FARMACOCINETICA DELLA LEVODOPA - Limpe
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<strong>FARMACOCINETICA</strong> <strong>DELLA</strong> <strong>LEVODOPA</strong><br />
Fabrizio Stocchi<br />
IRCCS San Raffaele, Roma<br />
1. Introduzione<br />
In termini estremamente esemplificativi, la malattia di Parkinson (MP) è caratterizzata<br />
dalla carenza di dopamina a livello del nucleo striato e della substantia nigra.<br />
Da un punto di vista terapeutico, i farmaci che stimolano il sistema dopaminergico<br />
sono utili nel ridurre temporaneamente i sintomi motori (tremore, rigidità e bradicinesia)<br />
della malattia.<br />
La levodopa, precursore che viene convertito in dopamina una volta raggiunto il sistema<br />
nervoso centrale, è il più potente farmaco dopaminergico disponibile; prima o poi,<br />
tutti i pazienti affetti da MP devono ricorrere alla levodopa per controllare i propri sintomi.<br />
Sfortunatamente, la maggioranza dei pazienti che risponde alla levodopa sviluppa<br />
complicanze motorie durante la terapia a lungo termine.<br />
Queste complicanze comprendono sia fluttuazioni motorie, cioè marcate oscillazioni<br />
tra stato di immobilità (OFF) e mobilità (ON), sia movimenti involontari, come discinesie<br />
(di picco o difasiche) e distonie (di picco o del mattino) (tabella I).<br />
Tabella I. Complicanze motorie in corso di terapia continuativa con levodopa<br />
Fluttuazioni motorie<br />
Fluttuazioni motorie on/off<br />
Alternanza di periodi, non prevedibili,<br />
di risposta piena e di risposta parziale o nulla<br />
alla levodopa<br />
Deterioramento di fine dose (wearing off)<br />
Acinesia al risveglio<br />
Periodi prevedibili di risposta parziale o nulla<br />
alla levodopa<br />
Movimenti involontari<br />
Discinesia<br />
Movimento anormale e scoordinato<br />
dei muscoli volontari (scheletrici).<br />
Distonia<br />
Contrazioni involontarie, protratte,<br />
che causano movimenti di torsione ripetitivi,<br />
spesso dolorosi che costringono ad assumer e<br />
posture anormali o bizzarre.<br />
Freezing<br />
Brusca e repentina incapacità di iniziare<br />
movimenti volontari, in particolare il cammino<br />
Le complicanze motorie non sono presenti all'inizio della terapia, ma esordiscono gradualmente<br />
dopo mesi o anni di trattamento con levodopa; nel tempo possono diventare<br />
molto debilitanti e difficili da controllare con i trattamenti farmacologici.<br />
La patogenesi delle alterazioni della trasmissione dopaminergica, che costituisce la<br />
base delle complicanze motorie sviluppate a seguito della terapia prolungata con<br />
levodopa, è nota solo in parte. Studi condotti su modelli animali fanno ritenere che le<br />
variazioni farmacocinetiche dovute alle diverse modalità di assunzione del farmaco<br />
provochino un'alterazione della funzione dei gangli della base, con modificazioni della<br />
plasticità recettoriale, caratterizzate generalmente da fenomeni di tolleranza e sensibilizzazione<br />
(reverse tolerance).
2. Fluttuazioni motorie e movimenti involontari levodopa-correlati<br />
Le fluttuazioni motorie e le discinesie-distonie osservate nei pazienti affetti da MP traggono<br />
origine da cause legate sia alla farmacocinetica, sia alla farmacodinamica della<br />
levodopa.<br />
Infatti, nei primi anni di trattamento con levodopa, nelle fasi iniziali della malattia, i<br />
pazienti parkinsoniani godono di una buona motricità, che si protrae ben oltre il tempo<br />
di permanenza del farmaco nel sangue, che è di alcune ore.<br />
Con il proseguimento della terapia, tuttavia, questo tempo di efficacia clinica si accorcia<br />
sempre più, nonostante la farmacocinetica della levodopa non registri variazioni<br />
nel corso degli anni.<br />
Compaiono i primi movimenti involontari, di tipo difasico, che con il passare del tempo<br />
tendono ad accompagnare l'intero periodo di motricità (ON) del paziente.<br />
Inoltre, si vengono progressivamente a determinare due livelli plasmatici critici, uno che<br />
indica la soglia della motricità e uno che indica quella dei movimenti involontari.<br />
Queste due soglie delimitano un intervallo di concentrazione plasmatica che può essere<br />
definito "finestra terapeutica".<br />
Nei pazienti in stato avanzato di malattia, le due soglie sono molto vicine e la finestra<br />
terapeutica diviene strettissima, tanto che questi pazienti alternano fasi di buona motricità<br />
con movimenti involontari a fasi di totale acinesia parkinsoniana (fig.1).<br />
Figura 1. Change in levodopa response over time<br />
Questa figura rappresenta shematicamente come per una risposta farmacocinetica<br />
sempre uguale nel tempo possa variare la risposta farmacodinamica nelle diverse fasi<br />
di malattia.<br />
Al restringimento della finestra terapeutica contribuiscono non solo elementi legati alla<br />
farmacocinetica e alla fisiopatologia della malattia, ma soprattutto fenomeni dinamici.<br />
Infatti, la soglia di risposta motoria non varia consistentemente nel corso della malattia,<br />
mentre si accorcia la durata d'effetto del farmaco e si abbassa significativamente la<br />
soglia delle discinesie.<br />
Farmacocinetica della Levodopa<br />
La Levodopa è un aminoacido largo neutro sintetizzato dalla L-tirosina grazie all'enzima<br />
tiroxina idrossilasi.<br />
La levodopa viene convertita in dopamina dalla dopa decarbossilasi.
La tirosina idrossilasi è un enzima molto specifico e si trova soltanto nel cervello, nei<br />
gangli simpatici e nelle surrenali.<br />
Al contrario la dopa decarbossilasi è un enzima molto diffuso e poco specifico.<br />
La levodopa può inoltre essere trasformata in 3-O-metildopa dall'enzima cotecol-Ometiltrasferasi<br />
presente soprattutto nel fegato e nei globuli rossi.<br />
La levodopa viene assorbita principalmente nell'intestino tenue prossimale e raggiunge<br />
il torrente ematico grazie ai carrier attivi di barriera non saturabili.<br />
Dopo l'assorbimento, la levodopa viene quasi completamente metabolizzata e soltanto<br />
1% viene escreto con le urine ed il 2% con le feci.<br />
Il picco plasmatico (C-max) variabile da 0.25 a 2.5 microgrammi/ml viene ottenuto<br />
dopo 30 ai 120 minuti dalla somministrazione orale di 1g di levodopa.<br />
L'emivita è di 1-1.75 ore.<br />
La levodopa non si lega alle proteine e quindi cio che può influenzare parte libera e<br />
parte legata non ha alcuna rilevanza clinica.<br />
La farmacocinetica della levodopa può essere influenzata da diversi fattori di tipo<br />
endogeno esogeno e iatrogeno.<br />
Lo svuotamento gastrico, talvolta alterato nel paziente affetto da Morbo di Parkinson,<br />
ed i fattori che lo regolano (assunzione di cibo, interazione con farmaci) rappresentano<br />
un elemento critico dell'assorbimento influenzando in misura determinante la farmacocinetica<br />
della levodopa e quindi la risposta clinica.<br />
Infatti il rallentato transito gastrico può ridurre la quota di levodopa biodisponibile in<br />
quanto la levodopa non viene assorbita a livello gastrico e quindi la levodopa stessa<br />
rimane "imprigionata" nello stomaco.<br />
I diversi alimenti possono influenzare la farmacocinetica della levodopa influenzando<br />
lo svuotamento gastrico (fig. 2).<br />
Figura 2<br />
Livelli plasmatici di levodopa dopo somministrazione di 100 mg di levodopa e 25 mg di carbidopa<br />
a cinque ore di intervallo e a tre ore di intervallo in diverse fasi della malattia.<br />
Si noti che la farmacocinetica della singola dose è simile ma nel secondo paziente (curva a destra)<br />
è evidente un ritardato assorbimento della dose delle 13 dovuto a rallentato svuotamento gastrico.<br />
Livelli plasmatici più stabili di levodopa possono essre ottenuti infondendo dire t t a m e n t e<br />
il farmaco nel piccolo intestino mediante pompe infusionali.<br />
In questo modo si evita l'erraticità di assorbimento dovuta allo svuotamento gastrico e<br />
quindi si ottengono livelli più stabili e prevedibili (fig. 3)
Figura 3.<br />
Livelli plasmatici di levodopa dopo ripetute somministrazioni orali (quadrati) e dopo infusione<br />
intraduodenale (cerchi)<br />
Alcuni farmaci possono indirettamente interferire con la levodopa aumentandone la d i s-<br />
ponibilità (alcuni antibiotici, procinetici) o diminuendola (anticolinergici, tamponanti gastrici).<br />
Soluzioni orali di levodopa possono migliorare l'assorbimento ma tale possibilità risulta<br />
limitata dalle caratteristiche di scarsa solubilità acquosa e degradabilità in soluzione<br />
della levodopa.<br />
La levodopa esterificata è molto più solubile e ha un profilo farmacocinetico migliore<br />
delle classiche preparazioni orali in quanto riesce a passare rapidamente lo stomaco.<br />
La quantità di levodopa presente nel sangue è fortemente influenzata dalla presenza<br />
degli inibitori della dopa-decarbossilasi carbidopa e benserazide che però non ne<br />
modificano l'emivita.<br />
Gli inibitori delle COMT oltre a limitare il catabolismo periferico della levodopa ne<br />
aumentano l'emivita e l'AUC (fig. 4).<br />
Figura 4.
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