Oncogenesi virale - Gimmoc.it

SA18 GIMMOC Vol. III Suppl.A, 1999
Giornale Italiano di
Microbiologia Medica
Odontoiatrica e Clinica
Vol. III Suppl. A, 1999
p. SA18 - SA34
Organo ufficiale della
S.I.M.M.O.C.
Copyright © 1999
G. Barbanti*
Brodano,
C. Trabanelli,
M. Merlin,
N. Calza,
D. Campioni,
A. Corallini
Dipartimento
di Medicina
Sperimentale
e Diagnostica,
Sezione
di Microbiologia,
Facoltà di Medicina
e Chirurgia;
Centro
Interdipartimentale
di Biotecnologie,
Università
degli Studi, Ferrara
*Autore di riferimento:
G. Barbanti-Brodano
RASSEGNA
INTRODUZIONE
I virus oncogeni sono causa di tumori
che compaiono naturalmente nella patologia
di varie specie animali e dell’uomo
oppure non sono oncogeni naturalmente
nella specie di origine ma sono in grado
di produrre tumori se inoculati in animali
da esperimento. Inoltre essi inducono trasformazione
o conversione neoplastica di
cellule coltivate in vitro. È difficile classificare
razionalmente i virus oncogeni poiché
essi costituiscono un gruppo eterogeneo
comprendente sia deossiribovirus
(virus con un genoma costituito da DNA)
che ribovirus (virus con un genoma costituito
da RNA). In questo articolo tratteremo
dei principali virus oncogeni correlati
all’oncogenesi umana (Tabella I).
Deossiribovirus e ribovirus oncogeni
si comportano diversamente in relazione
alla trasmissione nella specie ospite
e alla cellula che subisce la trasformazione
neoplastica. Infatti i deossiribovirus
oncogeni sono trasmessi orizzontalmente
per contagio mentre i ribovirus
oncogeni vengono diffusi sia per contagio
orizzontale che per trasmissione
verticale dalla madre al feto o al neonato.
La trasmissione verticale può essere
di natura genetica oppure può avvenire
per passaggio transplacentare del virus,
per infezione connatale o tramite l’allattamento.
In relazione ai rapporti dei
virus oncogeni con la cellula ospite, si
distinguono cellule permissive e non
permissive all’infezione virale. Nelle cellule
permissive il virus sviluppa un ciclo
replicativo completo che termina con la
produzione di nuove particelle virali
infettanti. Nelle cellule non permissive il
virus svolge un ciclo abortivo che comporta
l’espressione delle sole funzioni
virali “precoci”, correlate alla replicazio-
Oncogenesi virale
ne del genoma virale e codificate dalle
proteine virali sintetizzate nella fase iniziale
dell’infezione, fra le quali si trovano
anche le proteine responsabili della
trasformazione neoplastica. Infatti le cellule
non permissive mancano di alcuni
fattori necessari per l’espressione delle
funzioni virali “tardive”, coinvolte nella
sintesi delle proteine strutturali dei
virioni, per cui il ciclo replicativo virale
non viene completato e si arresta nella
fase iniziale. Alcuni deossiribovirus
oncogeni (adenovirus, poliomavirus ed
alcuni herpesvirus) sviluppano nelle
cellule permissive una serie di lesioni
incompatibili con la trasformazione neoplastica
e perciò generalmente trasformano
cellule non permissive. Questi
virus possono però trasformare anche
cellule permissive se l’attività replicativa
e la citopatologia vengono per qualche
ragione ridotte o eliminate oppure se la
cellula viene infettata da virioni defettivi
o da porzioni del genoma virale in
grado di esprimere soltanto le funzioni
precoci. In questo caso la trasformazione
non dà luogo a produzione di particelle
virali neoformate. Altri deossiribovirus
oncogeni (virus di Epstein-Barr,
papillomavirus, hepadnavirus) e tutti i
ribovirus oncogeni non lisano le cellule
permissive o manifestano un effetto
citopatico moderato durante il loro ciclo
replicativo. Questi virus perciò trasformano
sia cellule non permissive che
cellule permissive e in quest’ultimo caso
la trasformazione neoplastica si associa
con la produzione di virus da parte
della cellula trasformata.
Nella maggior parte dei casi il genoma
virale si integra covalentemente nel
DNA della cellula trasformata, anche

Tabella I
Virus oncogeni dell’uomo e degli animali.
FAMIGLIA
VIRALE
VIRUS
DEOSSIRIBOVIRUS
OSPITE
NATURALE
TUMORI
ASSOCIATI
VIRUS DEL FIBROMA DI SHOPE CONIGLIO FIBROMA
POXVIRIDAE VIRUS YABA SCIMMIA IPERPLASIA NODULARE
FIBROMATOSA
MOLLUSCO CONTAGIOSO UOMO IPERPLASIA NODULARE
EPIDERMICA
HERPESVIRUS DELLA RANA ADENOCARCINOMI RANA
MALATTIA DI MAREK POLLI NEUROLINFOMATOSI
(LINFOCITI T)
HERPESVIRUS ATELES SCIMMIA LINFOMI, LEUCEMIE
(LINFOCITI T)
HERPESVIRIDAE HERPESVIRUS SAIMIRI SCIMMIA LINFOMI, LEUCEMIE
(LINFOCITI T)
VIRUS DI EPSTEIN-BARR UOMO LINFOMA DI BURKITT,
LINFOMI A, CELLULE B
HERPES SIMPLEX DI TIPO 2 UOMO CARCINOMA
DELLA CERVICE UTERINA
KS-HV O HHV-8 UOMO SARCOMA DI KAPOSI,
LINFOMI CAVITARI
POLIOMA TOPO CARCINOMI DI VARI ORGANI
E SARCOMI
SV40 SCIMMIA EPENDIMOMI E MESOTELIOMI
NEI RODITORI E NELL’UOMO
BK E JC UOMO TUMORI DEL SISTEMA
NERVOSO, DEL PANCREAS
ENDOCRINO
ED OSTEOSARCOMI
NEI RODITORI E NELL’UOMO
PAPOVAVIRIDAE PAPILLOMA UOMO PAPILLOMI E CARCINOMI
CUTANEI, GENITALI E LARINGEI
BOVINI PAPILLOMI E CARCINOMI
CUTANEI, GENITALI,
DEL TRATTO ALIMENTARE
E URINARIO
ALTRI MAMMIFERI PAPILLOMI E CARCINOMI
ADENOVIRIDAE TIPI 2, 5, 12 UOMO SARCOMI NEI CRICETI
HEPADNAVIRIDAE GRUPPO DELL’EPATITE B UOMO, RODITORI, CARCINOMA EPATOCELLULARE
UCCELLI PRIMARIO
FAMIGLIA VIRALE
RETROVIRIDAE
VIRUS
RIBOVIRUS
OSPITE
NATURALE
TUMORI
ASSOCIATI
VIRUS DELLA LEUCEMIA UCCELLI LINFOMI, LEUCEMIE,
E SARCOMA AVIARI SARCOMI
VIRUS DELLA LEUCEMIA TOPO LINFOMI, LEUCEMIE,
E SARCOMA MURINI SARCOMI
VIRUS DEL TUMORE TOPO ADENOCARCINOMA
MAMMARIO DEL TOPO MAMMARIO
ONCOVIRUS VIRUS DELLA LEUCEMIA GATTO LINFOSARCOMI, LEUCEMIE
E SARCOMA DEI FELINI (LINFOCITI T)
VIRUS DELLA LEUCEMIA BOVINI LINFOSARCOMI
BOVINA (LINFOCITI B)
VIRUS DELLA LEUCEMIA SCIMMIA FIBROSARCOMI, LEUCEMIA
E SARCOMA DEI PRIMATI MIELOIDE
VIRUS T LINFOTROPICO UOMO LINFOMI E LEUCEMIA
UMANO DELL’ADULTO A CELLULE T
LENTIVIRUS GRUPPO DEI VIRUS UOMO, SARCOMA DI KAPOSI,
DELL’IMMUNODEFICIENZA SCIMMIA, LINFOMI A CELLULE B
ACQUISITA GATTO
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Tabella II
Caratteristiche fenotipiche manifestate in vitro dalle cellule trasformate da virus.
MORFOLOGIA E CARATTERISTICHE DI CRESCITA
MORFOLOGIA ALTERATA
DISORGANIZZAZIONE DEGLI ELEMENTI DEL CITOSCHELETRO
PERDITA DI ORIENTAMENTO DELLE CELLULE NEL MONOSTRATO
PERDITA DELL’INIBIZIONE DA CONTATTO DELLA DIVISIONE E DEL MOVIMENTO CELLULARE
INDIPENDENZA DALL’ANCORAGGIO A UN SUPPORTO SOLIDO E CRESCITA IN TERRENO
SEMISOLIDO (AGAR O METILCELLULOSA)
AUMENTO DELLA DENSITÀ CELLULARE PER UNITÀ DI SUPERFICIE
DIMINUITA DIPENDENZA DAL SIERO E DAI FATTORI DI CRESCITA
IMMORTALIZZAZIONE: POSSONO ESSERE MANTENUTE IN COLTURA INDEFINITAMENTE
ONCOGENICITÀ PER ANIMALI DA ESPERIMENTO
MODIFICAZIONI BIOCHIMICHE ED ANTIGENICHE
ALTERAZIONI DELLE GLICOPROTEINE E DEI GLICOLIPIDI DI MEMBRANA
DIMINUZIONE DELLA FIBRONECTINA E DI ALTRE MOLECOLE DI ADESIONE DELLA MEMBRANA
CITOPLASMATICA E DELLA MATRICE EXTRACELLULARE
AUMENTATA ATTIVITA’ PROTEINASICA
AUMENTATA GLICOLISI ANAEROBICA
COMPARSA DI NEOANTIGENI CELLULARI
INDUZIONE DI ENZIMI COINVOLTI NELLA SINTESI DEL DNA.
PRESENZA DI MACROMOLECOLE VIRUS-SPECIFICHE
GENOMA VIRALE O PARTE DI ESSO INTEGRATO NEL GENOMA CELLULARE O LIBERO
RNA MESSAGGERI E ANTIGENI CODIFICATI DAL VIRUS
ALTERAZIONI CROMOSOMICHE
AUMENTATA INSTABILITÀ GENETICA
ANEUPLOIDIA
ABERRAZIONI CROMOSOMICHE (TRASLOCAZIONI, DELEZIONI, MUTAZIONI)
quando la trasformazione è associata
allo svolgimento del ciclo replicativo
virale e alla produzione di nuovi virioni
infettanti. L’integrazione del DNA virale
nel DNA cellulare pone il genoma virale
nella situazione di un qualsiasi gene
cellulare ed ha principalmente la funzione
di fissare stabilmente l’informazione
genetica virale nella cellula trasformata
e di trasmetterla alla sua progenie.
Esistono delle eccezioni al processo
dell’integrazione poiché il virus
di Epstein-Barr, i papillomavirus nei
tumori benigni e i poliomavirus nella
trasformazione delle cellule permissive
mantengono il loro genoma allo stato
libero, cioè non integrato, nella cellula
trasformata. Le cellule trasformate da
virus differiscono dalle cellule normali
per una serie di caratteristiche morfologiche,
genetiche, biochimiche e antigeniche
(Tabella II).
Il cancro è una malattia genetica multifattoriale
e multifasica nella cui
patogenesi i virus possono intervenire
come cofattori causali
Il cancro non è determinato da una
sola causa e non insorge per l’improvvisa
comparsa di una cellula neoplastica.
Infatti la conversione di una cellula normale
in una cellula tumorale richiede
invariabilmente la somma di più fattori i
quali raramente agiscono contemporaneamente.
Più spesso essi manifestano la
loro azione durante un periodo piuttosto
lungo, di mesi o anni, determinando un
accumulo di effetti che sfocia nello sviluppo
e nella progressione della neoplasia.
Durante questa evoluzione del tumore
le cellule che proliferano più velocemente
e si adattano meglio all’ambiente
vengono selezionate e, tramite un processo
di espansione clonale, sostituiscono

gradualmente le cellule dello stadio precedente.
In questo modo, all’intervento di
ogni nuovo agente causale, il tumore
avanza progressivamente, attraverso fasi
talvolta ben definite, dagli stadi iniziali
più benigni alle forme più maligne dotate
di capacità invasiva e metastatizzante.
Le principali cause responsabili dell’insorgenza
e della progressione dei tumori
sono carcinogeni ambientali, nella maggior
parte dei casi di natura chimica o
fisica, che agiscono con un meccanismo
genotossico, cioè provocando nel genoma
cellulare mutazioni, riarrangiamenti e
delezioni. Il cancro è perciò essenzialmente
una malattia genetica. Il bersaglio
principale delle alterazioni genomiche
non è casuale ma è costituito da tre categorie
di geni: oncogeni, geni oncosoppressori
e geni modificatori, cioè geni che
regolano i meccanismi di riparazione dei
danni subiti dal DNA in seguito a spontanei
errori di replicazione o all’effetto di
agenti esterni. I primi, la cui funzione
normale è di stimolare la proliferazione
cellulare durante lo sviluppo embrionale,
diventano silenti nell’età adulta e vengono
attivati dall’effetto genotossico. I
secondi, normalmente responsabili di una
inibizione della crescita cellulare, vengono
inattivati dai carcinogeni liberando
nella cellula vie metaboliche proliferative
Tabella III
Il cancro è determinato da molteplici cause che agiscono in fasi diverse dell’evoluzione della neoplasia,
dove i virus partecipano intervenendo fra le cause ambientali.
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che partecipano all’oncogenesi. Infine
alterazioni dei geni modificatori generano
un diffuso stato di instabilità genetica che
colpisce tutto il genoma cellulare favorendo
l’instaurazione e la perpetuazione di
ulteriori mutazioni. Il danno genetico,
invece che essere di origine ambientale,
può anche essere insito nell’ospite quando
l’alterazione genomica colpisce la
linea germinale di un individuo ed è trasmessa
ereditariamente in una famiglia. In
questo caso una singola lesione ereditaria
conferisce la predisposizione alla neoplasia,
ma richiede l’associazione di altre
concause per lo sviluppo del tumore.
Nell’ambito di questo complesso quadro
eziopatogenetico del cancro i virus si
inseriscono come cofattori di origine
ambientale che, cooperando con gli
agenti chimici e fisici e con le alterazioni
genetiche ereditarie, contribuiscono all’insorgenza
e alla progressione multifasica
dei tumori (Tabella III). Spesso i virus
rappresentano il “primum movens” nell’insorgenza
del tumore inducendo nella
cellula ospite modificazioni preneoplastiche
iniziali rappresentate da uno stato di
sopravvivenza o di immortalizzazione. In
virtù di questo lungo periodo di sopravvivenza
o di illimitata proliferazione, le cellule
sono esposte con maggiore probabilità
all’effetto di altri agenti che le fanno
progredire verso il fenotipo neoplastico.
Alcuni virus oncogeni, nell’induzione dell’effetto
trasformante e tumorigeno, interagiscono
direttamente con oncogeni e
con geni oncosoppressori oppure con i
loro prodotti alterandone le funzioni.
Poiché i virus oncogeni sono spesso fattori
iniziali delle neoplasie, il controllo
dell’infezione virale dovrebbe permettere
di prevenire o ridurre l’incidenza dei
tumori correlati a questi virus.
Meccanismi molecolari dell’effetto trasformante
indotto dai virus oncogeni
DEOSSIRIBOVIRUS ONCOGENI
1. Herpesvirus
A. Virus di Epstein-Barr
Il virus di Epstein-Barr (virus EB) infetta
i linfociti B maturi, le sole cellule dota-
te di recettori per l’attacco del virus.
Nell’organismo il virus EB infetta anche
certi tipi di cellule epiteliali, localizzate
in regioni ricche di tessuto linfoide,
come la faringe, dove il virus penetra
probabilmente per fusione con i linfociti
infettati. Dopo l’infezione dei linfociti il
virus entra in una condizione di latenza,
senza o con scarsa produzione di progenie
virale, durante la quale il DNA virale
rimane allo stato episomico, cioè libero,
nella cellula infetta, talvolta con rari
genomi virali integrati nel genoma cellulare.
L’effetto dell’infezione latente da
parte del virus EB è l’immortalizzazione
dei linfociti B i quali vengono stimolati
indefinitamente alla proliferazione e perdono
la capacità di conseguire la differenziazione
terminale. Infatti essi producono
anticorpi ma non raggiungono mai
lo stadio di plasmacellule. Durante la
latenza il virus EB non esprime tutto il
suo corredo genomico ma codifica soltanto
alcune funzioni: sei antigeni localizzati
nel nucleo e denominati EBNA
(Epstein-Barr Nuclear Antigens) 1, 2, 3A,
3B, 3C e LP; tre proteine di membrana
(Latent Membrane Proteins) LMP1,
LMP2A, LMP2B e due RNA di piccole
dimensioni. Almeno quattro degli antigeni
EBNA sembrano correlati all’immortalizzazione
dei linfociti. In particolare,
ricerche recenti hanno dimostrato l’importanza
di EBNA-2 e di LMP1. EBNA-2
è un fattore trascrizionale che transattiva
geni cellulari e virali. Fra i primi sono
molto importanti l’oncogene c-fgr che stimola
la proliferazione cellulare e due
proteine di membrana (CD21 e CD23)
che attivano la blastizzazione dei linfociti.
Inoltre EBNA-2 transattiva i geni LMP.
In seguito a questa attivazione, LMP1
viene prodotta in eccesso e si associa
nella membrana citoplasmatica a una
proteina mediatrice di segnali che inducono
proliferazione cellulare. Infatti
dopo l’espressione di LMP1 viene prodotta
una serie di antigeni di attivazione
dei linfociti e di molecole di adesione
che partecipano alla stimolazione della
proliferazione linfocitaria. LMP2, anche
se il suo ruolo è meno chiaro, si associa
a LMP1 e probabilmente agisce di concerto
con essa. Uno dei principali effetti

di LMP1 è l’attivazione dell’oncogene
bcl-2 il quale contrasta l’apoptosi o
morte cellulare programmata, uno dei
normali processi fisiologici di eliminazione
dei linfociti, mantenendoli indefinitamente
in uno stato di sopravvivenza
(Tabella IV). Perciò l’immortalizzazione e
la sopravvivenza indotte dal virus EB nei
linfociti favoriscono la possibilità che
secondi eventi, costituiti da mutazioni o
da altre alterazioni a carico del genoma
cellulare, possano intervenire avviando
le cellule verso una progressione neoplastica.
L’attivazione di bcl-2 inoltre suggerisce
che nella trasformazione neoplastica
da virus e nell’oncogenesi in generale
possano svolgere un ruolo importante
non solo i processi che attivano la proliferazione
ma anche i fattori che contrastano
la morte cellulare.
B. Herpes simplex di tipo 1 e 2 (HSV-1 e
HSV-2), Citomegalovirus, Herpesvirus
umani di tipo 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7 e
HHV-8)
Sequenze di questi virus sono state
riscontrate in certi tipi di tumori umani e
alcuni frammenti dei lori grandi genomi
immortalizzano cellule in vitro o in qualche
caso le trasformano a un fenotipo
neoplastico. Il meccanismo trasformante
di questi virus non è però ben conosciuto.
Gli studi più avanzati riguardano
HSV-1 e HSV-2 che producono nella cellula
infettata mutazioni attribuibili all’inserzione
di sequenze virali nel genoma
cellulare o all’effetto di enzimi virali
Tabella IV
Meccanismi trasformanti degli herpesvirus.
(DNA polimerasi, deossiribonucleotide
reduttasi) implicati nella sintesi del DNA.
Un carattere peculiare della trasformazione
da HSV-1 e HSV-2 è la perdita delle
sequenze virali dalle cellule trasformate
secondo un meccanismo definito “hit
and run” cioè “colpire e scappare”.
Questo concetto suggerisce che le
sequenze virali, una volta esplicato l’effetto
mutageno ed alterato in modo permanente
il genoma della cellula ospite,
non sono più necessarie per mantenere
la trasformazione cellulare e quindi possono
essere casualmente perdute mentre
la cellula mantiene il fenotipo neoplastico
(Tabella IV). L’ipotesi dell’ “hit and
run” è sostenuta dall’osservazione che la
principale delle tre regioni trasformanti
del genoma di HSV-1 e HSV-2 assume la
conformazione di un elemento trasponibile
che può facilmente essere exciso ed
eliminato dal suo sito di inserzione nel
genoma cellulare.
2. Papovavirus e Adenovirus
La famiglia Papovaviridae è divisa in
due generi, papillomavirus e poliomavirus.
Mentre i papillomavirus producono tumori
nella specie di origine e sono implicati
nell’oncogenesi umana, i poliomavirus e
gli adenovirus non sono oncogeni o lo
sono moderatamente nelle specie naturali,
come nel caso del virus polioma per il
topo. Essi sono però molto tumorigeni se
inoculati sperimentalmente in roditori e
trasformano le cellule in vitro, per cui
sono stati studiati soprattutto come model-
L’effetto oncogeno degli herpesvirus sulle cellule si può schematizzare in tre fasi. La maggior parte delle
proteine indotte dal virus EB attivano la blastizzazione cellulare e la proliferazione dei linfociti. c-fgr e
bcl-2 sono due oncogeni cellulari. Le traslocazioni e le alterazioni cromosomiche permanenti sono conseguenze
indirette degli effetti primari indotti dagli Herpesvirus.
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li sperimentali per chiarire i meccanismi
cellulari e molecolari della trasformazione
neoplastica. Ciò è stato favorito dallo scarso
contenuto d’informazione del loro
genoma che codifica per poche proteine,
soltanto due delle quali sono coinvolte nel
processo di trasformazione.
Adenovirus e papovavirus trasformano
le cellule tramite l’effetto di specifiche
proteine codificate dal genoma virale,
denominate E1A ed E1B per gli adenovirus,
E6 ed E7 per i papillomavirus, antigene
T grande e antigene t piccolo per i
poliomavirus. Queste oncoproteine virali
manifestano meccanismi trasformanti
comuni. Infatti E1A ed E7 legano la proteina
p105RB, il prodotto del gene cellulare
RB, mentre E1B ed E6 legano la proteina
p53. E6 addirittura degrada e demoli-
sce la p53 attivando una reazione proteasica
mediata dall’ubiquitina. L’antigene T
grande di tutti i poliomavirus è in grado
di legare da solo sia p105RB che p53. Le
proteine p105RB e p53 sono i prodotti di
due importanti geni oncosoppressori la
cui inattivazione è sempre causa di stimolazione
della proliferazione cellulare.
Infatti mutazioni o delezioni di RB e p53
si osservano con grande frequenza nel
retinoblastoma e in numerosi altri tumori
umani ereditari e sporadici. Nelle cellule
infettate da adenovirus e da papovavirus i
geni RB e p53 rimangono intatti ma i loro
prodotti sono bloccati e inattivati dal legame
con le oncoproteine virali a cui consegue
l’attivazione delle vie metaboliche
che conducono all’immortalizzazione e
alla trasformazione (Figure 1 e 2).
Figura 1
Uno dei principali fattori di oncogenicità di poliomavirus, adenovirus e papillomavirus è la capacità delle
loro proteine trasformanti di legare i prodotti di due importanti geni oncosoppressori, RB e p53, intattivandone
le funzioni. La proteina E6 di papillomavirus spinge il suo effetto fino a degradare la p53 attivando
un sistema proteasico dipendente dall’ubiquitina. La p53 degradata è indicata con una croce sopra il simbolo
che la identifica.

Figura 2
Le proteine trasformanti dei deossiribovirus oncogeni (E1A di adenovirus, antigene T di poliomavirus ed
E7 di papillomavirus) bloccano la funzione della proteina p105RB liberando fattori trascrizionali necessari
per la regolazione del ciclo cellulare, il più noto dei quali è E2F. In condizioni normali la proteina
p105RB forma un complesso con E2F inattivandone la funzione e la cellula rimane quiesciente in G0-G1.
Quando nella cellula vengono espresse le proteine trasformanti virali, esse formano un complesso con la
proteina p105RB staccandola da E2F. E2F così liberato attiva la trascrizione dei geni responsabili dell’inizio
della sintesi del DNA cellulare (c-myc, c-fos, egr), avviando la progressione del ciclo cellulare con il
passaggio dalla fase G1 alla fase S.
Il legame dell’antigene T grande di
virus polioma e di SV40 con il prodotto
del gene RB induce anche un blocco del
differenziamento cellulare, come è stato
recentemente dimostrato in esperimenti
condotti sul sistema differenziativo della
cellula muscolare striata. Questo risultato
è di grande interesse perché dimostra
che i papovavirus possono trasformare le
cellule non solo stimolando le vie metaboliche
correlate alla proliferazione cellulare,
ma anche interferendo con i processi
del differenziamento.
Una delle principali funzioni della p53
è di contribuire al mantenimento della
stabilità del genoma cellulare. Perciò il
blocco della p53 da parte delle oncoproteine
virali è in parte responsabile delle
aberrazioni cromosomiche che compaiono
precocemente e costantemente nelle
cellule trasformate da poliomavirus,
papillomavirus ed adenovirus. Queste
alterazioni cromosomiche sono rappresentate
da mutazioni, traslocazioni e
delezioni che coinvolgono oncogeni,
geni oncosoppressori e geni modificatori.
Sono quindi verosimilmente molto
importanti nella genesi della trasformazione
neoplastica. L’antigene T grande
dei poliomavirus probabilmente induce
aberrazioni cromosomiche anche tramite
la sua attività elicasica, cioè la capacità di
provocare una separazione delle due eliche
del DNA. Inoltre l’antigene T grande
interagisce con l’origine di replicazione
del DNA virale. Si postula perciò che
possa riconoscere ed attivare anche le
origini di replicazione del DNA cellulare
stimolandone quindi la sintesi. Infine
non si può escludere un effetto mutageno
dovuto all’integrazione delle sequenze
virali nel genoma cellulare.
3. Hepadnavirus
Gli hepadnavirus sono una famiglia di
deossiribovirus a tropismo epatico, il
più importante dei quali è il virus che
induce l’epatite B nell’uomo (HBV).
L’HBV è anche associato all’epatoma,
ma non è del tutto chiaro il suo mecca-
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nismo trasformante. Una prima ipotesi
è che HBV abbia un ruolo diretto nella
patogenesi del tumore. Anche se il
virus non è in grado di indurre trasformazione
cellulare in vitro, esso sembra
possedere proprietà oncogene. Infatti il
prodotto del gene virale X è un fattore
trascrizionale che attiva la trascrizione
delle RNA polimerasi II e III e di numerosi
oncogeni cellulari, fra cui c-myc,
c-fos, c-jun. In questo modo potrebbe
stimolare la proliferazione degli epatociti,
come è confermato dalla recente
dimostrazione che topi transgenici per
il gene X sviluppano epatocarcinomi.
Inoltre è stato suggerito che il genoma
Tabella V
Effetto oncogeno di HBV.
MECCANISMI DIRETTI
virale, in seguito all’integrazione nel
genoma cellulare, possa indurre alterazioni
di oncogeni e di geni oncosoppressori
con un meccanismo di mutagenesi
inserzionale. Infatti in alcuni epatomi
il DNA virale è integrato in prossimità
degli oncogeni N-myc e c-erbA o
del gene oncosoppressore p53, oppure
nel processo di integrazione interrompe
la sequenza del gene della ciclina A o
del recettore B per l’acido retinoico che
è un importante fattore di differenziazione
terminale. La delezione di uno
degli alleli della p53 è frequente, poiché
si osserva nel 60% degli epatomi,
ma non sempre è associata all’integra-
MUTAGENESI INSERZIONALE: INSERZIONE DEL GENOMA VIRALE IN PROSSIMITA’ DEGLI ONCOGENI
N-MYC E C-ERBA, DEL GENE ONCOSOPPRESSORE P53 OPPURE NELLA SEQUENZA DEL GENE PER LA
CICLINA A O PER IL RECETTORE B DELL’ACIDO RETINOICO
EFFETTO TRANSATTIVANTE SU ONCOGENI CELLULARI (C-MYC, C-FOS, C-JUN) O BLOCCO DELLA FUN-
ZIONE DI p53 DA PARTE DEL PRODOTTO DEL GENE VIRALE X

zione del genoma di HBV. Una seconda
ipotesi è che HBV abbia nella patogenesi
dell’epatoma un ruolo indiretto e
che la neoplasia insorga in seguito alla
cronicizzazione dell’epatite e allo sviluppo
della cirrosi epatica. Si tratterebbe
in questo caso di una deviazione in
senso neoplastico del processo di rigenerazione
epatocellulare che si sviluppa
come meccanismo compensatorio della
necrosi conseguente all’infezione virale.
A favore di questa possibilità stanno
osservazioni in topi transgenici per il
gene di HBV che codifica l’antigene di
superficie associato all’epatite (HBsAg).
Questi animali, per il grande eccesso di
proteina esogena prodotta nel fegato,
sviluppano un processo di necrosi cellulare
al quale segue una intensa fase
rigenerativa. Durante il lungo periodo
di proliferazione degli epatociti che
accompagna la rigenerazione epatica
compaiono una serie di cospicue alterazioni
genetiche (mutazioni, delezioni,
traslocazioni) che danno esito pressoché
costantemente all’epatoma. Si presume
che queste alterazioni genetiche
vengano prodotte spontaneamente in
seguito ad errori del processo replicativo
durante la rigenerazione degli epatociti,
ma esse sono anche indotte dalla
disfunzione degli epatociti che altera i
meccanismi di riparazione del DNA e
genera radicali liberi ad effetto mutageno.
Inoltre, nell’ambito della risposta
infiammatoria che accompagna la cirrosi,
i linfociti e i macrofagi che infiltrano
il fegato e le cellule di Kupffer, le quali
sviluppano uno stato di iperplasia, producono
citochine e fattori di crescita
che stimolano ulteriormente la proliferazione
degli epatociti. Questo modello
è applicabile direttamente alla patogenesi
dell’epatoma umano, tranne che
nell’epatite da HBV la lesione iniziale
non è probabilmente dovuta all’accumulo
di HBsAg, ma alla risposta immunitaria
dell’ospite verso gli antigeni
virali espressi dagli epatociti infettati
(Tabella V).
Uno dei problemi che ostacolano l’approfondimento
degli studi sull’epatite B
e sulla sua connessione con l’epatoma è
l’impossibilità di isolare e coltivare HBV
in colture di cellule in vitro per poterne
ottenere notevoli quantità e studiarlo in
sistemi cellulari controllati. Fortunatamente
sono stati individuati alcuni
hepadnavirus degli animali con caratteristiche
molto simili al virus
dell’epatite B umana. Essi sono stati
scoperti nella marmotta, nello scoiattolo,
nell’anatra e nell’airone. Le infezioni
da hepadnavirus negli animali rappresentano
un ottimo modello sperimentale
per lo studio dell’epatite B e dell’epatoma
dell’uomo, soprattutto il sistema
della marmotta che sembra riprodurre
esattamente la situazione patologica
umana. Infatti nelle colonie di questi
animali tenuti in cattività una elevata
percentuale di soggetti (fino al 40%) sviluppa
l’epatite ed in un certo numero di
animali, nel corso della cronicizzazione
della malattia, compare l’epatoma. In
alcuni casi di infezione delle marmotte
l’epatoma insorge durante la fase cronica
della malattia senza comparsa di cirrosi,
dando perciò credito a un ruolo
diretto del virus nella trasformazione
neoplastica degli epatociti. D’altra parte
l’epatoma insorge anche nel corso dell’epatite
cronica conseguente all’infezione
del fegato da parte del virus dell’epatite
C, un ribovirus appartenente alla
famiglia dei Flavivirus, suggerendo l’importanza
patogenetica di una possibile
deviazione in senso neoplastico del processo
di rigenerazione degli epatociti.
GIMMOC Vol. III Suppl.A, 1999
Oncogenesi virale
RASSEGNA
RIBOVIRUS ONCOGENI
La famiglia Retroviridae è composta di
due generi, Oncovirus e Lentivirus,
ambedue implicati nell’oncogenesi. Gli
oncovirus comprendono i retrovirus che
inducono leucemie, linfomi e sarcomi
negli uccelli, nei roditori, nei primati e
nell’uomo. Essi si distinguono in tre categorie
in relazione al loro meccanismo
trasformante (Tabella VI). Gli oncovirus
a trasformazione rapida o acuta, il cui
prototipo è il virus del sarcoma di Rous
dei polli, transducono un oncogene cellulare
che acquisiscono per ricombinazione
col genoma della cellula ospite.
L’oncogene, generalmente silente nella
SA27

SA28 GIMMOC Vol. III Suppl.A, 1999
Barbanti-Brodano et al.
RASSEGNA
cellula ospite, viene espresso in grado
elevato nel genoma del virus dove è
diretto dal forte promotore virale, stimolando
la proliferazione cellulare. Gli
oncovirus a trasformazione lenta o cronica,
il cui prototipo è il virus del tumore
mammario del topo, hanno un effetto
trasformante più debole dei precedenti
perchè non contengono nel loro genoma
un oncogene. Essi agiscono con un meccanismo
di mutagenesi inserzionale, cioè
integrando il loro provirus in prossimità
di un oncogene cellulare ed attivandone
la trascrizione. Infine un meccanismo trasformante
peculiare è esercitato dai virus
T linfotropici umani (HTLV-I e HTLV-II).
Essi non agiscono come gli altri retrovirus
interagendo con gli oncogeni cellulari,
ma trasformano i linfociti T tramite l’espressione
di un gene virale specifico
denominato tax. Tax è un fattore trascrizionale
che attiva l’espressione di numerosi
geni cellulari codificanti per fattori di
crescita e citochine quali l’interleuchina 2
(IL-2) e il suo recettore, PDGF, c-fos e
GM-CSF. L’attivazione di IL-2 e del suo
recettore, mediata dall’induzione da
parte di tax del fattore trascrizionale
NF-kB, crea un circuito autocrino che stimola
la proliferazione cellulare e immortalizza
i linfociti i quali per lungo tempo
rimangono dipendenti da IL-2 senza
mostrare segni di malignità. La comparsa
di secondi eventi mutazionali fa progredire
le cellule verso la trasformazione
neoplastica e le rende indipendenti da
Tabella VI
Le tre categorie di retrovirus trasformanti.
IL-2. Tax d’altra parte sembra essere in
grado di indurre anche riarrangiamenti
cromosomici tramite l’inibizione della
sintesi della DNA polimerasi .
Ai Lentivirus appartiene il gruppo dei
retrovirus che inducono immunodeficienza
nell’uomo, nella scimmia e nel
gatto. HIV-1 e HIV-2, gli agenti dell’AIDS
nell’uomo, si possono considerare virus
oncogeni poichè nel corso dell’AIDS si
osserva una aumentata incidenza di
numerosi tumori, soprattutto del sarcoma
di Kaposi e di linfomi a cellule B di tipo
non-Hodgkin, alla cui insorgenza partecipa
anche il virus EB. HIV-1 e HIV-2 sono
oncogeni con due meccanismi. Il primo
è indiretto e deriva dallo stato di grave
soppressione dell’immunità cellulomediata
determinata dall’infezione virale
che ha come bersaglio principale i linfociti
T. Le neoplasie quindi compaiono
per la caduta della sorveglianza immunitaria
sulla crescita delle cellule neoplastiche.
Il secondo meccanismo è diretto ed
è conseguenza dell’effetto di alcuni geni
virali, soprattutto il prodotto del gene tat.
Tat è un potente transattivatore del promotore
di HIV-1 e HIV-2 ed è anche in
grado di attivare l’espressione di alcuni
geni cellulari codificanti per citochine
(TNF, IL-6) e per fattori di crescita che
agiscono su cellule endoteliali, mesenchimali
e linfoidi. Si postula quindi che
tat sia uno dei fattori che partecipa alla
patogenesi del sarcoma di Kaposi e dei
linfomi in corso di AIDS.
VIRUS TIPO DI TUMORE
1. VIRUS CHE TRASDUCONO NEOPLASIE MALIGNE AD INSORGENZA RAPIDA
UN PROTO-ONCOGENE CELLULARE
PROTOTIPO: VIRUS DEL SARCOMA
DI ROUS DEI POLLI
2. VIRUS CHE ATTIVANO L’ESPRESSIONE NEOPLASIE AD INSORGENZA LENTA
DI UN PROTO-ONCOGENE CELLULARE CON UN LUNGO PERIODO DI LATENZA
PER MUTAGENESI INSERZIONALE
PROTOTIPO: VIRUS DEL TUMORE
MAMMARIO DEL TOPO
3. VIRUS CHE INDUCONO NEOPLASIE CON PERIODO DI LATENZA
IMMUNOSOPPRESSIONE E TRANSATTIVANO RELATIVAMENTE LUNGO RISPETTO
GENI CELLULARI TRAMITE L’ESPRESSIONE ALL’INFEZIONE PRIMARIA, MA CON RAPIDA
DI UNA SPECIFICA PROTEINA VIRALE PROGRESSIONE DOPO L’INSORGENZA
PROTOTIPO: VIRUS T LINFOTROPICI
UMANI (HTLV-I E HTLV-II) E VIRUS DELL’AIDS
(HIV-1 E HIV-2)

Tabella VII
I quattro postulati che identificano i virus oncogeni e definiscono il loro ruolo nell’eziologia delle neoplasie
dell’uomo e degli animali.
1. COSTANTE PRESENZA E PERSISTENZA DEL VIRUS O DEL SUO ACIDO NUCLEICO NELLE CELLULE
DEL TUMORE
2. IMMORTALIZZAZIONE O TRASFORMAZIONE NEOPLASTICA DOPO TRANSFEZIONE DEL GENO-
MA VIRALE O DI SUOI FRAMMENTI IN CELLULE COLTIVATE IN VITRO
3. DIMOSTRAZIONE CHE QUESTE MODIFICAZIONI DEL FENOTIPO CELLULARE DIPENDONO DA
SPECIFICHE FUNZIONI ESPRESSE DAL GENOMA VIRALE
4. EVIDENZA EPIDEMIOLOGICA E CLINICA CHE L’INFEZIONE VIRALE RAPPRESENTA UN FATTORE
DI RISCHIO PER LO SVILUPPO DELLA NEOPLASIA
Ruolo dei virus oncogeni nell’eziopatogenesi
dei tumori umani
Non è semplice stabilire un nesso causale
tra infezione virale e neoplasie
umane. I classici postulati di Koch, formulati
per dimostrare il ruolo eziologico
dei microorganismi nelle malattie infettive,
non possono essere direttamente
applicati per provare l’eziologia virale
dei tumori umani. Cio dipende dal fatto
che la presenza del virus o dell’acido
nucleico virale nel tessuto tumorale, benché
dimostrativa di una associazione fra
virus e tumore, non è prova dell’eziologia
virale della neoplasia, poiché i virus
oncogeni sono quasi sempre persistenti
e latenti in vari tessuti normali dell’organismo
e potrebbero quindi essere semplicemente
dei virus passeggeri nel
tumore. Perciò si possono proporre quattro
nuovi postulati che modificano l’impostazione
originaria di Koch e permettono
una soddisfacente definizione ed
identificazione dei virus oncogeni dell’uomo
e degli animali (Tabella VII).
Il virus EB è ubiquitario nella popolazione
umana e produce una infezione
largamente diffusa in tutto il mondo. La
prima infezione da parte del virus EB
nell’infanzia determina la mononucleosi
infettiva. Il virus EB è associato al linfoma
di Burkitt, a linfomi costituiti da cellule
B, particolarmente frequenti in corso
di AIDS, a casi di malattia di Hodgkin, a
sindromi linfoproliferative in pazienti
affetti da immunodeficienza congenita e
al carcinoma naso-faringeo. I linfomi iniziano
con l’infezione da parte del virus
EB che immortalizza i linfociti o li mantiene
indefinitamente in stato di sopravvivenza.
Questa condizione aumenta la
probabilità di secondi eventi, rappresentati
da traslocazioni cromosomiche che
portano oncogeni cellulari, generalmente
c-myc, sotto il controllo dei geni delle
immunoglobuline. Questi geni hanno
promotori molto potenti e attivi nei
linfociti per cui l’oncogene viene attivato
e stimola la proliferazione cellulare.
Nelle cellule del linfoma la traslocazione
di c-myc rappresenta un errore durante il
normale processo di riarrangiamento che
subiscono i geni delle immunoglobuline,
a causa di una omologia di sequenza fra
questi geni e l’oncogene che viene traslocato.
Recentemente è stato osservato
un ampliamento della gamma di associazione
del virus EB con tumori extralinfocitari,
poichè il DNA virale è stato trovato
in un significativo numero di tumori
della muscolatura liscia (leiomiomi e
leiomiosarcomi) di pazienti immunosoppressi,
affetti da AIDS o recipienti di trapianti
d’organo. Inoltre il DNA di virus
EB è stato individuato nel 20% di carcinomi
della mammella. Anche HHV-6, un
altro herpesvirus linfotropico, è stato
associato alla malattia di Hodgkin, a
linfomi non-Hodgkin, alla linfoadenopatia
angioimmunoblastica e al sarcoma di
Kaposi. Recentemente sono stati individuati
altri due herpesvirus linfotropici,
HHV-7 e HHV-8. Mentre il ruolo oncogeno
del primo è ancora da determinare, il
secondo (denominato anche KS-HV) è
costantemente associato al sarcoma di
Kaposi in tutte e quattro le sue forme
(classico o sporadico, iatrogeno, endemico
o africano ed epidemico o associato
all’AIDS) e a rare forme di linfomi ad
effusione cavitaria che insorgono in
corso di AIDS. Poichè la presenza del
virus nel tessuto neoplastico è esclusiva
GIMMOC Vol. III Suppl.A, 1999
Oncogenesi virale
RASSEGNA
SA29

SA30 GIMMOC Vol. III Suppl.A, 1999
Barbanti-Brodano et al.
RASSEGNA
o comunque molto più frequente rispetto
ai tessuti normali dello stesso paziente,
si ritiene che HHV-8 possa avere un
ruolo di concausa nell’insorgenza o nella
progressione del sarcoma di Kaposi e dei
linfomi cavitari tramite prodotti trasformanti
direttamente codificati dal virus o
con meccanismi indiretti quali produzione
di citochine e stimolazione del processo
di angiogenesi. Inoltre è stata
dimostrata la presenza di HHV-8 in più
del 60% di campioni di tessuto prostatico
e di liquido seminale di individui normali.
Questi risultati suggeriscono che HHV-
8 possa essere l’agente trasmesso per via
sessuale da lungo tempo ricercato quale
importante cofattore nell’eziopatogenesi
del sarcoma di Kaposi.
Un interessante modello di carcinogenesi
cooperativa che coinvolge due virus
riguarda i tumori dell’apparato genitale.
HSV-2 è associato al cancro della cervice
uterina, della vagina e della vulva per un
titolo significativamente elevato di anticorpi
antivirali nel siero delle pazienti e
per la presenza di sequenze virali in una
certa percentuale dei tumori (dal 10% al
35% a seconda dei diversi studi). Per il
suo effetto mutageno si ritiene che HSV-
2 possa essere l’iniziatore del processo
neoplastico. Anche il virus del papilloma
umano (HPV) è strettamente collegato
alla carcinogenesi genitale, dove probabilmente
interviene in una fase successiva
all’effetto di HSV-2. Le più recenti e
sensibili tecniche di amplificazione genica,
come la reazione polimerasica a catena,
hanno dimostrato la presenza del
DNA di HPV e la sua espressione in più
del 90% dei tumori genitali analizzati.
HPV, che comprende più di 60 tipi diversi,
è associato a neoplasie genitali sia
benigne che maligne. I tipi 6 e 11 si
riscontrano nei papillomi e condilomi
genitali, neoformazioni benigne che
spesso regrediscono. I tipi 16, 18 e 33
sono invece associati ai tumori genitali
maligni che progrediscono verso l’invasività
e la metastatizzazione. Questo diverso
comportamento sembra attribuibile a
due fattori. In primo luogo il DNA virale
nelle neoplasie benigne rimane allo stato
episomico senza integrazione, mentre
nelle neoplasie maligne esso si integra
nel genoma cellulare, interrompendo la
sequenza terminale del gene E1 oppure
la sequenza iniziale del gene E2 ed inattivandone
le funzioni. I geni E1 ed E2
esercitano normalmente un controllo sull’espressione
dei geni trasformanti E6 ed
E7. Perciò la loro inattivazione altera la
regolazione intragenomica di papillomavirus
e causa una espressione incontrollata
dei due geni trasformanti. Inoltre la
proteina E6 dei tipi 16 e 18 ha una maggiore
affinità di legame, e quindi una
maggiore capacità inattivante, per p53
rispetto alla proteina E6 dei tipi 6 e 11.
L’importanza del legame di E6 con p53
nella patogenesi dei tumori genitali è
dimostrata dal fatto che il gene della
p53, il quale è mutato pressoché in tutti i
tipi di tumori umani, non è mutato nei
carcinomi genitali positivi per papillomavirus,
poiché in questo caso è il prodotto
del gene, cioè la proteina p53, che viene
inattivato nel complesso che si forma
con E6. Invece nei rari casi di carcinomi
genitali che non contengono papillomavirus
il gene per la p53 è costantemente
mutato. Recentemente sono stati scoperti
anche carcinomi genitali positivi per
papillomavirus e con mutazioni nel gene
per la p53. Questi tumori sono invariabilmente
molto avanzati, invasivi e metastatizzati,
suggerendo che la mutazione di
p53 in un tumore positivo per papillomavirus
sia un evento tardivo che compromette
ulteriormente la funzione oncosoppressiva
della proteina e conferisce
alla neoplasia un elevato grado di malignità.
L’espressione dei geni trasformanti
di HPV nei carcinomi genitali è controllata
da un gene cellulare localizzato nel
braccio lungo del cromosoma 11. Infatti
questo locus genetico è spesso deleto
nei carcinomi genitali positivi per HPV e
il trasferimento del cromosoma 11 a cellule
in coltura derivate da carcinomi
della cervice uterina che contengono
HPV sopprime la loro tumorigenicità per
topi nudi.
HPV è associato anche alle verruche,
ai papillomi cutanei e ad una particolare
sindrome denominata epidermodisplasia
verruciforme caratterizzata da un gran
numero di verruche cutanee, spesso
molto estese e confluenti, con una ele-

vata tendenza alla transizione a carcinomi.
Almeno venti diversi tipi di HPV
possono causare l’epidermodisplasia
verruciforme ma i carcinomi che si sviluppano
dalle lesioni verrucose di questa
malattia sono associati prevalentemente
ai tipi 5, 8 e 12. Infine il DNA di
HPV, virus squisitamente epiteliotropo,
è stato trovato di recente in papillomi e
carcinomi della laringe, del polmone,
dell’uretere, della vescica, della prostata,
del labbro, della lingua, dell’esofago e
della mammella, suggerendo che HPV
possa partecipare alla carcinogenesi di
tutti gli epiteli suscettibili all’infezione
da papillomavirus.
Nella carcinogenesi animale e umana
da papillomavirus sono molto evidenti
gli aspetti cooperativi e il ruolo del virus
come cofattore all’interno di un complesso
sistema di interazioni fra cause diverse.
Infatti nei bovini della Scozia alimentati
su pascoli di felci i papillomi del
tubo digerente e della vescica urinaria,
indotti dal virus del papilloma bovino
(BPV), si convertono con alta frequenza
in carcinomi, poiché la felce contiene
una tossina immunosoppressiva e radiomimetica
che favorisce la transizione alla
malignità. Anche nella carcinogenesi
umana da HPV una delle cause favorenti
è la diminuita risposta immunitaria, poichè
nella epidermodisplasia verruciforme,
dove la transizione a carcinomi è
frequente, i pazienti sono tutti portatori
di una deficienza congenita dell’immunità
cellulo-mediata verso gli antigeni di
HPV. Un’altra concausa è rappresentata
dai carcinogeni chimici, fra i quali alcuni
metaboliti della popolazione microbica
vaginale e il fumo che recenti indagini
epidemiologiche hanno dimostrato essere
un fattore di rischio per lo sviluppo di
carcinomi laringei e genitali. Anche gli
ormoni rappresentano un cofattore nella
carcinogenesi genitale poiché il promotore
di HPV ha una sequenza che risponde
all’attivazione da parte di estrogeni e
progesterone. E’ già stato ricordato il
possibile ruolo mutageno iniziatore svolto
da HSV-2 nei tumori genitali. HSV-2 è
anche in grado di indurre selettivamente
amplificazione di regioni del DNA della
cellula ospite e potrebbe perciò amplifi-
GIMMOC Vol. III Suppl.A, 1999
care le sequenze integrate di HPV.
Oncogenesi virale
Inoltre alcune proteine precoci di HSV-2
attivano l’espressione dei geni trasformanti
di HPV. D’altra parte anche gli
agenti fisici hanno un ruolo cooperativo,
poiché i carcinomi in corso di epidermodisplasia
verruciforme insorgono tipicamente
nelle aree cutanee maggiormente
esposte ai raggi ultravioletti della luce
solare ed è osservazione comune la transizione
dei papillomi laringei a carcinomi
in seguito a trattamento con raggi X.
I papovavirus umani BK (BKV) e JC
(JCV) e il papovavirus della scimmia
SV40 appartengono al genere poliomavirus
e mostrano strette analogie strutturali
e biologiche. Sia BKV che JCV sono
oncogeni per topi e criceti e trasformano
in vitro al fenotipo neoplastico cellule
di varie specie di roditori, mentre
inducono soltanto una trasformazione
incompleta in cellule umane. Ambedue i
virus sono ampiamente diffusi nella
popolazione umana e BKV sembra trovarsi
allo stato latente in molti organi e
tessuti dell’organismo umano. JCV è l’agente
eziologico della leucoencefalopatia
multifocale progressiva, una encefalite
fatale a rapida evoluzione che si sviluppa
in pazienti immunosoppressi. Il
DNA di BKV è stato trovato in tumori
cerebrali, tumori del pancreas endocrino,
osteosarcomi e risultati recenti indicano
che il DNA virale può essere presente
in altri tipi di tumori umani.
Nonostante questi dati, soprattutto per
RASSEGNA
l’ampia diffusione dell’infezione latente
nell’organismo, non è ancora possibile
stabilire un sicuro ruolo di BKV nell’oncogenesi
umana. Il DNA di BKV è stato
trovato anche nel sarcoma di Kaposi. Il
caso di questo tumore è peculiare, poichè
sembra associato anche ad altri
virus, tutti dotati di potenziale oncogeno:
HHV-6, CMV, HPV e KS-HV. Fra
questi virus potrebbe trovarsi quel cofattore
virale che, in base a convincenti
dati epidemiologici, sembra essere coinvolto,
insieme con l’ëimmunosoppressione
e con l’attivazione di una serie di
citochine, nell’eziopatogenesi del sarcoma
di Kaposi, soprattutto della variante
di questa neoplasia che è associata
all’AIDS. Recentemente anche JCV, che
SA31

SA32 GIMMOC Vol. III Suppl.A, 1999
Barbanti-Brodano et al.
RASSEGNA
inizialmente non sembrava essere coinvolto
nell’oncogenesi umana, è stato trovato
in associazione a tumori cerebrali
umani e risultati di natura epidemiologica
indicano che possa essere associato
anche ad altre neoplasie umane.
Recentemente sono state individuate
sequenze di SV40 in ependimomi, papillomi
dei plessi corioidei e altri tumori
cerebrali, in mesoteliomi pleurici ed in
osteosarcomi umani. Inoltre ceppi di
SV40 infettante sono stati isolati da un
ependimoma positivo per il DNA virale e
da tessuti umani normali. Questi risultati
appaiono di grande rilievo poichè suggeriscono
che SV40, introdotto nella popolazione
umana fra il 1955 e il 1963 con i
vaccini anti-poliomielitici contaminati,
abbia circolato nella popolazione umana
e possa svolgere un ruolo oncogeno per
le cellule umane, sensibili alla trasformazione
in vitro da parte di questo virus.
Di particolare interesse è l’evidenza che
SV40 è presente nel sangue e nello sperma
di individui normali, poiché questi
due elementi potrebbero essere responsabili
del contagio e della trasmissione
del virus per infezione orizzontale.
Inoltre il sangue potrebbe essere il veicolo
per la diffusione del virus ai diversi
tessuti di un singolo organismo.
Esiste una correlazione eziologica, fondata
su dati epidemiologici, sierologici e
biochimici, fra HBV ed epatoma o carcinoma
epatocellulare primario: 1) in vaste
regioni dell’Asia e dell’Africa, dove fino
al 15% degli individui sono infettati da
HBV, il carcinoma epatocellulare è uno
dei tumori più frequenti e inoltre l’epatite
e l’epatoma hanno nella popolazione la
Tabella VIII
Vaccini contro i virus oncogeni.
stessa distribuzione; 2) la maggior parte
dei soggetti affetti da epatoma porta i
segni di una infezione in atto o pregressa
da HBV, caratterizzata dalla presenza di
HBsAg, dell’antigene e oppure di anticorpi
antivirali; 3) sequenze del DNA di
HBV sono integrate nel DNA cellulare
degli epatomi primari e di colture cellulari
in vitro ottenute da epatomi e propagate
in linea continua; 4) alcune di queste
linee cellulari producono e liberano
HBsAg nel terreno di coltura. I dati epidemiologici,
clinici e sperimentali che
dimostrano una associazione fra infezione
da HBV e carcinoma epatocellulare
primario indicano che il rischio di sviluppare
il tumore in un individuo infettato
da HBV è 200 volte più elevato rispetto a
una persona non infettata e che il tumore
insorge tipicamente da 20 a 30 anni
dopo l’inizio dell’infezione.
Vaccini per la prevenzione e la terapia
di tumori associati a virus oncogeni
Uno dei più interessanti aspetti applicativi
delle conoscenze sul ruolo dei
virus nell’eziopatogenesi dei tumori
umani è lo sviluppo di vaccini antivirali
che potranno essere usati a scopo
immunoprofilattico e immunoterapico.
In questo campo la ricerca è già piuttosto
avanzata (Tabella VIII). Infatti è
stato allestito un vaccino ricombinante
contro HBV, costituito da HBsAg
espresso in lievito, capace di indurre
anticorpi neutralizzanti. Questo vaccino,
già usato in Europa, negli Stati Uniti
e in Canada, conferisce una ottima pro-
VIRUS COMPOSIZIONE DEL VACCINO MECCANISMO D’AZIONE
VIRUS EB GLICOPROTEINA PRINCIPALE INDUZIONE DI ANTICORPI
DEL PERICAPSIDE VIRALE NEUTRALIZZANTI.
PROTEZIONE DALL’INFEZIONE
VIRUS DELL’EPATITE B GLICOPROTEINA PRINCIPALE INDUZIONE DI ANTICORPI
DEL PERICAPSIDE VIRALE
(HBsAg)
NEUTRALIZZANTI.
PROTEZIONE DALL’INFEZIONE
PAPILLOMAVIRUS PROTEINE PRECOCI E6 ED E7 INDUZIONE DI IMMUNITÀ
O PROTEINE STRUTTURALI CONTRO LE CELLULE
L1 E L2 TUMORALI. INIBIZIONE
DELLA TRASFORMAZIONE
CELLULARE

tezione contro l’epatite B. Il suo impiego
futuro nei paesi tropicali ed equatoriali
dove l’incidenza dell’epatite B è
molto elevata, dovrebbe determinare
una sensibile diminuzione della diffusione
dell’infezione e ridurre i casi di
epatoma. Altri due vaccini antivirali
sono in avanzata fase di sperimentazione.
E’ stato preparato un vaccino contro
il virus EB costituito dalla glicoproteina
principale del pericapside virale.
Questo vaccino è in grado di impedire
nelle scimmie la comparsa della malattia
linfoproliferativa e dei linfomi che si
sviluppano dopo inoculazione del virus
EB. È di recente osservazione che roditori
immunizzati con le proteine trasformanti
E6 ed E7 oppure con le proteine
strutturali L1 e L2 di HPV e BPV divengono
resistenti alla tumorigenesi da
papillomavirus. Questi ultimi due vaccini
potranno in futuro essere utilmente
impiegati per prevenire i linfomi associati
al virus EB e i diversi tipi di tumore
causati dai papillomavirus.
Come conclusione a questa breve
trattazione, possiamo affermare che i
virus oncogeni, nel complesso quadro
dell’oncogenesi umana, sono cofattori
e spesso iniziatori del processo di trasformazione
neoplastica. La ricerca di
tracce e indizi dell’infezione virale
può rappresentare un ausilio nella diagnosi
precoce di alcune neoplasie.
Inoltre il controllo dell’infezione tramite
appropriate vaccinazioni o l’uso
di farmaci antivirali potrà prevenire o
ridurre l’incidenza dei tumori associati
a questi virus.
LETTURE CONSIGLIATE
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Oncogenesi virale
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