La calcificazione vascolare nel paziente con insuf... - ResearchGate

Rassegna
Recenti Prog Med 010; 101: -5
La calcificazione vascolare nel paziente con insufficienza renale cronica
Mario Cozzolino 1 , Elena Missaglia 1 , Alberto Ortiz , Antonio Bellasi 3 , Teresa Adragao ,
Theofanis Apostolou 5 , Giorgio Vescovo 6 , Maurizio Gallieni 7
Riassunto. Le linee-guida Kidney Disease Improving Global
Outcomes (KDIGO) hanno introdotto per la prima volta,
nel 006, la definizione e i criteri diagnostico-terapeutici
di un disordine sistemico del metabolismo minerale – la
calcificazione vascolare – causato dall’insufficienza renale
cronica. Viene suggerito che la diagnosi sia effettuata con
RX addominale ed ecocardiogramma in alternativa alla più
complessa TC. La patologia è associata a fattori di alto rischio
cardiovascolare con conseguente prognosi sfavorevole.
Di tali fattori, uno dei più importanti è l’iperfosfatemia;
pertanto è necessario individuare marcatori precoci delle
anomalie dell’omeostasi del fosforo (quale FGF-3) al fine
di identificare tempestivamente i pazienti maggiormente
critici, in cui attuare terapia adeguata: il trattamento con sevelamer
costituisce strategia efficace, in aggiunta alla sola
somministrazione di carbonato di Ca, e una serie di evidenze
sembra suggerire una preferenza a favore di sevelamer
rispetto ai chelanti a base di calcio.
Parole chiave. Calcificazione vascolare, calcio, chelanti a
base di calcio, FGF-3, fosforo, insufficienza renale cronica,
iperfosfatemia, iperparatiroidismo, ormone paratiroideo,
rischio cardiovascolare, sevelamer.
Summary. Vascular calcification in chronic kidney disease.
Patients affected by chronic kidney disease (CKD) suffer by
secondary hyperparathyroidism and hyperphosphatemia.
The new KDIGO guidelines identify a new definition in CKD-
MBD (Mineral Bone Disorder), in which vascular calcification
plays a central role. In fact, CKD patients that present
vascular calcification have highest risk of cardiovascular
morbility and mortality. Recently, it has been elucidated
that the control of phosphate is one of the major problems
for the nephrology community. Furthermore, new markers,
such as FGF-3, have been identified as inducers of vascular
calcification and cardiovascular disease in CKD. Therefore,
the use of calcium-free phosphate-binders may reduce
the risk of cardiovascular disease by reducing both serum
phosphate and FGF-3 levels.
Key words. Calcium, cardiovascular risk, chronic kidney disease,
fibroblast growth factor-3, hyperparathyroidism, hyperphosphatemia,
parathyroid hormone, sevelamer, vascular
calcification.
Introduzione
La insufficienza renale cronica (CKD, secondo
l’acronimo internazionale = Chronic Kidney Disease)
rappresenta, negli Stati Uniti, la seconda
causa di morte dopo il carcinoma polmonare. L’aumento
di mortalità è evidente in tutti gli stadi della
malattia, compresi i meno gravi 1 . La causa di
questo fenomeno è essenzialmente legata all’aumento
del rischio cardiovascolare dovuto alla presenza
di patologia vascolare: nei pazienti con CKD,
infatti, si rilevano con elevata frequenza lesioni
aterosclerotiche e arteriosclerotiche. Accanto ai
classici fattori di rischio per queste lesioni (fumo,
dislipidemia, ecc.), vi sono quelli tipici del CKD ed,
in particolare, l’iperparatiroidismo e l’osteodistrofia
renale.
Il termine “Cronic Kidney Disease - Mineral Bone
Disorder” (CKD-MBD), nato nel 2006, è stato
presentato per la prima volta in un Position Statement
della KDIGO 2 . In questa pubblicazione si è
definito il CKD-MBD come un disordine sistemico
del metabolismo minerale, causato dalla malattia
renale cronica, caratterizzato da tre manifestazioni
(presenti da sole o in associazione): anomalie di
parametri di laboratorio (Ca, P, PTH e vitamina D),
anomalie ossee e calcificazione vascolare (figura 1).
Cronic Kidney Disease– Mineral BoneDisorder
(CKD-MBD)
Disordine sistemico del metabolismo minerale, causato dalla
insufficienza renale cronica, caratterizzato da tre manifestazioni
(presenti da sole o in associazione):
1. anomalie di parametri di laboratorio (Ca, P, PTH e vitamina D)
2. anomalie ossee
3. calcificazione vascolare
Figura 1. Definizione di CKD-MBD.
1
Ospedale S. Paolo, Milano; Ospedale Virgen del Rocío, Siviglia (Spagna); 3 Ospedale S. Orsola-Malpighi, Bologna; Ospedale S. Cruz,
Carnaxide (Portogallo); 5 Ospedale Evangelismos, Atene (Grecia); 6 Ospedale di Vicenza; 7 Ospedale S. Carlo Borromeo, Milano.
Pervenuto il 23 agosto 2010.

M. Cozzolino et al.: La calcificazione vascolare nel paziente con insufficienza renale cronica 3
Il Position Statement della KDIGO ha aperto la
strada alla pubblicazione delle linee-guida per la
diagnosi e la gestione di questa patologia 3 . Tuttavia,
la maggior parte delle indicazioni incluse in esse è
classificata come “suggerimento” e non come vera e
propria raccomandazione. Questo pone il medico in
una posizione di grande libertà, ma al contempo, di
grande responsabilità: a lui solo spetta il compito di
costruire il miglior approccio terapeutico e gestionale
per il particolare paziente che si trova di fronte.
Nelle linee-guida KDIGO 2009 vengono introdotte
per la prima volta raccomandazioni per lo
screening della calcificazione vascolare. In particolare,
viene suggerito che la diagnosi possa essere
effettuata anche con radiografia addominale laterale
e con ecocardiogramma, in alternativa alla
complessa e costosa tomografia computerizzata.
Secondo le linee-guida, i pazienti con diagnosi
di calcificazione vascolare o valvolare vanno inclusi
nella classe di massimo rischio cardiovascolare.
Pertanto, la presenza o meno di calcificazione dovrebbe
rappresentare un fattore chiave nella scelta
delle strategie da adottare nella gestione del paziente.
In particolare, viene raccomandato che
l’utilizzo di chelanti del P a base di Ca andrebbe limitato
in pazienti con ipercalcemia, calcificazione
vascolare, bassi livelli di ormone paratiroideo
(PTH) o malattia adinamica dell’osso (figura 2).
Inoltre, si suggerisce che i livelli di P e Ca debbano
rientrare nel range di normalità. Più complessa
appare invece la gestione dei livelli di PTH:
in questi esiste una grande variabilità, per cui gli
obiettivi terapeutici dovrebbero essere valutati sul
singolo paziente, prendendo in considerazione altre
variabili quali la presenza di iperfosfatemia,
ipocalcemia e carenza di vitamina D. Andrebbe
prestata attenzione anche agli andamenti temporali
di questi parametri: variazioni nel tempo dei
livelli di P o di PTH dovrebbero indurre ad adottare
adeguate misure terapeutiche.
Importante sottolineare, infine, che non sempre
i livelli ematici dei minerali e degli ormoni coinvolti
nel CKD-MBD permettono di avere un quadro
completo della patologia, non prendendo in
esame né il bilanciamento né l’omeostasi del calcio.
Per questi motivi, è noto che il trattamento con
chelanti del P consente di normalizzare i livelli di
P e di PTH, ma l’utilizzo del carbonato di calcio può
comunque favorire la progressione delle calcificazioni
vascolari.
Calcificazioni
Restrizioni all’uso di chelanti a base di calcio
Bassi livelli
di PTH
Ipercalcemia
Malattia
adinamica
dell’osso
Figura . Restrizioni nell’uso dei chelanti del fosforo a base di calcio
secondo le linee guida KDIGO.
Il decorso della CKD-MBD
La CKD-MBD, insieme al rischio di calcificazione
vascolare, comincia a manifestarsi precocemente
nel corso della storia clinica del paziente con
insufficienza renale cronica. Infatti, tale patologia
determina fin dal suo esordio una disregolazione
del metabolismo minerale che ha conseguenze sia
sullo scheletro, sia sul sistema cardiovascolare. Tali
effetti si manifestano in tutti i pazienti con CKD
e non solo in quelli sottoposti a emodialisi 4 . L’iperparatiroidismo,
che compare con GFR intorno ai
49,5 ml/min, è una delle prime manifestazioni associate
al CKD-MBD, mentre l’iperfosfatemia si
manifesta più tardivamente, quando il GFR è ridotto
a 36,9 ml/min 5 . Ciò è spiegato dal fatto che il
PTH ha un effetto fosfaturizzante, quindi per osservare
variazioni significative dei livelli ematici
di P è necessario che la patologia renale sia progredita
a tal punto che gli effetti benefici del PTH
non siano più evidenti.
È interessante notare come la frazione di escrezione
del fosforo cominci ad aumentare prima che si
manifesti l’incremento del PTH. Ciò significa che
esiste qualche altra sostanza che, oltre al PTH, agisce
cercando di aumentare l’escrezione di P. Probabilmente
tale ruolo è sostenuto dal FGF-23 (Fibroblast
Growth Factor-23), una fosfatonina che inizia
a svolgere la sua attività sul rene precocemente,
quando il GFR è ancora di circa 90 ml/min e quando
i livelli di PTH rientrano ancora nella norma 6 .
Le evidenze di associazione tra livelli ematici di P
e rischio cardiovascolare sono numerose. Una metanalisi
del 2009 ha evidenziato come l’iperfosfatemia
sia associata ad un aumento del rischio di progressione
della CKD, di patologie cardiovascolari, di coronaropatia,
di infarto miocardico o di morte 7 . Tale associazione
è risultata evidente sia nella popolazione
generale, sia nei soggetti con CKD (GFR

Recenti Progressi in Medicina, 101 (11), novembre 010
È dunque importante adottare strategie atte a ridurre
l’impatto della CKD-MBD sugli esiti clinici, e
sebbene di notevole interesse, le evidenze che possano
guidare il medico verso questo obiettivo sono ancora
scarse. Per esempio, in uno studio retrospettivo
è stato dimostrato che la somministrazione di chelanti
del P è in grado di migliorare la sopravvivenza
di pazienti con CKD 14 . Non tutti i chelanti del P, però,
sembrano possedere questo effetto positivo. Nello
studio RIND si è dimostrato che sevelamer riduce di
11 volte la progressione della calcificazione coronarica
rispetto a chelanti a base di Ca 14 (figura 3). Inoltre,
in un’analisi secondaria è stato dimostrato come
il trattamento con sevelamer abbia un importante
effetto anche in termini di riduzione della mortalità:
esso consente di ridurre del 28% la mortalità assoluta
rispetto ai chelanti a base di Ca 14 .
CACS mediano
Calcificazioni coronariche : studio RIND
Sevelamer
Sali di calcio
Baseline 6 mesi 12 mesi 18 mesi
Incremento d
11 volte
Figura 3. Punteggio di calcificazione coronarica associato a trattamento
con sevelamer o sali di calcio.
Il ruolo del fosforo nella CKD-MBD
La fisiopatogenesi della calcificazione vascolare
in pazienti con CKD-MBD è molto complessa in
quanto coinvolge numerosi meccanismi molecolari e
può avere luogo in diversi tessuti e organi. Storicamente
si tende ad assegnare al PTH il ruolo centrale
in questa patologia, con Ca, P e vitamina D considerati
attori principali. Di recente, però, si è rivoluzionato
questo schema, assegnando al P il ruolo di
parametro chiave nella fisiopatologia della CKD-
MBD. Esistono numerose evidenze a supporto: nelle
patologie ossea, paratiroidea, renale e cardiovascolare;
ed anche di una diretta associazione fosforo
e mortalità.
FOSFORO E IPERPARATIROIDISMO SECOnDARIO
Non è ancora noto se nella ghiandola paratiroide
esistano recettori per il
P; tuttavia è stato dimostrato
che il P stimola la secrezione
di PTH 15 , stabilizzando
il mRNA dell’ormone
e aumentandone in questo
modo la sintesi. Tale effetto
sembra essere diretto, indipendente
dai livelli di Ca e
vitamina D e dai rispettivi
recettori (figura 4).
Il P è implicato anche nell’iperplasia
della paratiroide,
che può rappresentare il legame
tra iperfosfatemia ed
iperparatiroidismo secondario.
Il P agisce, con un meccanismo
non ancora del tutto
chiaro, sulla via di segnale
che si origina dall’interazione
tra TGFα (Transforming
Growth Factor α) ed Epidermal
Growth Factor Receptor
(EGFR).
Riassorbimento
renale
di fosforo
Escrezione renale
di fosforo
Livelli sierici
di fosfato
FGF-23
I chelanti del P permettono di controllare in
modo efficace l’iperparatiroidismo secondario associato
al CKD. La loro azione è stata svelata in
un modello animale di CKD 16 : in ratti nefrectomizzati
uremici e iperfosfatemici il trattamento
con chelanti del P (carbonato di calcio e sevelamer)
ha ridotto in modo significativo i livelli sierici di
PTH ed il peso della ghiandola paratiroide rispetto
ai controlli, attraverso una riduzione del tasso
mitotico e della crescita delle cellule della paratiroide.
FOSFORO E CALCIFICAzIOnE VASCOLARE
In pazienti con CKD, l’iperfosfatemia è implicata
direttamente nella calcificazione vascolare in
quanto induce iperparatiroidismo secondario, che
determina a sua volta perdita di massa ossea e aumento
del rapporto Ca x P.
1,25 (OH)D3
assorbimento
intestinale
di fosforo
assorbimento
intestinale
di calcio
Livelli sierici
di calcio
Figura . Regolazione dei livelli di fosforo ed evoluzione dell’iperparatiroidismo secondario.
PTH

M. Cozzolino et al.: La calcificazione vascolare nel paziente con insufficienza renale cronica 5
In un recente studio effettuato su pazienti con
CKD non in dialisi, livelli di fosfatemia > 4 mg/dl
sono risultati associati in modo statisticamente significativo
con la presenza di calcificazione nelle
arterie coronariche, nell’aorta discendente e nelle
valvole aortiche e mitrali 17 . Nel medesimo studio
si è osservato che maggiore è il grado di iperfosfatemia,
più elevato è il numero di siti di calcificazione
osservati nel paziente.
È stato dimostrato che il P agisce inducendo
nelle cellule della muscolatura liscia vasale una
trasformazione fenotipica che le rende simili, per
attività mineralizzante della matrice extracellulare,
a osteoblasti 18 . Il meccanismo coinvolge Pit-1,
un cotrasportatore fosfato/Na, ed implica un aumento
dell’espressione di geni osteoblasto-specifici:
Osf2/Cbfa-1. Cbfa-1, a sua volta, regola l’espressione
dell’osteocalcina, uno dei geni più importanti
dell’osteoblastogenesi 19 .
Nonostante il ruolo centrale del P nella calcificazione
ectopica, non tutti i chelanti del calcio hanno
dimostrato la stessa efficacia nel ridurre il rischio
di questa condizione. In modelli animali di
CKD, sevelamer è risultato superiore al carbonato
di calcio nel ridurre il rischio di calcificazione renale,
vascolare e miocardica 20.
FOSFORO E MORBILITà/MORTALITà CARDIOVASCOLARE
E PROGRESSIOnE DELLA InSuFFICIEnzA REnALE CROnICA
Esistono molti dati relativi all’associazione tra
iperfosfatemia e morbilità/mortalità cardiovascolare
in pazienti in dialisi. Tale associazione è stata
dimostrata anche in soggetti sani 21 e in pazienti
con funzione renale normale e storia di infarto
miocardico 22 . Inoltre, numerosi studi hanno dimostrato
che l’effetto negativo del P è evidente anche
nei pazienti con CKD non ancora in dialisi, nei
quali l’iperfosfatemia è associata ad un notevole incremento
della mortalità 23 .
Nei pazienti con CKD in predialisi, infine,
l’iperfosfatemia rappresenta anche un fattore indipendente
di rischio di un più rapido declino della
funzione renale 24 .
È evidente, pertanto, l’importanza di controllare
la fosfatemia in questo tipo di pazienti attraverso
una terapia adeguata. Va valutato quando e
con quali modalità iniziare questo tipo di trattamento,
per prevenire iperfosfatemia, iperparatiroidismo
secondario e calcificazione vascolare.
Fattore di crescita dei fibroblasti-23 (FGF-23):
il suo ruolo nel CKD-MBD
L’iperfosfatemia, tra le anomalie dei parametri
di laboratorio tipiche della CKD-MBD, è quella con
la più forte associazione con la mortalità cardiovascolare
e per qualunque causa 24,25 . Tuttavia, è sempre
più evidente come non sia sufficiente mantenere
i livelli di P nella norma per evitare l’incremento
di mortalità. Ciò significa che nell’omeostasi
di questo minerale devono svolgere un ruolo importante
anche altre sostanze.
Oggi l’attenzione è rivolta al FGF-23, una proteina
con effetto ipofosfemizzante, dotata di azione
sistemica. FGF-23 (Fibroglast Growth Factor-23)
appartiene alla famiglia dei fattori di crescita dei
fibroblasti, di cui fanno parte 22 altre molecole
suddivise in 7 sottofamiglie ed è sintetizzato in
prevalenza nel tessuto osseo, da parte di osteociti
e osteoblasti 26,27 . L’azione fisiologica di FGF-23 sul
metabolismo di P e vitamina D è stata scoperta
con lo studio di diverse malattie genetiche caratterizzate
da anomalie nell’espressione di questa
proteina. Esistono infatti alcune forme ereditarie
di rachitismo caratterizzate da un aumento dei livelli
di FGF-23, in cui si osservano ipofosfatemia
e anomalie ossee 28 .
La presenza della proteina Klotho è essenziale
affinché FGF-23 possa esercitare la sua azione.
Klotho è un cofattore permissivo per il recettore di
FGF-23 e, al contempo, ne determina la specificità
tessutale. È stato dimostrato che livelli estremamente
elevati di FGF-23 in assenza di Klotho non
hanno alcun impatto sul metabolismo minerale.
L’importanza di Klotho è sottolineata dal fatto che
topi privi di questo gene hanno un fenotipo biochimico
praticamente identico a quello di topi FGF-
23 knockout, caratterizzato (tra le altre anomalie)
da iperfosfatemia, ipervitaminosi D, ipercalcemia
e ipoglicemia.
FGF-23 esercita il suo effetto ipofosfatemizzante
agendo principalmente sul rene: esso aumenta
l’escrezione renale di P riducendo l’espressione dei
cotrasportatori Na/P (NPT2a e NPT2c), riduce i livelli
di 1,25(OH) vitamina D, inibendo la 1 alfa
idrossilasi e stimolando la 24 idrolasi.
Le recenti evidenze sul ruolo chiave di FGF-23
nel metabolismo del P hanno fatto sì che il meccanismo
fisiopatologico dello sviluppo dell’iperparatiroidismo
in pazienti con CKD sia stato riesaminato.
Oggi si ritiene che, con il progredire dell’insufficienza
renale, l’escrezione del P si riduca e, di
conseguenza, si determini iperfosfatemia. Questa
condizione, a sua volta, causa un incremento della
secrezione di FGF-23 da parte degli osteoblasti. Tale
sostanza aumenta l’escrezione renale del P e riduce
i livelli circolanti di calcitriolo, causando in
questo modo iperparatiroidismo secondario 29 .
È stato dimostrato che i livelli di FGF-23 aumentano
col progredire della CKD e risultano associati
in modo inversamente proporzionale con il
GFR 30 . Pazienti con CKD sottoposti a emodialisi
presentano valori di FGF-23 circa cento volte più
elevati rispetto alla popolazione generale e tali livelli
aumentano in modo parallelo ai livelli di fosfatemia,
man mano che si assiste alla riduzione
della funzione renale 31 . L’aumento di FGF-23 è
precoce nel corso della CKD: analogamente a
quanto succede per il PTH, FGF-23 aumenta fin
dalle primissime fasi della malattia 32 , molto prima
rispetto all’esordio dell’iperfosfatemia 33 .
Il livelli di FGF-23 sono risultati un predittore
dello sviluppo di iperparatiroidismo secondario mi-

6
Recenti Progressi in Medicina, 101 (11), novembre 010
gliore rispetto agli altri parametri tradizionalmente
considerati: fosfatemia, livelli di PTH, calcemia,
ecc. 33 e sono stati associati ad una più rapida
progressione della malattia renale cronica 34 .
Diversi studi hanno dimostrato che FGF-23
rappresenta un marker di rischio cardiovascolare.
Dallo studio PIVUS, un trial prospettico, osservazionale,
effettuato su pazienti di 70 anni di età, è
emerso che livelli elevati di FGF-23 (anche restando
nell’intervallo di normalità) sono collegati
ad un maggior grado di aterosclerosi 35 , all’aumento
dell’indice di massa del ventricolo sinistro, al rischio
di iperplasia del ventricolo sinistro 36 , e in un
altro trial, in pazienti con funzione renale compromessa
(eGFR12,5 mcg/die) 44 .
L’integrazione alimentare con Ca non solo non è
un efficace strumento di prevenzione delle fratture,
ma presenterebbe anche rischi per la salute. Per
esempio, in uno studio nel quale sono state arruolate
oltre 36.000 donne in post-menopausa, randomizzate
a ricevere Ca (1 g/die) e vitamina D (400 UI)
o placebo per 7 anni, è stato dimostrato che l’integrazione
alimentare aumenta leggermente la BMD,
non riduce il rischio di fratture, ma incrementa in
modo notevole il rischio di calcolosi renale 45 .
Un’interessante metanalisi ha preso in considerazione
studi nei quali il Ca era stato somministrato
in monoterapia, non in associazione con vitamina
D. Ne è emerso che il Ca non ha alcun effetto preventivo
sulle fratture vertebrali e sembra addirittura
aumentare il rischio di quelle dell’anca 46 .
Nello scegliere un trattamento medico, bisogna
pertanto avere una visione complessiva degli esiti.
L’esempio classico è quello dell’ovariectomia preventiva
effettuata in pazienti sottoposte a isterectomia.
Questo intervento annulla le probabilità che
le pazienti sviluppino una forma rara di neoplasia
(il carcinoma delle ovaie), ma le espone a un elevatissimo
rischio di patologie cardiovascolari. Il parallelismo
con il Ca è immediato: l’integrazione alimentare
con questo minerale in donne in post-menopausa
migliora leggermente lo stato di salute
dello scheletro, ma espone le pazienti a un aumento
del rischio di infarto miocardico.
Nel paziente con CKD esistono certamente alcune
giustificazioni teoriche per la somministrazione
di sali di Ca: la carenza di vitamina D, che riduce
l’assorbimento intestinale di Ca; la presenza
di ipocalcemia, che aumenta il rischio di iperparatiroidismo;
l’iperfosfatemia, che giustifica l’impiego
di chelanti del P a base di Ca. Per questi motivi
le linee-guida suggeriscono di adottare misure per
mantenere i livelli di Ca nei limiti di normalità,
sebbene con una debole forza della raccomandazione
e una bassa qualità delle evidenze.

M. Cozzolino et al.: La calcificazione vascolare nel paziente con insufficienza renale cronica 7
Tuttavia, è bene notare che l’ipocalcemia non
rappresenta una problematica importante nella
gestione del paziente con CKD. Questa condizione,
infatti, ha un’incidenza piuttosto bassa 47 : raggiunge
il 20% solo quando il GFR scende sotto i 20
ml/min. Iperfosfatemia e livelli di PTH rappresentano
di certo questioni di maggiore importanza per
lo specialista in nefrologia.
Sono ormai numerose le evidenze a sfavore dell’utilizzo
dei chelanti a base di Ca e del ruolo che
un bilancio positivo del Ca svolga sullo sviluppo di
calcificazioni vascolari. Dosi molto elevate di Ca
orale, pertanto, andrebbero evitate. Dosi più basse,
invece, possono risultare utili se si riesce a
mantenere neutro il bilancio del minerale nel paziente
(anche attraverso l’impiego di una dieta
specifica o di bagni di dialisi a bassa concentrazione
di Ca). Inoltre, ai chelanti a base di Ca andrebbero
preferite le efficaci alternative terapeutiche
esistenti.
Un capitolo a parte merita la gestione della calcemia
in pazienti trattati con cinacalcet. Il cinacalcet
è il primo dei farmaci “calcio mimetici”, capaci
cioè di aumentare la sensibilità dei recettori
calcio-sensibili della paratiroide nei confronti del
calcio extracellulare e di ridurre la secrezione di
ormone paratiroideo e i livelli di calcemia. Si è rivelato
un farmaco utile in nefrologia per il controllo
dell’iperparatiroidismo, in pazienti dializzati
già in trattamento con chelanti del P e vitamina
D attiva, senza aumentare i livelli di Ca o di P.
Tuttavia, a volte, l’utilizzo di questo farmaco provoca
ipocalcemia. Come gestire questa condizione?
Gli interventi attuati per contrastare gli effetti
ipocalcemizzanti di cinacalcet, come per esempio
la somministrazione di dosi orali di Ca, possono
causare ulteriori riduzioni della secrezione di PTH,
portando i livelli ematici dell’ormone al di sotto dei
valori normali e risultando, così, in un carico eccessivo
di Ca che può provocare calcificazioni ectopiche,
anche vascolari. Pertanto la supplementazione
a lungo termine con Ca in pazienti trattati
con cinacalcet può essere pericolosa. È preferibile
quindi ridurre la dose del farmaco 48 .
In conclusione, nel paziente con CKD-MBD il
controllo dell’apporto di Ca è fondamentale ed i
momenti chiave in cui questo si rende necessario
sono almeno tre. Nell’emodialisi è necessario controllare
la concentrazione di calcio nel bagno di
dialisi. In soggetti con iperfosfatemia è necessario
ridurre la somministrazione di chelanti del P a base
di Ca (figura 2). Infine, in pazienti con iperparatiroidismo
trattati con cinacalcet è bene evitare
che i livelli di Ca si riducano eccessivamente.
Calcio e rischio di aritmia
Il Ca è coinvolto in numerose funzioni dei miociti:
ha un ruolo chiave non solo nella contrazione
e nel rilassamento, ma anche nel coordinamento di
molte funzioni cellulari (crescita, differenziamento,
produzione di energia, ecc.) e nell’apoptosi.
I livelli citoplasmatici di Ca all’interno dei miociti
sono attivamente mantenuti circa 10.000 volte
più bassi rispetto ai fluidi extracellulari, grazie a
un complesso sistema di pompe, scambiatori e canali
ionici. All’interno dei miociti, il Ca necessario
alla contrazione è contenuto all’interno del reticolo
sarcoplasmatico 49 . Viene liberato nel citosol durante
la sistole e prontamente riassorbito durante
la diastole. Quando le concentrazioni citoplasmatiche
di Ca sono particolarmente elevate, intervengono
anche i mitocondri, esercitando un effetto
tampone.
Alcune condizioni patologiche possono alterare
le concentrazioni di Ca all’interno dei miociti. Per
esempio, queste aumentano in presenza di acidosi
associata a ischemia e riperfusione, in quanto la
riduzione del pH intracellulare attiva gli scambiatori
Ca/Na e se le concentrazioni non vengono tamponate
dai mitocondri, possono avere effetti tossici
sulla cellula. Nei pazienti con CKD che presentano
acidosi metabolica, tale condizione si verifica
frequentemente.
Il Ca è coinvolto anche nella proliferazione cellulare:
è in grado di attivare AKT, una proteinochinasi
che ha un ruolo nello sviluppo dell’ ipertrofia
cardiaca. In alcune condizioni patologiche,
come CKD e insufficienza cardiaca, l’attivazione
di AKT è più elevata della norma: di conseguenza
si osserva dilatazione cardiaca, aumento dell’angiotensina
II e presenza di sovraccarico di volume.
Gli stessi effetti potrebbero essere provocati, quindi,
da elevati livelli di Ca, attraverso l’interazione
con AKT.
L’effetto più evidente del sovraccarico di Ca sui
miociti è l’apoptosi. Quando l’eccesso citoplasmatico
di Ca supera la capacità tampone dei mitocondri, infatti,
si osserva rottura della membrana mitocondriale,
rilascio di citocromo C e attivazione della caspasi,
con conseguente apoptosi del miocita 50 .
In condizioni patologiche, quale la CKD, i miociti
gestiscono il Ca in modo completamente diverso
dalla norma e con maggiore difficoltà. L’aumento
dei livelli di Ca durante la contrazione diviene
più lento, così come la susseguente riduzione dei
livelli di Ca durante la fase di rilassamento risulta
prolungata 51 .
L’eccesso di Ca può esercitare un vero e proprio
effetto tossico sui miociti (e quindi sul miocardio),
attraverso diversi meccanismi: causando un eccessivo
consumo energetico poiché incrementa la contrattilità;
esercitando un effetto aritmogenico, in
quanto maggiore energia è utilizzata per la contrazione
e non può essere utilizzata per il funzionamento
di trasportatori di Ca; provocando apoptosi,
anomalie della crescita e del differenziamento
(causa di ipertrofia o di atrofia cardiaca). Tutto
ciò può avere ripercussioni cliniche estremamente
negative, quali rimodellamento del miocardio e aumento
del rischio di morte cardiaca improvvisa.
Quest’ultima è una delle cause più importanti
di mortalità osservata nei pazienti con CKD. Dei
20 decessi su 100 pazienti in dialisi che si verificano
ogni anno, infatti, 5 sono attribuibili ad essa.

Recenti Progressi in Medicina, 101 (11), novembre 010
La morte cardiaca improvvisa può essere dovuta
a ischemia, ma anche ad altre condizioni patologiche,
prima fra tutte la sindrome del QT lungo.
Nei pazienti sottoposti a dialisi la presenza di sindrome
del QT lungo (un fattore di rischio per aritmia)
è molto comune. Il Ca è implicato direttamente
nel prolungamento del QT osservato nei pazienti
con CKD, poiché, in condizioni patologiche, prolunga
la fase di ripolarizzazione dei miociti 52 . Inoltre,
in un modello animale di sindrome del QT lungo
è stato dimostrato come l’aumento delle concentrazioni
di Ca citosolico induca l’insorgenza di aritmie
cardiache 53 . È lecito, a questo punto, ipotizzare
che il sovraccarico di calcio (come può essere osservato
nei pazienti con CKD) possa determinare
un aumento del Ca intracellulare nei miociti, con
conseguente aumento del rischio di aritmia. In uno
studio effettuato su 79 pazienti in dialisi peritoneale,
i livelli citosolici di Ca sono risultati fortemente
associati alla durata del QT e nella metà dei
soggetti valutati questo è risultato prolungato. I livelli
di Ca sono coinvolti anche nel meccanismo
aritmogenico associato ai peptidi natriuretici (NP),
proteine che aumentano i livelli di cGMP, una molecola
che a sua volta attiva i canali ionici, specialmente
nel miocardio. È stato dimostrato che i livelli
di peptide natriuretico cerebrale (BNP) nei pazienti
sottoposti a dialisi sono più elevati e superiori anche
a quelli di pazienti con disfunzione sistolica, oltre
ad essere direttamente proporzionali al QTc.
Uno studio effettuato in un modello animale ha
permesso di dimostrare che livelli elevati di BNP
bloccano l’attività del SERCA (Sarco/Endoplasmic
Reticulum Ca2+ ATPase), l’enzima che pompa attivamente
il Ca dal citosol al reticolo sarcoplasmatico,
aumentando i livelli di Ca citosolico e incrementando
il rischio di aritmia 54 . Sempre in un modello
animale è stato dimostrato che i NP incrementano
i transienti di Ca, aumentando il tempo di ripolarizzazione
e quindi il QT 55 .
Oltre ai modelli animali, anche evidenze cliniche
dimostrano l’associazione tra NP e rischio di
aritmia. In pazienti con insufficienza cardiaca grave,
trattati con nesiritide, un analogo del BNP, è
stato necessario interrompere la somministrazione
del farmaco per l’elevata mortalità a 30 giorni 56 ,
a causa di aritmie.
In conclusione, in considerazione del ruolo chiave
del sovraccarico di Ca nell’insorgenza di aritmie
potenzialmente fatali, nei pazienti con CKD la valutazione
della calcemia e il controllo elettrocardiografico
del QT risultano strumenti utili nella
prevenzione della morte cardiaca improvvisa.
Diagnosi radiografica di calcificazione vascolare
Secondo le linee-guida KDIGO, i pazienti con
calcificazione vascolare vanno considerati a massimo
rischio cardiovascolare. Per questo motivo la
diagnosi di calcificazione vascolare assume una
grande importanza e dovrebbe guidare la gestione
del paziente con CKD-MBD 2.
Attualmente tale diagnosi si avvale di diverse
tecniche. Le più sofisticate sono rapprsentate dalla
Electron Beam Computed Tomography (EBCT)
e la Multislice Computed Tomography (MSCT).
Entrambe consentono una valutazione quantitativa
e sono considerate il gold standard diagnostico
per la valutazione della calcificazione coronarica e
dell’aorta; tuttavia hanno il limite di essere costose,
di sottoporre i pazienti a elevate dosi di radiazioni
e di non consentire comunque la discriminazione
tra calcificazione intimale e mediale.
Radiografia ed ecocardiografia, invece, sono tecniche
semiquantitative, più semplici da eseguire e
meno costose. Permettono di effettuare un efficace
screening dei pazienti, al fine di individuare quelli
a maggior rischio di eventi cardiovascolari. Inoltre,
hanno il vantaggio di non necessitare dell’intervento
di un radiologo per essere interpretate.
Secondo le linee-guida KDIGO, la radiografia addominale
laterale rappresenta una valida alternativa
alla tomografia computerizzata nella diagnosi
di calcificazione vascolare aortica, mentre l’ecocardiografia
può essere utilizzata per rilevare la
presenza di calcificazioni valvolari 2 .
Diversi tipi di punteggi vengono utilizzati per
il calcolo del livello di calcificazione e sono basati
sull’analisi delle immagini radiografiche. Uno dei
più noti è il punteggio di Kauppila. Si tratta di un
indice della calcificazione dell’aorta addominale introdotto
nel 1997 e basato su esami radiografici
lombari. Ad ogni segmento dell’aorta addominale
corrispondente alle vertebre L1, L2, L3 e L4 viene
assegnato un punteggio da 0 a 3 in base alla severità
della calcificazione osservata. La valutazione
viene effettuata sia per la parte anteriore, sia per
quella posteriore dell’aorta. La somma dei valori
ottenuti rappresenta il punteggio di Kauppila e varia
da 0 a 24 57 .
Il gruppo di lavoro di Adragao ha introdotto, nel
2004, un punteggio di agevole utilizzo per la valutazione
della calcificazione vascolare, basato su
una radiografia del bacino e una delle mani 58 (figura
5 alla pagina seguente). Ciascuna immagine
radiografica viene divisa in quattro quadranti: in
caso di presenza di calcificazione viene assegnato 1
punto al quadrante, altrimenti il punteggio è 0. La
somma dei punteggi ottenuti negli 8 quadranti determina
il punteggio complessivo.
Sono numerosi gli studi basati su questi e altri
indici radiografici, nei quali i livelli di calcificazione
vascolare sono risultati associati con rischio di
morte, con fattori di rischio per patologia cardiovascolare,
con arteriopatia periferica e con il rischio
di fratture patologiche.
In pazienti sottoposti ad emodialisi la calcificazione
vascolare è risultata associata a una più
elevata mortalità cardiovascolare e per qualunque
causa 59-62 , a rigidità arteriosa (un importante fattore
di rischio cardiovascolare) e a un aumento del
rischio di frattura vertebrale 63,64 . In questi pazienti
è stata dimostrata un’associazione tra densità
minerale ossea (BMD) (valutata mediante
DXA) e calcificazione vascolare 65 .

M. Cozzolino et al.: La calcificazione vascolare nel paziente con insufficienza renale cronica 9
Arteria
iliaca
Arteria
radiale
Arteria
digitale
l’acidificazione. Questi risultati
dovrebbero essere utilizzati
per ottimizzare la composizione
del bagno di dialisi
e del grado di alcalinizzazione
in pazienti con nefropatia
terminale (ESRD).
Arteria
femorale
QuAL è IL nESSO TRA CALCIFICAzIOnE
VASCOLARE E OSTEOPEnIA?
Score = 4 Score = 4
4 sezioni: iliaca, femorale, radiale e digitale. Presenza di calcificazione (irregolare o lineare) = 1
Assenza di calcificazione = 0
Figura 5. Indice di calcificazione vascolare basato su radiogrammi: introdotto dal gruppo di lavoro di
Adragao 5 .
Secondo le linee-guida KDIGO, la valutazione
della densità minerale ossea non dovrebbe essere
effettuata routinariamente in pazienti con CKD 3-
5, in quanto questa indagine non permette di predire
il rischio di fratture né di determinare il tipo
di osteodistrofia. Tuttavia, è stato di recente dimostrato
che la valutazione della BMD femorale (ma
non quella lombare) è associata in modo significativo
con la porosità corticale 66 . Questo esame potrebbe
pertanto essere utile per valutare la porosità
corticale in pazienti con CKD 5, al fine di prevedere
il rischio di fratture.
Infine, elevati punteggi di calcificazione vascolare
sono risultati associati a valori dell’indice
ABI

50
Recenti Progressi in Medicina, 101 (11), novembre 010
L’apporto di Ca raccomandato per soggetti anziani
sani è elevato, sovrapponibile a quello consigliato
per bambini e adolescenti durante la crescita,
per ovviare alla riduzione di massa ossea osservata
in questa popolazione 70 . Tuttavia anche la
prevalenza di calcificazione vascolare aumenta con
l’età, suggerendo l’adozione di strategie opposte.
Di recente uno studio randomizzato e controllato,
effettuato su un campione di donne sane in
post-menopausa, ha messo ulteriormente in dubbio
l’appropriatezza dell’integrazione alimentare
con Ca. Nei soggetti randomizzati a ricevere 1 g di
citrato di Ca al giorno, infatti, si è osservato un aumento
significativo del rischio di infarto miocardico,
che ha cominciato a rendersi evidente dopo i
primi 2 anni di trattamento 71 .
Se l’apporto di Ca nella popolazione sana è divenuto
oggetto di controversie, lo è ancora di più
nei soggetti con CKD. In pazienti iperfosfatemici
sottoposti a emodialisi è stato dimostrato che il
trattamento con chelanti a base di Ca riduce l’attenuazione
trabecolare nelle vertebre toraciche e,
al contempo, aumenta la calcificazione coronarica.
È interessante osservare come la terapia con sevelamer,
nello stesso campione, non abbia avuto un
impatto negativo né sulla densità ossea, né sulla
calcificazione vascolare 72 .
Le linee-guida internazionali non aiutano a fare
completa chiarezza sul ruolo del Ca. Le KDIGO, per
esempio, suggeriscono che l’uso di chelanti a base di
calcio debba essere limitato in pazienti con ipercalcemia,
calcificazione arteriosa, malattia ossea adinamica
o livelli di PTH persistentemente ridotti (figura
2). Non è chiaro, però, di quanto debba essere
effettivamente ridotto il dosaggio dei chelanti a base
di Ca e quali siano i pazienti a rischio di calcificazione
vascolare da sottoporre a screening.
DOPO QuAnTO TEMPO L’ADOzIOnE DI un InTERVEnTO ChE hA
un IMPATTO SuI FATTORI ASSOCIATI ALLA CALCIFICAzIOnE VASCOLARE
DETERMInA EFFETTI VISIBILI In TERMInI DI MORTALITà?
Nella popolazione generale (donne sane in postmenopausa)
l’intervallo tra inizio della supplementazione
con Ca e incremento del rischio di infarto
miocardico è di circa 2 anni. L’effetto sulla mortalità
dovrebbe, presumibilmente, risultare più tardivo.
Nei soggetti con ESRD, l’aumento della mortalità
diventa evidente dopo circa 2 anni dall’inizio
della dialisi 13 . In questo gruppo di pazienti il livello
di calcificazione coronarica al basale è risultato
un significativo predittore di mortalità.
QuALE ChELAnTE DEL FOSFORO MIGLIORA
LA SOPRAVVIVEnzA DI PAzIEnTI COn CKD-MBD?
Non esistono ancora forti evidenze a supporto
della scelta di un trattamento o dell’altro. Tuttavia,
una serie di evidenze sembra suggerire che sevelamer
debba essere preferito ai chelanti a base di Ca,
in quanto questi ultimi possono aumentare la mortalità
cardiovascolare. Il primo dato è stato ottenuto
in uno studio retrospettivo del 2007 effettuato su
pazienti incidenti in emodialisi. Dopo 2 anni di follow
up, sevelamer ha determinato migliori percentuali
di sopravvivenza rispetto ai chelanti a base di
Ca (76 vs 70% rispettivamente) 73 . La seconda evidenza
è relativa allo studio RIND, nel quale pazienti
incidenti sottoposti a emodialisi sono stati randomizzati
a ricevere sevelamer o chelanti a base di Ca
per 18 mesi, e poi tenuti in follow-up fino a 66 mesi.
Al termine dei 18 mesi della fase randomizzata si sono
rilevate differenze significative nella calcificazione
carotidea a favore di sevelamer rispetto ai chelanti
a base di Ca 74 (figura 3). Anche l’analisi a lungo
termine della sopravvivenza (end-point secondario)
ha mostrato, già dopo 18 mesi, differenze a favore
di sevelamer 13 . La terza evidenza deriva dallo
studio DCOR, un trial randomizzato, in aperto, di
confronto tra la terapia con sevelamer e con chelanti
a base di Ca in pazienti prevalenti sottoposti a emodialisi.
Non sono state rilevate differenze statisticamente
significative nella mortalità per qualunque
causa tra i due approcci terapeutici, eccetto che nei
pazienti anziani (≥65 anni). In questo sottogruppo
l’effetto benefico di sevelamer è risultato evidente a
partire dai 2 anni di trattamento 75 .
Conclusioni
Le anomalie del metabolismo osseo nei pazienti
con insufficienza renale cronica sono associate ad
una prognosi sfavorevole. Sono sempre più numerose
le evidenze a supporto di un’associazione tra
CKD-MBD e rischio cardiovascolare. L’iperfosfatemia,
in particolare, rappresenta uno dei più importanti
fattori di rischio, anche per minime variazioni
sieriche. Per questo motivo è importante identificare
nuovi marker precoci (FGF-23) delle anomalie
dell’omeostasi del P, che permettano di individuare
tempestivamente i pazienti a maggior rischio
di calcificazione vascolare e di attuare una terapia
adeguata. Diversi studi hanno dimostrato che la
calcificazione vascolare, indipendentemente dalla
sua localizzazione, rappresenta un importante predittore
di mortalità. L’esame radiografico rappresenta
uno strumento semplice ed efficace per effettuare
la diagnosi di calcificazione vascolare.
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Indirizzo per la corrispondenza:
Prof. Mario Cozzolino
Azienda Ospedaliera San Paolo
Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Odontoiatria
uO nefrologia e Dialisi
Via A. di Rudinì
01 Milano
E-mail: mariocozzolino@hotmail.com