quaderni di microbiologia e clinica - Gimmoc.it

Volume IX - Quaderno 6
http://www.simmoc.it
Dicembre 2005
GIMMOC
QUADERNI DI
MICROBIOLOGIA
E CLINICA
CONSENSUS CONFERENCE
Infezioni de le ba se vie urinarie
Roma, 14 maggio 2005

1
GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005
Consensus Conference
Infezioni delle basse
vie urinarie
INTRODUZIONE
Si è svolta a Roma lo scorso 14 maggio una Consensus Conference
sulle infezioni delle basse vie urinarie.
Un Comitato di Esperti, composto da Microbiologi, Farmacologi,
Infettivologi, Urologi e Ginecologi italiani si è incontrato con un
gruppo di Specialisti in discipline Ginecologiche ed Urologiche per
discutere le problematiche correlate alla gestione ed al trattamento
delle infezioni più comuni che colpiscono la donna.
La sessione si è incentrata su una serie di domande di carattere
generale e specifico sulle infezioni delle basse vie urinarie (UTIs), a
cui i partecipanti hanno riposto in maniera interattiva. Sulla base
delle risposte fornite dall’uditorio, gli Esperti del Comitato hanno
aperto la discussione, con l’aiuto di approfondimenti sulle varie
discipline scientifiche coinvolte.
Nella presente rassegna vengono esposti i risultati dell’incontro.
CONSENSUS CONFERENCE
INFEZIONI DELLE BASSE VIE URINARIE

CONSENSUS CONFERENCE
INFEZIONI DELLE BASSE VIE URINARIE
Altieri Vincenzo NAPOLI
Bartoletti Riccardo FIRENZE
Bondavalli Corrado VICENZA
Campanini Paola TRENTO
Cortese Paolo Aldo TORINO
D’Addato Francesco TORINO
Dal Bianco Massimo PADOVA
De Marco Anna NAPOLI
Driul Piergiorgio UDINE
Ettore Giuseppe CATANIA
Facchini Cosimo SIENA
Fasolino Antonio SALERNO
Franzolin Nicola VICENZA
Gatti Alessandro BRESCIA
Roma, 14 Maggio 2005
GRUPPO DI LAVORO PROTEKT ITALIA
Gualerzi Corrado REGGIO EMILIA
Guarino Ciro NAPOLI
Ioppi Marco TRENTO
Maritati Vincenzo GENOVA
Partecipanti
Meccariello Clemente NAPOLI
Medica Mauro GENOVA
Mensi Mario PAVIA
Miano Roberto ROMA
Muzzonigro Giovanni ANCONA
Nardelli Giovanni PADOVA
Pavone Carlo PALERMO
Pellegrino Antonio FOGGIA
Politi Paolo MILANO
Porena Massimo PERUGIA
Ricci Barbini Vittorino FOGGIA
Rigatti Lorenzo MILANO
Sanlorenzo Olimpia BOLOGNA
Schönaver Sergio BARI
Serrao Antonio RAGUSA
Sesti Francesco ROMA
Siracusano Salvatore TRIESTE
Tagliavia Angelo PALERMO
Tinelli Francesco LECCE
1 Istituto Malattie Infettive, Università degli Studi di Verona
2 Direttore Area Scienze Ginecologiche Oncologiche ASL1 Imperiese, Unità Ospedaliera di Ginecologia e
Ostetricia Ospedale Civile Imperia, Prof. Associato Università di Genova
3 Clinica Ostetrica e Ginecologica, Dipartimento di Scienze della Riproduzione e dello Sviluppo IRCCS
Burlo Garolfo – Università di Trieste
4 Clinica Urologia Alma Mater Studiorum, Università degli Studi Policlinico S. Orsola-Malpighi, Bologna
5 Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica, Università degli Studi di Firenze
6 Istituto di Urologia, Università di Roma Tor Vergata
7 Dipartimento di Scienze Microbiologiche e Scienze Ginecologiche, Università degli Studi di Catania
8 Sezione di Microbiologia C.A. Romanzi, DISCAT, Università degli Studi di Genova
GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005
GIMMOC
Quaderni di
Microbiologia
e Clinica
Vol. IX, Q 6, 2005
p. 1 - 24
Organo ufficiale della
S.I.M.M.O.C.
Copyright © 2005
Comitato
Scientifico
E. Concia 1 ,
F. Gorlero 2 ,
S. Guaschino 3 ,
G. Martorana 4 ,
T. Mazzei 5 ,
F. Micali 6 ,
G. Nicoletti 7 ,
G.C. Schito 8
CONSENSUS CONFERENCE
1

2 GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005
Concia et al.
CONSENSUS CONFERENCE
PERCHÉ PARLARE ANCORA DI ANTI-
BIOTICOTERAPIA?
La situazione epidemiologica delle resistenze
in Italia è in continua evoluzione.
E’ sempre più frequente il riscontro di
patogeni multiresistenti, non solo in ambito
ospedaliero, ma anche in quello
comunitario. I germi più frequentemente
interessati sono S. pneumoniae, Staphylococcus
aureus, P. aeruginosa, Acinetobacter,
S. maltophilia e gli Enterobatteri.
Questa refrattarietrà non sempre è percepita
dal medico, specialmente da
quello di Medicina Generale, ma esiste,
e può portare, oltre al fallimento terapeutico,
a cronicizzazioni e recidive.
A fronte di questo fenomeno, esiste un
dato preoccupante: le quindici grandi
aziende farmaceutiche mondiali stanno
studiando 315 farmaci, di cui 67 antitumorali
e 33 antidolorifici. I farmaci antinfettivi
in studio sono 31, cioè il 10%,
ma nello specifico 12 sono farmaci per
l’AIDS, 5 sono antivirali e solo 5 antibiotici
(Figura 1).
Questo significa che la ricerca non punta
più sullo sviluppo di nuovi antibiotici.
Inoltre, alcuni importanti farmaci stanno
scomparendo: ad esempio, è notizia
recente che la penicillina G sodica non
è più in produzione. Infine, alcuni antibiotici
sono diventati generici, come il
cefotaxime, il ceftriaxone e la vancomicina,
e tra non molto la teicoplanina e
l’imipenem.
Il mondo antinfettivo sta cambiando:
una riflessione tra esperti sulla tematica
dell’antibioticoterapia, sul trattamento
delle infezioni e sulle nuove possibilità
terapeutiche è sicuramente utile e di
estrema attualità.
ESISTONO NEL VOSTRO REPARTO
PROTOCOLLI DIAGNOSTICI E TE-
RAPEUTICI PER LE UTIs?
1. SI 43%
2. NO 57%
Circa la metà dei votanti non ha protocolli
terapeutici di reparto. I protocolli
di reparto sono utili sul piano culturale
e per l’inserimento dei farmaci nel Prontuario
Ospedaliero, oltre che per li implicazioni
medico-legali. Inoltre, sono
fondamentali per uniformare la gestione
diagnostico-terapeutica di una patologia.
In alcune regioni, c’è una sollecitazione
a costruire protocolli su tutti i
quadri patologici, per rendere omogeneo
e giustificato da un’evidence based
medicine la possibilità di affrontare sia
da un punto di vista diagnostico che terapeutico
un certo quadro patologico.
Ogni struttura di degenza dovrebbe avere
protocolli sulle patologie più frequenti
e più diffuse.
Un esempio significativo di protocollo è
quello della profilassi chirurgica. Oltre
all’azione del chirurgo, che è fondamentale,
e all’antisepsi, l’antibiotico contribuisce
alla diminuzione della percentuale
di infezioni post-operatorie. L’antibiotico
da utilizzare in profilassi chirurgica
deve tenere in considerazione l’eventuale
tipo di intervento (pulito, pulito
contaminato, contaminato, sporco), il
problema dei costi e dei tempi di somministrazione
dell’antibiotico. Avere un
protocollo unico e standard è fondamentale,
anche per evitare l’insorgenza
di resistenze, come è avvenuto in alcuni
casi in cui l’eccessivo utilizzo in profilassi
chirurgica di un carbapenemico ha
causato un aumento di resistenza in
Pseudomonas aeruginosa. Alcune esperienze
riportano però il caso di protocolli
molto rigidi (monoprodotto) che
hanno causato nel tempo un aumento di
infezioni post-chirurgiche.
Inoltre, da un punto di vista farmacologico,
esistono regole ben precise per la
somministrazione degli antibiotici in
profilassi, che vanno assolutamente ripettate:
somministrazione del farmaco

per via endovenosa rigorosamente al
momento dell’induzione dell’anestesia
o poco prima, non prolungarla oltre le
24 ore, ripetere un antibiotico a breve
emivita se l’intervento si prolunga oltre
le tre ore.
Da un punto di vita microbiologico, l’utilizzo
di un solo o di pochi farmaci può
creare dei problemi epidemiologici di resistenza,
come ad esempio nel caso degli
stafilococchi. Giappone e Stati Uniti, che
hanno solamente un glicopeptide, la
vancomicina, sono gli unici paesi in cui
l’incidenza di enterococchi glicopeptidoresistenti
è molto elevata. L’Europa, che
ha entrambi i glicopeptidi, teicoplanina e
vancomicina, non ha questo problema.
QUAL E’ L’EZIOLOGIA PREVALEN-
TE DELLE UTIs NON COMPLICATE?
1. E. COLI 97%
2. ENTEROBATTERI (ALTRI) 3%
3. PSEUDOMONAS AERUGINOSA 0
4. ENTEROCOCCHI 0
5. STAFILOCOCCHI 0
La quasi totalità dei partecipanti ritiene
che E. coli sia il principale responsabile
delle infezioni delle vie urinarie non
complicate, come le cistiti della donna.
Questo dato è confermato dalla letteratura
internazionale, che vede E. coli al primo
posto in questo tipo di infezione con
percentuali che vanno dall’80 al 90%
QUAL E’ L’EZIOLOGIA PREVALEN-
TE DELLE IVU COMPLICATE?
Nelle infezioni complicate delle vie urinarie,
la percezione eziologica si modifica: il
primo patogeno riportato è P. aeruginosa,
seguito da E. coli e dagli altri patogeni.
Dati della letteratura internazionale indicano
che nelle IVU complicate E. coli è
sempre il primo patogeno, ma con percentuali
pari al 48%, seguito da Enterococcus
faecalis e Pseudomonas aeruginosa.
Eziologia delle UTI non complicate e
ricorrenti
ricorrenti
UTI non complicate:
Escherichia coli 80-90%
– Klebsiella spp.
– Proteus spp. 4-8%
– Enterobacter spp.
– S.saprophyticus
– Enterococcus spp.
5-12% 12%
UTI ricorrenti:
– Escherichia coli 60-70%
– Proteus spp. 10-15%
1. E. COLI 26%
2. ENTEROBATTERI (ALTRI) 16%
3. PSEUDOMONAS AERUGINOSA 32%
4. ENTEROCOCCHI 16%
5. STAFILOCOCCHI 10%
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4 GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005
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Alcuni dati tratti da uno studio italiano eseguito
in nove centri di microbiologia clinica,
che si riferiscono a 1066 episodi di UTIs
nosocomiali, indicano che E. coli è sempre
al primo posto col 37% e Pseudomonas aeruginosa
al secondo posto col 12,2%.
Sempre in questo studio, E. coli è il pa-
togeno più frequente anche nei 358 episodi
di UTIs complicate (39,7%), seguito
da P. aeruginosa con l’8,4%.
Distribuzione ( % ) dei 358
microrganismi da IVU complicate
8,4%
Agenti eziologici di UTI COMPLICATE
in pazienti ospedalizzati
39,7%
Numero e percentuale di uropatogeni isolati in Europa
(pielonefrite esclusa)
Microrganismi * %
N.ceppi
Escherichia coli 792 48,4
Enterococcus faecalis 194 11,9
Pseudomonas aeruginosa 115 7,0
Klebsiella pneumoniae 109 6,7
Proteus mirabilis 103 6,2
Altri isolati: Enterobacter cloacae (2,9%); Staphylococcus aureus (2,5%); Klebsiella oxytoca (2,1%); Enterococcus
faecium (1,8%); Morganella morganii (1,3%); Staphylococcus epidermidis (1,2%); Streptococcus agalactiae (1,0%)
+ altre specie a prevalenza

logia) sostengono che il primo episodio
di un’infezione non complicata nella
donna, in cui E. coli rappresenta il patogeno
principale, può essere trattato in
maniera empirica (basato sull’esperienza,
sia clinica che epidemiologica), senza
ricorso all’urinocoltura.
QUALI ANTIBIOTICI PRESENTANO
MAGGIORI RESISTENZE IN E. COLI?
1. AMPICILLINA 74%
2. FOSFOMICINA 17%
3. AMOXI/CLAVULANICO 0
4. COTRIMOSSAZOLO 7%
5. FLUOROCHINOLONI 4%
Nei confronti di E. coli, prevale nettamente
la sensazione di resistenza ad
ampicillina, seguita da fosfomicina e da
cotrimoxazolo.
% sensibilità
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
QUALI ANTIBIOTICI PRESENTANO
MAGGIORI RESISTENZE IN PSEU-
DOMONAS AERUGINOSA?
1. FLUOROCHINOLONI 10%
2. PIPERACILLINA 44%
3. CEFTAZIDIME 31%
4. GENTAMICINA 14%
Quando si tratta di P. aeruginosa, il farmaco
ritenuto meno efficace in termini
microbiologici è piperacillina, seguita
da ceftazidime e da gentamicina.
In questo contesto è fondamentale conoscere,
ai fini dell’impostazione di una
valida terapia empirica, l’epidemiologia
delle resistenze riferita al territorio nazionale,
o, meglio ancora, alla propria
zona, poiché i dati internazionali possono
non rispecchiare fedelmente situazioni
prevalenti in altre zone geografiche.
Il problema è particolarmente serio se si
Distribuzione delle MIC in 50 stipiti di
P. aeruginosa isolati dalle UTI complicate
0 0,03 0,06 0,13 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 64 128 256 512
ANTIBIOTICO mg/l
ciprofloxacin ciprofloxacina levofloxacina levofloxacin moxifloxacin moxifloxacina prulifloxacina
prulifloxacin
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considera l’uso dei fluorochinoloni e l’incremento
di resistenza in P. aeruginosa. In
uno studio policentrico Italiano del 2003 –
2004, è stata valutata l’attività microbiologica
di tre fluorochinoloni: prulifloxacina,
molecola recentemente entrata in commercio
in Italia, ciprofloxacina e levofloxacina
nei confronti di ceppi di Pseudomonas
aeruginosa. Prulifloxacina mostra
valori di Concentrazioni Minime Inibenti
(MIC) più basse sia rispetto a ciprofloxacina
che a levofloxacina, indice di maggiore
potenza antibatterica.
Distribuzione MIC
30 P. aeruginosa isolati da IVU complicate
6
5
4
3
2
1
0
0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 >32
Prulifloxacina 3 3 3 4 3 0 5 2 2 2 3
Ciprofloxacina 1 3 3 6 2 1 0 4 3 3 4
Levofloxacina 0 0 1 6 6 2 2 0 4 4 5
Graficamente, si può osservare che prulifloxacina
possiede la stessa attività antibatterica
di altri fluorochinoloni, ma a
valori di concentrazione inferiori.
Spesso, per motivi tecnici e di risparmio,
l’antibiogramma eseguito dal laboratorio
riporta i risultati del saggio di
un solo fluorochinolone. E’ noto che i
fluorochinoloni presentano una resistenza
crociata all’interno della classe,
Dai dati presentati si può notare che
esiste una differenza tra le varie molecole.
Sarebbe utile pertanto avere una
risposta microbiologica per i singoli farmaci,
in modo da cogliere le differenze
di sensibilità; nel caso di P. aeruginosa,
valori di MIC superiori a 32 mcg/ml per
ciprofloxacina o levofloxacina comportano
una resistenza crociata con gli altri
fluorochinoloni.
Un altro studio denominato “Progetto
Infezioni Gravi”, effettuato nel 2004 in
Italia in 46 laboratori di microbiologia
clinica, ha valutato la sensibilità nei
confronti degli antibiotici maggiormente
in uso per queste infezioni.
Piperacillina mantiene su P. aeruginosa
un’attività pari all’85%, mentre la stessa
molecola associata all’inibitore di betalattamasi
(piperacillina/tazobactam) ha
un’attività simile (91%). P. aeruginosa
ha una percentuale di resistenza del
25% nei confronti di ceftazidime, mentre
è risultato quasi del tutto sensibile a
cefepime. Come abbiamo riferito in precedenza,
il carbapenemico, che nei confronti
di Pseudomonas ha di solito ottima
attività, mostra una percentuale di
resistenza di circa il 13%, mentre la
mancanza di sensibilità a ciprofloxacina,
come riportato in tutta la letteratura
internazionale, è giunta a livelli del 35%.
In ambiti particolari come la Terapia Intensiva,
la situazione epidemiologica si
modifica. In uno studio Italiano pubblicato
nel 2004, è stata valutata la sensibilità
di ceppi di Pseudomonas aeruginosa
responsabili di infezioni gravi in Rianimazione
a vari antibiotici. I ceppi isolati
in questo Reparto presentano percentuali
di resistenza mediamente maggiori
rispetto a quelli isolati in Reparti
Internistici, interessanti tutti gli antibiotici
saggiati.
Sensibilità a vari antibiotici di 308 P. aeruginosa isolati
da infezioni gravi
Amikacina
Aztreonam
Ceftazidime
Ciprofloxacina
Cefepime
.
Imipenem
Pipera
Genta.
CAF
Cipro.
Doxic.
Antimicrobico
Tobramicina
Antibiotico-sensibilit
Antibiotico sensibilità di bacilli
gram-negativi
gram negativi non-fermentanti
non fermentanti
Pseudomonas aeruginosa
(916 ceppi)
Pipera-Tazo.
Ceftazid.
Cefepim.
Aztreon.
Imipen.
Amika.
Cotrimossaz.
Piperacillina/Tazobactam
S%
79
39
59
70
68
78
50
70
MIC 50
8
16
4
2
8
2
4
16
MIC 90
Blandino, Schito, Nicoletti et al., I. J. Antimicrob. Agents, 2004
%S
85,7
91,4
75,7
96,2
69,2
87,3
67,4
98,8
31,8
0,5
60
53
%I
5,3
2,8
16,5
12,3
4,4
1,2
16,7
5
12,3
128
64
64
8
64
32
32
256
%R
14,3
8,6
19
1
14,3
0,4
28,2
51,5
99,5
35
34,7
Range
2–128
1–64
1–64
0.12–8
1–64
0.5–32
0.5–32
4–256

Non esiste un singolo farmaco pienamente
attivo nei confronti di P. aeruginosa
e, d’altra parte, è estremamente facile
selezionare resistenze nei confronti
di questo patogeno. La miglior strategia
terapeutica, specialmente per infezioni
gravi (setticemia, endocardite) causate
da questo patogeno, è la terapia di associazione.
I dati riferiti indicano quali siano
i farmaci che potrebbero essere utilizzati
in associazione con maggior successo.
Nell’utilizzare questa strategia terapeutica
si ottiene anche un effetto sinergico,
cioè un potenziamento dell’attività
antibatterica rispetto a quella dei
singoli farmaci. La classica associazione
betalattamina (cefalosporina di terza generazione)
con un aminoglicoside ha
mostrato un’attività sinergica in circa
l’80% dei casi; lo stesso effetto è stato
osservato sostituendo l’aminoglicoside,
che può causare tossicità renale, con un
fluorochinolone, che possiede una miglior
penetrazione a livello tissutale.
I risultati microbiologici nazionali sono
estremamente interessanti, ma è necessario
conoscere anche l’epidemiologia delle
resistenze dell’Ospedale o, possibilmente,
del Reparto nel quale il Medico
opera, mediante resoconti periodici elaborati
dal Laboratorio di Microbiologia.
Tali informazioni possono supportare
da una parte il clinico nell’impostare la
corretta terapia antibiotica, e dall’altra
parte anche l’Ospedale nelle scelte degli
antibiotici da inserire nel Prontuario terapeutico
Ospedaliero, nelle strategie di
rotazione, e nella valutazione sui tipi di
profilassi da impostare.
Nel caso di UTIs non complicate, trattate
principalmente dal medico di medicina
generale, la terapia è empirica, e i dati
epidemiologici ci indicano quali siano i
farmaci da non utilizzare (ad esempio,
cotrimoxazolo), mentre la fosfomicina o
un fluorochinolone mantengono una
buona attività. Per quanto riguarda le
UTIs complicate e trattate a livello ospedaliero,
esiste il supporto del laboratorio
di microbiologia e, quindi, un indirizzo
terapeutico mirato. Attenersi alle indicazioni
dell’antibiogramma è importante sia
da un punto di vista terapeutico e per
prevenire l’insorgenza di ulteriori resi-
stenze, sia da un punto di vista medicolegale.
L’antibiogramma fornisce un’indicazione
assoluta su quale farmaco non
utilizzare nel caso il germe sia resistente;
laddove il microrganismo sia sensibile, è
responsabilità del medico operare la scelta
migliore, basata, oltre che sulla microbiologia,
anche sulla farmacocinetica e
farmacodinamica della singola molecola.
Da un punto di vista clinico, i parametri
che consentono di evidenziare il miglioramento
dell’infezione sono sia di tipo
clinico (febbre, sintomi locali) sia bioumorale
(leucociti, VES, PCR). Nelle infezioni
gravi, convenzionalmente il mancato
miglioramento clinico dopo tre
giorni di terapia antibiotica comporta
una riconsiderazione del caso ed un
eventuale aggiustamento terapeutico.
Se è presente una situazione meno grave,
si può attendere fino a cinque giorni.
La strategia terapeutica migliore è rivalutare
il paziente e reimpostare una
nuova terapia, senza aggiungere nuovi
farmaci ai precedenti.
I break point di sensibilità dei patogeni
al singolo antibiotico sono calcolati sulla
base delle concentrazioni ottenute a
livello ematico, poiché i dati microbiologici
riguardano le infezioni sistemiche
più che quelle localizzate. Gli antibiotici
raggiungono nelle urine concentrazioni
di solito molto elevate, per cui i
break point andrebbero rivisti tenendo
conto di questo aspetto farmacocinetico.
NCCLS, il Comitato Americano di
Microbiologia che stabilisce tali valori,
ha iniziato a stabilire livelli differenti a
seconda della localizzazione dell’infezione
(ad esempio, per le meningiti, ma
non per le UTIs). Secondo NCCLS, un
patogeno è definito sensibile ad un antibiotico
quando la sua MIC è inferiore
di 4 volte la concentrazione ottenuta
nel sangue. La risposta microbiologica
deve essere correlata alla farmacocinetica
e, di conseguenza, alla sede di infezione.
Gli antibiotici si concentrano
in maniera adeguata nel polmone e nelle
urine, mentre raggiungono con difficoltà
altri distretti come la prostata,
l’occhio o il sistema nervoso centrale.
Nella rivalutazione del paziente, è opportuno
considerare alcuni esami mi-
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vie urinarie
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7

8 GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005
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crobiologici specifici, quali l’emocultura,
con campioni di sangue prelevati al
picco febbrile; se le condizioni cliniche
lo consentono, un wash out terapeutico
potrebbe essere utile. L’emocultura è
estremamente affidabile nel momento
in cui viene isolato un patogeno, ma
non dirimente nel caso di negatività. La
sensibilità dell’emoculture è modesta:
per infezioni a partenza dall’apparato
genitale o urinario causate da patogeni
Gram-negativi, la positività è appena
superiore a quella riscontrata per le infezioni
a partenza polmonare. Le infezioni
gravi con setticemia successive a
strumentazione, frequenti sia in urologia
che in ginecologia, sono molto frequenti:
in queste situazioni, la sensibilità
dell’emocultura è più elevata, ma
non superiore al 30%, dipendendo anche
dal patogeno in causa. Nel caso di
un’eziologia da Streptococcus pyogenes,
la possibilità di isolamento è pari al
100%, mentre scende al 50% nel caso di
E. coli e al 30% per lo pneumococco.
Il numero di prelievi da effettuare per
ogni emocoltura è di almeno due, in
due siti diversi e a mezz’ora di distanza
uno dall’altro. Poiché la batteriemia, eccettuato
il caso dell’endocardite, si manifesta
in modo transitorio, non si ha la
certezza di ottenere l’isolamento del patogeno
causale. La correlazione con la
puntata febbrile non è sempre diretta. Il
momento migliore per effettuare il prelievo
ematico sarebbe subito prima dell’accesso
febbrile, evento molto difficile
da prevedere con accuratezza. E’ inoltre
importante la quantità di sangue prelevata
ed inviata al Laboratorio, poiché la
sensibilità delle emoculture è correlata
ad essa. Il volume standard è di 20 millilitri
di sangue, ma se la quantità è maggiore,
aumenta la probabilità di risposta
positiva.
Il prelievo di sangue per l’emocoltura
andrebbe effettuato in un paziente non
sottoposto a terapia antibiotica, per aumentare
le probabilità di successo. Esistono
però metodiche che consentono
di effettuare un’emocoltura anche in pazienti
in trattamento. In laboratorio, il
sangue inviato viene seminato su un terreno
contenente resine a scambio ioni-
co in grado di neutralizzare ed assorbire
gli antibiotici.
Il paziente con un fallimento terapeutico
è in trattamento con antibiotici: in
questo caso, se non vengono eliminati i
farmaci in circolo, l’emocoltura darà esito
negativo, a meno che il patogeno in
causa sia resistente.
RITENETE IMPORTANTE DA UN
PUNTO DI VISTA TERAPEUTICO
LA FARMACODINAMICA (CON-
CENTRAZIONE O TEMPO DIPEN-
DENZA)?
1. SI’ 77,4%
2. NO 6,5%
3. SI’ MA SOLO IN ALCUNE
CATEGORIE DI PAZIENTI 10%
4. SI’ MA SOLO IN ALCUNE
PATOLOGIE 6%
La maggior parte dei votanti ritiene importante
l’azione farmacodinamica di
un antibiotico sull’effetto terapeutico.
LA MUTANT PREVENTION CON-
CENTRATION (MPC) HA UN IMPAT-
TO NELLA SCELTA TERAPEUTICA?
1. SI’ 66%
2. NO 33%
La farmacocinetica è la scienza che studia
i fenomeni di assorbimento, di distribuzione,
di metabolismo e di eliminazione
di un farmaco. Accanto a questa,
si è sviluppata la farmacodinamica:
per gli antibiotici significa l’effetto antimicrobico,
che è possibile valutare con
vari parametri. L’attività in vitro di un
antibiotico viene misurata con le MIC
(Concentrazioni Minime Inibenti), cioè
la minima concentrazione di farmaco in
grado di inibire la crescita batterica. Più
è basso il valore di MIC, più l’azione antibatterica
del farmaco è potente. Accanto
a questo concetto, esiste anche la
Concentrazione Minima Battericida
(MBC), cioè la minima concentrazione
di antibiotico in grado di uccidere il

attere. Se i valori di MIC e MBC di un
antibiotico coincidono o sono molto vicini,
l’azione dell’antibiotico viene definita
battericida. Esistono differenze in
termini di batteriocidia tra i vari antibiotici,
indipendenti dalle concentrazioni
raggiunte nel siero o nei tessuti. La correlazionefarmacocinetica/farmacodinamica
di un antibiotico consente di ottimizzare
la dose e gli intervalli di somministrazione,
e di conseguenza di aumentare
l’efficacia del farmaco, di diminuirne
la tossicità e di prevenire l’insorgenza
di resistenza.
FARMACOCINETICA
LIVELLI
SIERICI
dose
assorbimento
eliminazioni
distribuzione
LIVELLI
metabolismo TESSUTALI
FARMACODINAMICA
CORRELAZIONE
livelli
sierici e
tessutali
elevati
livelli
sierici e
tessutali
bassi o
assenti
PK PD
ottimizzazione dosi
(T>MIC AUC/MIC C max /MIC)
MIC
MBC
batteriocidia
PAE
PASME
TOSSICITA’ EFFICACIA RESISTENZA
La batteriocidia può essere di due tipi:
concentrazione dipendente o tempo dipendente.
Nel primo caso, studi microbiologici
hanno dimostrato che aumentando la
concentrazione dell’antibiotico, si otteneva
un effetto battericida maggiore. Nel
caso degli antibiotici tempo dipendenti,
questo effetto non veniva osservato: il
grado di batteriocidia non aumentava
con l’aumento del concentrazioni del
farmaco.
Sono antibiotici tempo-dipendenti tutte
le betalattamine (penicilline, cefalosporine,
monobattami e carbapenemi), i glicopeptidi
(vancomicina e teicoplanina), eritromicina
e linezolid, il capostipite degli
oxazolidinoni. Sono antibiotici concentrazione-dipendenti
gli aminoglucosidi, i
fluorochinoloni, il metronidazolo, il synercid
(associazione quinupristina/dalfopristina)
e tutti i macrolidi semisintetici.
Questa distinzione influisce sulle modalità
di somministrazione dei singoli antibiotici.
Per i farmaci tempo-dipendenti,
è importante il tempo in cui le concen-
Attività degli antibiotici
Tempo -
dipendente
Betalattamine
Glicopeptidi
Lincosamidi
Macrolidi naturali
Oxazolidinoni
Concentrazione -
dipendente
Aminoglicosidi
Fluorochinoloni
Metronidazolo
Quinupristina/dalfopristina
Claritromicina
Azitromicina
Chetolidi
trazioni ematiche rimangono al di sopra
del valori di concentrazione minima inibente
del patogeno in causa. La modalità
migliore di somminstrazione di questi
farmaci è il plurifrazionamento giornaliero
della dose, oppure l’infusione
continua in ambiente ospedaliero. Tutte
le betalattamine o le cefalosporine, con
l’eccezione del ceftriaxone, possono essere
somministrate per infusione continua:
una dose di attacco seguita dall’infusione
di tre/quattro grammi nelle 24
ore mantengono concentrazioni ematiche
costanti, al di sopra dei valori di
MIC, e garantiscono il massimo effetto
terapeutico.
Nel caso degli antibiotici concentrazione-dipendenti,
è importante raggiungere
picchi ematici elevati, sempre al di
sopra dei valori di MIC, o elevati valori
di AUC (aree sottese dalla curva delle
concentrazioni ematiche) sulla MIC.
Concentrazione (mg/L)
40
30
20
10
C max /MIC
Correlazioni PK-PD
Aminoglicosidi
Fluorochinoloni
AUC/MIC
Vancomicina
Azitromicina
Claritromicina
Chetolidi
T > MIC
Betalattamine
PAE
0
Oxazolidinoni
0,5
0
Eritromicina
8
10
16
24
I farmaci concentrazione-dipendenti
hanno anche un lungo PAE (Effetto Post
Antibiotico), cioè l’effetto antimicro-
Ore
MIC
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10 GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005
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bico che persiste anche quando le concentrazioni
di farmaco diminuiscono
sotto il valore di MIC. Gli aminoglucosidi
vanno perciò somministrati una volta
al giorno per avere un alto picco ematico
e urinario nei confronti delle MIC dei
patogeni, come dimostrato da studi clinici
controllati e da numerose metanalisi.
Nel caso delle urine, i farmaci normalmente
utilizzati raggiungono concentrazioni
molto elevate e molto al di
sopra dei valori di MIC dei patogeni
causali, e quindi l’effetto battericida
viene facilmente raggiunto.
La MPC (Mutant Prevention Concentration)
è un parametro farmacodinamico
valido per i fluorochinoloni. I fluorochinoloni
esercitano il loro meccanismo d’azione
inibendo due enzimi che agiscono
a livello del superavvolgimento del DNA,
le topoisomerasi di tipo 2 o di tipo 4.
La resistenze ai fluorochinoloni avvengono
per mutazioni puntiformi a livello
di questi due enzimi bersaglio. Queste
mutazioni hanno una frequenza naturale,
quantificata in un batterio mutante
ogni 10 7 - 10 8 batteri. La carica batterica
normalmente raggiunta nei campioni
biologici (come l’urina) è pari a 10 5 ,
cioè di molto inferiori alla soglia di mu-
Unità batteriche formanti colonie
tazione spontanea. Alcuni ricercatori
americani hanno invece evidenziato
che, mettendo in coltura una elevata
quantità di batteri (10 10 ), esiste la probabilità
che si possano riscontrare un
certo numero di mutanti anche senza la
pressione selettiva dell’antibiotico. Se
questa coltura batterica (10 10 batteri)
viene messa a contatto con concentrazioni
crescenti di antibiotico, una volta
raggiunto il valore pari alla MIC si provoca
l’inibizione della crescita e la morte
batterica, ma dopo un certo tempo si
assiste alla ricrescita di alcuni batteri mutati.
Aumentando la concentrazione dell’antibiotico,
anche questa crescita viene
inibita: il valore di questa concentrazione
rappresenta la MPC, cioè la concentrazione
che previene la selezione e la crescita
del primo mutante resistente.
I vari fluorochinoloni hanno valori diversi
di MIC nei confronti dei batteri patogeni
e, di conseguenza, diversi valori
di MPC. La differenza tra questi due valori,
MIC o MPC, è la cosiddetta “finestra
di selezione dei mutanti resistenti”. Più
ampio è questo divario, maggiore è la
possibilità di selezionare mutanti resistenti.
Alcuni fluorochinoloni hanno valori
di MPC così elevati da non essere
Concentrazione che previene le
mutazioni e finestra di selezione delle
mutazioni
MIC MPC
C-8-methoxy
MIC MPC
Finestra di
selezione
del mutante
C-8-hydrogen
Concentrazione antibiotico
Concentrazioni sieriche
Tempo
C max
MPC
Finestra di
selezione
del mutante
MIC

aggiunti nemmeno dal picco ematico.
Di conseguenza, è opportuno utilizzare
i fluorochinoloni alle più alte dosi terapeutiche
consigliate, ovviamente nell’ambito
dell’indice terapeutico.
Per la classe dei fluorochinoloni, le resistenze
sono perlopiù crociate. Una strategia
per evitare l’insorgere di resistenze
è quella di utilizzare fin dall’inizio il farmaco
più potente, che seleziona meno
resistenze. Nella classe dei fluorochinoloni,
questo non è successo perché cronologicamente
sono entrati prima in
commercio alcuni composti a minor attività
antibatterica, ed in seguito altri più
potenti. La situazione epidemiologica che
affronta un nuovo fluorochinolone è condizionata
dall’azione dei farmaci predecenti.
Le molecole più potenti in vitro sono
quelli che hanno un valore più basso
di MPC, e questi, oltre che agire prontamente
sul singolo paziente, prevengono
l’insorgenza di ulteriori resistenze.
Esiste una differenza tra valori di MIC e
di MPC tra le diverse molecole di fluorochinolone.
Come mostrato in precedenza,
i tre fluorochinoloni studiati (prulifloxacina,
ciprofloxacina e levofloxacina)
presentano un certo grado di attività
nei confronti di Pseudomonas aeruginosa,
anche se con alcune differenze
(prulifloxacina più attiva di ciprofloxa-
n° stipiti batterici
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
cina più attiva di levofloxacina). Prendendo
in considerazione i valori di MPC,
possiamo osservare che sono molto differenti.
Nei confronti di Pseudomonas
aeruginosa, la MPC di ciprofloxacina è
pari a 4 mcg/ml e quella di levofloxacina
a 8 mcg/ml, mentre prulifloxacina ha
il valore più basso (MPC = 2 mcg/ml).
Ne consegue che la potenzialità di selezionare
mutanti resistenti è più elevata
per levofloxacina e ciprofloxacina sia in
vitro che in vivo, mentre è minore per
prulifloxacina. In conclusione, fra le
singole molecole della stessa classe esiste
una differente capacità di selezionare
batteri mutanti resistenti.
L’importanza di raggiungere con aminoglucosidi
e fluorochinoloni alti rapporti
di Cmax/MIC o AUC/MIC ha dimostrazioni
cliniche.
Fluorochinoloni
Parametri farmacodinamici predittivi di efficacia clinica
nelle infezioni
Concentrazione che previene le mutazioni (MPC)
di 15 stipiti di P. aeruginosa
Farmaco
CIPROFLOXACINA
LEVOFLOXACINA
LEVOFLOXACINA
LEVOFLOXACINA
GATIFLOXACINA
Tipo di
infezione
RTI in ICU
S. pneumoniae
0,5 1 2 4 8 16
MPC (mg/l)
CAP
AECB
prulifloxacina ciprofloxacina levofloxacina
RTI
UTI
SSTI
Nosocomiale
RTI
N. pz
78
134
58
58
Batteri
Gram-negativi
S. pneumoniae
S. aureus
P. aeruginosa
Gram-negativi
P. aeruginosa
S. aureus
Gram-negativi
Parametro
AUC/MIC
C max /MIC
AUC/MIC
AUC/MIC
Valore
250
12
87
30 - 40
Forrest A et al., AAC, 1993; Preston S, JAMA, 1998; Ambrose PG et al., AAC, 2001; Drusano L et al., JID, 2004
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Il primo dato è del 1993 e si riferisce a ciprofloxacina:
nel trattamento di infezioni
delle vie respiratorie (polmoniti da gramnegativi)
in reparti di Terapia Intensiva, si
è osservato che una elevata percentuale di
guarigione veniva ottenuta nei pazienti in
cui il rapporto AUC/MIC era uguale o superiore
a 250. Allo stesso modo, con levofloxacina,
i migliori risultati, valutati in varie
infezioni, venivano ottenuti quando il
rapporto Cmax/MIC era di almeno 12, e
AUC/MIC uguale o superiore a 87. Questo
ragionamento è valido anche per gli aminoglucosidi:
è necessario ottenere un elevato
rapporto Cmax/MIC per ottenere il
miglior risultato clinico: la monosomministrazione
giornaliera è il metodo ideale per
raggiungere questi valori nella maggior
parte delle infezioni.
In una metanalisi, che comprende più di
15.000 pazienti in 150 studi clinici controllati
affetti da gravi infezioni nosocomiali,
prevalentemente da gram-negativi, è stata
confrontata la monosomministrazione di
aminoglicoside rispetto alla dose frazionata
(due o tre volte al giorno a seconda della
molecola). I risultati mostrano, in almeno
la metà di questi studi, un vantaggio
della monosomministrazione in termini di
efficacia terapeutica, con minore tossicità
(nefro-tossicità e oto-tossicità).
Nel paziente con insufficienza renale, tutta
la letteratura è concorde nel consigliare di
somministrare la prima dose consigliata alla
dose piena, poiché in questa fase non
c’è pericolo di accumulo. Esistono poi delle
regole per aumentare l’intervallo della
somministrazione (ogni 48 - 72 ore) o ridurre
le dosi mantenendo inalterato l’intervallo,
a seconda del grado di compromissione
dell’emuntorio renale. Nel paziente
anziano con insufficienza renale è necessario
eseguire il monitoraggio delle concentrazioni
sieriche del farmaco.
Ogni antibiotico poi ha la sua dose efficace
e un indice terapeutico ben definiti,
cioè un rapporto fra dose tossica e dose terapeutica
che non andrebbe superato. Con
le betalattamine, l’indice terapeutico è
molto ampio, per cui possono essere somministrate
alte dosi di farmaco. Con aminoglucosidi
e fluorochinoloni la situazione è
differente: non si può superare la dose efficace
e quindi la normale posologia.
QUAL E’ L’ASPETTATIVA MAGGIO-
RE NEI RIGUARDI DI UN NUOVO
ANTIBIOTICO?
1. SPETTRO ANTIBATTERICO
AMPIO 16%
2. POTENZA ANTIBATTERICA 55%
3. SPETTRO ANTIBATTERICO
RISTRETTO 6,5%
4. MIGLIORE FARMACOCINETICA 16%
5. TOLLERABILITA’ 6,5%
Per quanto riguarda le caratteristiche di
un nuovo antibiotico messo a disposizione
del medico, la più importante è la
potenza antibatterica, riflettendo la percezione
ormai sempre più diffusa della
problematica delle resistenze. Altre caratteristiche
giudicate importanti, anche
se non come la potenza antibatterica,
sono lo spettro antibatterico ampio e la
migliore farmacocinetica.
QUAL E’ L’ASPETTATIVA MAGGIO-
RE NEI RIGUARDI DI UN NUOVO
FLUOROCHINOLONE?
1. SPETTRO ANTIBATTERICO
AMPIO 24%
2. POTENZA ANTIBATTERICA 55%
3. SPETTRO ANTIBATTERICO
RISTRETTO 3%
4. MIGLIORE FARMACOCINETICA 10%
5. TOLLERABILITA’ 8%
La stessa domanda, riferita ora ad un
nuovo fluorochinolone, ha ottenuto risposte
simili. Ancora una volta, la caratteristica
più importante che un nuovo
fluorochinolone dovrebbe possedere è
la potenza antibatterica, ed al secondo
posto un ampliamento dello spettro. Le
altre caratteristiche sembrerebbero già
soddisfatte dalle molecole attualmente
in commercio.

QUALI SONO I PIU’ FREQUENTI
EFFETTI COLLATERALI DEI FLUO-
ROCHINOLONI?
1. INTERAZIONI FARMACOLOGICHE 7%
2. PROBLEMI A LIVELLO SNC 4%
3. DISTURBI GASTROENTERICI 38%
4. LESIONI TENDINEE 41%
5. ALLERGIE 4%
6. FOTOTOSSICITA’ 2%
7. CARDIOTOSSICITA’ 4%
La classe dei fluorochinoloni viene molto
utilizzata dalla classe medica. La percezione
di effetti collaterali legati a questi
farmaci è la seguente: più frequenti
gli effetti tendinei, seguiti dagli effetti a
carico dell’apparato gastroenterico, e
poi a distanza gli altri eventi.
I FLUOROCHINOLONI SONO FAR-
MACI UTILIZZABILI NELL’ANZIANO?
1. SI’ 60%
2. NO 11,5%
3. SI’ MA CON AGGIUSTAMENTI
POSOLOGICI 28,5%
La maggior parte dei votanti ritiene che
il fluorochinolone possa essere utilizzato
nell’anziano senza problemi, eventualmente
modulando il dosaggio in relazione
alle condizioni cliniche del paziente.
Questa risposta riflette la buona
maneggevolezza della classe.
I FLUOROCHINOLONI POSSONO
ESSERE SOMMINISTRATI NEL PA-
ZIENTE CHE ASSUME ANTIACIDI?
1. SI’ 41%
2. NO 6%
3. SI’ MA SOLO DISTANZIANDO
L’ASSUNZIONE DEI
2 FARMACI 53%
La somministrazione contemporanea di
antiacidi e flurochinoloni comporta un
diminuito assorbimento di questi ultimi,
con rischio di riduzione dell’efficacia terapeutica.
Occorre quindi, come risposto
dalla metà dei votanti, distanziare di
alcune ore la somministrazione dei due
farmaci.
CON QUALI DI QUESTI FARMACI I
FLUOROCHINOLONI PRESENTANO
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE ?
1. TEOFILLINA 14%
2. ANTIACIDI/INIBITORI DELLA
POMPA PROTONICA 29%
3. WARFARINA 11,3
4. CONTRACCETTIVO ORMONALI 5,7%
5. TUTTI I PRECEDENTI 40%
Le interazioni proposte sono tutte percepite
come possibili per quanto riguarda
la classe dei fluorochinoloni.
I fluorochinoloni sono farmaci che possiedono
una buona tollerabilità. Nel
ranking dei farmaci meglio tollerati, le
betalattamine hanno un indice terapeutico
ottimale (con l’esclusione delle razioni
allergiche peraltro rare), seguite
dai macrolidi e dai fluorochinoloni.
Prendendo in considerazione la struttura
molecolare, esistono delle correlazioni
ben precise tra struttura chimica e attività
farmacologica, inclusa anche la
tollerabilità.
GABA, FANS (max)
pip >> pyrr > mod pip or pyrr
Metilxantine
pyrr > pip
Domagala J.M., JAC, 1994
Fluorochinoloni
Rapporti struttura-effetti collaterali
Fototossicità
FANS (min) e
fototossicità
Chelazione e legame
Ca++, Fe++, Zn ++
Metilxantine
I raggruppamenti in posizione 3 e 4, comuni
a tutti i fluorochinoloni con lievi
modifiche, sono responsabili del mecca-
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nismo d’azione a livello del DNA batterico.
A questo livello avviene la chelazione e il
legame con gli ioni bivalenti e la relativa
interazione con gli antiacidi (idrossido
d’alluminio e di magnesio). La somministrazione
dei due farmaci deve essere obbligatoriamente
distanziata almeno di due
ore, come è consigliato per le tetracicline.
La somministrazione dei fluorochinoloni
deve essere evitata anche dopo assunzione
di latte o di un pasto ricco di latticini e
formaggi. Il raggruppamento in posizione
5 condiziona la fototossicità. L’atomo di
fluoro in posizione 6 è importante, poiché
ha consentito il passaggio dai chinoloni di
prima generazione, considerati antisettici
urinari, ai fluorochinoloni, farmaci a diffusione
sistemica. L’atomo di fluoro ha aumentato
la lipofilia della molecola, consentendo
una miglior diffusione attraverso
le membrane lipidiche, e questo si traduce
in una migliore distribuzione tissutale e
penetrazione all’interno delle cellule batteriche
per esplicare l’azione a livello del
DNA. A livello del sistema nervoso centrale,
l’interazione con i recettori GABA ed il
relativo effetto di tipo inibitorio è condizionata
dai radicali presenti nella molecola;
si può verificare un effetto tossico additivo
se si somministrano contemporaneamente
ai FANS. Il raggruppamento chimico
in posizione 1, differente per le varie
molecole, provoca l’interazione con le
metilxantine (teofillina e caffeina).
Gli effetti collaterali dei fluorochinoloni
sono riassunti nella tabella.
Incidenza media degli effetti indesiderati dei
fluorochinoloni per via orale
TIPO DELL’EFFETTO INCIDENZA (%) EFFETTI GRAVI (1)(%)
GASTROINTESTINALE
(Nausea/vomito, dispepsia,
2,5 - 5 0,1 - 0,3
gastralgia, dolori addominali, diarrea)
DISORDINI METABOLICI E
NUTRIZIONALI
(Aumento transaminasi, anoressia)
3 - 4,5 0,02 - 0,04
NEUROLOGICI
(Cefalea, vertigini, insonnia,
sonnolenza, variazioni dell’umore,
reazioni psicotiche, allucinazioni,
euforia, astenia, turbe della visione,
convulsioni)
0,5 - 1,5 0,05 - 0,09
REAZIONI CUTANEE E DA
SENSIBILIZZAZONE
(Rash, eritema, orticaria, prurito,
fotosensibilizzazione, febbre da
farmaco, anafilassi)
OSTEOMUSCOLARI
(Artralgia, mialgia)
EMATOLOGICI
(Leucopenia, trombocitopenia)
CARDIOVASCOLARI
(Flebiti, vampate di calore,
palpitazioni)
UROGENITALI
(Albuminuria, cristalluria)
SENSORIALI
(Turbe del gusto, turbe dell’olfatto)
RESPIRATORI
(Dispnea)
0,6 - 1,5 0,03 - 0,06
0,9
(1) Da indurre la sospensione del trattamento
—
0,5 - 0,9 0,005 - 0,01
0,2 - 0,4 0,02 - 0,0
0,1 - 0,3 —
0,2 —
0,1 —
La maggiore incidenza di effetti collaterali,
in generale di grado lieve e reversibili,
sono quelli a carico dell’apparato
gastrointestinale, in particolare nausea e
vomito, dispepsia, dolori addominali e
diarrea. Solamente una minima percentuale
di pazienti (0,1%) interrompe la terapia
a causa questi effetti collaterali.
Per quanto riguarda i disordini metabolici,
le alterazioni riguardano soprattutto
un aumento modesto e transitorio delle
transaminasi epatiche.
Alcuni fluorochinoloni provocano disturbi
a livello del sistema nervoso centrale,
a causa dell’interazione con il recettore
GABA; in particolare, ofloxacina,
norfloxacina e acido pipemidico
mostrano una aumentata incidenza di
insonnia. Le reazioni cutanee, come rash,
eritema, orticaria, prurito e fotosensibilizzazione,
sono rare.
L’incidenza di artralgie e mialgie, compresa
la tendinite e la rottura del tendine
di Achille (eventi molto rari) è pari
allo 0.9%. La tendinite e la rottura del
tendine di Achille si manifestano più
frequentemente dopo trattamenti di
lunga durata in pazienti con età superiore
ai 60 anni con somministrazione
contemporanea di terapia corticosteroidea
cronica, così come in parsone sottoposte
a intenso esercizio fisico.
Gli eventi a carico dell’apparato cardiovascolare
sono ancora più rari. Alcune
molecole causano un allungamento
dell’intervallo QT dell’ECG; alcune di
queste, come grepafloxacina, sono state
ritirate dopo pochi mesi dalla commercializzazione
perché hanno provocato
un significativo aumento dell’intervallo
QT con conseguenti aritmie gravi.
In realtà tutti i fluorochinoloni provocano
questo effetto: moxifloxacina, fluorochinolone
di terza generazione, provoca
un aumento dell’intervallo QT soprattutto
nel sesso femminile. La patogenesi
non è nota: si ipotizza un’interferenza
con lo ione magnesio.
Per quanto riguarda le interazioni farmacologiche,
alcune interessano la farmacocinetica
dei fluorochinoloni, in
particolare il processo di assorbimento:
gli antiacidi, il bismuto, i farmaci anti-
H2 (ranitidina), i preparati a base di fer-

o e i polivitaminici in genere interferiscono
negativamente con l’assorbimento
dei fluorochinoloni. I fluorochinoloni
sono differentemente metabolizzati
tramite gli isoenzimi epatici del citocromo
P450, con effetto inibitorio. Alcune
molecole possono interferire con il metabolismo
di sostanze che utilizzano la
stessa via metabolica, come teofillina,
caffeina, warfarina, fenazone, gli oppiacei
e la digoxina.
Chinoloni
Interazioni farmacologiche
Cipro Levo Spar Grepa Moxi Pruli
Teofillina + (+) - ++ - (+)
Caffeina + - - (+) - -
Warfarin + (+) - - - -
Fenitoina + - - - - -
Contraccettivi orali - ? ? ? - -
Probenecid + ++ + + - -
Ranitidina + (+) - -
Cationi divalenti + + + + + +
-= nessuna interazione; (+) = interazione debole ; + = interazione moderata;
++ = interazione marcata.
Tillotson, GS, 1999,mod
Le maggiori interazioni farmacologiche
riguardano ciprofloxacina. In particolare,
l’interazione con teofillina è maggiore
con ciprofloxacina, mentre levofloxacina
mostra una modesta interazione
con questa molecola, che comporta un
aumento del 10-15% dei livelli di teofillina,
clinicamente non rilevanti. Lo stesso
fenomeno è stato riscontrato per prulifloxacina.
La letteratura disponibile
sulla somministrazione contemporanea
di fluorochinoloni e contraccettivi orali
confermano che non è stata riscontrata
nessuna interazione.
L’età avanzata di per sé non comporta
alterazioni cinetiche sostanziali per i
fluorochinoloni e tali da riconsiderare la
posologia, che richiede per alcune molecole
un aggiustamento in funzione soprattutto
dei valori della massa corporea
e della clearance della creatinina. In generale,
si osservano un picco ematico
più elevato ed un aumento dell’AUC, riconducibili
alla riduzione della massa
corporea, ed una ridotta clearance renale
per la minore funzionalità d’organo di
questi pazienti. Le molecole che vengono
eliminate quasi esclusivamente per
via renale possono essere somministrate
nell’anziano, anche perché i periodi di
trattamento sono brevi.
La riduzione di dosaggio è consigliata in
pazienti molto anziani (ultraottantenni),
di sesso femminile, con ipomagnesemia
(per il rischio di allungamento del tratto
QT), in corso di trattamento cronico con
corticosteroidi o in caso di presenza di
malattie autoimmuni.
E’ quindi necessario tenere conto delle
eventuali comorbilità nella scelta posologica
dei fluorochinoloni nel paziente anziano
e procedere comunque sempre
con una certa cautela, pur riconoscendo
a questa classe di antibiotici una elevata
tollerabilità anche in questa popolazione
di pazienti.
I fluorochinoloni vengono spesso utilizzati
nell’anziano affetto da malattie prostatiche.
La terapia delle prostatiti acute
comporta una durata di almeno tre o
quattro settimane, mentre i pazienti con
sindrome prostatica cronica devono
proseguire il trattamento per 6 settimane.
In generale, nel paziente anziano
senza deficit importanti della funzionalità
renale, non è necessario diminuire
la posologia del fluorochinolone, anche
per trattamenti così prolungati, ad eccezione
del paziente molto anziano con riduzione
di massa corporea o diminuzione
della clearance della creatinina. Per
alcune molecole della classe, dotate di
doppia via di eliminazione, l’emuntorio
epatico compensa l’eventuale insufficienza
fisiologica dell’apparato urinario.
La cinetica dei fluorochinoloni a livello
dell’apparato urinario è nella maggior
parte dei casi ottimale, con elevate concentrazioni
raggiunte nelle urine. A livello
prostatico, le concentrazioni sono
elevate per tutti i fluorochinoloni, grazie
alla lipofilia della molecola.
I fluorochinoloni possiedono un elevato
volume di distribuzione, e penetrando
all’interno delle cellule sono attivi anche
nei confronti dei patogeni intracellulari
(Chlamydia spp., Ureaplasma
urealyticum, Mycoplasma hominis),
coinvolti nell’eziologia delle prostatiti.
La differente penetrazione riscontrata
per le varie molecole della classe può
dipendere anche dalla metodologia impiegata
negli studi di cinetica. Solitamente,
la concentrazione prostatica di
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un antibiotico viene valutata in corso di
iperplasia prostatica, somministrando
l’antibiotico prima dell’intervento chirurgico
ed esaminando sezioni di tessuto
rimosso chirurgicamente. Il grado di
iperplasia cellulare e di fibrosi condiziona
la concentrazione tissutale, così come
lo stato infiammatorio acuto o cronico
e lo stato di vascolarizzazione. La vascolarizzazione
poi è uno dei fattori più
importanti che determinano la diffusione
tissutale dei farmaci, che penetrano nei
tessuti nella forma non legata alle proteine
per gradiente di concentrazione. La
prostata non è dotata di un letto capillare
poroso (cioè privo di barriere), come altri
tessuti (muscoli, polmoni, fegato, rene):
la penetrazione dei farmaci avviene
in funzione del grado di lipofilia e di ionizzazione,
che varia in funzione del pH.
Da una tabella che riporta le concentrazioni
prostatiche raggiunte da diversi
antibiotici, pubblicata nel 2003 a cura
del gruppo FADOI, si può notare una
differenza sia nei dati ottenuti che nelle
metodiche utilizzate. Comunque, in generale
tutti i fluorochinoloni hanno la
più alta penetrazione prostatica rispetto
alle altre classi di antibiotici. Tenendo
conto di queste problematiche microbiologiche
e cinetiche, la conferma dell’attività
di un antibiotico deriva da studi
clinici controllati o in aperto che valutano
le percentuali di eradicazione batteriologica
e di guarigione clinica.
Alcuni farmaci (come il cotrimoxazolo),
spesso utilizzati in passato per il trattamento
di questa patologia, sono al momento
attuale gravati da alto grado di
resistenza: in Italia, la resistenza di E.
coli nei confronti di questo farmaco supera
il 30%; inoltre è privo di attività sui
patogeni intracellulari e su alcuni Gramnegativi
difficili come Pseudomonas aeruginosa,
patogeni spesso coinvolti nell’eziologia
delle prostatiti batteriche.
I fluorochinoloni, grazie all’ampio spettro
d’azione, all’attività battericida, alla
cinetica favorevole, all’attività clinica e
all’ottima tollerabilità anche dopo trattamenti
di lunga durata, sono ritenuti oggi
i farmaci di prima scelta per il trattamento
delle prostatiti batteriche. Questa
scelta è rafforzata dal fatto che la terapia
della prostatite batterica è nella maggior
parte dei casi empirica, dovuta alle difficoltà
nell’isolamento del patogeno causale.
QUALI SONO I VANTAGGI DELLA
MONOSOMMINISTRAZIONE?
1. MAGGIORE COMPLIANCE 65%
2. MINORI EFFETTI COLLATERALI 0
3. AMBEDUE I PRECEDENTI 32,5%
4. NESSUNO 2,5%
La monosomministrazione giornaliera,
fondamentale nelle terapie croniche, è
sicuramente importante anche in antibioticoterapia
perché migliora la compliance
del paziente. Nelle terapie di
lunga durata, come le prostatiti croniche
batteriche, in cui la somministrazione
dell’antibiotico può essere prolungata
fino 6 settimane, i fluorochinoloni somministrabili
una volta al giorno (levofloxacina
e prulifloxacina) presentano
sicuramente una migliore compliance e
potrebbero essere preferiti in terapia.
I FLUOROCHINOLONI CAUSANO
LA COLITE PSEUDOMEMBRANOSA
DA ANTIBIOTICI?
1. SI’ 10%
2. NO 73%
3. DIPENDE DALLA MOLECOLA 17%
I fluorochinoloni sono la classe di antibiotici
con la più bassa incidenza di colite
pseudomembranosa. Gli antibiotici
con la più alta incidenza di colite pseudomembranosa
sono le lincosamidi e le betalattamine,
seguite dai farmaci ad attività
anti anaerobica e dalla vancomicina. In
alcune situazioni possono verificarsi micro-epidemie
di reparto, e in questo caso

occorre intervenire sul fronte gestionale,
più che del trattamento del singolo paziente.
Il trattamento di prima scelta, secondo
la linee guida internazionali, è rappresentato
dal metronidazolo, mentre la
vancomicina è un farmaco di seconda
scelta (l’abuso di vancomicina per via
orale potrebbe causare la selezione di enterococchi
vancomicino-resistenti).
QUALI CLASSI DI ANTIBIOTICI
POSSONO ESSERE UTILIZZATI
CON MAGGIOR SICUREZZA IN
GRAVIDANZA?
1. BETALATTAMINE 77%
2. COTRIMOXAZOLO 0
3. AMINOGLICOSIDI 3%
4. FLUOROCHINOLONE 3%
5. ACIDO PIPEMIDICO 17%
I farmaci più sicuri da utilizzare in gravidanza
sono le betalattamine (penicilline
e cefalosporine) che, secondo la classificazione
internazionale, vengono inserite
nella categoria B (dimostrazione di
assenza di rischio in studi animali ma
sperimentazione inadeguata nell’uomo,
oppure dimostrazione di tossicità negli
animali ma assenza di rischio in studi
sull’uomo). Altri farmaci sicuri in gravidanza
sono i macrolidi (categoria B).
Nessun antibiotico è comunque inserito
in categoria A (studi in donne gravide:
assenza di rischio). Gli aminoglucosidi
potrebbero essere utilizzati in certe situazioni
(prevalentemente delle infezioni
gravi, o in pazienti allergici alle betalattamine),
anche se la maggior parte
delle molecole (gentamicina, neomicina,
netilmicina) sono classificate in categoria
C (tossicità dimostrata in studi
animali; gli studi sull’uomo sono inadeguati,
ma i benefici possono essere superiori
ai rischi) e amikacina addirittura
in categoria D (evidenza di rischio nell’uomo,
ma i benefici possono essere
maggiori). Il cotrimoxazolo potrebbe
essere utili nelle toxoplasmosi in gravidanza,
perché passa la barriera placentare
e si concentra nel feto, con la possi-
bilità di azione antitoxoplasma in caso
di infezione. Poiché il cotrimoxazolo è
un antifolico, la cui carenza in gravidanza
comporta rischi malformativi del feto,
si consiglia la contestuale supplementazione
di acido folico ad alte dosi.
I fluorochinoloni non devono essere
utilizzati in gravidanza e nel periodo
dell’allattamento, così come le tetracicline.
L’acido pipemidico appartiene alla
famiglia dei chinoloni, per cui non è
consigliabile il suo utilizzo né in gravidanza,
né in allattamento.
Un problema in gravidanza è la batteriuria,
sia sintomatica che asintomatica,
perché è strettamente correlata con un
aumento di incidenza di parto pre-termine.
Tutte le linee guida consigliano di
monitorare la batteriuria in gravidanza
mediante urinocolture ripetute. In presenza
di batteriuria con carica batterica
significativa, anche asintomatica, va instaurata
sempre una terapia antibiotica.
Il patogeno casuale prevalente della
batteriuria in gravidanza è E. coli, e
quindi il medico ha a sua disposizione
molte valide opzioni terapeutiche.
Betalattamine come amoxicillina/acido
clavulanico e ampicillina/sulbactam,
così come le cefalosporine di terza generazione
orali tipo cefixime o cefitibuten,
possono essere tranquillamente
utilizzate in gravidanza. Le cefalosporine
di terza generazione (orali o parenterali)
sono da tenere in considerazione,
poiché esistono dati di letteratura
che riportano l’insorgenza di enteriti
necrotizzanti neonatali in donne che
hanno assunto ampicillina o amoxicillina/acido
clavulanico.
Un’importante metanalisi del Cochrane
Institute, pubblicata nel 2001, ha valutato
la necessità di utilizzare un antibiotico
e per quanto tempo nei casi di rottura
prematura delle membrane e nella
minaccia di parto pre-termine, situazioni
non ancora del tutto chiarite. Dai risultati
emerge un aumento del rischio
relativo, peraltro non significativo, di
enteriti necrotizzanti neonatali nelle
donne a cui sono stati somministrati farmaci
come ampicillina o amoxicillina.
Situazioni simili sono state osservate
anche dopo somministrazione, durante
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Consensus Conference
Infezioni delle basse
vie urinarie
CONSENSUS CONFERENCE
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18 GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005
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il travaglio di parto, di ampicillina in vena
a dosaggi elevati per la prevenzione
della sepsi neonatale da streptococco di
gruppo B. In questo caso specifico, prevale
il rapporto rischio/beneficio. A
parte questo particolare aspetto, le betalattamine
sono i farmaci più sicuri in
gravidanza.
LA TERAPIA ANTIBIOTICA INTER-
FERISCE SULL’ECOSISTEMA BATTE-
RICO VAGINALE (LATTOBACILLI)?
1. SI’ 70%
2. NO 0
3. IN FUNZIONE DELLA
CATEGORIA DI FARMACO 30%
La percezione generale è che la terapia
antibiotica alteri l’ecosistema batterico,
compreso quello vaginale, anche se non
tutte le classi di antibiotici danno i medesimi
effetti di alterazione della flora
batterica commensale.
QUALI CLASSI DI ANTIBIOTICI
HANNO MINORE IMPATTO NEGATI-
VO SUI LATTOBACILLI VAGINALI?
1. FLUOROCHINOLONI 60%
2. BETALATTAMINE 8%
3. METRONIDAZOLO 24%
4. CLINDAMICINA 8%
5. TETRACICLINA 0
Il minore impatto ecologico è assegnato
ai fluorochinoloni, seguito dal metronidazolo,
dalle betalattamine e dalla clindamicina.
LE PECULIARITA’ BIOLOGICHE E
MICROBIOLOGICHE DELLA DON-
NA POSSONO RICHIEDERE L’AN-
TIBIOTICO “DI GENERE”?
1. SI’ 48%
2. NO 52%
La donna, diversamente dall’uomo, ha
delle peculiarità fisiologiche particolari.
Innanzitutto è caratterizzata dalla ritmicità
del ciclo mestruale in età fertile:
possedendo un enzima particolare appartenente
alla categoria delle idrossilasi,
sono in grado, a differenza dell’uomo,
di convertire gli androgeni in estrogeni.
Questo rappresenta un indice di
evoluzione della donna rispetto all’uomo.
Nel periodo menopausale, la donna
possiede peculiarità metaboliche, funzionali
ed endocrine diverse dall’uomo.
Inoltre, gli ormoni gonadici e gli estrogeni
possiedono un’azione modulante
sulle infezioni, accentuando alcune risposte
nei confronti di alcuni patogeni.
Il loro deficit predispone la donna ad
una maggior possibilità di contrarre infezioni
a livello genito-urinario da Enterobatteri
e da E. coli, come avviene ad
esempio nel periodo post-menopausale.
Oltre agli ecosistemi comuni all’uomo
(cutaneo, delle prime vie aeree, gastrointestinale),
la donna possiede un
ecosistema particolare che è quello vaginale,
che è in dinamismo continuo ed
influenzato dal sistema ormonale, dal
pH vaginale, dalla contiguità anatomica
con la zona perianale e dalle terapie antibiotiche.
La famiglia batterica più frequentemente
isolata a livello vaginale è
quella dei Lattobacilli. Esistono più di
70 specie identificate di Lattobacilli, ma
quelle presenti a livello dell’ecosistema
vaginale sono 10-12 specie, tra cui le
specie predominanti L. acidophilus e L.
rhamnosus.
L’antibiotico utilizzato nel trattamento
di infezioni nel sesso femminile dovrebbe
rispettare questi ecosistemi, poiché il
rischio di insorgenza di un’infezione
urinaria nella donna è strettamente correlato
all’equilibrio dell’ecosistema vaginale.
L’effetto principale dell’alterazione
dell’ecosistema vaginale é la sostituzione
dei Lattobacilli con germi Gramnegativi,
specialmente Enterobacteriaceae.
L’anatomia genitale della donna comporta
una maggior frequenza di infezioni
del tratto genito-urinario, come le cistiti
(non complicate, complicate o ricorrenti)
e le vaginiti, che insorgono fre-

quentemente in post-menopausa in seguito
a colonizzazione delle basse vie
genitali da parte degli Enterobatteri.
La donna possiede alcuni fattori che, alterando
l’ecosistema vaginale e favorendo
la colonizzazione uretrale da parte di
uropatogeni, predispongono l’insorgenza
di infezioni genito urinarie: i rapporti
sessuali, la gravidanza, le interazioni
farmacologiche, il grado di igiene intima,
il tipo di alimentazione e gli indumenti.
Questi fattori predisponenti assumono
particolare importanza in determinate
situazioni di alterazione ormonale,
come il periodo post-menopausale,
tutte le condizioni di ipoestrogenismo
e l’amenorrea.
Circa il 60-70% delle richieste di prestazioni
specialistiche ginecologiche riguarda
flogosi vulvo-vaginali, e uno studio
recente americano dimostra che le
donne si autodiagnosticano e si autoprescrivono
terapie per i disturbi genito-urinari
in un’alta percentuale di casi
(70%), provocando alterazioni significative
sull’ecosistema vaginale.
Le caratteristiche che deve possedere
l’antibiotico ideale per il trattamento
delle infezioni genito-urinarie nella
donna sono le seguenti: un’adeguata distribuzione
tissutale a livello genitale o
urogenitale, concentrazioni ottimali in
situ prolungate nel tempo, attività battericida
sulla maggior parte dei patogeni
coinvolti, assenza o scarsa interferenza
con l’ecosistema vaginale, tollerabilità
ottimale ed adeguata compliance da
parte della paziente.
Nella terapia di queste infezioni, i fluorochinolonici,
e prulifloxacina in particolare,
possono rappresentare molecole
molto utili a disposizione del medico.
Lo spettro antibatterico di prulifloxacina
comprende molti patogeni Gram-negativi
frequentemente coinvolti nella genesi
delle infezioni genito urinarie, quali
E. coli, Shigella spp., Klebsiella spp.,
Enterobacter spp., S. marcescens, Citrobacter
spp., Proteus spp., P. aeruginosa
e N. gonorrhoeae.
L’escrezione urinaria di prulifloxacina
(di circa il 20% della dose somministrata),
consente di raggiungere concentrazioni
superiori alle MIC dei patogeni urinari
(E. coli in particolare) fino alla 24 a -48 a
ora. Inoltre, l’escrezione risulta correlata
con I’AUC, indicando che l’eliminazione
renale non viene influenzata dal
dosaggio. Per quanto riguarda la distribuzione
tissutale, sono disponibili in
letteratura per prulifloxacina dati di
concentrazione a livello dell’apparato
Concentrazione di ulifloxacina nel siero e nei tessuti genitali dopo singola
somministrazione di 200 mg p.o. (Mikamo, 1995)
portio (mg/Kg)
cervice (mg/Kg)
miometrio (mg/Kg)
endometrio (mg/Kg)
ovaie (mg/Kg)
tube (mg/Kg)
vena cubitale (mg/L)
arteria uterina (mg/L)
Distribuzione tissutale
Media ± Deviazione Standard
0,00 0,20 0,40 0,60 0,80 1,00 1,20 1,40
GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005
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Infezioni delle basse
vie urinarie
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20 GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005
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genito urinario (porzio uterina, cervice,
miometrio, endometrio, ovaie, tube).
Le concentrazioni ottenute con il dosaggio
di soli 200 milligrammi sono superiori alle
MIC dei più frequenti patogeni coinvolti: il
dosaggio attuale di 600 mg garantisce
AMC
CLA
DOXI
CEFAZ
CLINDA
PRULI
maggiormente il raggiungimento di concentrazioni
terapeutiche a livelli genitale.
L’interferenza di alcuni antibiotici con i
Lattobacilli più frequentemente isolati nell’ecosistema
vaginale è stata recentemente
studiata a livello nazionale.
Interferenza* degli antibiotici
con l’ecosistema l ecosistema vaginale
Lattobacilli vaginali isolati da donne sane
0% 20% 40% 60% 80% 100% 120%
AMC
CLA
DOXI
CEFAZ
CLINDA
PRULI
Tempera, 2005
* Da intendersi come percentuale di sopravvivenza di lattobacilli dopo esposizione agli antibiotici considerati nello studio
e MIC e MIC
Ecosistema vaginale e Plurifloxacina:
MIC50 e MIC90 di diversi tipi di antibiotici vs
23 ceppi di Lactobacillus acidophilus
Antibiotico
Breakpoints (µg/ml) Risultati e classificazione
S < R > MIC90
Ampicillina 8 32 8 S
Amoxicillina 8 32 2 S
Amoxicillin/aclavulanico 8 / 4; 16 / 8 2 S
Cefazolin 8 32 16 I
Cefaclor 8 32 64 R
Ceftriaxone 8 64 64 R
Chloramphenicolo 8 32 32 R
Eritromicina 0,5 8 1 S
Lincomicina 0,5 4 64 R
Tetraciclina 4 16 32 R
Doxiciclina 4 16 16 R
Rifampicina 1 4 8 R
Streptomicina - - - - 128 R
Ulifloxacina 1 4 32 R

Prulifloxacina, non presentando attività
nei confronti dei Lattobacilli, non altera
minimamente l’ecosistema vaginale;
amoxicillina/acido clavulanico, al contrario,
causa la completa eradicazione
dei Lattobacilli commensali, alterando
in modo notevole l’ecosistema. Macroldii,
tetracicline, cefalosporine e clindamicina
causano alterazioni che variano
a seconda del loro potere battericida nei
confronti dei Lattobacilli
I risultati di una valutazione in vitro di
Minime Concentrazioni Inibenti di vari
antibiotici nei confronti di L. acidophilus,
confrontate con i break points dei
singoli farmaci, dimostrano che ulifloxacina,
il metabilita attivo di prulifloxacina,
è totalmente inattivo nei confronti
dei ceppi testati, mentre le uniche
molecole che conservano attività antimicrobica
sono i derivati penicillinici
(ampicillina e amoxicillina).
Inoltre, valutando le MIC di prulifloxacina
e dei derivati della penicillina nei
confronti di varie specie di Lattobacilli,
si osserva che la quasi totalità dei patogeni
testati presenta valori di MIC per
prulifloxacina superiori ai break points
di sensibilità (confermando la mancanza
di attività microbiologica della mole-
cola). Al contrario, tutte le specie di Lattobacilli
rimangono pienamente sensibili
ad ampicillina e amoxicillina.
I fluorochinoloni, pur dotati di ampio
spettro, solitamente non sono attivi nei
confronti dei patogeni anaerobi, con
l’eccezione di qualche molecola della
classe (moxifloxacina). Questa limitazione
di spettro consente di salvaguardare
la flora commensale, sia vaginale
che intestinale.
I flurorochinoloni in generale, e prulifloxacina
in particolare, sono, insieme a
metronidazolo, tra gli antibiotici a minore
impatto sulla flora batterica commensale
dell’ecosistema vaginale, e rappresentano
una valida opzione terapeutica
non solo per le infezioni delle vie urinarie,
ma anche per il trattamento delle vaginiti
batteriche o delle malattia infiammatoria
pelvica, patologia infettiva in
cui sono coinvolti principalmente patogeni
Gram negativi.
La terapia antibiotica potrebbe anche favorire
l’insorgenza di infezioni micotiche,
soprattutto a livello vaginale. In
questo caso, è stato dimostrato che sulla
parete cellulare della Candida sono presenti
recettori leganti antibiotici, in particolare
betalattamine, che stimolano la
Impatto di prulifloxacina sulla flora batterica
lattobacillare vaginale
Gorlero F. et al., GIMMOC, suppl. vol. VIII C&M3, ottobre 2004
GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005
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22 GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005
Concia et al.
CONSENSUS CONFERENCE
proliferazione fungina. Non è mai stata
dimostrata invece una correlazione tra
la terapia antibiotica e la recrudescenza
di un’infezione virale, come l’infezione
da papillomavirus.
Sempre più frequentemente si fa ricorso
all’uso diagnostico dell’amniocentesi
in gravidanza, e sarebbe necessario
prevenire un’eventuale infezione conseguente
a rottura prematura delle
membrane dopo amniocentesi, poiché
un’infezione non curata a livello vaginale
in donne sottoposte a questa metodica
diagnostica provoca spesso un
aumentato effetto abortivo.
Si discute molto sull’opportunità di effettuare
una profilassi antibiotica prima
di un intervento invasivo a livello dell’utero
quale l’amniocentesi. Sarebbe
opportuno eseguire un’analisi microbiologica
dell’ecosistema vaginale in
tutte le gravide alla 13 - 14a settimana,
poiché è a partire da questo periodo
che aumenta il rischio di parto pre-termine
dovuto a una compromissione
dell’ecosistema vaginale (vaginosi batterica).
Un trattamento antibiotico nel momento
in cui si riscontra la sostituzione della
flora batterica normale (composta da
Lattobacilli) con popolazione batterica
aerobica riduce significativamente l’incidenza
di parto pre-termine. Le indicazioni
ufficiali suggeriscono di eseguire
l’analisi microbiologica solo nel caso di
donne ad alto rischio di parto pre-termine,
che hanno già avuto almeno un
aborto o uno tardivo. In questa stessa
popolazione a rischio di infezione, si
consiglia, prima di eseguire un’amniocentesi,
di effettuare un trattamento di
profilassi antibiotica.
Il meccanismo patogenetico con cui si
determina l’aborto tardivo o il parto
pre-termine è di ordine immunologico
e non mediante un effetto aggressivo
diretto da parte dei batteri nei confronti
delle cellule. Riducendosi le difese
dell’organismo a livello locale, la produzione
di enzimi batterici a funzione
litica (collagenasi, elastasi) aumenta e
questo aspetto interferisce sulla solidità
delle membrane. La terapia antibiotica
instaurata precocemente (alla 13 – 14 a
settimana) riduce il rischio di rottura
delle membrane e di aborto tardivo.
QUAL E’ LA TERAPIA ANTIBIOTI-
CA OTTIMALE NELLE INFEZIONI
URINARIE COMPLICATE?
1. BETALATTAMINE 6%
2. COTRIMOXAZOLO 0
3. FOSFOMICINA 3%
4. AMINOGLICOSIDI 25%
5. FLUOROCHINOLONI 66%
Per infezione urinaria complicata si intende
un’infezione che si verifica in presenza
di fattori di rischio ben definiti, e
che in alcuni casi coinvolge anche le alte
vie urinarie, compresi gli organi
emuntori renali. Complicano l’infezione
urinaria la presenza di catetere vescicale
o di calcolosi vescicole, la concomitante
presenza di sepsi, l’insorgenza dopo
manovre strumentali, la presenza di
batteri resistente agli antibiotici di prima
scelta.
La terapia ideale per una infezione urinaria
complicata dovrebbe essere effettuata
con farmaci somministrati per via parenterale,
e i candidati ideali sono i fluorochinoloni,
e, quando la situazione clinica
si complica o in caso di fallimento terapeutico,
l’aminoglucoside, da solo o
eventualmente associato ad una betalattamina.
Le due opzioni terapeutiche
(fluorochinolone o l’associazione aminoglicoside
più cefalosporina) sono equivalente
dal punto di vista terapeutico.
QUALE E’ LA DURATA OTTIMALE
NELLO SCHEMA TERAPEUTICO
DELLE INFEZIONI URINARIE COM-
PLICATE?
1. 5 GIORNI 0
2. 7 GIORNI 36%
3. 10 GIORNI 19%
4. 14 GIORNI 32%
5. SETTIMANALE PER 2 MESI 13%

La durata del trattamento è strettamente
correlata al fatto che la terapia delle infezioni
urinarie è molto spesso empirica,
poiché la risposta dell’antibiogramma
delle urine giunge al medico dopo
alcuni giorni. Una terapia di breve durata
potrebbe causare recidive o l’insorgenza
di resistenza nei patogeni causali.
La durata di una infezione delle vie
urinarie complicate non deve essere inferiore
ai 10 - 14 giorni.
Inoltre, le infezioni complicate su base
organica (calcolosi ostruente, malformazione,
neoplasia) necessitano anche
di una terapia volta a rimuovere la
causa.
Un ultima questione riguarda la profilassi
degli interventi e delle manovre in
urologia e ginecologia. Alcuni protocolli
consigliano il fluorochinolone per via
orale prima dell’intervento.
Quando si ritenga utile eseguire una
profilassi antibiotica, questa deve necessariamente
essere una short-term:
un’unica dose somministrata al momento
dell’induzione dell’anestesia, con
un’eventuale seconda dose in funzione
dell’emivita del farmaco o della durata
dell’intervento.
La profilassi non deve avere una durata
superiore alle 24 ore, altrimenti si rischia
di creare alterazioni importanti
della flora batterica commensale e di favorire
l’insorgenza di resistenze.
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GIMMOC
Notiziario delle attività della Associazione Italiana per lo Studio degli Antimicrobici e delle Resistenze
(AISAR)
Notiziario delle attività della Associazione degli Specialisti e Specializzandi Italiani
di Microbiologia e Virologia
(ASSIMV)
Organo ufficiale della Società Italiana di Microbiologia Medica Odontoiatrica e Clinica
(S.I.M.M.O.C.)
Notiziario della Federazione delle Società Italiane di Microbiologia
(FeSIM)
Comitato Scientifico
Pietro Ammatuna (Palermo), Guido Antonelli (Roma), Serenella Arista (Palermo), Alberta Azzi
(Firenze), Mauro Bendinelli (Pisa), Elisabetta Blasi (Modena), Letterio Bonina (Messina),
Giuseppe Botta (Udine), Carmelo Bruno Bruni (Napoli), Raffaele Caliò (Roma),
Mario Annunziato Campa (Pisa), Pietro Canepari (Verona), Pietro Cappuccinelli (Sassari),
Arnaldo Caruso (Brescia), Chiara Casolari (Modena), Enzo Cassai (Ferrara), Angelo Castro
(Catania), Rossana Cavallo (Torino), Roberto Cevenini (Bologna), Carlo Chezzi (Parma),
Alfredo Chiarini (Palermo), Massimo Clementi (Trieste), Vitaliano Cusumano (Messina),
Benedetto Dainelli (Chieti), Eugenio Agenore Debbia (Genova), Massimo Del Piano (Roma),
Giuseppe Dettori (Parma), Ferdinando Dianzani (Roma), Paolo Di Francesco (Roma),
Antonina Dolei (Sassari), Francesco Dubini (Milano), Bruna Facinelli (Ancona), Giovanni Fadda
(Roma), Cartesio Favalli (Roma), Pier Luigi Fiori (Sassari), Alfredo Focà (Reggio Calabria),
Roberta Fontana (Verona), Giacomo Fortina (Novara), Francesco Galdiero (Napoli), Enrico
Garaci (Roma), Marisa Gariglio (Vercelli), Carlo Garzelli (Pisa), Anna Giammanco (Palermo),
Maria Paola Landini (Bologna), Santo Landolfo (Torino), Enrico Magliano (Milano), Nino Manca
(Brescia), Roberto Mattina (Milano), Giuseppe Miragliotta (Bari), Giulia Morace (Milano), Monica
Musiani (Bologna), Alessandro Negro Ponzi (Torino), Giuseppe Nicoletti (Catania), Brunello
Oliva (L’Aquila), Laura Pagani (Pavia), Giorgio Palù (Padova), Raul Perez Bercoff (Roma), Carlo
Federico Perno (Roma), Raffaele Piccolomini (Chieti), Luciano Polonelli (Parma), Marinella
Portolani (Modena), Gianni Pozzi (Siena), Carla Pruzzo (Ancona), Maria Carla Re (Bologna),
Luigina Romani (Perugia), Caterina Romano Carratelli (Napoli), Egidio Romero (Pavia),
Fabio Rossano (Napoli), Gianmaria Rossolini (Siena), Salvatore Rubino (Sassari),
Giovanni Russo (Catania), Maria Gabriella Santoro (L’Aquila), Dianella Savoia (Torino),
Guido Scalia (Catania), Giuseppe Teti (Messina), Marco Toni (Padova), Antonio Toniolo (Pavia),
Maria Antonietta Toscano (Catania), Maria Antonietta Tufano (Napoli), Pasquale Urbano
(Firenze), Pier Egisto Valensin (Siena), Piera Valenti (Napoli), Pietro Emanuele Varaldo (Ancona),
Oliviero Varnier (Genova), Maria Luisa Zerbini (Bologna).
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GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005
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