Lezione 2 1^ parte - Università degli Studi di Salerno

FARMABIOMED
UNIVERSITÀ DEGLI
STUDI DI SALERNO
Somministrazione di
farmaci per via
transdermica:
l le caratteristiche ttitih della dll via i transdermica
t d i
e i dispositivi per il rilascio controllato
per via transdermica
Corso Corso di Tecnologia Tecnologia, Socioeconomia e e Legislazione Legislazione Farmaceutiche Farmaceutiche 2011 2011-12 12
Prof. Rita P. Aquino

PELLE
Cheratinociti
Cellule di
Langherans g
Cheratinociti
Cellule di Merkel
Ml Melanociti iti
L’ipoderma(subcutaneous layer) è costituito da
tessuto elastico ed adipe
Il derma è un tessuto connettivo(collegene. Fibre
elastiche) riccamente irrorato
L’epidermide è sprovvista di vasi sanguigni ed è
costituita da quattro strati:
Strato corneo
Strato lucido
St Strato t granuloso l
Strato spinoso
St Strato t basale b l
o germinativo
EPIDERRMIDE
DERMAA

Sito di applicazione
Strato
corneo
Microscopia Elettronica a Scansione 600 x
Microfotografia di lembo di epidermide

Lo strato corneo, solitamente descritto come un
muro i cui mattoni sono i corneociti ed il
cemento la matrice idrolipidica intercellulare,
rappresenta la principale resistenza alla
penetrazione dei principi attivi.

Vie di permeazione:
TRANSCORNEALE

Vie di permeazione:
TRANFOLLICOLARE
Quest’ultima prevede la ripartizione del principio attivo nel
Quest ultima prevede la ripartizione del principio attivo nel
sebo e la diffusione, attraverso i lipidi, del follicolo.

DISPENSAZIONE DI FARMACI
DA SOMMINISTRARE
PER VIA TRANSDERMICA
applicando un dispositivo topico
Si può mirare a raggiungere
• effetti locali = attività limitata allo strato corneo,
epidermide, derma cioè al sito di applicazione,
per patologie localizzate a livello cutaneo per cui non si
espone tutto l’ l’organismo i all’effetto ll’ ff del d l farmaco f
• effetti regionali g = attività nella zona sottostante la cute
• effetti sistemici = raggiungere concentrazioni plasmatiche
efficaci per distribuirsi in altri distretti dell dell’organismo organismo

La relazione che rappresenta il passaggio di un
ffarmaco di disciolto i lt nellveicolo i l attraverso tt llo strato t t
corneo è la legge di Fick:
dQ = KCv Ds A
dt h
Dq/dt = quantità di farmaco che compare
all’altro lato della membrana;
KK= coefficiente ffi i t di ripartizione i ti i ddel l ffarmaco ffra
barriera e veicolo;
Ds= coefficiente di diffusione del farmaco farmaco, cioè
la facilità con la quale si muove nella
membrana di spessore h e di superficie A;
Cv= concentrazione del farmaco disciolto nel
veicolo;
h= spessore della cute cute.

FATTORI CHE INFLUENZANO LA PERMEAZIONE
CUTANEA DI UN PRINCIPIO ATTIVO
Sito anatomico
Condizione fisio-patologica della
pelle
Età Età, sesso, sesso razza, a a ecc ecc.
Metabolismo cutaneo

Fattori che influenzano la permeazione di un
farmaco: SITO ANATOMICO
Profilo di permeazione della scopolamina attraverso
differenti siti di applicazione
pp
g/cm2 Quaantità
permmeata
(μg )
500
400
300
200
100
0
0 5 10 15 20 25
Tempo (ore)
Postauricolare
Schiena
Torace
Addome
Avambraccio
Coscia

Fattori che influenzano la permeazione di un
farmaco: STATO PATOLOGICO DELLA PELLE
PRINCIPIO % DOSE ASSORBITA INCREMENTO
ATTIVO Pelle Pelle
normale danneggiata
(abrasione)
Acido
benzoico
27.5±4.1 57.7±2.1 2.1
CCaffeina ff i 40.6±4.8 63.2±6.0 11.6 6
Cortisone 6.7±1.7 26.3±3.7 3.9
Acido
nicotinico
21±0 2.1±0.99 24 24.2±3.3 2±3 3 11 11.5 5
Fenolo 25.5±2.2 42.3±4.5 1.7
Glicole
propilenico
13.8±2.2 73.2±11.6 5.3
Urea 95±2 9.5±2.33 67 67.9±5.6 9±5 6 71 7.1
J. Pharm. Sci. 1985, 74: 1062-1066

Fattori che influenzano la permeazione di un
farmaco: STATO PATOLOGICO DELLA PELLE
PRINCIPIO ATTIVO STATO DELLA PELLE %ASSORBITA
% ASSORBITA
BCNU-carmustina 1 Micosi fungoide
Area interessata 7.2±2.8
Area non interessata 20.6±6.9
Antralina 2
Soggetto sano
Psoriasi
4.3±3.1
area interessata
area non interessata
2.0±0.8
14 1.4±1.1 11
5-flurouracile 3
Soggetto sano 0.6±0.4
Spinalioma
61 61.2 2
Psoriasi
Ulcera alla gamba
18.6±3.0
48 48.0±2.1
0±21
1 . Br. J. Dermatol 1977; 97:65-67. 2 Psoriasis.Amsterdam Elsevier Press, 1987, p. 429 3 Dermatologica1970 (suppl. 1); 7-14

Fattori che influenzano la permeazione di un
farmaco: ETÀ
Principio attivo Giovane
% di dose assorbita
Anziano
(20-40 (20 40 anni) (≥ 65 anni)
Testosterone 37.9 12.6
AAcido id bbenzoico i 36 36.22 19 19.00
Caffeina 48.2 25.2
Estradiolo 7.1 5.4
Acido
acetilsalicilico
31 31.22 13 13.66
Idrocortisone 1.5 0.54
Percutaneous Absorption, Cap 14 Marcel Dekker, 1995 Skin Barrier, Cap 5 Karger, 1996

VANTAGGI DELLA SOMMINISTRAZIONE
TRANSDERMICA
Evitare problemi gastrointestinali e il metabolismo di “first pass
effect” ff
Non sono “invasivi”
Evitare i rischi e gli inconvenienti della terapia endovenosa
Interrompere facilmente la terapia in caso di reazioni avverse o
ttrattamento tt t iinappropriato i t
Mantenere livelli plasmatici costanti di p.a. mediante un
assorbimento costante
Somministrare una dose giornaliera minore di p.a.
Permettere l’utilizzo di pp.a. a a breve emivita
Aumentare la compliance del paziente e semplificare il regime
terapeutico

Tuttavia sono riscontrabili una serie di svantaggi:
•Variabilità interpersonale dell’assorbimento
•Possibilità P ibilità di insorgenza i di ddermatiti titi allergiche ll i h
da contatto
•Forma farmaceutica utilizzabile solo per pochi
principi p p attivi ( es. scopolamina, p , nitroglicerina, g ,
estradiolo, clonidina,fentanil…)

SOMMINISTRAZIONE TRANSDERMICA
Requisiti del principio attivo
POTENTE
Dose giornaliera < 10 mg
Concentrazioni plasmatiche (pochi μg/ die)
BUONA PERMEABILITA’ CUTANEA
Basso peso molecolare (

Curve livello plasmatico/tempo da cerotto
e pomata contenenti nitroglicerina
connc.
plasmmatica
600
500
400
300
200
100
0
0 5 10 15 20 25 30
tempo (ore)
cerotto
pomata

CEROTTI TRANSDERMICI
“I cerotti transdermici sono preparazioni
farmaceutiche flessibili di varie
dimensioni, contenenti uno opiù più principi
attivi, i i d da applicare li alla ll pelle ll i integra per
rilasciare sc e il o i principi p c p attivi v alla
circolazione sistemica, dopo aver
attraversato tt t l la b barriera i cutanea.” cutanea t ”
F.U. XI Edizione

Sistemi terapeutici p transdermici (TTS) ( )
Ricoprono circa il 15% del mercato
S Sono sistemi i t i multilaminati ltil i ti flessibili fl ibili caratterizzati tt i ti d da
elementi comuni:
•Backing Backing (strato impermeabile con funzione di sostegno e
protezione)
•Strato adesivo
•Deposito di farmaco
BBacking ki
Deposito
Membrana
Adesivo
Liner

DESIGN DEI CEROTTI
TRANDERMICI
Sistemi “reservoir” reservoir
Sistemi a matrice polimerica
Sistemi “microreservoir”

CEROTTI TRANSDERMICI
Sistemi Si Sistemi t i “reservoir” “ i ”
Supporto
“Reservoir” Reservoir
Membrana polimerica
Strato adesivo
È la prima tipologia di cerotti
formulata formulata, il pp.a. a è uniformemente
disperso in un “reservoir” che è
compreso tra un supporto
impermeabile ed una membrana
polimerica.
Farmaco
Membrana

CEROTTI TRANSDERMICI
Farmaco
Sistemi a matrice polimerica doppio strato Polimero
Il farmaco è
direttamente disperso
in una matrice polimerica
che ne
controlla il rilascio
Supporto
Matrice polimerica che
controlla il rilascio del p.a.
Strato adesivo
Sistemi a matrice polimerica monostrato
Supporto
Matrice polimerica autoadesiva
che controlla il rilascio del p.a.

CEROTTI TRANSDERMICI
Sistemi a matrice polimerica multistrato o a
gradiente g di conc. Supporto
Matrice costituita da strati a
concentrazione crescente di p.a.
È un sistema
ibrido tra quello a
reservoir e a
matrice. Il p.a. è
sospeso in una
fase polimerica
acquosa che viene
dispersa in una
matrice di natura
lipofila.
Sono riscontrabili più strati contenenti
dosi decrescenti di pp.a. a
Sistemi “microreservoir”
Supporto
Matrice adesiva
Microreservoir

Formulazione dei TTS
I componenti p sono:
•Supporto
•Serbatoio S rb t i o mmatrice tric ccontenente nt n nt i p p. a.
•Foglio protettivo
La struttura di un patch
adesivo
Supporto
(film plastico)
II Congresso Tessile e Salute
Biella Gennaio 2002

SUPPORTO
Funzioni:
SSupportare ppo ta e la matrice mat ice
Impedire la diffusione del principio attivo verso l’esterno
Impermeabile p al farmaco, , agli g adesivi e agli g altri costituenti
del sistema
Caratteristiche:
polipropilene
polietilene
cloruro cloruro di polivinile (PVC)
poliestere
Biocompatibilità à con la pelle
Adeguata adesione alla matrice polimerica
Flessibilità-elasticità
Flessibilità elasticità
Adeguata affinità con i polimeri adesivi
Occlusività/non / occlusività
poliuretano
tessuto non tessuto
poliammide

EFFETTO DEL SUPPORTO
L’occlusività L occlusività dei cerotti comporta:
Aumento dell’acqua dell’acqua nello nello strato strato corneo corneo dal
dal 10
10 - 20 20% % (condizioni
(condizioni
normali) normali) l al l 75 - 80 80% 80 80% 80 80%. 80 80%. %.
Riduzione della resistenza alla diffusione.
Riduzione Riduzione della resistenza alla
contaminazione microbica
Possibilità di irritazione

Poliuretani
Sono polimeri contenenti il legame
uretanico nella catena principale principale.
I poliuretani sono creati dalla
reazione dei diisocianati con i
dialcoli.
L’impiego p g di polioli p contenenti
funzioni eteree (PEG) permette di
ottenere materiali con ottime
caratteristiche chimico-fisiche.
chimico fisiche.

MATRICE ADESIVA
Il rilascio del principio
attivo/ promotore di
assorbimento
deve assicurare
Il contatto con la
pelle p pper
il
periodo richiesto
Polimeri adesivi

PRESSURE-SENSITIVE ADHESIVE
(PSA)
Si tratta di materiali che aderiscono al
substrato dopo l’applicazione l applicazione di una
leggera gg pressione p e che possono p essere
rimossi facilmente da questo senza
llasciare i alcun l residuo
id