La calcificazione vascolare nel paziente con insuf... - ResearchGate

M. Cozzolino et al.: La calcificazione vascolare nel paziente con insufficienza renale cronica 5
In un recente studio effettuato su pazienti con
CKD non in dialisi, livelli di fosfatemia > 4 mg/dl
sono risultati associati in modo statisticamente significativo
con la presenza di calcificazione nelle
arterie coronariche, nell’aorta discendente e nelle
valvole aortiche e mitrali 17 . Nel medesimo studio
si è osservato che maggiore è il grado di iperfosfatemia,
più elevato è il numero di siti di calcificazione
osservati nel paziente.
È stato dimostrato che il P agisce inducendo
nelle cellule della muscolatura liscia vasale una
trasformazione fenotipica che le rende simili, per
attività mineralizzante della matrice extracellulare,
a osteoblasti 18 . Il meccanismo coinvolge Pit-1,
un cotrasportatore fosfato/Na, ed implica un aumento
dell’espressione di geni osteoblasto-specifici:
Osf2/Cbfa-1. Cbfa-1, a sua volta, regola l’espressione
dell’osteocalcina, uno dei geni più importanti
dell’osteoblastogenesi 19 .
Nonostante il ruolo centrale del P nella calcificazione
ectopica, non tutti i chelanti del calcio hanno
dimostrato la stessa efficacia nel ridurre il rischio
di questa condizione. In modelli animali di
CKD, sevelamer è risultato superiore al carbonato
di calcio nel ridurre il rischio di calcificazione renale,
vascolare e miocardica 20.
FOSFORO E MORBILITà/MORTALITà CARDIOVASCOLARE
E PROGRESSIOnE DELLA InSuFFICIEnzA REnALE CROnICA
Esistono molti dati relativi all’associazione tra
iperfosfatemia e morbilità/mortalità cardiovascolare
in pazienti in dialisi. Tale associazione è stata
dimostrata anche in soggetti sani 21 e in pazienti
con funzione renale normale e storia di infarto
miocardico 22 . Inoltre, numerosi studi hanno dimostrato
che l’effetto negativo del P è evidente anche
nei pazienti con CKD non ancora in dialisi, nei
quali l’iperfosfatemia è associata ad un notevole incremento
della mortalità 23 .
Nei pazienti con CKD in predialisi, infine,
l’iperfosfatemia rappresenta anche un fattore indipendente
di rischio di un più rapido declino della
funzione renale 24 .
È evidente, pertanto, l’importanza di controllare
la fosfatemia in questo tipo di pazienti attraverso
una terapia adeguata. Va valutato quando e
con quali modalità iniziare questo tipo di trattamento,
per prevenire iperfosfatemia, iperparatiroidismo
secondario e calcificazione vascolare.
Fattore di crescita dei fibroblasti-23 (FGF-23):
il suo ruolo nel CKD-MBD
L’iperfosfatemia, tra le anomalie dei parametri
di laboratorio tipiche della CKD-MBD, è quella con
la più forte associazione con la mortalità cardiovascolare
e per qualunque causa 24,25 . Tuttavia, è sempre
più evidente come non sia sufficiente mantenere
i livelli di P nella norma per evitare l’incremento
di mortalità. Ciò significa che nell’omeostasi
di questo minerale devono svolgere un ruolo importante
anche altre sostanze.
Oggi l’attenzione è rivolta al FGF-23, una proteina
con effetto ipofosfemizzante, dotata di azione
sistemica. FGF-23 (Fibroglast Growth Factor-23)
appartiene alla famiglia dei fattori di crescita dei
fibroblasti, di cui fanno parte 22 altre molecole
suddivise in 7 sottofamiglie ed è sintetizzato in
prevalenza nel tessuto osseo, da parte di osteociti
e osteoblasti 26,27 . L’azione fisiologica di FGF-23 sul
metabolismo di P e vitamina D è stata scoperta
con lo studio di diverse malattie genetiche caratterizzate
da anomalie nell’espressione di questa
proteina. Esistono infatti alcune forme ereditarie
di rachitismo caratterizzate da un aumento dei livelli
di FGF-23, in cui si osservano ipofosfatemia
e anomalie ossee 28 .
La presenza della proteina Klotho è essenziale
affinché FGF-23 possa esercitare la sua azione.
Klotho è un cofattore permissivo per il recettore di
FGF-23 e, al contempo, ne determina la specificità
tessutale. È stato dimostrato che livelli estremamente
elevati di FGF-23 in assenza di Klotho non
hanno alcun impatto sul metabolismo minerale.
L’importanza di Klotho è sottolineata dal fatto che
topi privi di questo gene hanno un fenotipo biochimico
praticamente identico a quello di topi FGF-
23 knockout, caratterizzato (tra le altre anomalie)
da iperfosfatemia, ipervitaminosi D, ipercalcemia
e ipoglicemia.
FGF-23 esercita il suo effetto ipofosfatemizzante
agendo principalmente sul rene: esso aumenta
l’escrezione renale di P riducendo l’espressione dei
cotrasportatori Na/P (NPT2a e NPT2c), riduce i livelli
di 1,25(OH) vitamina D, inibendo la 1 alfa
idrossilasi e stimolando la 24 idrolasi.
Le recenti evidenze sul ruolo chiave di FGF-23
nel metabolismo del P hanno fatto sì che il meccanismo
fisiopatologico dello sviluppo dell’iperparatiroidismo
in pazienti con CKD sia stato riesaminato.
Oggi si ritiene che, con il progredire dell’insufficienza
renale, l’escrezione del P si riduca e, di
conseguenza, si determini iperfosfatemia. Questa
condizione, a sua volta, causa un incremento della
secrezione di FGF-23 da parte degli osteoblasti. Tale
sostanza aumenta l’escrezione renale del P e riduce
i livelli circolanti di calcitriolo, causando in
questo modo iperparatiroidismo secondario 29 .
È stato dimostrato che i livelli di FGF-23 aumentano
col progredire della CKD e risultano associati
in modo inversamente proporzionale con il
GFR 30 . Pazienti con CKD sottoposti a emodialisi
presentano valori di FGF-23 circa cento volte più
elevati rispetto alla popolazione generale e tali livelli
aumentano in modo parallelo ai livelli di fosfatemia,
man mano che si assiste alla riduzione
della funzione renale 31 . L’aumento di FGF-23 è
precoce nel corso della CKD: analogamente a
quanto succede per il PTH, FGF-23 aumenta fin
dalle primissime fasi della malattia 32 , molto prima
rispetto all’esordio dell’iperfosfatemia 33 .
Il livelli di FGF-23 sono risultati un predittore
dello sviluppo di iperparatiroidismo secondario mi-