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6 GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005 Concia et al. CONSENSUS CONFERENCE considera l’uso dei fluorochinoloni e l’incremento di resistenza in P. aeruginosa. In uno studio policentrico Italiano del 2003 – 2004, è stata valutata l’attività microbiologica di tre fluorochinoloni: prulifloxacina, molecola recentemente entrata in commercio in Italia, ciprofloxacina e levofloxacina nei confronti di ceppi di Pseudomonas aeruginosa. Prulifloxacina mostra valori di Concentrazioni Minime Inibenti (MIC) più basse sia rispetto a ciprofloxacina che a levofloxacina, indice di maggiore potenza antibatterica. Distribuzione MIC 30 P. aeruginosa isolati da IVU complicate 6 5 4 3 2 1 0 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 8 16 32 >32 Prulifloxacina 3 3 3 4 3 0 5 2 2 2 3 Ciprofloxacina 1 3 3 6 2 1 0 4 3 3 4 Levofloxacina 0 0 1 6 6 2 2 0 4 4 5 Graficamente, si può osservare che prulifloxacina possiede la stessa attività antibatterica di altri fluorochinoloni, ma a valori di concentrazione inferiori. Spesso, per motivi tecnici e di risparmio, l’antibiogramma eseguito dal laboratorio riporta i risultati del saggio di un solo fluorochinolone. E’ noto che i fluorochinoloni presentano una resistenza crociata all’interno della classe, Dai dati presentati si può notare che esiste una differenza tra le varie molecole. Sarebbe utile pertanto avere una risposta microbiologica per i singoli farmaci, in modo da cogliere le differenze di sensibilità; nel caso di P. aeruginosa, valori di MIC superiori a 32 mcg/ml per ciprofloxacina o levofloxacina comportano una resistenza crociata con gli altri fluorochinoloni. Un altro studio denominato “Progetto Infezioni Gravi”, effettuato nel 2004 in Italia in 46 laboratori di microbiologia clinica, ha valutato la sensibilità nei confronti degli antibiotici maggiormente in uso per queste infezioni. Piperacillina mantiene su P. aeruginosa un’attività pari all’85%, mentre la stessa molecola associata all’inibitore di betalattamasi (piperacillina/tazobactam) ha un’attività simile (91%). P. aeruginosa ha una percentuale di resistenza del 25% nei confronti di ceftazidime, mentre è risultato quasi del tutto sensibile a cefepime. Come abbiamo riferito in precedenza, il carbapenemico, che nei confronti di Pseudomonas ha di solito ottima attività, mostra una percentuale di resistenza di circa il 13%, mentre la mancanza di sensibilità a ciprofloxacina, come riportato in tutta la letteratura internazionale, è giunta a livelli del 35%. In ambiti particolari come la Terapia Intensiva, la situazione epidemiologica si modifica. In uno studio Italiano pubblicato nel 2004, è stata valutata la sensibilità di ceppi di Pseudomonas aeruginosa responsabili di infezioni gravi in Rianimazione a vari antibiotici. I ceppi isolati in questo Reparto presentano percentuali di resistenza mediamente maggiori rispetto a quelli isolati in Reparti Internistici, interessanti tutti gli antibiotici saggiati. Sensibilità a vari antibiotici di 308 P. aeruginosa isolati da infezioni gravi Amikacina Aztreonam Ceftazidime Ciprofloxacina Cefepime . Imipenem Pipera Genta. CAF Cipro. Doxic. Antimicrobico Tobramicina Antibiotico-sensibilit Antibiotico sensibilità di bacilli gram-negativi gram negativi non-fermentanti non fermentanti Pseudomonas aeruginosa (916 ceppi) Pipera-Tazo. Ceftazid. Cefepim. Aztreon. Imipen. Amika. Cotrimossaz. Piperacillina/Tazobactam S% 79 39 59 70 68 78 50 70 MIC 50 8 16 4 2 8 2 4 16 MIC 90 Blandino, Schito, Nicoletti et al., I. J. Antimicrob. Agents, 2004 %S 85,7 91,4 75,7 96,2 69,2 87,3 67,4 98,8 31,8 0,5 60 53 %I 5,3 2,8 16,5 12,3 4,4 1,2 16,7 5 12,3 128 64 64 8 64 32 32 256 %R 14,3 8,6 19 1 14,3 0,4 28,2 51,5 99,5 35 34,7 Range 2–128 1–64 1–64 0.12–8 1–64 0.5–32 0.5–32 4–256
Non esiste un singolo farmaco pienamente attivo nei confronti di P. aeruginosa e, d’altra parte, è estremamente facile selezionare resistenze nei confronti di questo patogeno. La miglior strategia terapeutica, specialmente per infezioni gravi (setticemia, endocardite) causate da questo patogeno, è la terapia di associazione. I dati riferiti indicano quali siano i farmaci che potrebbero essere utilizzati in associazione con maggior successo. Nell’utilizzare questa strategia terapeutica si ottiene anche un effetto sinergico, cioè un potenziamento dell’attività antibatterica rispetto a quella dei singoli farmaci. La classica associazione betalattamina (cefalosporina di terza generazione) con un aminoglicoside ha mostrato un’attività sinergica in circa l’80% dei casi; lo stesso effetto è stato osservato sostituendo l’aminoglicoside, che può causare tossicità renale, con un fluorochinolone, che possiede una miglior penetrazione a livello tissutale. I risultati microbiologici nazionali sono estremamente interessanti, ma è necessario conoscere anche l’epidemiologia delle resistenze dell’Ospedale o, possibilmente, del Reparto nel quale il Medico opera, mediante resoconti periodici elaborati dal Laboratorio di Microbiologia. Tali informazioni possono supportare da una parte il clinico nell’impostare la corretta terapia antibiotica, e dall’altra parte anche l’Ospedale nelle scelte degli antibiotici da inserire nel Prontuario terapeutico Ospedaliero, nelle strategie di rotazione, e nella valutazione sui tipi di profilassi da impostare. Nel caso di UTIs non complicate, trattate principalmente dal medico di medicina generale, la terapia è empirica, e i dati epidemiologici ci indicano quali siano i farmaci da non utilizzare (ad esempio, cotrimoxazolo), mentre la fosfomicina o un fluorochinolone mantengono una buona attività. Per quanto riguarda le UTIs complicate e trattate a livello ospedaliero, esiste il supporto del laboratorio di microbiologia e, quindi, un indirizzo terapeutico mirato. Attenersi alle indicazioni dell’antibiogramma è importante sia da un punto di vista terapeutico e per prevenire l’insorgenza di ulteriori resistenze, sia da un punto di vista medicolegale. L’antibiogramma fornisce un’indicazione assoluta su quale farmaco non utilizzare nel caso il germe sia resistente; laddove il microrganismo sia sensibile, è responsabilità del medico operare la scelta migliore, basata, oltre che sulla microbiologia, anche sulla farmacocinetica e farmacodinamica della singola molecola. Da un punto di vista clinico, i parametri che consentono di evidenziare il miglioramento dell’infezione sono sia di tipo clinico (febbre, sintomi locali) sia bioumorale (leucociti, VES, PCR). Nelle infezioni gravi, convenzionalmente il mancato miglioramento clinico dopo tre giorni di terapia antibiotica comporta una riconsiderazione del caso ed un eventuale aggiustamento terapeutico. Se è presente una situazione meno grave, si può attendere fino a cinque giorni. La strategia terapeutica migliore è rivalutare il paziente e reimpostare una nuova terapia, senza aggiungere nuovi farmaci ai precedenti. I break point di sensibilità dei patogeni al singolo antibiotico sono calcolati sulla base delle concentrazioni ottenute a livello ematico, poiché i dati microbiologici riguardano le infezioni sistemiche più che quelle localizzate. Gli antibiotici raggiungono nelle urine concentrazioni di solito molto elevate, per cui i break point andrebbero rivisti tenendo conto di questo aspetto farmacocinetico. NCCLS, il Comitato Americano di Microbiologia che stabilisce tali valori, ha iniziato a stabilire livelli differenti a seconda della localizzazione dell’infezione (ad esempio, per le meningiti, ma non per le UTIs). Secondo NCCLS, un patogeno è definito sensibile ad un antibiotico quando la sua MIC è inferiore di 4 volte la concentrazione ottenuta nel sangue. La risposta microbiologica deve essere correlata alla farmacocinetica e, di conseguenza, alla sede di infezione. Gli antibiotici si concentrano in maniera adeguata nel polmone e nelle urine, mentre raggiungono con difficoltà altri distretti come la prostata, l’occhio o il sistema nervoso centrale. Nella rivalutazione del paziente, è opportuno considerare alcuni esami mi- GIMMOC Vol. IX Q 6, 2005 Consensus Conference Infezioni delle basse vie urinarie CONSENSUS CONFERENCE 7
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