Congressi & Meeting, Dicembre 2002 - Gimmoc.it

120
GIMMOC Vol. VI C&M 1, 2002
Antonio
Toniolo
Direttore
Scientifico
Gian Carlo
Schito
Direttore
Responsabile
Comitato
di Redazione
Francesco Bistoni
Elisabetta Blasi
Antonio Cassone
Giovanni Corti
Giovanni Fadda
Giuseppe Falcone
Michele La Placa
Luciano Polonelli
Gianni Pozzi
Fabio Rossano
Giuseppe Teti
Segreteria
di Redazione
Stefania Dainelli
Angelo Marotta
GIMMOC
Comitato Scientifico
CONGRESSI & MEETING
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Mauro Bendinelli (Pisa), Elisabetta Blasi (Modena), Letterio Bonina (Messina), Carmelo Bruno
Bruni (Napoli), Raffaele Caliò (Roma), Mario Annunziato Campa (Pisa), Pietro Canepari
(Verona), Pietro Cappuccinelli (Sassari), Arnaldo Caruso (Brescia), Chiara Casolari (Modena),
Enzo Cassai (Ferrara), Angelo Castro (Catania), Giorgio Cavallo (Torino), Rossana Cavallo
(Torino), Roberto Cevenini (Bologna), Alfredo Chiarini (Palermo), Massimo Clementi (Trieste),
Italo Covelli (Napoli), Benedetto Dainelli (Chieti), Eugenio Agenore Debbia (Genova),
Massimo Del Piano (Roma), Giuseppe Dettori (Parma), Ferdinando Dianzani (Roma), Paolo Di
Francesco (Roma), Antonina Dolei (Sassari), Francesco Dubini (Milano), Ugo Fabio (Modena),
Giovanni Fadda (Roma), Cartesio Favalli (Roma), Francesco Filadoro (Roma), Alfredo Focà
(Reggio Calabria), Roberta Fontana (Verona), Giacomo Fortina (Novara), Donato Fumarola
(Bari), Francesco Galdiero (Napoli), Enrico Garaci (Roma), Marisa Gariglio (Vercelli), Carlo
Garzelli (Pisa), Anna Giammanco (Palermo), Maria Paola Landini (Bologna), Enrico Magliano
(Milano), Nino Manca (Brescia), Roberto Mattina (Milano), Giuseppe Miragliotta (Bari), Anna
Maria Molina (Siena), Carlo Monti Bragadin (Trieste), Monica Musiani (Bologna), Alessandro
Negro Ponzi (Torino), Nicola Orsi (Roma), Giorgio Palù (Padova), Raul Perez Bercoff (Roma),
Renato Pezzi (Roma), Raffaele Piccolomini (Chieti), Luciano Polonelli (Parma), Marinella
Portolani (Modena), Gianni Pozzi (Cagliari), Carla Pruzzo (Ancona), Maria Carla Re (Bologna),
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Rossano (Napoli), Gianmaria Rossolini (Siena), Giovanni Russo (Catania), Maria Gabriella
Santoro (L’Aquila), Dianella Savoia (Torino), Angela Sinatra (Palermo), Giuseppe Teti (Messina),
Marco Toni (Padova), Antonio Toniolo (Pavia), Maria Antonietta Tufano (Napoli), Pasquale
Urbano (Firenze), Pier Egisto Valensin (Siena), Piera Valenti (Napoli), Pietro Emanuele Varaldo
(Ancona), Oliviero Varnier (Genova)
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UTI NON COMPLICATE:
LE ATTUALI SCELTE TERAPEUTICHE
SONO DA CONSIDERARE VALIDE?
Moderatori: A. Cianci (Catania) - G. Fadda (Roma)
Evoluzione dei fattori di virulenza negli uropatogeni
G. Tempera, V.M. Nicolosi (Catania)
Epidemiologia delle resistenze: un’esperienza italiana ed
una visione internazionale
G.C. Schito, A. Marchese (Genova)
La scelta terapeutica in Italia: il punto di vista
del farmacologo
A. Novelli (Firenze)
Studio longitudinale sulla efficacia di fosfomicina
trometamolo in mono-somministrazione nella risoluzione
clinica e nell’eradicazione di uropatogeni responsabili
di cistiti non complicate
R. Mattina (Milano), G. Tempera (Catania)
Extended Abstracts
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Congressi
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UTI NON COMPLICATE / EXTENDED ABSTRACTS

Evoluzione dei fattori di virulenza
negli uropatogeni
L’esito di una UTI, come del resto di qualsiasi
infezione microbica, dipende dall'interazione
tra fattori di virulenza del microrganismo
e fattori biologici e comportamentali
dell’ospite
In tal senso anche i germi “ commensali”
che si sono adattati alla coesistenza all'ospite
senza arrecare danno sono rimasti
potenzialmente in grado di determinare
una vera e propria patologia sulla base ad
esempio di un deficit immunitario dell’ospite.
Solo i classici patogeni però sono capaci di
colonizzare (condizionatamente all’ambiente),
raggiungere più o meno rapidamente
il quorum sensing, attraverso la sintesi
di autoinduttori ed avviare il processo
infettivo attraverso l’espressione fenotipica
dei geni di virulenza (enzimi, tossine…)
Classica dimostrazione dell'influenza dell'ambiente
sull'efficienza di colonizzazione
da parte di un germe uropatogeno è
l'insorgere della cistite in donne sane (cioè
senza anomalie funzionali o anatomiche
dell’apparato urinario), in cui la incidenza
di UTI è decisamente più elevata rispetto
agli uomini durante tutto il periodo della
vita.
Una semplicistica spiegazione di tale
evento trova riscontro nel fatto che nella
donna, la maggiore vicinanza anatomica
con l’uretra distale e la minore lunghezza
dell'uretra femminile aumentano il rischio
di contaminazione con germi uropatogeni
provenienti dal serbatoio della flora fecale
e colonizzanti l'ambiente vaginale.
Il grado di recettività della mucosa vaginale
per gli uropatogeni è influenzato da nu-
1 Dip. di Scienze Microbiologiche e Ginecologiche, Università di Catania
merosi fattori, compresi quelli genetici ed
ormonali.
Tra quelli genetici, la presenza o la assenza
di determinanti antigenici sulla superficie
delle cellule uroepiteliali, per questo
ad es. donne non secretici o con fenotipo
Lewis recessivo sono maggiormente suscettibili
alle UTI rispetto alle secretrici.
Considerando che l’antigene Lewis controlla
il processo di fucosilazione, l’effetto
protettivo nelle donne con fenotipo secretore
probabilmente è dovuto alla presenza
di strutture fucosilate sulla superficie delle
cellule che diminuiscono la disponibilità
dei recettori per E.coli, che come sappiamo
è l’uropatogeno più importante nelle
UTI.
Alternativamente la maggiore suscettibilità
nelle donne non secretici può essere dovuta
alla presenza di recettori glicolipidici
che legano espressamente i ceppi di E.coli
dotati di fimbrie di tipo P.
La colonizzazione vaginale è anche influenzata
dalla composizione del fluido
vaginale, che trasuda dal complesso sistema
vascolare della mucosa cervicale e della
lamina propria. Tale fluido è ricco in glicoproteine
ed oligosaccaridi che influenzano
la adesività dei ceppi di E.coli dotati
di fimbrie di tipo 1 mannosio-dipendenti.
Il contenuto in zuccheri e glicoproteine
del fluido vaginale è sotto controllo ormonale
e questo spiega l’influenza degli
estrogeni nell’aumentare il rischio di UTI
nella donna in età fertile, specialmente
nella prima fase del ciclo mestruale.
In menopausa invece, il brusco calo degli
estrogeni, è ugualmente un fattore di ri-
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G. Tempera 1 ,
V. M. Nicolosi 1
UTI NON COMPLICATE / EXTENDED ABSTRACTS
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4 GIMMOC Vol. VI C&M 1, 2002
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UTI NON COMPLICATE / EXTENDED ABSTRACTS
schio per UTI perché, con la caduta dei
lattobacilli, è facilitata la colonizzazione
con batteri del serbatoio rettale, sia per innalzamento
del pH, che per mancata produzione
di batteriocine, perossido di idrogeno
o competizione per i siti recettoriali e
per le sostanze nutritive.
Il passaggio da una semplice colonizzazione
alla infezione prevede comunque l'attivazione
di altri fattori della virulenza oltre
a quello adesinico.
In E.coli, l'attivazione dei numerosi fattori
di virulenza (Fig.1), passa attraverso il
meccanismo del quorum sensing che rende
i microrganismi capaci di comunicare
tra loro e con l’ambiente, per avere informazioni
sulla loro numerosità fino alla
consapevolezza di aver raggiunto il limite
soglia necessario a continuare il processo
infettivo.
E’ noto da qualche tempo che i batteri secernono
piccole molecole del tipo ferormoni,
che accumulano all’esterno del corpo
batterico.
In base alla concentrazione di tali sostanze
chimiche ("autoinduttori"), la singola cellula
batterica è in grado di percepire quante
altre cellule di batteri della stessa specie
Figura 1
le stanno intorno e di stabilire se è stato
raggiunto il quorum, cioè il numero sufficiente
ad innescare l’espressione di particolari
fenotipi di virulenza.
Il quorum sensing fu descritto la 1^ volta
dopo la scoperta di gene utilizzato da alcuni
batteri molto diffusi nelle acque marine,
ma innocui per l’uomo ed appartenenti
al genere Vibrio harvey e Vibrio fisheri.
Tale gene controlla la sintesi di segnali chimici,
molecole a basso peso molecolare e
precisamente la sintesi di N-acil-L-omoserina
lattoni (AHL) il cui accumulo è direttamente
proporzionale alla crescita batterica.
Gli stessi segnali chimici, arrivati al quorum,
inducono la attivazione di meccanismi
adattativi che in tali specie batteriche
corrispondono alla emissione di luminescenza
di colore blu. Il gene leuX che regola
la produzione di segnali chimici è
presente anche in molti altri batteri Gram
negativi compresi gli E.coli uropatogeni.
In definitiva in E.coli la presenza del gene
leuX è la chiave per capire come fanno
questi uropatogeni a dilazionare l’innesco
dei fattori di virulenza e quindi allertare il
sistema di difesa dell'ospite fino a che non

aggiungono la concentrazione ottimale.
In tal senso anche il gene leuX ed i suoi segnali
chimici dovrebbero rientrare nei fattori
di virulenza perché forniscono al batterio
una chance di sopravvivenza, evitandogli
un attacco del sistema di difesa dell’ospite,
in un momento di debolezza numerica.
La moderna microbiologia molecolare ha
inoltre permesso la identificazione dei geni
codificatori dei fattori di virulenza batterica,
nonché l'analisi genetica della loro
evoluzione.
E.coli è certamente il microrganismo più
studiato; l’analisi dei fattori che hanno
comportato l’acquisizione della virulenza
in un batterio appartenente ad una specie
altrimenti commensale, è favorita dalla
possibilità di comparare ceppi K12 stabilmente
avirulenti con i ceppi selvaggi che
invece rappresentano esempi di microrganismi
che un lentissimo processo evolutivo
ha reso via via capaci di colonizzare
competitivamente l’ambiente intestinale,
di sopravvivere autonomamente nell’ambiente
esterno fino ad arrivare ad esprimere
un elevato potere patogeno.
Tutto ciò presuppone, almeno per alcuni
Figura 2
tipi clonali di E.coli selvaggio, il riconoscimento
di una relativa instabilità genomica
e l’esistenza di siti cromosomiali suscettibili
alla integrazione con nuove sequenze
di DNA acquisito per trasmissione orizzontale
da altre Enterobacteriaceae e contenente
particolari cluster di geni di patogenicità.
E.coli fornisce, infatti, un’eccellente dimostrazione
dell’influenza che il trasferimento
di blocchi di geni di patogenicità – le
cosiddette isole di patogenicità (PAI) - abbia
avuto sulla evoluzione della virulenza.
Nella maggior parte dei casi un determinato
ceppo di E.coli patogeno è specificamente
associato ad una sola delle diverse
patologie (gastrointestinali, urinarie, meningiti,
respiratorie) come conseguenza
del tipo di percorso evolutivo che si ipotizza
abbia intrapreso nel corso dei millenni:
ceppi diversi emergono, infatti, parallelamente
dai comuni ceppi commensali ancestrali
per acquisizione orizzontale di differenti
PAI. (Fig.2)
Una recente analisi comparativa delle sequenze
geniche di E.coli K12 stabilmente
avirulento e del ceppo patogeno EHEC
O157 ha dimostrato la presenza in que-
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st'ultimo di più di 1000 geni nuovi acquisiti
orizzontalmente in 9 PAI.
La prima PAI fu scoperta proprio in ceppi
di E.coli uropatogeni (UPEC) agli inizi degli
anni ’80 e da allora ne sono state scoperte
moltissime in diversi batteri patogeni
e sono stati più estesamente caratterizzate
(Fig.3).
In particolare per UPEC la evoluzione dei
diversi fenotipi di virulenza è legata alla
acquisizione di PAI I e/o di PAI II. (Fig.4)
PAI I contiene il gene selC che codifica per
una emolisina, mentre PAI II contiene geni
leuX che codificano sia per la produzione
di fimbrie di tipo PrF necessarie per la adesività
alle cellule uroepiteliari, che una alfa
emolisina II che provoca la formazione di
fori sulla membrana cellulare.
Tali PAI sono fondamentali per la uropatogenicità,
dato che la loro perdita, evento
abbastanza frequente, rende il ceppo incapace
di determinare una UTI. ( Fig.5)
Il fatto infine che le PAI possono essere acquisite
orizzontalmente, con un singolo
evento genetico, spiega la acquisizione
immediata di complessi fattori di virulenza
e la evoluzione così rapida di patogeni che
invece una normale evoluzione naturale
Figura 3
selezionerebbe solo dopo molte generazioni.
La migliore conoscenza del complesso
meccanismo che regola la crescita batterica
e l’espressione genetica dei fattori di virulenza
in relazione anche con la risposta
dell’ambiente ospite (starvation di nutrienti,
produzione di ormoni, citochine) potrebbe
in futuro portare allo sviluppo di
vaccini o di nuovi chemioterapici.
La possibilità di inibire i meccanismi di virulenza
specifici di un patogeno, eviterebbe
anche la interferenza con la flora commensale
anche nel senso di non indurre in
tali germi meccanismi di resistenza agli antibiotici.
Già da ora, comunque, lo studio delle interazioni
batteriche e dell'espressione dei
geni di virulenza è la base per capire l’influenza
positiva sull’esito di una infezione
urinaria di E.coli dimostrata da alcuni antibiotici
comunemente utilizzati nella terapia
delle UTI.
In questo contesto si inserisce perfettamente
la fosfomicina trometamolo (FT), l'antibiotico
maggiormente utilizzato nella terapia
delle infezioni urinarie non complicate.
I dati di antibiotico resistenza negli uropa-

Figura 4
Figura 5
Determinanti di virulenza di E. coli patogeno
Adesine
CFAI/CFAII
Fimbrie tipo 1
Fimbrie P
Fimbrie S
Intimina
(adesina non fimbriale)
Tossine
Tossina LT
Tossina ST
Tossina simil-Shiga
Citotossine
Endotossina LPS
Difese contro la
risposta immune
Capsula
Antigeni K
LPS
Variazione antigenica
Invasine
Emolisine
Siderofori e sistemi di
captazione dei siderofori
Invasine simil-Shigella per
invasione intracellulare e
diffusione
Strutture antifagocitarie
di superficie
Capsule
Antigeni K
LPS
Motilit / chemiotassi
Flagelli
Difese contro le propriet
battericide del siero
LPS
Antigeni K
Attributi genetici
Scambio genico per trasduzione e coniugazione
Plasmidi trasmissibili
Fattori R e plasmidi di antibiotico-resistenza
Tossine e altri plasmidi di virulenza
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togeni nei confronti dei diversi antibiotici
più comunemente utilizzati nella terapia
delle UTI non complicate, dimostrano
unanimemente che la resistenza alla fosfomicina
in E.coli si è mantenuta a livelli
estremamente bassi anche se tale molecola
è estesamente utilizzata da molti anni.
Esistono inoltre diversi studi sui ceppi di
E.coli resistenti a FT in cui è stata dimostrata
una netta diminuzione della patogenicità
rispetto al ceppo non resistente.
Tale diminuzione ha interessato diversi
fattori di patogenicità, quali:
- inibizione della coaggregazione batterica
- inibizione della adesività (diminuzione
della idrofobicità)
Figura 6
- inibizione della fimbriazione
- modulazione della fagocitosi
- miglioramento efficienza del sistema di
difesa dell'ospite
- diminuzione della crescita batterica
- diminuzione della attività killing in modello
animale
Poiché in tutto il mondo la terapia delle
UTI non complicate é di tipo empirico/ragionato
si dovrebbe proporre di aggiungere
ai classici criteri per la scelta di un antibiotico
nella terapia empirica, un altro parametro:
quello della valutazione di una
eventuale interferenza con i meccanismi
di patogenicità batterica. (Fig.6)
Determinanti di virulenza di E. coli patogeno
Adesine
CFAI/CFAII
Fimbrie tipo 1
Fimbrie P
Fimbrie S
Intimina
(adesina non fimbriale)
Tossine
Tossina LT
Tossina ST
Tossina simil-Shiga
Citotossine
Endotossina LPS
Difese contro la
risposta immune
Capsula
Antigeni K
LPS
Variazione antigenica
Invasine
Emolisine
Siderofori e sistemi di
captazione dei siderofori
Invasine simil-Shigella per
invasione intracellulare e
diffusione
Strutture antifagocitarie
di superficie
Capsule
Antigeni K
LPS
Motilit / chemiotassi
Flagelli
Difese contro le propriet
battericide del siero
LPS
Antigeni K
Attributi genetici
Scambio genico per trasduzione e coniugazione
Plasmidi trasmissibili
Fattori R e plasmidi di antibiotico-resistenza
Tossine e altri plasmidi di virulenza

Epidemiologia delle resistenze :
un’esperienza italiana ed una visione internazionale
INTRODUZIONE
Le infezioni non complicate del tratto urinario
rappresentano una delle più comuni
affezioni (Hooton, 2000). E’ stato stimato
che circa il 20-50% delle donne adulte affronta
almeno una volta nella vita un infezione
urinaria (Kunin, 1994; Sefton, 2000).
Una larga quantità di tutti gli antibiotici
prescritti (circa il 12-20%) trova impiego
nella terapia di tali infezioni (Nicolle et al.,
2000). Il trattamento di cistiti e pielonefriti
acute non ha subito nel corso degli anni
profonde modificazioni, tuttavia, a causa
dell’aumentare di microrganismi resistenti
ai farmaci più comunemente utilizzati, la
terapia di queste infezioni necessita una riconsiderazione.
Il principale microrganismo
responsabile di tali quadri è senz’altro
Escherichia coli, il quale da solo può rappresentare
dal 70 al 90% di tutti gli uropatogeni
(Chomarat, 2000; Naber 2000). Occasionalmente
anche altre Enterobacteriacee
come Proteus mirabilis, Klebsiella spp
possono essere rinvenuti da campioni urinari
(Naber, 2000). Tra i Gram positivi l’uropatogeno
più importante è Staphylococcus
saprophyticus (responsabile del 5-
20% dei casi studiati), più raramente gli
Enterococchi vengono isolati da pazienti
affetti da infezioni urinarie. La terapia empirica
di tali quadri infettivi si basa ovviamente
sulla conoscenza dei patogeni in
causa e del loro profilo di sensibilità agli
antibiotici. Essendo Escherichia coli l’agente
eziologico per eccellenza il trattamento
antibiotico deve puntare essenzialmente
all’eliminazione di questo micror-
1 Istituto di Microbiologia, Università degli Studi di Genova
ganismo. L’antibiotipo di Escherichia coli
causa d’infezioni urinarie non complicate
è però estremamente variabile da area
geografica ad area geografica impedendo
l’instaurarsi di raccomandazioni di validità
generale (Bishop et al., 2001; Naber 2000).
L’incidenza di resistenza a molecole di ampio
uso quali il trimetoprim e l’ampicillina
ha superato in diversi paesi il 30-50% eliminando,
di fatto, l’utilità di tali rimedi
considerati generalmente di prima scelta
(Kahlmeter, 2000). Sebbene i fluorochinoloni
quali norfloxacina e ciprofloxacina
rappresentino molecole caratterizzate da
grande attività nei confronti dei germi
Gram negativi, un loro uso eccessivo ha
condizionato in alcune zone lo sviluppo e
la diffusione di ceppi di E. coli resistenti
(Piddock, 1998; Garau et al, 1999).
Scopo del presente studio è stato valutare
la sensibilità di un largo numero di germi
Gram- negativi isolati recentemente da infezioni
urinarie non complicate nei confronti
di fosfomicina e di altre molecole
che normalmente trovano spazio per tali
quadri.
MATERIALI E METODI
Ceppi batterici
Durante il periodo Settembre-Novembre
2000 sono stati raccolti germi Gramnegativi
isolati da urine provenienti da pazienti
affetti da infezioni urinarie non complicate,
identificati presso il laboratorio di
Microbiologia diagnostica dell’Istituto di
Microbiologia dell’Università di Genova.
L’identificazione dei microorganismi è sta-
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G. C. Schito 1 ,
A. Marchese 1
UTI NON COMPLICATE / EXTENDED ABSTRACTS
9

10 GIMMOC Vol. VI C&M 1, 2002
Congressi
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ta effettuata utilizzando il sistema biochimico
API (Biomerieux, Milano).
Saggi di sensibilità agli antibiotici
La determinazione della minime concentrazioni
inibenti (MIC) è stata eseguita come
descritto dal National Committee for
Clinical Laboratory Standards (NCCLS,
2000). E’ stato utilizzato come terreno per
la crescita batterica Mueller-Hinton agar
addizionato di ioni Ca++ e Mg++. Per il
saggio di fosfomicina il terreno veniva addizionato
con glucosio 6-fosfato alla concentrazione
di 25mg/L. Le piastre sono state
incubate a 35°C in presenza di ossigeno.
Dopo 18-20 ore sono stati letti i risultati. La
minima concentrazione inibente (MIC) veniva
definita come la più bassa concentrazione
di antibiotico in grado di inibire una
crescita visibile. I valori di MIC venivano
interpretati secondo i “breakpoint” suggeriti
dall’NCCLS (2000).
Antibiotici
I microorganismi sono stati saggiati nei
confronti dei seguenti antibiotici: fosfomicina
(Zambon group, Milano), amoxicillina/clavulanato
(SmithKline, Milano), ciprofloxacina
(Bayer, Milano), le polveri di
norfloxacina, nitrofurantoina e cotrimossazolo
sono state acquistate da Sigma-Aldrich,
Milano.
Microrganismo %
E.coli, 86.9
P.mirabilis 5.4
K.pneumoniae 3.4
E.cloacae 1.1
S.marcescens 0.9
C.freundii 0.7
M.morganii 0.7
P.aeruginosa 0.9
Totale 100
RISULTATI
In totale sono stati analizzati 445 germi
Gram-negativi così ripartiti: 387 E.coli, 24
P.mirabilis, 15 K.pneumoniae, 5 E.cloacae,
4 S.marcescens , 3 C.freundii , 3 M. morganii
e 4 P. aeruginosa. Come atteso E.coli è
risultato il principale microorganismo isolato
da campioni di urine ed in particolare
questo germe ha rappresentato l’86.9% di
tutti gli stipiti studiati seguito da P.mirabilis
(5.4%) e K.pneumoniae (3.4%). In totale
queste tre specie del gruppo delle Enterobacteriaceae
costituivano circa il 96% di tutti
i batteri isolati. La ripartizione percentuale
di tutti i microorganismi è riportata in Tabella
I.
Fosfomicina è risultata la molecola più attiva
nei confronti di E.coli (99% di ceppi sensibili).
Anche nitrofurantoina ha dimostrato
buona attività verso gli stipiti di E.coli con il
97% di ceppi sensibili. Oltre il 10% degli stipiti
di E.coli (11%) è risultato resistente all’associazione
amoxicillina/ acido clavulanico.
Per quanto riguarda i fluorochinoloni
saggiati la refrattarietà a norfloxacina e ciprofloxacina
si attestava al 15 e al 12% rispettivamente.
Cotrimossazolo è risultata la
molecola meno attiva con il 24% di ceppi resistenti
(Tabella II). Verso P.mirabilis fosfomicina
è risultata superiore (87.5% di ceppi
sensibili) a cotrimossazolo (67%) e nitrofurantoina
(0%). Tutti i ceppi di P.mirabilis
saggiati sono risultati sensibili ad amoxicilli-
Tabella I
Distribuzione percentuale dei diversi germi Gram-negativi isolati da 445 campioni di urine.

na/clavulanato, mentre l’incidenza di resistenza
a ciprofloxacina e norfloxacina si
collocava al 4% e all’8%. Per i pochi rimanenti
microorganismi, che rappresentavano
circa il 7% dei germi totali, fosfomicina, così
come le altre molecole testate, ha mostrato
attività molto variabile in funzione della
specie considerata (Tabella II).
Tabella II
Minime concentrazioni inibenti di fosfomicina ed altri antibiotici di paragone nei confronti di germi
Gram-negativi isolati da campioni di urine.
-: breakpoint non disponibile
Microorganismo Antibiotico Range MIC 50 MIC 90 %S
E.coli, Fosfomicina 0.5-256 32 64 99
(387) Amoxi/clavulanato 1-16 4 16 89
Cotrimossazolo 0.12->64 0.5 4 76
Ciprofloxacina ≤0.06->64 ≤0.06 8 88
Norfloxacina ≤0.06->64 0.25 32 85
Nitrofurantoina 8->128 16 32 97
P. mirabilis Fosfomicina 4-256 32 128 87.5
(24) Amoxi/clavulanato 0.25-8 4 8 100
Cotrimossazolo 0.12->64 0.5 64 67
Ciprofloxacina ≤0.06-32 ≤0.06 0.25 96
Norfloxacina ≤0.06-64 0.12 1 92
Nitrofurantoina 64->128 64 128 0
K.pneumoniae Fosfomicina 8->256 64 128 53
(15) Amoxi/clavulanato 0.5-16 1 4 93
Cotrimossazolo 0.5->64 1 16 89
Ciprofloxacina ≤0.06-64 0.12 1 93
Norfloxacina 0.12->64 0.25 4 93
Nitrofurantoina 32->128 32 64 79
E.cloacae Fosfomicina 8->256 60
(5) Amoxi/clavulanato >64 0
Cotrimossazolo 1->64 20
Ciprofloxacina 0.12->64 40
Norfloxacina 0.5->64 40
Nitrofurantoina 32->128 80
C.freundii Fosfomicina 2-64 100
(3) Amoxi/clavulanato 1->64 33
Cotrimossazolo 0.5->64 67
Ciprofloxacina ≤0.06-1 100
Norfloxacina 0.25-8 67
Nitrofurantoina 16-256 67
M. Morganii Fosfomicina 128->256 0
(3) Amoxi/clavulanato 64->64 0
Cotrimossazolo 0.12->64 67
Ciprofloxacina 0.12-0.25 100
Norfloxacina 0.25-0.5 100
Nitrofurantoina 128->128 0
S.marcescens Fosfomicina 128->256 0
(4) Amoxi/clavulanato >64 0
Cotrimossazolo 16->64 50
Ciprofloxacina 0.25-4 75
Norfloxacina 0.5-8 75
Nitrofurantoina 64->128 0
P.aeruginosa Fosfomicina 4->256 -
(4) Pipera/tazobactam 2->128 50
Cotrimossazolo 2->64 0
Ciprofloxacina 0.125-8 25
Norfloxacina 0.5-32 25
Nitrofurantoina 16->128 -
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DISCUSSIONE
L’aumento di resistenza a svariati antibiotici
utilizzati in comunità verso germi definiti
“uropatogeni” riporta d’attualità il problema
del trattamento delle infezioni urinarie
nelle diverse realtà epidemiologiche.
La resistenza a cotrimossazolo ed ampicillina
supera ormai nei germi Gram-negativi
in numerosi paesi valori considerati limite
per garantire ampiamente l’efficacia di
queste molecole. Seppure in maniera più
ristretta anche i fluorochinoloni in alcune
zone geografiche (es. Spagna) soffrono il
fenomeno della resistenza batterica (Kahlmeter,
2000; Nicolle, 1999; Piddock 1998;
Garau et al.,1999). Alla luce di tali considerazioni
è sembrato opportuno ottenere
informazioni più aggiornate sull’epidemiologia
della resistenza locale, in particolare
per E. coli il più importante patogeno
urinario . Nel presente studio l’attività in
vitro di fosfomicina, una delle molecole
più utilizzate in Italia per il trattamento
delle infezioni urinarie, è stata paragonata
con quella di altre molecole di ampio uso
nei confronti di E. coli e di un piccolo numero
di altri germi Gram-negativi isolati
recentemente da urine. La distribuzione
delle diverse specie di microrganismi rispecchia
la ben nota eziologia dei quadri
infettivi urinari dominata da E. coli e le
molecole di paragone scelte sono quelle
comunemente incluse nelle linee guida
per il trattamento delle infezioni urinarie
(Bartlett, 2000). Verso E. coli fosfomicina è
risultata la molecola più attiva (99% dei
ceppi sensibili) seguita da nitrofurantoina
(97%) e da amoxicillina/clavulanato
(89%). Questo risultato è paragonabile a
quelli di altri studi recenti (Kahlmeter,
2000; Arzouni et al., 2000; Chomarat,
2000) che mostrano come fosfomicina non
soffra praticamente in alcuna misura il
problema della resistenza in questo microrganismo
di primaria importanza per le
infezioni urinarie non complicate. L’incidenza
di refrattarietà a cotrimossazolo è
invece ormai tale da non poter più considerare
nella nostra realtà epidemiologica il
cotrimossazolo come farmaco di prima
scelta per le infezioni urinarie. Questo limite
del cotrimossazolo nei confronti dei
patogeni urinari sembra già essere percepito
dalla comunità medica, infatti, dati re-
centi, fissano nel nostro Paese la percentuale
di prescrizione di tale associazione al
5% del totale di tutti gli antibiotici prescritti
per i quadri infettivi sopra citati. Allarmante
appare il 15% ed il 12% di ceppi insensibili
rispettivamente a norfloxacina e
ciprofloxacina. Questa tendenza è in chiara
correlazione con l’ampio uso di fluorochinoloni
in Italia. I fluorochinoloni rappresentano
le molecole più utilizzate per
la cura delle infezioni urinarie non complicate
nel nostro Paese (Naber, 2000a).
Nel presente studio, una quota pari
all’11% degli stipiti di E.coli è risultata resistente
all’associazione amoxicillina/acido
clavulanico. Tale insensibilità è da attribuirsi
alla produzione di beta-lattamasi
cromosomica associata o meno alla sintesi
di beta-lattamasi a spettro esteso piuttosto
che alla produzione di beta-lattamasi tipo
IRT resistenti agli inibitori, non ancora descritte
nel nostro Paese.
Fosfomicina è il secondo antibiotico più
prescritto dopo i fluorochinoloni, ciò nonostante
il tasso di resistenza a fosfomicina
in E. coli è significativamente inferiore
non solo a quello dei fluorochinoloni, ma
anche a quello di amoxicillina/clavulanato
e cotrimossazolo. Nonostante l’evidente
pressione selettiva che fosfomicina dovrebbe
esercitare nel nostro Paese a causa
del suo largo impiego, la resistenza rimane
un evento raro indicando la presenza di altri
fattori in gioco nel determinare l’incidenza
di refrattarietà. Recentemente il
concetto di “prezzo biologico” che deve
essere pagato dai microrganismi che hanno
acquisito un meccanismo di resistenza
ad un antibiotico, è stato sottolineato soprattutto
per un altro patogeno: Streptococcus
pneumoniae penicillino-resistente
(Azoulay-Dupuis et al., 2000; Martinez e
Baquero, 2000). La refrattarietà a taluni antibiotici
può senza dubbio agevolare un
microorganismo in condizioni di pressione
selettiva, ma può accompagnarsi alla
perdita o alla modificazione di alcune proprietà
che lo rendono meno competitivo
rispetto ai germi non mutati in assenza di
antibiotico. La resistenza alla fosfomicina
potrebbe richiedere un “prezzo biologico”
più elevato rispetto all’insensibilità ad altre
molecole antibatteriche dando luogo ad
un processo autolimitante per la propria

diffusione. Questa ipotesi sembra essere
confermata da studi precedenti condotti
presso il nostro Istituto (Li Pira et al.,
1987). Tali ricerche mostrano chiaramente
come alcuni ceppi mutanti fosfomicino-resistenti
di E.coli, K.pneumoniae ed Enterococcus
faecalis perdano importanti caratteristiche
di patogenicità rispetto ai ceppi
isogenici sensibili. In particolare i microorganismi
refrattari a fosfomicina risultavano
rispetto ai ceppi selvaggi più lenti
nella crescita, meno capaci di aderire alle
cellule epiteliali e più sensibili all’attività
battericida dei fagociti. La resistenza alla
fosfomicina, nonostante l’ampio utilizzo
da svariati anni nel nostro Paese, potrebbe
interferire anche con altre caratteristiche
fisiologiche o con altri fattori di patogenicità.
Attualmente questo aspetto è ancora
in fase di studio presso il nostro Istituto.
Al di là delle varie ipotesi che possono
essere formulate per trovare una spiegazione
alla non diffusione di refrattarietà
a fosfomicina ciò che emerge dai presenti
dati è che fosfomicina possiede un ottima
attività (99% di ceppi sensibili) verso E.coli,
che rappresenta la quasi totalità dei patogeni
urinari. Nei confronti di questo microorganismo
per quanto riguarda la nostra
epidemiologia locale fosfomicina risulta
superiore a tutte le altre molecole
saggiate che possono trovare impiego nelle
infezioni urinarie.
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La scelta terapeutica in Italia:
il punto di vista del farmacologo
Le infezioni urinarie non complicate riconoscono
in genere una etiologia batterica
riconducibile ad Escherichia coli e, solo in
misura minore, ad altre enterobatteriacee,
stafilococchi od enterococchi (1). La chemiosensibilità
di queste specie patogene è
diversa qualora si confrontino i dati relativi
alle infezioni in comunità, rispetto alle
forme ospedaliere od alle batteriurie in pazienti
lungodegenti (1,2). Negli anni vi è
una tendenza ad un aumento delle resistenze
nei confronti degli antibiotici più
usati o comunque più efficaci, sia per
quanto riguarda le specie Gram-negative
che per le Gram-positive (3).
Pertanto è necessario utilizzare le varie
classi di antibiotici nel modo migliore possibile,
tenendo conto in particolare delle
diverse caratteristiche farmacodinamiche
e farmacocinetiche delle varie molecole in
uso.
I principali schemi terapeutici per il trattamento
delle infezioni urinarie non complicate
prevedono l’impiego per 3 gg di chinoloni,
betalattamine e cotrimoxazolo tutti
per via orale (Figura 1) (1). Nella cistite si
può impiegare anche la monosomministrazione
con chinoloni e cotrimoxazolo e
la fosfomicina trometamolo (Figura 2) (1).
Dobbiamo ricordare che modernamente
gli antibiotici si dividono in 2 gruppi principali
in funzione della dipendenza dell’attività
antimicrobica dal tempo o dalla concentrazione:
a titolo di esempio possiamo
ricordare che gli antibiotici attivi sulla parete
batterica, come betalattamine, glicopeptidi
e probabilmente anche fosfomicina,
hanno una efficacia tempo-dipenden-
1 Dipartimento di Farmacologia, Università degli Studi di Firenze
te, necessitano cioè di mantenere per un
tempo relativamente lungo (comunque in
genere non inferiore al 50-60% della durata
dell’intervallo tra le somministrazioni)
livelli in sede di infezione superiori alla
MIC per l’agente etiologico, mentre gli antibiotici
che agiscono sul DNA o sulla sintesi
proteica, come fluorochinoloni ed
aminoglucosidi, possono essere favoriti
dal raggiungimento di alte concentrazioni
ematiche, anche se mantenute per un periodo
di tempo relativamente breve, hanno
cioè una efficacia concentrazionedipendente
(Figura 3) (4,5). In definitiva i
primi devono essere somministrati con
brevi intervalli di tempo per garantire un
periodo sufficientemente lungo con concentrazioni
superiori alla MIC, mentre i secondi
devono essere dati a dosi alte e lunghi
intervalli di tempo, in modo da comportare
valori elevati del rapporto picco/MIC
o dell’area sottesa dalla curva delle
concentrazioni per il tempo (AUC)/MIC
(Figure 3) (4,5).
Le betalattamine, caratterizzate da un meccanismo
di azione sulla parete batterica,
sono attive in genere su specie batteriche
Gram-positive e Gram-negative. Per quanto
concerne le enterobatteriacee, la resistenza
batterica è prevalentemente dovuta
ad inattivazione per produzione di enzimi
idrolitici (betalattamasi). Perciò, nelle infezioni
urinarie, si tende ad usare le aminopenicilline
in associazione ad inibitori suicidi
(ad. es. amoxicillina-acido clavulanico)
o le cefalosporine orali, prevalentemente
di terza generazione per la maggiore
attività sulle specie Gram-negative, an-
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che se non sono attive nei confronti dell’enterococco.
Inoltre, molte cefalosporine
non hanno una biodisponibilità orale elevata
e devono essere somministrate come
profarmaci (esteri vari). Infine, hanno generalmente
una semivita di eliminazione
relativamente breve che ne sconsiglia l’uso
in monosomministrazione giornaliera,
ad esclusione in parte del cefixima e del
ceftibuten (Figura 4) (6-9).
I chinoloni si suddividono in 3 generazioni:
la prima è rappresentata dall’acido nalidixico
e derivati, la seconda costituisce il
gruppo dei fluorochinoloni ad ampio
spettro di azione con ciprofloxacina ed
ofloxacina e lomefloxacina, oltre alla norfloxacina,
ancora impiegata nelle infezioni
urinarie, la terza generazione comprende
derivati recenti particolarmente attivi sulle
specie batteriche Gram-positive e sui batteri
anaerobi, meno indicati comunque
per le infezioni urinarie (Figura 5) (10). Le
differenze tra le varie generazioni sono legate
a modifiche nella formula di struttura
che determinano comportamenti di attività
diversi (11). Il meccanismo di azione
di questi antibiotici è legato alla inibizione
della DNA girasi ed in parte della topoisomerasi
IV batteriche con conseguente
morte cellulare per formazione di complessi
binari o ternari tra il DNA, l’enzima e
l’antibiotico (10,11). Si tratta di antibiotici
battericidi, i meccanismi di resistenza batterica
sono riconducibili soprattutto a modifica
del recettore od ad estrusione attiva
del farmaco dal batterio ad opera di pompe
di efflusso (10,11). In particolare, le
molecole di seconda e terza generazione
hanno caratteristiche cinetiche favorevoli
con elevata biodisponibilità orale, buona
penetrazione tissutale e prevalente eliminazione
renale (Figura 6) (10, 12-15). Come
abbiamo già ricordato, si tratta di antibiotici
concentrazione-dipendenti ed in
generale per evitare l’incremento delle resistenze
e garantire una potenziale efficacia
è necessario (almeno nei confronti
delle specie batteriche Gram-negative) ottenere
valori del rapporto picco/MIC di
10-12 ed AUC/MIC di circa 100-125. Tali
valori sono stati documentati non solo nei
modelli animali, ma anche in corso di varie
infezioni in genere gravi in pazienti
ospedalizzati (16,17). In genere i fluorochinoloni
sono ben tollerati anche se possono
provocare disturbi gastroenterici e
neurologi, quest’ultimi riconducibili ad
una inibizione più o meno marcata del
GABA e possono comportare effetti collaterali
a carico dell’apparato cardiovascolare
con allungamento del tratto QT (18,19).
Inoltre la somministrazione di questi antibiotici
contemporanea o comunque nell’arco
di alcune ore prima o dopo ad antiacidi
comporta una significativa riduzione
del loro assorbimento orale e costituisce
l’interazione farmacologica più importante
(18,19). In definitiva, i fluorochinoloni
sono generalmente molto efficaci, ma proprio
per le loro caratteristiche microbiologiche,
farmacologiche e tossicologiche
dovrebbero essere impiegati nelle forme
più gravi e/o in popolazioni speciali.
Il cotrimoxazolo è sempre meno usato per
motivi di chemioresistenza, in costante aumento,
e di tollerabilità (20).
La fosfomicina è un ulteriore antibiotico
attivo sulla parete batterica, che inibisce la

sintesi della parete ad un livello iniziale e
quindi precedente a quello proprio delle
betalattamine (Figura 7) (21). Nonostante i
possibili meccanismi di resistenza utilizzabili
dal batterio, questo antibiotico tende a
mantenere una buona attività nei confronti
delle principali specie batteriche responsabili
di infezione urinaria (Figura 8)
(22,23). Dopo somministrazione orale di
Chinolone Dose
(mg)
I° generazione
Figura 6 - Chinoloni
Principali parametri farmacocinetici
Cmax
(mg/l)
t1/2 β
(ore)
Biodisp.
(% della
dose)
Legame
prot.
(%)
* Metaboliti in gran parte biologicamente attivi
Mazzei et al, 1987; Novelli et al, 19901a e 1991b; von Rosenstiel & Adam, 1994
Metab.
(%)
Fu
(% della
dose)
Picco
urinario
(mg/l)
Ac. Nalidixico 1000 20-35 1,5 95 90 70 90 150-400
Ac. Pipemidico 400 3-4 3,5 70 15 < 5 50-70 600-900
Cinoxacina 500 10-20 1,6-2 90 70 35 90 250-350
II° generazione
Norfloxacina 400 1-2 3,5-5 40 15 20 30 30
Ofloxacina 300 5-7 6-8 90 25 < 10 80 85-95
Ciprofloxacina 500 2-3 4 60 30 35 40 30
Pefloxacina
(endovena)
400 5-6 8-15 100 30 85* 40 8-16
Figura 8
3g come fosfomicina-trometamolo, si hanno
concentrazioni urinarie elevate (1000-
4000 mg/l) che si mantengono superiori a
100mg/l per almeno 30-40 ore, garantendo
così una buona efficacia nel trattamento
delle forme non complicate anche dopo
una singola somministrazione (24,25) (Figura
9). La fosfomicina è generalmente
ben tollerata ed è stata impiegata con suc-
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Figura 9 -
cesso in monodose anche nel trattamento
delle infezioni delle basse vie urinarie in
gravidanza (Figura 10) (25).
In conclusione, la terapia delle infezioni
urinarie non complicate si avvale dell’impiego
di betalattamine, fluorochinoloni
e fosfomicina trometamolo. Le betalattamine,
anche in funzione dell’attività
tempo-dipendente, non dovrebbero
essere utilizzate in monosomministrazione
giornaliera ed in unica dose. I
fluorochinoloni sono generalmente
molto attivi nei confronti di patogeni responsabili
ed hanno favorevoli prerogative
farmacocinetiche: tuttavia, anche in
funzione del loro ruolo nelle infezioni
gravi e del rischio di incremento delle
resistenze dovrebbero essere impiegati
con cautela nelle infezioni urinarie non
complicate. Infine, la fosfomicina trometamolo,
per le prerogative farmaco-
dinamiche e farmacocinetiche sembra
particolarmente indicata, in unica dose,
per il trattamento delle infezioni urinarie
non complicate anche in gravidanza.
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20 GIMMOC Vol. VI C&M 1, 2002
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Studio longitudinale sulla efficacia di fosfomicina
trometamolo in mono-sommistrazione nella
risoluzione clinica e nell’eradicazione di uropatogeni
responsabili di cistiti non complicate
INTRODUZIONE
La terapia delle infezioni urinarie non
complicate , che rappresentano una tra le
patologie infettive più frequenti in comunità,
è quasi sempre di tipo empirico/ragionato.
Tale scelta è giustificata sia dal ristretto numero
di patogeni urinari coinvolti sia dalla
possibilità da parte del medico di base
di conoscere la situazione della antibiotico
resistenza grazie ai numerosi studi epidemiologici
costantemente condotti in tutto
il mondo.
Molte sono le molecole attive in vitro nei
confronti dei principali uropatogeni, ma
poche possono vantare una costante ed
omogena elevata attività . Tra queste va sicuramente
menzionata la fosfomicina trometamolo
i cui livelli di antibiotico resistenza
si sono mantenuti costantemente
bassi ( < 5%) nonostante l’esteso utilizzo,
mentre decisamente allarmanti sono i livelli
di resistenza raggiunti dal co-trimoxazolo
(>15%) e preoccupanti in alcuni Paesi
(Spagna) quelli evidenziati per ciprofloxacina
( 10%).
Da sottolineare inoltre che nelle donne,
per motivi anatomici, è più facile la colonizzazione
vaginale ( e conseguentemente
dell’apparato urinario) da parte di batteri
del serbatoio intestinale e si osserva non
solo una maggiore incidenza di episodi
acuti , ma anche di infezioni ricorrenti.
In tali condizioni la possibilità di utilizzare
un farmaco con ottima compliance, come la
monosomministrazione di fosfomicina trometamolo,
si aggiunge ai parametri di scelta
nella terapia empirica dell’infezione urinaria.
Nella validazione di una terapia antibiotica
bisogna comunque considerare il problema
della correlazione clinica del dato in
vitro. Per tale motivo abbiamo affiancato
ad un precedente studio “in vitro”, uno
studio longitudinale condotto su 400 pazienti
ambulatoriali con diagnosi clinica di
infezione urinaria non complicata acuta
primaria o ricorrente, al fine di verificare se
la monosomministrazione di Fosfomicinatrometamolo
era in grado non soltanto di
determinare la guarigione clinica, ma anche
di eradicare microbiologicamente l’infezione.
SCOPO DELLO STUDIO
1. Verificare se la monosomministrazione
di Fosfomicina trometamolo (Monuril)
in soggetti affetti da cistite non complicata
è in grado non soltanto di determinare
la guarigione clinica, ma anche
di eradicare microbiologicamente l’infezione.
2. Conoscere la prevalenza e la antibioticoresistenza
dei patogeni urinari responsabili
di cistiti non complicate sia nel
caso di primo episodio che in caso di
recidiva .
3. Verificare la compliance e la safety della
monosomministrazione di Fosfomicina
trometamolo (Monuril).
CAMPIONE IN ESAME
16 Medici di Medicina Generale ( 8 operanti
in Lombardia e 8 in Sicilia) hanno ar-
1 Istituto di Microbiologia, Università di Milano - 2 Dip. di Scienze Microbiologiche e Ginecologiche
Università di Catania
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R. Mattina 1
G. Tempera 2
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ruolato , nel periodo da febbraio 2002 ad
agosto 2002, 400 soggetti.
Sono stati inclusi pazienti con diagnosi
clinica di UTI non complicata o ricorrente
suffragata dall’indagine microbiologica e
disposti a farsi controllare periodicamente
al fine di valutare eventuali recidive.
Sono stati esclusi i pazienti con UTI contratte
in ambiente ospedaliero, quelli con
UTI complicate, le donne in stato di gravidanza
o allattamento, i pazienti con intolleranza
a fosfomicina trometamolo e quelli
che avevano assunto antibiotici da meno
di una settimana dall’assunzione della fosfomicina
trometamolo.
I criteri di valutazione clinica presi in esame
prima del trattamento e al follow-up
sono stati i seguenti: bruciore alla minzione,
pollachiuria, nicturia, tenesmo e stranguria
ai quali è stato attribuito un punteggio
arbitrario da 0 a 3 in base alla diversa
intensità del sintomo.
A tutti i pazienti, prima dell’inizio del trattamento
e dopo 8-10 giorni dal termine
(follow-up) è stata eseguita una urinocoltura
allo scopo di isolare l’uropatogeno,
valutarne la sensibilità “in vitro” agli antibiotici
(fosfomicina, acido pipemidico,
norfloxacina, ciprofloxacina, trimetoprim
sulfametossazolo, amoxicillina+acido clavulanico
e nitrofurantoina) e determinarne
la carica batterica. Sono state ritenute
positive le urinoculture con carica batterica
superiore a 10 3 CFU/ml.
Figura 1
RISULTATI
Dei 400 soggetti arruolati 387, di cui 315
donne (81,4%) e 72 maschi (18,6%) di età
compresa tra i 16 e gli 85 anni, sono risultati
valutabili.
274 ( 68.5%) erano affetti da cistite acuta al
primo episodio, 126 (31.5%) da episodi
acuti di cistite ricorrente.
All’urinocoltura basale il microrganismo
che si isolava con più frequenza era l’E.
coli seguito da Klebsiella spp., Proteus
spp., Citrobacter freundii, (fig.1). In pochi
casi venivano isolati anche Enterococcus
faecium, Staphyloccocus saprophyticus,
Pseudomonas aeruginosa ed Enterobacter
aerogenes.
La sensibilità in vitro dei 297 ceppi di E.coli
isolati all’urinocoltura basale è esposta
nella fig.2. Fosfomicina si conferma in
ogni caso l’antibiotico con minore resistenza
(1.4%).
La guarigione clinica, valutata al follow up,
è stata ottenuta nel 100% dei casi (fig.3).
Il trattamento con fosfomicina trometamolo
è stato ben tollerato ed in nessun caso
sono stati riscontrati effetti collaterali gravi;
soltanto 19 pazienti (4.9%) hanno lamentato
qualche effetto indesiderato a livello
gastro-intestinale (fig.4 ).
Complessivamente, il trattamento con fosfomicina
trometamolo ha fatto registrare
eradicazione microbiologica nel 91.7%
dei casi; questa percentuale saliva al 95%
dei casi quando l’ infezione era sostenuta
da E.coli (fig.5).

Figura 2
Figura 3
Figura 4
RISULTATI CLINICI
100% DI GUARIGIONE CLINICA
VALUTATA AL FOLLOW-UP (8-10 GG
DALLA FINE DEL TRATTAMENTO)
CON SCOMPARSA DELLA
SINTOMATOLOGIA (88.9%) O
NETTO MIGLIORAMENTO (11.1%)
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Figura 5
CONCLUSIONI
I risultati ottenuti confermano che la Fosfomicina
trometamolo per le sue peculiari
caratteristiche è particolarmente indicata
nel trattamento di breve durata delle UTI
non complicate sia in pazienti con singolo
episodio di cistite acuta sia con episodi
acuti di cistiti batteriche recidivanti, assicurando
il vantaggio di una efficacia clinica e
microbiologica e un’ottima compliance.
Del resto, le caratteristiche farmacocinetiche
di fosfomicina trometamolo (50% di
eliminazione in forma attiva attraverso le
urine) giustificano l’ottima attività in vivo
in patologie infettive del distretto urinario.
Alcuni autori hanno anche osservato l’effetto
di concentrazioni sub letali (sub-
MIC) della fosfomicina sui principali fattori
di patogenicità quali l’adesione, la motilità
e la produzione di emolisine.
La perdita di alcuni fattori di patogenicità,
quali ad esempio la capacità di aderire alle
cellule uroepiteliari, concorrono alla risoluzione
clinica del processo infettivo in
quanto sinergizzano con i sistemi di clearence
dell’ospite.
Da aggiungere infine che una spiegazione
del costante basso livello di resistenza a
fosfomicina trometamolo nonostante il
suo intensivo utilizzo è sicuramente da ricercarsi
nel fatto che la monosomministrazione
di fosfomicina trometamolo viene
quasi esclusivamente impiegata nelle forme
urinarie non complicate e questo limita
moltissimo il problema della diffusione
di ceppi antibiotico resistenti.
Un’altra spiegazione é da ricercarsi nel fatto
che fosfomicina agisce con un meccanismo
di azione diverso da quello degli antibiotici
utilizzati nelle patologie urinarie
non complicate e quindi non presenta resistenza
crociata ( fenomeno che invece
rappresenta un limite per i nuovi antibiotici
dello stesso gruppo chimico).
Per tutti questi motivi è lecito affermare
che se Fosfomicina manterrà questo target
prescrizionale potrà rappresentare il farmaco
di prima scelta nelle UTI non complicate
per moltissimi anni.
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