</strong><br />
<strong>orale</strong> <strong>nel</strong>la pratica clinica risultano a tutt’oggi non soddisfacenti<br />
e limitati al solo supporto nutrizionale ed alla gestione<br />
<strong>del</strong>le complicanze. Negli ultimi anni, tuttavia, i progressi <strong>nel</strong>la conoscenza<br />
dei meccanismi fisiopatogenetici <strong>del</strong>la <strong>mucosite</strong> hanno<br />
aperto una nuova fase che potrebbe preludere all’applicazione<br />
su larga scala di nuovi approcci terapeutici mirati e finalmente<br />
efficaci.
6 <strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le <strong>malattie</strong> neoplastiche<br />
2. Fisiopatogenesi <strong>del</strong>le mucositi<br />
<strong>La</strong> mucosa <strong>orale</strong> costituisce una struttura biologica complessa<br />
ed è formata da un epitelio stratificato squamoso, privo di<br />
cheratina, e da una sottomucosa che contiene vasi sanguigni,<br />
terminazioni nervose, cellule <strong>del</strong>l’infiammazione ed una matrice extracellulare.<br />
Il rinnovamento <strong>del</strong>la superficie epiteliale avviene ogni<br />
7-14 giorni ed è assicurato dalla proliferazione <strong>del</strong>le cellule basali,<br />
la cui capacità riproduttiva è compromessa dall’effetto citotossico <strong>del</strong><br />
<strong>trattamento</strong> antineoplastico. Il danno all’integrità e la perdita <strong>del</strong>la<br />
continuità <strong>del</strong>le mucose <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> orofaringeo si produce attraverso<br />
una serie di eventi sequenziali schematizzati in cinque distinte fasi (Figura<br />
1) caratterizzate da modificazioni molecolari e da una reazione<br />
infiammatoria con atrofia ed ulcerazione <strong>del</strong>la barriera mucosa.<br />
Avvio<br />
RADIOTERAPIA<br />
Danno al DNA<br />
CHEMIOTERAPIA<br />
Upregulation<br />
e generazione<br />
di messaggi<br />
Messaggeri<br />
Signalling e<br />
amplificazione<br />
Apoptosi<br />
Figura 1. Le cinque fasi <strong>del</strong>la <strong>mucosite</strong>.<br />
Ulcerazione<br />
Microbi<br />
Infezione<br />
Guarigione<br />
Rigenerazione<br />
3. Diagnosi e valutazione <strong>del</strong>le mucositi<br />
Per la valutazione e la misurazione <strong>del</strong>la <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong><br />
sono stati utilizzati diversi strumenti, alcunI dei quali validati<br />
(Tabella 1), anche se la loro standardizzazione rappresenta<br />
ancora un problema aperto.
<strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le <strong>malattie</strong> neoplastiche 7<br />
<strong>La</strong> scala WHO (World Health Organization; OMS Organizzazio-<br />
ne Mondiale <strong>del</strong>la Sanità) è uno strumento di valutazione, ampiamente<br />
utilizzato <strong>nel</strong>la pratica clinica, che utilizza criteri legati<br />
alle alterazioni macroscopiche visibili obiettivamente a livello <strong>del</strong><br />
<strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> insieme al grado di compromissione funzionale <strong>del</strong>la<br />
deglutizione e <strong>del</strong>l’alimentazione. <strong>La</strong> scala RTOG (Radiation Therapy<br />
Oncology Group) è utilizzata in radioterapia oncologica; il<br />
danno alla barriera mucosale <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> è valutato attraverso<br />
il rilievo e l’entità di lesioni caratteristiche (eritema ed ulcerazioni)<br />
WHO<br />
RTOG<br />
Eritema<br />
0 1 2 3 4<br />
Nessun<br />
segno o<br />
sintomo<br />
Nessun<br />
segno o<br />
sintomo<br />
Irritazione<br />
± eritema<br />
Eritema<br />
<strong>del</strong>la<br />
mucosa<br />
Eritema,<br />
ulcere; può<br />
deglutire<br />
cibi solidi<br />
Placche e<br />
aree di<br />
lesione di<br />
estensione<br />
0 1 2<br />
Nessun<br />
cambiamento<br />
<strong>del</strong><br />
colorito <strong>del</strong>la<br />
mucosa<br />
Aumento di<br />
intensità <strong>del</strong><br />
colorito <strong>del</strong>la<br />
mucosa<br />
Mucosa di<br />
color sangue<br />
vivo<br />
Eritema<br />
esteso,<br />
ulcere;<br />
non può<br />
deglutire<br />
cibi solidi<br />
Aree di<br />
lesione<br />
confluenti<br />
>1,5 cm<br />
+<br />
OMAS 0 1 2 3<br />
Ulcerazioni/pseudomembrane<br />
Non lesioni Superficie<br />
<strong>del</strong>le lesioni<br />
inferiori a<br />
1 cm2 Superficie<br />
<strong>del</strong>le lesioni<br />
superiori<br />
a 1 cm2 e pari o<br />
inferiori<br />
a 3 cm2 Superficie<br />
di lesione<br />
superiore<br />
a 3 cm2 Non può<br />
deglutire<br />
cibi solidi<br />
né liquidi<br />
Necrosi o<br />
ulcerazioni<br />
profonde ±<br />
sanguinamento<br />
=<br />
<strong>La</strong> valutazione complessiva <strong>del</strong>la <strong>mucosite</strong> secondo lo schema OMAS è espressa<br />
sommando i punteggi (da 0 a 5) relativi al grado eritema, <strong>del</strong>le ulcere e <strong>del</strong>le<br />
pseudomembrane in determinate regioni <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong>.<br />
Tabella 1. Scale di misurazione <strong>del</strong>la <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> (WHO: World<br />
Health Organization; RTOG: Radiation Therapy Oncology Group; OMAS:<br />
Oral Mucositis Assessment Scale).
8 <strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le <strong>malattie</strong> neoplastiche<br />
indotte dalla radioterapia. <strong>La</strong> scala OMAS (Oral Mucositis Asses-<br />
sment Scale) è stata disegnata e validata per i trials clinici ed è<br />
pertanto il riferimento più specifico e sensibile per la valutazione<br />
<strong>del</strong>la <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong>. Questo strumento fa riferimento ad aspetti<br />
di obiettività specifica e di tipo morfologico. <strong>La</strong> severità <strong>del</strong>la<br />
<strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> è distinta in 5 diversi gradi che, in diversi studi,<br />
correlano significativamente con il quadro sintomatologico, con il<br />
consumo di analgesici, con il numero dei giorni di febbre e con la<br />
durata <strong>del</strong> ricovero ospedaliero. Un aspetto critico fondamentale<br />
è la corretta e frequente valutazione <strong>del</strong> dolore con l’impiego di<br />
strumenti validati (Figura 2).<br />
Quanto è severo il suo dolore oggi? Tracci un segno verticale sulla linea<br />
di sotto per indicare l’intensità <strong>del</strong> suo dolore oggi.<br />
Nessun dolore<br />
Quanto è severo il suo dolore oggi? Tracci una “X” sulla linea di sotto al numero<br />
che meglio rappresenta l’intensità <strong>del</strong> suo dolore oggi.<br />
Nessun dolore<br />
Il peggior dolore<br />
immaginabile<br />
Il peggior dolore<br />
immaginabile<br />
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10<br />
Quanto è severo il suo dolore oggi? Tracci una “X” sulla faccetta che meglio<br />
esprime il suo dolore oggi.<br />
Figura 2. Scale <strong>del</strong> dolore (VAS: Visual Analogic Scale; NRS: Numerical<br />
Rating System; Scala <strong>del</strong>le Faccette).
<strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le <strong>malattie</strong> neoplastiche 9<br />
4. Aspetti patologici e conseguenze<br />
cliniche <strong>del</strong>le mucositi<br />
Il quadro clinico <strong>del</strong>la <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> è caratterizzato dalla<br />
sovrapposizione di segni e sintomi locali (eritema, ulcerazione,<br />
dolore, compromissione funzionale <strong>del</strong>la masticazione,<br />
<strong>del</strong>la deglutizione e <strong>del</strong>la fonazione) dovuti alle lesioni locali e da<br />
riflessi di ordine generale legati alla sepsi e ad effetti infiammatori<br />
sistemici. Nei pazienti trattati con chemioterapia, i sintomi a<br />
carico <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> si sviluppano tipicamente dopo 5-8 giorni<br />
dalla somministrazione e tendono ad attenuarsi fino alla piena<br />
risoluzione in 7-14 giorni. Le lesioni interessano principalmente<br />
le aree non cheratinizzate che divengono suscettibili alla penetrazione<br />
di germi (le foto da 1 a 5 riproducono esempi di <strong>mucosite</strong><br />
di differente grado). Nei pazienti sottoposti a radioterapia lo sviluppo<br />
<strong>del</strong>la <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> è correlato alla dose ed al regime di<br />
frazionamento; le prime manifestazioni si osservano a partire da<br />
una dose cumulativa di 15 Gy.<br />
5. Diagnosi differenziale.<br />
Alcune patologie <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> e <strong>del</strong> faringe possono avere<br />
caratteri clinici simili a quelli <strong>del</strong>la <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong><br />
<strong>orale</strong>, in modo particolare le infezioni erpetiche e da candida<br />
nonché la malattia <strong>del</strong> trapianto verso l’ospite (graft versus<br />
host disease, GVHD). Le foto da 6 a 8 riproducono esempi <strong>del</strong>le<br />
principali affezioni da porre in diagnosi differenziale con la <strong>mucosite</strong><br />
<strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong>.
10 <strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le <strong>malattie</strong> neoplastiche<br />
6. I fattori di rischio associati allo sviluppo<br />
di <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong>.<br />
Diversi fattori predisponenti o associati allo sviluppo di<br />
<strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> sono stati descritti in letteratura, benché<br />
ad oggi non sia stato possibile formulare un mo<strong>del</strong>lo<br />
predittivo validato ed utile all’identificazione <strong>del</strong> paziente<br />
a rischio prima <strong>del</strong>l’inizio di un <strong>trattamento</strong> antineoplastico. <strong>La</strong><br />
radioterapia sulla regione testa collo o in forma di irradiazione<br />
corporea totale (total body irradiation, TBI) come condizionamento<br />
al trapianto di cellule staminali, e la chemioterapia,<br />
quest’ultima soprattutto quando somministrata ad alte dosi,<br />
rappresentano i maggiori fattori di rischio per lo sviluppo di<br />
<strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong>. Cicli ripetuti di chemioterapia e la sua associazione<br />
con la radioterapia ne aumentano l’incidenza e la gravità<br />
<strong>del</strong>le manifestazioni. Tuttavia, fra i pazienti sottoposti allo stesso<br />
schema di <strong>trattamento</strong>, la suscettibilità a sviluppare questa<br />
complicanza può presentare marcate variazioni soggettive legate<br />
a fattori individuali, quali il diverso corredo di attività geniche<br />
specifiche che regolano il metabolismo, l’assorbimento, la<br />
distribuzione e l’eliminazione <strong>del</strong>l’agente antineoplastico. Altri<br />
importanti fattori di rischio di <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> sono rappresentati<br />
dallo stato nutrizionale <strong>del</strong> paziente, dalla presenza di comorbidità,<br />
come la xerostomia e le infezioni, da una scarsa igiene<br />
<strong>orale</strong>, da un prolungato <strong>trattamento</strong> steroideo e da una ridotta<br />
funzionalità renale. Inoltre, un ruolo predisponente al suo sviluppo<br />
potrebbe essere rappresentato da fattori individuali non<br />
modificabili, come l’età, la razza ed il sesso, anche se l’entità e
<strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le <strong>malattie</strong> neoplastiche 11<br />
l’esatto meccanismo di influenza di queste variabili non è stato<br />
stabilito con esattezza.<br />
7. Mucosite <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le<br />
neoplasie ematologiche e <strong>nel</strong> trapianto<br />
di cellule staminali emopoietiche<br />
Nelle strategie di <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le neoplasie ematologiche<br />
si sono registrati notevoli progressi <strong>nel</strong>le ultime<br />
decadi. Impressionanti sono stati i miglioramenti <strong>del</strong>la<br />
terapia di supporto. In particolare, lo sviluppo di fattori di crescita<br />
eritropoietici e, soprattutto, granulocipoietici, e la loro adozione<br />
su larga scala <strong>nel</strong>la pratica clinica ha ridotto le complicanze da<br />
mielotossicità consentendo tempi più rapidi di recupero emopoietico<br />
dopo l’applicazione di un ciclo di <strong>trattamento</strong>. L’introduzione<br />
recente di fattori di crescita per le piastrine potrebbe consentire<br />
una ulteriore semplificazione <strong>del</strong>la gestione <strong>del</strong>la mielotossicità<br />
ed una ottimizzazione <strong>del</strong>le dosi di <strong>trattamento</strong>. Da questo quadro<br />
emerge come la <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> rappresenti attualmente la principale<br />
tossicità che limita la piena applicazione di un <strong>trattamento</strong><br />
neoplastico e l’aumento <strong>del</strong>l’intensità di dose che potenzialmente<br />
potrebbe migliorare la prognosi di diverse neoplasie ematologiche.<br />
L’epidemiologia <strong>del</strong>la <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> da chemioterapia standard<br />
o ad alte dosi è stata oggetto di uno scarso numero di studi<br />
specificamente rivolti all’analisi di questo aspetto (Tabelle 2 e 3<br />
alla pagina seguente). Nelle procedure trapiantologiche, l’incidenza<br />
di <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> varia in base al regime di condizionamento<br />
ed è in sostanza osservabile <strong>nel</strong>la totalità dei casi quando
12 <strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le <strong>malattie</strong> neoplastiche<br />
è utilizzata la TBI. Nel caso di pazienti sottoposti a Trapianto di<br />
Cellule Staminali Emopoietiche (TCSE) autologo, una diagnosi di<br />
linfoma non Hodgkin (LNH), la radioterapia come regime di condizionamento,<br />
il sesso femminile e l’utilizzo <strong>del</strong>l’etoposide <strong>nel</strong>la<br />
mobilizzazione <strong>del</strong>le cellule staminali sono risultati associati ad<br />
una maggiore incidenza e severità <strong>del</strong>la <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong>. Nell’ambito<br />
<strong>del</strong> TCSE allogenico, un indice di massa corporea superiore<br />
a 25, l’uso <strong>del</strong> metotressato <strong>nel</strong>la profilassi <strong>del</strong>la GVHD sono<br />
stati identificati come fattori predisponenti di maggior peso. Una<br />
minore incidenza e gravità <strong>del</strong>la <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> è riportata nei<br />
pazienti sottoposti a TCSE allogenico non mieloablativo.<br />
PROTOCOLLO<br />
Rischio di <strong>mucosite</strong><br />
(qualunque grado)<br />
%<br />
Rischio di <strong>mucosite</strong><br />
grado 3 o 4<br />
%<br />
LINFOMA NON HODGKIN<br />
CHOP 31 2<br />
R-CHOP 7-27 3<br />
MACOP-B 30 NR<br />
LINFOMA DI HODGKIN<br />
ABVD 3 NR<br />
Regimi ibridi di polichemioterapia 8 NR<br />
LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE<br />
3+7 e simili 10-15 NR<br />
FLAG 50 NR<br />
FLAG-idarubicina 70 NR<br />
AIDA (leucemia promielocitica) 10 NR<br />
CHOP: ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone; R-CHOP: Rituximab + CHOP; MACOP-B:<br />
Metotrexate, doxorubicina, ciclofosfamide, vincristina, prednisone, bleomicina; ABVD: doxorubicina,<br />
bleomicina, vinblastina, dacarbazina; 3+7: daunorubicina, citara bina in infusione continua; FLAG:<br />
fludarabina, citarabine ad alte dosi, G-CSF; AIDA: acido retinoico, idarubicina; NR: non riportato.<br />
Tabella 2. Incidenza di <strong>mucosite</strong> associata all’uso dei principali schemi di<br />
<strong>trattamento</strong> per neoplasie ematologiche.
PROTOCOLLO<br />
<strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le <strong>malattie</strong> neoplastiche 13<br />
Rischio di <strong>mucosite</strong><br />
(qualunque grado)<br />
%<br />
Rischio di <strong>mucosite</strong><br />
grado 3 o 4<br />
%<br />
CEB 79 74<br />
BEAM 74 7-42<br />
ICE NR 9<br />
Idarubicina con busulfano <strong>orale</strong> NR 82<br />
Idarubicina con busulfano endovena NR 12<br />
Busulfano + Ciclofosfamide 96 NR<br />
Irradiazione Totale Corporea + Ciclofosfamide 100 31<br />
Irradiazione Totale Corporea + Melfalan (>140 mg/m2) NR 51<br />
Melfalan 200 mg/m2 NR 12-46<br />
Melfalan 100 mg/m2 23 Rara<br />
CEB: ciclofosfamide, etoposide, carmustina; BEAM: carmustina, etoposide, citara bina, melfalan (140 mg/2);<br />
ICE: ifosfamide, carboplatino, etoposide ; NR: non riportato.<br />
Tabella 3. Incidenza di <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> associata all’uso dei principali regimi<br />
di condizionamento per trapianto di cellule staminali emopoietiche.<br />
8. Mucosite <strong>orale</strong> da chemioterapie per<br />
tumori solidi<br />
<strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> può rappresentare una complicanza importante<br />
<strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> di diverse neoplasie solide, in<br />
particolare quando siano impiegati alcuni chemioterapici,<br />
quali l’etoposide, il metotressato, il 5-fluoruracile, il cisplatino, la<br />
citarabina, l’irinotecan, il paclitaxel e la dacarbazina. L’incidenza<br />
maggiore di <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> si riscontra nei pazienti trattati con<br />
5-fluorouracile, soprattutto quando questo agente è somministrato<br />
per infusione continua. <strong>La</strong> tabella 4 descrive l’incidenza <strong>del</strong>la<br />
<strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> riportata fra i soggetti trattati con i principali protocolli<br />
chemioterapici utilizzati per i tumori solidi.
14 <strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le <strong>malattie</strong> neoplastiche<br />
PROTOCOLLO<br />
POLMONE<br />
Platino e paclitaxel 0,49<br />
Platino e paclitaxel (basso dosaggio) 1,02<br />
Platino e docetaxel 1,32<br />
Platino, paclitaxel, e altro 1,48 7<br />
Platino, docetaxel, e altro 0,60<br />
Gemcitabina e platino 1,08<br />
Gemcitabina e paclitaxel 1,0 ,84<br />
Gemcitabine e vinorelbina 0,75<br />
Vinorelbina e paclitaxel 0,29<br />
Vinorelbina e platino 0,25<br />
9. Mucosite <strong>orale</strong> in radioterapia<br />
Rischio di<br />
<strong>mucosite</strong> grado<br />
3 o 4<br />
%<br />
MAMMELLA<br />
A-T-C: Doxorubicina, taxane, e ciclofosfamide (somministrato sequenzialmente) 2,29<br />
AC-T Doxorubicina, ciclofosfamide, e taxane (somministrato sequenzialmente) 2,80<br />
A-CT Doxorubicina, ciclofosfamide, e taxane (somministrati sequenzialmente) 5,26<br />
A-T: Doxorubicina e taxane (somministrato sequenzialmente) 4,17<br />
AT: Doxorubicina e taxane 8,33<br />
FAC (settimanale): 5-FU, doxorubicina, e ciclofosfamide 3,33<br />
AC (settimanale): Doxorubicina and ciclofosfamide 13,64<br />
Taxolo (paclitaxel) (settimanale) 2,87<br />
TAC: docetaxel, doxorubicina, e ciclofosfamide 4,92<br />
COLON<br />
FOLFOX: 5-FU, leucovorin, and oxaliplatin 1,35<br />
FOLFIRI: 5-FU, leucovorin and irinotecan 4,43<br />
IROX: Irinotecan and oxaliplatin 1,48<br />
Tabella 4. Rischio di <strong>mucosite</strong> dei principali protocolli chemioterapici per<br />
neoplasia solida.<br />
<strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> rappresenta un effetto collaterale inevi-<br />
tabile <strong>del</strong>l’irradiazione dei tumori <strong>del</strong> testa-collo, comparendo<br />
virtualmente in tutti i pazienti, rappresentando la più<br />
limitante ed invalidante tossicità acuta <strong>nel</strong> paziente radiotrattato<br />
per tumore <strong>del</strong> testa-collo. Il <strong>trattamento</strong> radioterapico standard
<strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le <strong>malattie</strong> neoplastiche 15<br />
prevede un frazionamento convenzionale (180-200 cGy al gior-<br />
no) per 5 giorni a settimana per una durata complessiva che varia<br />
dalle 5 alle 7 settimane (dose totale 66-74 Gy), spesso associato<br />
a chemioterapia (cisplatino-based). Nell’ultima decade, sempre<br />
più frequente è l’utilizzo di frazionamenti non convenzionali (iperfrazionati<br />
e/o accelerati) ± chemioterapia, erogati con radioterapia<br />
ad intensità modulata con l’obiettivo di migliorare il controllo<br />
locale in questo setting di pazienti. Gli studi mostrano un’incidenza<br />
di <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> di grado G3-G4 compresa tra il 56% e l’85%<br />
ed il suo sviluppo è correlato alle caratteristiche <strong>del</strong> paziente, alle<br />
modalità di <strong>trattamento</strong> ed alla sede <strong>del</strong> tumore. L’incidenza è<br />
elevata soprattutto in pazienti con tumori primari localizzati <strong>nel</strong>la<br />
cavità <strong>orale</strong>, <strong>nel</strong>l’orofaringe o <strong>nel</strong> rinofaringe, ma tali differenze<br />
sono piuttosto da attribuirsi alla più frequente presentazione <strong>del</strong>la<br />
neoplasia in stadi avanzati in questi subset di pazienti rispetto ad<br />
altre localizzazioni <strong>nel</strong> testa-collo. L’incidenza <strong>del</strong>la <strong>mucosite</strong> è,<br />
inoltre, aumentata in pazienti che ricevono anche una chemioterapia<br />
concomitante ed una radioterapia con frazionamento non<br />
convenzionale. L’utilizzo <strong>del</strong>la radioterapia ad intensità modulata<br />
sebbene correli con una diminuzione <strong>del</strong>l’incidenza <strong>del</strong>la xerostomia,<br />
dovuta alla riduzione <strong>del</strong>la dose di radioterapia alla/e<br />
parotide/i, non sembra ridurre in maniera sostanziale l’incidenza<br />
<strong>del</strong>la <strong>mucosite</strong> radioindotta. Oltre alla <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong>, il <strong>trattamento</strong><br />
radioterapico presenta diverse altre complicanze, tra cui la<br />
xerostomia e la disfagia, correlate alla complessità anatomica ed<br />
al ruolo funzionale <strong>del</strong>le strutture presenti <strong>nel</strong> distretto testa-collo.<br />
<strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> si manifesta con lesioni eritematose ed ulcerative<br />
di vario grado; tali alterazioni (eritema) iniziano a manifestarsi
16 <strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le <strong>malattie</strong> neoplastiche<br />
a partire da una dose cumulativa di 15 Gy fino al raggiungimento<br />
di quadri clinici francamente ulcerativi e necrotici, che impongono<br />
la sospensione temporanea (in qualche caso definitiva) <strong>del</strong><br />
<strong>trattamento</strong> radioterapico. <strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> radio indotta può persistere<br />
anche per settimane o mesi dopo il termine <strong>del</strong> <strong>trattamento</strong><br />
radioterapico. Tale quadro clinico può ulteriormente complicarsi<br />
per il sopraggiungere di sovrainfezioni virali o fungine. Inoltre,<br />
l’impatto <strong>del</strong>la disfagia può essere tanto rilevante da richiedere<br />
l’ospedalizzazione <strong>del</strong> paziente per la necessità di una nutrizione<br />
artificiale. <strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> costituisce quindi una complicanza<br />
invalidante e di notevole impatto sulla qualità di vita <strong>del</strong> paziente,<br />
oltre che una causa di frequente interruzione <strong>del</strong> <strong>trattamento</strong> e <strong>del</strong><br />
suo eventuale insuccesso.<br />
10. Prevenzione <strong>del</strong>le mucositi<br />
I<br />
risultati <strong>nel</strong>la prevenzione <strong>del</strong>le <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> con i presidi<br />
tradizionali sono largamente insufficienti. In particolare, non<br />
sono disponibili evidenze di riferimento assoluto applicabili<br />
per la riduzione <strong>del</strong> rischio di <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> per tutti i pazienti,<br />
anche se per diversi agenti è stata riportata un’efficacia almeno<br />
parziale. <strong>La</strong> tabella 5 riporta le misure più significative applicabili<br />
al paziente in <strong>trattamento</strong> antineoplastico con il livello di evidenza<br />
a supporto <strong>del</strong> relativo grado di raccomandazione. Le misure<br />
principali, universalmente riconosciute, consistono <strong>nel</strong>l’educazione<br />
dei pazienti ad una corretta igiene <strong>orale</strong>. I controlli odontoiatrici<br />
frequenti ed una bonifica dentaria prima <strong>del</strong>l’avvio <strong>del</strong><br />
<strong>trattamento</strong> antineoplastico possono consentire una riduzione
<strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le <strong>malattie</strong> neoplastiche 17<br />
<strong>del</strong>l’impatto <strong>del</strong>la flora microbica <strong>orale</strong>, con riduzione <strong>del</strong> rischio<br />
di carie, gengiviti ed infezioni dei tessuti molli, che possono determinare<br />
gravi conseguenze sistemiche <strong>nel</strong>la successiva fase <strong>del</strong>la<br />
<strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong>. Nei pazienti trattati con alte dosi di melphalan,<br />
la crioterapia <strong>orale</strong> si è rivelata molto efficace e rappresenta una<br />
pratica raccomandata. Benefici significativi in termini di riduzione<br />
<strong>del</strong>la gravità <strong>del</strong>la <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> e <strong>del</strong> dolore correlato sono<br />
stati riportati con l’applicazione <strong>del</strong>la terapia laser a bassa intensità;<br />
tale procedura è tuttavia praticabile solo in pochi centri<br />
specializzati. Il palifermin, un fattore di crescita ricombinante per i<br />
cheratinociti, è uno dei primi farmaci ad azione biologica mirata<br />
che ha dimostrato un’efficacia <strong>nel</strong>la prevenzione <strong>del</strong>la <strong>mucosite</strong><br />
<strong>orale</strong>. In uno studio su pazienti trapiantati sottoposti a ciclo di<br />
condizionamento con TBI questo farmaco ha determinato una riduzione<br />
<strong>del</strong>l’incidenza, <strong>del</strong>la durata e <strong>del</strong>la gravità <strong>del</strong>la <strong>mucosite</strong><br />
<strong>orale</strong> in confronto al placebo. Il palifermin esercita il suo effetto<br />
citoprotettivo agendo nei confronti dei radicali liberi tramite l’attivazione<br />
<strong>del</strong> fattore di trascrizione Nrf2. Inoltre il palifermin ha<br />
la capacità di attenuare gli effetti <strong>del</strong> TNF alfa e l’espressione<br />
di molecole di adesione. Questo agente, attualmente, rappresenta<br />
l’unico farmaco approvato dall’US FDA e dall’EMEA per<br />
la profilassi <strong>del</strong>la <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> severa nei pazienti sottoposti a<br />
procedure trapiantologiche che includano la TBI nei protocolli di<br />
condizionamento. Tuttavia, la maggior parte dei centri ematologici<br />
europei non utilizzano la TBI <strong>nel</strong> regime di condizionamento<br />
per cui il palifermin può attualmente essere utilizzato solo in<br />
una minoranza dei pazienti. Inoltre, tale agente svolge un’azione<br />
sistemica e non è scevro di effetti collaterali anche a carico di
18 <strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le <strong>malattie</strong> neoplastiche<br />
sedi distanti dal <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong>. L’utilizzo di probiotici, in particolare<br />
di <strong>La</strong>ctobacillus brevis CD2 produttore di arginina deaminasi, si<br />
è mostrato utile <strong>nel</strong>la prevenzione <strong>del</strong>l’incidenza e <strong>del</strong>la severità<br />
<strong>del</strong>la <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> in particolare <strong>nel</strong> campo <strong>del</strong>la radioterapia<br />
mentre in pazienti trattati con chemioterapia standard<br />
o ad alte dosi non esistono dati conclusivi, ma studi clinici sono<br />
attualmente in corso con risultati preliminari incoraggianti.
<strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le <strong>malattie</strong> neoplastiche 19<br />
<strong>La</strong>ctobacillus brevis CD2<br />
Tabella 5. Principali raccomandazioni ed agenti per la prevenzione ed il<br />
<strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>la <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong>.
20 <strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le <strong>malattie</strong> neoplastiche<br />
11. Gestione <strong>del</strong> dolore associato a<br />
<strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> nei pazienti con<br />
neoplasie ematologiche<br />
Il dolore rappresenta un sintomo particolarmente devastante<br />
nei pazienti con <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong>. <strong>La</strong> sua intensità può variare<br />
da un lieve senso di bruciore, <strong>nel</strong>le fasi iniziali, fino a quadri<br />
di particolare severità. <strong>La</strong> sensazione dolorosa è generalmente il<br />
risultato <strong>del</strong>la somma di due componenti: un dolore nocicettivo<br />
(dolore basale) ed un dolore incidente causato dal movimento e<br />
dal contatto <strong>del</strong> cibo con la mucosa <strong>orale</strong>. Le implicazioni cliniche<br />
di questa distinzione sono di notevole rilevanza: infatti, mentre il<br />
processo nocicettivo di base, mediato dalle fibre C a bassa velocità<br />
di conduzione e bassa soglia di discriminazione, è controllabile<br />
con i comuni trattamenti antidolorifici, il dolore incidente,<br />
mediato dalle fibre A-<strong>del</strong>ta a veloce conduzione è poco responsivo<br />
ai farmaci analgesici, compresi gli oppioidi. Pertanto, mentre<br />
un <strong>trattamento</strong> con analgesici topici o con oppioidi per infusione<br />
endovenosa continua o con sistema di analgesia controllata dal<br />
paziente (patient controlled analgesia, PCA) può garantire un sollievo<br />
<strong>del</strong> dolore continuo, l’esclusione funzionale <strong>del</strong>la cavità <strong>orale</strong><br />
con l’ausilio di una nutrizione parenterale rappresenta l’unico<br />
<strong>trattamento</strong> <strong>del</strong> dolore incidente.
<strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le <strong>malattie</strong> neoplastiche 21<br />
12. Conclusioni<br />
<strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> rimane una complicanza di difficile gestio-<br />
ne ed è alla base di conseguenze cliniche potenzialmente<br />
devastanti. L’evidenza di distinti cambiamenti istologici e<br />
il timing <strong>del</strong>l’espressione <strong>del</strong>le citochine infiammatorie, in risposta<br />
all’azione dei differenti farmaci antineoplastici, suggeriscono<br />
l’esistenza di meccanismi multifattoriali di danno mucosale. Tali<br />
meccanismi richiedono di essere ulteriormente chiariti ai fini di<br />
una migliore applicazione ed un più razionale utilizzo di nuovi<br />
agenti biologici in fase di sperimentazione, che includono composti<br />
con differente profilo farmacologico e meccanismi d’azione<br />
(mitogeni, immunoregolatori, immunostimolanti, probiotici, anti<br />
radicali liberi etc.). Altri avanzamenti conoscitivi ed applicazioni<br />
pratiche sono auspicabili dalla farmacogenomica che potrebbe<br />
consentire strategie di <strong>trattamento</strong> sempre più personalizzate. In<br />
attesa di ulteriori progressi, rimane l’imperativo di un adeguato<br />
controllo <strong>del</strong>le sofferenze dei pazienti con <strong>mucosite</strong> <strong>orale</strong> attraverso<br />
una corretta terapia di supporto che comprenda un approccio<br />
clinicamente intensivo e di profonda umanizzazione al controllo<br />
<strong>del</strong> dolore con una terapia antalgica razionale.
22 <strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le <strong>malattie</strong> neoplastiche<br />
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<strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le <strong>malattie</strong> neoplastiche<br />
Foto 1. Mucosite grado 1 (WHO): lieve eritema diffuso.<br />
Foto 2. Mucosite grado 2 (WHO): eritema ed ulcerazioni (possibile ingerire<br />
cibi solidi e liquidi).<br />
I
II <strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le <strong>malattie</strong> neoplastiche<br />
Foto 3. Mucosite grado 3 (WHO): eritema ed ulcerazioni (possibile ingerire<br />
solo cibi lliquidi).<br />
Foto 4. Mucosite grado 4 (WHO): eritema ed ulcerazioni estese sul margine<br />
<strong>del</strong>la lingua (impossibile deglutire anche liquidi e saliva).
<strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le <strong>malattie</strong> neoplastiche<br />
Foto 5. Mucosite grado 4 (WHO): eritema e pseudomembrane estese sulla<br />
superficie <strong>del</strong>la lingua (impossibile deglutire anche liquidi e saliva).<br />
Foto 6. Candidiasi pseudo membranosa <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> (in diagnosi differenziale<br />
con <strong>mucosite</strong> grado 3-4).<br />
III
IV <strong>La</strong> <strong>mucosite</strong> <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> <strong>nel</strong> <strong>trattamento</strong> <strong>del</strong>le <strong>malattie</strong> neoplastiche<br />
Foto 7. Malattia <strong>del</strong> trapianto verso l’ospite (in diagnosi differenziale con<br />
<strong>mucosite</strong> grado 2-3).<br />
Foto 8. Infezione herpetica <strong>del</strong> <strong>cavo</strong> <strong>orale</strong> (in diagnosi differenziale con<br />
<strong>mucosite</strong> grado 3-4).